CN102399218A

CN102399218A - 一类并合三杂环及其作为pi3k抑制剂的用途

Info

Publication number: CN102399218A
Application number: CN2010102811578A
Authority: CN
Inventors: 苏慰国; 张维汉; 杨海彬
Original assignee: Hutchison Medipharma Ltd
Current assignee: Hutchmed Ltd
Priority date: 2010-09-16
Filing date: 2010-09-16
Publication date: 2012-04-04

Abstract

本发明提供了一类并合三杂环及其作为PI3K抑制剂的用途。本发明还提供了含有所述并合三杂环化合物的药物组合物及其在治疗肿瘤等疾病中的应用。

Description

一类并合三杂环及其作为PI3K抑制剂的用途

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地，本发明涉及一类并合三杂环及其作为PI3K抑制剂的用途。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases，也称为PI3K激酶或PI3Ks)家族在细胞存活、增殖、分化、迁移和胞内转运等多种细胞功能中至关重要，因而其在肿瘤发生发展中的作用变得不容忽视。

根据结构和功能特点，PI3K激酶家族成员可归为四类，即I～IV类。目前了解最为全面的应属I类PI3K激酶。I类含有四个亚型，即PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ和PI3Kδ。研究发现，PI3Kα与人类肿瘤密切相关，其在多种人类肿瘤中高度表达。

mTOR(Mammalian target of rapamycin)为PI3K激酶家族的下游信号分子，因而PI3K/mTOR信号通路有望成为新型抗癌药物研发的靶点。

发明内容

本发明提供了结构式(1)的至少一种化合物

和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中

A¹、A⁴、A⁵独立地为N或CR²；

A²和A³，与B环一起选自结构式(2)-(8)

R¹是一个5或6元的杂芳基，或者8、9、或10元的并环杂芳基，其中每一个杂芳基或并环杂芳基可以任选地被一个或多个基团所取代，这些基团选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-CN、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^a、-NR^cS(O)_nR^e、-NR^cS(O)_nNR^fR^g、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^dR^e、-NO₂、-OR^b、-S(O)_nR^e、-S(O)_nNR^cR^d、卤素、卤代烷基、杂芳基和杂环；

R²选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-CN、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^a、-NR^cS(O)_nR^e、-NR^cS(O)_nNR^fR^g、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^dR^e、-NO₂、-OR^b、-S(O)_nR^e、-S(O)_nNR^cR^d、卤素、卤代烷基、杂芳基和杂环；

R³、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-CN、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^a、-NR^cS(O)_nR^e、-NR^cS(O)_nNR^fR^g、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^dR^e、-NO₂、-OR^b、-S(O)_nR^e、-S(O)_nNR^cR^d、卤素、卤代烷基、杂芳基和杂环；

并且R¹、R²、R³、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中每一个所述的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环可被一个或多个基团任选地取代，这些基团选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-CN、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^a、-NR^cS(O)_nR^e、-NR^cS(O)_nNR^fR^g、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^dR^e、-NO₂，OR^b、-S(O)_nR^e、-S(O)_nNR^cR^d、卤素、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环；

对每一个情况，n独立地为0、1或2；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^g分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环，

或者R^a和R^c、R^c和R^d、R^c和R^e、R^c和R^f、以及R^f和R^g，与和它们相连的原子一起，形成一个3-10元的可被任选取代的杂环；

其中上述的每个任选取代的基团可不被取代，或者独立地被一个或多个(如2个或3个)基团取代，这些基团独立地选自C₁-C₄烷基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、芳基-C₁-C₄烷基-、杂芳基-C₁-C₄烷基-、C₁-C₄卤代烷基-、-OC₁-C₄烷基、-OC₁-C₄烷基苯基、-C₁-C₄烷基-OH、-C₁-C₄烷基-O-C₁-C₄烷基、-OC₁-C₄卤代烷基、卤素、-OH、-NH₂、-C₁-C₄烷基-NH₂、-N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基苯基)、-NH(C₁-C₄烷基苯基)、氰基、硝基、氧、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₄烷基、-CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-CONH(C₁-C₄烷基)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁-C₄烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C₁-C₄烷基)C(O)(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C₁-C₄烷基、-C(O)C₁-C₄苯基、-C(O)C₁-C₄卤代烷基、-OC(O)C₁-C₄烷基、-SO₂(C₁-C₄烷基)、-SO₂(苯基)、-SO₂(C₁-C₄卤代烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₄烷基)、-SO₂NH(苯基)、-NHSO₂(C₁-C₄烷基)、-NHSO₂(苯基)、和-NHSO₂(C₁-C₄卤代烷基)，其中每个苯基、芳基和杂芳基可被一个或多个基团任选取代，这些基团选自卤素、环烷基、杂环、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基-、-OC₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基-OH、-C₁-C₄烷基-O-C₁-C₄烷基、-OC₁-C₄卤代烷基、氰基、硝基、-NH₂、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₄烷基、-CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-CONH(C₁-C₄烷基)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁-C₄烷基)和-N(C₁-C₄烷基)C(O)(C₁-C₄烷基)；

附加条件是当A¹、A⁴和A⁵均为CH；

并且A²和A³，与B环一起为

时，

其中R^3a为任选取代的苯基或萘基；

那么R¹不是：

未被取代的吡啶基，或者被卤素、氰基、短链烷基或短链烷氧基取代的吡啶基；

未被取代的哌嗪，或者被短链烷基取代的哌嗪；

未被取代的嘧啶，或者被短链烷氧基取代的嘧啶；

未被取代的喹啉，或者被卤素取代的喹啉；

喹喔啉基；或者

被烷氧基取代的苯基。

本发明还提供了一种组合物，其包含本发明所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

本发明还提供了一种用于抑制PI3K和/或mTOR的活性的药物，它包含有效量的本发明所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。

本发明还提供了所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备抑制PI3K和/或mTOR的活性的药物。

本发明还提供了所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的用途，它们用于制备治疗肿瘤的药物。较佳地，所述的肿瘤是与PI3K激酶的活性有关的肿瘤。

本发明还提供了一种抑制PI3K和/或mTOR活性的方法，包括将有效量所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与所述的激酶接触。在另一优选例中，所述的抑制方法是体外的和非治疗性的。

本发明还提供了一种治疗对抑制PI3K和/或mTOR有效的肿瘤的方法，包括给予需要治疗所述肿瘤的个体有效量的所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种治疗对抑制PI3K和/或mTOR有效的肿瘤的方法，包括：给予需要治疗所述肿瘤的个体有效量的所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐，以及给予个体一定量的抗肿瘤制剂，所述的抗肿瘤制剂不同于本发明所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。

具体实施方式

本说明书所用的下列单词、短语和符号，除非另有说明，一般按如下定义。下列说明缩写和术语在整文中表示的意义：

不在两个字母和符号之间的短线“-”表示取代基连接的位点。例如，-CONH₂通过碳原子与别的基团相连。

术语“烷基”指的是含有1-10个碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“短链烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷烃。

术语“烷氧基”指的是通过一个氧原子连接的直链或支链烷烃基团，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧以及类似的基团。烷氧基通常有通过氧桥链接的1-6个碳原子。“短链烷氧基”指的是直链或支链烷氧基，其中烷基部分包括1-4个碳原子。

术语“烯基”指的是含有一个或一个以上C＝C双键、碳原子数在2-10之间的直链或支链烷烃。例如，烯基包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基。

术语“炔基”指的是含一个或一个以上C≡C叁键、碳原子数在2-10之间的直链或支链烷烃。例如，炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基。

术语“环烷基”指的是含有3-12碳原子的饱和或部分不饱和的环状烷烃。例如，环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环可以是饱和的，也可以含有一个或多个双键(即部分不饱和)，但不是完全共轭的。

“芳基”包括：5-6元的碳芳香环，如，苯；双环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，萘，茚和1，2，3，4-四氢喹啉；以及三环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，芴。

例如，芳基包括含5-6元的碳芳香环并一个5-7元杂环，这个杂环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，条件是连接点在碳芳香环上。通过取代的苯的衍生物且环上原子有自由价态的形成二价自由基，其命名为取代的亚苯基自由基。由命名以“基”结尾的单价多环烃自由基通过减少一个自由价态的氢原子衍生而来的二价自由基，其命名就是在相应的单价自由基的后面加上“亚基”，例如，有两个连接点的萘基被称为亚萘基。但是，芳基不包含、也不通过任何方式与下面分别定义的杂环芳基重叠。因此，在此定义，如果一个或多个碳芳香环与一个杂芳香环并环，由此产生的环系统是芳杂环基，而不是芳基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代、碘代。

