EA031674B1

EA031674B1 - ИМИДАЗО[4,5-c]ХИНОЛИН-2-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ РАКА

Info

Publication number: EA031674B1
Application number: EA201692095A
Authority: EA
Inventors: Бернард Кристоф Барлаам; Курт Гордон Пайк
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2014-05-08
Filing date: 2015-05-05
Publication date: 2019-02-28
Also published as: PT3140303T; SI3140303T1; DK3140303T3; CA2946459A1; EP3140303A1; US20180134699A1; MA39960A; US20150336952A1; US10189834B2; ES2670416T3; SV2016005312A; AR100340A1; HRP20180697T1; JP6505131B2; CR20160523A; WO2015170081A1; DOP2016000281A; NI201600166A; TWI662034B; KR102013021B1

Abstract

Изобретение в целом относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где Q, R, R, R, Rи Rимеют любое из значений, определенных в данном описании. Изобретение также относится к применению таких соединений и их солей для лечения или предупреждения заболевания, опосредуемого АТМ-киназой (атаксия-телеангиэктазия-мутантной), включая рак. Данное изобретение также относится к кристаллическим формам имидазо[4,5-с]хинолин-2-оновых соединений и их фармацевтически приемлемым солям; фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли; наборам, содержащим такие соединения и соли; способам получения таких соединений и солей; промежуточным соединениям, полезным для получения таких соединений и солей; и к способам лечения АТМ-киназа-опосредуемого заболевания, включая рак, с использованием таких соединений и солей.

Description

Данное изобретение также относится к кристаллическим формам имидазо[4,5с]хинолин-2-оновых соединений и их фармацевтически приемлемым солям; фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли; наборам, содержащим такие соединения и соли; способам получения таких соединений и солей; промежуточным соединениям, полезным для получения таких соединений и солей; и к способам лечения АТМ-киназа-опосредуемого заболевания, включая рак, с использованием таких соединений и солей.

Область изобретения

Данное изобретение в целом относится к замещенным имидазо[4,5-с]хинолин-2-оновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли селективно модулируют атаксия-телеангиэктазия-мутантная (ATM) киназу, и ввиду этого изобретение также относится к применению таких соединений и их солей для лечения или предупреждения заболевания, опосредуемого АТМ-киназой, включая рак. Данное изобретение также относится к кристаллическим формам замещенных имидазо[4,5-с]хинолин-2-оновых соединений и их фармацевтически приемлемым солям; фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли; наборам, содержащим такие соединения и соли; способам получения таких соединений и солей; промежуточным соединениям, полезным для получения таких соединений и солей; и к способам лечения заболевания, опосредуемого АТМ-киназой, включая рак, с использованием таких соединений и солей.

Предшествующий уровень техники

АТМ-киназа представляет собой серин-треониновую киназу, изначально идентифицированную как продукт гена, мутированного при атаксии-телеангиэктазии. Ген, ответственный за развитие атаксиителеангиэктазии, локализован на человеческой хромосоме 11q22-23 и кодирует большой белок размером примерно 350 кДа, характеризующийся наличием домена фосфатидилинозитол(И)3-киназа-подобной серин/треониновой киназы, фланкированного доменами FRAP-ATM-TRRAP (FAT) и FAT-C, которые модулируют АТМ-киназную активность и функцию. АТМ-киназа была идентифицирована как главный участник ответа на повреждения ДНК, обусловленные двунитевыми разрывами. В первую очередь она действует при переходах S/G2/M в клеточном цикле и при коллапсе репликативных вилок, чтобы инициировать контрольные точки клеточного цикла, модификацию хроматина, восстановление HR (гомологичная рекомбинация) и способствующие выживанию сигнальные каскады с целью поддержания целостности клеток после повреждения ДНК (Lavin, 2008).

Передачу сигнала с участием АТМ-киназы можно в целом разделить на две категории: канонический путь, передача сигнала по которому осуществляется вместе с комплексом Mre11-Rad50-NBS1 в ответ на двунитевые разрывы и в котором активируется контрольная точка повреждения ДНК, и некоторые неканонические варианты активации, которые инициируются другими формами клеточного стресса (Cremona и др., 2013).

АТМ-киназа быстро и надежно активируется в ответ на двунитевые разрывы и согласно имеющимся данным способна фосфорилировать свыше 800 субстратов (Matsuoka и др., 2007), координируя многочисленные пути ответа на стресс (Kurz и Lees Miller, 2004). Преимущественно АТМ-киназа присутствует в ядре клетки в неактивной гомодимерной форме, но подвергается аутофосфорилированию по остатку Ser1981 в ответ на двунитевой разрыв ДНК (канонический путь), в результате чего происходит диссоциация с образованием мономера, обладающего полной киназной активностью (Bakkenist и др., 2003). Это событие является решающим моментом активации, и поэтому фосфо-Ser1981 АТМ-киназа представляет собой одновременно и непосредственный фармакодинамический биомаркер и биомаркер для отбора пациентов, имеющих риск развития опухоли.

АТМ-киназа реагирует на прямые двунитевые разрывы, обусловленные общими методами лечения рака, такими как применение ионизирующего излучения и ингибиторов топоизомеразы-II (доксорубицина, этопозида), но также и на действие ингибиторов топоизомеразы-I (например, иринотекана и топотекана), вызывающих превращение однонитевого разрыва в двунитевой разрыв в процессе репликации. Ингибирование АТМ-киназы может усилить эффективность действия любого из этих агентов, и вследствие этого ожидается, что ингибиторы АТМ-киназы найдут применение в лечении рака, например, в качестве целесообразных комбинированных партнеров для существующих методов терапии.

В CN102372711A описаны некоторые имидазо[4,5-с]хинолин-2-оновые соединения, упоминаемые как двойные ингибиторы PI-3-киназы-а и киназы, представляющей собой мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR). Среди соединений, приведенных в CN102372711A, имеются следующие:

- 1 031674

Некоторые соединения, приведенные в CN102372711A.

В CN102399218А описаны некоторые имидазо[4,5-с]хинолин-2-оновые соединения, упоминаемые как ингибиторы PI-3-киназы α. Среди соединений, приведенных в CN102399218А, имеются следующие:

Некоторые соединения, приведенные в CN102399218А.

Хотя сообщали о том, что соединения из CN102372711А и CN102399218A обладают ингибирующей активностью в отношении PI-3-киназы α и в некоторых случаях в отношении mTOR-киназы, сохраняется необходимость в разработке новых соединений, более эффективных в отношении различных ферментов-киназ, таких как АТМ-киназа. Кроме того, существует потребность в новых соединениях, которые оказывают ингибирующее действие в отношении некоторых ферментов-киназ типа АТМкиназы, с высокой степенью селективности (т.е. модулируя АТМ-киназу с большей эффективностью, чем другие биологические мишени).

Как показано далее в данном описании (например, в анализах с применением клеток, описанных в экспериментальном разделе), соединения по настоящему изобретению, как правило, обладают очень высокой ингибирующей АТМ-киназу активностью, но гораздо менее высокой активностью в отношении других ферментов-тирозинкиназ, таких как Р13-киназа α, mTOR-киназа и атаксия-телеангиэктазия+Rad3родственная протеинкиназа (ATR-киназа). По существу, соединения по настоящему изобретению не только ингибируют АТМ-киназу, но могут считаться высокоселективными ингибиторами АТМ-киназы.

Ожидается, что благодаря своей высокоселективной природе соединения по настоящему изобретению будут особенно полезны для лечения заболеваний, в которые вовлечена АТМ-киназа (например, для лечения рака), но где желательно свести к минимуму действия или токсичность, не направленные на мишень, которые могут возникнуть в результате ингибирования других ферментов-тирозинкиназ, например, относящихся к классу Р13-киназы α, mTOR-киназы и ATR-киназы.

Сущность изобретения

Кратко, в данном изобретении описано, помимо всего прочего, соединение формулы (I)

(I) или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой циклобутильное или циклопентильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной группой гидрокси или метокси, либо Q представляет собой оксетанильное, тетрагидрофуранильное или оксанильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной метильной группой;

- 2 031674

R¹

R²

R¹

R³

R⁴

R⁵ представляет собой метил;

представляет собой водород или метил или и R² вместе образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо; представляет собой водород или фтор;

представляет собой водород или метил; представляет собой водород или фтор.

В данном изобретении также описана, помимо всего прочего, фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

В данном изобретении также описаны, помимо всего прочего, фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

В данном изобретении также описаны, помимо всего прочего, фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака.

В данном изобретении также описаны, помимо всего прочего, фармацевтически приемлемая соль для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

В данном изобретении также описан, помимо всего прочего, способ лечения рака у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

соединение соединение соединение формулы (I) формулы (I) формулы (I) или или или его его его

Краткое описание фигур

Фиг. 1. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы A 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она.

Фиг. 2. Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для формы A 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она.

Фиг. 3. Ингибирование роста опухоли в мышиной модели ксенотрансплантации под действием 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5с]хинолин-2-она (пример 2) в комбинации с иринотеканом.

Фиг. 4. Ингибирование роста опухоли в мышиной модели ксенотрансплантата под действием 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она (пример 1) в комбинации с иринотеканом.

Фиг. 5. Ингибирование роста опухоли в мышиной модели ксенотрансплантата под действием 8- [6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она (пример 1) в комбинации с олапарибом.

Описание иллюстративных воплощений

Многие воплощения данного изобретения подробно представлены в описании и будут понятны читателю, являющемуся специалистом в данной области техники. Изобретение не следует интерпретировать как ограничивающее какое(ие)-либо конкретное(ые) его воплощение(ия).

В первом воплощении предложено соединение формулы (I)

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой водород или метил или

R¹ и R² вместе образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо;

R³ представляет собой водород или фтор;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор.

Термины циклобутильное кольцо и циклопентильное кольцо относятся к карбоциклическим кольцам, не содержащим никаких гетероатомов. 1-Метоксициклобут-3-ильные группы и 3-метоксициклобут-1-ильные группы имеют одну и ту же структуру, которая показана ниже.

- 3 031674

1-Метоксициклобут-3-ил/3-метоксицикпобут-1-ил цис-1-Метоксициклобут-3-ильная группа эквивалентна цис-3-метоксициклобут-1-илу и имеет следующую структуру:

цис-1-Метоксициклобут-3-ил/цис-3-метоксициклобут-1-ил

Эти же правила применимы к другим циклобутильным группам, например, 1-гидроксициклобут-3ильным группам и 3-гидроксициклобут-1-ильным группам.

Аналогичным образом, 1-метоксициклопент-3-ильные группы и 3-метоксициклопент-1-ильные группы имеют одну и ту же структуру, которая показана ниже:

Термин оксетанильное кольцо включает в себя оксетан-2-ильные и оксетан-3-ильные группы, структуры которых показаны ниже:

Термин тетрагидрофуранильное кольцо включает в себя тетрагидрофуран-2-ильные и тетрагидрофуран-3-ильные группы, структуры которых показаны ниже:

Тетрагидрофуран-2-ил Тетрагидрофуран-З-ил

Термин оксанильное кольцо включает в себя оксан-2-ильные, оксан-3-ильные и оксан-4-ильные группы, структуры которых показаны ниже:

В приведенных выше структурах пунктирная линия указывает на положение связывания с релевантной группой.

Оксанильное кольцо также может называться как тетрагидропиранильное кольцо. Аналогично, оксан-4-ильное кольцо также может называться как тетрагидропиран-4-ильное кольцо; оксан-3-ильное кольцо также может называться как тетрагидропиран-3-ильное кольцо, а оксан-2-ильное кольцо также может называться как тетрагидропиран-2-ильное кольцо.

В случаях, когда упоминается, что R¹ и R² вместе образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, это означает, что группы R¹ и R² соединены через углерод-углеродную ковалентную связь с образованием незамещенной алкиленовой цепи соответствующей длины для соответствующего кольца. Например, если R¹ и R² вместе образуют пирролидинильное кольцо, то R¹ и R²вместе представляют собой незамещенную бутиленовую цепь, которая присоединена к релевантному атому азота в соединении формулы (I) по обоим концевым атомам углерода.

Когда используется термин возможно, то подразумевается, что приводимый далее признак может присутствовать или может не присутствовать. По существу, использование термина возможно включает случаи, когда данный признак присутствует, а также случаи, когда этот признак не присутствует. Например, группа, возможно замещенная одной группой метокси, включает группы, имеющие или не имеющие заместитель метокси.

Термин замещенный означает, что один или более атомов водорода (например, 1 или 2 атома водорода либо, альтернативно, 1 атом водорода) на обозначенной группе заменен(ы) на указанный(ые) заместитель(и) (например, на 1 или 2 заместителя либо, альтернативно, на 1 заместитель) при условии, что любой(ые) атом(ы), несущий(ие) заместитель, сохраняет(ют) допустимую валентность. Комбинации заместителей охватывают только стабильные соединения и стабильные синтетические промежуточные соединения. Термин стабильный означает, что релевантное соединение или промежуточное соедине

- 4 031674 ние является достаточно устойчивым в плане выделения и находит применение либо в качестве синтетического промежуточного соединения, либо в качестве агента, обладающего возможной терапевтической применимостью. Если группа не описывается как замещенная или возможно замещенная, то ее следует рассматривать как незамещенную (т.е., что ни один из атомов водорода на обозначенной группе не заменен).

Термин фармацевтически приемлемый используется для указания на то, что объект (например, соль, лекарственная форма, разбавитель или носитель) подходит для применения пациентами. Список примеров фармацевтически приемлемых солей можно найти в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth, редакторы, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является, например, соль присоединения кислоты. Полученная присоединением кислоты соль соединения формулы (I) может быть образована путем приведения данного соединения в контакт с подходящей неорганической или органической кислотой в условиях, известных специалисту. Соль присоединения кислоты может быть образована, например, с использованием неорганической кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Соль присоединения кислоты также может быть образована с использованием органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и паратолуолсульфоновой кислоты.

Таким образом, в одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или паратолуолсульфоновой кислоты. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты или метансульфоновой кислоты. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль трифторуксусной кислоты или метансульфоновой кислоты. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль метансульфоновой кислоты. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом фармацевтически приемлемая соль представляет собой моносоль метансульфоновой кислоты, т.е. стехиометрия данного соединения описывается соотношением соединения формулы (I) и метансульфоновой кислоты, равным 1:1.

Следующее воплощение относится к любому из воплощений, определенных в данном описании (например, воплощению по п.1), при условии, что одно или более конкретных соединений из примеров (например, одно, два или три соединения из конкретных примеров), выбранных из группы, состоящей из примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 и 71, каждый в отдельности, исключены из притязаний.

Некоторые значения вариабельных групп в формуле (I) являются такими, как приведено ниже. Такие значения можно использовать в комбинации с любым из определений, пунктов формулы изобретения (например, п.1 формулы изобретения) или воплощений, определенных в данном описании, для получения дополнительных воплощений.

a) Q представляет собой циклобутильное или циклопентильное кольцо, каждое из которых замещено одной группой гидрокси или метокси, либо Q представляет собой оксетанильное, тетрагидрофуранильное или оксанильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной метильной группой.

b) Q представляет собой циклобутильное кольцо, замещенное одной группой гидрокси или метокси, либо Q представляет собой оксетанильное или оксанильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной метильной группой.

c) Q представляет собой циклобутильное кольцо, замещенное одной группой гидрокси или метокси, либо Q представляет собой оксетанильное или оксанильное кольцо.

d) Q представляет собой циклобутил, 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил,

3- метоксициклопент-1-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, оксан-3-ил, оксан-4-ил или

4- метилоксан-4-ил.

e) Q представляет собой 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил, 3-метоксициклопент-1ил, оксетан-3-ил, оксан-3-ил, оксан-4-ил или 4-метилоксан-4-ил.

f) Q представляет собой 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил или оксан-4-ил.

g) Q представляет собой цис-1-метоксициклобут-3-ил или оксан-4-ил.

- 5 031674

h) Q представляет собой циклобутильное или циклопентильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной группой гидрокси или метокси.

i) Q представляет собой циклобутильное или циклопентильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной группой метокси.

j) Q представляет собой циклобутильное кольцо, замещенное одной группой гидрокси или метокси.

k) Q представляет собой циклобутил, 1-гидроксициклобут-3-ил или 1-метоксициклобут-3-ил.

l) Q представляет собой циклобутил.

m) Q представляет собой циклопентильное кольцо, замещенное одной группой гидрокси или метокси.

n) Q представляет собой циклопентильное кольцо, замещенное одной группой метокси.

o) Q представляет собой 3-метоксициклопент-1-ил.

p) Q представляет собой 1-гидроксициклобут-3-ил или 1-метоксициклобут-3-ил.

q) Q представляет собой цис-1-гидроксициклобут-3-ил или цис-1-метоксициклобут-3-ил.

r) Q представляет собой цис-1-метоксициклобут-3-ил.

s) Q представляет собой оксетанильное, тетрагидрофуранильное или оксанильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной метильной группой.

t) Q представляет собой оксетанильное или оксанильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной метильной группой.

u) Q представляет собой оксетанильное или тетрагидрофуранильное кольцо.

v) Q представляет собой оксетанильное кольцо.

w) Q представляет собой оксетан-3-ил.

x) Q представляет собой тетрагидрофуранильное кольцо.

y) Q представляет собой тетрагидрофуран-3-ил.

z) Q представляет собой оксанильное кольцо, возможно замещенное одной метильной группой.

аа) Q представляет собой оксанильное кольцо.

bb) Q представляет собой оксан-4-ил.

cc) R¹ представляет собой метил.

dd) R² представляет собой метил.

ее) R² представляет собой водород.

ff) R¹ представляет собой метил, a R² представляет собой водород или метил.

gg) R¹ и R², оба, представляют собой метил или R¹ и R² вместе образуют пирролидинильное кольцо.

hh) R¹ и R², оба, представляют собой метил.

ii) R¹ и R² вместе образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо.

jj) R¹ и R² вместе образуют азетидинильное кольцо.

kk) R¹ и R² вместе образуют пирролидинильное кольцо.

ll) R¹ и R² вместе образуют пиперидинильное кольцо.

mm) R³ и R⁵, оба, представляют собой водород.

nn) R³ представляет собой водород.

оо) R³ представляет собой фтор.

рр) R⁴ представляет собой водород.

qq) R⁴ представляет собой метил.

rr) R⁵ представляет собой водород.

ss) R⁵ представляет собой фтор.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где

Q представляет собой циклобутил, 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил,

4- метилоксан-4-ил;

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой водород или метил или R¹ и R² вместе образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо;

R³ представляет собой водород или фтор;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор.

Q представляет собой 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил, 3-метоксициклопент-1ил, оксетан-3-ил, оксан-3-ил, оксан-4-ил или 4-метилоксан-4-ил;

R¹ представляет собой метил;

R³ представляет собой водород или фтор;

- 6 031674

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор.

В одном из воплощений предложено соединение формулы (I), где

Q представляет собой 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил или 3-метоксициклопент1-ил;

R¹ представляет собой метил;

R³ представляет собой водород или фтор;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор.

Q представляет собой оксетан-3-ил, оксан-3-ил, оксан-4-ил или 4-метилоксан-4-ил;

R¹ представляет собой метил;

R³ представляет собой водород или фтор;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор.

Q представляет собой цис-1-метоксициклобут-3-ил или оксан-4-ил;

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой метил или водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой метил или водород;

R⁵ представляет собой водород.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из:

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цпс-3метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3-метил-1-(4метилоксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксетан-3ил)имидазо[5,4-с]хинол ин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цпс-3гид рокси циклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-1-(цпс-3метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(4-метилоксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинол ин-2 -она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3-метил-1-(оксетан3-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3-метил-1-[(ЗЯ)оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3-метил-1-[(35)оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цпс-3метоксициклобутил)-Зп-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

- 7 031674

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(оксан-4-ил)-ЗНимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(азетидин-1 -ил)пропокси]пиридин-3-ил]-1 -(цис-3гидроксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-(3-цис-гид рокси циклобутил )-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1 илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-[(ЗЯ)-оксан-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-[(35)-оксан-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3-ил]-1-(цис-3метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3-ил]-7-фтор-1-(цис-3метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3-ил]-3-метил-1-[(35)оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4· ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3-ил]-3-метил-1-[(ЗЯ)оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

7-фтор-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-3-пиридил]-1-[(35)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

7- фтор-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-3-пиридил]-1-[(35)- тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8- [6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1 -[(1 R,3R)-3метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1 -[(1 S,3S)-3метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

7-фтор-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1 илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

- 8 031674

3-метил-1-[(35)-оксан-3-ил]-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

3-метил-1-(оксан-4-ил)-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

3-метил-1-[(35)-оксан-3-ил]-8-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

3-метил-1-[(ЗЯ)-оксан-3-ил]-8-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3-пиперидин-1 илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]-3-метил-1-[(ЗЯ)-оксан-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

1-(цис-3-метоксициклобутил)-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3· ил]-ЗН-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

1-(оксан-4-ил)-8-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3-ил]-ЗНимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

3-метил-1-(оксан-4-ил)-8-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(азетидин-1 -ил)пропокси]пиридин-3-ил]-1 -(цис-3метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинол ин-2 -она;

3-метил-8-[6-(3-метиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

3-метил-8-[6-(3-метиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-[(35)-оксан-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она; и

1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3метиламинопропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

3-метил-8-[6-[3-(метиламино)пропокси]-3-пиридил]-1-[(ЗЯ)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-3-метил-1-[(ЗК)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

- 9 031674

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-3-метил-1-[(35)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

1-циклобутил-8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

7- фтор-3-метил-8-[6-[3-(1-пиперидил)пропокси]-3-пиридил]-1-[(35)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8- [6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-7-фтор-3-метил-1[(35)-тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-3-метил-1-[(35)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-3-метил-1-[(ЗЯ)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

1-циклобутил-8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-3метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-3-метил-1-(оксетан-3ил)имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

7- фтор-3-метил-8-[6-[3-(1 -пиперидил)пропокси]-3-пиридил]-1 тетрагидропиран-4-ил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

3-метил-8-[6-[3-(1 -пиперидил)пропокси]-3-пиридил]-1 -[(3R)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

3-метил-8-[6-[3-(1 -пиперидил)пропокси]-3-пиридил]-1 -[(3S)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

З-метил-1 -(оксетан-3-ил)-8-[6-[3-(1 -пиперидил)пропокси]-3пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-циклобутил-3-метил-8-[6-[3-(1 -пиперидил)пропокси]-3пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-циклобутил-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1 -илпропокси)-3пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1 -илпропокси)-3-пиридил]-1 -[(3R)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8- [6-[3-(азетидин-1 -ил)пропокси]-3-пиридил]-3-метил-1 -[(3S)- тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

- 10 031674

8-[2-фтор-6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-3-пиридил]-3-метил-1-[(35)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-7-фтор-1-[(1Я,ЗЯ)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-7-фтор-1-[(1 S,3S)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-[(1 Я,ЗЯ)-3-метоксициклопентил]-3-метил-8-[6-[3-(1 пиперидил)пропокси]-3-пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-[(15,35)-3-метоксициклопентил]-3-метил-8-[6-[3-(1 -пиперидил)пропокси]3-пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-[(15,35)-3-метоксициклопентил]-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1 илпропокси)-3-пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-[(1 Я,ЗЯ)-3-метоксициклопентил]-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1 илпропокси)-3-пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-1-[(1Я,ЗЯ)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-1-[(1 S,3S)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-7-фтор-1-[(1Я,35)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она; и

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-7-фтор-1-[(15,ЗЯ)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она.

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинол ин-2 -она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксетан-3ил)имидазо[5,4-с]хинол ин-2 -она;

- 11 031674

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3гидроксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-1-(цис-3метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(4-метилоксан-4· ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3-метил-1-(оксетан· 3-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3метоксициклобутил)-ЗН-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(азетидин-1 -ил)пропокси]пиридин-3-ил]-1 -(цис-3гид рокси циклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-(З-цис-гид рокси циклобутил )-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1 илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

- 12 031674

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинол ин-2 -она;

3-метил-1-[(ЗЯ)-оксан-3-ил]-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1 -[(1 R,3R)-3метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

7- фтор-1-(цнс-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-(цб/с-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1 илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-(цнс-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3-пиперидин-1 илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8- [6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]-3-метил-1-[(ЗЯ)-оксан-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

1-(цнс-3-метоксициклобутил)-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]-ЗН-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

1-(цнс-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3метиламинопропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она.

- 13 031674

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксетан-3ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3гид рокси циклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

- 14 031674

- 15 031674

3-метил-1-[(ЗН)-оксан-3-ил]-8-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

1-(цис-3-метоксициклобутил)-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]-ЗН-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

3-метил-8-[6-(3-метиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинол ин-2 -она;

1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3метиламинопропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она.

7-фтор-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-3-пиридил]-1-[(38)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

7-фтор-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-3-пиридил]-1-[(ЗК)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

- 16 031674

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-3-метил-1-[(ЗЯ)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-3-метил-1-(оксетан-3· ил)имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

7-фтор-3-метил-8-[6-[3-(1 -пиперидил)пропокси]-3-пиридил]-1 тетрагидропиран-4-ил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

- 17 031674

8-[6-[3-(азетидин-1 -ил)пропокси]-3-пиридил]-3-метил-1 -[(3S)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-7-фтор-1-[(15,38)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинол ин-2 -она;

-[(18,35)-3-метоксициклопентил]-3-метил-8-[6-[3-(1 -пиперидил)пропокси]3-пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

-[(18,35)-3-метоксициклопентил]-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1 илпропокси)-3-пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-1-[(1Я,ЗЯ)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинол ин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1 -[(1 R,3R)-3метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она и

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1 -[(1 S,3S)-3метокси циклопентил ]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2 -она.

В одном из воплощений предложен 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном из воплощений предложен 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.

В одном из воплощений предложена фармацевтически приемлемая соль 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5с]хинолин-2-она.

В одном из воплощений предложен 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном из воплощений предложен 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он.

В одном из воплощений предложена фармацевтически приемлемая соль 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она.

В одном из воплощений предложен 1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-{6-[3-(пирролидин-1ил)пропокси]пиридин-3-ил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном из воплощений предложен 1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-{6-[3-(пирролидин-1ил)пропокси]пиридин-3-ил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он.

В одном из воплощений предложена фармацевтически приемлемая соль 1-(цис-3метоксициклобутил)-3-метил-8-{6-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-с]хинолин-2-она.

- 18 031674

Соединения и соли, описанные в этом документе, могут существовать в сольватированных формах и несольватированных формах. Например, сольватированная форма может представлять собой гидратированную форму, такую как полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, или ее альтернативное количество. Изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы соединений формулы (I), в частности, в случае, если такие формы обладают ингибирующей АТМ-киназу активностью, которая измерена, например, с использованием тестов, изложенных в данном описании.

Атомы в соединениях и солях, описанных в этом документе, могут существовать в виде своих изотопов. Изобретение охватывает все соединения формулы (I), где атом заменен на один или более чем один из своих изотопов (например, соединения формулы (I), где один или более чем один атом углерода представляет собой изотоп углерода ¹¹С или ¹³С, или где один или более чем один атом водорода представляет собой изотоп ²Н или ³Н, или где один или более чем один атом фтора представляет собой изотоп ¹⁸F).

Соединения и соли, описанные в этом документе, могут существовать в виде смеси таутомеров. Таутомеры являются структурными изомерами, которые существуют в равновесии, обусловленном миграцией атома водорода. Изобретение включает все таутомеры соединений формулы (I), в частности, в случае, если такие таутомеры обладают ингибирующей АТМ-киназу активностью.

Соединения и соли, описанные в этом документе, могут существовать в оптически активной или рацемической формах в силу наличия одного или более асимметричных атомов углерода. Изобретение включает любую оптически активную или рацемическую форму соединения формулы (I), обладающего ингибирующей АТМ-киназу активностью, которая измерена, например, с использованием тестов, изложенных в данном описании. Синтез оптически активных форм может быть проведен с использованием стандартных методов органической химии, хорошо известных в данной области техники, например, путем синтеза из оптически активных веществ или путем разделения рацемической формы.

Таким образом, в одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которое(ая) является отдельным оптическим изомером, находящимся в энантиомерном избытке (% ее), составляющем не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%. В одном из воплощений отдельный оптический изомер присутствует в энантиомерном избытке (% ее) не менее 99%.

Соединения и соли, описанные в этом документе, могут быть кристаллическими и могут демонстрировать одну или более чем одну кристаллическую форму. Данное изобретение охватывает любую кристаллическую либо аморфную форму соединения формулы (I) или смесь таких форм, которые обладают ингибирующей АТМ-киназу активностью.

Общеизвестно, что анализ кристаллических веществ можно провести, используя традиционные методы, такие как анализ с применением дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), термогравиметрический анализ (TGA), инфракрасная спектроскопия диффузного отражения с преобразованием Фурье (DRIFT), спектроскопия в ближней инфракрасной области (NIR), спектроскопия ядерного магнитного резонанса в растворе и/или твердом состоянии. Содержание воды в таких кристаллических веществах можно определить посредством анализа по методу Карла Фишера.

Конкретные твердые формы, описанные в данном документе, обеспечивают получение картин XRPD, по существу, аналогичных картинам XRPD, показанным на фигурах, и имеют разные значения

2-тета, которые показаны в таблицах, включенных в данное описание. Специалисту в данной области техники понятно, что можно получить картину XRPD или дифрактограмму, которая имеет одну или более ошибок измерения в зависимости от условий регистрации данных, таких как используемое оборудование или устройство. Аналогично этому, общеизвестно, что интенсивности на картине XRPD могут колебаться в зависимости от условий измерения или подготовки образца вследствие предпочтительной ориентации. Специалистам в области XRPD также понятно, что на относительную интенсивность пиков могут оказывать влияние, например, гранулы в размере свыше 30 мкм и с неунитарными соотношениями сторон. Специалисту также понятно, что на положение отражений может влиять точность размещения по высоте, на которой образец находится в дифрактометре, а также калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может производить небольшой эффект.

В связи с этими соображениями представленные данные дифракционных картин не должны приниматься за абсолютные значения (Jenkins, R. and Snyder, R.L. Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley and Sons, 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H.P. and Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures). Соответственно, следует понимать, что твердые формы не ограничиваются кристаллами, которые обеспечивают получение картин XRPD, идентичных картине XRPD, показанной на фигурах, и любые кристаллы, обеспечивающие получение картин XRPD, по существу, аналогичных показанным на этих фигурах, попадают в объем данного изобретения. Специалист в области XRPD в состоянии иметь суждение, насколько существенно идентичны картины XRPD. Обычно ошибка измерения угла дифракции на XRPD составляет приблизительно ± 0,2° 2-тета, и такую величину ошибки измерения необходимо учитывать при рассмотрении на фигуре картины дифракции рентгеновских лучей на порошке и при рассмотрении данных, содержащихся в таблицах, включенных в данное описание.

- 19 031674

Соединение из примера 1 демонстрирует свойства кристаллов, и была охарактеризована одна его кристаллическая форма.

Таким образом, в одном из воплощений предложена форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, приблизительно составляющим 3,9°.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, приблизительно составляющим 11,6°.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющими 3,9 и 11,6°.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющими 3,9; 7,7; 10,7; 11,6; 15,4; 16,9; 17,4; 18,4; 21,3 и 22,2°.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, аналогичную картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанной на фиг. 1.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, составляющим 3,9±0,2° 2-тета.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, составляющим 11,6±0,2° 2-тета.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета, составляющими 3,9 и 11,6±0,2° 2-тета.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характерными пиками при 2-тета, составляющими 3,9; 7,7; 10,7; 11,6; 15,4; 16,9; 17,4; 18,4; 21,3 и 22,2±0,2° 2-тета.

DSC-анализ формы A 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она показывает эндотерму плавления с началом при 212,3°C и пиком при 214,1°C (фиг. 2).

Специалисту в данной области техники понятно, что значение или диапазон значений, обнаруживаемые на DSC-термограмме для конкретного соединения, будут демонстрировать вариацию между партиями разной чистоты. Поэтому, в то время как для одного соединения диапазон может быть небольшим, для других этот диапазон может быть достаточно большим. Обычно ошибка измерения температуры в случае протекающих при DSC термических событий составляет приблизительно ±5°C, и такую величину ошибки измерения необходимо учитывать при рассмотрении данных DSC, включенных в это описание.

Таким образом, в одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет DSC-эндотерму с началом плавления примерно при 212,3°C и пиком примерно при 214,1°C.

Таким образом, в одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет DSC-эндотерму с началом плавления при 212,3±5°C и пиком при 214,1±5°C.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет DSC-эндотерму с началом плавления при 212,3°C и пиком при 214,1°C.

В одном из воплощений предложена кристаллическая форма, форма A 8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она, которая имеет DSC-термограмму, по существу, такую, как показано на фиг. 2.

