CN112771045B - 喹啉并吡咯烷-2-酮类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

公开了一系列喹啉并吡咯烷‑2‑酮类的化合物，及其在制备ATM抑制剂相关疾病的药物中的应用。具体涉及了式(Ι)所示衍生化合物、其互变异构体或其药学上可接受的组合物。
Figure DDA0003000032560000011

Description

喹啉并吡咯烷-2-酮类衍生物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN201811157825.9，申请日2018.09.30。
技术领域
本发明涉及一系列喹啉并吡咯烷-2-酮类的化合物，及其在制备ATM抑制剂相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示衍生化合物、其互变异构体或其药学上可接受的组合物。
背景技术
毛细血管扩张性共济失调突变基因(ATM，Ataxia telangiectasia mutatedgene)是一种常染色体隐性遗传基因，纯合子表现出一种进行性神经变性性疾病，患者1岁左右患病，表现为小脑性共济失调，6岁左右眼和面颈部出现瘤样小血管扩张，常死于感染。ATM基因是与DNA损伤修复相关的一种重要基因，因此患者一般表现为对X射线特别敏感，DNA修复能力明显下降。人类中大约有1％的人是ATM突变基因的杂合子，虽然不表现出疾病，但也增加了患癌的风险。ATM基因位于染色体11q22-q23，全长150kb，编码序列12kb，共有66个外显子，是到目前为止所发现的外显子最多的人类基因之一，也是最重要的基因之一，是一种看护基因。
ATM基因编码产物为ATM蛋白，是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，包含3056个氨基酸，相对分子量370 000，主要位于细胞核和微粒体内，参与细胞周期的进行及对DNA损伤的细胞周期检查点的反应。ATM蛋白激酶属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族(PIKK)中的一员，是一种自动磷酸化蛋白，通常以无活性的二聚体的形式存在，当DNA发生双链断裂时，ATM蛋白激酶最早在数分钟就出现磷酸化而解聚，在2到3小时磷酸化的ATM蛋白激酶达到最大值。
ATM蛋白在DNA的损伤修复中的信号通路主要有：①ATM-CHK2-Cdc25A/B/C信号通路；②ATM-CHK2-p53信号通路；③ATM-Nbs1-Smc1/3信号通路；④ATM-p38MAPK-MK2信号通路。ATM蛋白识别DNA双链断裂并发生自动磷酸化的过程涉及MRN复合物的参与，M即MRE11(减数分裂重组蛋白)具有核酸酶活性及结合DNA的能力；R为Rad50具有ATP酶活性；N指NBS1涉及该复合物在细胞核内的定位及帮助其在DNA断裂点正常装配。MRN复合物中各种蛋白必须相互协调才能调节ATM蛋白结合到DNA的断端点，帮助断裂的DNA完成修复。
ATM在DNA双链断裂的修复中起关键作用，由于正常细胞发生双链断裂的几率较小，因此选择性的ATM抑制剂单用时几乎没有什么作用，但由于ATM是整个DNA损伤修复的通路中的关键一环，ATM抑制剂存在多种联用的可能，目前临床前以及临床研究中已出现与放疗联用，与化疗联用，以及与DNA损伤修复的其它靶点抑制剂如PARP抑制剂的联用等。阿斯利康的AZD0156是最早进入一期临床的化合物，目前AZD1390和德国默克的M-3541也相继进入一期临床的研究。
ATM激酶抑制剂用于治疗相关的疾病为实体瘤，其中所述实体瘤包括但不限于：肺癌、乳腺癌、头颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肾细胞癌、食管癌，白血病、膀胱癌、胃癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、脑肿瘤、结直肠癌、肝癌、间皮瘤、肝内胆管癌等。
Figure GPA0000302733690000041
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000302733690000042
其中，
E选自-N(R5)-、-O-和-C(R6)(R7)-；
R1选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rb取代；
R4选自C1-6烷基和N(Rc)(Rd)；
R5选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C＝O-、C1-6烷基-O-C＝O-和C3-6环烷基-C＝O-，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C＝O-、C1-6烷基-O-C＝O-和C3-6环烷基-C＝O-任选被1、2或3个Re取代；
R6和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个Rf取代；
L1选自单键、-(CH2)m-和-(CH2)m-O-；
m选自1、2、3和4；
环B选自苯基和5～6元杂芳基，所述苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个Rg取代；
Ra和Rb分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
Rc和Rd分别独立地选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选被1、2或3个R取代；
或者，Rc、Rd和与它们连接的N原子共同构成任选1、2或3个R取代的4-6元杂环烷基；
Re、Rf和Rg分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
所述5～6元杂芳基和4-6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R1选自CH3、CH2CH3和环丙烷基，所述CH3、CH2CH3和环丙烷基任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3和环丙烷基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和
Figure GPA0000302733690000055
所述CH3、CH2CH3和
Figure GPA0000302733690000056
任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3和
Figure GPA0000302733690000057
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rc和Rd分别独立地选自CH3、CH2CH3和环丙烷基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rc、Rd和与它们连接的N原子共同构成吡咯烷基和哌啶基，所述吡咯烷基和哌啶基任选1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rc、Rd和与它们连接的N原子共同构成
Figure GPA0000302733690000051
Figure GPA0000302733690000052
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自CH3、CH2CH3、
Figure GPA0000302733690000053
Figure GPA0000302733690000054
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自H、CH3、CH3CH2、CH(CH3)2、环丙烷基、CH3OC＝O-、CH(CH3)2OC＝O-、CH3C＝O-和环丙烷基-C＝O-，所述CH3、CH3CH2、CH(CH3)2、环丙烷基、CH3OC＝O-、CH(CH3)2OC＝O-、CH3C＝O-和环丙烷基-C＝O-任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH3CH2、CH2FCH2、CHF2CH2、CF3CH2、CH(CH3)2、环丙烷基、CH3OC＝O-、CH(CH3)2OC＝O-、CH3C＝O-和环丙烷基-C＝O-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R6和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH3CH2、CH(CH3)2和
Figure GPA0000302733690000061
所述CH3、CH3CH2、CH(CH3)2和
Figure GPA0000302733690000062
任选被1、2或3个Rf取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R6和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH3CH2、CH(CH3)2和
Figure GPA0000302733690000069
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述E选自-O-、-CF2-、-N(CH3)-、-NH-、
Figure GPA0000302733690000063
Figure GPA0000302733690000064
本发明的一些方案中，上述L1选自单键、-(CH2)-O-和-(CH2)3-O-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基和咪唑基，所述苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基和咪唑基任选被1、2或3个Rg取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure GPA0000302733690000065
所述
Figure GPA0000302733690000066
Figure GPA0000302733690000067
任选被1、2或3个Rg取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure GPA0000302733690000068
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4-L1-选自CH3、CH3OCH2-、
Figure GPA0000302733690000071
Figure GPA0000302733690000072
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure GPA0000302733690000073
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L1如本发明所定义。
本发明还提供了下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
Figure GPA0000302733690000074
Figure GPA0000302733690000081
Figure GPA0000302733690000091
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure GPA0000302733690000092
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备ATM激酶抑制剂相关药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述ATM激酶抑制剂相关药物是用于实体瘤的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：φ/ω扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure GPA0000302733690000101
和楔形虚线键
Figure GPA0000302733690000102
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure GPA0000302733690000103
和直形虚线键
Figure GPA0000302733690000104
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure GPA0000302733690000105
表示楔形实线键
Figure GPA0000302733690000106
或楔形虚线键
Figure GPA0000302733690000107
或用波浪线
Figure GPA0000302733690000108
表示直形实线键
Figure GPA0000302733690000109
和直形虚线键
Figure GPA00003027336900001010
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
Figure GPA00003027336900001011
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
Figure GPA0000302733690000111
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99-6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000302733690000121
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000302733690000122
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000302733690000123
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；Xantphos代表4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；LiAlH4代表四氢铝锂；Pd(dba)2代表三(二亚苄基丙酮)二钯；mCPBA代表间氯过氧苯甲酸；pd(dppf)Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；DBU代表1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIPA代表二异丙胺；n-BuLi代表正丁基锂；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；Mel代表碘甲烷；TBAB代表四丁基溴化铵；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；MeCN代表乙腈；NaH代表氢化钠；TBSOTf代表(叔丁基二甲基硅基)三氟甲基磺酸酯。
化合物经手工或者
Figure GPA0000302733690000153
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果：
本发明化合物具有显著的ATM激酶抑制作用和非常好的激酶的选择性，有良好溶解性和渗透性，能够透脑，具备开发成治疗脑部肿瘤药物的潜力。本发明化合物与etoposide联用表现出很好的协同效应，优于AZD0156与etoposide联用的药效
附图说明：
图1：相对体重变化；
图2：肿瘤生长曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A
Figure GPA0000302733690000151
合成路线：
Figure GPA0000302733690000152
步骤1：中间体A的合成
于化合物A-1(34g，126.37mmol)的SOCl2(200mL)溶液中加入DMF(95.00mg，1.30mmol，0.1mL)，反应液在80℃搅拌16小时。反应结束后减压除去SOCl2得到粗品A，直接用于下一步反应。
MS m/z：286.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)