术语“芳杂基”指的是：

5-8元的单环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，为1-3个杂原子，环上其它原子是碳原子；

8-12元的双环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，是1-3个杂原子，环上其它原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环；以及

11-14元的三环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，是1-3个杂原子，环上其它原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环。

例如，芳杂基包括一个5-7元的杂芳香环并一个5-7元的环烷基。对于这样的双环并起来的杂芳基，其中只有一个环含有一个或多个杂原子，链接位点在杂芳香环上。

当芳杂基上的硫原子和氧原子总数超过1时，这些杂原子不会一一相邻。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在芳杂基中的总数不超过2。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在芳杂基中的总数不超过1。

芳杂基的例子包括但不限于(连接位点优先标记为1)：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、1-吡唑基、2，3-吡唑基、2，4-咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑、噻二唑、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三氮唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉基。

由命名以“基”结尾的一价自由基通过减少一个自由价态的氢原子衍生而来的二价芳杂环基自由基，其命名是通过在相应的一价自由基名称后面加上“亚基”。例如，吡啶基有两个连接位点则称为亚吡啶基。芳杂基不包括、也不与前面所述的芳基重叠。

取代的芳杂基也包括被一个或多个氧(-O-)取代芳杂环基，如N-氧吡啶基。

术语“杂环”指的是通常为3-7元的单环脂肪环，其包括至少2个碳原子和1-3个杂原子，杂原子独立的选自氧、硫和氮，以及包括前面所述至少一个杂原子的组合。“杂环”也包括一个5-7元含一个或多个氮、氧或硫杂原子的杂环并一个5-6元的碳芳香环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的，也可以有一个或多个双键(即部分不饱和)。杂环可能被氧代取代。与其他原子的链接位点可以是碳原子或杂原子。“杂环”不同于前面所述的“杂芳基”。

相应的杂环包括，例如(连接位点优先标记为1)、1-吡咯啉基，2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、1-哌啶基，2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。吗啉基也是这样设计的，包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子优先记为1)。取代的杂环基也包括有一个或一个以上氧代基团的环，例如，N-氧哌啶基、N-氧吗啉基、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。

所谓“任选的(optional)”或“任选地(optionally)”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。例如，“被任选取代的烷基”包括下文定义的“烷基”和“取代烷基”。关于任一基团包含一个或多个取代基，本领域一般技术人员均可理解，但不包括不切实际的高位阻、合成上不可行的和(或)内在不稳定的取代基。

所用的术语“取代的”是指在特定的原子或基团中的一个或多个氢原子被从指定范围选出的基团替换，前提是特定原子的价态正常。当取代基是氧代(例如：＝O)即意味着指定原子上的两个氢被取代了。只要组合能得到稳定的化合物或有用的合成中间体，取代基的组合和/或变化是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意味着它稳定到能从反应混合物中分离出来，并至少在随后的制剂过程中有实用价值。除特别说明，取代基被命名进母核结构。例如，简单的说，当环烷基烷基是作为一个可能的取代基，母核上这个取代基的连接位点在烷基上。

在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在特定的原子或基团中的两个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在特定的原子或基团中的三个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在特定的原子或基团中的四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。

所述化合物包括但不限于：它们的光学异构体，如对映异构体和非对映异构体，对映异构体的混合物，包括外消旋体，非对映异构体的混合物，及其他本领域技术人员通过常规实验能够合成的混合物。在这些情况下，单一对映体或非对映体，例如具有光学活性的结构，可通过不对称合成或由外消旋混合物或非对映体混合物拆分得到。对于消旋混合物或非对映体混合物的拆分，可以用传统的方法分离，例如使用拆分试剂结晶；也可以用色谱法分离，例如手性高效液相色谱(HPLC)柱。另外，这类化合物包含Z-和E-型(或顺-和反-式)的含C＝C双键化合物。本文所述化合物存在各种互变异构体，术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式。这里化合物也包括其不同的晶体形式，包含多晶和包合物。同样，术语“盐”也包括了本领域技术人员通过常规实验能够合成的该化合物的盐的所有异构体、消旋体、其他混合物、Z-和E-型、互变异构体和晶体形式。

术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐；也包括与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如醋酸盐，HOOC-(CH₂)_n-COOH其中n是0-4的盐，及其类似盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。

此外，如果所述的化合物是一种与酸形成的盐，其游离碱可以通过碱化该盐溶液获得。相反地，如果化合物是游离碱，则其盐特别是药学上可接受的盐可以通过由碱制酸的常规程序制得，即将游离碱溶于合适的有机溶剂后用酸处理。本领域一般技术人员可识别各种可能用来制备无毒的药学上可接受的盐的合成方法。

“溶剂化物”如“水合物”，是由溶剂和化合物互相作用形成。术语“化合物”，应该包括了化合物的溶剂化物(包括化合物的水合物)。同样，“盐”也包括了盐的溶剂化物(如盐的水合物)。合适的溶剂化物是药学上可接受的，例如水合物，它包括了单水合物和半水合物。

“螯合物”，是由化合物与金属离子在两个(或更多的)点配位而成。术语“化合物”应该包括化合物的螯合物。同样，“盐”也包括盐的螯合物。

“非共价复合物”是由一个化合物和另一分子通过非共价键相互作用形成的。例如，复合物可以通过范德华力、氢键和静电相互作用(也称为离子键)形成。这些非共价复合物也包含在术语“化合物”的概念中。

术语“氢键”是指电负性原子(也称为氢键受体)和一个连接在另一相对电负性原子上的氢原子(也称为氢键给体)作用的形式。合适的氢键给体和受体见于各种著名的药物化学书籍(G.C.Pimentel和A.L. McClellan，The Hydrogen Bond，Freeman，San Francisco，1960；R.Taylor and O.Kennard，″Hydrogen BondGeometry in Organic Crystals″，Accounts of Chemical Research，17，pp.320-326(1984))。

本文使用的术语“基团”，“基”或“片段”为同义词，用于代表功能基团或连接于某一根键的片段或其他分子片段。

术语“活性成分”表示一种具有生物活性的化学物质。在一些方案中，“活性成分”是一种具有医药效用的化学物质。

“处理”、“给予治疗”、“治疗”或“减缓”指的是给予一患有一种疾病、具有一种疾病的症状、或有易患一种疾病体质的个体所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，用以治愈、治疗、缓和、抒解、改变、医治、改善、改良或是影响一种疾病、一种的症状、或易患一种疾病的体质。在一些实施方案中，一种疾病可能是肿瘤。在一些实施方案中，一种疾病可能是炎症性疾病。

术语”有效量”指的是，所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐对于能有效“治疗”个体的一种疾病或不适的用量。如果是癌症时，有效量可引起前面定义“处理”、“治疗”和“减缓”中所述个体任何一种可见的或可检测的变化。例如，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的大小；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的侵入，例如，肿瘤蔓延入软组织或骨骼中；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者是上述效果的结合。有效量可以是通过抑制PI3K和/或mTOR的活性来减少疾病症状的用量。对于癌症治疗，体内实验的效果可以通过评估如存活期、疾病进展时间(Time to Disease Progression，TTP)、反应率(Response Rates，RR)、持续反应期和/或生活质量来测量。专业人员已经意识到，有效量可以随着给药的途径、赋形剂的剂量、以及与其他药物的合用而变化。

术语“抑制”指的是一种生物活动或生物过程的基础活性的降低。“抑制PI3K和/或mTOR的活性”指的是相对于在没有所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐时PI3K和/或mTOR的活性，由所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐直接或间接的作用导致PI3K和/或mTOR的活性降低。活性的降低可以是所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与PI3K和/或mTOR直接的相互作用引起的，或者是由于所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与其他一种或多种因子的相互作用进而最终影响了PI3K和/或mTOR的活性引起的。例如，所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，可通过直接与PI3K和/或mTOR结合而降低其活性，可通过直接或间接地影响其它因素来降低PI3K和/或mTOR活性，或通过直接或间接得降低细胞或器官中PI3K和/或mTOR的数量，来降低PI3K和/或mTOR的活性。

