JP6997358B2 - キノリノピロリジン－２－オン系誘導化合物及びその使用 - Google Patents

キノリノピロリジン－２－オン系誘導化合物及びその使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１１１５７８２５．９、出願日は２０１８年０９月３０日である。
［技術分野］
本発明は、一連のキノリノピロリジン－２－オン化合物、及びＡＴＭ阻害剤関連疾患の医薬の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（I）で表される誘導体化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される組成物に関する。
［背景技術］
毛細血管拡張性運動失調症突然変異遺伝子（ＡＴＭ、Ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ ｇｅｎｅ）は常染色体劣性遺伝子であり、ホモ接合体は進行性の神経変性疾患を示し、患者は約１歳で病気にかかり、小脳性運動失調として現れ、約６歳で目、顔、首に腫瘍のような小血管の拡張が現れ、しばしば感染症で死亡する。ＡＴＭ遺伝子はＤＮＡ損傷修復に関連する重要な遺伝子であるため、患者は一般に、Ｘ線に特に敏感であり、ＤＮＡ修復能力の大幅な低下を示す。人間の約１％はＡＴＭ突然変異遺伝子のヘテロ接合体であり、病気は示さないが、癌のリスクを高める。ＡＴＭ遺伝子は染色体１１ｑ２２－ｑ２３に位置し、全長は１５０ｋｂであり、コード配列は１２ｋｂであり、合計６６個のエクソンがあり、今まで発見したエクソンが最も多いヒト遺伝子の１つであり、又、最も重要な遺伝子の１つであり、看護遺伝子である。
ＡＴＭ遺伝子コードの産物はＡＴＭタンパク質であり、これは３０５６個のアミノ酸を含有し、相対分子量が３７００００であるセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、主に細胞核とミクロソームに位置し、細胞周期の進行とＤＮＡ損傷に対する細胞周期チェックポイントの応答に参加する。ＡＴＭプロテインキナーゼはホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連キナーゼファミリー（ＰＩＫＫ）の一つのメンバーであり、自己リン酸化タンパク質であり、通常は不活性な二量体の形で存在するが、ＤＮＡで二本鎖切断が発生すると、ＡＴＭプロテインキナーゼは早い場合数分以内でリン酸化されて解重合し、リン酸化されたＡＴＭプロテインキナーゼは２～３時間で最大に達する。
ＤＮＡ損傷修復におけるＡＴＭタンパク質のシグナル経路には主に：（１）ＡＴＭ－ＣＨＫ２－Ｃｄｃ２５Ａ／Ｂ／Ｃ信号パス；（２）ＡＴＭ－ＣＨＫ２－ｐ５３信号パス；（３）ＡＴＭ－Ｎｂｓ１－Ｓｍｃ１／３信号パス；（４）ＡＴＭ－ｐ３８ＭＡＰＫ－ＭＫ２信号パスが含まれる。ＡＴＭタンパク質がＤＮＡ二本鎖切断を認識して自動リン酸化が発生するプロセスは、ＭＲＮ複合体の関与に係わり、Ｍ、即ち、ＭＲＥ１１（減数分裂組換えタンパク質）はヌクレアーゼ活性とＤＮＡに結合する能力を持ち；ＲはＲａｄ５０であり、ＡＴＰ酵素活性を有し；Ｎは、ＮＢＳ１を指し、当該複合体が細胞核内の局在化に関与し、ＤＮＡブレークポイントの通常のアセンブリを支援する。ＭＲＮ複合体のさまざまなタンパク質はお互いに協調してからこそ、ＡＴＭタンパク質を調整して、ＤＮＡの壊れた端に結合し、壊れたＤＮＡを手伝って修復を完了させる。
ＡＴＭはＤＮＡ二本鎖切断の修復に重要な役割を果たし、正常細胞では二本鎖切断が発生する可能性が比較的に低いため、選択的ＡＴＭ阻害剤は単独で使用する場合、ほとんど効果がないが、ＡＴＭはＤＮＡ損傷修復の経路における重要なリンクであるため、ＡＴＭ阻害剤は多くの併用する可能性があり、現在、前臨床及び臨床研究では、放射線療法、化学療法、及びＤＮＡ損傷修復のためのＰＡＲＰ阻害剤などの他の標的阻害剤等との併用が出た。アストラゼネカのＡＺＤ０１５６は、第Ｉ相臨床試験に入った最初の化合物であり、現在、ＡＺＤ１３９０とドイツメルクのＭ－３５４１も第Ｉ相臨床試験に入った。
ＡＴＭキナーゼ阻害剤が治療に使用される関連疾患は固形腫瘍であり、ここで、前記固形腫瘍には、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、リンパ腫、卵巣癌、腎細胞癌、食道癌、白血病、膀胱癌、胃癌、黒色腫、尿路上皮癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肝臓癌、中皮腫、肝内胆管癌などが含まれるが、これらに限定されない。
Figure 0006997358000001
［発明の開示］
本発明は式（I）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0006997358000002
ここで、
Ｅは－Ｎ（Ｒ５）－、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－から選択され；
Ｒ１はＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ３－６シクロアルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
Ｒ４はＣ１－６アルキル及びＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ＝Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ＝Ｏ－から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ＝Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ＝Ｏ－は１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
Ｌ１は単結合、－（ＣＨ２）ｍ－及び－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－から選択され；
ｍは１、２、３及び４から選択され；
環Ｂはフェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
或いは、Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらに連結されたＮ原子は一緒に１、２又は３個のＲで任意に置換された４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
前記５～６員ヘテロアリール及び４～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個の独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
Figure 0006997358000003
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
Figure 0006997358000004
 は１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
Figure 0006997358000005
 から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらに連結されたＮ原子は一緒にピロリジニルとピペリジニルを形成し、前記ピロリジニルとピペリジニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらに連結されたＮ原子は一緒に
Figure 0006997358000006
 を形成し、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 0006997358000007
 から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ３ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ３Ｃ＝Ｏ－及びシクロプロピル－Ｃ＝Ｏ－から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ３ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ３Ｃ＝Ｏ－及びシクロプロピル－Ｃ＝Ｏ－は１、２又は３個のＲｅで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ２ＦＣＨ２、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ３ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ３Ｃ＝Ｏ－及びシクロプロピル－Ｃ＝Ｏ－から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
Figure 0006997358000008
 から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
Figure 0006997358000009
 は１、２又は３個のＲｆで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
Figure 0006997358000010
 から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｅは－Ｏ－、－ＣＦ２－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－ＮＨ－、
Figure 0006997358000011
 から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌ１は単結合、－（ＣＨ２）－Ｏ－及び－（ＣＨ２）３－Ｏ－から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ｂはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、インダゾリル及びイミダゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピラゾリル、インダゾリル及びイミダゾリルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ｂは
Figure 0006997358000012
 から選択され、前記
Figure 0006997358000013
 は１、２又は３個のＲｇで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ｂは
Figure 0006997358000014
 から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４－Ｌ１－はＣＨ３、ＣＨ３ＯＣＨ２－、
Figure 0006997358000015
 から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
又、本発明の幾つかの実施の態様は前記変数の任意の組み合わせからなるものである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
Figure 0006997358000016
 から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＬ１は本発明に定義される通りである。
本発明は、更に、以下の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、前記化合物は
Figure 0006997358000017
Figure 0006997358000018
から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
Figure 0006997358000019
 から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、ＡＴＭキナーゼ阻害剤関連医薬の製造における、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の使用である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記使用は、前記ＡＴＭキナーゼ阻害剤関連医薬が固形腫瘍の医薬であることを特徴とする。
［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、当業者に周知の従来の方法によって構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当技術分野の従来の技術的手段によって確定できる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）は、培養された単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ベンチャー回折計を使用して回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射であり、スキャン方法：φ／ωスキャンであり、関連データを収集した後、更に直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶形の構造を解析することで、絶対配置を確認する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（－）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
Figure 0006997358000020
 ）及び楔形点線結合（
Figure 0006997358000021
 ）で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（
Figure 0006997358000022
 ）及び棒状点線結合（
Figure 0006997358000023
 ）で立体中心の相対配置を、波線（
Figure 0006997358000024
 ）で楔形実線結合（
Figure 0006997358000025
 ）又は楔形点線結合（
Figure 0006997358000026
 ）を、或いは波線（
Figure 0006997358000027
 ）で棒状実線結合（
Figure 0006997358000028
 ）及び棒状点線結合（
Figure 0006997358000029
 ）を表す。
別途に説明しない限り、化合物に炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合及び窒素－窒素二重結合等の二重結合構造が存在し、かつ、二重結合の各原子にいずれも２つの異なる置換基が連結している場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の１対の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線（
Figure 0006997358000030
 ）で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
Figure 0006997358000031
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それが連結している２つの基が直接連結していることを示し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
Figure 0006997358000032
 における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
Figure 0006997358000033
 を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
Figure 0006997358000034
 を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