中间体B
Figure GPA0000302733690000161
合成路线：
Figure GPA0000302733690000162
步骤1：化合物B-2的合成
在0℃氮气保护下，将NBS(30.12g，169.22mmol)的DMF(100mL)溶液加入到B-1(25g，161.16mmol)的DMF(100mL)溶液中，反应体系在30℃搅拌2小时。反应完毕后，减压浓缩除去反应溶剂，然后用水(100mL)打浆30分钟，再用乙腈(10mL)洗涤，得到B-2。
MS m/z：233.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(br d，J＝7.88Hz，1H)，6.69(br d，J＝11.38Hz，1H)
步骤2：化合物B-6的合成
在圆底烧瓶中，将硝基甲烷(18g，294.89mmol，15.93mL)(B-3)缓慢加入到NaOH(17.69g，442.33mmol)的H2O(100mL)溶液中，保持内部温度在30℃，然后加热到40℃搅拌30分钟，冷却，再缓慢加入另一部分硝基甲烷(18.00g，294.89mmol，15.93mL)，反应体系被加热到45℃搅拌30分钟，然后升高到50℃-55℃搅拌5分钟，得到B-6的混合液，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物B-4的合成
将B-6的混合溶液冷却到30℃，加入冰(80g)和浓盐酸(15mL)。将上述混合液加入到B-2(34.3g，146.57mmol)的HCl(12M，90mL)和H2O(200mL)溶液中，30℃搅拌12小时。有固体析出，过滤，收集滤饼，然后用乙腈(50mL)洗涤，得到化合物B-4。
MS m/z：304.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(br d，J＝12.5Hz，1H)，8.23-8.13(m，1H)，8.08-7.96(m，1H)，7.88(br d，J＝10.5Hz，1H)，6.80(br s，1H)
步骤4：化合物B-5的合成
在氮气保护下，将B-4(44g，111.06mmol)的乙酸酐(397.79g，3.90mol，364.94mL)溶液在100℃加热1小时，然后停止加热，加入乙酸钠(9.38g，114.39mmol)，在150℃回流15分钟，最后加入另一部分乙酸钠(9.38g，114.39mmol)，反应体系在150℃回流1小时。反应完毕后，浓缩除去溶剂，残留固体用水(200mL)打浆1小时，然后再用EtOAc和甲醇混合液(55mL，EtOAc∶MeOH＝10∶1)打浆1小时，过滤得到化合物B-5。
MS m/z：287.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(br d，J＝9.3Hz，1H)
步骤5：中间体B的合成
除了使用相应的原料外，以中间体A中制备化合物A相同的方法制备中间体B。
MS m/z：304.7[M+H]+
中间体C
Figure GPA0000302733690000171
合成路线：
Figure GPA0000302733690000172
步骤1：化合物C-2的合成
除了使用相应的原料外，以中间体B中制备化合物B-2相同的方法制备化合物C-2。
MS m/z：249.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(br s，1H)，7.01(br s，1H)
步骤2：化合物C-3的合成
除了使用相应的原料外，以中间体B中制备化合物B-4相同的方法制备化合物C-3。
MS m/z：320.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.71-13.60(m，1H)，12.91(br s，1H)，8.26-8.01(m，3H)，6.80(br s，1H)步骤3：化合物C-4的合成
除了使用相应的原料外，以中间体B中制备化合物B-5相同的方法制备化合物C-4。
MS m/z：302.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.94(s，1H)
步骤4：中间体C的合成
除了使用相应的原料外，以中间体A中制备化合物A相同的方法制备中间体C。
MS m/z：320.7[M+H]+
实施例1：化合物1
Figure GPA0000302733690000181
合成路线：
Figure GPA0000302733690000182
步骤1：化合物1-A的合成
-60℃下于DIPA(193.58mg，1.91mmol，270.37μL)的THF(1mL)溶液中缓慢滴加n-BuLi(2.5M，765.23μL)，搅拌0.5小时，然后-60℃下滴加四氢吡喃-4-甲酸甲酯(300.88mg，2.09mmol，278.59μL)搅拌1小时，加入中间体A(500mg，1.74mmol)的THF(4mL)溶液，在-60℃下搅拌2小时。反应结束后，0℃下加入20mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，EtOAc(30mL，10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品经柱层析(0～10％THF/PE)纯化得到化合物1-A。
MS m/z：394.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.52(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，4.00-3.89(m，4H)，3.69(s，3H)，2.52-2.46(m，2H)，2.43-231(m，2H)
步骤2：化合物1-B的合成
于化合物1-A(200mg，506.07μmol)的H2O(10mL)和THF(10mL)溶液加入Zn(330.92mg，5.06mmol)和NH4Cl(270.70mg，5.06mmol)。反应液于70℃搅拌0.5小时。反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，EtOAc(90mL，30mL*3)萃取滤液，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品经柱层析(0～10％THF/DCM)纯化得到化合物1-B。
MS m/z：332.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，4.48-4.40(m，2H)，4.01(dd，J＝5.1，11.7Hz，2H)，2.68(dt，J＝5.1，13.5Hz，2H)，1.75(br d，J＝14.3Hz，2H)步骤3：化合物1-C的合成
于化合物1-B(100mg，300.14μmol)的DCM(5mL)和H2O(5mL)混合液中加入MeI(1.350g，9.51mmol，592.11μL)，TBAB(9.68mg，30.01μmol)和NaOH(24.01mg，600.28μmol)，25℃搅拌21小时。反应结束后，室温下向反应体系中加入10mL水淬灭反应，DCM(30mL，10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品经柱层析(0～10％THF/DCM)纯化得到化合物1-C。
MS m/z：346.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.1，9.1Hz，1H)，4.48(dt，J＝2.1，12.2Hz，2H)，4.00(dd，J＝5.1，11.6Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.67(dt，J＝5.3，13.4Hz，2H)，1.66(br d，J＝14.3Hz，2H)
步骤4：化合物1-D的合成
在氮气保护下，将1，4-二氧六环(3mL)和H2O(3mL)加入到化合物1-C(70mg，201.61μmol)，2-氟吡啶-5-硼酸(42.61mg，302.41μmol)，Pd(PPh3)4(23.30mg，20.16μmol)和Na2CO3(64.11mg，604.83μmol)的反应体系中，80℃搅拌3小时。反应结束后，向反应体系中加入H2O(20mL)和EtOAc(30mL)，硅藻土过滤，收集有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品经柱层析(0～30％THF/DCM)纯化得到化合物1-D。
MS m/z：364.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，1H)，8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(dt，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，4.50(br t，J＝11.3Hz，2H)，4.00(dd，J＝4.9，11.7Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.74(dt，J＝5.3，13.4Hz，2H)，1.72(br d，J＝14.1Hz，2H)
步骤5：化合物1的合成
0℃氮气保护下，于化合物3-二甲氨基-1-丙醇(34.39mg，333.34μmol，38.99μL)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(26.67mg，666.68μmol，60％纯度)，然后加入化合物1-D(61.45mg，166.67μmol)的DMF(2mL)溶液，27℃搅拌2.5小时。0℃下向反应体系中加入50mL水淬灭反应，DCM/i-prOH(5/1)(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品经柱层析(0～10％MeOH/DCM(加入氨水))得到化合物1。
MS m/z：447.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.47(d，J＝2.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.9Hz，1H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.49-4.34(m，4H)，3.94(dd，J＝4.9，11.6Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.71(dt，J＝5.1，13.4Hz，2H)，2.50-2.43(m，2H)，2.25(s，6H)，2.02-1.94(m，2H)，1.65(br d，J＝14.0Hz，2H)
实施例2：化合物2
Figure GPA0000302733690000201
合成路线：
Figure GPA0000302733690000202
步骤1：化合物2的合成
在氮气保护下，将1，4-二氧六环(3mL)加入到化合物1-C(200mg，576.03μmol)，(1-甲基-1H-吡唑)-4-硼酸(179.78mg，864.04μmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(47.04mg，57.60μmol)和醋酸钾(169.59mg，1.73mmol)的反应体系中，80℃搅拌18小时。反应结束后，减压除去溶剂得到粗品，粗品经柱层析(0～10％THF/DCM)纯化得到化合物2。
MS m/z：349.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.13(d，J＝8.9Hz，1H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，4.51(dt，J＝2.1，12.2Hz，2H)，4.04-3.98(m，5H)，3.38(s，3H)，2.81-2.70(m，2H)，1.69(br d，J＝14.3Hz，2H)
实施例3：化合物3
Figure GPA0000302733690000203
合成路线：
Figure GPA0000302733690000211
步骤1：化合物3-C的合成
将乙腈(10mL)加入到3-A(200mg，1.59mmol)、3-B(225.80mg，1.62mmol，146.62μL)和K2CO3(660.37mg，4.78mmol)的烧瓶中，80℃搅拌12小时。体系加入甲醇(50mL)过滤，滤液然后减压除去溶剂，残留固体加入二氯甲烷(50mL)，过滤，减压浓缩得到3-C。
MS m/z：147.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.28-5.07(m，1H)，3.72-3.57(m，2H)，3.04-2.87(m，2H)，2.73-2.56(m，3H)，2.47-2.39(m，1H)，2.28-1.90(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)
步骤2：化合物3的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物3。
MS m/z：491.2[M+H]+
ee：100％，RT＝1.955min(柱型：Chiralpak AD-3 50×3mm I.D.，3μm流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％二乙胺梯度：流动相2.5分钟内B的比例从5％上升至40％并且40％保留0.35分钟，然后在0.15分钟内流动相的比例从40％降至5％，流速：2.5mL/min柱温：40℃)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.51(d，J＝2.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，5.28-5.09(m，1H)，4.53-4.42(m，4H)，3.99(dd，J＝4.8，11.5Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.98-2.85(m，2H)，2.84-2.77(m，1H)，2.75(br d，J＝5.0Hz，1H)，2.74-2.66(m，3H)，2.52-2.44(m，1H)，2.25-1.98(m，4H)，1.70(br d，J＝14.3Hz，2H)
实施例4：化合物4
Figure GPA0000302733690000212
合成路线：
Figure GPA0000302733690000221
步骤1：化合物4-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-C相同的方法制备化合物4-C。
MS m/z：147.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.30-5.08(m，1H)，3.64(t，J＝6.28Hz，2H)，3.04-2.89(m，2H)，2.62(ddd，J＝9.66，5.52，2.38Hz，3H)，2.42(td，J＝8.16，7.03Hz，1H)，2.29-1.94(m，2H)，1.83-1.70(m，2H)
步骤2：化合物4的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物4。
MS m/z：491.3[M+H]+
ee：100％，保留时间＝1.952min(柱型：Chiralpak AD-3 50×3mm I.D.，3μm流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％二乙胺)梯度：5％-40％B，2.5分钟40％-40％B，0.35分钟；40％-5％B，0.15分钟；流速：2.5mL/min柱温：40℃)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.51(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.83-7.77(m，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，5.28-5.08(m，1H)，4.54-4.42(m，4H)，3.99(br dd，J＝4.6，11.7Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.98-2.85(m，2H)，2.84-2.66(m，5H)，2.53-2.43(m，1H)，2.26-1.97(m，4H)，1.71(br s，2H)