本发明的一个或多个实施方案在下面做详细陈述。

本发明提供了结构式(1)的至少一种化合物

和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中

A¹、A⁴、A⁵独立地为N或CR²；

A²和A³，与B环一起选自结构式(2)-(8)：

对每一个情况，n独立地为0、1或2；

或者R^a和R^c、R^c和R^d、R^c和R^e、R^c和R^f、以及R^f和R^g，与和它们相连的原子一起，形成一个3-10元的可被任选取代的杂环，其中上述的每个任选取代的基团可不被取代，或者独立地被一个或多个(如2个或3个)基团取代，这些基团独立地选自C₁-C₄烷基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、芳基-C₁-C₄烷基-、杂芳基-C₁-C₄烷基-、C₁-C₄卤代烷基-、-OC₁-C₄烷基、-OC₁-C₄烷基苯基、-C₁-C₄烷基-OH、-C₁-C₄烷基-O-C₁-C₄烷基、-OC₁-C₄卤代烷基、卤素、-OH、-NH₂、-C₁-C₄烷基-NH₂、-N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基苯基)、-NH(C₁-C₄烷基苯基)、氰基、硝基、氧、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₄烷基、-CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-CONH(C₁-C₄烷基)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁-C₄烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C₁-C₄烷基)C(O)(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C₁-C₄烷基、-C(O)C₁-C₄苯基、-C(O)C₁-C₄卤代烷基、-OC(O)C₁-C₄烷基、-SO₂(C₁-C₄烷基)、-SO₂(苯基)、-SO₂(C₁-C₄卤代烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₄烷基)、-SO₂NH(苯基)、-NHSO₂(C₁-C₄烷基)、-NHSO₂(苯基)、和-NHSO₂(C₁-C₄卤代烷基)，其中每个苯基、芳基和杂芳基可被一个或多个基团任选取代，这些基团选自卤素、环烷基、杂环、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基-、-OC₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基-OH、-C₁-C₄烷基-O-C₁-C₄烷基、-OC₁-C₄卤代烷基、氰基、硝基、-NH₂、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₄烷基、-CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-CONH(C₁-C₄烷基)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁-C₄烷基)和-N(C₁-C₄烷基)C(O)(C₁-C₄烷基)；

附加条件是当A¹、A⁴和A⁵均为CH；

并且A²和A³，与B环一起为

时，

其中R^3a为任选取代的苯基或萘基；

那么R¹不是：

未被取代的哌嗪，或者被短链烷基取代的哌嗪；

未被取代的嘧啶，或者被短链烷氧基取代的嘧啶；

未被取代的喹啉，或者被卤素取代的喹啉；

喹喔啉基；或者

被烷氧基取代的苯基。

在一些实施方案中，A¹为N或者CH。

在一些实施方案中，A⁴为N或者CH。

在一些实施方案中，A⁵为N或者CH。

在一些实施方案中，A¹、A⁴和A⁵为CH。

在一些实施方案中，A¹和A⁵为CH，A⁴为N。

在一些实施方案中，A²和A³与B环一起，选自如下结构式(2)-(6)

在一些实施方案中，A²和A³与B环一起，选自如下结构式(2)

在一些实施方案中，R¹为选自如下结构式的杂芳基

其中每个结构式可被一个或多个基团任选地取代，所述的基团选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-CN、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^a、-NR^cS(O)_nR^e、-NR^cS(O)_nNR^fR^g、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^dR^e、-NO₂，OR^b、-S(O)_nR^e、-S(O)_nNR^cR^d和卤素。

在一些实施方案中，R¹为选自如下结构式的杂芳基

在一些实施方案中，R¹为

其中R^b、R^c、R^e和R^f独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂环。

在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R¹为

其中R^b、R^c和R^e独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂环。

在一些实施方案中，R^b为短链烷基，R^c选自H和短链烷基，R^e选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

在一些实施方案中，R^b为甲基，R^c为H，R^e为环丙基或苯基，其中环丙基和苯基可被一个或多个氟原子任选取代。

在一些实施方案中R^3a和R^3b独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂芳基和杂环，其中每一个上述的烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环可被一个或多个基团任选地取代，这些基团选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-CN、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^a、-NR^cS(O)_nR^e、-NR^cS(O)_nNR^fR^g、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^dR^e、-NO₂，OR^b、-S(O)_nR^e、-S(O)_nNR^cR^d、卤素、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环.

在一些实施方案中，R^3a和R^3b独立地选自任选取代的短链烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基、和任选取代的吡啶基。

在一些实施方案中，R^3a和R^3b独立地选自短链烷基。

在一些实施方案中，R^3a和R^3b独立地选自甲基或环丙基

在一些实施方案中，R^3a和R^3b独立地选自甲基和

在一些实施方案中，R^3a为苯基或吡啶基，每个苯基或吡啶基可任选地被一个或多个基团所取代，所述的基团选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-CN、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^a、-NR^cS(O)_nR^e、-NR^cS(O)_nNR^fR^g、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^dR^e、-NO₂，OR^b、-S(O)_nR^e、-S(O)_nNR^cR^d和卤素。

在一些实施方案中，R^3a为苯基或吡啶基，每个苯基或吡啶基可任选地被-(CMe₂)CN所取代。

本发明还提供了选自化合物1-127的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。

本发明所述的化合物和/或其药学可接受的盐都可以用商业上可获得的原料、通过已知的方法、结合本发明所公开的内容合成得到。下面的两个路线中显示了大部分化合物的合成方法。

反应路线I

反应路线II

所得的化合物可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其他目标化合物。所述的合成化学改造是现有技术中公知的技术，如R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3^rd Ed.，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L. Paquette(编)，Encyclopedia Of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续的版本中都有公开。

在使用前，所述的至少一种化合物和/或至少一种药物上可接受的盐可以通过柱层析、高效液相色谱、结晶或其他适当的条件进行纯化。

本发明还提供了一种组合物，包含本发明所述的至少一种化合物和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

包括所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的组合物，可以口服、非肠道式、吸入剂喷雾、或是植入式贮器等方式给药。这里用到的术语“非肠道式”，指的是包括皮下、皮内、静脉、肌肉、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内、以及颅内注射或输注技术。

口服用的组合物可以是任何一种可接受的口服剂型，包括但不限于：片剂、胶囊、乳剂、以及水相悬浮剂、分散剂以及溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。片剂中也常加入如硬脂酸镁之类的润滑剂。以胶囊形式口服时，有效的稀释剂可包括乳糖以及干燥的玉米淀粉。当口服水相悬浮液或乳剂提供口服时，可用乳化剂或悬浮剂使活性成分悬浮或溶解于一油相中。若有需要，还可添加一定的甜味、香料、或色素。

无菌可注射组合物(如水状或油状悬浮液)可按照任何一种已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂(如：Tween 80)以及悬浮剂来完成制备。无菌可注射组合物也可制备成无菌的可注射溶液或悬浮液，溶于一无毒性的可用于非肠道式的稀释剂或溶剂中，例如，1，3-丁二醇溶液。在可接受的载体与溶剂中，可使用的是甘露糖醇、水、林格尔氏液、以及生理盐水。此外，无菌的低沸点油，如合成的单-或双-酸甘油酯，通常为溶剂或悬浮介质。脂肪酸，例如油酸以及其甘油脂衍生物，以及天然的药学可接受的油脂，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是聚乙氧基化的形态，常用于制备可注射溶液。这些油溶液或悬浮液亦可含有一长链的醇类稀释剂、分散剂、或羧甲基纤维素、或其类似的分散剂。

吸入剂组合物可依相关已知的药物配方技术而制得，且可制备于生理盐水中，再添加苯甲醇或其他合适的防腐剂、增加生物利用度之吸收促进剂、氟碳、以及/或本技术领域中其他已知之增溶剂或分散剂。

用于皮肤的组合物可配方为油脂、霜剂、乳液、软膏、以及类似的产品。用于组合物的合适载体可包括：植物或矿物油、自矿脂(一种白色软石蜡)、支链脂肪或油脂、动物脂肪、以及高分子量的醇类(大于12个碳)。较佳的载体可以为活性成分能溶解于其中者。此外，在添加增加颜色或香味成分之外，亦可依需要加入乳化剂、增溶剂、稀释剂、以及抗氧化剂。而外皮渗透促进剂也可添加于这些典型配方中。这类促进剂的例子可见于美国专利3,989,816和4,444,762。

霜剂配方可将矿物油、自体乳化之蜂蜡、以及水混合后之混合物，其中混合之活性成分系溶解于一小量的油脂中，例如杏仁油，再掺杂于其中。此类乳液的一范例是包括约40重量份的水、约20重量份的蜂蜡、约40重量份的矿物油、以及约1重量份的杏仁油。软膏可混合一活性成分溶于一植物油中(例如杏仁油)、以及温的软石蜡，并让混合物冷却而制备。这类软膏的一范例，是包括约30％重量百分比的杏仁油和约70％重量百分比的白软石蜡。

