CN112574278A - 作为蛋白降解剂杂环类化合物及其制备方法和医药应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了作为蛋白降解剂杂环类化合物及其制备方法和医药应用，具体地，本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为雄激素受体(AR)降解的应用。
Description
技术领域
本发明涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为雄激素受体(AR)降解的应用。
背景技术
前列腺癌(PCa)是最常见的癌症之一，在美国，它已超过肺癌成为发病率第一的男性癌症。前列腺癌在早期并无显著症状，因此一般患者被发现时已是晚期，会出现尿频、排尿困难、尿血、尿痛等症状，并可能转移至其他部位。2016年，我国新发前列腺癌患者数量为12万，预计至2030年，这一数字将上升至23.7万人，新发患者数量的年复合增长率为5％。也意味着未来10年，我国前列腺癌的发病率将进入高峰期，成为男性癌症第一杀手。由于早期诊断率较低，中国前列腺癌患者的死亡率远远高于发达国家。在美国，患病5年的患者生存率在98％以上，而同样的患者在中国生存率仅为50％。
前列腺癌是雄激素依赖的肿瘤。雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展，因此内分泌治疗，如雄激素剥夺疗法(ADT)(手术去势/药物去势)是常规的治疗手段之一。ADT疗法在治疗初期具有显著的效果，但是随着药物的使用和疾病的进展，雄激素受体(AR)会发生突变，突变的AR对于低水平的雄激素更加敏感，从而使疾病进展为去势抵抗前列腺癌(CRPC)。有研究表明：几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，最终都会进展为CRPC；此外高达30％的前列腺癌患者会在初步治疗的10年内转变为转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)。目前，临床确诊为早期局灶性前列腺癌的患者通常是能够治愈的，但确诊为无症状或轻微症状转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者，在临床上尚无治愈的选择。
目前获批的用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌的口服药物，主要有阿比特龙和恩扎鲁胺。其中，阿比特龙为新型的雄激素生物合成抑制剂，它能够阻断睾丸、肾上腺或者肿瘤细胞内环境中雄激素的合成；恩扎鲁胺是一种雄激素受体拮抗剂，能够竞争性的抑制雄激素与受体的结合。此外，恩扎鲁胺与AR结合后，也可以进一步抑制AR的细胞核转运，从而阻断AR与DNA的相互作用。
ADT疗法难以维持长期的疗效，原因在于CRPC仍依赖于AR信号传导轴以维持生长。AR的突变使传统作用于AR的小分子拮抗活性降低，甚至转变为AR激动剂，从而在临床上出现耐药的现象。而选择性的雄激素受体降解剂(SARD)能够降解雄性激素受体，从而彻底阻断雄激素受体信号传导的过程，会带来更多的受益。
本发明主要依托于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术，得到一类选择性的AR降解剂(SARD)。 PROTAC技术主要依托于细胞内的泛素-蛋白酶体系统。该系统是细胞内的“清洁工”，泛素化系统的主要作用是将细胞中变性、变异或有害的蛋白泛素化。泛素化的蛋白质，则被细胞内部的蛋白酶体系统降解。 PROTAC的设计思路在于：分子一端为靶标蛋白(如AR)相互作用片段，另一端为泛素-蛋白酶体(E3 连接酶部分)相互作用片段，通过中间连接(Linker)，将两端连接成为一个嵌合型分子。PROTAC通过同时和靶标蛋白(AR)以及蛋白酶体系统相互作用，使得蛋白酶体和靶标蛋白(如AR)在空间上相互靠近，进而使得AR被泛素化而降解。小分子PROTAC技术于2008年被报道，目前仅有Arvinas公司的一个基于AR降解的小分子药物ARV-110(目前结构未知)处于临床一期研发阶段。
目前PROTAC技术属于前沿领域，这类分子的详细作用机理仍不明确，但是有证据表明会远复杂于传统的小分子药物。初步研究认为：PROTAC通过形成“靶标蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元蛋白复合物而发挥其蛋白降解作用，涉及三体结合动力学问题。三元复合物的形成与“靶标蛋白-PROTAC”，“PROTAC-E3 连接酶”这两种二元复合物形成存在竞争，因此PROTAC的效应强弱与其本身在细胞内的浓度不一定成线性关系(如存在hook effect)。此外有研究表明：“靶标蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物的稳定性是蛋白质降解效应的关键。这意味着PROTAC自身与靶标蛋白(如AR)的亲和力与PROTAC活性无关， PROTAC Linker部分的微调，都有可能影响靶标蛋白-E3连接酶的蛋白-蛋白相互作用。
综上所述，PROTAC的分子设计与传统的小分子设计截然不同，并无一定的规律可循。这也意味着：常见的药化改造策略(如有效片段的等效替换等)在这类分子的设计中不一定适用。例如，Alessio Ciulli 等人于2018年发表文章表明，对于某些靶标蛋白的降解，采用一些活性很弱的靶标蛋白作用片段，所衍生而成的PROTAC分子反而具有更强的蛋白降解活性(J.Med.Chem.2018,61,504-513)。
目前本领域仍然需要开发具有新型结构的、用于AR降解的PROTAC分子。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
其中，
环A选自3-9元杂环烷基和C3-9环烷基；
R1选自OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基或-C(＝O)NH-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和-C(＝O)-C1-6烷基，所述C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或-C(＝O)-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R6、R7分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
或者，R6与R7连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基或C3-12环烷基，所述3-12元杂环烷基或C3-12环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
或者，R7与环B连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，所述 3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
环B选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
环C选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R4、R5分别独立地选自H、NO2、卤素、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个卤素、OH、NH2取代；
L1、L2、L3、L4分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、 C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基和5-9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、 C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代； RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、NH2、
CH3、CH2F、CHF2和 CF3；
上述3-9元杂环烷基、3-10元杂环烷基、3-12元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-9元杂芳基或5-10元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的另一方面，本发明还提供了式(Ⅰ-A)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
其中，
R1选自OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基或-C(＝O)NH-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和-C(＝O)-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或-C(＝O)-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
n1为1或2；
n2为0、1或2；
X1选自O或N；
R6、R7分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
或者，R6与R7连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基或C3-12环烷基，所述3-12元杂环烷基或C3-12环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
或者，R7与环B连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，所述 3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1、2或3个R’取代；