实施例5：化合物5
Figure GPA0000302733690000222
合成路线：
Figure GPA0000302733690000231
步骤1：化合物5-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-C相同的方法制备化合物5-C。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.84-4.56(m，1H)，3.83-3.70(m，3H)，3.52(t，J＝6.5Hz，1H)，2.64-2.57(m，3H)，2.10-04(m，1H)，1.93-1.87(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.74-1.68(m，2H)
步骤2：化合物5的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物5。
MS m/z：505.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.51(d，J＝2.3Hz，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80-4.59(m，1H)，4.49(br t，J＝11.4Hz，2H)，4.43(t，J＝6.5Hz，2H)，3.99(dd，J＝4.9，11.7Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.76(dt，J＝5.1，13.5Hz，2H)，2.63(br s，2H)，2.56(br t，J＝7.4Hz，2H)，2.42(br s，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.88(br d，J＝4.5Hz，4H)，1.70(br d，J＝14.1Hz，2H)
实施例6：化合物6
Figure GPA0000302733690000232
合成路线：
Figure GPA0000302733690000241
步骤1：化合物6-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-C相同的方法制备化合物6-C。
MS m/z：155.9[M+H]+
步骤2：化合物6的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物6。
MS m/z：499.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，4.49(br t，J＝11.2Hz，2H)，4.39(t，J＝6.5Hz，2H)，3.99(dd，J＝4.8，11.5Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.94-2.88(m，2H)，2.76(dt，J＝5.0，13.4Hz，2H)，2.18-2.10(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.70(br d，J＝14.3Hz，2H)，0.50-0.39(m，8H)
实施例7：化合物7
Figure GPA0000302733690000242
合成路线：
Figure GPA0000302733690000251
步骤1：化合物7-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物7-A。
MS m/z：443.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.52(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，2.66-2.57(m，2H)，2.53-2.39(m，3H)，2.38-2.27(m，1H)，2.21-2.09(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤2：化合物7-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-B相同的方法制备化合物7-B。
MS m/z：366.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.70(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.78-2.65(m，3H)，2.17(br s，2H)，1.94(br d，J＝12.3Hz，2H)
步骤3：化合物7-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-C相同的方法制备化合物7-C。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.8，9.0Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.94-2.75(m，2H)，2.74-2.63(m，2H)，2.15(br s，2H)，1.89-1.79(m，2H)
步骤4：化合物7-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物7-D。
MS m/z：398.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(dt，J＝2.5，8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.9，8.4Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.95-2.73(m，4H)，2.15(br d，J＝5.3Hz，2H)，1.90(br d，J＝11.5Hz，2H)
步骤5：化合物7的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物7。
MS m/z：481.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.50(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.96-2.74(m，4H)，2.58(br t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(s，6H)，2.20-2.11(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.88(br d，J＝9.8Hz，2H)
实施例8：化合物8
Figure GPA0000302733690000261
合成路线：
Figure GPA0000302733690000262
步骤1：化合物8-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物8-A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.46(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，4.02(br s，2H)，3.66(s，3H)，3.36-3.22(m，2H)，2.53(brs，2H)，2.28-2.18(m，2H)，1.48(s，9H)
步骤2：化合物8-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-B相同的方法制备化合物8-B。
MS：m/z：432.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.68(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，4.30-4.01(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，2.49(br s，2H)，1.78(br d，J＝13.8Hz，2H)，1.62(s，9H)
步骤3：化合物8-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-C相同的方法制备化合物8-C。
MS m/z：446.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.67(dd，J＝2.1，9.2Hz，1H)，4.30-4.02(m，2H)，3.75(br d，J＝6.8Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.48(br s，2H)，1.69(brd，J＝13.1Hz，2H)，1.57(s，9H)
步骤4：化合物8-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物8-D。
MS m/z：463.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.51(d，J＝2.5Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(dt，J＝2.6，8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝3.0，8.5Hz，1H)，4.29-4.02(m，2H)，3.90-3.72(m，2H)，3.41(s，3H)，2.55(brs，2H)，1.76(br d，J＝14.1Hz，2H)，1.50(s，9H)
步骤5：化合物8-E的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物8-E。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.45(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(t，J＝6.5Hz，2H)，3.81-3.77(m，2H)，3.39(s，3H)，2.57-2.52(m，2H)，2.50-2.45(m，2H)，2.28(s，6H)，2.03-1.96(m，2H)，1.74(br d，J＝13.6Hz，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.51(s，9H)
步骤6：化合物8的合成
于8-E(100mg，183.26μmol)中加入三氟乙酸(1mL)，反应液在20℃搅拌1小时，减压除去三氟乙酸得到粗品，经制备色谱(酸性，流动相：乙腈-水)分离，再加入氨水调pH＝8，减压浓缩得粗品，经柱层析(0～10％MeOH/DCM)纯化得到化合物8。
MS m/z：446.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.51(d，J＝2.5Hz，1H)，8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，4.42(t，J＝6.5Hz，2H)，3.74-3.65(m，2H)，3.38(s，3H)，3.04(brdd，J＝3.4，12.3Hz，2H)，2.59(dt，J＝4.6，13.3Hz，2H)，2.50-2.45(m，2H)，2.27(s，6H)，2.04-1.96(m，2H)，1.75(br d，J＝14.0Hz，2H)
实施例9：化合物9
Figure GPA0000302733690000281
合成路线：
Figure GPA0000302733690000282
步骤1：化合物9的合成
于化合物8(70mg，157.11μmol)的甲酸(3mL)溶液中加入甲醛水溶液(127.51mg，1.57mmol，116.98μL，37％纯度)，反应液在60℃搅拌23小时。反应结束后，减压浓缩得到粗品，加入20毫升氨水，减压浓缩得到粗品，经柱层析(0～6％MeOH/DCM)纯化再经过制备色谱(中性，流动相：乙腈-水)纯化，得到化合物9。
MS m/z：460.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.52(br s，1H)，8.26(br s，1H)，8.19(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(br d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(br d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(br t，J＝6.1Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.10-2.98(m，2H)，2.79(br d，J＝8.8Hz，4H)，2.51-2.45(m，2H)，2.27(s，9H)，2.05-1.94(m，2H)，1.76(br d，J＝12.8Hz，2H)
实施例10：化合物10
Figure GPA0000302733690000283
合成路线：
Figure GPA0000302733690000284
步骤1：化合物10-A的合成
于化合物8-C(900mg，2.02mmol)中加入三氟乙酸(3mL)，反应液在20℃搅拌0.5小时。反应结束后，减压浓缩得到粗品，加入氨水调节pH＝9，二氯甲烷(90mL，30mL*3)萃取，有机相减压浓缩得到粗品10-A，直接用于下一步反应。
MS m/z：346.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，3.97-3.88(m，2H)，3.39(s，3H)，3.35(br d，J＝3.0Hz，2H)，2.94-2.86(m，2H)，1.84(br d，J＝14.6Hz，2H)步骤2：化合物10-B的合成
在20℃氮气保护下，将K2CO3(1.20g，8.67mmol)加入到化合物10-A(1g，2.89mmol)和溴乙烷(629.82mg，5.78mmol，431.38μL)的乙腈(20mL)溶液中，反应液在60℃搅拌1小时，在20℃加入水(5mL)淬灭反应，再加入水(20mL)稀释，用EtOAc(90mL，30mL*3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠洗涤(90mL，30mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经过过柱层析(0～5％MeOH/DCM)得到化合物10-B。
MS m/z：373.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.92-2.75(m，4H)，2.56-2.53(m，1H)，2.48-2.39(m，3H)，1.80-1.64(m，2H)，1.14-1.08(m，3H)
步骤3：化合物10-C的合成
在氮气保护下，将化合物10-B(400mg，1.07mmol)、2-氟吡啶-5-硼酸(301.19mg，2.14mmol)、Na2CO3(226.55mg，2.14mmol)、Pd(PPh3)4(123.50mg，106.87μmol)的二氧六环(18mL)和H2O(2mL)水溶液在100℃搅拌4小时。浓缩除去反应溶剂，粗品经过柱层析(0～5％MeOH/DCM)得到化合物10-C。
MS m/z：391.1[M+H]+
步骤8：化合物10的合成
在20℃氮气保护下，将化合物10-C(200mg，512.23μmol)加入到3-二甲氨基-1-丙醇(105.69mg，1.02mmol，119.82μL)和NaH(81.96mg，2.05mmol，60％纯度)的DMF(10mL)溶液中，反应液在70℃搅拌2小时。20℃条件用水(2mL)淬灭，加水(10mL)稀释，用EtOAc萃取(10mL*3)，合并有机相用饱和氯化钠洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经过柱层析(0～5％MeOH/DCM)得到化合物10。