“药学上可接受的载体”，指的是能与组合物中的活性成分相容，甚至在一些优选方式中能稳定活性成分，而且不能对于欲治疗的个体有危害。例如，环糊精(能与所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更强的复合物)之类的增溶剂，可作为医药用的载体来传送活性化合物。其他载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠、以及色素如D&C黄色10号(D&C Yellow#10)。

合适的体外实验可用于早期评价所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐抑制PI3K和/或mTOR激酶的活性的效果，其治疗癌症或炎症性疾病的效果可进一步通过体内实验检验。例如，所述化合物和/或药学上可接受的盐可给予有癌症或炎症性疾病的动物(如小鼠模型)，然后检测其治疗效果。根据上述结果，还可以决定其对动物(如，人)适合的剂量和给药方式。

本发明还提供了一种抑制PI3K和/或mTOR激酶的活性的方法，该方法包括有效量的至少一种所述的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与至少一种激酶接触。

所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可用来达到一种有益的治疗或预防效果，例如，在患有癌症的个体中。这里所用的术语“癌症(或肿瘤)”指的是细胞紊乱，其特征为不可控或不可调的细胞增殖、细胞分化的减少、不恰当的侵入周围组织的能力、和/或在异常部位建立新的生长的能力。术语“癌症”，包括但不限于实体肿瘤和血液肿瘤。术语“癌症”包含皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”进一步包含原发癌症和转移性癌。

实体肿瘤的非限定性例子包括胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、前列腺癌(包括雄激素依赖的和非雄激素依赖的前列腺癌)、肾癌(包括转移性的肾细胞癌)、肝细胞癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)、细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma(BAC))和肺腺癌)、卵巢癌(包括进展性表皮癌或进展性原发性腹膜癌)、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌)、皮肤癌(包括恶性黑色素瘤)、神经内分泌系统癌症(包括转移性神经内分泌瘤)、脑瘤(包括例如神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性胶质母细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、和甲状腺癌。

血液肿瘤的非限定性例子包括急性髓细胞性白血病(acute myeloidleukemia(AML))、慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia(CML))(包括加速期的慢性髓细胞性白血病和急变期的慢性髓细胞性白血病(CML-BP))、急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia(ALL))、慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia(CLL))、何杰金氏病(Hodgkin′s disease(HD))、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma(NHL))(包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤)、B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、T细胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma(MM))、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)、骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndromes(MDS))(包括难治性贫血(refractory anemia(RA))、RAR型贫血(refractory anemia with ringedsiderblasts(RARS))、过量芽细胞顽固性贫血(refractory anemia with excessblasts(RAEB))，和过量芽细胞顽固性贫血合并急性转化(RAEB intransformation(RAEB-T))、以及骨髓增生综合症。

在一些实施方案中，能够治疗的癌症的例子，包括但不限于，肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑癌、骨癌和白血病。

在一些实施方案中，所述的至少一种化合物和/至少一种药学上可接受的盐，可与其他治疗制剂联合用药。在一些实施方案中，其他的治疗制剂是一种具有被治疗的疾病或症状的病人通常服用的制剂。所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，可与其他的治疗制剂以单一剂量的形式服用，或以分开的剂量形式服用。当以分开的剂量形式服用时，其他的治疗制剂可以在所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐服用之前、同时或之后服用。

在一些实施方案中，所述的至少一种化合物和/至少一种药学上可接受的盐，可与其他抗肿瘤制剂联合用药。这里所用的术语“抗肿瘤制剂”指得是任何一种用于肿瘤患者治疗肿瘤的制剂。抗肿瘤制剂的非限定性例子包括：放疗制剂、免疫疗法制剂、DNA损伤的化疗制剂和干扰细胞复制的化疗制剂。

DNA损伤的化疗制剂的非限定性例子包括，局部异构酶I的抑制剂(如，依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin)以及他们的类似物、代谢物，以及阿霉素(doxorubicin))；局部异构酶II抑制剂(如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、和道诺霉素(daunorubicin))；烷化剂(如，左旋溶肉瘤素(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、三胺硫磷(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、亚硝基脲氮芥(carmustine)、环己亚硝脲(lomustine)、甲基环己亚硝脲(semustine)、链脲霉素(streptozocin)、氨烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)和环磷酰胺(cyclophosphamide))；DNA插入剂(如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡波铂(carboplatin))；DNA插入剂和自由基产生剂如博来霉素(bleomycin)；以及核苷模仿剂(如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他滨(capecitibine)、2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、，巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)和羟基脲(hydroxyurea))。

干扰细胞复制的化疗制剂包括：紫杉醇(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel)，及有关的类似物；长春新碱(vincristine)、长春灭瘟碱(vinblastin)，及有关的类似物；镇静剂(thalidomide)及有关的类似物(如：CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(如，甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)和格非替尼(gefitinib))；蛋白酶体抑制剂(如，硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制剂，包括lκB激酶抑制剂；与肿瘤中过度表达的蛋白结合，从而下调细胞复制的抗体，(如曲妥单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizuma))；以及其他的蛋白或酶抑制剂，已知这些蛋白或酶在肿瘤中会被调高、过度表达或激活，对这些蛋白或酶的抑制能够抑制细胞复制。

下述实施例应确定为纯粹地作为示例，而不应当是以任何方式对本发明的限制。用到的数据(如，量、温度等)力争保证其准确性，但是也会有一些实验误差和偏移。除非另外说明，份数是重量份数，百分比是重量百分比。温度为摄氏温度，压力为或接近大气压。所有质谱数据均由安捷伦(Agilent)6120和1100测得。本发明所用的所有试剂(除了中间体)均为商业渠道获得。所有化合物的名字(除了试剂)由软件Chemdraw 8.0产生。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

以下实施例中，使用到的缩写列表：

AcOH 乙酸

DCM 二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMF-DMA 1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺

DMSO 二甲基亚砜

DTT 二硫苏糖醇

EtOAc 乙酸乙酯

h 小时

mL 毫升

min 分钟

Py 吡啶

THF 四氢呋喃

HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

EA 乙酸乙酯

PE 石油醚

Pd(dppf)Cl₂ 1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯

HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙基磺酸

EGTA 乙二醇四乙酸

CHAPS 3-((3-胆汁氨丙基)二甲基胺)-1-丙磺酸

TEA 三乙胺

v. 体积

中间体1

2-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙氰

室温下向2-氯-5-硝基吡啶(10g，63mmol)的THF(150mL)溶液中加入碳酸钾(17.4g，126mmol)和特-丁基-2-氰基乙酸酯(10.7g，76mmol)，反应液回流搅拌过夜，过滤除去固体，滤液浓缩后得到中间体I-1b(16.6g).m/z 208(M+H)⁺。

中间体特-丁基2-氰基-2-(5-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(I-1b，12g，47mmol)溶于100mL的HCl/EtOH(v.1∶5)在80℃下搅拌4h后，反应液浓缩后用水稀释，乙酸乙酯萃取(4x40mL)，有机相浓缩后所得粗品用柱色谱分离(流动相PE∶EA＝3∶1)得到固体产物2-(5-硝基吡啶-2-基)乙腈(I-1c)(7.7g，产率42.0％)。

室温下向2-(5-硝基吡啶-2-基)乙腈(I-1c，8g，46mmol)和碳酸钾(18g，110mmol)的乙腈(200mL)溶液中缓慢滴加碘甲烷(7.5mL，120mmol)，反应加热至40℃搅拌过夜，过滤除去固体，滤液浓缩所得粗品用柱色谱分离(流动相PE∶EA＝5∶1)得到中间体2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙腈(I-1d)(4.2g，产率48％).m/z192(M+H)⁺。

2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙腈(I-1c，2g，10.4mmol)和SnCl₂·2H₂O(9.3g，41.6mmol)的EtOAc(10mL)溶液回流搅拌4h，冷却至室温后，加入2M NaOH(80mL)水溶液条件pH值到8～9，滤去固体后所得滤液用乙酸乙酯萃取(3x40mL)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到2-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙氰(I)(1.7g，产率65.3％)。

中间体2

6-溴-7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇

用滴液漏斗向0.06M的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5g，29.95mmol)氯仿(500mmL)溶液中缓慢滴加0.05M的溴(1.84mL，35.94mmol)的氯仿溶液，室温搅拌3h，过滤收集沉淀物，并用氯仿洗涤2次，干燥后，将固体悬浮于200mL的水和50mL浓盐酸中，室温搅拌20h，过滤收集固体并先后用水和氯仿洗涤，干燥后得到白色固体产物2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸，产率56％(4.15g)。m/z 246/248(M+H)⁺。