环B选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
环C选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R4、R5分别独立地选自H、NO2、卤素、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个卤素、OH、NH2取代；
L1、L2、L3、L4分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、 C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基和5-9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、 C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代； RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、NH2、
CH3、CH2F、CHF2和 CF3；
上述3-9元杂环烷基、3-10元杂环烷基、3-12元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-9元杂芳基或5-10元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的又一方面，本发明还提供了式(Ⅰ-B)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
其中，
R1选自OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基或-C(＝O)NH-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和-C(＝O)-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或-C(＝O)-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
n1为1或2；
n2为0、1或2；
X1选自O和N；
X2选自N、CH和C(F)；
R6、R7分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
或者，R6与R7连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基或C3-12环烷基，所述3-12元杂环烷基或C3-12环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
或者，R7与R3a相连的苯环连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，所述3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1、2或3个R’取代；
R3a选自选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代； R4、R5分别独立地选自H、NO2、卤素、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个卤素、OH、NH2取代；
L1、L2、L3、L4分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、 C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基和5-9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、 C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代； RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、NH2、
CH3、CH2F、CHF2和 CF3；
上述3-9元杂环烷基、3-10元杂环烷基、3-12元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-9元杂芳基或5-10元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的再一方面，本发明还提供了式(Ⅰ-C)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
其中，
R1选自OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基或-C(＝O)NH-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和-C(＝O)-C1-6烷基，所述C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或-C(＝O)-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R6、R7分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
或者，R6与R7连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基或C3-12环烷基，所述3-12元杂环烷基或C3-12环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1、2或3个R’取代；
n1为1或2；
n2为0、1或2；
X1选自O或N；
X2选自N、CH和C(F)；
X3选自CH2、NH、S和O；
X4、X5各自独立地选自CH或N；
R3b选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R4、R5分别独立地选自H、NO2、卤素、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个卤素、OH、NH2取代；
L1、L2、L3、L4分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基和5-9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、 C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代； RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自H、卤素、C1-6烷基、OH、NH2、
CH3、CH2F、CHF2和CF3；
上述3-9元杂环烷基、3-10元杂环烷基、3-12元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-9元杂芳基或5-10元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些技术方案中，环A选自3-6元杂环烷基和C3-6环烷基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，环A选自环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基和哌啶基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，环A选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基和-C(＝O)-C1-3烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基或-C(＝O)-C1-3烷基任选被1、2或3个R’取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基和-C(＝O)CH3，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R1选自OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)-C1-3烷基、 -NHC(＝O)-C1-3烷基和-C(＝O)NH-C1-3烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)-C1-3烷基、-NHC(＝O)-C1-3烷基或-C(＝O)NH-C1-3烷基任选被1、2或3个R’取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R1选自OH、甲基、乙基、正丙基和异丙基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，环B选自苯基、萘基和5-9元杂芳基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，环B选自苯基、萘基、苯并噻唑基、1H-吲唑基和苯并咪唑基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，环B选自苯基、萘基、
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R3、R3a、R3b分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、苯基、萘基和噻吩基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、苯基、萘基或噻吩基任选被1、2或3个R’取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R’选自H、卤素和C1-3烷基、OH、NH2、