- 20 031674

Когда указано, что воплощение относится к кристаллической форме, степень кристалличности может составлять более чем примерно 60%. В некоторых воплощениях степень кристалличности составляет более чем примерно 80%. В некоторых воплощениях степень кристалличности составляет более чем примерно 90%. В некоторых воплощениях степень кристалличности составляет более чем примерно 95%. В некоторых воплощениях степень кристалличности составляет более чем примерно 98%.

Соединения формулы (I) могут быть получены, например, путем взаимодействия соединения формулы (II)

или его соли, где Q, R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в любом из воплощений в данном описании; и

X представляет собой уходящую группу (например, атом галогена или, альтернативно, атом фтора), с соединением формулы (III)

(III) или его солью, где R и R являются такими, как определено в любом из воплощений в данном описании.

Такое взаимодействие подходящим образом проводят в подходящем растворителе (например, DMF (диметилформамид), DMA (диметилацетамид) или THF (тетрагидрофуран)) и в присутствии основания (например, гидрида натрия) при подходящей температуре (например, температуре в диапазоне примерно 20-50°C).

Соединения формулы (II) и их соли являются ввиду этого полезными в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) и составляют следующее воплощение.

В одном из воплощений предложено соединение формулы (II) или его соль, где

Q представляет собой циклобутильное или циклопентильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной группой гидрокси или метокси, или Q представляет собой оксетанильное, тетрагидрофуранильное или оксанильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной метильной группой;

R³ представляет собой водород или фтор;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор; и

X представляет собой уходящую группу.

В одном из воплощений X представляет собой атом галогена или трифлатную группу. В одном из воплощений X представляет собой атом фтора.

Q представляет собой циклобутил, 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил, 3метоксициклопент-1-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, оксан-3-ил, оксан-4-ил или 4-метилоксан4-ил;

R³ представляет собой водород или фтор;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор;

X представляет собой уходящую группу.

R³ представляет собой водород или фтор;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор;

X представляет собой уходящую группу.

В одном из воплощений предложен 8-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4с]хинолин-2-он или его соль.

- 21 031674

В одном из воплощений предложен 8-(6-фторпиридин-3-ил)-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он или его соль.

Следует понимать, что в любом из воплощений, где упоминается соединение формулы (II) или его соль, такие соли необязательно должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Подходящей солью соединения формулы (II) является, например, соль присоединения кислоты. Полученная присоединением кислоты соль соединения формулы (II) может быть образована путем приведения данного соединения в контакт с подходящей неорганической или органической кислотой в условиях, известных специалисту. Соль присоединения кислоты может быть образована, например, с использованием неорганической кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Соль присоединения кислоты также может быть образована с использованием органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и паратолуолсульфоновой кислоты.

Таким образом, в одном из воплощений предложены соединение формулы (II) или его соль, где данная соль представляет собой соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или паратолуолсульфоновой кислоты.

Соединения формулы (II) могут быть получены, например, путем взаимодействия соединения фор

X¹ представляет собой уходящую группу (например, атом йода, брома или хлора либо трифлатную группу или, альтернативно, атом брома), с соединением формулы (V)

или его солью, где R³ и X являются такими, как определено в любом из воплощений в данном описании; и

Y представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или группу трифторбората калия (например, бороновую кислоту, пинаколовый сложный эфир бороновой кислоты или трифторборат калия).

Такое взаимодействие может быть проведено в стандартных условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, в присутствии источника палладия (например, тетракис-(трифенилфосфин)палладия или ацетата палладия(П)), возможно фосфинового лиганда (например, Xantphos (1,1'-(9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-[1,1-дифенилфосфин) или S-phos (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил)) и подходящего основания (например, карбоната цезия или триэтиламина).

Соединения формулы (IV) являются ввиду этого полезными в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) и составляют следующее воплощение.

В одном из воплощений предложено соединение формулы (IV) или его соль, где

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор;

X¹ представляет собой уходящую группу.

В одном из воплощений X¹ представляет собой атом йода, брома или хлора либо трифлатную группу. В одном из воплощений X¹ представляет собой атом брома.

- 22 031674

4- метилоксан-4-ил;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор;

X¹ представляет собой уходящую группу.

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор;

X¹ представляет собой уходящую группу.

В одном из воплощений предложен 8-бром-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он.

В одном из воплощений предложен 8-бром-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5с]хинолин-2-он.

Соединения формулы (IV) могут быть получены способами, аналогичными тем, которые приведены в разделе Примеры.

Соединения формулы (I) также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV), которое описано выше, с соединением формулы (VI)

(VI), где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в любом из воплощений в данном описании; и

Такое взаимодействие может быть проведено в стандартных условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, например в присутствии источника палладия (например, тетракис(трифенилфосфин)-палладия или ацетата палладия(П)), возможно фосфинового лиганда (например, Xantphos или S-phos) и подходящего основания (например, карбоната цезия или триэтиламина).

Соединения формулы (VI) могут быть получены способами, аналогичными тем, которые приведены в разделе Примеры.

Ожидается, что соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, благодаря своей ингибирующей АТМ-киназу активности, будут полезны в терапии, например в лечении заболеваний или состояний здоровья, опосредуемых, по меньшей мере, частично АТМ-киназой, включая рак.

Если упомянут термин рак, то он включает в себя и неметастазирующий рак и также метастазирующий рак, поэтому лечение рака включает лечение как первичных опухолей, так и опухолевых метастазов.

Ингибирующая АТМ-киназу активность относится к снижению активности АТМ-киназ в виде прямого или опосредованного ответа на присутствие соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли относительно активности АТМ-киназ в отсутствие соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Такое снижение активности может происходить благодаря непосредственному взаимодействию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с АТМ-киназой или благодаря взаимодействию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более чем одним другим фактором, который, в свою очередь, воздействует на АТМ-киназную активность. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может снижать активность АТМ-киназы, непосредственно связываясь с АТМ-киназой, создавая (прямо или косвенно) другую предпосылку для уменьшения ATM-киназной активности, или уменьшая (прямо или косвенно) количество АТМ-киназы, присутствующей в клетке или организме.

Подразумевается, что термин терапия имеет свое обычное значение в отношении заболевания, заключающееся в полном или частичном ослаблении одного симптома, некоторых или всех его симптомов или в исправлении или компенсации лежащей в основе патологии. Термин терапия также включает профилактику, если нет конкретных указаний на иное. Термины терапевтический и терапевтически следует интерпретировать соответствующим образом.

- 23 031674

Подразумевается, что термин профилактика имеет свое обычное значение и включает первичную профилактику для предупреждения развития заболевания и вторичную профилактику при том условии, что заболевание уже развилось, и пациент временно или постоянно защищен от обострения или ухудшения заболевания или развития новых симптомов, ассоциированных с данным заболеванием.

Термин лечение используется как синоним термину терапия. Аналогичным образом, термин лечить можно рассматривать как получение терапии, при этом термин терапия является таким, как определено в данном описании.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

В одном из воплощений предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредуемого АТМ-киназой. В одном из воплощений указанным заболеванием, опосредуемым АТМ-киназой, является рак. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака молочной железы, гепатоклеточной карциномы, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и рака легкого. В одном из воплощений указанный рак представляет собой колоректальный рак.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении болезни Гентингтона.

В одном из воплощений предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредуемого АТМ-киназой. В одном из воплощений указанным заболеванием, опосредуемым АТМ-киназой, является рак. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака молочной железы, гепатоклеточной карциномы, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и рака легкого. В одном из воплощений указанный рак представляет собой колоректальный рак.

В одном из воплощений предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

В одном из воплощений предложен способ лечения заболевания, при котором ингибирование АТМкиназы оказывает лечебное действие на теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном из воплощений указанным заболеванием является рак. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака молочной железы, гепатоклеточной карциномы, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и рака легкого. В одном из воплощений указанный рак представляет собой колоректальный рак.

Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения формулы (I), описанного в любом из воплощений в данном описании, которое является эффективным для оказания терапевтического действия на субъекта или для лечения заболевания или расстройства у субъекта. В случае рака терапевтически эффективное количество может вызывать любое из изменений, которые могут быть обнаружены или оценены у субъекта, как описано выше в определении терапии, лечения и профилактики. Например, эффективное количество может уменьшать количество раковых или опухолевых клеток; уменьшать общий размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы, включая, например, мягкую ткань и кость; ингибировать или останавливать метастазирование опухолей; ингибировать или останавливать опухолевый рост; ослаблять до некоторой степени один или более симптомов, ассоциированных с раком; уменьшать заболеваемость

- 24 031674 и смертность; улучшать качество жизни; или вызывать комбинацию таких эффектов. Эффективным количеством может быть количество, достаточное для ослабления симптомов заболевания, восприимчивого к ингибированию активности АТМ-киназы. В случае терапии рака эффективность in vivo можно измерить, например оценивая продолжительность выживания, время до прогрессирования заболевания (ТТР), коэффициенты ответа (RR), продолжительность ответа и/или качество жизни. Как известно специалистам в данной области техники, эффективные количества могут варьировать в зависимости от пути введения, использования эксципиентов и совместного использования с другими агентами. Например, при использовании комбинированной терапии количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, и количество другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов), при их объединении, совместно эффективны для лечения целевого расстройства у являющегося животным пациента. В этом контексте объединенные количества находятся в терапевтически эффективном количестве, если при объединении их достаточно для ослабления симптомов заболевания, восприимчивого к ингибированию активности АТМ-киназы, как описано выше. Обычно такие количества могут быть определены специалистом в данной области техники, например, исходя из диапазона дозировок, описанных в данном документе для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и утвержденного(ых) или иным образом опубликованного(ых) диапазона(ов) дозировок для другого(их) фармацевтически активного(ых) соединения(ий).

Теплокровные животные включают, например, людей.

В одном из воплощений предложен способ лечения рака у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака молочной железы, гепатоклеточной карциномы, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и рака легкого. В одном из воплощений указанный рак представляет собой колоректальный рак.

В любом воплощении, где рак упомянут в общем смысле, указанный рак может быть выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака молочной железы, гепатоклеточной карциномы, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого. Указанный рак также может быть выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и рака легкого.

В любом воплощении, где рак упомянут в общем смысле, могут быть применены приведенные далее воплощения.

В одном из воплощений рак представляет собой колоректальный рак.

В одном из воплощений рак представляет собой глиобластому.

В одном из воплощений рак представляет собой рак желудка.

В одном из воплощений рак представляет собой рак пищевода.

В одном из воплощений рак представляет собой рак яичника.

В одном из воплощений рак представляет собой рак эндометрия.

В одном из воплощений рак представляет собой рак шейки матки.

В одном из воплощений рак представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.

В одном из воплощений рак представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз.

В одном из воплощений рак представляет собой острый миелоидный лейкоз.

В одном из воплощений рак представляет собой плоскоклеточную карциному головы и шеи.

В одном из воплощений рак представляет собой рак молочной железы. В одном из воплощений рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.

Трижды негативный рак молочной железы представляет любой рак молочной железы, при котором не экспрессируются гены, кодирующие рецептор эстрогенов, рецептор прогестерона и Her2/neu.

В одном из воплощений рак представляет собой гепатоклеточную карциному.

В одном из воплощений рак представляет собой рак легкого. В одном из воплощений раком легкого является мелкоклеточный рак легкого. В одном из воплощений раком легкого является немелкоклеточный рак легкого.

В одном из воплощений рак представляет собой метастазирующий рак. В одном из воплощений метастазирующий рак включает метастазы в центральной нервной системе. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы в головном мозге. В одном из воплощений

- 25 031674 метастазы в центральной нервной системе включают метастазы мозговых оболочек.

Метастазы мозговых оболочек возникают тогда, когда рак распространяется в мозговые оболочки, слои ткани, которые покрывают головной мозг и спинной мозг. Метастазы могут распространяться в мозговые оболочки через кровь или они могут перемещаться из метастазов головного мозга посредством переноса цереброспинальной жидкостью (CSF), которая протекает через мозговые оболочки. В одном из воплощений рак является случаем неметастазирующего рака. В лечении рака, описанном в данном документе, можно применять монотерапию или можно, помимо введения соединения формулы (I), включать традиционую хирургию, лучевую терапию или химиотерапию или комбинацию таких дополнительных терапий. Такую традиционную хирургию, лучевую терапию или химиотерапию можно назначать одновременно, последовательно или раздельно с лечением соединением формулы (I).

Лучевая терапия может включать терапию одной или более чем одной из следующих категорий:

1) наружную лучевую терапию с использованием электромагнитного излучения и интраоперационную лучевую терапию с использованием электромагнитного излучения;

2) внутреннюю лучевую терапию или брахитерапию; включая интерстициальную лучевую терапию или внутрипросветную лучевую терапию; или

3) системную лучевую терапию, включающую, но не ограничивающуюся этим, использование йода-131 и стронция-89.

Таким образом, в одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и лучевая терапия для применения в лечении рака. В одном из воплощений рак представляет собой глиобластому. В одном из воплощений рак представляет собой метастазирующий рак. В одном из воплощений метастазирующий рак включает метастазы в центральной нервной системе. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы в головном мозге. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы мозговых оболочек.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с лучевой терапией. В одном из воплощений рак представляет собой глиобластому. В одном из воплощений рак представляет собой метастазирующий рак. В одном из воплощений метастазирующий рак включает метастазы в центральной нервной системе. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы в головном мозге. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы мозговых оболочек.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и лучевая терапия для использования в лечении рака с одновременным, раздельным или последовательным применением. В одном из воплощений рак выбран из глиобластомы, рака легкого (например, мелкоклеточного рака легкого или немелкоклеточного рака легкого), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака пищевода, рака шейки матки и рака эндометрия. В одном из воплощений рак представляет собой глиобластому. В одном из воплощений рак представляет собой метастазирующий рак. В одном из воплощений метастазирующий рак включает метастазы в центральной нервной системе. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы в головном мозге. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы мозговых оболочек.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, раздельно или последовательно с лучевой терапией. В одном из воплощений рак выбран из глиобластомы, рака легкого (например, мелкоклеточного рака легкого или немелкоклеточного рака легкого), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака пищевода, рака шейки матки и рака эндометрия. В одном из воплощений рак представляет собой глиобластому. В одном из воплощений рак представляет собой метастазирующий рак. В одном из воплощений метастазирующий рак включает метастазы в центральной нервной системе. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы в головном мозге. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы мозговых оболочек.

В одном из воплощений предложен способ лечения рака у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и лучевую терапию, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и лучевая терапия совместно эффективны в отношении оказания противоракового действия. В одном из воплощений рак выбран из глиобластомы, рака легкого (например, мелкоклеточного рака легкого или немелкоклеточного рака легкого), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака пищевода, рака шейки матки и рака эндометрия. В одном из воплощений рак представляет собой глиобластому. В одном из воплощений рак представляет собой метастазирующий рак. В одном из воплощений метастазирующий рак включает метастазы в центральной нервной системе. В одном из во

- 26 031674 площений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы в головном мозге. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы мозговых оболочек.

В одном из воплощений предложен способ лечения рака у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одновременное, раздельное или последовательное осуществление лучевой терапии, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и лучевая терапия совместно эффективны в отношении оказания противоракового действия. В одном из воплощений рак представляет собой глиобластому. В одном из воплощений рак представляет собой метастазирующий рак. В одном из воплощений метастазирующий рак включает метастазы в центральной нервной системе. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе включают метастазы в головном мозге. В одном из воплощений метастазы в центральной нервной системе содержат метастазы мозговых оболочек.

В любом воплощении лучевая терапия выбрана из группы, состоящей из лучевой терапии одной или более категорий, перечисленных выше в пп.(1)-(3).

Химиотерапия может включать введение одного или более чем одного противоопухолевого вещества следующих категорий:

1) противоопухолевые агенты и их комбинации, такие как алкилирующие ДНК агенты (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистые иприты типа ифосфамида, бендамустин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины типа кармустина); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины типа 5-фторурацила и тегафура, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, пирарубицин, дауномицин, валрубицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, амрубицин и митрамицин); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер, и ингибиторы поло-киназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и камптотецин); ингибиторы механизмов репарации ДНК, такие как киназа CHK (киназа контрольной точки (клеточного цикла)); ингибиторы ДНК-зависимой протеинкиназы; ингибиторы поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) (ингибиторы PARP, включая олапариб); и ингибиторы Hsp90 (белок 90 теплового шока), такие как танеспимицин и ретаспимицин, ингибиторы ATR-киназы (такие как AZD6738); и ингибиторы киназы WEE1 (такие как AZD1775/MK-1775);

2) антиангиогенные агенты, например агенты, ингибирующие действие сосудистого эндотелиального фактора роста, например антитело к фактору роста эндотелиальных клеток сосудов бевацизумаб и, например, ингибитор рецепторной тирозинкиназы VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), такой как вандетаниб (ZD6474), сорафениб, ваталаниб (PTK787), сунитиниб (SU11248), акситиниб (AG-013736), пазопаниб (GW 786034) и цедираниб (AZD2171); соединения, например, описанные в международных патентных заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354; и соединения, которые действуют по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина av33 и ангиостатин), или ингибиторы ангиопоэтинов и их рецепторов (Tie-1 (тирозинкиназа с гомологичными иммуноглобулин-подобному и эпидермальному фактору роста доменами) и Tie-2), ингибиторы PLGF (плацентарный фактор роста), ингибиторы дельта-подобного лиганда (DLL-4);

3) иммунотерапевтические подходы, включающие, например, подходы для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходы для снижения Т-клеточной анергии или регуляторной функции Т-клеток; подходы, которые усиливают Т-клеточные ответы на опухоли, как например, использование блокирующих антител к CTLA4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4) (например, ипилимумаба и тремелимумаба), В7Н1, PD-1 (белок 1 программируемой (клеточной) смерти) (например, BMS-936558 или АМР-514), PD-L1 (лиганд PD-1) (например, MEDI4736) и использование агонистических антител к CD137; подходы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как трансфицированные цитокинами дендритные клетки; подходы с использованием трансфицированных цитокинами линий опухолевых клеток; подходы с использованием антител к опухолеассоциированным антигенам и антител, которые истощают целевые клетки разных типов (например, неконъюгированных анти-CD20 антител, таких как ритуксимаб, меченных радиоактивной меткой анти-CD20 антител бексар и зевалин и анти-CD54 антитела кампат); подходы с использованием антиидиотипических антител; подходы, которые усиливают функцию природных киллерных клеток; и подходы, в которых используют конъюгаты антитело-токсин (например, анти-CD33 антитело милотарг); подходы с использованием иммунотоксинов, таких как моксетумумаб пазутодокс (moxetumumab pasudotox); агонистов Toll-подобного рецептора 7 или Toll-подобного рецептора 9;

4) усилители эффективности, такие как лейковорин.

Таким образом, в одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество для при

- 27 031674 менения в лечении рака. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным противоопухолевым веществом. В одном из воплощений вводят одно дополнительное противоопухолевое вещество. В одном из воплощений вводят два дополнительных противоопухолевых вещества. В одном из воплощений вводят три или более дополнительных противоопухолевых веществ.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество для применения в лечении рака с одновременным, раздельным или последовательным введением. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят с дополнительным противоопухолевым веществом одновременно, раздельно или последовательно.

В одном из воплощений предложен способ лечения рака у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного противоопухолевого вещества, при этом количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества совместно эффективны в отношении оказания противоракового действия.

В одном из воплощений предложен способ лечения рака у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одновременное, раздельное или последовательное введение по меньшей мере одного дополнительного противоопухолевого вещества указанному теплокровному животному, при этом количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого вещества совместно эффективны в отношении оказания противоракового действия.

В любом воплощении дополнительное противоопухолевое вещество выбрано из группы, состоящей из одного или более противоопухолевых веществ, перечисленных выше в пп.(1)-(4).

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере один противоопухолевый агент для применения в лечении рака. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации по меньшей мере с одним противоопухолевым агентом. В одном из воплощений противоопухолевый агент выбран из списка противоопухолевых агентов, приведенных выше в п.(1).

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере один противоопухолевый агент для применения в лечении рака с одновременным, раздельным или последовательным введением. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят по меньшей мере с одним противоопухолевым агентом одновременно, раздельно или последовательно. В одном из воплощений противоопухолевый агент выбран из списка противоопухолевых агентов, приведенных выше в п.(1).

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество, выбранное из группы, состоящей из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, валрубицина, идарубицина, доксорубицина, пирарубицина, иринотекана, топотекана, амрубицина, эпирубицина, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана, блеомицина, олапариба, MEDI4736, AZD1775 и AZD6738, для применения в лечении рака.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество, выбранное из группы, состоящей из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, доксорубицина, пирарубицина, иринотекана, топотекана, амрубицина, эпирубицина, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана, блеомицина, олапариба, AZD1775 и AZD6738, для применения в лечении рака.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным противоопухолевым веществом, выбранным из группы, состоящей из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, валрубицина, идарубицина, доксорубицина, пирарубицина, иринотекана, топотекана, амрубицина, эпирубицина, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана, блеомицина, олапариба, MEDI4736, AZD1775 и AZD6738.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество, выбранное из группы, состоящей из доксорубицина, иринотекана, топотекана, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорам

- 28 031674 буцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана, блеомицина и олапариба, для применения в лечении рака.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным противоопухолевым веществом, выбранным из группы, состоящей из доксорубицина, иринотекана, топотекана, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана, блеомицина и олапариба.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество, выбранное из группы, состоящей из доксорубицина, иринотекана, топотекана, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана и блеомицина, для применения в лечении рака.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным противоопухолевым веществом, выбранным из группы, состоящей из доксорубицина, иринотекана, топотекана, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана и блеомицина.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным противоопухолевым веществом, выбранным из группы, состоящей из доксорубицина, пирарубицина, амрубицина и эпирубицина. В одном из воплощений рак представляет собой острый миелоидный лейкоз. В одном из воплощений рак представляет собой рак молочной железы (например, трижды негативный рак молочной железы). В одном из воплощений рак представляет собой гепатоклеточную карциному.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и иринотекан для применения в лечении рака. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с иринотеканом. В одном из воплощений рак представляет собой колоректальный рак.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и FOLFIRI для применения в лечении рака. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с FOLFIRI. В одном из воплощений рак представляет собой колоректальный рак.

FOLFIRI представляет собой сокращение для режима дозирования, включающего в себя комбинацию лейковорина, 5-фторурацила и иринотекана.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с олапарибом. В одном из воплощений рак представляет собой рак желудка.

В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с топотеканом. В одном из воплощений рак представляет собой мелкоклеточный рак легкого. В одном из воплощений предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с иммунотерапией. В одном из воплощений иммунотерапия относится к одному или более агентам, перечисленным выше в пункте (3). В одном из воплощений иммунотерапия касается антитела к PD-L1 (например, MEDI4736).

В одном из воплощений предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество. В одном из воплощений фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В одном из воплощений противоопухолевое вещество представляет собой противоопухолевый агент.

В одном из воплощений предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и по меньшей мере одно дополнительное противоопухолевое вещество для применения в лечении рака. В одном из воплощений фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В одном из воплощений противоопухолевое вещество представляет собой противоопухолевый агент.

- 29 031674

Согласно следующему воплощению предложен набор, содержащий:

а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;

б) другое дополнительное противоопухолевое вещество в другой стандартной лекарственной форме;

в) контейнерное средство для хранения в нем указанных первой и другой стандартных лекарственных форм; и возможно

г) инструкции по применению.

В одном из воплощений противоопухолевое вещество содержит противоопухолевый агент.

В любом воплощении, где упомянут противоопухолевый агент, этот противоопухолевый агент представляет собой один или более агентов, перечисленных выше в п.(1).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в виде фармацевтических композиций, содержащих один или более чем один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Таким образом, в одном из воплощений предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Композиции могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или маслянистых суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных либо маслянистых растворов или суспензий), для введения посредством ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошкового или жидкого аэрозоля), для введения посредством инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка), или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или маслянистого раствора для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения), или в виде суппозитория для ректального введения. Композиции могут быть приготовлены с применением традиционных методик, в которых используются традиционные фармацевтические эксципиенты, хорошо известные в данной области техники. Так, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более чем один краситель, подсластитель, корригент и/или консервант.

В одном из воплощений предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в терапии.

В одном из воплощений предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в лечении рака. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака молочной железы, гепатоклеточной карциномы, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого. В одном из воплощений указанный рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, глиобластомы, рака желудка, рака яичника, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и рака легкого. В одном из воплощений указанным раком является колоректальный рак.

Соединение формулы (I) обычно будет введено теплокровному животному в стандартной дозе в диапазоне 2,5-5000 мг/м² площади поверхности тела животного или приблизительно 0,05-100 мг/кг, и обычно это обеспечивает получение терапевтически эффективной дозы. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно будет содержать, например, 0,1-250 мг активного ингредиента. Суточная доза непременно будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению реципиента, конкретного пути введения, любых получаемых совместно терапий и тяжести подвергаемой лечению болезни. Соответственно, практикующий врач, который курирует лечение любого конкретного пациента, способен определить оптимальную дозировку.

Примеры

Различные воплощения проиллюстрированы далее следующими примерами. Изобретение не следует интерпретировать как ограниченное данными примерами. Как правило, в процессе получения соединений примеров:

1) операции осуществляли при температуре окружающей среды/комнатной температуре, т.е. в диапазоне от примерно 17 до 30°C, и при атмосферных условиях, если не указано иное;

2) упаривание осуществляли на роторном испарителе или с использованием оборудования Genevac в вакууме, и процедуры обработки выполняли после удаления фильтрованием оставшихся твердых веществ;

3) флэш-хроматографические очистки осуществляли на автоматизированной системе Spot II Ultimate с программным обеспечением Armen Glider Flash (Armen Instrument, Saint-Ave, France) или ав

- 30 031674 томатизированной системе Preasearch CombiFlash® Companion®, используя предварительно упакованные картриджи с нормальной фазой из диоксида кремния Si60 от Merck (гранулометрия: 15-40 или 40-63 мкм), полученные от Merck, Darmstad, Germany, картриджи с диоксидом кремния Silicycle или картриджи с диоксидом кремния Graceresolv;

4) препаративную хроматографию осуществляли на приборе от Waters (600/2700 или 2525), оснащенном масс-спектрометрами ZMD или ZQ ESCi и колонкой для обращенно-фазовой хроматографии Waters X-Terra или Waters X-Bridge или Waters SunFire (диоксид кремния С-18, 5 мкм; диаметр 19 или 50 мм, длина 100 мм, скорость потока 40 мл/мин) с использованием в качестве элюента смесей воды (содержащей 1% аммиака) и ацетонитрила с уменьшающейся полярностью или смесей воды (содержащей 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрила с уменьшающейся полярностью. Соединения примеров 2, 6-8, 13, 16, 18, 19-22, 27, 29, 34, 39, 59, 60, 70 и 71 выделяли непосредственно из растворов после проведения препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), содержащих муравьиную кислоту. Поэтому выделенное вещество содержит некоторое количество муравьиной кислоты;

5) выходы, где они приведены, необязательно являются максимально достижимыми;

6) структуры конечных продуктов формулы (I) подтверждали с применением спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), при этом величины химического сдвига при проведении ЯМР измеряли по шкале дельта. Спектры протонного магнитного резонанса определяли, используя прибор Avance 700 (700 МГц) от Bruker, Avance 500 (500 МГц) от Bruker, Bruker 400 (400 МГц) или Bruker 300 (300 МГц); ''''Г-ЯМР определяли при 282 или 376 МГц; ¹³С-ЯМР определяли при 75 или 100 МГц; измерения проводили при температуре около 20-30°C, если не указано иное; использовали следующие сокращения: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; р, пентет/квинтет; m, мультиплет; dd, дублет дублетов; ddd, дублет дублетов дублетов; dt, дублет триплетов; td, триплет дублетов; qd, квартет дублетов; bs, уширенный сигнал;

7) конечные продукты формулы (I) также охарактеризовывали посредством жидкостной хроматографии с последующей масс-спектроскопией (LCMS); LCMS осуществляли, используя прибор Alliance HT (2790 и 2795) от Waters, оснащенный масс-спектрометром ZQ ESCi или ZMD ESCi от Waters и колонкой С-18 XBridge, 5 мкм (2,1x50 мм), при скорости потока 2,4 мл/мин, применяя систему растворителей от 95% А + 5% С до 95% В + 5% С в течение 4 мин, где А представляет собой воду, В представляет собой метанол, С представляет собой смесь 1:1 метанол:вода (содержащая 0,2% карбоната аммония); или используя прибор для UPLC (сверхэффективная жидкостная хроматография) или UHPLC (сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография) от Shimadzu, соединенный с детектором DAD (диодный матричный детектор), детектором ELSD (испарительный детектор рассеянного света) и масс-спектрометром 2020 EV (или ему эквивалентным), оснащенный колонкой С18 Gemini-NX от Phenomenex, 3,0 мкм (3,0x50 мм) или ей эквивалентной (щелочные условия), либо колонкой Shimpack XR - ODS, 2,2 мкм (3,0x50 мм) или колонкой С18 Waters ВЕН, 1,7 мкм (2,1x50 мм) или эквивалентной, применяя систему растворителей от 95% D + 5% Е до 95% Е + 5% D в течение 4 мин, где D представляет собой воду (содержащую 0,05% TFA (трифторуксусная кислота)), Е представляет собой ацетонитрил (содержащий 0,05% TFA) (кислотные условия), или применяя систему растворителей от 90% F + 10% G до 95% G + 5% F в течение 4 мин, где F представляет собой воду (содержащую 6,5 мМ гидрокарбонат аммония с рН, подведенным до 10 путем добавления аммиака), G представляет собой ацетонитрил (щелочные условия);

8) промежуточные соединения, как правило, не охарактеризовывали полностью, и чистоту оценивали посредством анализа с применением тонкослойной хроматографии, масс-спектрального анализа, HPLC и/или ЯМР-анализа;

9) спектры дифракции рентгеновских лучей на порошке определяли (используя аналитический прибор Bruker D4) путем помещения образца кристаллического вещества на держатель пластины из монокристалла кремния (SSC) от Bruker, и распределения образца в виде тонкого слоя с помощью предметного стекла микроскопа. Образец вращали при 30 об/мин (для улучшения статистики счета) и облучали рентгеновскими лучами, генерируемыми длиннофокусной трубкой с медным анодом, работающей при 40 кВ и 40 мА, с длиной волны 1,5418 ангстрем. Коллимированный пучок рентгеновских лучей пропускали через автоматически изменяющуюся щель расходимости, установленную на V20, а отраженное излучение направляли через антирассеивающую щель 5,89 мм и приемную щель 9,55 мм. Образец подвергали воздействию в течение 0,03 с с шагом 0,00570° 2-тета (непрерывный режим сканирования) в диапазоне от 2 до 40° 2-тета в режиме тета-тета. Продолжительность испытания составляла 3 мин и 36 с. Прибор был оснащен позиционно-чувствительным детектором (Lynxeye). Получение контрольных и экспериментальных данных осуществляли с помощью дисплейного терминала (Workstation) Dell Optiplex 686 NT 4.0, работающего с программным обеспечением Diffrac+;

10) дифференциальную сканирующую калориметрию проводили, используя прибор для DSC Q1000 от ТА Instruments. Обычно менее 5 мг вещества, содержащегося в стандартном алюминиевом тигле, снабженном крышкой, нагревали в температурном диапазоне от 25 до 300°C с постоянной скоростью нагревания Ю^/мин. В качестве продувочного газа использовали азот при скорости потока 50 мл/мин;

- 31 031674

11) использовали следующие сокращения: ч означает час(ы); к.т. означает комнатную температуру (приблизительно 17-30°C); конц. означает концентрированный; FCC означает колоночную флэшхроматографию с использованием диоксида кремния; DCM означает дихлорметан; DIPEA означает диизопропилэтиламин; DMA означает Х,Х-диметилацетамид; DMF означает Х,Х-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; Et₂O означает диэтиловый эфир; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; K₂CO₃ означает карбонат калия; МеОН означает метанол; MeCN означает ацетонитрил; МТВЕ означает метил-трет-бутиловый эфир; MgSO₄ означает безводный сульфат магния; Na₂SO₄ означает безводный сульфат натрия; THF означает тетрагидрофуран; насыщ. означает насыщенный водный раствор; и

12) названия, соответствующие номенклатуре IUPAC (Международный союз по теоретической и прикладной химии), присваивали, используя SmiToSd, специально созданную программу, разработанную на основе программного обеспечения Lexichem фирмы OpenEye (http://www.eyesopen.com/lexichem-tk), или Canvas, другую специально созданную программу. SmiToSd использовали для присвоения названий соединениям примеров 1-22 и 25-42, a Canvas использовали для присвоения названий соединениям примеров 23, 24 и 43-71. SmiToSd не распознает автоматически стереохимическую конфигурацию 3-замещенной циклобут-1-ильной группы, присутствующей в некоторых соединениях этих примеров, поэтому названия соединений этих примеров редактировали вручную для получения правильной стереохимической конфигурации циклобутила. Кроме того, как указано во введении, соединения содержат ядро имидазо[4,5-с]хинолин-2-она. Однако в некоторых примерах названия в соответствии с IUPAC описывают ядро в виде имидазо[5,4-с]хинолин-2-она. Имидазо[4,5-с]хинолин-2оновое и имидазо[5,4-с]хинолин-2-оновое ядра, тем не менее, представляют собой одно и то же, слегка отличаясь способом присвоения имени из-за расположенных на периферии групп.