MS m/z：474.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.51(d，J＝2.3Hz，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98-7.89(m，1H)，7.80-7.71(m，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，4.42(t，J＝6.5Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.03(br s，2H)，2.87(br d，J＝11.5Hz，2H)，2.76(br s，2H)，2.62(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47(s，2H)，2.27(s，6H)，2.04-1.96(m，2H)，1.78(br d，J＝13.8Hz，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)
实施例11：化合物11
Figure GPA0000302733690000301
合成路线：
Figure GPA0000302733690000302
步骤1：化合物11-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-C相同的方法制备化合物11-C。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.96-5.45(m，1H)，3.78-3.70(m，2H)，2.51(t，J＝5.6Hz，2H)，2.47-2.05(m，4H)，1.65(quin，J＝5.5Hz，2H)，1.52(quin，J＝5.5Hz，4H)，1.39(br s，2H)
步骤2：化合物11的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10相同的方法制备化合物11。
MS m/z：514.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，8.30(d，J＝1.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(t，J＝6.5Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.11-2.98(m，2H)，2.92-2.84(m，2H)，2.78(br s，2H)，2.62(q，J＝7.1Hz，2H)，2.54-2.33(m，8H)，2.08-1.95(m，2H)，1.77(br d，J＝13.8Hz，2H)，1.64-1.60(m，2H)，1.44(br d，J＝4.8Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例12：化合物12
Figure GPA0000302733690000303
合成路线：
Figure GPA0000302733690000311
步骤1：化合物12-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10-B相同的方法制备化合物12-A。
MS m/z：410.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.25(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.21-5.85(m，1H)，3.36(s，3H)，3.33-3.25(m，2H)，3.00-287(m，4H)，2.65(dt，J＝4.6，13.4Hz，2H)，1.73(br d，J＝14.6Hz，2H)
步骤2：化合物12-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10-C相同的方法制备化合物12-B。
MS m/z：427.2[M+H]+
步骤3：化合物12的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10相同的方法制备化合物12。
MS m/z：510.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.53(d，J＝2.3 Hz，1H)，8.24-8.16(m，2H)，7.93(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，6.20-5.81(m，1H)，4.43(t，J＝6.5Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.31(br t，J＝11.0Hz，2H)，3.00-2.93(m，1H)，2.92-2.81(m，3H)，2.75(dt，J＝4.8，13.3Hz，2H)，2.52-2.46(m，2H)，2.29(s，6H)，2.07-1.96(m，2H)，1.77(br d，J＝14.3Hz，2H)。
实施例13：化合物13
Figure GPA0000302733690000312
合成路线：
Figure GPA0000302733690000321
步骤1：化合物13-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10-B相同的方法制备化合物13-A。
MS m/z：428.1[M+H]+
步骤2：化合物13-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10-C相同的方法制备化合物13-B。
MS m/z：445.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27-8.22(m，2H)，8.13(dt，J＝2.6，8.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.8，9.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.9，8.4Hz，1H)，3.50-3.41(m，2H)，3.39(s，3H)，3.17(q，J＝9.5Hz，2H)，2.94(br dd，J＝3.9，10.9Hz，2H)，2.76(dt，J＝4.8，13.3Hz，2H)，1.80(br s，2H)。
步骤3：化合物13的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10相同的方法制备化合物13。
MS m/z：528.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，8.23-8.18(m，2H)，7.94(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.6，8.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.46(br t，J＝11.2Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.17(q，J＝9.7Hz，2H)，2.92(brd，J＝11.0Hz，2H)，2.78(dt，J＝4.5，13.3Hz，2H)，2.53-2.46(m，2H)，2.28(s，6H)，2.06-1.96(m，2H)，1.77(br s，2H)
实施例14：化合物14
Figure GPA0000302733690000331
合成路线：
Figure GPA0000302733690000332
步骤1：化合物14的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10相同的方法制备化合物14。
MS m/z：568.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24-8.18(m，2H)，7.94(dd，J＝2.5，8.5Hz.1H)，7.79(dd，J＝1.6，8.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.42(t，J＝6.4Hz，2H)，3.46(br t，J＝11.2Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.17(q，J＝9.5Hz，2H)，2.92(brd，J＝11.3Hz，2H)，2.77(dt，J＝4.6，13.4Hz，2H)，2.58-2.51(m，2H)，2.46(br s，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.77(br d，J＝14.1Hz，2H)，1.63(br s，6H)，1.46(br s，2H)。
实施例15：化合物15
Figure GPA0000302733690000333
合成路线：
Figure GPA0000302733690000341
步骤1：化合物15-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10-B相同的方法制备化合物15-A。
MS m/z：388.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.22-8.14(m，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.19-3.04(m，2H)，2.92(br d，J＝8.3Hz，1H)，2.83-2.66(m，2H)，2.43(br s，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.11(br d，J＝4.8Hz，6H)
步骤2：化合物15-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10-C相同的方法制备化合物15-B。
MS m/z：405.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.28-3.17(m，2H)，2.87(br s，1H)，2.83-2.67(m，4H)，1.81-1.67(m，2H)，1.09(br d，J＝6.0Hz，6H)
步骤3：化合物15的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10相同的方法制备化合物15。
MS m/z：488.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(br d，J＝6.8Hz，1H)，7.85-7.76(m，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.39(s，3H)，3.37-3.26(m，2H)，2.97(br s，1H)，2.81(br s，4H)，2.49(s，2H)，2.29(s，6H)，2.07-1.98(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.19(br d，J＝6.5Hz，6H)
实施例16：化合物16
Figure GPA0000302733690000351
合成路线：
Figure GPA0000302733690000352
步骤1：化合物16的合成
除了使用相应的原料外，以实施例10中制备化合物10相同的方法制备化合物16。
MS m/z：528.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(br s，1H)，8.13(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.71(br d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.31(s，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.89(br s，1H)，2.73(br s，4H)，2.43(br d，J＝7.9Hz，2H)，2.36(br s，4H)，2.05(br s，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.72(br d，J＝12.8Hz，2H)，1.58-1.54(m，2H)，1.38(brd，J＝3.8Hz，2H)，1.11(brd，J＝6.1Hz，6H)
实施例17：化合物17
Figure GPA0000302733690000353
合成路线：
Figure GPA0000302733690000354
步骤1：化合物17-A的合成
将化合物10-A(150mg，433.25μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(111.99mg，866.50μmol，150.93μL)，在0℃氮气氛围下加入乙酰氯(51.01mg，649.87μmol，46.38μL)，混合体系升温到30℃搅拌2小时后，浓缩得到粗产品，经过层析柱(DCM/THF＝1/0～4/1)分离纯化，得到化合物17-A。
MS m/z：388.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.01(d，J＝9.3Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，4.74(br dd，J＝4.9，13.7Hz，1H)，4.18(dt，J＝2.8，13.3Hz，1H)，3.84(br dd，J＝4.6，13.7Hz，1H)，3.60(dt，J＝2.9，13.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.56-2.40(m，2H)，2.26(s，3H)，1.87-1.74(m，2H)
步骤2：化合物17-B的合成
将化合物17-A(85mg，218.93μmol)溶于无水二氧六环(10mL)和水(2mL)中，加入2-氟吡啶-5-硼酸(46.27mg，328.39μmol)，碳酸钠(69.61mg，656.78μmol)，在氮气氛围下加入四三苯基膦钯(37.95mg，32.84μmol)，混合体系在80℃下搅拌4小时后，用二氯甲烷(150mL，50mL*3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水(50mL洗涤)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，经过层析柱(DCM∶THF＝1/0～4/1)分离纯化，得到化合物17-B。
MS m/z：405.6[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.9，8.4Hz，1H)，4.71(br d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(dt，J＝2.9，13.2Hz，1H)，3.84(br d，J＝9.3Hz，1H)，3.68-3.54(m，1H)，3.42(s，3H)，2.65-2.49(m，2H)，2.22(s，3H)，1.86(br dd，J＝14.9，18.9Hz，2H)
步骤3：化合物17的合成
将氢化钠(24.07mg，601.71μmol，纯度：60％)溶于N，N二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃氮气氛围下加入3-二甲氨基-1-丙醇(23.28mg，225.64μmol，26.39μL)搅拌0.5小时后，加入17-B(70mg，150.43μmol)的N，N二甲基甲酰胺(5mL)溶液，混合体系升高到25℃室温下搅拌4小时后，加水(20mL)淬灭，将混合体系分散到100mL水中，用二氯甲烷(150mL，50mL*3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，经过制备高效液相色谱(中性，流动相：乙腈-水)分离纯化，得到化合物17。
MS m/z：488.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，4.71(br d，J＝10.0Hz，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，4.24-4.13(m，1H)，3.83(br d，J＝13.8Hz，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.41(s，3H)，2.65-2.52(m，2H)，2.52-2.43(m，2H)，2.28(s，6H)，2.23(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.85(br t，J＝14.2Hz，2H)