在冰浴下，将硝基甲烷(1.82mL，50.6mmol)缓慢加入到冰和氢氧化钠(2.02g，50.6mmol)中，0℃下搅拌1h，然后升至室温继续搅拌1h后。将该溶液在0℃下加入到冰和浓盐酸HCl(6.18mL，72.5mmol)中，然后将混合溶液加入到2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(4.15g，16.86mmol)的浓盐酸HCl(80mL)和水(150mL)的悬浮液中，加热至30-40℃，搅拌20h。冷却至室温后，过滤收集固体，用水洗涤后，减压干燥，得到黄色固体产物5-溴-4-甲氧基-2-(2-硝基乙烯氨基)苯甲酸，产率82％(4.4g)。m/z 317/319(M+H)⁺。

将5-溴-4-甲氧基-2-(2-硝基乙烯氨基)苯甲酸(4.4g，13.88mmol)和醋酸甲(1.63g，16.66mmol)的乙酸酐(30mL)混合溶液加热至120℃，并搅拌2h，，冷却至室温后，过滤收集固体，分别用乙酸和水各洗涤3次，减压干燥后得到黑色固体产物6-溴-7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇，产率41％(1.7g)。m/z 299/301(M+H)⁺。

中间体3

6-氯-3-硝基-1，5-萘啶-4-醇

6-氯吡啶-3-胺(5.0g，38.8mmol)和5-(甲氧基甲烯)-2，2-二甲基-1，3-二氧-4，6-二酮(7.2g，38.8mmol)溶于异丙醇后回流2h，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体产物5-((6-氯吡啶-3-基氨基)甲基烯)-2，2-二甲基-1，3-二氧-4，6-二酮，产率91％(10.0g)。m/z 283(M+H)⁺

向加热至220℃的Dowtherm A(200mL)中分批加入5-((6-氯吡啶-3-基氨基)甲基烯)-2，2-二甲基-1，3-二氧-4，6-二酮(3.5g，12.4mmol)后继续搅拌5分钟，冷却至室温后，向反应液中加石油醚，过滤收集沉淀，减压干燥后得到白色固体产物6-氯-1，5-萘啶-4-醇，产率42％(0.94g)。m/z 183(M+H)⁺

在冰浴下先后将6-氯-1，5-萘啶-4-醇(1.45g，8mmol)和KNO₃(1.62g，16mmol)缓慢加入到浓硫酸(15mL)中后，将反应液加热至100℃搅拌1h。冷却至室温后，反应液倒入冰水中，过滤收集固体，减压干燥后得到黄色固体产物6-氯-3-硝基-1，5-萘啶-4-醇，产率90％(1.97g)。

中间体4

2，4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基磺胺

将5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5g，21.5mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧硼烷)(6.6g，25.8mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(500mg)和醋酸钾(6.3g，64.5mmol)悬浮于无水1，4-二氧六环(200mL)后，在氮气保护下，加热回流搅拌3h，减压除去溶剂后得到的粗品用硅胶柱色谱(流动相为石油醚/乙酸乙酯10∶1)分离得到产物2-甲氧基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶，产率81％(5g)。m/z 281(M+H)⁺.

将Raney-Ni(50mg)小心加入到2-甲氧基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶(500mg，1.79mmol)的甲醇(50mL)溶液后，置换氢气，并在氢气氛围下，室温搅拌2h，固体过滤除去滤液浓缩后得到产物2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶-3-胺，产率89％(400mg)。m/z 251(M+H)⁺.

2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶-3-胺(400mg，1.6mmol)溶于吡啶(5mL)后，缓慢滴加2，4-二氟苯磺酰氯(407mg，1.9mmol)，反应在室温下搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，残余物中加入饱和食盐水(5mL)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相浓缩后得到的粗品以硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)分离后得到白色固体产物2，4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基磺胺，产率59％(400mg)。m/z 427(M+H)⁺.

中间体5

8-溴-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹喔啉

将液溴(0.895mL，15.5mmol)加入到喹喔啉-2-醇(1.5g，10.3mmol)的醋酸(15mL)溶液后，反应液在室温下搅拌6h，过滤收集固体，并以乙醚洗涤干燥后得到黄色固体产物7-溴喹喔啉-2-醇，产率90％(2g)。

将2滴DMF加入到7-溴喹喔啉-2-醇(2g，8.88mmol)的三氯氧磷(7mL)溶液后，反应液加热至100℃，搅拌3h，减压蒸馏除去三氯氧磷，残余物溶于乙酸乙酯后倒入冰水，混合溶液以乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后浓缩得到白色固体产物7-溴-2-氯喹喔啉，产率93％(2g)。

将7-溴-2-氯喹喔啉(2g，8.2mmol)和水合肼(85％，4.5mL，32.8mmol)先后加入到乙醇(20mL)中，反应液加热至78℃搅拌2h，冷却至室温后，过滤收集固体并用水洗涤，真空干燥后得到白色固体产物7-溴-2-肼基喹喔啉，产率87％(1.7g)。

7-溴-2-肼基喹喔啉(200mg，0.83mmol)溶于原甲酸三乙酯(3mL)后，加热至100℃，搅拌4h。冷却至室温后，反应液用乙醚稀释，过滤收集固体，真空干燥后得到黄色固体产物8-溴-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹喔啉，产率87％(180mg)。m/z251(M+H)⁺.

中间体6

8-溴-1-环丙基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹喔啉

7-溴-2-肼基喹喔啉(200mg，0.83mmol)溶于DMF(3mL)，将HATU(380mg，1mmol)、DIEA(0.205mL，1mmol)和环丙羧酸(71mg，0.83mmol)依次加入后，室温下搅拌5h，反应液用乙酸乙酯稀释后用水洗涤3次，有机相浓缩后得到黄色固体产物N′-(7-溴喹喔啉-2-基)环丙羧酸肼，粗品直接用于下一步。m/z 309(M+H)⁺.

将粗品N′-(7-溴喹喔啉-2-基)环丙羧酸肼溶于醋酸(5mL)后，加热至100℃，搅拌过夜，减压除去溶剂，所得残余物用水洗涤后，真空干燥得到黄色固体产物8-溴-1-环丙基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹喔啉，产率42％(100mg)。m/z 291(M+H)⁺.

中间体7

8-溴-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹喔啉-1(2H)-酮

7-溴-2-肼基喹喔啉(200mg，0.83mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃后，将三乙胺(0.175mL，1.2mmol)和三光气(0.055mL，0.46mmol)的二氯甲烷溶液依次缓慢滴入，在室温氮气保护下搅拌5h，减压除去溶剂所得残余物用水洗涤后真空干燥得到黄色固体产物8-溴o-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹喔啉-1(2H)-酮，产率82％(180mg)。m/z 265(M+H)⁺.

实施例1：化合物1-107的合成

化合物1：2-(5-(8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈

6-溴-4-氯-3-硝基喹啉

6-溴-3-硝基喹啉-4-醇(15g，24mmol)的纯POCl₃(55mL)溶液加热至120℃搅拌4h，冷却至室温后，反应液在零度下用冰水淬灭。混合液用二氯甲烷萃取(5×40mL)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到中间体1b(11.6g，产率73.0％)。

2-(5-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈

向6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(1b，5g，18mmol)的i-PrOH(20mL)溶液中加入2-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(3g，18mmol，反应液加热至80℃搅拌4h。冷却至室温后，过滤收集固体，固体用异丙醇洗涤后在空气中干燥得到中间体(1d)(7.4g，产率93.8％)。

2-(5-(3-氨基-6-溴喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈

2-(5-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(3g，7.3mmol)和SnCl₂·2H₂O(6.6g，29mmol)溶于50mL的乙酸乙酯后，回流4h。冷却至室温后，加入2M NaOH(50mL)水溶液条件pH至9，混合液用乙酸乙酯萃取(3×40mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱色谱分离(流动相：DCM/MeOH＝15/1)得到白色固体产物(1e)(2.3g，产率81.2％).。m/z 382/384(M+H)⁺

2-(5-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈

零度下向2-(5-(3-氨基-6-溴喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(1e，1.5g，3.9mmol)和Et₃N(1.6mL，11.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三光气(802mg，2.7mmol)，反应液室温搅拌3h后分散到水和二氯甲烷中，水相用二氯甲烷萃取(4×20mL)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得到黄色固体产物(1f)(728mg，产率45.6％)。m/z 408/410(M+H)⁺

2-(5-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈

2-(5-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(700mg，1.7mmol)和K₂CO₃₍704mg，5.1mmol)的DMF(3mL)溶液在30℃搅拌2h，然后在室温下滴加碘甲烷(0.26mL，4.2mmol)，反应室温搅拌过夜，加水(5mL)稀释，过滤收集固体得到化合物(1g)(产率52.0％，373mg)。m/z 422/424(M+H)⁺.