Пример 1.

8-[6-(3-Диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он о '/ ^N-CH₃

Гидрид натрия (60%-ную дисперсию в минеральном масле) (21,14 г; 528,56 ммоль) порциями добавляли к 3-(диметиламино)пропан-1-олу (27,3 г; 264,27 ммоль) в DMF (500 мл) при 10°C в атмосфере азота в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. К реакционной смеси порциями добавляли 8-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он (50,0 г; 132,14 ммоль) при 10°C в атмосфере азота в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и осадок собирали фильтрованием, промывали водой (300 мл) и сушили под вакуумом. Высушенное твердое вещество растирали с EtOAc (2 л) и фильтровали. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из MeCN, получая желаемый продукт (50,0 г; 82%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.90-2.04 (4Н, m), 2.29 (6Н, s), 2.49 (2Н, t), 2.93-3.07 (2Н, m), 3.56-3.67 (5Н, m), 4.10-4.30 (2Н, m), 4.43 (2Н, t), 5.10 (1Н, t), 6.89 (1Н, d), 7.80 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 8.21 (1Н, d), 8.40 (1Н, s), 8.51 (1Н, d), 8.71 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) (электрораспыление) [М+Н]⁺ = 462,3.

Указанное в заголовке вещество (49,5 г; 107,25 ммоль) суспендировали в MeCN (300 мл), получая свободно перемешиваемый густой раствор. Этот раствор оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи, получая менее густой раствор. Вещество отфильтровывали, промывали холодным (0°C) MeCN (200 мл) и сушили в течение ночи в вакууме при 30°C, получая указанное в заголовке вещество в кристаллической форме А (48 г; 97%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.81-1.99 (4Н, m), 2.16 (6Н, s), 2.37 (2Н, t), 2.73 (2Н, qd), 3.51 (3H, s), 3.59 (2Н, t), 4.07 (2Н, dd), 4.37 (2Н, t), 5.14 (1Н, ddd), 6.94-7.01 (1Н, m), 7.95 (1Н, dd), 8.14 (1Н, d), 8.18 (1Н, dd), 8.43 (1Н, s), 8.66 (1Н, d), 8.89 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 462,6.

Фильтрат суспензии и промывки объединяли и упаривали для извлечения дополнительного количества указанного в заголовке вещества (580 мг; 1,172%) в виде бледно-кремового твердого вещества. Устанавливали, что вещество, полученное с применением вышеупомянутой методики, находится в кристаллической форме А, и его анализировали с использованием XRPD, получая рентгеновскую дифрактограмму с приведенными далее характерными пиками.

- 32 031674

Таблица 1 Характерные пики дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы A 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она

Угол 2-тета (2Θ)	Интенсивность(%)
3,9	100
11,6	78
21,3	32
22,2	28
10,7	25
7,7	21
15,4	20
16,9	18
17,4	15
18,4	14

8-(6-Фторпиридин-3-ил)-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он может быть получен согласно приведенной ниже методике.

Промежуточное соединение А1. 8-(6-Фторпиридин-3-ил)-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4с]хинолин-2-он

Тетрахлорпалладат(ГУ) натрия (0,975 г; 3,31 ммоль) добавляли к 8-бром-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-ону (60,0 г; 165,64 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоте (25,7 г; 182,21 ммоль), K₂CO₃ (68,7 г; 496,93 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфино)пропан-1-сульфоновой кислоте (0,445 г; 1,66 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) и воде (100 мл) при к.т. на воздухе. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и осадок собирали фильтрованием, промывали водой (200 мл) и сушили под вакуумом. Полученное твердое вещество растворяли в DCM (18 л) и смесь фильтровали через целит для удаления остатков палладия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желаемое соединение (60,0 г; 96%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.85-2.01 (2Н, m), 2.86-3.02 (2Н, m), 3.57-3.68 (5Н, m), 4.16-4.31 (2Н, m), 5.11 (1Н, t), 6.98-7.19 (1Н, m), 7.83 (1Н, dd), 8.16 (1Н, td), 8.30 (1Н, dd), 8.50 (1Н, s), 8.60 (1Н, s), 8.77 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 379,2.

Промежуточное соединение А2. 8-Бром-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

Раствор гидроксида натрия (10,34 г; 258,48 ммоль) в воде (900 мл) добавляли к перемешиваемой смеси 8-бром-1-(оксан-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она (60,0 г; 172,32 ммоль), иодметана (48,9 г; 344,63 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (5,55 г; 17,23 ммоль) в DCM (1500 мл) при к.т. на воздухе. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем DCM удаляли при пониженном давлении. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (200 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (58,0 г; 93%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.81-1.98 (2Н, m), 2.82-3.00 (2Н, m), 3.60 (3H, s), 3.63 (2Н, td), 4.05-4.35 (2Н, m), 4.93 (1Н, t), 7.69 (1Н, dd), 8.03 (1Н, d), 8.36 (1Н, s), 8.71 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 364.

В эксперименте более крупного масштаба 8-бром-1-(оксан-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1300 г; 3,73 моль) загружали в сосуд вместе с бромидом тетрабутиламмония (130 г; 0,40 моль) и

2-MeTHF (20,8 л). Затем в течение 5 мин добавляли раствор NaOH (240 г; 6,00 моль) в воде (20,8 л), наблюдая повышение температуры от 18 до 24°C. Двухфазную смесь нагревали до 42-48°C, после чего добавляли метилйодид (465 мл; 7,47 моль) в виде раствора в 2-MeTHF (930 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 17 ч, и на этот момент времени HPLC-анализ показал наличие 2,9% исходного вещества и 97,1% продукта. Реакционную смесь объединяли со смесями от других крупномасштабных партий для концентрирования в вакууме. Затем полученную водную суспензию возвращали в сосуд

- 33 031674 и суспендировали в течение 1 ч вместе с продуктом, полученным из опытных партий, объединенных на этот момент времени. Затем продукт выделяли фильтрованием, промывали водой (2x12 л), после чего сушили в сушильном шкафу под вакуумом при 40°C. В общей сложности выделяли 3479 г 8-бром-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она. Аналитические данные находились в соответствии с данными, полученными для предыдущих партий.

Промежуточное соединение A3. 8-бром-1-(оксан-4-ил)-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Триэтиламин (143 мл; 1025,07 ммоль) добавляли к 6-бром-4-(оксан-4-иламино)хинолин-3карбоновой кислоте (120 г; 341,69 ммоль) в DMF (600 мл) при к.т. на воздухе. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли дифенилфосфоразидат (113 г; 410,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., затем при 60°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли водой. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (250 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (120 г; 101%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.72-1.95 (2Н, m), 2.59-2.80 (2Н, m), 3.58 (2Н, td), 3.984.11 (2Н, m), 4.75-5.04 (1Н, m), 7.75 (1Н, dd), 7.97 (1Н, d), 8.43 (1Н, s), 8.71 (1Н, s), 11.71 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 348.

В эксперименте более крупного масштаба 6-бром-4-(оксан-4-иламино)хинолин-3-карбоновую кислоту (2011 г (2005 г активной формы); 5,71 моль) добавляли в сосуд с DMF (18,2 л). Добавляли триэтиламин (4,7 л; 33,72 моль), наблюдая понижение температуры от 21 до 18°C. В течение 10 мин добавляли дифенилфосфоразидат (1600 мл; 7,42 моль), наблюдая повышение температуры от 21 до 23°C во время добавления. Экзотермический эффект продолжался до достижения температуры партии 55°C через 1 ч (температуру рубашки устанавливали равной 30°C), с выделением газа. Сначала реакция протекала в растворе, затем приблизительно через 30 мин образовывался осадок. После того как температура стабилизировалась, проводили анализ этой партии, используя HPLC, показавшую расходование исходного вещества и содержание продукта 99%. Партию нагревали до 60°C в течение 1 ч, при этом HPLC еще раз показала расходование исходного вещества и содержание продукта 98%. Партию концентрировали в вакууме до минимального объема (приблизительно 3 объема) и остаток добавляли к воде (17 л), промывая дополнительной порцией воды (10 л). Смесь суспендировали в течение 1 ч и фильтровали, промывая водой (2x17 л). Затем твердое вещество возвращали в сосуд и суспендировали в насыщ. растворе NaHCO₃ (10 л) и МеОН (495 мл) в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (2x 3,5 л) и затем сушили в сушильном шкафу в вакууме при 40°C в течение 116 ч, получая 2023 г желаемого вещества. Аналитические данные находились в соответствии с данными, полученными для предыдущих партий.

Промежуточное соединение А4. 6-Бром-4-(оксан-4-иламино)хинолин-3-карбоновая кислота

О

Раствор гидроксида натрия (79 г; 1977,60 ммоль) в воде (1500 мл) добавляли к перемешиваемой смеси этил-6-бром-4-(оксан-4-иламино)хинолин-3-карбоксилата (150 г; 395,52 ммоль) в МеОН (1500 мл) при к.т. на воздухе. Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь подводили до рН 3, используя 2 М соляную кислоту. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (500 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (120 г; 86%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.75-1.82 (2Н, m), 2.05-2.09 (2Н, m), 3.85-3.94 (5Н, m), 7.95 (1Н, d), 8.18 (1Н, d), 8.65 (1Н, s), 9.01 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 351,1.

В эксперименте более крупного масштаба этил-6-бром-4-(оксан-4-иламино)хинолин-3-карбоксилат (1925 г; 5,08 моль) загружали в сосуд с DMF (18,2 л). Затем добавляли 2 М NaOH (12,5 л; 25,03 моль), наблюдая повышение температуры от 22 до 35°C в течение 20 мин в ходе добавления. Партию нагревали до 70-80°C в течение 17 ч, и на этот момент времени HPLC показала содержание продукта 98,3% и исходного вещества менее 1%. Партию концентрировали в вакууме для удаления EtOH и возвращали в сосуд. Затем добавляли 2 М раствор HCl (13 л) до достижения рН 5-6, поддерживая температуру партии ниже 50°C. Наблюдали повышение температуры от 20 до 32°C в течение 40 мин в ходе добавления. Об

- 34 031674 разовавшийся осадок суспендировали при 20-25°C в течение 1,5 ч, после чего проводили фильтрование, промывая водой (3x7 л) до достижения нейтрального рН. Собранное твердое вещество сушили под вакуумом при 70°C, получая 1794 г желаемого вещества. Аналитические данные находились в соответствии с данными, полученными для предыдущих партий.

Промежуточное соединение А5. Этил-6-бром-4-(оксан-4-иламино)хинолин-3-карбоксилат

О

DIPEA (139 мл; 794,75 ммоль) добавляли к этил-6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилату (100 г; 317,90 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амину (35,4 г; 349,69 ммоль) в DMA (1000 мл) при к.т. на воздухе. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь дважды азеотропно отгоняли с толуолом, получая желаемое соединение (150 г; 124%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.36 (3H, t), 1.58-1.75 (2Н, m), 1.90-2.02 (2Н, m), 3.40 (2Н, t), 3.81-3.98 (2Н, m), 3.98-4.19 (1Н, m), 4.37 (2Н, q), 7.82 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 8.56 (1Н, s), 8.86 (1Н, ^s).

Масс-спектр: m/z (ES-) [М-Н]^- = 378, 380.

В эксперименте более крупного масштаба этил-6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилат (2196 г (1976 г активной формы); 6,28 моль) загружали в сосуд с DMA (16 л). В течение 10 мин добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (1224 г; 12,10 моль), наблюдая повышение температуры от 21 до 27°C. Добавляли DIPEA (3,5 л; 20,09 моль), при этом не наблюдали никакого экзотермического эффекта. Смесь нагревали до 75-85°C и полученный раствор перемешивали в течение 18,5 ч при 80°C. HPLC показала расходование исходного вещества и содержание продукта 99,2%. Реакционную смесь охлаждали до 50°C и затем выливали в воду (50 л). Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при к.т. и твердые вещества выделяли фильтрованием, промывая водой (8 л, затем 2x4 л). Твердое вещество сушили под вакуумом при 40°C в течение 55 ч, получая 2307 г желаемого вещества. Аналитические данные находились в соответствии с данными, полученными для предыдущих партий.

Промежуточное соединение А6. Этил-6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилат ci о

DMF (0,119 мл; 1,54 ммоль) добавляли к этил-6-бром-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксохинолин-3карбоксилату (160 г; 384,37 ммоль) в тионилхлориде (800 мл) при к.т. на воздухе. Полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 16 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь дважды азеотропно отгоняли с толуолом, затем добавляли н-гексан (500 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали н-гексаном (200 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (100 г; 83%) в виде коричневого твердого вещества.

ЯМР-спектр: 'Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.47 (3H, t), 4.51 (2Н, q), 7.95 (1Н, dd), 8.11 (1Н, d), 8.60 (1Н, d), 9.24 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 314, 316.

В эксперименте более крупного масштаба этил-6-бром-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксохинолин-

3-карбоксилат (5765 г; 13,85 моль) загружали в сосуд с тионилхлоридом (28,8 л). Наблюдали повышение температуры от 20 до 26°C. Добавляли DMF (4,4 мл), при этом не наблюдали никакого экзотермического эффекта, и партию нагревали до 75°C и перемешивали в течение 17 ч. HPLC показала содержание оставшегося исходного вещества 1,3% и продукта 98,0%. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток азеотропно отгоняли с толуолом (25 л). Затем полученное твердое вещество суспендировали в гептане (18,5 л) в течение 2,5 ч, фильтровали и промывали гептаном (3x4 л). Твердое вещество сушили под вакуумом при 35°C, получая 4077 г желаемого соединения (выход неочищенного продукта 93%), которое по данным HPLC содержало приблизительно 5% этил-6-бром-1-[(4-метоксифенил)метил]-4оксохинолин-3-карбоксилата и помимо этого приблизительно 4% продукта гидролиза (чистота 90%). Неочищенное вещество (4077 г) возвращали в сосуд и повторно обрабатывали тионилхлоридом (14,5 л) и DMF (2,2 мл). Смесь нагревали до 75°C в течение 40 ч. Тионилхлорид удаляли в вакууме и остаток азеотропно отгоняли с толуолом (10 л). Остаток суспендировали в гептане (18 л) в течение приблизительно 16 ч при 20°C. Твердое вещество собирали фильтрованием, при этом одну порцию фильтровали в атмосфере азота и промывали гептаном (3 л), получая 2196 г желаемого вещества (90% по данным ЯМРанализа, чистота 99% по данным HPLC). Оставшуюся порцию партии фильтровали на воздухе и промывали гептаном (3 л), получая 1905 г желаемого вещества (88% по данным ЯМР-анализа, 99% по данным HPLC). Партии желтого твердого вещества объединяли для дальнейшей обработки (4101 г; 3653 г активной формы; выход 83%; чистота 99% по данным HPLC).

- 35 031674

Промежуточное карбоксилат соединение А7. Этил-6-бром-1 -[(4-метоксифенил)метил] -4-оксохинолин-3 -

DBU (102 мл; 679,62 ммоль) по каплям добавляли к этил-2-(5-бром-2-фторбензоил)-3-[(4метоксифенил)метиламино]проп-2-еноату (296,5 г; 679,62 ммоль) в ацетоне (1,2 л) при к.т. в течение 2 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч, затем твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали МТВЕ, получая желаемое соединение (180 г; 64%) в виде светло-желтого твердого масштаба этил-2-(5-бром-2-фторбензоил)-3-[(4г (предположительно 7730 г активной формы);

вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t), 3.71 (3H, s), 4.25 (2Н, q), 5.60 (2Н, s), 6.906.95 (2Н, m), 7.12-7.25 (2Н, m), 7.67 (1Н, d), 7.80-7.90 (1Н, m), 8.30 (1Н, d), 8.92 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 418.

В эксперименте более крупного метоксифенил)метиламино]проп-2-еноат (8434

17.71 моль) загружали в сосуд с ацетоном (23,2 л) при 15°C. В течение 25 мин добавляли DBU (2,8 л;

18.72 моль), наблюдая повышение температуры от 18 до 23°C в ходе добавления. Осадок образовывался приблизительно через 25 мин, и в партии продолжался экзотермический эффект с достижением максимальной температуры 37°C через 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16,5 ч, и на этот момент времени HPLC показала расходование исходного вещества и содержание продукта 96,5%. Реакционную смесь охлаждали до 50°C и затем выливали в воду (50 л). Полученный осадок собирали фильтрованием, промывая ТВМЕ (4x3,4 л). Затем это твердое вещество сушили под вакуумом при 40°C, получая 6033 г желаемого вещества в виде белого твердого вещества (выход за 3 стадии 81,6%; чистота по данным HPLC 99,8%). Аналитические данные для предыдущих партий.

Промежуточное соединение метиламино]проп-2-еноат находились в соответствии с данными, полученными

Этил-2-(5-бром-2-фторбензоил)-3-[(4-метоксифенил)А8.

(Е)-Этил-3-(диметиламино)акрилат (98 г; 685,00 ммоль) добавляли порциями к 5-бром-2фторбензоилхлориду (163 г; 685 ммоль) и DIPEA (120 мл; 685,00 ммоль) в толуоле (800 мл) при 10°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали при 70°C в течение 16 ч, затем оставляли охлаждаться. К смеси добавляли (4-метоксифенил)метанамин (94 г; 685 ммоль) при к.т. в течение 20 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч, затем реакционную смесь разбавляли DCM (4 л) и промывали водой (3x1 л). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая желаемое соединение (300 г; 100%) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно в последующей реакции без дополнительной очистки.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 436.

В эксперименте более крупного масштаба 5-бром-2-фторбензоилхлорид (4318 г; 4205 г активной формы; 17,71 моль) загружали в сосуд в виде раствора в толуоле (7,5 л). Добавляли DIPEA (3150 мл; 18,08 моль), при этом не наблюдали никакого экзотермического эффекта. Порциями в течение 30 мин добавляли этил-3-(диметиламино)акрилат (2532 г; 17,71 моль), поддерживая температуру партии ниже 40°C. В ходе добавления в течение 30 мин наблюдали повышение температуры от 21 до 24°C, при этом температура медленно повышалась далее до 38°C в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 20-30°C в течение 16,5 ч. Порциями в течение 30 мин добавляли 4-метоксибензиламин (2439 г; 17,78 моль), поддерживая температуру партии ниже 40°C. В ходе добавления с охлаждением посредством использования рубашки с более низкой температурой 15°C наблюдали повышение температуры от 25 до 30°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 20-30°C, после чего HPLC показала содержание желаемого вещества 93,2%. Партию разделяли на части для дальнейшей обработки, при этом каждую половину смеси разбавляли DCM (28,6 л) и промывали водой (3x7,8 л). Органические слои сушили над MgSO₄ (приблизительно 550 г) и фильтровали, промывая DCM (4 л). Затем объединенные органические слои концентрировали, получая 8444 г желаемого вещества в виде масла (8434 г; выход 106%; чистота 94,7% по данным HPLC). Аналитические данные находились в соответствии с данными, полученными для предыдущих партий.

- 36 031674

Промежуточное соединение А9. 5-Бром-2-фторбензоилхлорид о

Тионилхлорид (75,0 мл; 1027,36 ммоль) по каплям добавляли к 5-бром-2-фторбензойной кислоте (150 г; 684,91 ммоль) в толуоле (1,2 л) и DMF (12 мл) при к.т. в течение 1 ч. Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч, затем смесь оставляли охлаждаться и концентрировали в вакууме, получая желаемое соединение (160 г; 98%) в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.26-7.31 (1Н, m), 7.83 (1Н, dd), 8.02 (1Н, d).

В эксперименте более крупного масштаба 3-бром-6-фторбензойную кислоту (3888 г; 17,75 моль) загружали в сосуд при 20°C, затем добавляли толуол (29,2 л). Добавляли тионилхлорид (1950 мл; 26,88 моль), затем DMF (310 мл), при этом не наблюдали никакого экзотермического эффекта. Смесь нагревали до 65-75°C (раствор образовывался при температуре выше приблизительно 45°C), при этом не наблюдали никакого экзотермического эффекта и наблюдали небольшое выделение газа. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 ч при этой температуре, и на этот момент времени HPLC-анализ показал содержание продукта 87,6% и исходного вещества 3,4%. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и азеотропно отгоняли с толуолом (18 л), получая 4328 г желаемого вещества (выход 103%; чистота 87,3% по данным HPLC).

8-[6-(3-Диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он также может быть получен непосредственно из 8-бром-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2она описанным далее способом.

8-[6-(3-Диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он о '/ ^N~~CH₃

Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладий(П) (0,070 г; 0,09 ммоль) добавляли к 8-бром-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4с]хинолин-2-ону (3,2 г; 8,83 ммоль), K₂CO₃ (3,66 г; 26,50 ммоль) и ^№диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]оксипропан-1-амину (3,25 г; 10,60 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) и воде (15 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли EtOAc (500 мл) и промывали последовательно водой (2x100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и объем уменьшали приблизительно до 80 мл в вакууме. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et₂O (10 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (2,80 г; 68,7%) в виде белого твердого вещества. Аналитические данные соответствуют соединению, синтезированному альтернативным способом.

В эксперименте более крупного масштаба 8-бром-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2он (1700,1 г) суспендировали в EtOH (20,4 л) в сосуде емкостью 50 л, затем добавляли K₂CO₃ (1948,7 г) и ^№диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]оксипропан-1-амин (1731,4 г). К смеси добавляли EtOH (6,8 л) и очищенную воду (5,1 л), затем добавляли хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (37,3 г). Смесь нагревали до температуры дефлегмации (77-80°C) и перемешивали в течение 30 мин при температуре дефлегмации, затем охлаждали до 20°C, после чего подвергали дистилляции при пониженном давлении с получением объема 12,6 л. Затем партию охлаждали до 15-25°C и добавляли очищенную воду (19,9 л). Партию перемешивали в течение 1 ч и 5 мин, фильтровали и осадок на фильтре промывали очищенной водой (3x3,7 л), затем сушили под вакуумом при 40°C, получая неочищенное желаемое вещество (1978 г; 91,3%). Реакцию повторяли в том же масштабе с получением еще 2084 г неочищенного вещества. Очистку неочищенного 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она (2066,9 г) выполняли в виде 6 порций по 350 г или меньше. Неочищенный 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4с]хинолин-2-он (350,1 г) загружали в колбу емкостью 10 л, содержащую EtOH (7,7 л), и нагревали до образования раствора (68-73°C). Добавляли активированный уголь (35 г) и раствор перемешивали при 70-75°C в течение 1 ч. Горячий раствор фильтровали, используя воронку с фильтром из пористого стекла с пористостью 3, через набивку целита (приблизительно 40 г) малыми порциями, чтобы обеспечить сохранение продукта в растворенном состоянии. Набивку целита промывали горячим EtOH (2 л) для извлечения всего оставшегося в целите продукта, а исходный фильтрат, загружаемый в сосуд, и фильтрат после промывки хранили в бутыли для кислот. Этот процесс повторяли с остальными порциями неочи

- 37 031674 щенного вещества. По завершении 6 горячих фильтрований, проведенных в течение 2 дней, фильтрат в сосуде подвергали дистилляции при пониженном давлении до тех пор, пока к нему можно было добавлять оставшуюся часть фильтрата (которую хранили в бутыли для кислот). Затем партию нагревали, пока не образовывался раствор (69°C), и дистилляцию продолжали далее, пока объем раствора в сосуде не становился равным 5 объемам исходного вещества (максимальная температура при дистилляции партии равна 55°C). Дистилляцию останавливали и партию охлаждали до 5-15°C, фильтровали, промывали EtOH (2,3 л) и сушили, получая чистый желаемый продукт (1926 г; выход 93,2%).

Аналитические данные соответствуют соединению, синтезированному альтернативными способами/при разных вариантах масштабирования.

Промежуточное соединение A3, 8-бром-1-(оксан-4-ил)-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он, также может быть получено описанным далее способом.

1,3,5-Трихлор-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (18,9 г; 81,9 ммоль) добавляли порциями к смеси 6-бром-

4-(оксан-4-иламино)хинолин-3-карбоксамида (57,3 г; 163,7 ммоль) и DBU (54,7 г; 360,1 ммоль) в МеОН (500 мл) при 0°C. Полученную смесь оставляли нагреваться и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Полученную смесь упаривали досуха и остаток растирали со смесью петролейный эфир/EtOAc (5:1; 1000 мл), получая желаемое соединение (46,0 г; 81%) в виде желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.55-1.64 (2Н, m), 1.87-1.98 (2Н, m), 3.28-3.42 (2Н, m), 3.79-3.89 (2Н, m), 3.95-3.98 (1Н, m), 7.62 (1Н, bs), 7.70-7.85 (2Н, m), 7.89 (1Н, d), 8.12 (1Н, bs), 8.60 (1H, s), 8.71 (1Н, s).

Промежуточное соединение А10. 6-Бром-4-(оксан-4-иламино)хинолин-3-карбоксамид

Смесь 6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксамида (50 г; 175,4 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (26,2 г; 193 ммоль) и DIPEA (56,13 мл; 438,5 ммоль) в DMA (500 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться и выливали в воду (1500 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой (2x200 мл) и сушили при пониженном давлении, получая желаемое соединение (57,3 г; 93%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.88-1.92 (2Н, m), 2.59-2.78 (2Н, m), 3.50-3.62 (3H, m), 3.96-4.08 (2Н, m), 4.92-4.98 (1Н, m), 7.80 (1Н, m), 7.99 (1Н, dd), 8.46 (1Н, d), 8.74 (1Н, s).

Промежуточное соединение А11. 6-Бром-4-хлорхинолин-3-карбоксамид

DMF (1,506 мл; 19,37 ммоль) добавляли к 6-бром-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоте (51,93 г; 193,72 ммоль) и тионилхлориду (353 мл; 4843,07 ммоль) при к.т. и полученный раствор перемешивали при 70°C в течение 2 ч в атмосфере инертного газа. Полученный раствор упаривали досуха и остаток азеотропно отгоняли с толуолом, получая 6-бром-4-хлорхинолин-3-карбонилхлорид (62,13 г). 6-Бром-4-хлорхинолин-3-карбонилхлорид растворяли в DCM (420 мл) и добавляли порциями к гидроксиду аммония (251 мл; 1937,23 ммоль) при 0°C в течение 15 мин. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, Et₂O и затем сушили, получая желаемое соединение (52,8 г; 95%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.00-8.11 (3H, m), 8.24 (1Н, s), 8.45 (1Н, s), 8.92 (1Н, s). Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 287.

Промежуточное соединение А12. 6-Бром-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновая кислота

2н. раствор гидроксида натрия (506 мл; 1011,43 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии этил-6-бром-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксилата (59,9 г; 202,29 ммоль) в EtOH (590 мл) и полученный раствор перемешивали при 75°C в течение 1,5 ч. Добавляли воду и смесь охлаждали до 0°C. Значение рН раствора подводили до 3, используя соляную кислоту, и осадок собирали фильтрованием. Твердое веще

- 38 031674 ство промывали водой, смесью EtOH/вода (1:1), затем Et₂O, после чего сушили, получая желаемое соединение (51,9 г; 96%) в виде бежевого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-06) δ 7.80 (1Н, d), 8.05 (1Н, d), 8.37 (1Н, s), 8.93 (1Н, s). Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 270.

Промежуточное соединение А13. Этил-6-бром-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксилат

н до

240°C, затем порциями добавляли диэтил-2-[[(4Дифениловый эфир (870 мл) нагревали бромфенил)амино]метилиден]пропандиоат (75 г; 219,18 ммоль). Смесь перемешивали при 240°C в течение 60 мин в колбе, оснащенной аппаратом Дина-Старка. После охлаждения (25°C) образовывалось кристаллическое твердое вещество. Смесь разбавляли Et₂O и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали Et₂O и сушили, получая желаемое соединение (59,9 г) в виде бежевого кристаллического твердого вещества, которое использовали без очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение А14. Диэтил-2-[[(4-бромфенил)амино]метилиден]пропандиоат

Диэтил-2-(этоксиметилен)малонат (71,5 мл; 354,02 ммоль) добавляли к 4-броманилину (42 г; 244,15 ммоль) в EtOH (420 мл) и полученную смесь перемешивали при 78°C в течение ночи. После охлаждения до 10°C белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гептаном и сушили, получая желаемое соединение (75 г; 90%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.25 (6Н, s), 4.10-4.27 (4Н, m), 7.38 (2Н, d), 7.57 (2Н, d), 8.37 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 344.

Получение Н№диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил]оксипропан-1-амина описывается ниже.

Н№Диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]оксипропан-1-амин

Бутиллитий (2,5н.; 4,8 мл; 50,96 ммоль) добавляли к раствору 3-(5-бромпиридин-2-ил)окси-У№ диметилпропан-1-амина (2,07 г; 7,99 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(пропан-2-илокси)-1,3,2диоксаборолана (2,79 г; 15,00 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C в течение 10 мин в атмосфере инертного газа. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 18°C. Далее реакционную смесь гасили, добавляя насыщ. водный раствор хлорида аммония, затем распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством FCC с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:3), получая желаемое соединение (270 мг; 11%) в виде жел того твердого вещества.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 225.

3-(5-Бромпиридин-2-ил)окси-У№диметилпропан-1-амин

3-(Диметиламино)пропан-1-ол (3,09 г; 29,95 ммоль) добавляли к смеси гидрида натрия (2,4 г; 60,00 ммоль) в DMF (50 мл) при к.т. в течение 20 мин. Добавляли 5-бром-2-фторпиридин (5,81 г; 33,01 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 30°C. Затем реакцию гасили, добавляя насыщ. водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством FCC с элюированием смесью DCM/MeOH в Et₂O (10:1), получая желаемое соединение (5,2 г; 67%) в виде желтого масла.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 259.

- 39 031674

Пример 2.

8-[6-(3-Диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5с]хинолин-2-он

смеси к

8-бром-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3Pd(Ph₃P)₄ (2,074 г; 1,79 ммоль) добавляли метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она (13 г; 35,89 ммоль), ^У-диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]оксипропан-1-амина (13,15 г; 43,07 ммоль) и карбоната цезия (23,39 г; 71,78 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) и воде (40 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч, после чего оставляли охлаждаться. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc (750 мл) и промывали последовательно водой (2x150 мл) и насыщ. рассолом (150 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение (12,50 г; 75%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.90 (2Н, q), 2.16 (6Н, s), 2.37 (2Н, t), 2.72-2.92 (2Н, m), 3.01 (2Н, d), 3.21 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.79-3.95 (1Н, m), 4.37 (2Н, t), 5.12 (1Н, t), 6.97 (1Н, d), 7.82-7.98 (1Н, m), 8.11 (1Н, d), 8.19 (2Н, dd), 8.42 (1Н, s), 8.67 (1Н, d), 8.87 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 462.

Промежуточное соединение В1. с]хинолин-2-он

8-Бром-1 -(цис-3 -метоксициклобутил)-3 -метилимидазо [4,5-

Метилйодид (11,49 мл; 183,81 ммоль) добавляли к смеси 8-бром-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3Hимидазо[4,5-с]хинолин-2-она (32 г; 91,90 ммоль), гидроксида натрия (5,51 г; 137,85 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (2,94 г; 9,19 ммоль) в DCM (400 мл) и воде (300 мл) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. DCM удаляли в вакууме, осадок собирали фильтрованием, промывали водой (200 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (25,00 г; 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.72-2.86 (2Н, m), 2.9-3.08 (2Н, m), 3.22 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.85-3.89 (1Н, m), 4.88-5.06 (1Н, m), 7.74 (1Н, dd), 7.98 (1Н, d), 8.50 (1Н, d), 8.92 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 362, 364.

Промежуточное соединение В2. 8-Бром-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2он

Триэтиламин (39,3 мл; 281,89 ммоль) добавляли при к.т. к 6-бром-4-[(цис-3метоксициклобутил)амино]хинолин-3-карбоновой кислоте (33 г; 93,96 ммоль) в DMF (200 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли дифенилфосфоразидат (28,4 г; 103,36 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (500 мл), осадок собирали фильтрованием, промывали водой (200 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (32,0 г; 98%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.75-2.82 (2Н, m), 2.9-3.05 (2Н, m), 3.22 (3H, s), 3.803.90 (1Н, m), 4.85-4.99 (1Н, m), 7.71 (1Н, dd), 7.94 (1Н, d), 8.48 (1Н, d), 8.69 (1Н, s), 10.42 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 348, 350.