CH3、CH2F、 CHF2和CF3，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，环C选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被1、2或3个R’取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，环C选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
为
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
为
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R4、R5分别独立地选自H、NO2、F、Cl、Br、I、NH2、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基和乙氧基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，L1、L2、L3、L4分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、 C1-3烷基、-C1-3烷基-O-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述 C1-3烷基、-C1-3烷基-O-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被 1、2或3个RL取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基和C1-3烷氨基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基 -C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，RL分别独立地选自H、甲基和-CH2OH，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，L1、L2、L3、L4分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、 CH2、
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，结构单元
选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R6与R7连接在一起，形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或四氢吡喃基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或四氢吡喃基任选被1、2或3个Ra取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R7与环B连接在一起，形成一个呋喃基、噻吩基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环庚基，所述呋喃基、噻吩基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环庚基任选被1、2或3个Ra取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，R7与R3a相连的苯环连接在一起，形成一个呋喃基、噻吩基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环庚基，所述呋喃基、噻吩基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环庚基任选被1、2或3 个Ra取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的再一方面，本发明还提成了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
在本发明的再一方面，本发明还提供了一种药物组合物。本发明的一些方案中，上述药物组合物保护前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐。
本发明的一些方案中，上述药物组合物进一步包含药用辅料。
在本发明的再一方面，本发明还提供了前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或前面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症、前列腺癌、肯尼迪氏病的药物中的用途。
本发明的一些方案中，上述的癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、睾丸癌、胰腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤；恶性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤；甲状腺癌、星形细胞瘤、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、威尔曼瘤或畸胎癌。
本发明的一些方案中，上述良性和恶性淋巴瘤包括伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
本发明的一些方案中，上述肉瘤包括尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、髓母细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和许旺细胞瘤。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
当基团价键上带有虚线
时，例如在
中，波浪线表示该基团与分子其它部分的连接点。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药效上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药效上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药效上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药效上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明要求保护的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体 (prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”或“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1、2或3个R’所取代，则所述基团可以任选地1个或2个或3个R’所取代，并且每种情况下的R’都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
中L1代表单键时表示该结构实际上是
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团 L为-CH2O-，此时-CH2O-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述 C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-) 或者多价(如次
)。C1-6烷基的实例包括但不限于CH3、
等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述 C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次
)。C1-3烷基的实例包括但不限于CH3、
等。
除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3烯基的实例包括但不限于
等。
除非另有规定，“C2-3炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C2-3炔基包括 C3和C2炔基。C2-3炔基的实例包括但不限于
等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、 -NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于 -NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷硫基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷硫基等。C1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等。
除非另有规定，“C3-9环烷基”表示由3至9个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-9环烷基包括C3-8、C3-7、C3-6、C3-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-9环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“3-12元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至12个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-12元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-12元杂环烷基包括3-10元、3-9元、3-8元、3-6元、3-5元、4-6 元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-12元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基、