別途に定義しない限り、環内の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、５～７個の原子が配置された「環」を指す。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－６アルキルには、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６及びＣ５アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－６アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－３アルキルはＣ１－２及びＣ２－３アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－３アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－６アルコキシはＣ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ等を含む。Ｃ１－６アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ－ペントキシ、イソペントキシ及びネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－３アルコキシはＣ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ等を含む。Ｃ１－３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、前記Ｃ３－６シクロアルキルには、Ｃ３－５、Ｃ４－５和Ｃ５－６シクロアルキル等が含まれ；それは一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３－８シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「４～６員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ４～６個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「４～６員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記４～６員ヘテロシクロアルキルには、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が含まれる。４～６員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員ヘテロアリール環」と「５～６員ヘテロアリール」は互換的に使用でき、用語「５～６員ヘテロアリール」は共役π電子系を持つ５～６個の環原子からなる環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選択され、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。前記５～６員ヘテロアリールはヘテロ分子又は炭素原子を介して分子の他の部分と連結される。前記５～６員ヘテロアリールは、５員及び６員ヘテロアリールを含む。前記５～６員ヘテロアリールの例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリル等を含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリル等を含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリル等を含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリル等を含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル等を含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリル等を含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリル等を含む）、フラニル（２－フラニル及び３－フラニル等を含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニル等を含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジル等を含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニル等を含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等のアシルオキシを含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロペルオキシ安息香酸を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミン保護基であり；ＢＯＣはｔ－ブトキシカルボニルを表し、アミン保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＢｏＣ２Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し；ＣＳ２は二硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸を表し；ＮＦＳＩはＮ－フルオロ－Ｎ－（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し；ＮＣＳは１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを表し；ｎ－Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを表し；ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを表し；Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを表し；ＬｉＡｌＨ４は水素化アルミニウムリチウムを表し；はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を表し；ｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸を表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を表し；ＤＢＵは１、８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを表し；ＤＩＰＡはジイソプロピルアミンを表し；ｎ－ＢｕＬｉはｎブチルリチウムを表し；ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを表し；ＭｅＩはヨウ化メチルを表し；ＴＢＡＢはテトラブチルアンモニウムブロミドを表し；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を表し；ＭｅＣＮはアセトニトリルを表し；ＮａＨは水素化ナトリウムを表し；ＴＢＳＯＴｆは（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリフルオロメタンスルホン酸を表す。
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
［技術効果］
本発明の化合物は、有意なＡＴＭキナーゼ阻害効果と非常に良好なキナーゼ選択性を有し、良好な溶解性と透過性を有し、脳に浸透することができ、脳腫瘍を治療する医薬に開発される潜在力がある。本発明の化合物とｅｔｏｐｏｓｉｄｅの併用は、良好な相乗効果を示し、ＡＺＤ０１５６とｅｔｏｐｏｓｉｄｅの併用よりも優れた効果を有する。
相対体重の変化である。 腫瘍増殖曲線である。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
中間体Ａ
Figure 0006997358000035
 合成スキーム：
Figure 0006997358000036
工程１：中間体Ａの合成
化合物Ａ－１（３４ｇ、１２６．３７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２００ｍＬ）溶液にＤＭＦ（９５．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を添加し、反応溶液を８０℃で１６時間攪拌した。反応終了後減圧してＳＯＣｌ２除去して粗生成物Ａを得、直接的に次の反応に使用した。
ＭＳｍ／ｚ：２８６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）
中間体Ｂ
Figure 0006997358000037
 合成スキーム：
Figure 0006997358000038
工程１：化合物Ｂ－２の合成
０℃、窒素ガスの保護下で、ＮＢＳ（３０．１２ｇ、１６９．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液をＢ－１（２５ｇ、１６１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に添加し、反応系を３０℃で２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮して反応溶媒を除去し、次に水（１００ｍＬ）で３０分間スラリー化し、又、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄してＢ－２を得た。
ＭＳｍ／ｚ：２３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．３８Ｈｚ、１Ｈ）
工程２：化合物Ｂ－６の合成
丸底フラスコの中で、ニトロメタン（１８ｇ、２９４．８９ｍｍｏｌ、１５．９３ｍＬ）（Ｂ－３）をゆっくりとＮａＯＨ（１７．６９ｇ、４４２．３３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に添加し、内部温度を３０℃に維持させ、次に４０℃に昇温させて３０分間攪拌した。冷却させ、次にゆっくりとほかの一部のニトロメタン（１８．００ｇ、２９４．８９ｍｍｏｌ、１５．９３ｍＬ）を添加し、反応系を４５℃に昇温させ、３０分間攪拌した。次に５０℃～５５℃に昇温させ、５分間攪拌してＢ－６の混合溶液を得、直接的に次の反応に使用した。
工程３：化合物Ｂ－４の合成
Ｂ－６の混合溶液を３０℃に冷却させ、氷（８０ｇ）と濃塩酸（１５ｍＬ）を添加した。前記混合溶液をＢ－２（３４．３ｇ、１４６．５７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｍ、９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に添加し、３０℃で１２時間攪拌した。固体が析出し、濾過し、ケーキを収集し、次にアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄して化合物Ｂ－４を得た。
ＭＳｍ／ｚ：３０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．９９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３－８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０８～７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）
工程４：化合物Ｂ－５の合成
窒素ガスの保護下で、Ｂ－４（４４ｇ、１１１．０６ｍｍｏｌ）の酢酸無水物（３９７．７９ｇ、３．９０ｍｏｌ、３６４．９４ｍＬ）溶液を１００℃で１時間加熱した後、加熱を停止し、酢酸ナトリウム（９．３８ｇ、１１４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃で１５分間還流させ、最後にほかの一部の酢酸ナトリウム（９．３８ｇ、１１４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を１５０℃で１時間還流させた。反応終了後、濃縮して溶媒を除去し、残留物を水（２００ｍＬ）で１時間スラリー化し、次にＥｔＯＡｃとメタノールの混合溶液（５５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で１時間スラリー化し、濾過して化合物Ｂ－５を得た。
ＭＳｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）
工程５：中間体Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外、中間体Ａの化合物Ａを製造する方法と同じ方法で中間体Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ
Figure 0006997358000039
 合成スキーム：
Figure 0006997358000040
工程１：化合物Ｃ－２の合成
対応する原材料を使用すること以外、中間体Ｂの化合物Ｂ－２を製造する方法と同じ方法で化合物Ｃ－２を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：２４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）
工程２：化合物Ｃ－３の合成
対応する原材料を使用すること以外、中間体Ｂの化合物Ｂ－４を製造する方法と同じ方法で化合物Ｃ－３を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１４．７１～１３．６０（ｍ、１Ｈ）、１２．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６－８．０１（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）
工程３：化合物Ｃ－４の合成
対応する原材料を使用すること以外、中間体Ｂの化合物Ｂ－５を製造する方法と同じ方法で化合物Ｃ－４を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）
工程４：中間体Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、中間体Ａの化合物Ａを製造する方法と同じ方法で化合物Ｃを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１：化合物１
Figure 0006997358000041
 合成スキーム：
Figure 0006997358000042
工程１：化合物１－Ａの合成
－６０℃下でＤＩＰＡ（１９３．５８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２７０．３７μＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にゆっくりとｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７６５．２３μＬ）を滴下し、０．５時間攪拌した後、－６０℃下でテトラヒドロピラン－４－カルボン酸メチル（３００．８８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２７８．５９μＬ）を滴下し、１時間攪拌した。中間体Ａ（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加し、－６０℃下で２時間攪拌した。反応終了後、０℃下で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応をクエンチングさせ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＴＨＦ／ＰＥ）で精製して化合物１－Ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００～３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５２～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４３～２．３１（ｍ、２Ｈ）
工程２：化合物１－Ｂの合成
化合物１－Ａ（２００ｍｇ、５０６．０７μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＺｎ（３３０．９２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２７０．７０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７０℃で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ、３０ｍＬ×３）で濾液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＴＨＦ／ＤＣＭ）で精製して化合物１－Ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８～４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｔ、Ｊ＝５．１、１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）
工程３：化合物１－Ｃの合成
化合物１－Ｂ（１００ｍｇ、３００．１４μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）混合溶液にＭｅＩ（１．３５０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、５９２．１１μＬ）、ＴＢＡＢ（９．６８ｍｇ、３０．０１μｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２４．０１ｍｇ、６００．２８μｍｏｌ）を添加し、２５℃で２１時間攪拌した。反応終了後、室温下で反応系に１０ｍＬの水を添加して反応をクエンチングさせ、ＤＣＭ（３０ｍＬ、１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＴＨＦ／ＤＣＭ）で精製して化合物１－Ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝２．１、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）
工程４：化合物１－Ｄの合成
窒素ガスの保護下で、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を化合物１－Ｃ（７０ｍｇ、２０１．６１μｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－５－ボロン酸（４２．６１ｍｇ、３０２．４１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．３０ｍｇ、２０．１６μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６４．１１ｍｇ、６０４．８３μｍｏｌ）の反応系に添加し、８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応系にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、珪藻土で濾過し、有機相を収集し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～３０％のＴＨＦ／ＤＣＭ）で精製して化合物１－Ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｔ、Ｊ＝２．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）
工程５：化合物１の合成
０℃、窒素ガスの保護下で、化合物３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（３４．３９ｍｇ、３３３．３４μｍｏｌ、３８．９９μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮａＨ（２６．６７ｍｇ、６６６．６８μｍｏｌ、純度：６０％）を添加し、次に化合物１－Ｄ（６１．４５ｍｇ、１６６．６７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、２７℃で２．５時間攪拌した。０℃下で反応系に５０ｍＬの水を添加して反応をクエンチングさせ、ＤＣＭ／ｉ－ｐｒＯＨ（５／１）（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（アンモニア水を添加））で精製して化合物１を得た。
ＭＳｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９～４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄｔ、Ｊ＝５．１、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．０２－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）
実施例２：化合物２
Figure 0006997358000043
 合成スキーム：
Figure 0006997358000044
工程１：化合物２の合成
窒素ガスの保護下で、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を化合物１－Ｃ（２００ｍｇ、５７６．０３μｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－４－ボロン酸（１７９．７８ｍｇ、８６４．０４μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（４７．０４ｍｇ、５７．６０μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１６９．５９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の反応系に添加し、８０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＴＨＦ／ＤＣＭ）で精製して化合物２を得た。
ＭＳｍ／ｚ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｔ、Ｊ＝２．１、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４－３．９８（ｍ、５Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８１－２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）
実施例３：化合物３
Figure 0006997358000045
 合成スキーム：
Figure 0006997358000046
工程１：化合物３－Ｃの合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）を３－Ａ（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、３－Ｂ（２２５．８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１４６．６２μＬ）及びＫ２ＣＯ３（６６０．３７ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のビーカーに添加し、８０℃で１２時間攪拌した。反応系にメタノール（５０ｍＬ）を添加して濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、固体残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、濾過し、減圧濃縮して３－Ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ：１４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ５．２８－５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７２～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０４～２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７～２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．４７～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２８～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．６９（ｍ、２Ｈ）
工程２：化合物３の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物３を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅｅ：１００％、ＲＴ＝１．９５５ｍｉｎ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×３ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配：移動相は２．５分以内に、Ｂの割合は５％から４０％に上昇し、４０％で０．３５分間維持した後、０．１５分以内で移動相の割合は４０％から５％に低下し、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８～５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．５３～４．４２（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９８～２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８４～２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４～２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．５２～２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２５～１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）
実施例４：化合物４
Figure 0006997358000047
 合成スキーム：
Figure 0006997358000048
工程１：化合物４－Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例３の化合物３－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物４－Ｃを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：１４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ５．３０～５．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４～２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６６、５．５２、２．３８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｔｄ、Ｊ＝８．１６、７．０３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８３～１．７０（ｍ、２Ｈ）
工程２：化合物４の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物４を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅｅ：１００％、ＲＴ＝１．９５２ｍｉｎ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×３ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配：移動相は２．５分以内に、Ｂの割合は５％から４０％に上昇し、４０％で０．３５分間維持した後、０．１５分以内で移動相の割合は４０％から５％に低下し、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３～７．７７（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８～５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５４～４．４２（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝４．６、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９８－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８４～２．６６（ｍ、５Ｈ）、２．５３～２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２６～１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）
実施例５：化合物５
Figure 0006997358000049
 合成スキーム：
Figure 0006997358000050
工程１：化合物５－Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例３の化合物３－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物５－Ｃを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ４．８４～４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８３－３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４～２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．１０～０４（ｍ、１Ｈ）、１．９３－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．６８（ｍ、２Ｈ）
工程２：化合物５の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物５を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝５．１、１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０８～１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）
実施例６：化合物６
Figure 0006997358000051
 合成スキーム：
Figure 0006997358000052
工程１：化合物６－Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例３の化合物３－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物６－Ｃを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：１５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物６を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９４～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．５０～０．３９（ｍ、８Ｈ）
実施例７：化合物７
Figure 0006997358000053
 合成スキーム：
Figure 0006997358000054
工程１：化合物７－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ａを製造する方法と同じ方法で化合物７－Ａを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６～２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５３～２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．３８～２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２１～２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
工程２：化合物７－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物７－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０５～８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７８～２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）
工程３：化合物７－Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物７－Ｃを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９４～２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７４～２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８９～１．７９（ｍ、２Ｈ）
工程４：化合物７－Ｄの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｄを製造する方法と同じ方法で化合物７－Ｄを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｔ、Ｊ＝２．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．９５～２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｂｒｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）
工程５：化合物７の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物７を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９６～２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｂｒｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１０～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）
実施例８：化合物８
Figure 0006997358000055
 合成スキーム：
Figure 0006997358000056
工程１：化合物８－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ａを製造する方法と同じ方法で化合物８－Ａを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３６～３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２８～２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）
工程２：化合物８－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物８－Ｂを製造した。
ＭＳ：ｍ／ｚ：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．０２－７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０～４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７８～３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）
工程３：化合物８－Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物８－Ｃを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０３～７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）
工程４：化合物８－Ｄの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｄを製造する方法と同じ方法で化合物８－Ｄを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝２．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９０～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）
工程５：化合物８－Ｅの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物８－Ｅを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１～３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５７～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５０～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．０３～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）
工程６：化合物８の合成
８－Ｅ（１００ｍｇ、１８３．２６μｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応溶液を２０℃で１時間攪拌し、減圧してトリフルオロ酢酸を除去して粗生成物を得、分取クロマトグラフィー（酸性、移動相：アセトニトリル－水）で精製し、又、アンモニア水を添加してｐＨ＝８に調整し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して化合物８を得た。
ＭＳｍ／ｚ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４～３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｂｒｄｄ、Ｊ＝３．４、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．０４～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）