2-(5-(8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-

2-基)-2-甲基丙腈

氮气保护下向2-(5-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(300mg，0.71mmol)，2-氨基嘧啶-5-基硼酸(109mg，0.78mmol)和碳酸钠(226mg，2.13mmol)的二氧六环(6mL)和水(2mL)溶液中加Pd(dppf)Cl₂(4mg，0.005mmol)，反应液加热至100℃，搅拌过夜，减压除去溶剂后粗品用柱色谱分离(流动相MeOH∶DCM＝1∶10)得到目标化合物(1)(173mg，产率56.0％)。m/z 437(M+H)⁺.

化合物2-107

下表列举的化合物2-107由本领域专业技术人员采用化合物1合成中类似的条件，以相应的中间体，在合适的反应条件下合成得到：

实施例2：化合物108的合成

化合物108：3-(3-(3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)氮杂环丁-1-基)-3-氧代丙腈

室温下向1-(氮杂环丁-3-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(60mg，0.16mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加2-氰基乙酸(28mg，0.32mmol)、Et₃N(92uL，0.64mmol)和HATU(120mg，0.32mmol)，反应液室温搅拌2h后，用水(2mL)洗涤，有机相浓缩后，粗品用制备TLC(展开剂MeOH∶DCM＝1∶4)分离得到目标产物，产率3％(2mg)。m/z 438(M+H)⁺

实施例3：化合物109-116的合成

化合物109：N-(5-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺

向8-溴-1，3-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(700mg，2.4mmol)，2-甲氧基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶(739mg，2.6mmol)和Na₂CO₃(763mg，7.2mmol)的二氧六环(9mL)和H₂O(3mL)的混合液中，加Pd(dppf)Cl₂(4mg，0.005mmol)，反应液在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，过滤除去固体，滤液浓缩得到的粗品用柱色谱(流动相DCM∶MeOH＝40∶1)分离得到黄色固体产物8-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮，产率65％(569mg)。

将8-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(400mg，1.1mmol)和Raney-Ni(10mg)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(1mL)溶液，在氢气气氛下室温搅拌3小时。过滤除去固体，滤液浓缩得8-(5氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮，产率81％(298mg)。

向8-(5氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(40mg，0.12mmol)的吡啶(1mL)溶液中滴加甲磺酰氯(21mg，0.18mmol)，反应混合物加热至50℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取(3×5mL)，合并有机相浓缩得到粗品，经柱色谱(流动相DCM∶MeOH＝15∶1)分离得到目标产物，产率43.0％(10mg)。m/z 414(M+H)⁺

化合物110-116

下表列举的化合物由本领域专业技术人员采用化合物109合成中类似的条件，以相应的中间体，在合适的反应条件下合成得到：

实施例4：化合物117-124的合成

化合物117：2-(5-(8-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-[1，2，3]三氮唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈

将2-(5-(3-氨基-6-溴喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(500mg，1.3mmol)和NaNO₂(112mg，1.4mmol)的醋酸(2mL)溶液，室温下搅拌过夜，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH至8，混合液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相浓缩后得到灰色固体2-(5-(8-溴-1H-[1，2，3]三氮唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，产率51％(260mg)。

向2-(5-(8-溴-1H-[1，2，3]三氮唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(50mg，0.12mmol)，2-氨基嘧啶-5-基硼酸(18mg，0.13mmol)和Na₂CO₃(38mg，0.36mmol)的二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合液中加Pd(dppf)Cl₂(3mg，0.004mmol)，然后，在微波反应器中于160℃下反应30分钟。冷却至室温，反应液浓缩后得到粗品用柱色谱(流动相DCM∶MeOH＝10∶1)分离得到固体产物2-(5-(8-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-[1，2，3]三氮唑[4，5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈，产率52％(25mg)。m/z 408(M+H)⁺。

化合物118-124

下表列举的化合物由本领域专业技术人员采用化合物117合成中类似的条件，以相应的中间体，在合适的反应条件下合成得到：

实施例5：化合物125的合成

化合物125：1-(6-甲基吡啶-3-基)-8-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-yl)-1，3-二氢[1，2，5]噻二唑[3，4-c]喹啉-2，2-二氧

将6-溴-N4-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-3，4-二胺(100mg，0.3mmol)加入到磺酰二铵(102mg，1.06mmol)中混合，加入吡啶(2mL)溶解，然后升温至160℃，反应3h。冷却至室温后，加入水(10mL)，经乙酸乙酯萃取(3×20mL)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到固体产物8-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氢[1，2，5]噻二唑[3，4-c]喹啉-2，2-二氧，产率30％(36mg)。

向8-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氢[1，2，5]噻二唑[3，4-c]喹啉-2，2-二氧(50mg，0.128mmol)和特丁基5-(4，4，5，5-四甲基-基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(66mg，0.190mmol)的二氧六环(3mL)溶液中加入2M K₂CO₃(0.5mL)水溶液以及Pd(dppf)Cl₂(5mg)，反应液在氮气保护下回流2h。浓缩后，粗品用制备TLC分离得到1-(6-甲基吡啶-3-基)-8-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢[1，2，5]噻二唑[3，4-c]喹啉-2，2-二氧，产率18％(10mg)。m/z 429(M+H)⁺。

实施例6：化合物126的合成

化合物126：2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-yl)-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]噌啉-1-基)苯基丙腈

N-(2-乙酰基苯基)乙酰胺

在0℃下向1-(2-氨基苯基)乙酮(15g，111.0mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入TEA(15.9mL，120.0mmol)和乙酰氯(9.6mL，135.0mmol)，反应液室温搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，有机相用依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到黄色固体产物N-(2-乙酰基苯基)乙酰胺，产率95％(18.6g)。

N-(2-乙酰基-4-溴苯基)乙酰胺

室温下向N-(2-乙酰基苯基)乙酰胺(18.6g，105.0mmol)的醋酸(250mL)溶液中加入液溴(8mL，168.0mmol)后搅拌1h，固体过滤收集并用水洗涤三次后真空干燥得到白色固体产物N-(2-乙酰基-4-溴苯基)乙酰胺，产率78％(21g)。

6-溴噌啉-4-醇

向N-(2-乙酰基-4-溴苯基)乙酰胺(21g，82.0mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中加入浓盐酸(450mL)和水(45mL)，混合物回流1h后，浓缩除去四氢呋喃，向剩余水溶液中继续加入水(15mL)和浓盐酸(15mL)，冷却至0℃，分5次加入亚硝酸钠(6.22g，90.2mmol)的水(30mL)溶液，在2h内缓慢升温至室温，继续搅拌过夜，然后加热到回流搅拌6h，冷却至室温。过滤收集固体并依次用水(50mL)和乙醚(50mL)洗涤，真空干燥得到产物6-溴噌啉-4-醇，产率62％(11.5g)。

6-溴-3-硝基噌啉-4-醇

6-溴噌啉-4-醇(9g，40mmol)缓慢加入到浓硝酸(30mL)中，然后小心滴加浓硫酸(9mL)，加热至60℃搅拌3h，冷至室温后将反应液倒在冰上，收集固体，粗品用柱色谱(流动相EA∶PE＝1∶4)分离得到黄色固体产物6-溴-3-硝基噌啉-4-醇，产率52％(6.2g)。

2-(4-(6-溴-3-硝基噌啉-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈

在0℃下向6-溴-3-硝基噌啉-4-醇(1g，3.7mmol)的吡啶(10mL)溶液中滴加甲磺酰氯(0.857mL，10.8mmol)，反应液室温搅拌15h后，向反应液中依次加入2mL甲醇和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(700mg，4.5mmol)，室温下继续搅拌3h，减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯10mL和2mL甲醇，过滤收集固体并真空干燥后得到黄色固体产物2-(4-(6-溴-3-硝基噌啉-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈，产率49％(710mg)。

2-(4-(3-氨基-6-溴噌啉-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈

向2-(4-(6-溴-3-硝基噌啉-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈(412mg，1.0mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加SnCl₂·2H₂O(902mg，4.0mmol)，反应液加热至45℃搅拌3h，冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至8，滤去固体，滤液浓缩后得到固体产物2-(4-(3-氨基-6-溴噌啉-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈，产率58％(220mg)。

2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]噌啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈

向2-(4-(3-氨基-6-溴噌啉-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈(220mg，0.56mmol)的二氯甲烷溶液中先后加入TEA(0.4mL)和三光气(114mg，0.39mmol)后室温搅拌2h，反应用水淬灭后以二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后，所得残余物溶于DMF(2mL)中，加入K₂CO₃(154mg，1.12mmol)，反应液室温搅拌10h，滴加碘甲烷(0.025mL，0.4mmol)，继续搅拌1.5h，向反应液中加入适量的水，收集沉淀并真空干燥得到黄色固体产物2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]噌啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈，产率66％(156mg)。

2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-yl)-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]噌啉-1-基)苯基丙腈

2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]噌啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈(100mg，0.24mmol)，特丁基5-(4，4，5，5-四甲基-基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(97.8mg，0.28mmol)和Pd(dppf)Cl₂(10mg，0.012mmol)溶于1.5mL的2M K₂CO₃水溶液和3.5mL的二氧六环后，微波加热至150℃搅拌0.5h，减压除去溶剂后，残余物溶于乙腈，滤去固体，滤液浓缩后所得粗品用制备TLC(展开剂MeOH∶DCM＝1∶15)得到黄色固体产物，其中混有少量杂质，将固体溶于DCM∶MeOH＝2mL∶1mL，过滤收集固体真空干燥后得到固体产物2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-y1)-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]噌啉-1-基)苯基丙腈，产率11％(12mg)。m/z 460(M+H)⁺.

实施例7：化合物127的合成

化合物127：2-(4-(8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)苯基)-2-甲基丙腈

在0℃下缓慢的向6-氯吡啶-3-胺(5.0g，38.8mmol)和TEA(6.0mL)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加特戊酰氯(5.0g，41.3mmol)，反应液在0℃下继续搅拌45min后，加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，混合液用二氯甲烷萃取(2×100mL)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得到白色固体产物N-(6-氯吡啶-3-基)特戊酰胺，产率95％(7.8g)。

在-78℃下向N-(6-氯吡啶-3-基)特戊酰胺(6.0g，28.2mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中缓慢滴加2.5M n-BuLi(28mL，70mmol)，反应液继续在-78℃下搅拌3h后，加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.4g，42.2mmol)，反应液在-78℃继续搅拌45min后，加入饱和NH₄Cl(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品用柱色谱(流动相：DCM)分离得到白色固体产物N-(4-乙酰基-6-氯吡啶-3-基)特戊酰胺，产率15％(1.07g)。

将N-(4-乙酰基-6-氯吡啶-3-基)特戊酰胺(1.43g，5.6mmol)和DMFDMA(1.1mL，7.8mmol)的甲苯(18mL)溶液回流3h。除去溶剂后的残余物溶于6N HCl/MeOH(3mL)，加热至回流过夜，减压除去溶剂，残余固体用乙醚洗涤，在空气中干燥后得到黄色固体产物6-氯-1，7-萘啶-4-醇，产率92％(1.3g)。

在0℃下将6-氯-1，7-萘啶-4-醇(0.3g，1.65mmol)和KNO₃(0.333g，3.3mmol)先后缓慢的加入到浓硫酸(1.5mL)中，将反应液加热至100℃，搅拌2h。冷却至室温后，将反应液倒入冰水，收集固体，真空干燥后，得到黄色固体产物6-氯-3-硝基-1，7-萘啶-4-醇，产率40％(150mg)。

将6-氯-3-硝基-1，7-萘啶-4-醇(1.0g，4.4mmol)溶于POCl₃(8mL)后回流1h，减压蒸馏除去溶剂后所得残余物倒入冰水，收集沉淀并真空干燥后得到黄色固体产物4，6-二氯-3-硝基-1，7-萘啶，产率42％(0.5g)。

将4，6-二氯-3-硝基-1，7-萘啶(0.49g，2mmol)和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(0.32g，2mmol)溶于异丙醇(10mL)后，加热至80℃，搅拌2h，除去溶剂后，残留固体用乙醚洗涤，真空干燥后得到黄色固体产物2-(4-(6-氯-3-硝基-1，7-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈，产率16％(120mg)。

2-(4-(6-氯-3-硝基-1，7-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈(120mg，0.33mmol)和SnCl₂·2H₂O(292mg，1.3mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)后回流2h。冷却至室温，加入2M NaOH水溶液调节pH值到12，滤去固体，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，得到产物2-(4-(3-氨基-6-氯-1，7-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈，产率90％(100mg)。

在0℃下，向2-(4-(3-氨基-6-氯-1，7-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈(100mg，0.29mmol)和三乙胺(83uL，0.40mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，缓慢滴加光气(58mg，0.20mmol)，并在0℃下继续搅拌0.5h后，加入水(1mL)淬灭反应，混合液用二氯甲烷萃取DCM(2×15mL)。合并后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得到黄色固体产物2-(4-(8-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)苯基)-2-甲基丙腈，产率65％(68mg)。

2-(4-(8-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)苯基)-2-甲基丙腈(105mg，0.29mmol)溶于DMF(2mL)后，加入K₂CO₃(80mg，0.58mmol)和碘甲烷(82mg，0.58mmol)，室温搅拌3h后，反应液倒入冰水，收集固体并真空干燥后得到黄色固体产物2-(4-(8-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c][1，7]萘啶-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈，产率46％(50mg)。m/z 378(M+H)⁺

2-(4-(8-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c][1，7]萘啶-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈(34mg，0.09mmol)和2-氨基嘧啶-5-基硼酸(24mg，0.11mmol)溶于二氧六环(4mL)，先后加入2M K₂CO₃(0.5mL)水溶液和Pd(dppf)Cl₂(10mg)，化合物用微波加热至140℃反应30min，滤去固体，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后粗品用制备TLC分离后得到2-(4-(8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)苯基)-2-甲基丙腈，产率15％(6mg)。m/z 437(M+H)⁺

实施例8

PI3Kα酶活性测定(荧光极化法)

PI3Kα酶活性测定采用了荧光极化的方法。该酶反应系统中所含有的反应组分的工作浓度分别为：10μM ATP，0.2ng/μL PI3Kα激酶，30μmol/L底物。测定缓冲液为50mmol/L HEPES(pH 7.5)，其中含有100mmol/L NaCl，1mmol/L EGTA，3mmol/L MgCl₂，1mmol/L DTT和0.03％CHAPS。

将待测化合物溶解在DMSO中，得到10mM贮存液。测定前将贮存液以3倍梯度稀释在含有10％DMSO的水中。用测缓冲液将PI3Kα激酶(Invitrogen，PV4788)稀释为0.5ng/μL。在96孔反应板(Greiner，Cat.675076)中加入5μL化合物溶液，10μL稀释后的PI3Kα激酶。然后加入10μL预先混合在测定缓冲液中的底物/ATP混合物，混合物中含有75μmol/L PIP2(PS Lipid Substrate Invitorgen，PV5100)和25μmol/L ATP。在室温摇床上反应60分钟后加入25μL ADP检测试剂(Bellbrook Labs)，继续在室温摇床上反应1.5小时。在Tecan Infinite F500读取荧光极化值，激发波长为610nm，发射波长为670nm.

ADP标准曲线的制作：与上述反应系统相似，在96孔反应板中加入5μL10％DMSO替代待测物溶液，10μL测定缓冲液替代PI3Kα激酶。加入不同浓度的ADP(0-10μM)和ATP(10-0μM)混合物替代测定反应中的ATP与PIP2混合物。共12个浓度点，每个点ATP和ADP浓度之和为10μM。反应与数据读过程与[002]相同。用Origin 8.0软件制作标准曲线。待测化合物对PI3Kα激酶活通过性的抑制作用则根据反应中产生的ADP浓度进行计算。半数抑制浓度(IC₅₀)用XLfit 2.0软件拟合得到。

本发明中的多数化合物对PI3Kα激酶的半数抑制浓度(IC₅₀)＜1.0μM。

实施例9

P-Akt测定(Acumen法)