等。
除非另有规定，术语“3-9元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至9个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-9元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-9元杂环烷基包括3-6元、4-7元、4元、5元、6元、7元、8元、9元杂环烷基等。3-9元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2- 噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和 4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-12元杂芳环”和“5-12元杂芳基”可以互换使用，术语“5-12元杂芳基”是表示由5至12个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、 S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-12元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-12元杂芳基包括5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、 5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-12元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和 5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括 2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2- 喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和 N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p， p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6 元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和 4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-9元杂芳基”表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S 和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p， p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5元、 6元、7元、8元、9元、10元杂芳基。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、 2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4- 咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3- 三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2- 嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、 C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、 C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12 元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、 5-10元环、6-7元环、6-8元环、6-9元环和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基) 甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS) 等等。
本发明的药物组合物的特点包括式(I)或(I-A)或(I-B)或(I-C)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物能用于治疗癌症，特别是前列腺癌。
药用辅料可以是药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和 Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。
本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”指经由低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组进行的相互转化。
本文所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本文所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以防止个体罹患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1是PROTAC分子设计图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体的制备
参考例1：中间体I-1的制备
在0℃搅拌下，将溴乙酸叔丁酯(23.00g,120mmol)加入到5-己烯-1-醇(10.00g,99.8mmol)、四丁基硫酸氢氨(10.00g,99.8mmol)、40％氢氧化钾的水溶液(135mL)和甲苯(135mL)的混合物中。反应混合物在0℃搅拌反应1小时后，然后将温度升至室温继续反应24小时。将反应体系倒入冰水(300mL) 中，用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.72-5.86(m,1H),4.90-5.04(m,2H),3.94(s,2H),3.51(t,J＝6.54Hz, 2H),2.03-2.12(m,2H),1.59-1.67(m,2H),1.49-1.52(m,1H),1.47(s,9H),1.42-1.46(m,1H).
参考例2：中间体I-2的制备
在25℃下，将二水合锇酸钾(258.3mg,0.70mmol)加入到中间体I-1(5.00g,23.33mmol)的丙酮(250 mL)溶液中，然后把N-甲基-N-氧化吗啉(8.30g,70mmol)的水(75mL)溶液加入到混合物中。在氮气保护下，反应混合物在25℃搅拌反应18小时后，将高碘酸钠(258.3mg,0.70mmol)加入反应液中继续反应3小时。将反应体系倒入水(200mL)中，用二氯甲烷(100mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(t,J＝1.65Hz,1H),3.92-3.96(m,2H),3.50-3.58(m,2H),2.46-2.66 (m,2H),1.72-1.81(m,2H),1.62-1.71(m,2H),1.48(s,9H).
参考例3：中间体I-3的制备
在室温下，将乙酸(1.39g,23.12mmol)加入中间体I-2(2.50g,11.56mmol)和对氨基苯甲酸甲酯(1.75 g,11.56mmol)的1,2-二氯乙烷(50mL)溶液中，搅拌十分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.90g,23.12mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应18小时。将饱和碳酸氢钠倒入反应体系中，将反应液pH值调到8，用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.88(m,2H),6.51-6.59(m,2H),3.94-3.97(m,2H),3.84(s,3H), 3.49-3.59(m,2H),3.14-3.24(m,2H),1.62-1.80(m,4H),1.49-1.57(m,2H),1.48(s,9H).
参考例4：中间体I-4的制备
将中间体I-3(500mg,1.43mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温下加入三氟乙酸(1mL)，于室温下搅拌反应4小时。反应液浓缩得到粗品中间体I-4。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
参考例5：中间体I-5的制备
在室温下，将4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1g,7.81mmol)，D-苯甘氨醇(1.6g,11.72mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，反应液置换氮气三次后室温反应5小时。将反应液冷却至零度，缓慢加入三甲基氰硅烷(1.55g,15.62mmol)后，于室温搅拌过夜。加3N盐酸(15mL)，反应液继续室温搅拌3 小时。二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机层水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-5。
LC-MS(ESI)[M+H]+275.2.