- 40 031674

Промежуточное соединение B3. 6-Бром-4-[(цис-3-метоксициклобутил)амино]хинолин-3-карбоновая кислота

Гидроксид натрия (190 мл; 379,70

ммоль) добавляли к этил-6-бром-4-[(цис-3метоксициклобутил)амино]хинолин-3-карбоксилату (36 г; 94,92 ммоль) в смеси МеОН (120 мл) и THF (120 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и рН смеси подводили до 3, используя 2 М соляную кислоту. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (300 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (33,0 г; 99%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺= 351.

Промежуточное соединение В4. Этил-6-бром-4-[(цис-3-метоксициклобутил)амино]хинолин-3карбоксилат

DIPEA (41,6 мл; 238,43 ммоль) добавляли к этил-6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилату (30 г; 95,37 ммоль) и гидрохлориду 3-метоксициклобутан-1-амина (15,75 г; 114,44 ммоль) в DMA (100 мл) и полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желаемое соединение (36,0 г; 100%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.38 (3H, t), 1.85-1.98 (2Н, m), 2.75-7.89 (2Н, m), 3.17 (3H, s), 3.65-3.78 (1Н, m), 3.98-4.05 (1Н, m), 4.35 (2Н, q), 7.60 (1Н, d), 7.70 (1Н, dd), 8.40 (1Н, d), 8.84-8.85 (1Н, m).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 379.

Промежуточное соединение В2. 8-Бром-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2он также может быть получен приведенным далее способом.

виде одной порции к смеси 6-бром-4-[(цис-3(6,28 г; 17,93 ммоль) и 1,3,5-трихлор-1,3,5DBU (5,36 мл; 35,86 ммоль) добавляли в метоксициклобутил)амино]хинолин-3-карбоксамида триазинан-2,4,6-триона (1,667 г; 7,17 ммоль) в МеОН (65 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Полученную смесь упаривали досуха и остаток очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение (6,48 г; 104%). Данные соответ ствуют соединению, полученному с применением описанного ранее альтернативного синтеза.

Промежуточное соединение В5. 6-Бром-4-[(цис-3-метоксициклобутил)амино]хинолин-3карбоксамид сн₃I ³

DIPEA (13,76 мл; 78,80 ммоль) добавляли к смеси 6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксамида (7,5 г; 26,27 ммоль) и гидрохлорида 3-метоксициклобутан-1-амина (3,98 г; 28,89 ммоль) в DMA (35 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл), осадок собирали фильтрованием, промывали водой (50 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (6,28 г; 68,3%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.45-2.55 (2Н, m), 2.76-2.88 (2Н, m), 3.17 (3H, s), 3.66

- 41 031674 (1Н, q), 4-4.16 (1Н, m), 7.67 (1Н, s), 7.80 (1Н, dd), 7.93 (1Н, dd), 8.15 (1Н, s), 8.59 (1Н, s), 8.69 (1Н, s), 9.34 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 350, 352.

Пример 3.

8-[6-(3-Диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3-метил-1-(4-метилоксан-4-ил)имидазо[5,4с]хинолин-2-он

8-Бром-7-фтор-3-метил-1-(4-метилоксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он (0,13 г; 0,33 ммоль) добавляли к ^№диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]оксипропан-1амину (0,121 г; 0,40 ммоль), карбонату цезия (0,322 г; 0,99 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (0,038 г; 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC (препаративная колонка С18 OBD XBridge от Waters: диоксид кремния, 5 мкм; диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя в качестве элюентов смеси воды (содержащей 0,1% NH₃) и MeCN с уменьшающейся полярностью. Фракции, содержащие желаемое соединение, упаривали досуха, получая желаемый продукт (0,050 г; 30,8%) в виде белого твер дого вещества.

ЯМР-спектр: ²Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.82-2.10 (7Н, m), 2.18 (6Н, s), 2.35-2.50 (2Н, m), 3.0-3.1 (2Н, m), 3.31-3.39 (2Н, m), 3.35 (3H, s), 3.61-3.74 (2Н, m), 4.36 (2Н, t), 6.99 (1Н, d), 7.97 (1Н, d), 8.01 (1Н, dt), 8.39 (1Н, d), 8.45 (1Н, d), 8.97 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 494.

Приведенные далее соединения синтезировали аналогичным образом, используя соответствующий сложный эфир бороновой кислоты и соответствующий бромид.

Пример	Структура	Название
4*	сн₃ ίπ Н₃С^Х Ν—У ^Нз	8-(6-(3- диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]3-метил-1-(оксетан-3-ил)имидазо[5,4с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты
5**	но г „ ,0 н,с' /'γΑ w	8-(6-(3- диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]- 1-(щ/с-3-гидроксициклобутил)-3- метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он
6	СН₃ О	8-(6-(3- диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]- 7-фтор-1 -(цс/с-З-метоксицикл обутил)-3метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он
7	Г' о Ό / ТТН'	8-(6-(3- диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]- 3-метил-1 -(4-метил оксан-4- ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
8**	О о	8-(6-(3- диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]7-фтор-3-метил-1-(оксан-4- ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

- 42 031674

9**	СН₃ I N O Ι_ξ ο н₃с / \ _fAA_nJ	8-(6-(3- диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]7-фтор-3-метил-1-(оксетан-3ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
ΊΟ***	'^η· 0 ° ^^jocVⁿ'^CH3	8-(6-(3диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]7-фтор-3-метил-1-[(ЗЯ)-оксан-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
11***	0 ° ^H>c XXqX^	8-(6-(3диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]7-фтор-3-метил-1-[(38)-оксан-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
12**	сн₃ о С. н-Ц о /и и^уУ	8-(6-(3- диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]1-(цис-3-метоксициклобутил)-ЗНимидазо[4,5-с]хинолин-2-он
3****	Ou⁵ Н₃С^Х Ж/Ж-'-' у\ К-Д	8-(6-(3диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]1-(оксан-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5с]хинолин-2-он
14**	но с<_._ Ц f	8-[6-[3-(азетидин-1ил)пропокси]пиридин-3-ил]-1-(цс/с-3гидроксициклобутил)-3метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он
15**	НО ЦрЛ^н₃	1-(ццс-3-гидроксициклобутил)-3-метил- 8-[6-(3-пирролидин-1илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он

- 43 031674

8-[6-(3диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]3-метил-1-[(ЗК)-оксан-3-ил]имидазо[5,4с]хинолин-2-он

8-[6-(3диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]3-метил-1-[(35)-оксан-3-ил]имидазо[5,4с]хинолин-2-он

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2фторпиридин-3-ил]-1-(щ/с-3метоксициклобутил)-3метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2фторпиридин-3-ил]-7-фтор-1-(цис-3метоксициклобутил)-3метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2фторпиридин-3-ил]-3-метил-1-[(38)оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2фторпиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

8-[6-(3-диметиламинопропокси)-2фторпиридин-3-ил]-3-метил-1-[(3/?)оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

7-фтор-3-метил-8-[6-(3-пиррол идин-1 илпропокси)-3-пиридил]-1-[(38)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он

7-фтор-3-метил-8-[6-(3-пиррол идин-1 илпропокси)-3-пиридил]-1-[(3/?)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он * Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°C. Это соединение также можно выделить в виде соли метансульфоновой кислоты путем растворения свободного основания в DCM, обработки метансульфоновой кислотой (приблизительно 1,1 экв.), концентрирования в вакууме и растирания остатка с Et₂O.

** Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 90°C.

*** Реакционную смесь перемешивали в течение 75 мин при 120°C.

**** В качестве исходного вещества в реакции использовали трет-бутил-8-бром-1-(оксан-4ил)-2-оксоимидазо[5,4-с]хинолин-3-карбоксилат и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной HPLC с применением в качестве элюентов смесей воды (содержащей 0,3% муравьиной кислоты) и MeCN с уменьшающейся полярностью. Никакой дополнительной стадии удаления защиты не требовалось.

***** Реакцию проводили с использованием хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладия(П) в качестве катализатора и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч.

****** Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°C.

- 44 031674

Пример 4.

ЯМР-спектр (свободное основание): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.90 (2Н, р), 2.18 (6Н, s), 2.352.43 (2Н, m), 3.55 (3H, s), 4.37 (2Н, t), 5.07 (2Н, dd), 5.28 (2Н, t), 6.13-6.24 (1Н, m), 6.97 (1Н, d), 7.98 (1Н, dd), 8.15 (1Н, d), 8.17-8.27 (1Н, m), 8.50 (1Н, d), 8.69 (1Н, d), 8.94 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): 'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 2.06 (2Н, dt), 2.31 (3H, s), 2.59 (6Н, s), 2.79-3.05 (2Н, m), 3.55 (3H, s), 4.40 (2Н, t), 5.07 (2Н, dd), 5.27 (2Н, t), 6.14-6.24 (1Н, m), 6.99 (1Н, dd), 7.99 (1Н, dd), 8.15 (1Н, d), 8.25 (1Н, dd), 8.53 (1Н, d), 8.70 (1Н, dd), 8.94 (1Н, s), 9.35 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 433,6.

Пример 5.

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.87-1.92 (2Н, m), 2.15 (6Н, s), 2.38 (2Н, t), 2.78-2.98 (4Н, m), 3.50 (3H, s), 4.01-4.19 (1Н, m), 4.40 (2Н, t), 4.92 (1Н, р), 5.26 (1Н, d), 6.97 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 8.11 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.41 (1Н, s), 8.67 (1Н, d), 8.85 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 462,3.

Пример 6.

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.93 (2Н, t), 2.22 (6Н, s), 2.48 (2Н, t), 2.77-2.79 (2Н, m), 2.93-3.02 (2Н, m), 3.10 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.69-3.9 (1Н, m), 4.37 (2Н, t), 5.06 (1Н, р), 6.98 (1Н, d), 7.90 (1Н, d), 8.04 (1Н, dd), 8.37 (1Н, d), 8.50 (1Н, d), 8.91 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 480.

Пример 7.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.92-1.98 (2Н, m), 2.00 (3H, s), 2.01-2.07 (2Н, m), 2.28 (6Н, s), 2.50-2.54 (2Н, m), 3.11 (2Н, d), 3.36 (2Н, t), 4.35-4.38 (2Н, m), 3.51 (3H, s), 4.36 (2Н, t), 6.97 (1Н, d), 7.90 (1Н, dd), 8.11-8.15 (2Н, m), 8.47 (1Н, s), 8.57 (1Н, d), 8.95 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 476.

Пример 8.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.92-1.96 (4Н, m), 2.23 (6Н, s), 2.49-2.51 (2Н, m), 2.622.75 (2Н, m), 3.33-3.57 (5Н, m), 4.05 (2Н, dd), 4.37 (2Н, t), 5.03-5.11 (1Н, m), 6.98 (1Н, d), 7.94 (1Н, d), 8.08 (1Н, dd), 8.34 (1Н, d), 8.54 (1Н, s), 8.93 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 480.

Пример 9.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.85-1.91 (2Н, m), 2.16 (6Н, s), 2.37 (2Н, t), 3.53 (3H, s), 4.36 (2Н, t), 5.01 (2Н, t), 5.24 (2Н, t), 6.13 (1Н, р), 6.98 (1Н, d), 7.93 (1Н, d), 8.05 (1Н, dd), 8.43 (1Н, d), 8.50 (1Н, s), 8.97 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 452.

Пример 10.

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.78 (2Н, dd), 1.90 (2Н, р), 2.17 (7Н, s), 2.38 (2Н, t), 2.66 (1Н, qd), 3.38 (1Н, td), 3.49 (3H, s), 3.91 (1Н, d), 4.12 (1Н, dd), 4.21 (1Н, t), 4.38 (2Н, t), 4.91 (1Н, ddd), 7.01 (1Н, d), 7.93 (1Н, d), 8.06 (1Н, dt), 8.26 (1Н, d), 8.51 (1Н, s), 8.92 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 479.

Пример 11.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.80 (2Н, d), 1.90 (2Н, р), 2.17 (7Н, s), 2.38 (2Н, t), 2.61-

2.73 (1Н, m), 3.38 (1Н, td), 3.50 (3H, s), 3.91 (1Н, d), 4.12 (1Н, dd), 4.21 (1Н, t), 4.38 (2Н, t), 4.86-4.98 (1Н, m), 7.01 (1Н, d), 7.94 (1Н, d), 8.06 (1Н, dt), 8.27 (1Н, d), 8.52 (1Н, s), 8.92 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 479.

Пример 12.

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.89-1.91 (2Н, m), 2.15 (6Н, s), 2.35 (2Н, t), 2.78-2.83 (2Н, m), 2.96-3.303 (2Н, m), 3.19 (3H, s), 3.83 (1Н, р), 4.36 (2Н, t), 5.09 (1Н, р), 6.97 (1Н, d), 7.91 (1Н, dd), 8.08 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.43 (1Н, d), 8.65 (1Н, d), 8.87 (1Н, s), 11.54 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 448.

Пример 13.

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.85-1.92 (4Н, m), 2.19 (6Н, s), 2.40 (2Н, t), 2.69-2.75 (2Н, m), 3.57 (2Н, t), 4.04-4.09 (2Н, m), 4.36 (2Н, t), 5.08 (1Н, р), 6.98 (1Н, d), 7.94 (1Н, dd), 8.10-8.21 (2Н, m), 8.42 (1Н, s), 8.65 (1Н, s), 8.66 (1Н, s), 11.57 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 448.

Пример 14.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.77-1.90 (2Н, m), 1.90-1.99 (2Н, m), 2.47-2.51 (2Н, m), 2.72-2.91 (4Н, m), 3.09 (4Н, t), 3.50 (3H, s), 4.04-4.08 (1Н, m), 4.33 (2Н, t), 4.94 (1Н, р), 5.24 (1Н, d), 6.95 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 8.11 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.41 (1Н, d), 8.66 (1Н, d), 8.87 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 460.

Пример 15.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.67-1.70 (4Н, m), 1.88-1.97 (2Н, m), 2.44-2.51 (4Н, m), 2.54-2.56 (2Н, m), 2.79-2.95 (4Н, m), 3.49 (3H, s), 4.05-4.11 (1Н, m), 4.37 (2Н, t), 4.93 (1Н, р), 5.24 (1Н, d),

- 45 031674

6.96 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 8.11 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.40 (1Н, d), 8.66 (1Н, d), 8.87 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 474.

Пример 16.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.75-1.97 (4Н, m), 2.10-2.22 (1Н, d), 2.24 (6Н, s), 2.422.55 (2Н, m), 2.62-2.77 (1Н, m), 3.34-3.45 (1Н, m), 3.50 (3H, s), 3.92 (1Н, d), 4.10-4.26 (2Н, m), 4.35 (2Н, t), 4.89-5.02 (1Н, m), 6.98 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 8.12-8.19 (2Н, m), 8.33 (1Н, s), 8.62 (1Н, d), 8.89 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 462,25.

Пример 17.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.75-1.97 (4Н, m), 2.10-2.28 (7Н, m), 2.40 (2Н, t), 2.622.77 (1Н, m), 3.33-3.47 (1Н, m), 3.50 (3H, s), 3.93 (1Н, d), 4.10-4.26 (2Н, m), 4.35 (2Н, t), 4.91-5.05 (1Н, m), 6.98 (1Н, d), 7.95 (1Н, dd), 8.12-8.19 (1Н, m), 8.35 (1Н, s), 8.62 (1Н, d), 8.89 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 462,25.

Пример 18.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.85-2.00 (2Н, m), 2.21 (6Н, s), 2.46 (2Н, t), 2.74-2.87 (2Н, m), 2.91-3.07 (2Н, m), 3.18 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.75-3.89 (1Н, m), 4.32 (2Н, t), 4.91-5.08 (1Н, m), 6.94 (1Н, d), 7.78 (1Н, dd), 8.10 (1Н, d), 8.16-8.27 (1Н, m), 8.45 (1Н, s), 8.90 (1Н, s);

¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 73.62.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 480.

Пример 19.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.88-2.00 (2Н, m), 2.23 (6Н, s), 2.41-2.50 (2Н, m), 2.712.83 (2Н, m), 2.89-3.03 (1Н, m), 3.15 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.71-3.86 (1Н, m), 4.33 (2Н, t), 4.91-5.08 (1Н, m),

6.97 (1Н, d), 7.90 (1Н, d), 8.12 (1Н, dt), 8.43 (1Н, dd), 8.92 (1Н, s);

¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 71.56 млн^-1, 116.913 млн^-1.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 498.

Пример 20.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.79-1.90 (2Н, m), 2.10-2.25 (3H, m), 2.60-2.72 (1Н, m),

2.73 (6Н, s), 3.10-3.20 (2Н, m), 3.30-3.47 (4Н, m), 3.91 (1Н, d), 4.10 (1Н, d), 4.28 (1Н, t), 4.39 (2Н, t), 4.814.96 (1Н, m), 6.99 (1Н, d), 7.85 (1Н, d), 8.14 (1Н, d), 8.30 (1Н, dd), 8.41 (1Н, s), 8.91 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 480.

Пример 21.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 1.94-204 (2Н, m), 2.20-2.30 (2Н, m), 2.82 (6Н, s), 2.82-3.00 (2Н, m), 3.18-3.35 (2Н, m), 3.62 (3H, s), 3.62-3.71 (2Н, m), 4.20 (2Н, dd), 4.50 (2Н, t), 5.12-5.25 (1Н, m), 6.95 (1Н, d), 7.91 (1Н, d), 8.19 (2Н, m), 8.64 (1Н, d), 8.87 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 480.

Пример 22.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.75-1.99 (4Н, m), 2.10-2.24 (7Н, m), 2.35-2.47 (2Н, m), 2.55-2.69 (1Н, m), 3.34-3.46 (1Н, m), 3.92 (1Н, d), 4.03 (1Н, d), 4.24-4.97 (3H, m), 4.81-4.99 (1Н, m), 6.97 (1Н, d), 7.84 (1Н, d), 8.13 (1Н, d), 8.24 (1Н, dd), 8.40 (1Н, s), 8.90 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 480.

Пример 23.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.71 (4Н, р), 1.78 (2Н, d), 1.95 (2Н, р), 2.14 (1Н, d), 2.53-

2.74 (6Н, m), 3.38 (2Н, td), 3.49 (3H, s), 3.91 (1Н, d), 4.12 (1Н, dd), 4.21 (1Н, t), 4.40 (2Н, t), 4.91 (1Н, t), 7.01 (1Н, d), 7.94 (1Н, d), 8.06 (1Н, dt), 8.26 (1Н, d), 8.51 (1Н, s), 8.92 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 506.

Пример 24.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.64-1.74 (4Н, m), 1.78 (2Н, d), 1.94 (2Н, р), 2.14 (1Н, d), 2.46 (4Н, d), 2.54-2.6 (1Н, m), 2.61-2.73 (1Н, m), 3.34-3.43 (2Н, m), 3.49 (3H, s), 3.91 (1Н, d), 4.07-4.17 (1Н, m), 4.21 (1Н, t), 4.40 (2Н, t), 4.84-4.98 (1Н, m), 6.98-7.04 (1Н, m), 7.93 (1Н, d), 8.06 (1Н, dt), 8.26 (1Н, d), 8.51 (1Н, s), 8.92 (1Н, s);

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 506.

Способы получения бромсодержащих промежуточных соединений, необходимых для синтеза соединений примеров 3-24, либо уже описаны, либо их проводили, следуя методике метилирования соответствующих промежуточных соединений на основе 3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она.

- 46 031674

Промежуточное соединение С1.

8-Бром-7-фтор-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Раствор гидроксида натрия (4 г; 100 ммоль) в воде (240 мл) добавляли к раствору 8-бром-7-фтор-1(цис-3-метоксициклобутил)-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она (23 г; 62,81 ммоль), метилиодида (13,41 г; 94,48 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (2 г; 6,21 ммоль) в DCM (400 мл) и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом и твердые вещества собирали фильтрованием. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси DCM:EtOAc в соотношении 1:2 и твердое вещество сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении, получая желаемое соединение (18 г; 75%) в виде беловатого твердого вещества.

ЯМР-спектр: 'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 2.70-2.85 (2Н, m), 2.93-3.07 (2Н, m), 3.22 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.73-4.00 (1Н, m), 4.86-5.15 (1Н, m), 7.75-8.07 (1Н, d), 8.52-8.73 (1Н, d), 8.93 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 380.

Приведенные далее промежуточные соединения получали аналогичным образом из соответствующего промежуточного соединения на основе 3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение D1	Q /	8-бром-З-метил-1 -[(3S)-OKcaH-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

- 47 031674

Промежуточное соединение Е1*	^ВГхсх^^снз	8-бром-З-метил-1 -[(ЗЯ)-оксан-Зил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение F1	О о ^ΒΌήΓ^Η3	8-бром-7-фтор-3-метил-1-(оксан-4- ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение G1	О—\| Ц j N-A	8-бром-7-фтор-3-метил-1-(оксетан-3- ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение Н1*	θ—I Ц j n-A ^ΒΓν^χϊν^χ4^/Ν'^0Η3	8-бром-З-метил-1 -(оксетан-3ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение И	Си ^Нз^С /\\| ^вгх5^^СНз	8-бром-7-фтор-3-метил-1-(4метилоксан-4-ил)имидазо[5,4с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение Л	но ^Н^П о нН ^Вг-_т^_г%/^Ы~'^СНз	8-бром-1-(цис-3-гидроксициклобутил)- 3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение К1**	От ^вгх^лт^м~~^СНз	8-бром-7-фтор-3-метил-1-[(38)-оксан- 3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение L1	^ВгучД/^М'^сн’	8-бром-7-фтор-3-метил-1-[(3/?)-оксан- 3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

* Реакция не прошла полностью, поэтому добавляли дополнительные количества метилйодида, гидроксида натрия и бромида тетрабутиламмония и реакционную смесь перемешивали в течение еще 16-18 ч.

** Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при температуре окружающей среды.

Промежуточное соединение D1.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1.82-1.88 (2Н, m), 2.09-2.15 (1Н, m), 2.55-2.78 (1Н, m), 3.30-3.47 (1Н, m) 3.48 (3H, s), 3.92 (1Н, d), 4.02-4.22 (2Н, m), 4.68-4.88 (1Н, m), 7.75 (1Н, d), 7.99 (1Н, d), 8.35 (1Н, s), 8.92 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 362,2.

Промежуточное соединение Е1.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.80-1.86 (2Н, m), 2.07-2.12 (1Н, m), 2.61-2.75 (1Н, m), 3.32-3.46 (1Н, m), 3.47 (3H, s), 3.92-3.98 (1Н, m), 4.01-4.20 (2Н, m), 4.72-4.83 (1Н, m), 7.76 (1Н, dd), 8.00 (1Н, d), 8.34 (1Н, d), 8.92 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 362, 364.

Промежуточное соединение F1.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 100°C) δ 1.88 (2Н, d), 2.59-2.84 (2Н, m), 3.50 (3H, s), 3.60 (2Н, t), 4.06 (2Н, d), 4.95 (1Н, s), 7.90 (1Н, d), 8.56 (1Н, d), 8.89 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 381,96.

Промежуточное соединение G1.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 352.

- 48 031674

Промежуточное соединение Н1.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.53 (3H, s), 5.01 (2Н, dd), 5.22 (2Н, t), 6-6.18 (1Н, m), 7.77 (1Н, dd), 8.00 (1Н, d), 8.51 (1Н, d), 8.97 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 334, 336.

Промежуточное соединение Н.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 100°C) δ 1.99 (3H, s), 2.00-2.04 (2Н, m), 2.98 (1Н, d), 3.133.16 (1Н, m), 3.32-3.38 (2Н, m), 3.53 (3H, s), 3.66-3.70 (2Н, m), 7.99 (1Н, d), 8.63 (1Н, d), 9.00 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 394, 396.

Промежуточное соединение J1.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.65-2.72 (2Н, m), 2.85-2.93 (2Н, m), 3.51 (3H, s), 4.024.09 (1Н, m), 4.78 (1Н, m), 5.26 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.92 (1H, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [M+H]⁺ = 348.

Промежуточное соединение K1.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.88-190 (2Н, m), 2.09 (1Н, d), 2.70 (1Н, ddd), 3.36-3.44 (1Н, m), 3.47 (3H, s), 3.94 (1Н, d), 4.07 (1Н, dd), 4.15 (1Н, t), 4.79 (1Н, ddd), 7.97 (1Н, d), 8.48 (1Н, d), 8.93 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 380, 382.

Промежуточное соединение L1.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.86 (2Н, dd), 2.11 (1Н, d), 2.69 (1Н, ddd), 3.37-3.45 (1Н, m), 3.48 (3H, s), 3.95 (1Н, d), 4.08 (1Н, dd), 4.18 (1Н, t), 4.80 (1Н, ddd), 7.98 (1Н, d), 8.50 (1Н, d), 8.94 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 380, 382.

Промежуточное соединение М1.

8-Бром-3-метил-1-(4-метилоксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он получали приведенным далее способом.

1,1-Диметокси-ЫфЫ-диметилметанамин (1,663 мл; 12,42 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 8-бром-1-(4-метилоксан-4-ил)-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она (0,9 г; 2,48 ммоль) в DMF (8,28 мл) в атмосфере инертного газа и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и неочищенный продукт загружали в сухом виде на диоксид кремния и очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 2 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение (0,591 г; 63,2%) в виде желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.92 (3H, s), 2.02 (2Н, ddd), 2.95-3.03 (2Н, m), 3.36 (2Н, td), 3.50 (3H, s), 3.68 (2Н, dt), 7.72 (1Н, dd), 8.00 (1Н, d), 8.49 (1Н, d), 8.98 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 376,4.

Необходимые промежуточные соединения на основе 3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она получали путем циклизации соответствующей промежуточной кислоты так, как приведено ниже.

Промежуточное соединение С2.

8-Бром-7-фтор-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Раствор 6-бром-7-фтор-4-[(цис-3-метоксициклобутил)амино]хинолин-3-карбоновой кислоты (5,90 г; 15,98 ммоль) и триэтиламина (9,72 г; 96,06 ммоль) в DMF (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем добавляли дифенилфосфоразидат (11,02 г; 40,04 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 2 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (80 мл), твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении, получая желаемое соединение (4,5 г; 77%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2.75 (2Н, m), 2.95 (2Н, m), 3.25 (3H, s), 3.85 (1Н, m), 4.75 (1Н, m), 8.00 (1Н, d), 8.62-8.58 (2Н, t).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 366.

Приведенные далее промежуточные соединения на основе 3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она получали аналогичным образом из соответствующей промежуточной карбоновой кислоты.

- 49 031674

имидазо 4,5-с хинолин-2-он имидазо 4,5-с хинолин-2 -он

Промежуточное соединение F2

Промежуточное соединение J2 гидроксициклобутил )-ЗНимидазо 4,5-с хинолин-2-он

Промежуточное соединение D2*

Промежуточное соединение Е2*

Промежуточное соединение G2*

Промежуточное соединение

8-бром-7-фтор-1 -(оксетан-3-ил)ЗН-имидазо 4,5-с хинолин-2-он * Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Промежуточное соединение D2.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.84-2.11 (3H, m), 2.62-2.76 (1Н, m), 3.35-3.44 (1Н, m), 3.92-4.22 (3H, m), 4.71-4.80 (1Н, m), 7.76 (1Н, dd), 7.98 (2Н, d), 8.32 (1Н, dd), 8.71 (1Н, s), 11.85 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 350.

Промежуточное соединение Е2.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1.82-2.11 (3H, m), 2.61-2.75 (1Н, m), 3.34-3.43 (1Н, m), 3.91-4.21 (3H, m), 4.69-4.78 (1Н, m), 7.75 (1Н, dd), 7.99 (2Н, d), 8.33 (1Н, dd), 8.69 (1Н, s), 11.70 (1H, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 350.

Промежуточное соединение F2.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 100°C) δ 1.88 (2Н, dd), 2.71 (2Н, qd), 3.59 (2Н, td), 4.06 (2Н, dd), 4.92 (1Н, tt), 7.92 (1Н, d), 8.57 (1Н, d), 8.72 (1Н, s), 11.43 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 367,92. Промежуточное соединение G2.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 5.01 (2Н, t), 5.20 (2Н, t), 6.08 (1Н, m), 7.96 (1Н, d), 8.708.73 (1Н, m), 8.74 (1Н, s), 11.80 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 338.

Промежуточное соединение J2.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.70-2.76 (2Н, m), 2.81-2.90 (2Н, m), 4.04-4.08 (1Н, m),

4.75 (1Н, р), 7.74 (1Н, dd), 7.95 (1Н, d), 8.45 (1Н, d), 8.68 (1Н, s), 11.62 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 334, 336.

Указанные выше промежуточные кислоты получали из соответствующего промежуточного сложного эфира, как приведено ниже.

Промежуточное соединение C3. 6-Бром-7-фтор-4-[(цис-3-метоксициклобутил)амино]хинолин-3-карбоновая кислота

Раствор гидроксида натрия (8 г; 200 ммоль) в воде (100 мл) добавляли к раствору этил-6-бром-7

- 50 031674 фтор-4-[(цис-3-метоксициклобутил)амино]хинолин-3-карбоксилата (6,0 г; 15,10 ммоль) в МеОН (300 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Температуру повышали до 40°C в течение следующих 2 ч. Значение рН раствора подводили до 5, используя 1,5 М соляную кислоту, твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении, получая желаемое соединение (5,6 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 1.98-1.91 (2Н, m), 2.88-2.84 (2Н, m), 3.17 (1Н, s), 3.773.70 (1H, t), 4.22-4.19 (1Н, t), 7.73 (1H,d), 8.44 (1H, d), 8.88 (1H, s), 13.27 (1H, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [M+H]⁺ = 369.

Приведенные далее промежуточные карбоновые кислоты получали аналогичным образом из соответствующего предшественника - сложного эфира.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение D3*	О	6-бром-4-[[(38)-оксан-3- ил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение ЕЗ*	о С/Бн О	6-бром-4-[[(3/?)-оксан-3- ил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение F3**	о...	6-бром-7-фтор-4-(оксан-4иламино)хинолин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение G3***	0^\ '^NH О	6-бром-7-фтор-4-(оксетан-3иламино)хинолин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение J3*	V о MV	6-бром-4-[(цис-3гидроксициклобутил)амино]хинолин-3карбоновая кислота

* Реакционную смесь перемешивали при 60-70°C в течение 1-3 ч.

** Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи.

*** Реакцию проводили с использованием смеси THF и воды в качестве растворителя и реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 3 ч.

Промежуточное соединение D3.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.50-1.57 (1Н, m), 1.61-1.82 (2Н, m), 1.98-2.13 (1Н, m), 3.48-3.72 (3H, m), 3.89 (1Н, d), 4.15-4.26 (1Н, m), 7.77 (1Н, dd), 7.95 (1Н, d), 8.31 (1H, d), 8.90 (1Н, s), 13.38 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 351.

Промежуточное соединение E3.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.50-1.56 (1Н, m), 1.62-1.83 (2Н, m), 1.99-2.12 (1Н, m), 3.50-3.71 (3H, m), 3.89 (1Н, d), 4.16-4.28 (1Н, m), 7.78 (1Н, dd), 7.94 (1Н, d), 8.30 (1Н, d), 8.94 (1Н, s), 13.50 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 351.

Промежуточное соединение F3.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 369.

Промежуточное соединение G3.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 341.

Промежуточное соединение J3.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 2.03-2.07 (2Н, m), 2.85-2.93 (2Н, m), 4.00-4.04 (1Н, t), 4.21-4.35 (2Н, m), 7.95 (1Н, d), 8.16 (1Н, dd), 8.58 (1Н, s), 8.99 (1Н, s), 11.02 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 337, 339.

Указанные выше промежуточные сложные эфиры получали из соответствующих промежуточных

- 51 031674 соединений на основе этил-4-хлорхинолин-3-карбоксилата так, как приведено ниже. Промежуточное соединение С4.

Этил-6-бром-7-фтор-4-[(цис-3-метоксициклобутил)амино]хинолин-3-карбоксилат

Раствор этил-6-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилата (7,5 г; 22,55 ммоль), гидрохлорида 3метоксициклобутан-1-амина (3,41 г; 24,78 ммоль) и DIPEA (14,61 г; 113,04 ммоль) в DMA (25 мл) перемешивали при 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, твердые вещества собирали фильтро ванием, промывали водой (3x20 мл) и сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении, получая желаемое соединение (6,9 г; 77%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.44-1.41 (3H, t), 2.21-2.14 (2Н, m), 3.05-2.98 (2Н, m), 3.30 (3H, s), 3.94-3.75 (1Н, m), 4.11-4.06 (1Н, m), 4.43-4.37 (2Н, d), 7.70 (1Н, d), 8.29 (1Н, d), 9.07 (1Н, d), 9.69 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 397.