実施例９：化合物９
Figure 0006997358000057
 合成スキーム：
Figure 0006997358000058
工程１：化合物９の合成
化合物８（７０ｍｇ、１５７．１１μｍｏｌ）のギ酸（３ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド水溶液（１２７．５１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１１６．９８μＬ、純度：３７％）を添加し、反応溶液を６０℃で２３時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得、２０ｍｌのアンモニア水を添加し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（０～６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、更に分取クロマトグラフィー（中性、移動相：アセトニトリル－水）で精製して化合物９を得た。
ＭＳｍ／ｚ：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１０～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、９Ｈ）、２．０５～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）
実施例１０：化合物１０
Figure 0006997358000059
 合成スキーム：
Figure 0006997358000060
工程１：化合物１０－Ａの合成
化合物８－Ｃ（９００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、反応溶液を２０℃で０．５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得、アンモニア水を添加してｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（９０ｍＬ、３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮して粗生成物１０－Ａを得、直接的に次の反応に使用した。
ＭＳｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｂｒｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４～２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）
工程２：化合物１０－Ｂの合成
２０℃、窒素ガスの保護下で、Ｋ２ＣＯ３（１．２０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を化合物１０－Ａ（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（６２９．８２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、４３１．３８μＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応溶液を６０℃で１時間攪拌し、２０℃で水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ、３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウムで洗浄し（９０ｍＬ、３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して化合物１０－Ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．９２～２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．５６～２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４８～２．３９（ｍ、３Ｈ）、１．８０～１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１４～１．０８（ｍ、３Ｈ）
工程３：化合物１０－Ｃの合成
窒素ガスの保護下で、化合物１０－Ｂ（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－５－ボロン酸（３０１．１９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２６．５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２３．５０ｍｇ、１０６．８７μｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）水溶液を１００℃で４時間攪拌した。濃縮し反応溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して化合物１０－Ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：化合物１０の合成
２０℃、窒素ガスの保護下で、化合物１０－Ｃ（２００ｍｇ、５１２．２３μｍｏｌ）を３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（１０５．６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１１９．８２μＬ）及びＮａＨ（８１．９６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、純度：６０％）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応溶液を７０℃で２時間攪拌した。２０℃の条件下で水（２ｍＬ）でクエンチングさせ、水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウムで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して化合物１０を得た。
ＭＳｍ／ｚ：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６～８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８～７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８０～７．７１（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．０４～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
実施例１１：化合物１１
Figure 0006997358000061
 合成スキーム：
Figure 0006997358000062
工程１：化合物１１－Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例３の化合物３－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物１１－Ｃを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ５．９６～５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７～２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）
工程２：化合物１１の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０を製造する方法と同じ方法で化合物１１を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１１～２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９２～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４～２．３３（ｍ、８Ｈ）、２．０８～１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例１２：化合物１２
Figure 0006997358000063
 合成スキーム：
Figure 0006997358000064
工程１：化合物１２－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物１２－Ａを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１～５．８５（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３３～３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．００～２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）
工程２：化合物１２－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物１２－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物１２の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０を製造する方法と同じ方法で化合物１２を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４～８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０～５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９２～２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｄｔ、Ｊ＝４．８、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．０７～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１３：化合物１３
Figure 0006997358000065
 合成スキーム：
Figure 0006997358000066
工程１：化合物１３－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物１３－Ａを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１３－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物１３－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７～８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄｔ、Ｊ＝２．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒｄｄ、Ｊ＝３．９、１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝４．８、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）。
工程３：化合物１３の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０を製造する方法と同じ方法で化合物１３を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３～８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄｔ、Ｊ＝４．５、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．０６～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）
実施例１４：化合物１４
Figure 0006997358000067
 合成スキーム：
Figure 0006997358000068
工程１：化合物１４の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０を製造する方法と同じ方法で化合物１４を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４～８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１０～２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ、６Ｈ）、１．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）。
実施例１５：化合物１５
Figure 0006997358000069
 合成スキーム：
Figure 0006997358000070
工程１：化合物１５－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物１５－Ａを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．２２～８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１９～３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３～２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８２～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）
工程２：化合物１５－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物１５－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２８～３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８３～２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．８１～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）
工程３：化合物１５の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０を製造する方法と同じ方法で化合物１５を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５～７．７６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３７～３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．０７～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）
実施例１６：化合物１６
Figure 0006997358000071
 合成スキーム：
Figure 0006997358000072
工程１：化合物１６の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１０の化合物１０を製造する方法と同じ方法で化合物１６を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２８～３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．４３（ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．９９～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８～１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｂｒｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｂｒｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）
実施例１７：化合物１７
Figure 0006997358000073
 合成スキーム：
Figure 0006997358000074
工程１：化合物１７－Ａの合成
化合物１０－Ａ（１５０ｍｇ、４３３．２５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１１．９９ｍｇ、８６６．５０μｍｏｌ、１５０．９３μＬ）を添加し、０℃、窒素ガスの雰囲気下で塩化アセチル（５１．０１ｍｇ、６４９．８７μｍｏｌ、４６．３８μＬ）を添加し、混合系を３０℃に昇温させ、２時間攪拌した後、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ＝１／０～４／１）で分離・精製して化合物１７－Ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒｄｄ、Ｊ＝４．９、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｔ、Ｊ＝２．８、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｄｄ、Ｊ＝４．６、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄｔ、Ｊ＝２．９、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５６～２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８７～１．７４（ｍ、２Ｈ）
工程２：化合物１７－Ｂの合成