参考例6：中间体I-6的制备
在室温下，将中间体I-5(1g,3.64mmol)溶于无水二氯甲烷和甲醇(10mL/5mL)中，氮气保护，降温到零度，加入四醋酸铅(2.42g,5.47mmol)。反应液室温搅拌反应16小时。将反应体系倒入磷酸缓冲液(20mL,pH＝7)中，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-6。
LC-MS(ESI)[M+H]+243.2.
参考例7：中间体I-7的制备
在室温下，将中间体I-6(300mg,1.24mmol)溶于浓盐酸(3mL)中，加热到100℃搅拌反应2小时后，将反应液减压浓缩得到中间体I-7。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
参考例8：中间体I-8的制备
在室温下，将中间体I-7(200mg)溶于1M氢氧化钠水溶液(20mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(504 mg,2.31mmol)。反应液室温搅拌反应16小时后，再用1N盐酸调pH到3，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-8。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
参考例9：中间体I-9的制备
室温下将4-溴苯腈(20.0g,110mmol)溶于二甲基乙酰胺(200mL)中，依次加入4-甲基噻唑(21.8 g,220mmol)、醋酸钾(21.6g,220mmol)和醋酸钯(247mg,1.1mmol)。氩气保护下将反应液升温至150℃搅拌反应16小时。冷却至室温，加入水(500mL)和乙酸乙酯(300mL)，有机相分离，水相继续用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-9。
参考例10：中间体I-10的制备
将中间体I-9(15.2g,75.9mmol)溶于四氢呋喃(450mL)中，反应混合物降温至0℃，搅拌下加入氢化铝锂(5.77g,152mmol)，将反应液升温至60℃并搅拌过夜，反应完毕后冷却至室温，依次加入水(6 mL)，1.5M氢氧化钠水溶液(6mL)。室温搅拌30分钟后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到中间体I-10。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H-NH3]+188.2.
参考例11：中间体I-11的制备
将Boc-L-羟脯氨酸(13.70g,59.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，降温至0℃后依次加入中间体I-10(12.10g)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐(27.00g,71.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(15.30g,118mmol)。反应液室温搅拌反应2小时，加入水(600mL)，经乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-11。
LC-MS(ESI)[M+H]+418.2.
参考例12：中间体I-12的制备
将中间体I-11(21.10g,50.5mmol)溶于氯化氢的甲醇溶液(3M,50mL)中，将反应液升温至30℃搅拌反应1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤后，经反相色谱法纯化得到中间体I-12。
LC-MS(ESI)[M+H]+318.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(t,J＝5.8Hz,1H),9.00(d,J＝6.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H), 7.38(d,J＝8.2Hz,2H),5.57(d,J＝2.5Hz,1H),4.47–4.31(m,4H),3.34–3.29(m,2H),3.09(d,J＝12.1Hz, 1H),2.45(s,3H),2.37–2.29(m,1H),1.96–1.88(m,1H).
参考例13：中间体I-13的制备
在室温下，将中间体I-8(100mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(142 mg,1.098mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐(205mg,0.549mmol)。再加入中间体I-12(116mg,0.366mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时后，将反应体系倒入水(15mL) 中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-13。
LC-MS(ESI)[M+H]+573.3.
参考例14：中间体I-14的制备
在室温下，将中间体I-13(50mg,0.087mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，慢慢加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌2小时。将反应液浓缩，除去有机溶剂得到粗产品中间体I-14。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+473.3.
参考例15：中间体I-15的制备
在室温下，将中间体I-14(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(41 mg,0.318mmol)，O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟磷酸盐(51mg,0.159mmol)和中间体 I-4(31mg)，反应混合物在室温下搅拌反应16小时后，将反应体系倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-15。
LC-MS(ESI)[M+H]+750.4.