Приведенные далее промежуточные сложные эфиры получали аналогичным образом из соответствующего амина и либо из этил-6-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилата, либо из этил-6-бром-4хлорхинолин-3-карбоксилата.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение D4*	о Ck_NH О вг 1 УУ Чу Чу ^О С Н₃	этил-6-бром-4-[[(38)-оксан-3- ил]амино]хинолин-3карбоксилат
Промежуточное соединение Е4*	о C'Lnh о	этил-6-бром-4-[[(3/?)-оксан-3- ил]амино]хинолин-3карбоксилат
Промежуточное соединение F4**	О	этил-6-бром-7-фтор-4-(оксан-4- иламино)хинолин-3-карбоксилат

Промежуточное соединение G4**	о^\ '^^ΝΗ О ^Вгуу^<ЧуХуХ^о-^/^ с Нз	этил-6-бром-7-фтор-4-(оксетан- 3-иламино)хинолин-3карбоксилат
Промежуточное соединение J4**	о Hi и Br	этил-6-бром-4-[(цис-3гидроксициклобутил)амино]хинолин-3-карбоксилат

* Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч.

** Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1-3 ч.

Промежуточное соединение D4.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.36 (3H, t), 1.70-1.74 (1Н, m), 1.75-1.77 (2Н, m), 2.032.05 (1Н, m), 3.58-3.61 (3H, m), 3.80-3.85 (1Н, m), 4.01-4.03 (1Н, m), 4.35 (2Н, q), 7.80 (1Н, d), 7.89 (1Н, dd), 8.58 (1Н, s), 8.67 (1Н, d), 8.93 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 380,8.

Промежуточное соединение Е4.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.50-1.56 (1Н, m), 1.62-1.84 (2Н, m), 1.99-2.13 (1Н, m), 3.51-3.73 (3H, m), 3.89 (1Н, d), 4.12-4.22 (1Н, m), 7.77 (1Н, d), 7.90 (1Н, d), 8.31 (1Н, s), 8.94 (1Н, s), 13.41 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 379.

- 52 031674

Промежуточное соединение F4.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 397.

Промежуточное соединение G4.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 369.

Промежуточное соединение J4.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.35 (3H, t), 1.91-1.95 (2Н, m), 2.77-2.81 (2Н, m), 3.913.95 (2Н, m), 4.35 (2Н, q), 5.28 (1Н, d), 7.78 (1Н, d), 7.85 (1Н, dd), 8.37 (1Н, d), 8.85 (1Н, s), 8.89 (1Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 365, 367.

Получение этил-6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилата описано ранее. Получение этил-6-бром-4хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилата описывается ниже.

Промежуточное соединение С5.

Этил-6-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3 -карбоксилат

Тионилхлорид (150 мл; 2,08 моль) добавляли к раствору этил-6-бром-7-фтор-4-оксо-1Н-хинолин-3карбоксилата (25 г; 79,59 ммоль) в DMF (50 мл) и раствор перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и гасили путем добавления смеси лед/вода. Реакционную смесь экстрагировали DCM (8x100 мл), органические экстракты объединяли и рН смеси подводили до 7 путем добавления 1,5 М раствора гидрокарбоната аммония. Полученную смесь промывали водой (3x100 мл), органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая желаемое соединение (20 г; 76%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.49-1.42 (3H, m), 4.54-4.82 (2Н, q), 7.86 (1Н, d), 8.69 (1Н, d), 9.23 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 334.

Промежуточное соединение С6.

Этил-6-бром-7-фтор-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксилат о о

Η

Раствор диэтил-2-[[(4-бром-3-фторфенил)амино]метилиден]-пропандиоата (90 г; 249,88 ммоль) в дифениловом эфире (600 мл; 3,79 моль) перемешивали при 240°C в течение 2,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до 70°C, твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая желаемое соединение (50 г; 64%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆ (100°C)) δ 1.26-1.33 (3H, m), 4.25 (2Н, q), 7.52 (1Н, d), 8.37 (1Н, d), 8.48 (1Н, s), 12.05 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 314.

Промежуточное соединение С7.

Диэтил-2- [[(4-бром-3 -фторфенил)амино]метилиден] пропандиоат

Раствор 4-бром-3-фторанилина (56,6 г; 297,87 ммоль) и 1,3-диэтил-2-(этоксиметилиден)пропандиоата (72,45 г; 335,06 ммоль) в EtOH (560 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в сушильном шкафу, получая желаемое соединение (90 г; 84%) в виде беловатого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.26 (6Н, q), 4.14 (2Н, q), 4.22 (2Н, q), 7.18-7.25 (1Н, m), 7.57 (1Н, dd), 7.64-7.7 (1Н, m), 8.33 (1Н, d), 10.62 (1Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 360.

Необходимые промежуточные соединения на основе 3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она получали путем циклизации соответствующих промежуточных карбоксамидов так, как приведено ниже.

- 53 031674

Промежуточное соединение Н2.

8-Бром-1-(оксетан-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

DBU (2,34 мл; 15,64 ммоль) добавляли к 6-бром-4-(оксетан-3-иламино)хинолин-3-карбоксамиду (2,52 г; 7,82 ммоль) и 1,3,5-трихлор-1,3,5-триазинан-2,4,6-триону (0,727 г; 3,13 ммоль) в МеОН (35 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь упаривали досуха и остаток очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 20% МеОН в DCM, получая желаемое соединение (0,485 г; 19,37%) в виде кремового твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5.00 (2Н, dd), 5.21 (2Н, t), 5.87-6.15 (1Н, m), 7.75 (1Н, dd), 7.97 (1Н, d), 8.51 (1Н, d), 8.72 (1Н, s), 11.73 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 320, 322.

Приведенные далее промежуточные соединения на основе 3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она получали аналогичным образом.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение К2*	% Βγγγ^Η	8-бром-7-фтор-1-[(38)-оксан-3-ил]- ЗН-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение L2	% ^в,ххУ^н	8-бром-7-фтор-1 -[(ЗЯ)-оксан-З-ил]ЗН-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

* Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ч, однако реакция все еще не прошла полностью, поэтому добавляли дополнительные количества DBU и 1,3,5-трихлор-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 3 ч.

Промежуточное соединение K2.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.77-1.93 (2Н, m), 2.10 (1Н, d), 2.68 (1Н, qd), 3.34-3.44 (1Н, m), 3.94 (1Н, d), 4.08 (1Н, dd), 4.18 (1Н, t), 4.75 (1Н, ddd), 7.94 (1Н, d), 8.48 (1Н, d), 8.69 (1Н, s), 11.63 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 366, 368.

Промежуточное соединение L2.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.7-1.93 (2Н, m), 2.10 (1Н, d), 2.63-2.75 (1Н, m), 3.493.61 (1Н, m), 3.84-4.03 (1Н, m), 4.08 (1Н, dd), 4.19 (1Н, t), 4.76 (1Н, t), 7.95 (1Н, d), 8.49 (1Н, d), 8.70 (1Н, s), 11.66 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 366, 368.

Соответствующие промежуточные карбоксамиды получали так, как приведено ниже. Промежуточное соединение Н3.

6-Бром-4-(оксетан-3-иламино)хинолин-3-карбоксамид

Оксетан-3-амин (0,614 г; 8,41 ммоль) добавляли к 6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксамиду (2 г; 7,00 ммоль) и DIPEA (2,440 мл; 14,01 ммоль) в DMA (24 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Неочищенный продукт очищали ионообменной хроматографией с использованием колонки с SCX (сильный катионообменник) и элюирования смесью 7 М N^/МеОН, получая желаемое соединение (2,52 г; 112%) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.06-4.15 (2Н, m), 4.16-4.20 (2Н, m), 5.63-5.96 (1Н, m), 7.16-7.2 (3H, m), 7.22-7.26 (2Н, m), 7.32 (1Н, d), 7.93 (1Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 322, 324.

- 54 031674

Приведенные далее промежуточные соединения получали аналогичным образом из 6-бром-4-хлор7-фторхинолин-3-карбоксамида.______________________________________________________

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение КЗ*	Оу ^Н2	6-бром-7-фтор-4-[[(38)-оксан-3- ил]амино]хинолин-3-карбоксамид
Промежуточное соединение L3	О ^Н2	6-бром-7-фтор-4-[[(3/?)-оксан-3- ил]амино]хинолин-3-карбоксамид

* Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи.

Промежуточное соединение K3.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.52 (1Н, td), 1.59-1.79 (2Н, m), 2.02 (1Н, d), 3.32-3.48 (2Н, m), 3.68 (1Н, dd), 3.87 (1Н, dd), 3.9-4.01 (1Н, m), 7.56 (1Н, s), 7.71 (1Н, d), 8.10 (1Н, s), 8.20 (1Н, d), 8.62 (2Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES-) [М-Н]^- = 366.

Промежуточное соединение L3.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.52 (1Н, td), 1.67 (2Н, ddd), 2.02 (1Н, d), 3.32-3.5 (2Н, m), 3.68 (1Н, dd), 3.87 (1Н, dd), 3.91-4.02 (1Н, m), 7.56 (1Н, s), 7.71 (1Н, d), 8.10 (1Н, s), 8.20 (1Н, d), 8.62 (2Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 368, 370.

Получение 6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксамида описано ранее. Получение 6-бром-4-хлор-7фторхинолин-3-карбоксамида описывается ниже.

Промежуточное соединение K4.

6-Бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксамид

DMF (0,5 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии 6-бром-7-фтор-4-оксо-1Н-хинолин-3карбоновой кислоты (22,5 г; 78,66 ммоль) в тионилхлориде (140 г; 1179,85 ммоль) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, концентрировали в вакууме и остаток дважды азеотропно отгоняли с толуолом, получая желтое твердое вещество. Это твердое вещество добавляли порциями к раствору гидроксида аммония (147 мл; 1179,85 ммоль) при 0°C. Белую суспензию перемешивали в течение 15 мин, затем твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (23,80 г; 100%) в виде белого порошка.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.92 (1Н, s), 8.59 (1Н, d), 8.21 (1Н, s), 8.09 (1Н, d), 7.98 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 304,8.

Промежуточное соединение K5.

6-Бром-7-фтор-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоновая кислота о о

Η

Раствор гидроксида натрия (18,34 г; 458,44 ммоль) в воде (100 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии этил-6-бром-7-фтор-4-оксо-1 Н-хинолин-3-карбоксилата (28,8 г; 91,69 ммоль) в EtOH (500 мл) при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч, оставляли охлаждаться и рН подводили до 4, используя 2 н. соляную кислоту. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (23,30 г; 89%) в виде белого порошка.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 14.78 (1Н, s), 13.45 (1Н, s), 8.93 (1Н, s), 8.46 (1Н, d), 7.70 (1Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 287,8.

Получение этил-6-бром-7-фтор-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксилата уже описано.

Необходимые промежуточные соединения на основе 3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она получали путем циклизации соответствующих промежуточных аминосоединений так, как приведено ниже.

- 55 031674

Промежуточное соединение I2.

8-Бром-7-фтор-1-(4-метилоксан-4-ил)-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

6-Бром-7-фтор-№-(4-метилоксан-4-ил)хинолин-3,4-диамин (1,1 г; 3,11 ммоль) добавляли к бис(трихлорметил)карбонату (0,553 г; 1,86 ммоль) в DCM (20 мл) и полученную смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 5% МеОН в DCM, получая желаемое соединение (0,950 г; 80%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Приведенное далее промежуточное соединение получали аналогичным образом из соответствующего предшественника.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение М2*	Рн Н₃С / \	8-бром-1-(4-метилоксан-4-ил)-ЗНимидазо[4,5-с]хинолин-2-он

* К реакционной смеси добавляли триэтиламин (1,2 экв.) и реакцию проводили при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали с использованием колонки с SCX, элюируя желаемое соединение 7 М раствором аммиака в МеОН.

Промежуточное соединение М2. масс-спектр: m/z (ES-) [М-Н]^- = 362,39.

Получение соответствующих промежуточных аминосоединений описывается ниже. Промежуточное соединение I3.

6-Бром-7-фтор-№-(4-метилоксан-4-ил)хинолин-3,4-диамин

6-Бром-7-фтор-№(4-метилоксан-4-ил)-3-нитрохинолин-4-амин (1,215 г; 3,16 ммоль) добавляли к порошку железа (1,8 г) в уксусной кислоте (15 мл). Смесь перемешивали и осторожно нагревали с использованием фена (приблизительно 60°C) для инициации реакции. Источник тепла удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и твердые вещества удаляли фильтрованием и отбрасывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая желаемое соединение (1,10 г; 98%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение I4.

6-Бром-7-фтор-№(4-метилоксан-4-ил)-3-нитрохинолин-4-амин

6-Бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолин (1 г; 3,27 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида

4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина (0,596 г; 3,93 ммоль) и DIPEA (1,715 мл; 9,82 ммоль) в DMA (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, твердое вещество собирали фильтрованием и сушили, получая желаемое соединение (1,215 г; 97%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Синтез 6-бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолина приведен в литературе (например, Garcia-Echeverria, С. et al., WO 2006/122806), и он доступен как имеющийся в продаже реагент (например, Aces Pharma, Inc. - номер для заказа 74244).

6-Бром-№-(4-метилоксан-4-ил)хинолин-3,4-диамин получали так, как приведено ниже.

- 56 031674

Промежуточное соединение M3.

6-Бром-№-(4-метилоксан-4-ил)хинолин-3,4-диамин

Воду (8,35 мл) добавляли к перемешиваемой смеси 6-бром-№-(4-метилоксан-4-ил)-3-нитрохинолин-

4-амина (1,07 г; 2,92 ммоль), железа (0,979 г; 17,53 ммоль) и гидрохлорида аммония (0,109 г; 2,05 ммоль) в EtOH (50,1 мл) и полученную суспензию нагревали до 105°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали в теплом состоянии через набивку целита, промывая МеОН, и фильтрат упаривали досуха. Неочищенное твердое вещество растворяли в DCM (10 мл) и промывали насыщ. водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщ. рассолом (10 мл). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали, получая желаемое соединение (0,850 г; 87%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Его использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.19 (3H, s), 1.51 (2Н, d), 1.76 (2Н, td), 3.43 (2Н, td), 3.73 (2Н, dt), 4.15 (1Н, s), 5.45 (2Н, s), 7.39 (1Н, dd), 7.67 (1Н, d), 8.22 (1Н, d), 8.51 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 336, 338.

Промежуточное соединение М4.

6-Бром-№-(4-метилоксан-4-ил)-3-нитрохинолин-4-амин

Раствор 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (1 г; 3,48 ммоль), гидрохлорида 4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-амина (1,055 г; 6,96 ммоль) и триэтиламина (1,939 мл; 13,91 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали до 100°C в течение 1 ч в герметично закрытой пробирке в микроволновом реакторе. Смесь оставляли охлаждаться, затем выливали в перемешиваемую воду (50 мл), полученный желтый осадок собирали фильтрованием и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (1,070 г; 84%) в виде желтого твердого вещества. Его использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.40 (3H, s), 1.78 (2Н, dt), 1.89 (2Н, ddd), 3.51-3.64 (4Н, m), 7.80 (1Н, s), 7.91 (1Н, d), 8.01 (1Н, dd), 8.48 (1Н, d), 9.18 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 366, 368.

Синтез 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина приведен в литературе (например, Garcia-Echeverria, С. et al., WO 2005/054238), и он доступен как имеющийся в продаже реагент (например, Aces Pharma, Inc. номер для заказа 74381).

Промежуточное соединение N1, трет-бутил-8-бром-1-(оксан-4-ил)-2-оксоимидазо[5,4-с]хинолин-3карбоксилат, используемый для получения соединения примера 13, получали так, как описано ниже.

Промежуточное соединение N1. трет-Бутил-8-бром-1-(оксан-4-ил)-2-оксоимидазо[5,4-с]хинолин-3-карбоксилат

Ди-трет-бутилдикарбонат (376 мг; 1,72 ммоль) добавляли к смеси 8-бром-1-(оксан-4-ил)-3Иимидазо[4,5-с]хинолин-2-она (300 мг; 0,86 ммоль) и триэтиламина (0,240 мл; 1,72 ммоль) в DCM (20 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 60% МеОН в DCM, получая желаемое соединение (310 мг; 80%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1.72 (9Н, s), 1.81-1.95 (2Н, m), 2.92-3.03 (2Н, m), 3.57-3.65 (2Н, m), 4.26 (2Н, dd), 4.89-4.94 (1Н, m), 7.82 (1Н d), 8.32-8.35 (1Н, m), 8.39 (1Н, s), 9.49 (1Н, т).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 448.

2-[3-(Азетидин-1-ил)пропокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин, 2-(3пирролидин-1-илпропокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин и 3-[6-фтор-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси-№,№диметилпропан-1-амин получали так, как приведено ниже.

- 57 031674

2-[3 -(Азетидин-1 -ил)пропокси]-5 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

н-Бутиллитий (4,65 мл; 11,62 ммоль) добавляли к 2-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]-5-бромпиридину (2,1 г; 7,74 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (2,161 г; 11,62 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C в течение 10 мин и полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщ. раствором Na₂SO₄ (10 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая желаемое соединение (2,00 г; 81%) в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 319.

2-[3 -(Азетидин-1 -ил)пропокси]-5 -бромпиридин

Гидрид натрия (1,364 г; 56,82 ммоль) добавляли к 3-(азетидин-1-ил)пропан-1-олу (2,62 г; 22,73 ммоль) в THF (20 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере инертного газа и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 5-бром-2-фторпиридин (2,0 г; 11,36 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, после чего гасили водой (20 мл) и экстрагировали

EtOAc (5x50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемое соединение (3,75 г; 122%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1.80 (2Н, m), 2.11 (2Н, m), 2.55 (2Н, t), 3.18 (4Н, t), 4.328 (2Н, t),6.64 (1Н, d), 7.62 (1Н, dd), 8.16 (1Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 271.

-(Азетидин-1 -ил)пропан-1 -ол

Раствор алюмогидрида лития (2,0 М в THF) (8,38 мл; 16,76 ммоль), дополнительно разбавленный в THF (20 мл), по каплям при 0°C в атмосфере инертного газа добавляли к смеси метил-3-(азетидин-1ил)пропаноата (2 г; 13,97 ммоль) в THF (5 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем реакционную смесь обрабатывали декагидратом сульфата натрия и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество удаляли фильтрованием и отбрасывали, а фильтрат упаривали, получая желаемое соединение (1,240 г; 77%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.51-1.57 (2Н, m), 2-2.07 (2Н, m), 2.6-2.66 (2Н, m), 3.20 (4Н, t), 3.7-3.76 (2Н, m).

Метил-3 -(азетидин-1-ил)пропаноат

Метилакрилат (2,082 мл; 23,12 ммоль) добавляли к раствору азетидина (1,2 г; 21,02 ммоль) в DCM и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере инертного газа в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали и неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием 25%-ным EtOAc в DCM, получая желаемое соединение (2,0 г; 66,5%) в виде бесцветного мас ла.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.97-2.1 (2Н, m), 2.33 (2Н, d), 2.67 (2Н, d), 3.18 (4Н, t), 3.67 (3H, s).

2-(3 -Пирролидин-1 -илпропокси)-5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

н-Бутиллитий (5,68 мл; 14,20 ммоль) по каплям добавляли к смеси 5-бром-2-(3-пирролидин-1илпропокси)пиридина (2,7 г; 9,47 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,64 г; 14,20 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C в течение 10 мин в атмосфере инертного газа. Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. водного раствора хлорида аммония, экстрагировали

- 58 031674

EtOAc (2x50 мл), органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая желаемое соединение (3,10 г; 99%) в виде желтого масла. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: 'Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.26-1.41 (12Н, m), 1.77-1.80 (4Н, m), 1.95-2.04 (2Н, m), 2.50-2.58 (4Н, m), 2.62 (2Н, t), 4.37 (2Н, t), 6.69 (1Н, d), 7.91 (1Н, d), 8.52 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 251.

5-Бром-2-(3-пирролидин-1-илпропокси)пиридин

Гидрид натрия (0,591 г; 14,77 ммоль) порциями добавляли к раствору 3-(пирролидин-1-ил)пропан1-ола (1,615 г; 12,50 ммоль) в THF (20 мл) при 0°C, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли 5-бром-2-фторпиридин (2 г; 11,36 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, после чего гасили путем добавления насыщ. водного раствора хлорида аммония. Для удаления влаги проводили экстрагирование с использованием EtOAc (2x100 мл), органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая бледно-желтое твердое вещество. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение (2,70 г; 83%) в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 285. 3-[6-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси-№,№диметилпропан1-амин

Раствор н-бутиллития (0,693 г; 10,83 ммоль) в н-гексане (4,33 мл) добавляли к перемешиваемой смеси 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)окси-^№диметилпропан-1-амина (2 г; 7,22 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,014 г; 10,83 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C в течение 20 мин в атмосфере инертного газа. Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение (2,50 г; 107%).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 325.

3-(5-Бром-6-фторпиридин-2-ил)окси-№,№диметилпропан-1-амин

(Е)-Диизопропилдиазол-1,2-дикарбоксилат (15,80 г; 78,13 ммоль) по каплям добавляли к 3-(диметиламино)пропан-1-олу (8,06 г; 78,13 ммоль), 5-бром-6-фторпиридин-2-олу (10 г; 52,09 ммоль) и трифенилфосфину (20,49 г; 78,13 ммоль) в DCM (150 мл), охлажденным до 0-5°C, в атмосфере инертного газа. Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (50 мл), твердое вещество удаляли фильтрованием и отбрасывали. Фильтрат подкисляли раствором хлористого водорода в диоксане. Твердое вещество собирали фильтрованием, затем растворяли в насыщ. водном растворе Na₂CO₃ (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая желаемое соединение (9,00 г; 62,3%).

ЯМР-спектр: 'И ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1.89-1.98 (2Н, m), 2.26 (6Н, s), 2.34 (2Н, t), 4.30 (2Н, t), 6.53 (1Н, d), 7.74 (1Н, t).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 277.

5-Бром-6-фторпиридин-2-ол

Раствор нитрита натрия (21,67 г; 314,13 ммоль) в воде (150 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой смеси 5-бром-6-фторпиридин-2-амина (50 г; 261,78 ммоль) и серной кислоты (1,2 мл; 22,51 ммоль) в воде (750 мл) при 0-5°C. Полученную суспензию перемешивали в течение 48 ч при температуре

- 59 031674 окружающей среды, затем осадок собирали фильтрованием, промывали водой (200 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (40,0 г; 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 6.55 (1Н, d), 8.00 (1Н, t), 11.71 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 192.

5-Бром-6-фторпиридин-2-амин η

F

NBS (N-бромсукцинимид) (50,0 г; 280,99 ммоль) медленно в течение 30 мин добавляли к

6-фторпиридин-2-амину (30 г; 267,61 ммоль) в MeCN (300 мл), охлажденному до 10-20°C. Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 мин, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, осадок собирали фильтрованием, промывали водой (200 мл) и сушили под вакуумом, получая желаемое соединение (50,0 г; 98%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 6.29 (1Н, d), 6.57 (2Н, bs), 7.65 (1Н, t).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 191.

Примеры 25 и 26. 8-[6-(3-Диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-[(1Я,3Я)-3-метоксициклопентил]-3метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-[(1S,3S)-3метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'-бифенил)] палладий(П) (26,1 мг; 0,03 ммоль) добавляли к смеси 8-бром-1-[(1Я,3Я)-3-метоксициклопентил]-3метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она и 8-бром-1-[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5с]хинолин-2-она (1:1) (250 мг; 0,66 ммоль), ^№диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил]оксипропан-1-амину (244 мг; 0,80 ммоль) и Cs₂CO₃ (433 мг; 1,33 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (25 мл), экстрагировали DCM (2x50 мл), органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая желтый остаток. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC (препаративная колонка С18 OBD XSelect CSH: диоксид кремния, 5 мкм; диаметр 19 мм, длина 150 мм), используя в качестве элюентов смеси воды (содержащей 0,1% муравьиной кислоты) и MeCN с уменьшающейся полярностью. Фракции, содержащие желаемое соединение, упаривали досуха, получая желаемый продукт в форме рацемической смеси (175 мг; 53,3%) в виде белого твердого вещества. Оптимизация с применением AD колонки Agilent 1100 (диоксид кремния, 20 микрон; диаметр 4,6 мм, длина 250 мм) показала, что использование смеси 95/05/0,1 MeCN/MeOH/TEA будет давать наилучшее разделение. Этот метод использовали для очистки посредством препаративной HPLC. Рацемическую смесь (130 мг; 0,27 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл) и разделяли, используя препаративную HPLC на AD колонке (диоксид кремния, 20 мкм; диаметр 50 мм, длина 250 мм); для разделения всего образца потребовалось два введения. Фракции после смешивания подвергали второму разделению, используя описанный выше метод, и фракции, содержащие желаемые чистые энантиомеры, упаривали, получая желаемые соединения. В результате применения этого метода получали смешанные фракции, которые повторно очищали, используя те же условия. Фракции, содержащие разделенные изомеры, упаривали досуха.

Пример 25.

Изомер 1 (58 мг)

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.87-1.98 (1Н, m), 2.04 (3H, dt), 2.33 (8Н, s), 2.47-2.64 (3H, m), 2.72 (1Н, ddd), 3.36 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.09-4.21 (1Н, m), 4.43 (2Н, t), 5.59 (1Н, q), 6.88 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 7.92 (1Н, dd), 8.22 (1Н, d), 8.33 (1Н, d), 8.50 (1Н, d), 8.70 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 476.

Пример 26.

Изомер 2 (58 мг)

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.94 (1Н, m), 1.99-2.11 (3H, m), 2.32 (8Н, s), 2.46-2.64 (3H, m), 2.66-2.83 (2Н, m), 3.36 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.17 (1Н, m), 4.43 (2Н, t), 5.44-5.72 (1Н, m), 6.88 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 7.91 (1Н, dd), 8.22 (1Н, d), 8.33 (1Н, d), 8.50 (1Н, d), 8.70 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 476.

- 60 031674

Получение смеси 8-бром-1-[(1 R,3R)-3 -метоксициклопентил] -3 -метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8бром-1-[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) описано ниже.

Промежуточное соединение O1.

8-Бром-1-[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8-бром-1-[(1S,3S)-3метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (смесь 1:1)

Смесь 6-бром-4-[[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновой кислоты:6-бром-4[[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновой кислоты (смесь 1:1) (13 г; 35,8 ммоль), бромида тетрабутиламмония (1,16 г; 3,60 ммоль), йодметана (7,645 г; 53,86 ммоль) и гидроксида натрия (2,15 г; 53,75 ммоль) в DCM (600 мл) и воде (380 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученный раствор концентрировали под вакуумом для удаления органических веществ, твердые вещества собирали фильтрованием, промывали водой (5x10 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая желаемое соединение (рацемическую смесь) (9,8 г; 73%) в виде беловатого твердого вещества.

ЯМР-спектр: 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.81-1.87 (1Н, m), 2.33-2.51 (4Н, m), 2.45-2.51 (1Н, m), 3.28 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.02-4.21 (1Н, m), 5.40 (1Н, р), 7.73 (1Н, dd), 7.98 (1Н, d), 8.35 (1Н, d), 8.91 (1Н, ^s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 375,9.

Промежуточное соединение O2.

8-Бром-1-[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8-бром-1-[(1S,3S)-3метоксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (смесь 1:1)

Смесь 6-бром-4-[[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновой кислоты:6-бром-4[[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновой кислоты (смесь 1:1) (17 г; 46,54 ммоль) и триэтиламина (14,1 г; 139,34 ммоль) в DMF (270 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. По каплям с перемешиванием добавляли дифенилфосфоразидат (25,6 г; 93,02 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 20 мин, после чего нагревали до 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой (300 мл), твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении, получая желаемое соединение (в форме рацемической смеси) (13 г; 77%) в виде беловатого твердого вещества.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 362,2.

Промежуточное соединение O3.

6-Бром-4-[[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновая [[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота (смесь 1:1) кислота: 6-бром-4-

добавляли к смеси этил-6-бром-4-[[(1К,3К)-32н. раствор гидроксида натрия (150 мл) метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилат:этил-6-бром-4-[[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилат (смесь 1:1) (18,6 г; 47,2 ммоль) в МеОН (500 мл) и воде (100 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли водой (300 мл). Значение рН раствора подводили до 5, используя 2н. соляную кислоту, твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении, получая желаемое соединение (в форме рацемической смеси) (17,1 г) в виде беловатого твердого вещества.

ЯМР-спектр: Ίΐ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.60-1.71 (2Н, m), 1.81-1.88 (1Н, m), 1.96-2.02 (1Н, m),

- 61 031674

2.03-2.10 (2Н, m), 3.21 (3H, s), 3.91-3.96 (1Н, m), 4.51-4.72 (1Н, m), 7.77 (1Н, d), 7.93 (1Н, d), 8.45 (1Н, d), 8.85 (1Н, s), 13.30 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 365,2.

Промежуточное соединение O4.

Этил-6-бром-4-[[(1К,3К)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилат:этил-6-бром-4[[(1 S,3S)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилат (смесь 1: 1)

(15 г; 47,69 ммоль), (транс)-3г; 26,68 ммоль) и DIPEA (19,68 г;

Смесь этил-6-бром-4-хлорхинолин-3 -карбоксилата метоксициклопентан-1-амина (в виде рацемической смеси) (8,09 152,27 ммоль) в DMA (100 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч в атмосфере инертного газа. Реакцию гасили путем добавления воды (500 мл), твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении, получая желаемое соединение (в форме рацемической смеси) (18,6 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 393, 395.

Получение этил-6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилата описано ранее.

Пример 27.

7-Фтор-1 -(цис-3 -метоксициклобутил)-3 -метил-8-[6-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)пиридин-3 ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

ммоль) добавляли к гидриду натрия (29,1 мг;

3-(Пирролидин-1-ил)пропан-1-ол (46,9 мг; 0,36

1,21 ммоль) в THF (4 мл) при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Добавляли 7-фтор-8-(6фторпиридин-3 -ил)-1 -(цис-3 -метоксициклобутил)-3 -метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (120 мг;

0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 5% МеОН в DCM. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC (препаративная колонка С18 OBD XBridge от Waters: диоксид кремния, 5 мкм; диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя в качестве элюентов смеси воды (содержащей 0,1% муравьиной кислот) и MeCN с уменьшающейся полярностью. Фракции, содержащие желаемое соединение, упаривали досуха, получая желаемый продукт (60,0 мг; 38,7%) в виде беловатого твердого вещества.

ЯМР-спектр: 'll ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 1.90-2.00 (4Н, m), 2.10-2.20 (2Н, m), 2.81-3.00 (8Н, m), 3.04-3.17 (2Н, m), 3.28 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.85-3.96 (1Н, m), 4.48 (2Н, t), 5.00-5.13 (1Н, m), 6.88 (1Н, d), 7.82 (1Н, d), 8.05 (1Н, d), 8.43-8.50 (2Н, m), 8.83 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 506.

Приведенные далее соединения получали аналогичным образом, используя соответствующий спирт и соответствующее пиридилфтор-содержащее промежуточное соединение.

- 62 031674

Пример	Структура	Название
28*	СН₃ A-А	1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил8-[6-(3-пирролидин-1илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он
29		3-метил-1-[(38)-оксан-3-ил]-8-[6-(3пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
30	с^о	3-метил-1-(оксан-4-ил)-8-[6-(3пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
31	O__v. ^СА	3-метил-1-[(38)-оксан-3-ил]-8-[6-(3пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
32	< А	3-метил-1-[(3/?)-оксан-3-ил]-8-[6-(3пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

- 63 031674

33*			CH₃ о ^HAl ,° H H	1-(ццс-3-метоксициклобутил)-3-метил8-[6-(3-пиперидин-1илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он
34			ΥΎΎ ^CHl	8-[6-[3-(азетидин-1ил)пропокси]пиридин-3-ил]-3-метил-1[(3/?)-оксан-3-ил]имидазо[5,4с]хинолин-2-он
35**			CH₃ о ^ΗήΊ о Ί1 нН II . / nh	1 - (цис-3- метокси ци кл обути л )-8- [6- (3пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]-ЗН-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он
36*		\ J 0 к J1 _Λ / ΝΗ χσ	1-(оксан-4-ил)-8-[6-(3-пиперидин-1илпропокси)пиридин-3-ил]-ЗНимидазо[4,5-с]хинолин-2-он
37**	Cc.			3-метил-1 -(оксан-4- ил)-8-[6-(3пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он
38**			сн₃ о Η·^Ί о	8-[6-[3-(азетидин-1ил)пропокси]пиридин-3-ил]-1-(ццс-3метоксициклобутил)-3метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он
39*			о-—ч \ J θ '/У лЛ·™·	8-[6-[3-(азетидин-1ил)пропокси]пиридин-3-ил]-3-метил-1(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2он

* Реакцию проводили в DMF при температуре от 0°C и до температуры окружающей среды.