实施例18：化合物18
Figure GPA0000302733690000371
合成路线：
Figure GPA0000302733690000372
步骤1：化合物18-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17-A相同的方法制备化合物18-A。
MS m/z：414.1[M+H]+
步骤2：化合物18-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17-B相同的方法制备化合物18-B。
MS m/z：431.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(dt，J＝2.6，8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝1.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，4.67(brd，J＝12.5Hz，1H)，4.26(br d，J＝7.5Hz，2H)，3.67(br t，J＝12.8Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.59(br d，J＝12.3Hz，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.79(br d，J＝13.1Hz，1H)，1.12(br s，1H)，1.00(br s，1H)，0.83(dd，J＝3.6，7.9Hz，2H)
步骤3：化合物18的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17相同的方法制备化合物18。
MS m/z：514.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.45(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，4.67(br d，J＝11.0Hz，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，4.25(br d，J＝8.3Hz，2H)，3.67(br t，J＝12.3Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.71-2.52(m，4H)，2.34(s，6H)，2.09-2.05(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.95-1.83(m，3H)，1.16-1.01(m，2H)，0.89-0.79(m，2H)
实施例19：化合物19
Figure GPA0000302733690000381
合成路线：
Figure GPA0000302733690000382
步骤1：化合物19-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17-A相同的方法制备化合物19-A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.67(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，4.35-4.09(m，2H)，3.82(s，3H)，3.38(s，3H)，2.57-2.44(m，2H)，1.74(br d，J＝14.1Hz，2H)，1.04(br s，2H)
步骤2：化合物19-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17-B相同的方法制备化合物19-B。
MS m/z：421.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(dt，J＝2.5，7.9Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.78(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.9，8.4Hz，1H)，4.24(br s，2H)，3.83(br s，2H)，3.79(s，3H)，3.41(s，3H)，2.64-2.51(m，2H)，1.79(br d，J＝14.1Hz，2H)
步骤3：化合物19的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17相同的方法制备化合物19。
MS m/z：504.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，4.42(t，J＝6.4Hz，2H)，4.32-4.08(m，2H)，3.92-3.81(m，2H)，3.79(s，3H)，3.40(s，3H)，2.65-2.55(m，2H)，2.53-2.47(m，2H)，2.29(s，6H)，2.06-1.97(m，2H)，1.76(br s，2H)
实施例20：化合物20
Figure GPA0000302733690000391
合成路线：
Figure GPA0000302733690000392
步骤1：化合物20的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17相同的方法制备化合物20。
MS m/z：544.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.46(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.78(br d，J＝9.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(br t，J＝6.4Hz，2H)，4.33-4.07(m，2H)，3.94-3.81(m，2H)，3.79(s，3H)，3.40(s，3H)，2.66-2.37(m，8H)，2.10-1.98(m，2H)，1.78(br d，J＝12.8Hz，6H)，1.45(br s，2H)
实施例21：化合物21
Figure GPA0000302733690000393
合成路线：
Figure GPA0000302733690000401
步骤1：化合物21-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17-A相同的方法制备化合物21-A。
MS m/z：432.2[M+H]+
步骤2：化合物21-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17-B相同的方法制备化合物21-B。
MS m/z：449.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.51(d，J＝2.5Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.9，8.4Hz，1H)，5.02(td，J＝6.3，12.4Hz，1H)，4.15(br s，2H)，3.83(br s，2H)，3.41(s，3H)，2.57(br s，2H)，1.77(br d，J＝14.1Hz，2H)，1.28(d，J＝6.3Hz，6H)
步骤3：化合物21的合成
除了使用相应的原料外，以实施例17中制备化合物17相同的方法制备化合物21。
MS m/z：532.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(s，1H)，8.45(d，J＝2.3Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.8，9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97(td，J＝6.2，12.5Hz，1H)，4.44(t，J＝6.0Hz，2H)，4.12(br dd，J＝3.5，13.3Hz，2H)，3.84-3.71(m，2H)，3.38(s，3H)，3.13-3.06(m，2H)，2.74(s，6H)，2.60-2.49(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，1.73(br d，J＝14.1Hz，2H)，1.27(d，J＝6.3Hz，6H)
实施例22：化合物22
Figure GPA0000302733690000402
合成路线：
Figure GPA0000302733690000411
步骤1：化合物22-B的合成
将1，2-二氯乙烷(100mL)加入到4-哌啶甲酸甲酯(10g，69.84mmol)，环丙基硼酸(12.00g，139.68mmol)，吡啶(5.52g，69.84mmol，5.64mL)和碳酸钠(14.80g，139.68mmol，2eq)中，氧气置换3次，在氧气氛围下70℃搅拌16小时。反应结束后，降至0℃加入200mL水淬灭反应，再加入氨水100mL，二氯甲烷萃取(150mL，50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品经柱层析(0～10％EtOAc/PE)纯化得到化合物22-B。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，3.03-2.95(m，2H)，2.29(tt，J＝4.0，11.2Hz，1H)，2.20(dt，J＝2.5，11.5Hz，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.59-1.52(m，1H)，0.46-0.40(m，2H)，0.40-0.36(m，2H)步骤2：化合物22-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物22-C。
MS m/z：434.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.95(br d，J＝12.3Hz，2H)，2.81-2.70(m，2H)，2.55(br d，J＝13.1Hz，2H)，2.32-2.22(m，2H)，1.77-1.66(m，1H)，0.45(br d，J＝7.0Hz，2H)，0.42(br d，J＝4.3Hz，2H)
步骤3：化合物22-D的合成
将化合物22-C(1.7g，3.91mmol)溶于THF(70mL)中，加入NH4Cl(2.09g，39.14mmol)的水(70mL)溶液，再加入锌粉(2.56g，39.14mmol)，反应液在70℃搅拌24小时。反应结束后除去锌粉，浓缩混合液，得到的粗品直接用于下一步反应。
MS m/z：371.9[M+H]+
步骤4：化合物22-E的合成
于22-D(1.5g，4.03mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入氢氧化钠(322.36mg，8.06mmol)和四丁基溴化铵(64.95mg，201.47μmol)的水(20mL)溶液，然后滴加碘甲烷(3.660g，25.79mmol，1.61mL)，反应液于20℃下搅拌48小时。反应结束后，室温下向反应体系中加入50mL水淬灭反应，二氯甲烷(90mL，30mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品化合物22-E，直接用于下一步反应。
MS m/z：386.1[M+H]+
步骤5：化合物22-F的合成
在氮气保护下，将1，4-二氧六环(20mL)和H2O(20mL)加入到化合物22-E(1g，2.53mmol)、2-氟吡啶-5-硼酸(534.71mg，3.79mmol)，四三苯基膦钯(292.34mg，252.98μmol)和碳酸钠(804.41mg，7.59mmol)的反应体系中，80℃搅拌16小时。反应结束后，减压除去溶剂得到粗品化合物22-F，直接用于下一步反应。
MS m/z：403.1[M+H]+
步骤6：化合物22的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物22。
MS m/z：486.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.76(br d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.27(br t，J＝11.4Hz，2H)，2.97(br d，J＝9.5Hz，2H)，2.68(dt，J＝4.4，13.2Hz，2H)，2.47(br t，J＝7.4Hz，2H)，2.27(s，6H)，1.98(brs，2H)，1.88(br d，J＝4.3Hz，1H)，1.75(br d，J＝13.8Hz，2H)，0.52(br s，4H)
实施例23：化合物23
Figure GPA0000302733690000421
合成路线：
Figure GPA0000302733690000422
步骤1：化合物23的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物23。
MS m/z：526.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.51(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(t，J＝6.5Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.32-3.22(m，2H)，3.01-2.93(m，2H)，2.68(dt，J＝4.5，13.3Hz，2H)，2.55-2.49(m，2H)，2.44(br s，2H)，2.08-1.97(m，6H)，1.91-1.86(m，1H)，1.75(br d，J＝13.8Hz，2H)，1.65-1.62(m，1H)，1.60-1.58(m，1H)，1.45(br s，2H)，0.55-0.49(m，4H)
实施例24：化合物24
Figure GPA0000302733690000431
合成路线：
Figure GPA0000302733690000432
步骤1：化合物24的合成
将氢化钠(101.26mg，2.53mmol，纯度：60％)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃氮气氛围下加入化合物11-C(181.31mg，1.27mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，搅拌0.5小时后，加入1-D(230mg，632.94μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，混合体系升高到25℃室温，氮气氛围下继续搅拌2小时后，加水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(150mL，50mL*3)萃取，收集有机相，将有机相浓缩得到粗产品，经过制备级高效液相色谱([水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈B％：28％-58％，7min)分离纯化，得到化合物24。
MS m/z：487.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.91(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.78(br d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54-4.34(m，4H)，3.97(br dd，J＝4.8，11.5Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.74(dt，J＝4.9，13.2Hz，2H)，2.54-2.46(m，2H)，2.42(br s，2H)，2.12(br s，2H)，2.02(td，J＝6.9，14.3Hz，2H)，1.68(br d，J＝13.8Hz，2H)，1.62-1.53(m，4H)，1.43(br s，2H)
实施例25：化合物25
Figure GPA0000302733690000441
合成路线：
Figure GPA0000302733690000442
步骤1：化合物25-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物25-A。