参考例16：中间体I-16的制备
在室温下，将中间体I-15(30mg,0.050mmol)溶于四氢呋喃/水/甲醇(2mL/2mL/2mL)中，加入一水合氢氧化锂(17mg,0.4mmol)，加热到40℃反应16个小时。加10毫升水，乙酸乙酯萃取(15mL)，水层用1N盐酸调pH到3，水相减压浓缩后反相柱层析纯化得到中间体I-16。
LC-MS(ESI)[M+H]+736.4.
参考例17：中间体I-17的制备
室温下，将1,4-丁二醇(20g,221.9mmol)，溴乙酸叔丁酯(30g,153.8mmol)和四丁基氯化铵(4.5g, 16.2mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，然后加入氢氧化钠水溶液(300mL,35％w/w)，反应混合物室温搅拌过夜。混合物倒入水(400mL)中，分出有机相，水相用二氯甲烷(300mL×2)萃取。合并有机相，用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(s,2H),3.72–3.64(m,2H),3.59–3.54(m,2H),2.05(s,1H),1.77– 1.65(m,4H),1.48(s,9H).
参考例18：中间体I-18的制备
室温下，将中间体I-17(9.587g,46.93mmol)和三乙胺(23.74g,234.6mmol)溶于二氯甲烷(150mL) 中。将反应混合物降温至0℃，然后滴加对甲苯磺酰氯(17.89g,93.84mmol)的二氯甲烷(53.0mL)溶液。滴加完毕，反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应过夜。反应混合物中加入水(50mL)稀释，并用二氯甲烷(50.0mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-18。
LCMS(ESI)[M+H-56]+303.1.
参考例19：中间体I-19的制备
室温下，将中间体I-18(11.82g,33.0mmol)和4-羟基苯甲酸苄酯(9.04g,39.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，然后加入碳酸钾(9.12g,66.0mmol)。反应混合物在70℃搅拌反应过夜。冷却至室温，加入水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用水(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-19。
LCMS(ESI)[M+NH3+H]+432.2.
参考例20：中间体I-20的制备
室温下，将中间体I-19(5.00g,12.1mmol)溶于甲醇(50.0mL)中，再加入钯碳(0.5g,10％w/w)，反应混合物在氢气氛围下于室温搅拌过夜反应。反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到中间体I-20，未经纯化直接用于下一步反应。
参考例21：中间体I-21的制备
在室温下，将中间体I-20(70.00mg)，试剂1(54.75mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(77.40mg,0.6mmol)，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(96.30mg, 0.30mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应16小时后，将反应体系倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-21。
LC-MS(ESI)[M+H-56]+529.6.
参考例22：中间体I-22的制备
在室温下，将中间体I-21(80.00mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，慢慢加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌90分钟。将反应液浓缩，除去有机溶剂得到粗产品中间体I-22。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例的制备：
实施例1：化合物1的制备
在室温下，将中间体I-16(25mg,0.056mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.102mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟磷酸盐(16mg,0.051mmol)和试剂1(10mg,0.034mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应16小时后，将反应体系倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC纯化得化合物1。
LC-MS(ESI)[M+H]+996.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89-8.81(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.46- 7.36(m,4H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.64-6.57(m,2H),4.78-4.73(m,1H), 4.63-4.55(m,2H),4.53-4.45(m,2H),4.39-4.32(m,1H),4.26(s,1H),4.13-4.08(m,1H),4.03-3.91(m, 2H),3.91-3.85(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.72(d,J＝11.0Hz,2H),3.62-3.52(m,4H),3.16(t,J＝6.8Hz, 2H),2.48-2.43(m,3H),2.29-2.20(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.72-1.64(m,4H), 1.61-1.49(m,2H),1.44-1.31(m,2H),1.25(d,J＝1.4Hz,6H),1.22-1.14(m,9H).