** Реакцию проводили в DMA при 50°C.

Пример 28.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.67-1.96 (6Н, m), 2.44-2.55 (6Н, m), 2.78-3.03 (4Н, m), 3.19 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.84-3.88 (1Н, m), 4.38 (2Н, t), 5.13 (1Н, р), 6.97 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 8.12 (1Н, dd), 8.20 (1Н, dd), 8.43 (1Н, s), 8.67 (1Н, d), 8.88 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 488.

Пример 29.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.68-1.86 (6Н, m), 1.95 (2Н, р), 2.10-2.19 (1Н, d), 2.51-

2.75 (7Н, m), 3.35-3.49 (1Н, m), 3.50 (3H, s), 3.92 (1Н, d), 4.08-4.18 (1Н, m), 4.22 (1Н, t), 4.38 (2Н, t), 4.905.03 (1Н, m), 6.98 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 8.15-8.20 (1Н, m), 8.25 (1Н, s), 8.32 (1Н, s), 8.66 (1Н, d), 8.90 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 488.

Пример 30.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.67-1.73 (4Н, m), 1.90-1.98 (4Н, m), 2.39-2.46 (4Н, m), 2.54-2.61 (2Н, m), 2.72 (2Н, ddd), 3.52 (3H, s), 3.59 (2Н, t), 4.06 (2Н, dd), 4.38 (2Н, t), 5.13-5.16 (1Н, m), 6.98 (1Н, d), 7.96 (1Н, dd), 8.14 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.45 (1Н, s), 8.67 (1Н, d), 8.91 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 488.

Пример 31.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.38-1.50 (6Н, m), 1.83-1.95 (4Н, m), 2.13-2.18 (1Н, m), 2.35-2.43 (6Н, m), 2.62-2.75 (1Н, m), 3.38-3.44 (1Н, m), 3.49 (3H, s), 3.94 (1Н, d), 4.13-4.27 (2Н, m), 4.35

- 64 031674

Пример 32.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.35-1.58 (6Н, m), 1.85-1.98 (4Н, m), 2.12-2.21 (1Н, m),

2.21-2.50 (6Н, m), 2.60-2.80 (1Н, m), 3.33-3.48 (1Н, m), 3.48 (3H, s), 3.89-3.97 (1Н, m), 4.10-4.28 (2Н, m),

4.30-4.38 (2Н, m), 4.90-5.08 (1Н, m), 6.98 (1Н, d), 7.93-8.0 (1Н, m), 8.13-8.22 (2Н, m), 8.35 (1Н, s), 8.63 (1Н,

s), 8.94 (1Н, s). Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 502,3.

Пример 33.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.32-1.45 (2Н, m), 1.45-1.51 (4Н, m), 1.88-1.98 (2Н, m),

8.89 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 502.

Пример 34.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.78-1.85 (4Н, m), 2.05-2.18 (3H, m), 2.66-2.80 (3H, m),

3.36-3.49 (8Н, m), 3.94 (1Н, d), 4.12-4.35 (2Н, m), 4.38 (2Н, t), 4.94-4.98 (1Н, m), 7.00 (1Н, d), 7.92 (1Н, d),

8.13-8.20 (2Н, m), 8.33 (1Н, s), 8.63 (1Н, s), 8.90 (1Н, s). Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 474,3. Пример 35.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.64-1.75 (4Н, m), 1.94 (2Н, р), 2.45 (3H, d), 2.53-2.58

Пример 36.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.38 (2Н, d), 1.46-1.53 (4Н, m), 1.85-1.92 (4Н, m), 2.272.42 (6Н, m), 2.67-2.80 (2Н, m), 3.52 (2Н, t), 4.08 (2Н, dd), 4.33 (2Н, t), 5.10 (1Н, р), 6.97 (1Н, d), 7.93 (1Н, d), 8.09 (1Н, d), 8.12 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.42 (1Н, s), 8.65 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 488.

Пример 37.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.40 (2Н, d), 1.50 (4Н, q), 1.92 (4Н, dq), 2.3-2.45 (6Н,

m), 2.66-2.8 (2Н, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (2Н, t), 4.07 (2Н, dd), 4.37 (2Н, t), 5.09-5.2 (1Н, m), 6.96-6.99 (1Н, d),

7.96 (1Н, dd), 8.15 (1Н, d), 8.18-8.21 (1Н, m), 8.44 (1Н, s), 8.66 (1Н, d), 8.90 (1Н, s). Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 502,46.

Пример 38.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.74 (2Н, р), 1.96 (2Н, р), 2.47 (2Н, t), 2.78-2.87 (2Н, m), 3.01 (2Н, qd), 3.10 (4Н, t), 3.21 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.87 (1Н, р), 4.35 (2Н, t), 5.08-5.18 (1Н, m), 6.93-6.97

Пример 39.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.74-1.78 (2Н, m), 1.81-1.93 (2Н, m), 2.00-2.09 (2Н, m),

2.65-2.77 (4Н, m), 3.31-3.36 (4Н, m), 3.51 (3H, s), 3.58 (2Н, t), 4.04-4.09 (2Н, m), 4.34 (2Н, t), 5.14 (1Н, р),

Необходимые фторсодержащие промежуточные соединения для соединений примеров 27-39 или уже описаны, или их получали из соответствующих бромсодержащих промежуточных соединений так, как описано ниже.

Промежуточное соединение Р.

8-(6-Фторпиридин-3-ил)-3-метил-1-[(38)-оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

Pd(Ph₃P)₄ (0,160 г; 0,14 ммоль) добавляли к 8-бром-3-метил-1-[(38)-оксан-3-ил]имидазо[5,4с]хинолин-2-ону (1 г; 2,76 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоте (0,506 г; 3,59 ммоль) и

Cs₂CO₃ (1,799 г; 5,52 ммоль) в 1,4-диоксане (23 мл) и воде (3 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч, затем оставляли охлаждаться и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 7% МеОН в DCM, получая желаемое соединение (0,905 г; 87%) в виде желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр: 'И ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.83-1.86 (2Н, m), 2.15-2.19 (1Н, m), 2.49-2.64 (1Н, m),

- 65 031674

3.38-3.41 (1Н, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (1Н, d), 4.15-4.26 (2Н, m), 4.91-5.10 (1Н, m), 7.42 (1Н, dd), 7.96 (1Н, dd), 8.13 (1Н, d), 8.38 (1Н, s), 8.44 (1Н, td), 8.72 (1Н, d), 8.96 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 379,1.

Приведенные далее фторсодержащие промежуточные соединения получали аналогичным образом из (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты и соответствующих бромсодержащих промежуточных соединений, синтез которых уже описан.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение Q		8-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1[(3/?)-оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин2-он
Промежуточное соединение R*	сн₃	7-фтор-8-(6-фторпиридин-3-ил)-1-(цнс- 3-метоксициклобутил)-3- метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение S** Промежуточное соединение Г* Промежуточное соединение U***	СН₃ О р А ^нз V! А СН₃ о р А ΆΑ н νΉ	8-(6-фторпиридин-3-ил)-1-(цнс-3метоксициклобутил)-3метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он 8-(6-фторпиридин-3-ил)-1-(оксан-4-ил)ЗН-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 8-(6-фторпиридин-3-ил)-1-(цнс-3метоксициклобутил)-ЗН-имидазо[4,5с]хинолин-2-он

* Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч.

** Реакцию проводили с использованием хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(П) в качестве катализатора и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч.

*** Реакцию проводили с использованием смеси 1:2 тетрахлорпалладата натрия и 3(ди-трет-бутилфосфино)пропан-1-сульфоновой кислоты (0,05 М в воде) в качестве катализатора и лиганда, и K₂CO₃ в качестве основания. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч.

Промежуточное соединение Q.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.80-1.83 (2Н, m), 2.15-2.18 (1Н, m), 2.49-2.73 (1Н, m), 3.37-3.41 (1Н, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (1Н, d), 4.16-4.26 (2Н, m), 4.90-5.10 (1Н, m), 7.42 (1Н, dd), 7.97 (1Н, dd), 8.14 (1Н, d), 8.38 (1Н, s), 8.45 (1Н, td), 8.71 (1Н, d), 8.95 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 379.

Промежуточное соединение R.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 2.76-2.81 (2Н, m), 2.91-3.05 (2Н, m), 3.13 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.78-3.82 (1Н, m), 5.07-5.10 (1Н, m), 7.40 (1Н, dd), 7.94 (1Н, d), 8.32 (1Н, td), 8.45 (d) 8.59 (1Н, s), 8.95 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 397.

Промежуточное соединение S.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d,,) δ 2.83 (2Н, s), 3.01 (2Н, d), 3.20 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.86 (1Н, s), 5.07-5.18 (1Н, m), 7.37 (1Н, d), 7.96 (1Н, d), 8.16 (1Н, d), 8.49 (2Н, d), 8.75 (1Н, s), 8.92 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 379.

Промежуточное соединение Т.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.90-1.96 (2Н, m), 2.65-2.79 (2Н, s), 3.65 (2Н, t), 4.014.11 (2Н, m), 5.06-5.14 (1Н, m), 7.40 (1Н, dd), 8.02 (1Н, dd), 8.15 (1Н, d), 8.44-8.50 (2Н, m), 8.71 (1Н, s),

- 66 031674

8.75 (1Н, dd), 11.75 (1Н, bs).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 365.

Промежуточное соединение U.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.71-2.84 (3H, m), 2.97-3.09 (2Н, m), 3.20 (3H, s), 3.86 (1Н, р), 5.09 (1Н, ddd), 7.35 (1Н, dd), 7.83 (1Н, dd), 8.07 (1Н, d), 8.42-8.5 (2Н, m), 8.63 (1Н, s), 8.73 (1Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 365, 367.

Пример 40.

3-Метил-8-[6-(3-метиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он

Гидрид натрия (50,7 мг; 2,11 ммоль) добавляли к трет-бутил-(3-гидроксипропил)(метил)карбамату (200 мг; 1,06 ммоль) в DMF (5 мл) при температуре окружающей среды на воздухе. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли 8-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он (200 мг; 0,53 ммоль) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (5x20 мл), органические слои объединяли и промывали водой (3x50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая белое твердое вещество (262 мг; 91%). Это вещество растворяли в DCM (10 мл) и добавляли TFA (5 мл; 64,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC (препаративная колонка С18 OBD XSelect CSH: диоксид кремния, 5 мкм; диаметр 19 мм, длина 150 мм), используя в качестве элюентов смеси воды (содержащей 0,1% XI I.|I ICO₃) и MeCN с уменьшающейся полярностью. Фракции, содержащие желаемое соединение, упаривали досуха, получая желаемый продукт (60,0 мг; 27,7%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.86-1.94 (4Н, m), 2.30 (3H, s), 3.08 (2Н, t), 2.71 (2Н, dd), 3.52 (3H, s), 3.58 (2Н, t), 4.05 (2Н, dd), 4.36 (2Н, t), 5.15 (1Н, р), 6.98 (1Н, d), 7.94 (1Н, dd), 8.12 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.42 (1Н, s), 8.65 (1Н, d), 8.90 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 448.

Приведенные далее соединения получали аналогичным образом из трет-бутил-(3гидроксипропил)(метил)карбамата и соответствующего фторсодержащего промежуточного соединения.

Пример	Структура	Название
41	Η 0 о η,=^Υϊ xw	3-метил-8-[6-(3- метиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1[(38)-оксан-3-ил]имидазо[5,4с]хинолин-2-он
42	^нз^с'°\ UXUp UM	1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил- 8-[6-(3-метиламинопропокси)пиридин- 3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он
43*	H₃c^°y\ Vn-Z UM	3-метил-8-[6-[3(метиламино)пропокси]-3-пиридил]-1[(ЗЯ)-тетрагидропиран-Зил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

* Начальную реакцию депротонирования и замещения проводили в THF.

Пример 41.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.79-1.84 (2Н, m), 2.06-2.21 (3H, m), 2.67 (3H, s), 2.682.80 (1Н, m), 3.10 (2Н, t), 3.40-3.60 (5Н, m), 3.94 (1Н, d), 4.12-4.25 (2Н, m), 4.43 (2Н, t), 5.20 (1Н, р), 7.08 (1Н, d), 8.10 (1Н, d), 8.19-8.28 (1Н, m), 8.40 (1Н, s), 8.68 (1Н, s), 9.06 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 448,2.

Пример 42.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1.82-1.92 (2Н, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (2Н, t), 2.77-2.88 (2Н, m), 3.00 (2Н, q), 3.21 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.87 (1Н, р), 4.38 (2Н, t), 5.10 (1Н, р), 6.98 (1Н, d), 7.91 (1Н, d), 8.10 (1Н, d), 8.21 (1Н, dd), 8.42 (1Н, s), 8.67 (1Н, s), 8.89 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 448.

- 67 031674

Пример 43.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.84 (2Н, m), 2.10 (3H, m), 2.70 (4Н, m), 3.10 (2Н, m), 3.40 (1Н, m), 3.50 (3H, s), 3.92 (1Н, d), 4.18 (2Н, m), 4.43 (2Н, t), 5.02 (1Н, bs), 7.03 (1Н, d), 8.03-9.01 (6Н, m).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 448,2.

Получение необходимых фторсодержащих промежуточных соединений для соединений примеров

40-43 уже описано.

Пример 44.

8-[6-[3-(Диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-3-метил-1-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты

Н^Диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]оксипропан-1-амин (106 мг; 0,34 ммоль), 2 М раствор K₂CO₃ (0,718 мл; 1,44 ммоль) и 8-бром-3-метил-1-[(3Я)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (100 мг; 0,29 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл) и затем продували азотом. К этой суспензии добавляли дихлор[1,1'-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроцен]палладий(11) (18,72 мг; 0,03 ммоль) и полученную суспензию нагревали в герметично закрытом флаконе для микроволнового реактора при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и DCM и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% метанольного раствора аммиака в DCM, получая желаемое соединение (90 мг). Желаемый продукт может быть выделен в виде соли метансульфоновой кислоты путем растворения выделенного соединения в DCM (10 мл), затем добавления 1 М раствора метансульфоновой кислоты в DCM (0,201 мл; 0,20 ммоль) и перемешивания этой смеси при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество растирали в Et2O, получая соль метансульфоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества (64,0 мг). ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 2.08-2.24 (2Н, m), 2.31 (3H, s), 2.33-2.46 (1Н, m), 2.54 (1Н, s), 2.83 (6Н, s), 3.18-3.29 (2Н, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1Н, td), 4.09-4.23 (2Н, m), 4.27 (1Н, td), 4.42 (2Н, t), 5.79-5.9 (1Н, m), 7.00 (1Н, dd), 7.98 (1Н, dd), 8.16 (1Н, d), 8.26 (1Н, dd), 8.61 (1Н, d), 8.71 (1Н, dd), 8.94 (1Н, s), 9.34 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 448.

Приведенные далее соединения получали аналогичным образом из соответствующего бромсодержащего промежуточного соединения.

Пример	Структура	Название
45	? 0 о ^Нз^С С N-Д'	8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3пиридил]-3-метил-1-[(38)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты
46	Г³ о ц ? Н₃С N-Д	1-циклобутил-8-[6-[3- (диметиламино)пропокси]-3-пиридил]3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты

Пример 45.

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 2.11-2.21 (2Н, m), 2.29-2.33 (3H, m), 2.32-2.46 (1Н, m), 2.52-2.6 (1Н, m), 2.83 (6Н, s), 3.21-3.28 (2Н, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1Н, td), 4.12-4.23 (2Н, m), 4.27 (1Н, td), 4.42 (2Н, t), 5.79-5.9 (1Н, m), 7.00 (1Н, dd), 7.98 (1Н, dd), 8.16 (1Н, d), 8.27 (1Н, dd), 8.61 (1Н, d), 8.71 (1Н, d), 8.94 (1Н, s), 9.33 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 448.

Пример 46.

ЯМР-спектр (свободное основание): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.39 (3H, d), 1.92-2.01 (1Н, m), 2.01-2.11 (1Н, m), 2.34 (6Н, s), 2.43 (1Н, dd), 2.51-2.61 (2Н, m), 2.73 (1Н, dd), 3.24 (2Н, pd), 3.58 (3H, s), 5.31-5.41 (1Н, m), 5.43-5.53 (1Н, m), 6.89 (1Н, dd), 7.78 (1Н, dd), 7.89 (1Н, dd), 8.18-8.22 (1Н, m), 8.32 (1Н, d), 8.51 (1Н, dd), 8.69 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.76-2.01 (2Н, m), 2.08-2.22 (2Н, m), 2.31 (3H, s), 2.41-2.49 (2Н, m), 2.83 (6Н, s), 3.09 (2Н, pd), 3.18-3.28 (2Н, m), 3.51 (3H, s),

4.42 (2Н, t), 5.51 (1Н, р), 7.01 (1Н, dd), 7.93 (1Н, dd), 8.13 (1Н, d), 8.24 (1Н, dd), 8.42 (1Н, d), 8.69 (1Н, dd),

- 68 031674

8.89 (1Н, s), 9.34 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 432.

Бромсодержащие промежуточные соединения, необходимые для получения соединений примеров 44-46, получали так, как описано ниже.

Промежуточное соединение V1.

8-Бром-3-метил-1-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Бромид тетрабутиламмония (0,222 г; 0,69 ммоль) добавляли к 8-бром-1-[(3Я)-тетрагидрофуран-3ил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ону (2,3 г; 6,88 ммоль), метилиодиду (1,291 мл; 20,65 ммоль) и NaOH (0,551 г; 13,77 ммоль) в DCM (65 мл) и воде (39 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 2 до 5% МеОН в DCM, получая желаемое соединение в виде желтого твердого вещества (1,80 г; 75%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2.41-2.49 (1Н, m), 2.59-2.65 (1Н, m), 3.62 (3H, s), 4.00-4.06 (1Н, m), 4.21-4.48 (2Н, m), 4.49-4.52 (1Н, m), 5.69-5.77 (1Н, m), 7.69 (1Н, d), 8.02 (1Н, d), 8.64 (1Н, s), 8.74 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 350.

Приведенные далее соединения получали аналогичным образом из соответствующего промежуточного соединения.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение W1	д ^вг'уДД/^м''^снз ММ	8-бром-3-метил-1-[(38)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение Х1	У/ им	8-бром-1-цикпобутил-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Промежуточное соединение W1.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.40-2.48 (1Н, m), 2.58-2.67 (1Н, m), 3.63 (3H, s), 3.984.05 (1Н, m), 4.19-4.28 (2Н, m), 4.46-4.51 (1Н, td), 5.68-5.76 (1Н, m), 7.72 (1Н, d), 8.07 (1Н, d), 8.67 (1Н, d),

8.76 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 348.

Промежуточное соединение Х1.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.95-2.12 (2Н, m), 2.52-2.59 (2Н, m), 3.17-3.28 (2Н, m), 3.59 (3H, s), 5.18-5.27 (1Н, m), 7.8 (1Н, d), 8.02 (1Н, d), 8.37 (1Н, d), 8.70 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 332.

Промежуточное соединение V2.

8-Бром-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Триэтиламин (2,60 мл; 18,69 ммоль) добавляли к 6-бром-4-[[(3Я)-тетрагидрофуран-3ил]амино]хинолин-3-карбоновой кислоте (2,1 г; 6,23 ммоль) в DMF (30 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли дифенилфосфоразидат (3,43 г; 12,46 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и твердые вещества собирали фильтрованием, получая желаемое соединение в виде желтого твердого вещества (2,0 г; 96%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 2.42-2.45 (2Н, m), 3.85-3.90 (1Н, m), 4.05-4.16 (2Н, m), 4.16-4.25 (1Н, m), 5.62-5.72 (1Н, m), 7.16-7.18 (1Н, m), 7.74 (1Н, d), 7.97 (1Н, d), 8.68 (1Н, s), 8.73 (1Н, s), 11.84 (1Н, s).

- 69 031674

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 334.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение W2		8-бром-1-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]-ЗН- имидазо[4,5-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение Х2	V ^BrYvV^NH	8-бром-1-циклобутил-ЗН-имидазо[4,5с]хинолин-2-он

Промежуточное соединение W2.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 334.

Промежуточное соединение Х2.

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 318.

Промежуточное соединение V3.

6-Бром-4-[[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота

NH о

Гидроксид натрия (0,657 г; 16,43 ммоль) добавляли к этил-6-бром-4-[[(3R)-тетрагидрофуран-3ил]амино]хинолин-3-карбоксилату (3 г; 8,21 ммоль) в THF (60 мл) и воде (30 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Водный компонент удаляли при пониженном давлении и рН оставшегося раствора подводили до 6, используя 2 М HCl. Твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в сушильном шкафу, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (2,1 г; 76%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, МеОН-бд) δ 2.05-2.08 (1Н, m), 2.38-2.48 (1Н, m), 3.72-3.93 (4Н, m), 4.83-5.01 (1Н, m) 7.09 (1Н, d), 8.04 (1Н, d), 8.55 (1Н, s), 8.95 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 339.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение W3	^-^NH О ^ΒΓ~ν^<:Ύ^^::Ύ^^οΗ	6-бром-4-[[(38)-тетрагидрофуран-3- ил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение ХЗ	О Br JL Ji	6-бром-4-(циклобутиламино)хинолин-3карбоновая кислота

Промежуточное соединение W3.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.95-2.05 (1Н, m), 2.31-2.41 (1Н, m), 3.79-3.87 (2Н, m), 3.89-3.95 (2Н, m), 4.82-4.92 (1Н, m), 7.78 (1Н, d), 7.92-7.94 (1Н, m), 8.44 (1Н, d), 8.90 (1Н, s), 13.3 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 337.

Промежуточное соединение X3.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.81-1.95 (3H, m), 2.01-2.15 (3H, m), 4.53-4.55 (1Н, m), 7.74 (1Н, d), 7.88 (1Н, d), 8.25 (1Н, s), 8.89 (1Н, s), 13.27 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 321.

- 70 031674

Промежуточное соединение V4.

Этил-6-бром-4-[[(3Я)-тетрагидрофуран-3-ил]амино]хинолин-3-карбоксилат О

NH О

DIPEA (7,77 мл; 44,51 ммоль) добавляли к этил-6-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилату (3,5 г; 11,13 ммоль) и (Я)-тетрагидрофуран-3-амину (1,939 г; 22,25 ммоль) в DMF (40 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и твердое вещество сушили в сушильном шкафу, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (3,00 г; 73,8%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, МеОН-d^ δ 1.35 (3H, t), 1.96-2.01 (1Н, m), 2.33-2.38 (1Н, m), 3.73 (2Н, m), 3.94 (2Н, m), 4.67 (1Н, m), 7.77-7.89 (2Н, m), 8.50 (1Н, s), 8.75 (1Н, d), 8.87 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 365.

Приведенные далее соединения получали аналогичным образом из соответствующего промежуточ ного соединения.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение W4	«Г 5 Вщ	этил-6-бром-4-[[(38)-тетрагидрофуран- 3-ил]амино]хинолин-3-карбоксилат
Промежуточное соединение Х4*	^NH О Вг A y’VVxr'C Н₃	этил-6-бром-4(циклобутиламино)хинолин-Зкарбоксилат

* Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч.

Промежуточное соединение W4.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.45 (3H, t), 2.12-2.19 (1Н, m), 2.48-2.55 (1Н, m), 3.87-4.04 (2Н, m), 4.12 (2Н, td), 4.43 (2Н, q), 4.76-4.86 (1Н, m), 7.80 (1Н, dd), 7.95 (1Н, d), 8.34 (1Н, d), 9.14 (1Н, s), 9.64 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 365.

Промежуточное соединение Х4.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.45 (3H, t), 1.77-2.01 (2Н, m), 2.16-2.31 (2Н, m), 2.58-2.71 (2Н, m), 4.45 (3H, m), 7.74 (1Н, dd), 7.82 (1Н, d), 8.23 (1Н, d), 9.09 (1Н, s), 9.57 (1Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 349.

Пример 47.

7-Фтор-3-метил-8-[6-[3-(1-пиперидил)пропокси]-3-пиридил]-1-[(3S)-тетрагидропиран-3ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты

3-(Пиперидин-1-ил)пропан-1-ол (43,4 мг; 0,30 ммоль) в THF (0,5 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (24,22 мг; 0,61 ммоль) в THF (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали в течение 10 мин в атмосфере азота, затем добавляли 7-фтор-

8-(6-фтор-3 -пиридил)-3 -метил-1 - [(3 S)-тетрагидропиран-3-ил]имидазо [4,5-с]хинолин-2-он (100 мг; 0,25 ммоль) в DMF (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (40 мл), дважды промывали водой (20 мл), органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 4% 2 н. метанольного раствора аммиака в DCM, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (80 мг; 61,0%). Выделенное соединение (79 мг) растворяли в DCM (2 мл) и добавляли метансульфоновую кислоту (16,07 мг; 0,17 ммоль) в DCM. Раствор упаривали досуха, получая желаемое соединение в форме соли метансульфоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (97 мг).

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.40 (1Н, dd), 1.551.92 (6Н, m), 2.06-2.26 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.59-2.77 (1Н, m), 2.82-3.03 (2Н, m), 3.19-3.29 (2Н, m), 3.38

- 71 031674 (2Н, td), 3.49 (5Н, s), 3.84-3.95 (1Н, m), 4.12 (1Н, dd), 4.19 (1H, t), 4.44 (2H, t), 4.76-5.07 (1Н, m), 7.04 (1Н, dd), 7.96 (1Н, d), 8.11 (1Н, dt), 8.26 (1Н, d), 8.54 (1Н, s), 8.95 (1Н, s), 9.01 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 520,2.

7-Фтор-8-(6-фтор-3-пиридил)-3-метил-1-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он получали так, как описано ниже.

Промежуточное соединение K4.

7-Фтор-8-(6-фтор-3-пиридил)-3-метил-1-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

8-Бром-7-фтор-3-метил-1-[(3S)-оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он (250 мг; 0,66 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (120 мг; 0,85 ммоль) и 2 М раствор K₂CO₃ (1 мл; 2,00 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл), дегазировали, затем добавляли [Pd-118] (22 мг; 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч в атмосфере азота, затем оставляли охлаждаться. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), затем промывали водой (2x25 мл), рассолом, органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 4% 2 н. метанольного раствора аммиака в DCM, получая желаемое соединение в виде беловатого твердого вещества (205 мг; 79%).

ЯМР-спектр: 'И ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.71-1.87 (2Н, m), 2.14 (1Н, d), 2.57-2.76 (1Н, m), 3.32-

3.42 (1Н, m), 3.49 (3H, s), 3.90 (1Н, d), 4.06-4.16 (1Н, m), 4.21 (1Н, t), 4.79-5.1 (1Н, m), 7.36-7.54 (1Н, m), 7.97 (1Н, d), 8.32 (1Н, d), 8.37 (1Н, tt), 8.62 (1Н, s), 8.95 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 397.

Получение 8-бром-7-фтор-3-метил-1-[(3S)-оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она описано ранее. Пример 48.

8-[6-[3-(Диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-7-фтор-3-метил-1-[(3 S)-тетрагидропиран-3ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты

Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (103 мг; 0,13 ммоль) добавляли к 3-[6-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил]окси^Х-диметилпропан-1-амину (468 мг; 1,44 ммоль), 8-бром-7-фтор-3-метил-1-[(3S)оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-ону (500 мг; 1,32 ммоль) и карбонату цезия (1285 мг; 3,95 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (2,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч, затем оставляли охлаждаться. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), дважды промывали водой (50 мл), органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 4% 2н. метанольного раствора аммиака в DCM, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (130 мг; 19,87%). Это соединение также можно выделить в виде соли метансульфоновой кислоты путем растворения в DCM и обработки метансульфоновой кислотой в количестве 1-1,1 экв., затем концентрирования смеси в вакууме и растирания остатка с Et₂O.

ЯМР-спектр (свободное основание): 'll ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.77 (2Н, t), 1.89 (2Н, р), 2.11 (1Н, d), 2.16 (6Н, s), 2.37 (2Н, t), 2.54-2.72 (1Н, m), 3.33-3.42 (1Н, m), 3.49 (3H, s), 3.89 (1Н, d), 4.08 (1Н, dd), 4.23 (1Н, t), 4.33 (2Н, t), 4.85 (1Н, s), 6.98 (1Н, dd), 7.93 (1Н, d), 8.11-8.24 (1Н, m), 8.30 (1Н, d), 8.93 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): 'll ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.66-1.89 (2Н, m), 2.04-2.26 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.59-2.7 (1Н, m), 2.84 (6Н, d), 3.22-3.43 (3H, m), 3.50 (3H, s), 3.88 (1Н, d), 4.03-4.15 (1Н, m), 4.22 (1Н, t), 4.39 (2Н, t), 4.85 (1Н, t), 7.01 (1Н, d), 7.96 (1Н, d), 8.17-8.26 (1Н, m), 8.30 (1Н, d), 8.96 (1Н, s), 9.35 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 498.

- 72 031674

Приведенные далее соединения получали аналогичным образом из соответствующих промежуточных соединений.

Пример	Структура	Название
49	?^Нз Q о Н₃с- 4 ν-Α	8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2фтор-3-пиридил]-3-метил-1-[(38)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты
50	?^η· А о ^F ии	8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2фтор-3-пиридил]-3-метил-1-[(3/?)тетрагидрофуран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты
51	?^Нз _о □ о Н₃С-	1 -циклобутил-8-[6-[3(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3пиридил]-3-метил-имидазо[4,5с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты
52	Г’ „ Г Р Н₃сг γ+Α	8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2фтор-3-пиридил]-3-метил-1-(оксетан3-ил)имидазо[4,5-с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты

Пример 49.

ЯМР-спектр (свободное основание): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.82-1.95 (2Н, m), 2.16 (6Н, s),

2.36 (3H, t), 2.52-2.59 (1Н, m), 3.54 (3H, s), 3.87 (1Н, d), 4.11 (2Н, dd), 4.21 (1Н, d), 4.31 (2Н, t), 5.76 (1Н, s), 6.94 (1Н, dd), 7.81 (1Н, dt), 8.13 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.57 (1Н, d), 8.94 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 2.08-2.25 (2Н, m),

2.31 (3H, s), 2.32-2.42 (1Н, m), 2.52-2.59 (1Н, m), 2.84 (6Н, s), 3.2-3.28 (2Н, m), 3.54 (3H, s), 3.8-3.97 (1Н, m), 4.03-4.17 (2Н, m), 4.22 (1Н, td), 4.38 (2Н, t), 5.64-5.97 (1Н, m), 6.97 (1Н, d), 7.82 (1Н, d), 8.15 (1Н, d), 8.25 (1Н, dd), 8.59 (1Н, s), 8.96 (1Н, s), 9.35 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 466.

Пример 50.

ЯМР-спектр (свободное основание): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.89 (2Н, р), 2.16 (6Н, s), 2.36 (3H, t), 2.52-2.6 (1Н, m), 3.54 (3H, s), 3.79-3.98 (1Н, m), 4.04-4.18 (2Н, m), 4.21 (1Н, td), 4.31 (2Н, t), 5.76 (1Н, d), 6.94 (1Н, dd), 7.81 (1Н, dt), 8.13 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.57 (1Н, d), 8.94 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 2.1-2.25 (2Н, m), 2.33 (3H, s), 2.35-2.44 (1Н, m), 2.53-2.61 (1Н, m), 2.85 (6Н, d), 3.26 (2Н, s), 3.57 (3H, s), 3.81-3.98 (1Н, m), 4.07-4.17 (2Н, m), 4.19-4.29 (1Н, m), 4.39 (2Н, t), 5.71-5.9 (1Н, m), 6.99 (1Н, d), 7.91 (1Н, d), 8.20 (1Н, d), 8.27 (1Н, dd), 8.65 (1Н, s), 9.06 (1Н, s), 9.40 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 466.

Пример 51.

ЯМР-спектр (свободное основание): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1.79-1.95 (4Н, m), 2.16 (6Н, s),

2.37 (2Н, t), 2.4-2.49 (2Н, m), 3.07 (2Н, td), 3.50 (3H, s), 4.32 (2Н, t), 5.40 (1Н, р), 6.95 (1Н, d), 7.80 (1Н, d), 8.11 (1Н, d), 8.22 (1Н, dd), 8.44 (1Н, s), 8.90 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.78-1.99 (2Н, m), 2.08-2.23 (2Н, m), 2.31 (3H, s), 2.38-2.48 (2Н, m), 2.84 (6Н, s), 3.01-3.14 (2Н, m), 3.2-3.29 (2Н, m), 3.51 (3H, s), 4.38 (2Н, t), 5.28-5.58 (1Н, m), 6.98 (1Н, d), 7.83 (1Н, d), 8.15 (1Н, d), 8.23-8.39 (1Н, m), 8.46 (1Н, s), 8.94 (1Н, s), 9.38 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 450.