MS m/z：465.0[M+H]+
步骤2：化合物25-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-B相同的方法制备化合物25-B。
MS m/z：389.4[M+H]+
步骤3：化合物25-C的合成
将化合物25-B(3.2g，8.22mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三氟乙酸(15.40g，135.06mmol，10.00mL)和水(10.00g，555.08mmol，10mL)，混合体系在25℃室温下搅拌12小时后，用氢氧化钠(1M)调节pH＝7～8，用EtOAc(200mL，100mL*2)萃取，收集有机相，浓缩得到粗品，经过层析柱(二氯甲烷/四氢呋喃＝1/0～4/1)分离纯化，得到化合物25-C。
MS m/z：345.1[M+H]+
步骤4：化合物25-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-C相同的方法制备化合物25-D。
MS m/z：359.1[M+H]+
步骤5：化合物25-E的合成
将化合物25-D(0.367g，1.02mmol)溶于甲醇(20mL)中，在0℃氮气氛围下加入硼氢化钠(77.30mg，2.04mmol)，混合体系升高温度到20℃室温，继续搅拌3小时后，加水(20mL)淬灭，用二氯甲烷/甲醇＝10/1(50mL)萃取，收集有机相，浓缩得到粗品，经过层析柱(DCM/THF＝1/0～4/1)分离纯化，得到化合物25-E。
MS m/z：360.9[M+H]+
步骤6：化合物25-F的合成
将氢化钠(106.29mg，2.66mmol，纯度：60％)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃氮气氛围下加入25-E(320mg，885.86μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，0℃下搅拌0.5小时后，氮气氛围下加入碘甲烷(502.95mg，3.54mmol，220.59μL)，混合体系升高到25℃室温，并在氮气氛围下搅拌2小时后，将混合液分散到50mL水中淬灭，用二氯甲烷(150mL，50mL*3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经过层析柱(二氯甲烷/四氢呋喃＝1/0～10/1)分离纯化，得到化合物25-F。
MS m/z 375.1[M+H]+
步骤6：化合物25-G的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物25-G。
MS m/z：392.6[M+H]+
步骤7：化合物25的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物25。
MS m/z：475.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.90(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.38(s，3H)，2.53-2.44(m，4H)，2.41-2.35(m，2H)，2.28(s，6H)，2.10-1.97(m，4H)，1.91(br d，J＝13.8Hz，2H)，1.78(br s，2H)
实施例26：化合物26
Figure GPA0000302733690000451
合成路线：
Figure GPA0000302733690000461
步骤1：化合物26-A的合成
将化合物25-C(1.05g，3.04mmol)溶于甲醇(20mL)中，在0℃氮气氛围下加入硼氢化钠(172.62mg，4.56mmol)，混合体系升高温度到20℃室温，继续搅拌3小时后，加水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL，50mL*2)萃取，收集有机相，浓缩得到粗品，经过层析柱(二氯甲烷/四氢呋喃＝1/0～4/1)分离纯化，得到化合物26-A。MS m/z：347.0[M+H]+
步骤2：化合物26-B的合成
将化合物26-A(840mg，2.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氢氧化钠(387.09mg，9.68mmol)的水(5mL)溶液，四丁基溴化铵(39.00mg，120.97μmol)，0℃氮气氛围下加入碘甲烷(1.37g，9.68mmol，602.44μL)，混合体系升高到25℃室温并在氮气氛围下搅拌3小时后，将混合液分散到50mL水中，用二氯甲烷(100mL，50mL*2)萃取，收集有机相，将有机相浓缩得到粗产品，粗品经过层析柱(二氯甲烷/四氢呋喃＝1/0～5/1)分离纯化，得到26-B。
MS m/z：361.1[M+H]+
步骤3：化合物26-C的合成
将化合物26-B(260mg，719.76μmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(10mL)中，加入吡啶(56.93mg，719.76μmol，58.09μL)和TBSOTf(190.26mg，719.76μmol，165.44μL)，25℃室温下搅拌3小时后，加水300mL(100mL*3)洗涤，用二氯甲烷150mL(50mL*3)萃取，收集有机相，浓缩得到粗产品，经过柱层析(二氯甲烷/四氢呋喃＝1/0～10/1)分离纯化，得到26-C。
MS m/z：474.6[M+H]+
步骤4：化合物26-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物26-D。
MS m/z：492.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12-8.05(m，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.55-2.40(m，4H)，1.94-1.78(m，4H)，0.97-0.88(m，9H)，0.13(s，6H)
步骤5：化合物26的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物26。
MS m/z：461.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43(t，J＝6.5Hz，2H)，3.99-3.89(m，1H)，3.39(s，3H)，2.58-2.36(m，6H)，2.28(s，6H)，2.06-1.96(m，4H)，1.89(br d，J＝13.8Hz，2H)
实施例27：化合物27
Figure GPA0000302733690000471
合成路线：
Figure GPA0000302733690000472
步骤1：化合物27-A的合成
将化合物25-D(900mg，2.51mmol)在0℃下溶于四氢呋喃(20mL)中，在氮气氛围下滴入甲基溴化镁(4M，1.88mL)，混合体系升高温度到25℃，并在氮气氛围下搅拌2小时后，将反应体系用水(50mL)淬灭，二氯甲烷/异丙醇＝10/1(50mL*3)萃取，收集有机相，经过层析柱(DCM/四氢呋喃＝1/0～3/1)分离纯化，得到化合物27-A。
MS m/z：375.0[M+H]+
步骤2：化合物27-B的合成
将化合物27-A(380mg，1.01mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入TBSOTf(401.52mg，1.52mmol，349.14μL)和三乙胺(204.94mg，2.03mmol，281.89μL)，混合体系在25℃室温下搅拌12小时后，加水300mL(100mL*3)洗涤，用二氯甲烷(150mL，50mL*3)萃取，收集有机相，浓缩得到粗产品，经过柱层析(二氯甲烷/四氢呋喃＝1/0～10/1)分离纯化，得到27-B。
MS m/z：489.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.71-2.54(m，2H)，2.41(dt，J＝3.8，14.2Hz，2H)，1.80-1.65(m，4H)，1.56(s，3H)，0.91(s，9H)，0.22-0.13(m，6H)
步骤3：化合物27-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物27-C。
MS m/z：506.8[M+H]+
步骤4：化合物27-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物27-D。
MS m/z：589.6[M+H]+
步骤5：化合物27的合成
将化合物27-D(110mg，186.80μmol)溶于三氟乙酸(21.30mg，186.80μmol，13.83μL)中，在60℃下搅拌1小时后，用1M的氢氧化钠溶液调节pHt＝7～8，二氯甲烷(150mL，50mL*3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，经过制备高效液相色谱(中性，流动相：乙腈-水)分离纯化，得到化合物27。
MS m/z：475.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.42(t，J＝6.5Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.57(d，J＝9.0Hz，4H)，2.51-2.45(m，2H)，2.28(s，6H)，2.04-1.96(m，2H)，1.87-1.75(m，4H)，1.58(s，3H)
实施例28：化合物28
Figure GPA0000302733690000481
合成路线：
Figure GPA0000302733690000482
步骤1：化合物28-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物28-A。
MS m/z：629.6[M+H]+
步骤2：化合物28的合成
除了使用相应的原料外，以实施例27中制备化合物27相同的方法制备化合物28。
MS m/z：515.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.49(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(t，J＝6.5Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.57(d，J＝9.3Hz，2H)，2.50(br d，J＝8.0Hz，2H)，2.43(br s，2H)，2.09-1.97(m，2H)，1.84(br d，J＝8.5Hz，2H)，1.78(br d，J＝7.8Hz，2H)，1.59(br s，8H)，1.57(br s，3H)，1.45(br s，2H)
实施例29：化合物29
Figure GPA0000302733690000491
合成路线：
Figure GPA0000302733690000492
步骤1：化合物29-A的合成
将化合物1-B(200mg，600.28μmol)溶于无水甲苯(15mL)中，加入环丙基硼酸(103.12mg，1.20mmol)，碳酸钠(127.25mg，1.20mmol)，醋酸铜(109.03mg，600.28μmol)和吡啶(94.96mg，1.20mmol，96.90μL)，混合体系在70℃下搅拌12小时后，过滤，收集滤液，浓缩得到粗产品，经过层析柱(二氯甲烷/四氢呋喃＝1/0～10/1)分离纯化，得到化合物29-A。
MS m/z：373.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，4.50-4.35(m，2H)，4.03-3.91(m，2H)，2.80(tt，J＝3.6，7.0Hz，1H)，2.64(dt，J＝5.4，13.5Hz，2H)，1.64(s，2H)，1.23-1.15(m，2H)，1.01-0.93(m，2H)
步骤2：化合物29-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物29-B。
MS m/z：390.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.55(d，J＝1.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝1.0Hz，1H)，8.11(dt，J＝2.5，7.9Hz，1H)，7.85-7.75(m，1H)，7.11(dd，J＝2.9，8.4Hz，1H)，4.47(br t，J＝11.3Hz，2H)，3.98(dd，J＝5.0，11.8Hz，2H)，2.83(tt，J＝3.7，6.9Hz，1H)，2.71(dt，J＝5.3，13.4Hz，2H)，1.70(br s，2H)，1.28-1.16(m，2H)，1.05-0.90(m，2H)
步骤3：化合物29的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物29。
MS m/z：473.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51-4.42(m，4H)，3.97(dd，J＝4.9，11.7Hz，2H)，2.82(td，J＝3.3，6.9Hz，1H)，2.73(dt，J＝5.3，13.7Hz，2H)，2.64(br s，2H)，2.40(s，6H)，2.14-2.05(m，2H)，1.67(br d，J＝14.1Hz，2H)，1.21(q，J＝6.8Hz，2H)，1.02-0.96(m，2H)
实施例30：化合物30
Figure GPA0000302733690000501
合成路线：
Figure GPA0000302733690000502
步骤1：化合物30的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物30。
MS m/z：513.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51-4.39(m，4H)，3.97(dd，J＝4.9，11.7Hz，2H)，2.82(tt，J＝3.5，7.0Hz，1H)，2.73(dt，J＝5.3，13.4Hz，2H)，2.55-2.48(m，2H)，2.43(br s，2H)，2.12-1.98(m，2H)，1.68(br s，4H)，1.63-1.56(m，4H)，1.45(br d，J＝5.3Hz，2H)，1.26-1.14(m，2H)，1.08-0.90(m，2H)
实施例31：化合物31
Figure GPA0000302733690000511
合成路线：
Figure GPA0000302733690000512
步骤1：化合物31-B的合成
在0℃氮气保护条件下，将化合物31-A(5g，26.59mmol)缓慢加入到氢化钠(1.60g，39.89mmol，60％纯度)的THF(20mL)溶液中，反应液在25℃搅拌0.5小时，然后在0℃缓慢加入碘甲烷(5.66g，39.89mmol，2.48mL)的THF(10mL)溶液，反应液在20℃搅拌12小时。20℃条件下用水(20mL)淬灭，加水(10mL)稀释，用EtOAc萃取(150mL，50mL*3)，合并有机相用饱和氯化钠洗涤(150mL，50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，残留物经柱层析(0～10％EtOAc/PE)纯化得到31-B。
MS m/z：201.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.47(s，3H)
步骤2：化合物31-C的合成
在氮气保护下，将31-B(4.8g，23.76mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(6.64g，26.13mmol)，醋酸钾(6.99g，71.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.74g，2.38mmol)的二氧六环(40mL)和水(8mL)混合液在100℃搅拌12小时。反应液过滤，滤液浓缩得到残留物，经过制备薄层色谱硅胶板分离纯化得到化合物31-C。
MS m/z：167.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.42(s，3H).