实施例2：化合物2的制备
将中间体I-22(35mg)、中间体I-14(35mg)和N,N-二异丙基乙胺(27mg,0.21mmol)混合于二氯甲烷(2mL)中，加入O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(33mg,0.10mmol)，于室温搅拌反应16小时。反应液浓缩，通过制备HPLC纯化得化合物2。
LC-MS(ESI)[M+H]+983.6.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),7.70–7.66(m,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.38–7.30(m, 4H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.91–6.86(m,3H),4.66(s,1H),4.47(m,1H),4.41(m,2H),4.26(m,1H),4.18(s, 1H),4.04(s,1H),4.00(t,J＝6.2Hz,2H),3.92(d,J＝7.9Hz,2H),3.79(m,1H),3.73(m,1H),3.65–3.60(m, 2H),3.55(m,2H),3.48(m,2H),2.36(s,3H),2.14(m,1H),1.98(m,1H),1.84(m,2H),1.74(m,2H),1.35–1.20 (m,4H),1.18(s,6H),1.12(s,6H),1.07(s,3H).
实验例3：雄激素受体In-Cell-Western测定
该测定在Lncap细胞中对化合物性能进行了评估。根据下述测定步骤，通过In-Cell-Western对胞内的雄激素受体进行测定。
在poly-D-Lysin预处理的96孔板细胞培养板(Corning 3599)中，将LNcap细胞以100μl/孔体积，以 30,000个细胞/孔接种在LNcap细胞测定培养基中[含酚红的DMEM(Gibco目录号：11995065)；胎牛血清FBS(Gibco目录号：10099141C)]。将细胞培养至少两天。
1.首先使用化合物处理细胞。使用DMSO和细胞培养基将化合物进行梯度稀释，使得细胞培养板中所含DMSO稀释到0.5％-根据下述方案使用聚丙烯平板:
(1)(i)在DMSO中制备200×储备液平板；(ii)将10mM储备液用DMSO进行1：4稀释(10μl储备液 +40ul DMSO)＝2000μM进入第2行；(iii)从第2行至第9行进行1：4(10μlprotac+40μl DMSO)梯度稀释，保留第1行用于2000μM参考化合物，第10行用于DMSO。(iv)共8个浓度(在该200×平板上的终浓度为2000μM,400μM,80μM等)。(2)(i)在培养基中制备3×储备液；(ii)将3μL 200×储备液转移至197μl培养基中(使用12通道移液管，从第1行至10行)，即3×储备液平板。(iii)混合均匀该储备液平板。(3)(i) 将Vcap细胞的培养基进行更换新鲜培养基，100μl体积培养基。(ii)将混合均匀的3×储备液转移至细胞培养板中(使用12通道移液管，从第1行至10行，转移50ul储备液)。(iii)细胞培养24小时。
2.检测化合物处理后细胞内雄激素受体的表达水平，根据下述方法进行测定。
(1)(i)在细胞培养板中加入等体积8％多聚甲醛，进行细胞固定。弃掉细胞板中固定液，并用PBS清洗三遍。(ii)制备Triton溶液(将储备液稀进行1：1000稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入200μl体积Triton 稀释液。(iii)制备2×blocking溶液(10×blocking储备液进行1：4稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入100 μl体积2×blocking溶液。(iv)制备一抗溶液(Androgen receptor Rabbbit mAb,Cell Signaling Technology目录号：5153；1：1000稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入100μl体积一抗稀释液，4度孵育过夜。(v)弃掉一抗溶液，使用1×Wash buffer对细胞板进行清洗。(vi)制备二抗溶液(Goat anti RabbitIgG(H+L)Secondary Antibody,HRP，Thermo目录号：31460；1:5000稀释)，每孔加入100μl体积二抗稀释液进行孵育。(vii) 弃掉细胞板中二抗溶液，使用1×Wash buffer对细胞板进行清洗。(viii)制备TMB显色液(BD目录号： 550534)，每孔加入100μl体积显色液。(ix)每孔加入50μl体积stop溶液(BD目录号：550534)(x)通过EnVision读取OD 450nm和570nm处的吸收值。(2)(i)对每孔中的细胞数进行标准化分析。弃掉细胞板内溶液，wash buffer清洗三遍。(ii)制备Janus稀释液(1:3稀释)。(iii)每孔加入50μl体积稀释液进行孵育。(iv)将板内溶液弃掉，去离子水清洗。(v)配置1M盐酸(浓盐酸以1：24进行稀释)，每孔加入200μl 体积盐酸稀释液处理细胞。(vi)用Flex Station读取OD 595nm处的吸收值。(vii)根据所得到的读值，计算出所测试化合物的对雄激素受体表达的影响。
实验结果如表1所示。
表1：化合物对LnCaP细胞内雄激素受体降解活性的评价
| 实施例编号 | DC<sub>50</sub>(nM) | D<sub>max</sub>(％) | 实施例编号 | DC<sub>50</sub>(nM) | D<sub>max</sub>(％) |
| 1 | 18.9 | 103 | 2 | 7.76 | 112 |
Dmax：对LnCaP细胞内AR的最大降解程度。DC50:实现LnCaP细胞内AR最大降解程度一半时，所需要的化合物浓度。
实验例4：测试化合物对LNcap FGC细胞增殖抑制作用
肿瘤细胞系LNcap FGC(ATCC目录号CRL-1740)，分别使用含10％FBS(Gibco目录号10099-141C) 的RPMI 1640(Gibco目录号11875-093)和DMEM(Gibco目录号11965-092)培养基培养。