Пример 52.

ЯМР-спектр (свободное основание): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1.83-1.96 (2Н, m), 2.16 (6Н, s), 2.36 (2Н, t), 3.53 (3H, s), 4.32 (2Н, t), 5.01 (2Н, dd), 5.25 (2Н, t), 5.95-6.24 (1Н, m), 6.94 (1Н, dd), 7.82 (1Н, dt), 8.13 (1Н, d), 8.19 (1Н, dd), 8.39 (1Н, s), 8.95 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 2.09-2.25 (2Н, m),

2.32 (3H, s), 2.85 (6Н, s), 3.22-3.29 (2Н, m), 3.55 (3H, s), 4.39 (2Н, t), 4.95-5.14 (2Н, m), 5.26 (2Н, t), 6.10 (1Н, р), 6.98 (1Н, d), 7.85 (1Н, d), 8.17 (1Н, d), 8.25 (1Н, dd), 8.45 (1Н, s), 9.01 (1Н, s), 9.36 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 452. 3-[6-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси-Х,П-диметилпропан1-амин, использованный соединений этих примеров, получали непосредственно перед применением, обрабатывая 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)окси-П,П-диметилпропан-1-амин (1 экв.) 4,4,4',4'-5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) (2 экв.), ацетатом калия (3 экв.) и комплексом [1,1'-бис

- 73 031674 (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с DCM (1:1) (0,1 экв.) в 1,4-диоксане при 100°C в течение 6 ч. Эту смесь оставляли охлаждаться, затем использовали непосредственно в следующей далее реакции.

Получение 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)окси-Н,Н-диметилпропан-1-амина и необходимых бромсодержащих промежуточных соединений описано ранее.

Пример 53. 7-Фтор-3-метил-8-[6-[3-(1-пиперидил)пропокси]-3-пиридил]-1-тетрагидропиран-4-ил-имидазо[4,5с]хинолин-2-он

3-(Пиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,053 мл; 0,35 ммоль) медленно добавляли к суспензии гидрида натрия (31,5 мг; 0,79 ммоль) в THF (7 мл) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли с помощью шприца в течение 1 мин 7-фтор-8-(6фтор-3-пиридил)-3-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (125 мг; 0,32 ммоль) в THF (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили водой, затем экстрагировали в DCM, органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% 1 М метанольного раствора аммиака в DCM и полученное масло растирали с Et₂O, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (92 мг; 56%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1.38-1.52 (2Н, m), 1.61 (4Н, р), 1.92 (2Н, dd), 2.03 (2Н, dt),

2.43 (4Н, s), 2.47-2.58 (2Н, m), 2.94 (2Н, d), 3.53-3.63 (5Н, m), 4.22 (2Н, dd), 4.42 (2Н, t), 5.01 (1Н, s), 6.89 (1Н, dd), 7.85-7.96 (2Н, m), 8.26 (1Н, s), 8.44 (1Н, s), 8.71 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 520.

Пример	Структура	Название
54*		3-метил-8-[6-[3-(1пиперидил)пропокси]-3-пиридил]-1[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-Зил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он, соль метансульфоновой кислоты
55**	ЦАК мм	3-метил-8-[6-[3-(1пиперидил)пропокси]-3-пиридил]-1[(ЗЗ)-тетрагидрофуран-Зил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он
56***	О о Ο Р И ОН	3-метил-1-(оксетан-3-ил)-8-[6-[3-(1пиперидил)пропокси]-3пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он, соль трифторуксусной кислоты
57***	о—_Q V	1-циклобутил-3-метил-8-[6-[3-(1пиперидил)пропокси]-3пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он, соль трифторуксусной кислоты

- 74 031674

58****		1 -циклобутил-3-метил-8-[6-(3пирролидин-1-илпропокси)-3пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он
₅₉*****		3-метил-8-[6-(3-пиррол идин-1 илпропокси)-3-пиридил]-1-[(3/?)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он
60******	ΓΛ CJ о о yy , UXV-¹»·	8-[6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]-3пиридил]-3-метил-1-[(38)тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-он

* Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ч, затем при 45°C в течение 2 ч. Это соединение также можно выделить в виде соли метансульфоновой кислоты путем растворения в DCM, обработки метансульфоновой кислотой (приблизительно 1 экв.), концентрирования в вакууме и затем растирания остатка с Et₂O.

** Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ч, затем при 45°C в течение 2 ч.

*** Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, затем при 45°C в течение

ч. Это соединение также можно выделить в виде соли трифторуксусной кислоты путем растворения в DCM, обработки трифторуксусной кислотой (приблизительно 1 экв.), концентрирования в вакууме и затем растирания остатка с Et₂O.

**** Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Это соединение также можно выделить в виде соли метансульфоновой кислоты путем растворения в DCM, обработки метансульфоновой кислотой (приблизительно 1 экв.) и концентрирования в вакууме.

***** Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. ****** Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч.

Пример 54.

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1.5-1.63 (2Н, m), 1.71.98 (7Н, m), 2.2-2.3 (2Н, m), 2.45 (2Н, dtd), 2.59-2.72 (2Н, m), 2.82 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.79-3.87 (1Н, m), 3.97 (1Н, td), 4.19-4.33 (2Н, m), 4.37-4.45 (1Н, m), 4.46 (2Н, t), 5.81-5.93 (1Н, m), 6.87 (1Н, dd), 7.84 (1Н, dd), 8.05 (1Н, dd), 8.23 (1Н, d), 8.56 (1Н, dd), 8.58 (1Н, d), 8.74 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 488.

Пример 55.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1.36-1.51 (2Н, m), 1.61 (4Н, р), 2.02 (2Н, dt), 2.44 (5Н, dtd), 2.48-2.55 (2Н, m), 2.59-2.71 (1Н, m), 3.63 (3H, s), 3.98 (1Н, td), 4.21-4.33 (2Н, m), 4.41 (3H, t), 5.86 (1Н, qd), 6.87 (1Н, dd), 7.85 (1Н, dd), 8.03 (1Н, dd), 8.17-8.25 (1Н, m), 8.5-8.59 (2Н, m), 8.73 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 488.

Пример 56.

ЯМР-спектр (свободное основание): ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 0.07 (1Н, s), 1.45 (2Н, s), 1.57-1.64 (3H, m), 1.99-2.06 (2Н, m), 2.42 (4Н, s), 2.47-2.54 (2Н, m), 3.62 (3H, s), 4.41 (2Н, t), 5.18-5.25 (2Н, m), 5.37 (2Н, t), 6.08-6.18 (1Н, m), 6.87 (1Н, dd), 7.87 (1Н, dd), 7.97 (1Н, dd), 8.24 (1Н, d), 8.52-8.58 (2Н, m), 8.75 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль трифторуксусной кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.6-1.78 (4Н, m), 1.85 (2Н, d), 2.14-2.23 (2Н, m), 2.94 (1Н, s), 3.2-3.28 (2Н, m), 3.51 (2Н, d), 3.58 (3H, s), 4.44 (2Н, t), 5.05-5.12 (2Н, m), 5.28 (2Н, t), 6.23-6.31 (1Н, m), 7.02 (1Н, d), 8.05-8.37 (4Н, m), 8.60 (1Н, s), 8.74 (1Н, d), 9.17 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 474.

Пример 57.

ЯМР-спектр (свободное основание): ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1.45 (2Н, d), 1.60 (4Н, р), 1.86-2.12 (4Н, m), 2.43 (4Н, s), 2.47-2.63 (4Н, m), 3.24 (2Н, pd), 3.58 (3H, s), 4.42 (2Н, t), 5.36 (1Н, р), 6.89 (1Н, dd), 7.77 (1Н, dd), 7.90 (1Н, dd), 8.21 (1Н, d), 8.32 (1Н, d), 8.51 (1Н, dd), 8.69 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль трифторуксусной кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.42 (2Н, s), 1.58-1.76 (4Н, m), 1.82-1.97 (4Н, m), 2.14-2.28 (2Н, m), 2.93 (2Н, d), 3.06-3.14 (2Н, m), 3.21-3.29 (2Н, m), 3.53 (3H, s),

4.44 (2Н, t), 5.51-5.58 (1Н, m), 6.99-7.05 (1Н, m), 8.00 (1Н, d), 8.17 (1Н, d), 8.26 (1Н, d), 8.27 (1Н, d), 8.46 (1Н, s), 8.71 (1Н, d), 8.97 (2Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 472.

- 75 031674

Пример 58.

ЯМР-спектр (свободное основание): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.67-1.73 (4Н, m), 1.86-1.99 (4Н, m), 2.45-2.5 (6Н, m), 2.57 (2Н, t), 3.09 (2Н, pd), 3.51 (3H, s), 4.39 (2Н, t), 5.52 (1Н, р), 6.99 (1Н, dd), 7.92 (1Н, dd), 8.12 (1Н, d), 8.20 (1Н, dd), 8.41 (1Н, d), 8.67 (1Н, dd), 8.88 (1Н, s).

ЯМР-спектр (соль метансульфоновой кислоты): ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.84-1.98 (4Н, m), 2.01-2.1 (2Н, m), 2.13-2.23 (2Н, m), 2.32 (3H, s), 3.03-3.14 (4Н, m), 3.28-3.36 (4Н, m), 3.54 (3H, s), 3.58-3.67 (2Н, m), 4.45 (2Н, t), 5.52-5.63 (1Н, m), 7.04 (1Н, dd), 8.06 (1Н, d), 8.19 (1Н, d), 8.27 (1Н, dd), 8.49 (1Н, s), 8.71-8.74 (1Н, m), 9.03 (1Н, s), 9.50 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 458.

Пример 59.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.68-1.86 (6Н, m), 1.95 (2Н, m), 2.15 (1Н, m), 2.51-2.75 (7Н, m), 3.40 (1Н, m), 3.49 (3H, s), 3.92 (1Н, m), 4.15 (2Н, m), 4.38 (2Н, m), 4.97 (1Н, m), 6.98 (1Н, m), 7.918.89 (6,82Н, m).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 488,3.

Пример 60.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.80 (4Н, m), 2.10 (3H, m), 2.68 (3H, m), 3.35 (5Н, m), 3.49 (3H, m), 3.92 (1Н, m), 4.15 (2Н, m), 4.33 (2Н, m), 4.93 (1Н, m), 6.98 (1Н, m), 7.91-8.89 (6,92Н, m).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 474,2.

Необходимые фторсодержащие промежуточные соединения для соединений примеров 53-60 или описаны ранее, или их получали из соответствующих бромсодержащих промежуточных соединений так, как описано ниже.

Промежуточное соединение F5.

7-Фтор-8-(6-фтор-3-пиридил)-3-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

(6-Фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,445 г; 3,16 ммоль), 8-бром-7-фтор-3-метил-1-(оксан-4ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он (1 г; 2,63 ммоль) и 2 М раствор K₂CO₃ (3,95 мл; 7,89 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл) и воде (0,75 мл). Реакционную смесь продували азотом, затем добавляли дихлор[1,Г-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(П) (0,086 г; 0,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смесь оставляли охлаждаться, разбавляли водой, затем экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические фазы разделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% метанольного раствора аммиака в DCM, получая желаемое соединение в виде бежевого твердого вещества (0,92 г; 88%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.90 (2Н, dd), 2.69 (2Н, qt), 3.49-3.59 (5Н, m), 3.97-4.06 (2Н, m), 5.08 (1Н, tt), 7.38-7.45 (1Н, m), 7.96 (1Н, d), 8.34-8.42 (2Н, m), 8.61-8.65 (1Н, m), 8.95 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 397.

Приведенные далее фторсодержащие промежуточные соединения получали аналогичным образом.

- 76 031674

Промежуточное соединение	Структура	Название
Промежуточное соединение V5	'V, % мм	8-(6-фтор-3-пиридил)-3-метил-1[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-Зил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение W5		8-(6-фтор-3-пиридил)-3-метил-1[(38)-тетрагидрофуран-3ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение G5	О—\| %% м° МуМЛ^снз мм	8-(6-фтор-3-пиридил)-3-метил-1(оксетан-3-ил)имидазо[4,5с]хинолин-2-он
Промежуточное соединение Х5	V Мууу-сн,	1-циклобутил-8-(6-фтор-3-пиридил)- 3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Промежуточное соединение V5.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 2.34-2.45 (1Н, m), 2.52-2.67 (1Н, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1Н, td), 4.13-4.23 (2Н, m), 4.27 (1Н, td), 5.76-5.92 (1Н, m), 7.38 (1Н, dd), 8.02 (1Н, dd), 8.18 (1Н, d), 8.49 (1Н, ddd), 8.68 (1Н, d), 8.77 (1Н, d), 8.96 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 365.

Промежуточное соединение W5.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2.33-2.44 (1Н, m), 2.53-2.67 (1Н, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1Н, td), 4.13-4.22 (2Н, m), 4.27 (1Н, td), 5.79-5.9 (1Н, m), 7.3-7.41 (1Н, m), 8.02 (1Н, dd), 8.18 (1Н, d), 8.49 (1Н, ddd), 8.68 (1Н, d), 8.77 (1Н, d), 8.96 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 365.

Промежуточное соединение G5.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 3.55 (3H, s), 5.07 (2Н, dd), 5.28 (2Н, t), 6.09-6.31 (1Н, m), 7.29-7.43 (1Н, m), 8.02 (1Н, dd), 8.18 (1Н, d), 8.49 (1Н, ddd), 8.56 (1Н, d), 8.77 (1Н, d), 8.97 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 351.

Промежуточное соединение Х5.

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.77-2.01 (2Н, m), 2.46 (2Н, ddt), 3.09 (2Н, pd), 3.51 (3H, s), 5.53 (1Н, р), 7.32-7.44 (1Н, m), 7.96 (1Н, dd), 8.15 (1Н, d), 8.43-8.54 (2Н, m), 8.75 (1Н, d), 8.91 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 349.

Получение бромсодержащих промежуточных соединений, необходимых для приведенных выше реакций, описано ранее.

Пример 61

8- [2-Фтор-6-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)-3 -пиридил]-3-метил-1 - [^)-тетрагидропиран-3 ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Раствор 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ола (0,047 г; 0,36 ммоль) в THF (2 мл) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,038 г; 0,96 ммоль) в THF (2,0 мл) и полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Медленно добавляли раствор 8-(2,6-дифтор-3-пиридил)-3метил-1-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она (0,12 г; 0,34 ммоль) в DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего экстрагировали EtOAc (50 мл). Органические экстракты промывали насыщ. рассолом (25 мл), сушили и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% (1%-ного NH₃ в МеОН) в DCM, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (0,005 г; 4%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 0.8-0.92 (1Н, m), 1.21-1.29 (1Н, m), 1.88-1.97 (2Н, m), 1.992.1 (4Н, m), 2.23 (1Н, d), 2.26-2.36 (2Н, m), 2.77 (1Н, qd), 2.9-3.16 (4Н, m), 3.53-3.56 (1Н, m), 3.57 (3H, s), 3.98-4.09 (1Н, m), 4.12-4.21 (1Н, m), 4.45 (2Н, t), 4.53 (1Н, t), 4.9-5.01 (1Н, m), 6.80 (1Н, dd), 7.75 (1Н, d),

- 77 031674

7.93 (1Н, dd), 8.22 (1Н, d), 8.42 (1Н, s), 8.71 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 506.

Получение 8-(2,6-дифтор-3-пиридил)-3-метил-1-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-она описывается ниже.

Промежуточное соединение D5.

8-(2,6-Дифтор-3-пиридил)-3-метил-1-[(3 S)-тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

(2,6-Дифторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (158 мг; 0,99 ммоль) и 8-бром-3-метил-1-[(3S)-оксан3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-он (300 мг; 0,83 ммоль) суспендировали в диоксане (8 мл) и 2 М растворе K₂CO₃ (2,071 мл; 4,14 ммоль). Смесь продували азотом и добавляли дихлор[1,1'-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроцен]палладий(П) (27,0 мг; 0,04 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 80°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, затем промывали водой (20 мл), рассолом и органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение в виде коричневого твердого вещества (196 мг; 60%).

ЯМР-спектр: Ίΐ ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 1.82 (2Н, hept), 2.15 (1Н, d), 2.55-2.67 (1Н, m), 3.36-3.44 (1Н, m), 3.51 (3H, s), 3.92 (1Н, d), 4.06-4.14 (1Н, m), 4.29 (1Н, t), 4.91 (1Н, ddd), 7.42 (1Н, dd), 7.85-7.91 (1Н, m), 8.19 (1Н, d), 8.47 (1Н, s), 8.56 (1Н, dt), 8.95 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 397.

Получение 8-бром-3-метил-1-[(3S)-оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2-она описано ранее. Примеры 62 и 63.

8-[6-[3-(Диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-7-фтор-1-[(1Я,3Я)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-7-фтор-1-[(^^)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Смесь 8-бром-7-фтор-1-[(1К,3Я)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8бром-7-фтор-1-[(^^)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) (400 мг;

1,01 ммоль), ^7№-диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]оксипропан1-амин (227 мг; 1,01 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (160 мг; 0,20 ммоль) суспендировали в смеси диоксана (5 мл) и воды (0,5 мл) и добавляли Cs₂CO₃ (661 мг; 2,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе, затем оставляли охлаждаться. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в EtOAc (100 мл), после этого промывали водой (2x20 мл), органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, используя в качестве элюентов смеси воды (содержащей 0,03% NH₃) и MeCN с уменьшающейся полярностью, получая желаемое соединение в виде рацемической смеси. Смесь очищали препаративной хиральной HPLC на колонке Chiralpak IA с элюированием в изократическом режиме 10%-ным изопропиловым спиртом в гептане (модифицированным 0,2% диэтиламина), получая два отдельных изомера.

Пример 62.

ЯМР-спектр изомера 1 (12 мг): 'И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.73-1.85 (1Н, m), 1.84-1.96 (2Н, m), 2.09-2.26 (9Н, s), 2.35-2.50 (4Н, m), 3.21-3.26 (3H, s), 3.45-3.58 (3H, s), 4.05-4.14 (1Н, m), 4.33-4.42 (2Н, m), 5.45-5.56 (1Н, m), 6.97-7.04 (1Н, m), 7.90-7.98 (1Н, m), 8.01-8.09 (1Н, m), 8.26-8.33 (1Н, m), 8.48-8.54 (1Н, m), 8.91-8.96 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 494.

Пример 63.

ЯМР-спектр изомера 2 (12 мг): 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 5 1.75-1.82 (1Н, m), 1.85-1.97 (2Н, m), 2.11-2.26 (9Н, s), 2.37-2.50 (4Н, m), 3.21-3.26 (3H, s), 3.46-3.56 (3H, s), 4.07-4.13 (1Н, m), 4.33-4.42 (2Н, m), 5.47-5.58 (1Н, m), 6.97-7.04 (1Н, m), 7.90-7.98 (1Н, m), 8.01-8.09 (1Н, m), 8.27-8.34 (1Н, m), 8.49-8.54 (1Н, s), 8.91-8.96 (1Н, s).

- 78 031674

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 494.

Получение смеси 8-бром-7-фтор-1 -[(1 R,3R)-3 -метоксициклопентил] -3 -метил-имидазо[4,5с]хинолин-2-он:8-бром-7-фтор-1-[(Щ^)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) описано ниже.

Промежуточное соединение Y1.

8-Бром-7-фтор-1-[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 8-бром-7фтор-1-[(Щ^)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (смесь 1:1)

Смесь 8-бром-7-фтор-1-[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она:8-бром7-фтор-1-[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она (смесь 1:1) (2,8 г;

7,33 ммоль), гидроксида натрия (440 мг; 11,00 ммоль), бромида тетрабутиламмония (240 мг; 0,75 ммоль) и метилйодида (1,6 г; 11,27 ммоль) в DCM (150 мл) и воде (100 мл) перемешивали в течение при к.т. 12 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с водой. Твердые вещества собирали фильтрованием и сушили, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (2,5 г; 86%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.76-1.86 (1Н, m), 2.11-2.32 (4Н, m), 2.41-2.44 (1Н, m),

3.27 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.12-4.15 (1Н, m), 5.38-5.45 (1Н, m), 7.96 (1Н, d), 8.53 (1Н, d), 8.94 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 394.

Промежуточное соединение Y2.

8-Бром-7-фтор-1-[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 8-бром-7фтор-1-[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (смесь 1:1)

Смесь 6-бром-7-фтор-4-[[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновой кислоты:6бром-7-фтор-4-[[(Щ^)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновой кислоты (смесь 1:1) (2,9 г; 7,53 ммоль) и триэтиламина (2,3 г; 22,73 ммоль) в DMA (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли дифенилфосфоразидат (2,5 г; 9,09 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 60°C. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и твердые вещества собирали фильтрованием. Твердое вещество сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (2,8 г; 97%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.78-1.88 (1Н, m), 2.11-2.31 (4Н, m), 2.41-2.45 (1Н, m),

3.27 (3H, s), 4.08-4.15 (1Н, m), 5.34-5.39 (1Н, m), 7.92 (1Н, d), 8.51 (1Н, d), 8.68 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 380.

Промежуточное соединение Y3.

6-Бром-7-фтор-4-[[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота и 6-бром-7-фтор-4-[[(Щ^)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота (смесь 1:1)

Смесь этил-6-бром-7-фтор-4-[[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилата:этил6-бром-7-фтор-4-[[(Щ^)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилата (смесь 1:1) (3,4 г; 8,23 ммоль) и 2н. раствора гидроксида натрия (12 мл) в МеОН (15 мл) и THF (15 мл) перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Значение рН раствора подводили до 3, используя 1 М HCl, полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (2,9 г; 91%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1.61-1.71 (2Н, m), 1.76-1.86 (1Н, m), 1.92-2.03 (1Н, m),

- 79 031674

2.11-2.26 (2Н, m), 3.21 (3H, s), 3.86-3.96 (1Н, m), 4.56-4.64 (1Н, m), 7.70 (1Н, d), 8.56 (1Н, d), 8.88 (1Н, s), 13.31 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 383.

Промежуточное соединение Y4.

Этил-6-бром-7-фтор-4-[[(1Я,3Я)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилат и этил-6-бром-7-фтор-4-[[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилат (смесь 1:1)

Смесь этил-6-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилата (2 г; 6,01 ммоль) со смесью гидрохлорида (1И,3К)-3-метоксициклопентанамина и гидрохлорида (1S,3S)-3-метоксициклопентанамина (1:1) (1,4 г; 9,21 ммоль) и DIPEA (1,6 г; 12,38 ммоль) в DMA (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°C. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и остаток растирали с водой. Твердые вещества собирали фильтрованием и сушили, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (2,4 г; 97%).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺= 411.

Получение этил-6-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилата описано ранее.

Примеры 64 и 65.

1-[(1И,3К)-3-Метоксициклопентил]-3-метил-8-[6-[3-(1-пиперидил)пропокси] -3-пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 1-[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]-3-метил-8-[6-[3-(1-пиперидил)пропокси]-3пиридил] имидазо [4,5 -с] хинолин-2 -он

Смесь 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ола (175 мг; 1,22 ммоль) и NaH (122 мг; 3,06 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли смесь 8-(6-фтор-3пиридил)-1-[(1К,3Я)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8-(6-фтор-3 -пиридил)1-[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) (400 мг; 1,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем гасили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (3x50 мл), органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая желтое масло. Неочищенную жидкость растирали с гептаном, получая желаемое соединение в форме смеси изомеров (350 мг; 66,6%) в виде желтого твердого вещества. Эту рацемическую смесь очищали препаративной хиральной HPLC на колонке AD, элюируя 10%-ным изопропиловым спиртом в гексане (модифицированном 0,1% диэтиламина), и фракции, содержащие отдельные изомеры, упаривали досуха.

Пример 64.

ЯМР-спектр изомера 1 (120 мг): 'Н ЯМР (300 МГц, МеОН-d^ δ 1.61-1.71 (2Н, m), 1.76-1.86 (1Н, m), 1.92-2.03 (1Н, m), 2.11-2.26 (2Н, m), 3.21 (3H, s), 3.86-3.96 (1Н, m), 4.56-4.64 (1Н, m), 7.70 (1Н, d), 8.56 (1Н, d), 8.88 (1Н, s), 13.31 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 516.

Пример 65.

ЯМР-спектр изомера 2 (120 мг): 'll ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 1.53 (2Н, q), 1.67 (4Н, р), 1.89-2.14 (3H, m), 2.23-2.41 (3H, m), 2.47-2.71 (8Н, m), 3.40 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.17-4.18 (1Н, m), 4.41 (2Н, t), 5.62 (1Н, р), 6.94 (1Н, d), 7.88 (1Н, d), 8.02-8.17 (2Н, m), 8.38 (1Н, d), 8.51 (1Н, d), 8.76 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 516.

Приведенные далее соединения получали аналогичным образом из смеси 8-(6-фтор-3-пиридил)-1[(1Н,3К)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8-(6-фтор-3-пиридил)-1-[(Щ^)3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) и соответствующего спирта.

- 80 031674

Пример	Структура	Название
	сс		с	? о	1-[(18,38)-3-метоксициклопентил]-3-
		И ^N\X'	н	ДДСН₃	метил-8-[6-(3-пирролидин-1-
			Ό	л	илпропокси)-3-пиридил]-имидазо[4,5-
					с]хинолин-2-он и
66 и 67*
					1-[(1Я,3/?)-3-метоксициклопентил]-3-
			д		метил-8-[6-(3-пирролидин-1-
	сс		д	1 О	илпропокси)-3-пиридил]-имидазо[4,5-
		у	УД	с]хинолин-2-он
		хУ-	хД	ДДсНз
			ДА	_ч д

* Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Изомеры разделяли препаративной хиральной HPLC на колонке AD, элюируя 10%-ным изопропиловым спиртом в гексане (модифицированном 0,1% диэтиламина).

Пример 66.

ЯМР-спектр изомера 1 (105 мг): ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1.91-2.05 (5Н, m), 2.14-2.18 (2Н, m), 2.22-2.46 (3H, m), 2.52-2.83 (8Н, m), 3.39 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.20 (1Н, р), 4.47 (2Н, t), 5.62 (1Н, q), 6.91 (1Н, d), 7.83 (1Н, d), 7.94 (1Н, d), 8.24 (1Н, d), 8.36 (1Н, d), 8.53 (1Н, d), 8.73 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 502.

Пример 67.

ЯМР-спектр изомера 2 (105 мг): ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1.80-2.00 (5Н, m), 2.12-2.18 (2Н, m), 2.35-2.55 (3H, m), 2.63-2.83 (8Н, m), 3.40 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.20 (1Н, t), 4.47 (2Н, t), 5.61 (1Н, р), 6.91 (1Н, d), 7.83 (1Н, d), 7.94 (1Н, d), 8.25 (1Н, d), 8.36 (1Н, d), 8.53 (1Н, d), 8.73 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 502.

Получение смеси 8-(6-фтор-3-пиридил)-1-[(1К,3К)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5с]хинолин-2-он:8-(6-фтор-3-пиридил)-1-[(^^)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5с]хинолин-2-он (1:1) описывается ниже.

Промежуточное соединение O5.

8-(6-Фтор-3-пиридил)-1-[(1К,3К)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 8-(6-фтор-3-пиридил)-1-[(^^)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (смесь 1:1)

Смесь 8-бром- 1-[(1К,3Я)-3-метоксициклопентил] -3-метилимидазо [4,5-с]хинолин-2-она: 8-бром-1 [(1S,3S)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она (смесь 1:1) (1,5 г; 3,99 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,674 г; 4,78 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(П) (0,314 г; 0,40 ммоль) в смеси диоксан:вода (10:1) (16,5 мл) нагревали до 120°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе, затем оставляли охлаждаться и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством FCC с элюированием градиентом от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение в виде желтого твердого вещества (1,20 г; 77%).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.91-1.99 (1Н, m), 2.21-2.36 (3H, m), 2.58-2.78 (2Н, m), 3.38 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.15-4.17 (1Н, m), 5.52-5.65 (1Н, m), 7.12 (1Н, dd), 7.83 (1Н, dd), 8.13 (1Н, td), 8.31 (1Н, d), 8.40 (1Н, d), 8.59 (1Н, d), 8.76 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 393.

Получение смеси 8-бром-1-[(1К,3К)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8бром-1-[(^^)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) описано ранее.

- 81 031674

Примеры 68 и 69.

8-[6-[3-(Диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-1-[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3-пиридил]-1-[(1S,3S)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладий(П) (107 мг; 0,13 ммоль) добавляли к 3-[6-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси^Х-диметилпропан-1-амину (474 мг; 1,46 ммоль), смеси 8бром-1-[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8-бром-1-[(1S,3S)-3метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) (500 мг; 1,33 ммоль) и карбонату цезия (1299 мг; 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч, затем оставляли охлаждаться. Неочищенный продукт очищали посредством FCC на С18колонке с элюированием градиентом от 5 до 50% МеОН в воде, получая желаемое соединение в виде смеси изомеров (350 мг; 53,4%). Эту рацемическую смесь очищали препаративной хиральной HPLC на колонке Chiralcel IC, элюируя изопропиловым спиртом, и фракции, содержащие разделенные изомеры, упаривали досуха.

Пример 68.

ЯМР-спектр изомера 1 (50 мг): ’И ЯМР (300 МГц, МеОНД₄) δ 1.90-1.96 (1Н, m), 2.12-2.13 (2Н, m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.47-2.50 (1Н, m), 2.54 (6Н, s), 2.68-2.70 (1Н, m), 2.78-2.90 (2Н, m), 3.36 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.17-4.18 (1Н, m), 4.43 (2Н, t), 5.55-5.67 (1Н, m), 6.89 (1Н, d), 7.80-7.91 (1Н, m), 8.07-8.20 (2Н, m), 8.48 (1Н, s), 8.82 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 494.

Пример 69.

ЯМР-спектр изомера 2 (45 мг) (содержащего 0,38 эквивалента диэтиламина в качестве примеси): 'Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 1.93-1.95 (1Н, m), 2.29-2.51 (6Н, m), 2.60-2.77 (2Н, m), 2.95 (6Н, s), 3.36-3.38 (4Н, s), 3.60 (3H, s), 4.17-4.18 (1Н, m), 4.48 (2Н, t), 5.62-5.63 (1Н, m), 6.92 (1Н, d), 7.85 (1Н, d), 8.15-8.20 (2Н, m), 8.48 (1Н, s), 8.82 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 494.

Получение смеси 8-бром-1-[(1R,3R)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8бром-1-[(1S,3S)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) описано ранее.

Примеры 70 и 71.

8-[6-[3-(Диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-7-фтор-1-[(1R,3S)-3-метоксициклопентил]-3-метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 8-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-7-фтор-1-[(1S,3R)-3метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он

Смесь 8-бром-7-фтор-1-[(1R,3S)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8бром-7-фтор-1-[(1S,3R)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) (500 мг;

1,27 ммоль), ^№диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]оксипропан1-амин (284 мг; 1,27 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'амино-1,1'-бифенил)]палладий(11) (200 мг; 0,25 ммоль) суспендировали в смеси диоксан:вода (10:1; 20 мл) и добавляли Cs₂CO₃ (826 мг; 2,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе, затем оставляли охлаждаться. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в EtOAc (100 мл), после этого промывали водой (2x20 мл), органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC с использованием в качестве элюентов смеси воды (содержащей 0,03% NH₃) и MeCN с уменьшающейся полярностью, получая желаемое соединение в виде рацемической смеси. Эту смесь очищали препаративной хиральной HPLC на колонке Chiralpak IA с элюированием в изократическом режиме 10%-ным IPA в гептане (модифицированном 0,2% диэтиламина), получая два отдельных изомера.

- 82 031674

Пример 70.

ЯМР-спектр изомера 1 (250 мг): 'н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.83-2.06 (5Н, m), 2.14-2.19 (6Н, s), 2.26-2.51 (5Н, m), 3.02-3.07 (3H, s), 3.47-3.64 (3H, s), 3.86-3.96 (1Н, m), 4.33-4.41 (2Н, m), 5.26-5.40 (1Н, m), 6.94-7.01 (1Н, d), 7.89-7.97 (1Н, d), 7.98-8.06 (1Н, m), 8.39-8.49 (2Н, m), 8.92-8.97 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 494.

Пример 71.

ЯМР-спектр изомера 2 (250 мг): 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.83-2.08 (5Н, m), 2.13-2.18 (5Н, s), 2.24-2.56 (4Н, m), 3.02-3.07 (3H, s), 3.50-3.55 (3H, s), 3.85-3.96 (1Н, m), 4.33-4.41 (2Н, m), 5.25-5.39 (1Н, m), 6.94-7.01 (1Н, m), 7.87-7.95 (1Н, m), 7.97-8.05 (1Н, m), 8.35-8.50 (2Н, m), 8.91-8.96 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 494.