步骤3：化合物31的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物31。
MS m/z：390.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.28-8.19(m，2H)，8.03(dd，J＝2.3，8.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.56-4.41(m，2H)，3.99(dd，J＝4.9，11.7Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.40(s，3H)，2.75(dt，J＝5.3，13.4Hz，2H)，1.71(br d，J＝14.1Hz，2H)
实施例32：化合物32
Figure GPA0000302733690000521
合成路线：
Figure GPA0000302733690000522
步骤1：化合物32-A的合成
在-60℃氮气保护下，将n-BuLi(2.5M，3.93mL)缓慢加入到DIPA(993.72mg，9.82mmol，1.39mL)的THF(10mL)溶液中，反应体系在-30℃搅拌30分钟，然后缓慢加入四氢吡喃-4-甲酸甲酯(1.49g，10.31mmol，1.38mL)的THF(10mL)溶液中，反应体系在-65℃搅拌1小时，最后缓慢加入化合物B(1.5g，4.91mmol)的THF(10mL)溶液，反应体系在-65℃搅拌2小时。反应完毕后，加入水(5mL)淬灭反应，再加入饱和食盐水(10mL)稀释，用EtOAc萃取(30mL，10mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL，10mL*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留固体，经过柱层析(0～5％THF/PE)得到32-A。
MS m/z：412.8[M+H]+
步骤2：化合物32-B的合成
在氮气保护下，将锌粉(1.14g，17.43mmol)加入到32-A(720mg，1.74mmol)和NH4Cl(932.10mg，17.43mmol，609.22μL)的THF(10mL)和H2O(10mL)溶液中，反应体系在70℃搅拌3小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩得到残留固体，固体用水(20mL)打浆30分钟，得到32-B。
MS m/z：350.9[M+H]+
步骤3：化合物32-C的合成
在氮气保护下，将碘甲烷(347.68mg，2.45mmol，152.49μL)的二氯甲烷(10mL)溶液加入到32-B(500mg，1.07mmol)，TBAB(34.33mg，106.50μmol)和NaOH(63.90mg，1.60mmol)的DCM(10mL)和H2O(10mL)溶液中，反应体系在30℃搅拌1小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩得到残留固体，残留固体用水(20mL)打浆30分钟得到32-C。
MS m/z：364.9[M+H]+
步骤4：化合物32-D的合成
在氮气保护条件下，将32-C(200mg，547.65μmol)，2-氟吡啶-5-硼酸(154.34mg，1.10mmol)，Na2CO3(116.09mg，1.10mmol)，Pd2(dba)3(50.15mg，54.77μmol)和Xphos(50.15mg，54.77μmol)的二氧六环(18mL)和水(2mL)溶液100℃搅拌2小时。反应混合液浓缩得到残留固体，固体经过柱层析(0～50％EtOAc/PE)得到化合物32-D。
MS m/z：382.0[M+H]+
步骤5：化合物32的合成
在20℃氮气保护条件下，将32-D(100mg，262.2lμmol)加入到1-哌啶丙醇(75.11mg，524.42μmol，28.71μL)和NaH(41.95mg，1.05mmol，60％纯度)的DMF(10mL)溶液中，反应体系70℃搅拌2小时。反应结束加入水(2mL)淬灭，浓缩得到残留固体，固体经过柱层析(0～10％MeOH/DCM)和制备HPLC(column：Boston Prime C18 150×30mm 5μm；mobile流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-乙腈]；乙腈B％：50％-80％，8min)分离得到化合物32。
MS m/z：505.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.42(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.84(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，4.56-4.34(m，4H)，3.97(dd，J＝4.8，11.5Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.78-2.60(m，2H)，2.52(br s，2H)，2.50-2.33(m，4H)，2.10-1.99(m，2H)，1.69(brdJ＝14.3Hz，2H)，1.60(br s，4H)，1.50-1.40(m，2H)
实施例33：化合物33
Figure GPA0000302733690000531
合成路线：
Figure GPA0000302733690000541
步骤1：化合物33的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物33。
MS m/z：465.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.37-8.32(m，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.77(m，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45-4.35(m，4H)，3.90(dd，J＝4.9，11.7Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.69-2.54(m，4H)，2.34(s，6H)，2.11-1.97(m，2H)，1.63(br d，J＝14.1Hz，2H)
实施例34：化合物34
Figure GPA0000302733690000542
合成路线：
Figure GPA0000302733690000543
步骤1：化合物34-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例29中制备化合物29-A相同的方法制备化合物34-A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.84(d，J＝9.5Hz，1H)，4.50-4.37(m，2H)，3.98(dd，J＝5.0，11.8Hz，2H)，2.84-2.72(m，1H)，2.66-2.52(m，2H)，1.62(s，2H)，0.98-0.94(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)
步骤2：化合物34-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物34-B。
MS m/z：408.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(d，J＝11.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.9，8.4Hz，1H)，4.38(dt，J＝1.9，12.1Hz，2H)，3.89(dd，J＝5.1，11.7Hz，2H)，2.75(s，1H)，2.56(br d，J＝4.6Hz，2H)，1.63(s，1H)，1.61-1.59(m，1H)，1.17-1.11(m，2H)，0.96-0.89(m，2H)
步骤3：化合物34的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物34。
MS m/z：491.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.43(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96-7.85(m，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，4.46(br t，J＝6.4Hz，4H)，4.03-3.92(m，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，2.56-2.49(m，2H)，2.31(s，6H)，2.07-2.01(m，2H)，1.71-1.66(m，2H)，1.26-120(m，2H)，1.05-0.97(m，2H)
实施例35：化合物35
Figure GPA0000302733690000551
合成路线：
Figure GPA0000302733690000552
步骤1：化合物35的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物35。
MS m/z：531.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.43(s，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95-7.85(m，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，4.45(br d，J＝6.8Hz，4H)，4.04-3.94(m，2H)，2.88-2.80(m，1H)，2.72-2.61(m，2H)，2.57-2.51(m，2H)，2.50-2.33(m，4H)，2.11-2.03(m，2H)，1.72-1.66(m，6H)，1.47(br s，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.05-0.98(m，2H)
实施例36：化合物36
Figure GPA0000302733690000561
合成路线：
Figure GPA0000302733690000562
步骤1：化合物36-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物36-A。
MS m/z：429.0[M+H]+
步骤2：化合物36-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-B相同的方法制备化合物36-B。
MS m/z：366.9[M+H]+
步骤3：化合物36-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-C相同的方法制备化合物36-C。
MS m/z：381.0[M+H]+
步骤4：化合物36-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物36-D。
MS m/z：398.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.36(d，J＝2.3Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.01(s，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.10(dd，J＝2.8，8.3Hz，1H)，4.50-4.39(m，2H)，3.95(dd，J＝5.0，11.8Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.61(dt，J＝5.3，13.4Hz，2H)，1.68(br d，J＝14.6Hz，2H)
步骤5：化合物36的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物36。
MS m/z：481.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.27-8.17(m，2H)，7.93(s，1H)，7.73(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45-4.33(m，4H)，3.88(dd，J＝4.9，11.7Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.75-2.65(m，2H)，2.57(dt，J＝5.3，13.3Hz，2H)，2.43(s，6H)，2.16-2.06(m，2H)，1.61(br d，J＝13.8Hz，2H)
生物学评价
实验例1：体外评价
供实验用的本发明化合物均为自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例，实验测试在英国Eurofins公司进行，实验结果由该公司提供，下面的实验过程也由该公司提供。
ATM酶活性测试实验过程
将人源的ATM激酶置于包含30nM的GST-cMyc-p53和Mg/ATP的缓冲溶液中孵化，Mg/ATP的浓度根据不同需要确定，反应通过加入Mg/ATP的复合物引发。大约在室温下孵化30分钟后，加入含有EDTA的停止液终止反应。最后，针对磷酸化的p53加入包含d2标记的抗GST单克隆抗体和铕标记的磷酸化Ser15抗体的检测缓冲液。然后用时间分辨荧光模式读取检测盘，均相时间分辨荧光(HTRF)信号通过公式HTRF＝10000x(Em665nm/Em620nm)计算得到。
DNA-PK酶活性测试实验过程
将人源的DNA-PK激酶置于包含50nM的GST-cMyc-p53和Mg/ATP的缓冲溶液中孵化，Mg/ATP的浓度根据不同需要确定，反应通过加入Mg/ATP的复合物引发。大约在室温下孵化30分钟后，加入含有EDTA的停止液终止反应。最后，针对磷酸化的p53加入包含d2标记的抗GST单克隆抗体和铕标记的磷酸化Ser15抗体的检测缓冲液。然后用时间分辨荧光模式读取检测盘，均相时间分辨荧光(HTRF)信号通过公式HTRF＝10000x(Em665nm/Em620nm)计算得到。