化合物１７－Ａ（８５ｍｇ、２１８．９３μｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、２－フルオロピリジン－５－ボロン酸（４６．２７ｍｇ、３２８．３９μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６９．６１ｍｇ、６５６．７８μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの雰囲気下でテトラトリフェニルホスフィンパラジウム（３７．９５ｍｇ、３２．８４μｍｏｌ）を添加し、混合系を８０℃下で４時間攪拌した後、ジクロロメタン（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＨＦ＝１／０～４／１）で分離・精製して化合物１７－Ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９～８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｔ、Ｊ＝２．９、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８～３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６５～２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１４．９、１８．９Ｈｚ、２Ｈ）
工程３：化合物１７の合成
水素化ナトリウム（２４．０７ｍｇ、６０１．７１μｍｏｌ、純度：６０％）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃の窒素ガスの雰囲気下で３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（２３．２８ｍｇ、２２５．６４μｍｏｌ、２６．３９μＬ）を添加し、０．５時間攪拌した後、１７－Ｂ（７０ｍｇ、１５０．４３μｍｏｌ）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を添加し、混合系を２５℃に昇温させ、室温下で４時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を添加してクエンチングさせた。混合系を１００ｍＬの水に分散させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィー（中性、移動相：アセトニトリル－水）で分離・精製して化合物１７を得た。
ＭＳｍ／ｚ：４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４～４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８～３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６５～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５２～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０５～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒｔ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）
実施例１８：化合物１８
Figure 0006997358000075
 合成スキーム：
Figure 0006997358000076
工程１：化合物１８－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７－Ａを製造する方法と同じ方法で化合物１８－Ａを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１８－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物１８－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｔ、Ｊ＝２．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、７．９Ｈｚ、２Ｈ）
工程３：化合物１８の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７を製造する方法と同じ方法で化合物１８を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７１～２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．０９～２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０４～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９５～１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．１６～１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．８９～０．７９（ｍ、２Ｈ）
実施例１９：化合物１９
Figure 0006997358000077
 合成スキーム：
Figure 0006997358000078
工程１：化合物１９－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７－Ａを製造する方法と同じ方法で化合物１９－Ａを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０３～７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５７～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）
工程２：化合物１９－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物１９－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｔ、Ｊ＝２．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６４－２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）
工程３：化合物１９の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７を製造する方法と同じ方法で化合物１９を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２～４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６５～２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５３～２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．０６～１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）
実施例２０：化合物２０
Figure 0006997358000079
 合成スキーム：
Figure 0006997358000080
工程１：化合物２０の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７を製造する方法と同じ方法で化合物２０を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３～４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９４～３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６６～２．３７（ｍ、８Ｈ）、２．１０～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）
実施例２１：化合物２１
Figure 0006997358000081
 合成スキーム：
Figure 0006997358000082
工程１：化合物２１－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７－Ａを製造する方法と同じ方法で化合物２１－Ａを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２１－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物２１－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９－８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔｄ、Ｊ＝６．３、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７７（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）
工程３：化合物２１の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１７の化合物１７を製造する方法と同じ方法で化合物２１を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｔｄ、Ｊ＝６．２、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｂｒｄｄ、Ｊ＝３．５、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４～３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１３～３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．６０～２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２３～２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）
実施例２２：化合物２２
Figure 0006997358000083
 合成スキーム：
Figure 0006997358000084
工程１：化合物２２－Ｂの合成
１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）を４－ピペリジンカルボン酸メチル（１０ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２．００ｇ、１３９．６８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．５２ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ、５．６４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１４．８０ｇ、１３９．６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）に添加し、酸素ガスで３回置換し、酸素ガスの雰囲気下で７０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、０℃に冷却させ、２００ｍＬの水を添加して反応をクエンチングさせ、更にアンモニア水１００ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して化合物２２－Ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０３～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｔｔ、Ｊ＝４．０、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｄｔ、Ｊ＝２．５、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７３～１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．５２（ｍ、１Ｈ）、０．４６～０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．４０～０．３６（ｍ、２Ｈ）
工程２：化合物２２－Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ａを製造する方法と同じ方法で化合物２２－Ｃを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１～２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２～２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７７～１．６６（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．４２（ｂｒｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）
工程３：化合物２２－Ｄの合成
化合物２２－Ｃ（１．７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ（２．０９ｇ、３９．１４ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液を添加し、更に亜鉛粉末（２．５６ｇ、３９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を７０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、亜鉛粉末を除去し、混合溶液を濃縮し、得られた粗生成物を直接的に次の反応に使用した。
ＭＳｍ／ｚ：３７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物２２－Ｅの合成
２２－Ｄ（１．５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３２２．３６ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（６４．９５ｍｇ、２０１．４７μｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加した後、ヨウ化メチル（３．６６０ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２０℃下で４８時間攪拌した。反応終了後、室温下で反応系に５０ｍＬ水を添加して反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（９０ｍＬ、３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去して粗生成物化合物２２－Ｅを得、直接的に次の反応に使用した。
ＭＳｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物２２－Ｆの合成
窒素ガスの保護下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を化合物２２－Ｅ（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－５－ボロン酸（５３４．７１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（２９２．３４ｍｇ、２５２．９８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８０４．４１ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の反応系に添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去して粗生成物化合物２２－Ｆを得、直接的に次の反応に使用した。
ＭＳｍ／ｚ：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：化合物２２の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物２２を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．５２（ｂｒｓ、４Ｈ）
実施例２３：化合物２３
Figure 0006997358000085
合成スキーム：
Figure 0006997358000086
工程１：化合物２３の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物２３を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３２～３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０１～２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｔ、Ｊ＝４．５、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５～２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０８～１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．９１～１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．６０～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．５５～０．４９（ｍ、４Ｈ）
実施例２４：化合物２４
Figure 0006997358000087
合成スキーム：
Figure 0006997358000088
工程１：化合物２４の合成
水素化ナトリウム（１０１．２６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、純度：６０％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃の窒素ガスの雰囲気下で化合物１１－Ｃ（１８１．３１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を添加し、０．５時間攪拌した後、１－Ｄ（２３０ｍｇ、６３２．９４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を添加し、混合系を２５℃の室温に昇温させ、窒素ガスの雰囲気下で続いて２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィー（［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリルＢ％：２８％～５８％、７ｍｉｎ）で分離・精製して、化合物２４を得た。