利用Acumen(TTP LabTech，英国)高内涵筛选的方法测定化合物对前列腺癌PC3细胞中磷酸化AKT的抑制作用。PC3细胞从ATCC购得，在含有10％胎牛血清的F-12培养基中进行培养。测定时将对数生长期的PC3细胞接种于Poly-D-Lysine包被的96孔细胞培养板(BD，356692)中，每孔加入90μL细胞悬浮液，共5000个细胞。在含有5％二氧化碳的细胞培养箱中于37℃培养24小时。将10mM待测物贮存液用细胞培养基三倍梯度稀释，然后加至细胞培养板中，每孔10μL，于细胞培养箱中孵育2小时。然后每孔加入100μL予热至室温的4％的多聚甲醛，放置在室温固定细胞45分钟。去除固定液，加入100μL 0.1％ TritonX-100，继续于室温处理30分钟。然后用160μL PBS小心漂洗细胞两次，加入100μL 1％BSA PBS固定液，于室温固定2～3小时。用160μL PBS小心漂洗细胞1次，加入30μL用0.1％BSA以1∶250稀释的p-Akt^ser473抗体(Cell signaling，CAT：4060)，于4℃孵育过夜。次日，用160μL PBS漂洗2次后加入35μL用0.1％BSA以1∶1000稀释的Alexa Fluor 488羊抗兔IgG(Invitrogen，A11034)，于室温避光孵育1.5小时。用160μL PBS漂洗后加入35μL 1.5μM碘化丙啶(Sigma，P4170)在5％CO₂37℃培养箱中孵育30分钟。用Acumen eX3(TTP LabTech)对荧光信号进行分析。化合物对PC3细胞中p-AKT的抑制率可根据药物处理后的荧光信号与不加药物的细胞中荧光信号的比值进行计算。利用XLfit 2.0软件计算半数抑制浓度IC₅₀。

本发明中的多数化合物对p-AKT的半数抑制浓度(IC₅₀)＜1.0μM。

实施例10

mTOR酶活性测定(TR-FRET法)

利用LanthaScreen TR-FRET方法测定待测物对mTOR激酶活性的抑制作用。酶反应在384孔板(Corning，Cat.3676)中进行.酶反应中各组分的工作浓度为：10μmol/L ATP，0.2ng/μL mTOR激酶，0.4μmol/L GFP-4EBP1底物。反应缓冲液含有50mmol/L HEPES/pH 7.5，0.01％Tween 20，1mmol/L EGTA，10mmol/L MnCl₂，2mmol/L DTT。加入待测物后DMSO的浓度为1％。

每孔中加入2.5μL经4％DMSO的水梯度稀释的待测物溶液，2.5μL经反应缓冲液稀释的0.8ng/μL mTOR激酶(Invitrogen，PV4753)，加入5μL GFP-4EBPl底物(Invitorgen，PV4759)与ATP的混合物(其中底物浓度为0.8μmol/L，ATP浓度为20μmol/L)启动反应。在室温摇床反应60分钟后加入10μL 20mmol/L EDTA和4nmol/L Tb-anti-p4EBP1^Thr46抗体(Invitrogen，PV4755，用TR-FRET稀释缓冲液进行稀释)，于室温摇床反应1小时。在BioTek Synergy2读板机上读板，激发波长为340nm发射波长为490nm和528nm.

根据528nm/490nm的比值计算化合物对酶活性的抑制率。用XLfit 2.0软件拟合计算半数抑制浓度IC₅₀.

本发明中多数化合物对mTOR酶活性的半数抑制浓度(IC₅₀)＜1.0μM。

实施例11

P-S6测定(Acumen法)

利用Acumen(TTP LabTech，英国)高内涵筛选的方法测定化合物对前列腺癌PC3细胞中mTOR的下游底物S6磷酸化的抑制作用。PC3细胞从ATCC购得，在含有10％胎牛血清的F-12培养基中进行培养。测定时将对数生长期的PC3细胞接种于Poly-D-Lysine包被的96孔细胞培养板(BD，356692)中，每孔加入90μL细胞悬浮液，共5000个细胞。在含有5％二氧化碳的细胞培养箱中于37℃培养24小时。将10mM待测物贮存液用细胞培养基三倍梯度稀释，然后加至细胞培养板中，每孔10μL，于细胞培养箱中孵育2小时。然后每孔加入100μL予热至室温的4％的多聚甲醛，放置在室温固定细胞45分钟。去除固定液，加入100μL 0.1％TritonX-100，继续于室温处理30分钟。然后用160μL PBS小心漂洗细胞两次，加入100μL 1％BSA PBS固定液，于室温固定2～3小时。用160μL PBS小心漂洗细胞1次，加入30μL用0.1％BSA以1∶250稀释的p-S6抗体(Cell signaling，CAT：4858)，于4℃孵育过夜。次日，用160μL PBS漂洗2次后加入35μL用0.1％BSA以1∶1000稀释的Alexa Fluor 488羊抗兔IgG(Invitrogen，A11034)，于室温避光孵育1.5小时。用160μL PBS漂洗后加入35μL 1.5μM碘化丙啶(Sigma，P4170)在5％CO₂37℃培养箱中孵育30分钟。用Acumen eX3(TTP LabTech)对荧光信号进行分析。化合物对PC3细胞中p-S6的抑制率可根据药物处理后的荧光信号与不加药物的细胞中荧光信号的比值进行计算。利用XLfit 2.0软件计算半数抑制浓度IC₅₀。

本发明中的多数化合物对p-S6的半数抑制浓度(IC₅₀)＜10.0μM。

实施例8、9、10、11中测定的部分化合物的数据列于下表。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.结构式(1)的至少一种化合物

和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中

A¹、A⁴、A⁵独立地为N或CR²；

A²和A³，与B环一起选自结构式(2)-(8)：

对每一个情况，n独立地为0、1或2；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^g分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环，或者R^a和R^c、R^c和R^d、R^c和R^e、R^c和R^f、以及R^f和R^g，与和它们相连的原子一起，形成一个3-10元的可被任选取代的杂环；

附加条件是当A¹、A⁴和A⁵均为CH；

并且A²和A³，与B环一起为

时，

其中R^3a为任选取代的苯基或萘基；

那么R¹不是：

未被取代的哌嗪，或者被短链烷基取代的哌嗪；

未被取代的嘧啶，或者被短链烷氧基取代的嘧啶；

未被取代的喹啉，或者被卤素取代的喹啉；

喹喔啉基；或者

被烷氧基取代的苯基。

2.如权利要求1所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中A¹为N或CH。

3.如权利要求1或2所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中A⁴为N或CH。

4.如权利要求1到3任一项所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中A⁵为N或CH。

5.如权利要求1到4任一项所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中A²和A³与B环一起，选自如下结构(2)-(6)：

6.如权利要求1到5任一项所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R¹为选自如下结构式的杂芳基：

7.如权利要求6所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R¹为选自如下结构式的杂芳基

8.如权利要求7所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R¹为选自如下结构式的杂芳基：

9.如权利要求8所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R¹为

10.权利要求8所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R¹为

11.如权利要求10所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R^b为短链烷基，R^c选自H和短链烷基，R^e选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

12.如权利要求10所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R^b为甲基，R^c为H，R^e为环丙基或苯基，其中环丙基和苯基可被一个或多个氟原子任选取代。

13.如权利要求1到12任一项所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂芳基和杂环，

并且每一个上述的烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环可被一个或多个基团任选地取代，这些基团选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-CN、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^a、-NR^cS(O)_nR^e、-NR^cS(O)_nNR^fR^g、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^dR^e、-NO₂，OR^b、-S(O)_nR^e、-S(O)_nNR^cR^d、卤素、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环。

14.如权利要求13所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b独立地选自任选取代的短链烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基、和任选取代的吡啶基。

15.如权利要求14所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b独立地选自甲基或环丙基。

16.如权利要求13所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R^3a为苯基或吡啶基，每个苯基或吡啶基可任选地被一个或多个基团所取代，所述的基团选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-CN、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^a、-NR^cS(O)_nR^e、-NR^cS(O)_nNR^fR^g、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^dR^e、-NO₂，OR^b、-S(O)_nR^e、-S(O)_nNR^cR^d和卤素。

17.如权利要求16所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R^3a为苯基或吡啶基，每个苯基或吡啶基可任选地被-(CMe₂)CN所取代。

18.如权利要求1-17任一项所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中A²、A³和B环一起选自结构式(2)

19.如权利要求18所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中A¹、A⁵、A⁴均为CH。

20.如权利要求18所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中A¹和A⁵为CH，A⁴为N。

21.权利要求19所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R¹选自

22.权利要求21所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b独立地选自甲基和

23.权利要求20所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R¹为

24.权利要求23所述的至少一种化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b独立地选自短链烷基。

25.选自化合物1-127的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。

26.一种组合物，其特征在于，包含权利要求1到25任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

27.一种用于抑制PI3K和/或mTOR的活性的药物，其特征在于，包含有效量的权利要求1所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。

28.一种权利要求1到25任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抑制PI3K和/或mTOR的活性的药物。

29.一种权利要求1到25任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤的药物。

30.如权利要求29所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤是与PI3K激酶的活性有关的肿瘤。