表1：本发明化合物体外细胞活性测定结果(IC50)
Figure GPA0000302733690000571
Figure GPA0000302733690000581
结论：本发明化合物具有显著的ATM激酶抑制作用，并且对DNA-PK激酶具有良好的选择性。
实验例2：ATM抑制剂与etoposide协同作用于人肺癌H446细胞皮下异种移植肿瘤雌性BALB/c裸小鼠模型的体内药效学研究
实验目的：
对受试药ATM抑制剂和etoposide经腹腔或口服在人肺癌H446细胞皮下异种移植瘤BALB/c裸小鼠模型体内药效进行评估。
实验设计：
表2.ATM抑制剂和etoposide体内药效实验动物分组及给药方案
Figure GPA0000302733690000591
注：IP：腹腔注射；PO：口服；QD：每日一次；BIW：每周两次；QD(PG-D0，3D on，4D offfrom PG-D1)×4W：周二至周四给药，每日一次，一周一循环，给药四周；BIW+QD(PG-D0，3Don，4D off from PG-D1)×4W：周一给etoposide，周二至周四给ATM抑制剂，每日一次，一周一循环，给药四周。
实验方法与步骤：
1.细胞培养
人肺癌细胞H446(ATCC，Manassas，VA，HTB-171)体外单层培养，培养条件为RPMI-1640，培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃5％CO2培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。
2.肿瘤细胞接种
将0.2mL 5×106个H446细胞(1：1加基质胶)皮下接种于每只裸小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到125mm3时开始分组给药(表)。
3.受试物的配制
表3.受试物配制方法
Figure GPA0000302733690000592
Figure GPA0000302733690000601
注：在给动物给药前需要轻轻将药物充分混匀。
肿瘤测量和实验指标：
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。
肿瘤增殖率T/C(％)：其中T是治疗组最后一次测量(PG-D26)所得平均肿瘤体积，C是对照组最后一次测量(PG-D26)所得平均肿瘤体积。
统计分析：
包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)(具体数据见表)。治疗组在试验结束时给药后第26天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，三组或多组间比较用one-wayANOVA进行分析，如果方差不齐，应用Games-Howell法进行检验。如果方差齐性，应用Dunnet(2-sided)法进行分析。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p＜0.05认为有显著性差异。
实验结果：
死亡率、发病率及体重变化情况
实验动物的体重作为间接测定药物毒性的参考指标。在此模型中所有给药组均未显示有显著性体重下降(附图1)编号42161小鼠在etoposide，15mg/kg和AZD0156，5mg/kg联合组给药后第15天发现死亡。etoposide分别与实施例32和AZD0156联用的治疗组中，有部分动物体重下降超过10％但未低于15％。受试药ATM抑制剂和etoposide，对H446细胞皮下异种移植肿瘤雌性BALB/c裸小鼠模型的体重影响附图1所示。相对体重变化基于开始给药时动物体重计算得出。数据点代表组内平均体重变化百分比，误差线代表标准误(SEM)。
肿瘤体积
给予H446细胞皮下异种移植肿瘤雌性BALB/c裸小鼠模型在受试药ATM抑制剂与etoposide治疗后各组肿瘤体积变化如表4所示。
表4.各组不同时间点的瘤体积
Figure GPA0000302733690000602
Figure GPA0000302733690000611
注：a.平均值±SEM。
肿瘤生长曲线
H446异种移植瘤模型荷瘤鼠在给予受试药ATM抑制剂与etoposide后的肿瘤生长曲线。肿瘤生长曲线如附图2所示。数据点代表组内平均肿瘤体积，误差线代表标准误(SEM)。
抗肿瘤药效评价指标(基于给药后第26天肿瘤体积计算得出)
表5.受试药ATM抑制剂与etoposide对H446异种移植瘤模型的抑瘤药效评价
Figure GPA0000302733690000612
注：a.平均值±SEM。第5组动物#42161在PG-D15发现死亡，其数据不计入统计。
b.肿瘤生长抑制由T/C和TGI(TGI(％)＝[1-(T26-T0)/(V26-V0)]×100)计算。
c.p值根据肿瘤体积计算。
实验讨论：
在本实验中，我们评价了受试药ATM抑制剂和etoposide在人肺癌H446异种移植瘤模型中的体内药效。各组在不同时间点的瘤体积如表4，表5及附图2所示。开始给药后26天，溶剂对照组荷瘤鼠的瘤体积达到2,782mm3，Etoposide+实施例32(15mg/kg+5mg/kg)和Etoposide+AZD0156(15mg/kg+5mg/kg)组的平均瘤体积分别为930mm3、和1，344mm3，T/C分别为33.42％和48.30％，TGI分别为69.70％和54.11％，与溶剂对照相比p值分别为0.006和0.028。
实验结论：
在该ATM抑制剂和etoposide在人肺癌H446异种移植瘤模型中的体内药效实验中，实施例32与etoposide联用表现出很好的协同效应，优于AZD0156与etoposide联用的药效。

Claims (24)

1.式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003527081530000011
其中，
E选自-N(R5)-、-O-和-C(R6)(R7)-；
R1选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rb取代；
R4选自C1-6烷基和N(Rc)(Rd)；
R5选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C＝O-、C1-6烷基-O-C＝O-和C3-6环烷基-C＝O-，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C＝O-、C1-6烷基-O-C＝O-和C3-6环烷基-C＝O-任选被1、2或3个Re取代；
R6和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个Rf取代；
L1选自单键、-(CH2)m-和-(CH2)m-O-；
m选自1、2、3和4；
环B选自苯基和5～6元杂芳基，所述苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个Rg取代；
Ra和Rb分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
Rc和Rd分别独立地选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选被1、2或3个R取代；
或者，Rc、Rd和与它们连接的N原子共同构成任选1、2或3个R取代的4-6元杂环烷基；
Re、Rf和Rg分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
所述5～6元杂芳基和4-6元杂环烷基分别独立包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自CH3、CH2CH3和环丙烷基，所述CH3、CH2CH3和环丙烷基任选被1、2或3个Ra取代。
3.根据权利要求2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3和环丙烷基。
4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和
Figure FDA0003527081530000024
所述CH3、CH2CH3和
Figure FDA0003527081530000025
任选被1、2或3个Rb取代。
5.根据权利要求4所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3和
Figure FDA0003527081530000026
6.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Rc和Rd分别独立地选自CH3、CH2CH3和环丙烷基。
7.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Rc、Rd和与它们连接的N原子共同构成吡咯烷基和哌啶基，所述吡咯烷基和哌啶基任选1、2或3个R取代。
8.根据权利要求7所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Rc、Rd和与它们连接的N原子共同构成
Figure FDA0003527081530000021
9.根据权利要求6或8所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4选自CH3、CH2CH3、
Figure FDA0003527081530000022
Figure FDA0003527081530000023
10.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、CH3、CH3CH2、CH(CH3)2、环丙烷基、CH3OC＝O-、CH(CH3)2OC＝O-、CH3C＝O-、和环丙烷基-C＝O-，所述CH3、CH3CH2、CH(CH3)2、环丙烷基、CH3OC＝O-、CH(CH3)2OC＝O-、CH3C＝O-、和环丙烷基-C＝O-任选被1、2或3个Re取代。
11.根据权利要求10所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH3CH2、CH2FCH2、CHF2CH2、CF3CH2、CH(CH3)2、环丙烷基、CH3OC＝O-、CH(CH3)2OC＝O-、CH3C＝O-、和环丙烷基-C＝O-。
12.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH3CH2、CH(CH3)2和
Figure FDA0003527081530000027
所述CH3、CH3CH2、CH(CH3)2和
Figure FDA0003527081530000028
任选被1、2或3个Rf取代。
13.根据权利要求12所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH3CH2、CH(CH3)2和
Figure FDA0003527081530000039
14.根据权利要求11或13所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，E选自-O-、-CF2-、-N(CH3)-、-NH-、
Figure FDA0003527081530000031
Figure FDA0003527081530000032
15.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自单键、-(CH2)-O-和-(CH2)3-O-。
16.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基，所述苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基任选被1、2或3个Rg取代。
17.根据权利要求16所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自
Figure FDA0003527081530000033
Figure FDA0003527081530000034
所述
Figure FDA0003527081530000035
任选被1、2或3个Rg取代。
18.根据权利要求17所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自
Figure FDA0003527081530000036
Figure FDA0003527081530000037
19.根据权利要求15所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R4-L1-选自CH3、CH3OCH2-、
Figure FDA0003527081530000038
20.根据权利要求1～3、6和15任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure FDA0003527081530000041
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L1如权利要求1～3、6和15任意一项所定义。
21.下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
Figure FDA0003527081530000042
Figure FDA0003527081530000051
22.根据权利要求21所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure FDA0003527081530000052
23.根据权利要求1～22任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备ATM激酶抑制剂相关药物上的应用。
24.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述ATM激酶抑制剂相关药物是用于实体瘤的药物。
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