ＭＳｍ／ｚ：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４～４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｂｒｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄｔ、Ｊ＝４．９、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０２（ｔｄ、Ｊ＝６．９、１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）
実施例２５：化合物２５
Figure 0006997358000089
合成スキーム：
Figure 0006997358000090
工程１：化合物２５－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ａを製造する方法と同じ方法で化合物２５－Ａを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２５－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物２５－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物２５－Ｃの合成
化合物２５－Ｂ（３．２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５．４０ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ）及び水（１０．００ｇ、５５５．０８ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加し、混合系を２５℃の室温下で１２時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（１Ｍ）でｐＨ＝７～８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝１／０～４／１）で分離・精製して化合物２５－Ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物２５－Ｄの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物２５－Ｄを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物２５－Ｅの合成
化合物２５－Ｄ（０．３６７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃の窒素ガスの雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム（７７．３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合系を２０℃の室温に昇温させ、続いて３時間攪拌した。その後、水（２０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ＝１／０～４／１）で分離・精製して化合物２５－Ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：化合物２５－Ｆの合成
水素化ナトリウム（１０６．２９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、純度：６０％）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃の窒素ガスの雰囲気下で２５－Ｅ（３２０ｍｇ、８８５．８６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を添加し、０℃下で続いて０．５時間攪拌した後、窒素ガスの雰囲気下でヨウ化メチル（５０２．９５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２２０．５９μＬ）を添加した。混合系を２５℃の室温に昇温させ、窒素ガスの雰囲気下で２時間攪拌した後、混合溶液を５０ｍＬの水に分散させてクエンチングさせ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝１／０～１０／１）で分離・精製して化合物２５－Ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：化合物２５－Ｇの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｄを製造する方法と同じ方法で化合物２５－Ｇを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：化合物２５の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物２５を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５３－２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４１～２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．１０～１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ），１．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）
実施例２６：化合物２６
Figure 0006997358000091
合成スキーム：
Figure 0006997358000092
工程１：化合物２６－Ａの合成
化合物２５－Ｃ（１．０５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃の窒素ガスの雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム（１７２．６２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合系を２０℃の室温に昇温させ、続いて３時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、ジクロロメタン（１００ｍＬ、５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝１／０～４／１）で分離・精製して化合物２６－Ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２６－Ｂの合成
化合物２６－Ａ（８４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３８７．０９ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液、臭化テトラブチルアンモニウム（３９．００ｍｇ、１２０．９７μｍｏｌ）を添加し、０℃の窒素ガスの雰囲気下でヨウ化メチル（１．３７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、６０２．４４μＬ）を添加し、混合系を２５℃の室温に昇温させ、窒素ガスの雰囲気下で３時間攪拌した後、混合溶液を５０ｍＬの水に分散させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ、５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、有機相を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝１／０～５／１）で分離・精製して２６－Ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物２６－Ｃの合成
化合物２６－Ｂ（２６０ｍｇ、７１９．７６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５６．９３ｍｇ、７１９．７６μｍｏｌ、５８．０９μＬ）及びＴＢＳＯＴｆ（１９０．２６ｍｇ、７１９．７６μｍｏｌ、１６５．４４μＬ）を添加し、２５℃の室温下で３時間攪拌した後、水３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン１５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝１／０～１０／１）で分離・精製して２６－Ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物２６－Ｄの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｄを製造する方法と同じ方法で化合物２６－Ｄを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２～８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５５－２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．９４～１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．９７～０．８８（ｍ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）
工程５：化合物２６的合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物２６を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９～３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５８～２．３６（ｍ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．０６～１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）
実施例２７：化合物２７
Figure 0006997358000093
合成スキーム：
Figure 0006997358000094
工程１：化合物２７－Ａの合成
化合物２５－Ｄ（９００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃下でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気下でメチルマグネシウムブロミド（４Ｍ、１．８８ｍＬ）を滴下し、混合系の２５℃に昇温させ、窒素ガスの雰囲気下で２時間攪拌した後、反応系を水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン／イソプロパノール＝１０／１（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／テトラヒドロフラン＝１／０～３／１）で分離・精製して化合物２７－Ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２７－Ｂの合成
化合物２７－Ａ（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＳＯＴｆ（４０１．５２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３４９．１４μＬ）及びトリエチルアミン（２０４．９４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２８１．８９μＬ）を添加し、混合系を２５℃の室温下で１２時間攪拌した後、３００ｍＬの水（１００ｍＬ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝１／０～１０／１）で分離・精製して２７－Ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７１～２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄｔ、Ｊ＝３．８、１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０～１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．２２～０．１３（ｍ、６Ｈ）
工程３：化合物２７－Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｄを製造する方法と同じ方法で化合物２７－Ｃを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物２７－Ｄの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物２７－Ｄを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物２７の合成
化合物２７－Ｄ（１１０ｍｇ、１８６．８０μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２１．３０ｍｇ、１８６．８０μｍｏｌ、１３．８３μＬ）に溶解させ、６０℃下で１時間攪拌した後、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝７～８に調整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィー（中性、移動相：アセトニトリル－水）で分離・精製して化合物２７を得た。
ＭＳｍ／ｚ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．０４～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）
実施例２８：化合物２８
Figure 0006997358000095
合成スキーム：
Figure 0006997358000096
工程１：化合物２８－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物２８－Ａを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：６２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２８の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例２７の化合物２７を製造する方法と同じ方法で化合物２８を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０９～１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｂｒｓ、８Ｈ）、１．５７（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）
実施例２９：化合物２９
Figure 0006997358000097
合成スキーム：
Figure 0006997358000098
工程１：化合物２９－Ａの合成
化合物１－Ｂ（２００ｍｇ、６００．２８μｍｏｌ）を無水トルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、シクロプロピルボロン酸（１０３．１２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２７．２５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１０９．０３ｍｇ、６００．２８μｍｏｌ）及びピリジン（９４．９６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９６．９０μＬ）を添加し、混合系を７０℃下で１２時間攪拌した後、濾過し、濾液を収集し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝１／０～１０／１）で分離・精製して化合物２９－Ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０～４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０３－３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔｔ、Ｊ＝３．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｔ、Ｊ＝５．４、１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、２Ｈ）、１．２３～１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．０１－０．９３（ｍ、２Ｈ）
工程２：化合物２９－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｄを製造する方法と同じ方法で化合物２９－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｔ、Ｊ＝２．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５～７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔｔ、Ｊ＝３．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２８～１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．０５～０．９０（ｍ、２Ｈ）
工程３：化合物２９の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物２９を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１～４．４２（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔｄ、Ｊ＝３．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．１４～２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２～０．９６（ｍ、２Ｈ）