测定方法如下：
LNcap FGC细胞以400个/孔的细胞密度，20μL/孔的体积种于384孔板(PerkinElmer目录号6007460) 中，放入二氧化碳培养箱(Thermo)中培养过夜后以5μL/孔的体积加入配置好的不同浓度的化合物溶液，同时设相应的溶媒对照，继续放入培养箱培养6天后，将细胞板及其内容物平衡至室温，每孔加入25μL Cell Titer Glor(Promega目录号G7573)试剂，振荡混匀后避光孵育10-30分钟，用Envision酶标仪(PerkinElmer) 检测信号值。
实验数据处理方法：
通过板上溶媒对照孔计算化合物处理孔的百分比抑制率，使用GraphPad prism拟合不同浓度相对应的百分比抑制率数据通过4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
表2：化合物对LnCaP细胞增殖抑制活性的评价
| 实施例编号 | DC<sub>50</sub>(nM) | D<sub>max</sub>(％) | 实施例编号 | DC<sub>50</sub>(nM) | D<sub>max</sub>(％) |
| 1 | 69 | 72 | 2 | 3.4 | 74 |
Dmax：对LnCaP细胞细胞增殖抑制的最大程度。DC50:实现对LnCaP细胞增殖抑制最大程度的一半，所需要的化合物浓度。
Claims (10)
1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
其中，
环A选自3-9元杂环烷基和C3-9环烷基；
R1选自OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基或-C(＝O)NH-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和-C(＝O)-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或-C(＝O)-C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
R6、R7分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
或者，R6与R7连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基或C3-12环烷基，所述3-12元杂环烷基或C3-12环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
或者，R7与环B连接在一起，形成一个3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，所述3-12元杂环烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R’取代；
环B选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
环C选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R4、R5分别独立地选自H、NO2、卤素、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个卤素、OH、NH2取代；
L1、L2、L3、L4分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基和5-9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、苯基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代；
RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、NH2、
CH3、CH2F、CHF2和CF3；
上述3-9元杂环烷基、3-10元杂环烷基、3-12元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-9元杂芳基或5-10元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环A选自3-6元杂环烷基和C3-6环烷基。
3.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1选自OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)-C1-3烷基、-NHC(＝O)-C1-3烷基和-C(＝O)NH-C1-3烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)-C1-3烷基、-NHC(＝O)-C1-3烷基或-C(＝O)NH-C1-3烷基任选被1、2或3个R’取代。
4.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
选自
5.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
选自
6.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
选自
7.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R6与R7连接在一起，形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或四氢吡喃基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或四氢吡喃基任选被1、2或3个Ra取代。
8.下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
9.一种药物组合物，其中，包含权利要求1-8任一项所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症、前列腺癌、肯尼迪氏病的药物中的用途。
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