実施例３０：化合物３０
Figure 0006997358000099
合成スキーム：
Figure 0006997358000100
工程１：化合物３０の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物３０を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１～４．３９（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔｔ、Ｊ＝３．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５～２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１２～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．６３－１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｂｒｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６～１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．０８－０．９０（ｍ、２Ｈ）
実施例３１：化合物３１
Figure 0006997358000101
合成スキーム：
Figure 0006997358000102
工程１：化合物３１－Ｂの合成
０℃、窒素ガスの保護下で、化合物３１－Ａ（５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと水素化ナトリウム（１．６０ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ、純度：６０％）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応溶液を２５℃で０．５時間攪拌し、次に０℃でゆっくりとヨウ化メチル（５．６６ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、反応溶液を２０℃で１２時間攪拌した。２０℃の条件下で水（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウムで洗浄し（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して３１－Ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ：２０１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）
工程２：化合物３１－Ｃの合成
窒素ガスの保護下で、３１－Ｂ（４．８ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（６．６４ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．９９ｇ、７１．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合溶液を１００℃で１２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで分離・精製して化合物３１－Ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ：１６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）．
工程３：化合物３１の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｄを製造する方法と同じ方法で化合物３１を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２８～８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．５６～４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）
実施例３２：化合物３２
Figure 0006997358000103
合成スキーム：
Figure 0006997358000104
工程１：化合物３２－Ａの合成
－６０℃、窒素ガスの保護下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．９３ｍＬ）をゆっくりとＤＩＰＡ（９９３．７２ｍｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を－３０℃で３０分間攪拌し、次にゆっくりとテトラヒドロピラン－４－カルボン酸メチル（１．４９ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を－６５℃で１時間攪拌し、最後にゆっくりと化合物Ｂ（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、反応系を－６５℃で２時間攪拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、更に、飽和食塩水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ、１０ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ、１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体残留物を得、カラムクロマトグラフィー（０～５％のＴＨＦ／ＰＥ）で精製して３２－Ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３２－Ｂの合成
窒素ガスの保護下で、亜鉛粉末（１．１４ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を３２－Ａ（７２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９３２．１０ｍｇ、１７．４３ｍｍｏｌ、６０９．２２μＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を７０℃で３時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮して固体残留物を得、固体を水（２０ｍＬ）で３０分間スラリー化して、３２－Ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３２－Ｃの合成
窒素ガスの保護下で、ヨウ化メチル（３４７．６８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１５２．４９μＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を３２－Ｂ（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（３４．３３ｍｇ、１０６．５０μｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６３．９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を３０℃で１時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮して固体残留物を得、固体残留物を水（２０ｍＬ）で３０分間スラリー化して３２－Ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物３２－Ｄの合成
窒素ガスの保護下で、３２－Ｃ（２００ｍｇ、５４７．６５μｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－５－ボロン酸（１５４．３４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１６．０９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．１５ｍｇ、５４．７７μｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（５０．１５ｍｇ、５４．７７μｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液を１００℃で２時間攪拌した。反応混合溶液を濃縮して固体残留物を得、固体をカラムクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して化合物３２－Ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ：３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物３２の合成
２０℃、窒素ガスの保護下で、３２－Ｄ（１００ｍｇ、２６２．２１μｍｏｌ）を１－ピペリジンプロパノール（７５．１１ｍｇ、５２４．４２μｍｏｌ、２８．７１μＬ）及びＮａＨ（４１．９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、純度：６０％）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を７０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水（２ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、濃縮して固体残留物を得、固体をクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）及び分取ＨＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ；ｍｏｂｉｌｅ移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；アセトニトリルＢ％：５０％～８０％、８ｍｉｎ）で精製して化合物３２を得た。
ＭＳｍ／ｚ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３～７．８４（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６～４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７８～２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５０～２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．１０～１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．５０～１．４０（ｍ、２Ｈ）
実施例３３：化合物３３
Figure 0006997358000105
合成スキーム：
Figure 0006997358000106
工程１：化合物３３の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物３３を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３７～８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５～７．７７（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５～４．３５（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６９～２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．１１～１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）
実施例３４：化合物３４
Figure 0006997358000107
合成スキーム：
Figure 0006997358000108
工程１：化合物３４－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例２９の化合物２９－Ａを製造する方法と同じ方法で化合物３４－Ａを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０～４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４～２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、２Ｈ）、０．９８～０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．９０－０．８６（ｍ、２Ｈ）
工程２：化合物３４－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｄを製造する方法と同じ方法で化合物３４－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝１．９、１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、１Ｈ）、２．５６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、１Ｈ）、１．６１－１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．１７～１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．９６～０．８９（ｍ、２Ｈ）
工程３：化合物３４の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物３４を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６～７．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．０３～３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９０～２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７２～２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５６～２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、２．０７～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２６～１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．０５～０．９７（ｍ、２Ｈ）
実施例３５：化合物３５
Figure 0006997358000109
合成スキーム：
Figure 0006997358000110
工程１：化合物３５の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物３５を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５～７．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．０４～３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８８～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７２～２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５７～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５０～２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．１１～２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７２～１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２６～１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．０５～０．９８（ｍ、２Ｈ）
実施例３６：化合物３６
Figure 0006997358000111
合成スキーム：
Figure 0006997358000112
工程１：化合物３６－Ａの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ａを製造する方法と同じ方法で化合物３６－Ａを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３６－Ｂの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｂを製造する方法と同じ方法で化合物３６－Ｂを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３６－Ｃの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｃを製造する方法と同じ方法で化合物３６－Ｃを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物３６－Ｄの合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１－Ｄを製造する方法と同じ方法で化合物３６－Ｄを製造した。
ＭＳｍ／ｚ：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０－４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）
工程５：化合物３６の合成
対応する原材料を使用すること以外は、実施例１の化合物１を製造する方法と同じ方法で化合物３６を製造した。
ＭＳｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５～４．３３（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７５～２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）、２．１６－２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）
生物学的評価
実験例１：体外評価
実験で使用される本発明の化合物はすべて自己製造であり、その化学名及び構造式は各化合物の製造実施例を参照し、実験のテストは英国のＥｕｒｏｆｉｎｓ社で実施され、実験結果は当該会社によって提供され、以下の実験過程も当該会社から提供された。
ＡＴＭ酵素活性試験の実験過程
ヒト由来のＡＴＭキナーゼを３０ｎＭのＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３及びＭｇ／ＡＴＰを含有する緩衝液の中に置いてインキュベーションし、Ｍｇ／ＡＴＰの濃度は各ニーズに応じて決定し、反応をＭｇ／ＡＴＰ複合体を添加して開始させた。室温で約３０分間インキュベーションした後、ＥＤＴＡを含有する停止液を添加して反応を停止させた。最後に、リン酸化されたｐ５３に対して、ｄ２標識を含有する抗ＧＳＴモノクローナル抗体とユウロピウムで標識されたリン酸化Ｓｅｒ１５抗体を含有する検出緩衝液を添加した。次に、時間分解蛍光モードを使用して検出ディスクを読み取り、時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）シグナルは式ＨＴＲＦ＝１００００ｘ（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）で計算して得た。
ＤＮＡ－ＰＫ酵素活性試験の実験過程
ヒト由来のＤＮＡ－ＰＫキナーゼを５０ｎＭのＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３及びＭｇ／ＡＴＰを含有する緩衝液中でインキュベーションし、Ｍｇ／ＡＴＰの濃度は各ニーズに応じて決定し、反応をＭｇ／ＡＴＰ複合体を添加して開始させた。室温で約３０分間インキュベーションした後、ＥＤＴＡを含有する停止液を添加して反応を停止させた。最後に、リン酸化されたｐ５３に対して、ｄ２標識を含有する抗ＧＳＴモノクローナル抗体とユウロピウムで標識されたリン酸化Ｓｅｒ１５抗体を含有する検出緩衝液を添加した。次に、時間分解蛍光モードを使用して検出ディスクを読み取り、時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）シグナルは式ＨＴＲＦ＝１００００ｘ（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）で計算して得た。
Figure 0006997358000113
Figure 0006997358000114
結論：本発明の化合物は有意なＡＴＭキナーゼ阻害効果を有し、ＤＮＡ－ＰＫキナーゼに対して良好な選択性を有した。
実験例２：ＡＴＭ阻害剤とエトポシドをヒト肺癌Ｈ４４６細胞皮下異種移植腫瘍メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルに併用した生体内薬力学研究
実験目的：
腹腔内又は経口投与によるヒト肺癌Ｈ４４６細胞皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおける試験薬ＡＴＭ阻害剤及びｅｔｏｐｏｓｉｄｅの有効性を評価することであった。
実験の設計：
Figure 0006997358000115
実験方法と工程：
１．細胞の培養
ヒト肺癌細胞Ｈ４４６（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＨＴＢ－１７１）を体外で単層培養し、培養条件はＲＰＭＩ－１６４０であり、培地に１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加し、３７℃、５％のＣＯ２で培養した。週２回にトリプシン－ＥＤＴＡで定期的な消化処理をし、継代させた。細胞の飽和度が８０％～９０％になると、細胞を収集し、カウントし、接種した。
２．腫瘍細胞の接種
０．２ｍＬの５×１０６個のＨ４４６細胞（１：１マトリゲルを添加）を各ヌードマウスの右背に皮下接種した。平均腫瘍体積が１２５ｍｍ３に達すると、群を分け、投与を開始した。（表）。
３．試験物の製造
Figure 0006997358000116
腫瘍の測定及び実験的指標：
実験指標は、腫瘍の成長が阻害されたか、遅延されたか、又は治癒されたかを調査した。腫瘍の直径は、週２回にノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここでａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表した。
化合物の抗腫瘍効果ではＴＧＩ（％）を使用した。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を表した。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の投与終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の投与開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：ここで、Ｔは治療群の最後の測定（ＰＧ－Ｄ２６）から得られた平均腫瘍体積であり、Ｃは対照群の最後の測定（ＰＧ－Ｄ２６）から得られた平均腫瘍体積であった。
統計分析：
各群の各時点での腫瘍体積の平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）を含有した（具体的なデータは表を参照）。治療群は試験が終了する時投与した後２６日目に治療効果が最も高かったため、このデータに基づき、統計分析を行い、群間の差異を評価した。２つの群間の比較はＴ検定によって分析し、３つ以上の群間の比較は一元配置分散分析によって分析し、分散が均一ではない場合は、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検定した。分散が均一である場合は、Ｄｕｎｎｅｔ（両側）法を使用して分析した。ＳＰＳＳ １７．０で全部のデータを分析した。Ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
実験結果：
死亡率、発病率、及び体重の変化
実験動物の体重を薬物毒性を間接的に測定する参照指標とした。当該モデルにおいて、投与群のいずれも有意な体重減少を示さなかった（図１）。番号４２１６１のマウスは１５ｍｇ／ｋｇのｅｔｏｐｏｓｉｄｅと５ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ０１５６の併用群で投与した後の１５日目に死亡を発見した。ｅｔｏｐｏｓｉｄｅをそれぞれ実施例３２及びＡＺＤ０１６と併用した治療群では、一部の動物は体重が１０％を超え１５％以上減少した。試験薬のＡＴＭ阻害剤とｅｔｏｐｏｓｉｄｅがＨ４４６細胞皮下異種移植腫瘍メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルに対する体重の影響は図１に示す通りであった。相対的な体重変化は、投与開始時の動物の体重に基づいて計算された。データポイントは群内の平均体重変化率を表し、誤差線は標準誤差（ＳＥＭ）を表した。
腫瘍体積
Ｈ４４６細胞を皮下異種移植した腫瘍メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルに試験薬ＡＴＭ阻害剤及びｅｔｏｐｏｓｉｄｅを投与して治療した後の各群における腫瘍体積の変化は表４に示す通りであった。
Figure 0006997358000117
腫瘍増殖曲線
Ｈ４４６異種移植腫瘍モデル担癌マウスに試験薬ＡＴＭ阻害剤及びｅｔｏｐｏｓｉｄｅを投与した後の腫瘍増殖曲線。腫瘍増殖曲線は図２に示す通りであった。データポイントは群内の平均腫瘍体積を表し、誤差線は標準誤差（ＳＥＭ）を表した。
抗腫瘍効果の評価指標（投与後２６日目の腫瘍体積に基づいて計算）
Figure 0006997358000118
実験の議論：
本実験では、私たちはヒト肺癌Ｈ４４６異種移植腫瘍モデルにおける試験薬ＡＴＭ阻害剤とｅｔｏｐｏｓｉｄｅの生体内有効性を評価した。各群の異なる時点での腫瘍体積は表４、表５、及び図２に示す通りであった。投与を開始してから２６日後、溶媒対照群の担癌マウスの腫瘍体積は２，７８２ｍｍ３に達し、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ＋実施例３２（１５ｍｇ／ｋｇ＋５ｍｇ／ｋｇ）及びＥｔｏｐｏｓｉｄｅ＋ＡＺＤ０１５６（１５ｍｇ／ｋｇ＋５ｍｇ／ｋｇ）群の平均腫瘍体積は、それぞれ９３０ｍｍ３、及び１，３４４ｍｍ３であり、Ｔ／Ｃはそれぞれ３３．４２％及び４８．３０％であり、ＴＧＩはそれぞれ６９．７０％及び５４．１１％であり、溶媒対照群と比較してｐ値はそれぞれ０．００６及び０．０２８であった。
実験結論：
ヒト肺癌Ｈ４４６異種移植腫瘍モデルにおける当該ＡＴＭ阻害剤及びｅｔｏｐｏｓｉｄｅの生体内薬力学的実験において、実施例３２とｅｔｏｐｏｓｉｄｅの併用は良好な相乗効果を示し、それはＡＺＤ０１５６とｅｔｏｐｏｓｉｄｅの併用の薬物効果より優れた。

Claims (24)

  1. 式（I）で表される化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0006997358000119
     （ここで、
    Ｅは－Ｎ（Ｒ５）－、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－から選択され；
    Ｒ１はＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ３－６シクロアルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
    Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
    Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
    Ｒ４はＣ１－６アルキル及びＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）から選択され；
    Ｒ５はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ＝Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ＝Ｏ－から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ＝Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ＝Ｏ－は１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
    Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
    Ｌ１は単結合、－（ＣＨ２）ｍ－及び－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－から選択され；
    ｍは１、２、３及び４から選択され；
    環Ｂはフェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールは１、２又は３個のＲｇで任意に置換され；
    Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
    Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
    或いは、Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらに連結されたＮ原子は一緒に１、２又は３個のＲで任意に置換された４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
    Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
    前記５～６員ヘテロアリール及び４～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
  2. Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルは１、２又は３個のＲａで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから選択される、請求項２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
    Figure 0006997358000120
     から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
    Figure 0006997358000121
     は１、２又は３個のＲｂで任意に置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
    Figure 0006997358000122
     から選択される、請求項４に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらに連結されたＮ原子は一緒にピロリジニル及びピペリジニルを形成し、前記ピロリジニル及びピペリジニルは１、２又は３個のＲで任意に置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒｃ、Ｒｄ及びそれらに連結されたＮ原子は一緒に
    Figure 0006997358000123
     を形成する、請求項７に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 0006997358000124
     から選択される、請求項６又は８に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ３ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ３Ｃ＝Ｏ－、及びシクロプロピル－Ｃ＝Ｏ－から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ３ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ３Ｃ＝Ｏ－、及びシクロプロピル－Ｃ＝Ｏ－は１、２又は３個のＲｅで任意に置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ２ＦＣＨ２、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ３ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣ＝Ｏ－、ＣＨ３Ｃ＝Ｏ－、及びシクロプロピル－Ｃ＝Ｏ－から選択される、請求項１０に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
    Figure 0006997358000125
     から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
    Figure 0006997358000126
     は１、２又は３個のＲｆで任意に置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
    Figure 0006997358000127
     から選択される、請求項１２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｅは－Ｏ－、－ＣＦ２－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－ＮＨ－、
    Figure 0006997358000128
     から選択される、請求項１１又は１３に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｌ１は単結合、－（ＣＨ２）－Ｏ－及び－（ＣＨ２）３－Ｏ－から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  16. 環Ｂがフェニル、ピリジル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピラゾリル及びイミダゾリルは１、２又は３個のＲｇで任意に置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  17. 環Ｂは
    Figure 0006997358000129
     から選択され、前記
    Figure 0006997358000130
     は１、２又は３個のＲｇで任意に置換される、請求項１６に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  18. 環Ｂは
    Figure 0006997358000131
     から選択される、請求項１７に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ４－Ｌ１－はＣＨ３、ＣＨ３ＯＣＨ２－、
    Figure 0006997358000132
     から選択される、請求項１５に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  20. 以下から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0006997358000133
     （ここで、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＬ１は請求項１～３のいずれか１項に記載の通りである。）
  21. 以下から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0006997358000134
    Figure 0006997358000135
  22. 以下から選択される、請求項２１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0006997358000136
  23. ＡＴＭキナーゼ阻害剤関連疾患の治療に用いられる医薬組成物であって、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  24. 前記ＡＴＭキナーゼ阻害剤関連疾患は固形腫瘍である、請求項２３に記載の医薬組成物。
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