Получение 8-бром-7-фтор-1-[(Щ^)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она и 8-бром-7-фтор-1-[(1S,3R)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она (смеси 1:1) описывается ниже.

Промежуточное соединение Z1.

8-Бром-7-фтор-1-[(Щ^)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 8-бром-7фтор-1-[(1S,3R)-3-метоксициклопентил]-3-метил-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (смесь 1:1)

NaH (0,213 г; 8,88 ммоль) добавляли порциями к смеси 8-бром-7-фтор-1-[(Ш^)-3гидроксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он:8-бром-7-фтор-1-[(1S,3R)-3гидроксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (1:1) (1,3 г; 3,55 ммоль) в DMF (10 мл) при -20°C в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К смеси при -20°C в атмосфере азота по каплям добавляли метилиодид (0,444 мл; 7,10 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая желаемое соединение в виде коричневого твердого вещества (1,30 г; 93%). ЯМР-спектр:

'И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.96-2.02 (3H, t), 2.22-2.51 (3H, m), 3.30-3.32 (3H, s), 3.97 (1Н, m), 5.26-5.31 (1Н, m), 7.89-7.52 (1Н, d), 8.74 (1Н, d), 8.93 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 396.

Промежуточное соединение Z2.

8-Бром-7-фтор-1-[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он и 8-бром-7фтор-1-[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он (смесь 1:1)

Триэтиламин (2,105 мл; 15,10 ммоль) и смесь 6-бром-7-фтор-4-[[(Щ^)-3-гидроксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота: 6-бром-7-фтор-4-[[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота (1:1) (2 г; 5,03 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дифенилфосфоразидат (1,663 г; 6,04 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь выливали в воду, твердые вещества собирали фильтрованием и сушили, получая желаемое соединение в виде желтого твердого вещества (1,3 г; 71%).

ЯМР-спектр: 'н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.88 (2H, dt), 1.97-2.10 (1Н, m), 2.17 (1Н, m), 2.38 (2Н, m), 4.23-4.30 (1Н, m), 5.27 (1Н, m), 7.88 (1Н, m), 8.69 (1Н, s), 8.80 (1Н, d), 11.77 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 366.

- 83 031674

Промежуточное соединение Z3.

6-Бром-7-фтор-4-[[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота и 6-бром7-фтор-4-[[(Щ,3К)-3-гидроксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоновая кислота (смесь 1:1)

Смесь этил-6-бром-7-фтор-4-[[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилата: этил-6-бром-7-фтор-4-[[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилата (смесь 1:1) (3 г; 7,55 ммоль) и гидроксида натрия (0,604 г; 15,10 ммоль) в THF (10 мл) и воде (5 мл) перемешивали в течение 16 ч при 60°C. Органические слои удаляли в вакууме и рН полученной смеси подводили до 6-7, используя 2 М HCl. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили, получая желаемое соединение в виде серого твердого вещества (2,0 г; 72%).

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.90-1.98 (1Н, m), 2.26 (2Н, m), 2.51 (4Н, s), 4.26 (1Н, s), 4.68 (1Н, s), 7.86 (1Н, d), 8.62 (1Н, d), 8.93 (1Н, s), 10.95 (1Н, s).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 369.

Промежуточное соединение Z4.

Этил-6-бром-7-фтор-4-[[( 1R, 3S)-3-гидроксициклопентил] амино]хинолин-3-карбоксилат и этил-6бром-7-фтор-4-[[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]амино]хинолин-3-карбоксилат (смесь 1: 1)

DIPEA (3,94 мл; 22,55 ммоль) добавляли к смеси гидрохлорида цис-3-аминоциклопентанола (1,49 г; 10,83 ммоль) и этил-6-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилата (3 г; 9,02 ммоль) в DMA (20 мл) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая желаемое соединение в виде коричневого масла (3,0 г; 84%).

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.35 (3H, t), 1.67 (1Н, d), 1.72-1.79 (2Н, m), 1.81-1.92 (1Н, m), 1.96 (3H, s), 2.19 (2Н, ddt), 2.79 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.08 (1Н, d), 4.23 (1Н, s), 4.33 (2Н, q), 4.45 (1Н, s), 4.83 (1Н, s), 7.69 (1Н, dd), 8.52 (1Н, d), 8.85 (1Н, s), 9.25 (1Н, d).

Масс-спектр: m/z (ES+) [М+Н]⁺ = 397.

Биологические анализы

Для количественной оценки эффектов соединений по настоящему изобретению использовали приведенные далее анализы:

а) анализ активности ATM в клетках;

б) анализ активности PI3K в клетках;

в) анализ активности mTOR в клетках;

г) анализ активности ATR в клетках;

д) мышиную модель ксенотрансплантации.

Как правило, при описании анализов:

1) использованы следующие сокращения: 4NQO означает N-оксид 4-нитрохинолина; Ab означает антитело; BSA означает бычий сывороточный альбумин; СО₂ означает двуокись углерода; DMEM означает модифицированную Дульбекко среду Игла; DMSO+ означает диметилсульфоксид; EDTA означает этилендиаминтетрауксусную кислоту; EGTA означает этиленгликольтетрауксусную кислоту; ELISA означает иммуноферментный твердофазный анализ; ЕМЕМ означает минимальную поддерживающая среда Игла; FBS означает фетальную телячью сыворотку; ч означает час(ы); HRP означает пероксидазу хрена; в.б. означает внутрибрюшинно; PBS означает забуференный фосфатом физиологический раствор; PBST означает забуференный фосфатом физиологический раствор/твин; трис означает трис(гидроксиметил)аминометан; MTS реагент: 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий, внутренняя соль, и осуществляющий перенос электронов реагент сочетания (феназина метосульфат) PMS; п.к. означает подкожно;

2) величины IC₅₀ рассчитывали с использованием модели смарт-аппроксимации (smart fitting) от Genedata. Величина IC₅₀ представляла собой концентрацию тестируемого соединения, при которой ингибируется 50% биологической активности.

- 84 031674

Анализ (а): эффективность в отношении ATM в клетках.

Лежащий в основе принцип.

Облучение клеток индуцирует двунитевые разрывы ДНК и быстрое межмолекулярное аутофосфорилирование остатка серина 1981, что приводит к диссоциации димеров и инициирует АТМ-киназную активность в клетках. Большинство молекул АТМ-киназы в клетке быстро фосфорилируется по этому сайту после получения дозы облучения размером всего лишь 0,5 грей (Гр), и связывание специфичного к фосфогруппе антитела детектируют после введения только нескольких двунитевых разрывов ДНК в клетке.

Лежащий в основе принцип анализа рАТМ-киназы (фосфорилированная ATM или фосфо-АТМ) заключается в идентификации ингибиторов АТМ-киназы в клетках. Клетки НТ29 инкубируют с тестируемыми соединениями в течение 1 ч, после чего облучают рентгеновскими лучами. Через 1 ч клетки фиксируют и окрашивают на рАТМ (Ser1981). Флуоресценцию измеряют с использованием платформы для визуализации ArrayScan.

Подробное описание метода.

Клетки НТ29 (ЕСАСС (Европейская коллекция культивируемых клеток животных), № 85061109) рассевали в 384-луночные планшеты для анализа (Costar, № 3712) с плотностью 3500 клеток/лунка в 40 мкл среды ЕМЕМ, содержащей 1% L-глутамина и 10% FBS, и оставляли прикрепляться в течение ночи. На следующее утро в используемые в анализе планшеты добавляли соединения формулы (I) в 100%ном DMSO с помощью акустического диспенсера. Через 1 ч инкубации при 37°C и 5% CO₂ планшеты (одновременно вплоть до 6) облучали, используя прибор X-RAD 320 (PXi), дозой, эквивалентной приблизительно 600 сантигрей (сГр). Планшеты возвращали в инкубатор еще на 1 ч. Затем клетки фиксировали, добавляя по 20 мкл 3,7%-ного формальдегида в PBS и инкубируя в течение 20 мин при к.т., после чего промывали PBS из расчета 50 мкл/лунка, используя устройство для отмывки планшетов EL405 от Biotek. Затем добавляли по 20 мкл 0,1%-ного тритона Х100 в PBS и инкубировали в течение 20 мин при к.т. для пермеабилизации клеток. После этого планшеты один раз промывали PBS из расчета 50 мкл/лунка, используя устройство для отмывки планшетов EL405 от Biotek.

Антитело к фосфо-АТМ Ser1981 (Millipore, № МАВ3806) разбавляли в 10000 раз в смеси PBS, содержащий 0,05% полисорбата/твин и 3% BSA, в каждую лунку добавляли по 20 мкл и инкубировали при к.т. в течение ночи. На следующее утро планшеты три раза промывали PBS из расчета 50 мкл/лунка, используя устройство для отмывки планшетов EL405 от Biotek, и затем добавляли по 20 мкл раствора вторичного Ab, содержащего разбавленное в 500 раз антитело козы к IgG кролика, конъюгированное с Alexa Fluor® 488 (Life Technologies, A11001), и краситель Хехст в концентрации 0,002 мг/мл (Life Technologies, № Н-3570) в смеси PBS, содержащий 0,05% полисорбата/твин и 3% BSA. Через 1 ч инкубации при к.т. планшеты три раза промывали PBS из расчета 50 мкл/лунка, используя устройство для отмывки планшетов EL405 от Biotek, планшеты герметично закрывали и хранили в PBS при 4°C до проведения измерений. Измерения в планшетах проводили с использованием прибора от VTI ArrayScan, применяя фильтр XF53 с 10-кратным объективом. Для анализа окрашивания ядер красителем Хехст (405 нм) и окрашивания вторичных антител к pSer1981 (488 нм) использовали два режима работы лазера.

Анализ (б): эффективность в отношении ATR в клетках.

Лежащий в основе принцип.

ATR представляет собой киназу, родственную PI3-киназе, которая катализирует фосфорилирование многочисленных субстратов по остаткам серина или треонина в ответ на повреждение ДНК или блокирования репликации. Chk1, протеинкиназа, расположенная в каскаде ниже ATR-киназы, играет ключевую роль в регулировании контрольных точек при повреждении ДНК. Активация Chk1 включает фосфорилирование Ser317 и Ser345 (причем последний рассматривается в качестве предпочтительной мишени для фосфорилирования/активации под действием ATR-киназы). В этом анализе для оценки ингибирования ATR-киназы использовали клетки, измеряя уменьшение степени фосфорилирования Chk1 (Ser 345) в клетках НТ29 после обработки соединением формулы (I) и УФ-миметиком 4NQO (Sigma, № N8141).

Подробное описание метода.

Клетки НТ29 (ЕСАСС, № 85061109) рассевали в 384-луночные планшеты для анализа (Costar, № 3712) с плотностью 6000 клеток/лунка в 40 мкл среды ЕМЕМ, содержащей 1% L-глутамина и 10% FBS, и оставляли прикрепляться в течение ночи. На следующее утро в используемые в анализе планшеты добавляли соединения формулы (I) в 100%-ном DMSO с помощью акустического диспенсера. Через 1 ч инкубации при 37°C и 5% CO₂ во все лунки с помощью акустического диспенсера добавляли по 40 нл 3 мМ раствора 4NQO в 100%-ном DMSO за исключением контрольных лунок с минимальной поддерживающей средой (minimum control wells), которые не обрабатывали 4NQO для получения нулевого ответа в качестве контроля. Планшеты возвращали в инкубатор еще на 1 ч. Затем клетки фиксировали, добавляя по 20 мкл 3,7%-ного формальдегида в PBS и инкубируя при к.т. в течение 20 мин. Далее добавляли по 20 мкл 0,1%-ного тритона Х100 в PBS и инкубировали в течение 10 мин при к.т. для пермеабилизации клеток. После этого планшеты один раз промывали PBS из расчета 50 мкл/лунка, используя устройство для отмывки планшетов EL405 от Biotek.

- 85 031674

Антитело к фосфо-Chkt Ser 345 (Cell Signalling Technology, № 2348) разбавляли в 150 раз в смеси PBS, содержащий 0,05% полисорбата/твин, в каждую лунку добавляли по 15 мкл и инкубировали при к.т. в течение ночи. На следующее утро планшеты три раза промывали PBS из расчета 50 мкл/лунка, используя устройство для отмывки планшетов EL405 от Biotek, и затем добавляли по 20 мкл раствора вторичного Ab, содержащего разбавленное в 500 раз антитело козы к IgG кролика, конъюгированного с Alexa Fluor 488 (Molecular Probes, № A-11008), и краситель Хехст в концентрации 0,002 мг/мл (Molecular Probes, H-3570) в PBST. Через 2 ч инкубации при к.т. планшеты три раза промывали PBS из расчета 50 мкл/лунка, используя устройство для отмывки планшетов EL405 от Biotek, и планшеты герметично закрывали черными пленками для планшетов до проведения измерений. Измерения в планшетах проводили с использованием прибора от VTI ArrayScan, применяя фильтр XF53 с 10-кратным объективом. Для анализа окрашивания ядер красителем Хехст (405 нм) и окрашивания вторичных антител к pChk1 (488 нм) использовали два режима работы лазера.

Анализ (в): эффективность в отношении PI3K в клетках.

Лежащий в основе принцип.

Этот анализ использовали для количественной оценки ингибирования PI3K-a в клетках. PDK1 (PI3K-зависимая протеинкиназа 1) была идентифицирована как киназа активационной петли, расположенная в каскаде выше протеинкиназы В (Akt1), и которая необходима для активации PKB (протеинкиназы В). Активация липидной киназы, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), является критически важной для активации PKB под действием PDK1.

После стимуляции рецепторных тирозинкиназ лигандом активируется PI3K, катализирующая превращение PIP2 (фосфатидилинозит-(3,4)-бифосфат) в PIP3 (фосфатидилинозит-(3,4,5)-бифосфат), который связывается РН (плекстрин-гомологичным) доменом PDK1, что приводит к рекрутменту PDK1 к плазматической мембране, где она катализирует фосфорилирование AKT по Thr308 в активационной петле.

Цель этого основанного на использовании клеток анализа механизма действия заключается в идентификации соединений, которые ингибируют активность PDK или рекрутмент PDK1 к мембране посредством ингибирования активности PI3K. Фосфорилирование фосфо-Akt (Т308) в клетках ВТ474с после обработки соединениями в течение 2 ч является прямой мерой активности PDK1 и опосредованной мерой активности PI3K.

Подробное описание метода.

Клетки ВТ474 (протоковой карциномы молочной железы человека; АТСС (Американская коллекция типовых культур), НТВ-20) рассевали в черные 384-луночные планшеты для анализа (Costar, № 3712) с плотностью 5600 клеток/лунка в DMEM, содержащей 10% FBS и 1% глутамина, и оставляли прикрепляться в течение ночи.

На следующее утро в используемые в анализе планшеты добавляли соединения в 100%-ном DMSO с помощью акустического диспенсера. Через 2 ч инкубации при 37°C и 5% CO₂ среду отсасывали и осуществляли лизис клеток, используя буфер, содержащий 25 мМ трис, 3 мМ EDTA, 3 мМ EGTA, 50 мМ фторид натрия, 2 мМ ортованадат натрия, 0,27 М сахарозу, 10 мМ β-глицерофосфат, 5 мМ пирофосфат натрия, 0,5% тритона Х-100 и таблетки с полной смесью ингибиторов протеаз (Roche, № 04693116001; с использованием 1 таблетки на 50 мл лизирующего буфера).

Через 20 мин клеточные лизаты переносили в планшеты для ELISA (Greiner, № 781077), предварительно покрытые антителом к суммарной АКТ в PBS-буфере, и неспецифическое связывание блокировали 1%-ным BSA в PBS, содержащем 0,05% твина 20. Планшеты инкубировали в течение ночи при 4°C. На следующий день планшеты промывали PBS-буфером, содержащим 0,05% твина 20, и далее инкубировали с мышиным моноклональным антителом к фосфо-AKT Т308 в течение 2 ч. Планшеты вновь промывали так, как указано выше, после чего добавляли конъюгированное с HRP вторичное антимышиное антитело лошади. После 2 ч инкубации при к.т. планшеты промывали и в каждую лунку добавляли рабочий раствор субстрата QuantaBlu (Thermo Scientific, № 15169; приготовленный в соответствии с инструкциями поставщика). Развитие флуоресценции, испускаемой продуктом, останавливали через 60 мин путем добавления в лунки стоп-раствора. Измерения в планшетах проводили с применением планшетного ридера Safire от Tecan, используя возбуждение на длине волны 325 нм и излучение на длине волны 420 нм соответственно. За исключением отдельно указанных случаев, в этом ELISA анализе использовали реагенты, входящие в набор для сэндвич''-ELISA Path Scan Phospho AKT (Thr308) от Cell Signalling (№ 7144).

Анализ (г): эффективность в отношении mTOR в клетках.

Лежащий в основе принцип.

Этот анализ использовали для количественной оценки ингибирования mTOR в клетках. Цель этого анализа механизма действия, основанного на определении фосфо-AKT в клетках, проводимого с использованием прибора Acumen Explorer™, заключается в идентификации ингибиторов либо PI3Ka, либо mTOR-Rictor (рапамицин-нечувствительного компаньона mTOR). Ингибирование измеряют по любому уменьшению степени фосфорилирования белка Akt по остатку Ser473 (AKT располагается в пути пере

- 86 031674 дачи сигнала после ниже PI3Ka) в клетках MDA-MB-468 после обработки соединением.

Подробное описание метода.

Клетки MDA-MB-468 (аденокарцинома молочной железы человека; АТСС, № НТВ 132) рассевали с плотностью 1500 клеток/лунка в 40 мкл DMEM, содержащей 10% FBS и 1% глутамина, в 384-луночные черные плоскодонные планшеты Greiner. Планшеты с клетками инкубировали в течение 18 ч в инкубаторе при 37°C, после чего вводили соединения формулы (I) в 100%-ном DMSO с использованием акустического диспенсера. Соединения вводили в диапазоне из 12 концентраций согласно рандомизированной схеме внесения в планшет. В контрольные лунки либо вводили 100%-ный DMSO (максимальный сигнал), либо добавляли референсное соединение (ингибитор PI3K-3), которое полностью устраняло сигнал от pAKT (контроль, соответствующий минимальному сигналу). Планшеты инкубировали при 37°C в течение 2 ч, затем клетки фиксировали, добавляя по 10 мкл 3,7%-ного раствора формальдегида. Через 30 мин планшеты промывали PBS, используя устройство для отмывки планшетов PW384 от Tecan. Лунки блокировали, клетки пермеабилизировали, добавляя по 40 мкл PBS, содержащего 0,5% твина 20 и 1% Marvel™ (порошкового сухого молока), и инкубировали при к.т. в течение 60 мин. Планшеты промывали PBS, содержащим 0,5% (об./об.) твина 20, добавляли по 20 мкл раствора антител кролика к фосфоAKT Ser473 (Cell Signalling Technologies, № 3787) в том же PBS-твин + 1% Marvel™ и инкубировали в течение ночи при 4°C.

Планшеты 3 раза промывали смесью PBS + 0,05% твина 20, используя PW384 от Tecan. В каждую лунку добавляли по 20 мкл вторичного антикроличьего антитела, конюъгированного с Alexa Fluor 488 (Molecular Probes, № A11008), разбавленного в смеси PBS + 0,05% твина 20, содержащей 1% Marvel™, и инкубировали при к.т. в течение 1 ч. Планшеты промывали три раза так, как указано ранее, затем в каждую лунку добавляли по 20 мкл PBS и планшеты герметично закрывали черной пленкой для планшетов.

Измерения в планшетах проводили как можно быстрее с применением планшетного ридера Acumen, измеряя зеленую флуоресценцию после возбуждения лазером на длине волны 488 нм. С использованием этой системы получали величины IC₅₀, а качество планшетов определяли по контрольным лункам. Для мониторинга выполнения анализа каждый раз использовали референсные соединения.

Анализ (д): мышиная модель ксенотрансплантации.

Комбинация с иринотеканом.

Самцам бестимусных мышей п.к. трансплантировали клетки SW620 (АТСС - CCL-227) для определения противоопухолевой активности ингибиторов АТМ-киназы in vivo. Клетки в количестве 1х 10⁶ в 50%-ном матригеле (BD Bioscience) вводили п.к. в левый бок животных. Животных рандомизировали в группы по 10-15 мышей, когда объем опухолей достигал приблизительно 200-300 мм³, и начинали обработку. Животные получали 3, с введением один раз в неделю, цикла обработки соединениями. Животным один раз в неделю вводили в.б. иринотекан, а затем через 24 ч после введения иринотекана животные получали в течение 3 последующих суток вводимую пероральным (п.о.) путем один раз в сутки дозу соединения формулы (I). Опухоли промеряли два раза в неделю штангенциркулем и объем опухолей рассчитывали, используя формулу для эллипса (п/6хширинахширинахдлина). Иринотекан готовили в растворе, содержащем 7,5% DMSO/92,5% воды для инъекций. Соединения формулы (I) готовили в растворе 10% DMSO/90% каптизола (30%-ного, мас./об.). Каптизол от Cydex Pharmaceuticals является торговой маркой β-циклодекстрина, подходящего для применения in vivo и приготовления композиций.

Комбинация с олапарибом.

Самкам бестимусных мышей п.к. трансплантировали фрагмент опухоли, выделенный из пациента с НВСх-10 (рак молочной железы человека) для определения противоопухолевой активности ингибиторов АТМ-киназы in vivo. Образцы опухолей человека различного гистологического происхождения получали от пациентов и использовали в качестве ксенотрансплантатов, пригодных для пересадки иммунодефицитным мышам.

Опухоли одного и того же пассажа трансплантировали подкожно 5-10 мышам. Когда эти опухоли достигали размера от 1000 до 2000 мм³, донорных мышей умерщвляли посредством смещения шейных позвонков, опухоли вырезали в стерильных условиях, рассекали, нарезали на фрагменты размером приблизительно 20 мм³ и переносили в культуральную среду перед проведением трансплантации. Мышей подвергали анестезии, надрезали кожу на уровне межлопаточной области и в подкожную фасцию помещали фрагмент опухоли размером 20 мм³.

Животных рандомизировали в группы по 10-12 мышей, когда объем опухолей достигал 62,5-196 мм³, и начинали обработку. Животные получали 8, с введением один раз в неделю, циклов обработки соединениями. Животным в течение 7 дней один раз в неделю вводили перорально олапариб, а затем за 1 ч до введения олапариба животные получали в течение 3 последующих суток вводимую пероральным путем один раз в сутки дозу соединения формулы (I). Опухоли промеряли два раза в неделю штангенциркулем и объем опухолей рассчитывали, используя формулу [длинах ширина²]/2, где длина и ширина представляют собой наибольший и наименьший поперечный размер опухоли, соответственно. Олапариб готовили в растворе, содержащем 10% (мас./об.) DMSO/10% (мас./об.) HP-3-CD (гидроксипропил-в-циклодектрин; клептоза), 80% воды для инъекций. Соединения формулы (I) готовили в раство

- 87 031674 ре 10% DMSO/90% каптизола (30%-ного, мас./об.). Каптизол от Cydex Pharmaceuticals является торговой маркой β-циклодекстрина, подходящего для применения in vivo и приготовления композиций.

Результаты тестирования соединений примеров 1 и 2 в анализе д) показаны на фиг. 3-5. Q7D означает, что дозу вводят один раз в неделю. Q1D означает, что дозу вводят один раз в сутки.

В табл. 2 показаны результаты тестирования соединений из примеров, полученные в анализах (а), (б), (в) и (г). Там, где для соединения заданного примера проводили несколько повторений тестов, приведенный результат представляет собой среднее геометрическое.

Таблица 2

Данные по эффективности для соединений примеров 1-71, полученные в анализах (а)-(г)

Пример	Анализ а) 1С₅₀ для ATM в клетках (мкМ)	Анализ б) 1С₅₀ для ATR в клетках (мкМ)	Анализ в) 1С₅₀ для ΡΙ3Κα в клетках (мкМ)	Анализ г) 1С₅₀ для mTOR в клетках (мкМ)
1	0,000575	6,16	1,41	0,61
2	0,000249	>29	1,77	1,17
3	0,00203	>30	22,4	4,93
4	0,00146	>30	6,84	3,46
5	0,00024	>30	1,08	1,36
6	0,00105	>30	>30	>16,9
7	0,00096	10,8	0,541	0,266
8	0,000782	>30	18,1	14
9	0,0038	>30	>29,1	>21,3
10	0,001	>30	10	5,9
11	0,00114	>29,6	>20,2	9,29
12	0,00103	>25,2	0,769	0,54
13	0,00322	>30	1,52	0,248
14	0,00105	>30	0,616	1,04
15	0,000447	>30	2,39	2,58
16	0,000935	>22,8	0,311	0,714
17	0,000329	>30	0,968	1,47
18	0,000765	>30	2,73	3,78
19	0,00262	>30	>28	13,7
20	0,000365	>30	1,03	0,529
21	0,000301	>30	0,68	0,797
22	0,000552	>30	0,849	1,37
23	0,000563	>30	>30	18,2
24	0,00069	>18,8	7,29	>9,43
25	0,000315	>20,7	1,05	1,19
26	0,000152	>21,8	0,331	0,36
27	0,000418	>23,3	>29,8	>17,5
28	0,000176	>22,8	2,03	2,77
29	0,000238	19	1,65	0,605
30	0,00112	19	2,33	1,57

- 88 031674

31	0,00109	>30	>10,9	19,5
32	0,00178	>30	2,94	6,1
33	0,0002	>24,7	12,4	2,87
34	0,00084	>16,9	0,402	0,505
35	0,000589	17,8	3	0,579
36	0,00301	>30	>25	10,6
37	0,0012	>29,4	20,7	12,4
38	0,000292	>24,4	0,729	2,24
39	0,00133	10,7	0,828	1,27
40	0,000567	1,33	0,184	0,191
41	0,000555	3,94	0,267	0,395
42	0,000249	4,37	0,321	0,214
43	0,000592	2,69	0,167	0,262
44	0,00107	>19,2	0,56	2,37
45	<0,000534	9,6	0,26	1,19
46	0,00315	>26	0,794
47	0,000799	>30	>23,5	>30
48	0,00102	>30	>9,4	23
49	0,00134	>30	2,03	3,76
50	0,00144	>30	1,1	4,48
51	0,000722	>30	3,2	5,38
52	0,00476	>30	7,2	12,1
54	0,0011	>27,1	>16,7	>29,3
54	0,000715	>22,4	3,47	8,12
55	0,000493	>16,1	>9,13	3,38
56	0,00302	>30	>26,3	12,4
57	0,000434	>30	>14,3	5,77
58	0,00031	>28,1	>9,56	7,29
59	0,000233	>19,1	0,264	0,61
60	0,000765	>24	0,499	1,36
61	0,000554	>30	>16,2
62	0,000507			>30
63	0,00031	>30	3,28	10,8
64	0,000741	>24,1	>30	12
65	0,00022	>26,6	1,84	6,34
66	0,000334	7,85	1,49	3,32
67	<0,0000525	15,2	>2,85	0,996
68	0,000208	>29	0,644	3,18
69	0,000324	>30	>2,77
70	0,00243	>24,9	>30	>30
71	0,00145	>30	>11,4	15,2

В табл. 3 представлены сравнительные данные для некоторых соединений из CN102399218A и CN102372711A, полученные в тестах (а), (б), (в) и (г). Там, где для заданного соединения проводили несколько повторений тестов, приведенный результат представляет собой среднее геометрическое.

- 89 031674

Таблица 3

Данные по эффективности для некоторых соединений из CN102399218A и CN102372711A, полученные в анализах (а)-(г)

Референсное соединение	Анализ а) 1С₅₀ для ATM в клетках (мкМ)	Анализ б) 1С₅₀ для ATR в клетках (мкМ)	Анализ в) Ю₅₀ для ΡΙ3Κα в клетках (мкМ)	Анализ г) Ю₅₀ для mTOR в клетках (мкМ)
Соединение 1 из CN102372711A	0,125	0,281	0,188	0,237
Соединение 4 из CN102372711A	0,0112	0,0686	0,102	0,0729
Соединение 5 из CN102372711A	0,0265	0,0644	0,153	0,113
Соединение 60 из CN102399218А	1,76	0,418	4,67	2,31
Соединение 61 из CN102399218А	3,46	1,48	1,73	0,177
Соединение 62 из CN102399218А	0,135	0,0553	0,149	0,0155
Соединение 64 из CN102399218А	0,216	0,162	0,247	0,287
Соединение 94 из CN102399218А	0,494	0,0129	0,0804	0,0414
Соединение 114 из CN102399218А	0,0741	0,0686	0,0131	0,0469

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой циклобутильное или циклопентильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной группой гидрокси или метокси, или Q представляет собой оксетанильное, тетрагидрофуранильное или оксанильное кольцо, каждое из которых возможно замещено одной метильной группой;

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой водород или метил или

R¹ и R² вместе образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо;

R³ представляет собой водород или фтор;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор.
2. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой циклобутил, 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил, 3-метоксициклопент-1-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, оксан-3-ил, оксан-4-ил или 4-метилоксан-4-ил.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил или оксан-4-ил.
4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой метил и R² представляет собой водород или метил.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³и R⁵, оба, представляют собой водород.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴представляет собой метил.
7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где

Q представляет собой 1-метоксициклобут-3-ил, 1-гидроксициклобут-3-ил, 3-метоксициклопент-1ил, оксетан-3-ил, оксан-3-ил, оксан-4-ил или 4-метилоксан-4-ил;

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой водород или метил или

R¹ и R² вместе образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо;

- 90 031674

R³ представляет собой водород или фтор;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁵ представляет собой водород или фтор.
8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил]-1-(цис-3 -метоксициклобутил)-3 -метилимидазо [4,5с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -7-фтор-3 -метил-1 -(4-метилоксан-4-ил)имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксетан-3 -ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил]-1-(цис-3 -гидроксициклобутил)-3 -метилимидазо [4,5с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -7-фтор-1 -(цис-3 -метоксициклобутил)-3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(4-метилоксан-4-ил)имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -7-фтор-3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -7-фтор-3 -метил-1 -(оксетан-3 -ил)имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -7-фтор-3 -метил- 1-[(3R)-оксан-3 -ил]имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -7-фтор-3 -метил-1-[(3 S)-оксан-3 -ил]имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3H-имидазо[4,5с]хинолин-2-она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(оксан-4-ил)-3H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]-1-(цис-3-гидроксициклобутил)-3метилимидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

1 -(3 -цис-гидроксициклобутил)-3 -метил-8-[6-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)пиридин-3 ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-[(3R)-оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1-[(3 S)-оксан-3 -ил]имидазо [5,4-с]хинолин2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3 -ил] -1 -(цис-3 -метоксициклобутил)-3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3 -ил] -7-фтор-1-(цис-3 -метоксициклобутил)-3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3 -ил] -3 -метил-1-[(3 S)-оксан-3 -ил]имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)-2-фторпиридин-3 -ил] -3 -метил- 1-[(3R)-оксан-3 -ил]имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

7-фтор-3 -метил-8-[6-(3 -пирролидин-1-илпропокси)-3 -пиридил]-1-[(3 S)-тетрагидропиран-3 ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

7- фтор-3 -метил-8-[6-(3 -пирролидин-1-илпропокси)-3 -пиридил]-1-[(3 S)-тетрагидропиран-3 - ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

8- [6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3-n.i|-1-|(1R.3R)-3 -метоксициклопентил] -3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-(3 -диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил]-1-[( 1S,3S)-3 -метоксициклопентил] -3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

7-фтор-1-(цис-3 -метоксициклобутил)-3 -метил-8-[6-(3 -пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3 ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

1 -(цис-3 -метоксициклобутил)-3 -метил-8-[6-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)пиридин-3 ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

3 -метил-1-[(3 S)-оксан-3 -ил] -8-[6-(3 -пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3 -ил]имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

3-метил-1-(оксан-4-ил)-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)пиридин-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин-2

- 91 031674 она;

3 -метил-1-[(3 S)-оксан-3 -ил] -8-[6-(3 -пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3 -ил]имидазо [5,4-с]хинолин2-она;

3 -метил- 1-[(3R)-оксан-3 -ил] -8-[6-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)пиридин-3 -ил]имидазо [5,4с]хинолин-2-она;

1 -(цис-3 -метоксициклобутил)-3 -метил-8-[6-(3 -пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3 -ил] имидазо [4,5с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]-3-метил-1-[(3R)-оксан-3-ил]имидазо[5,4-с]хинолин2-она;

1 -(цис-3 -метоксициклобутил)-8-[6-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)пиридин-3 -ил] -3H-имидазо [4,5с]хинолин-2-она;

1 -(оксан-4-ил)-8-[6-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)пиридин-3 -ил] -3H-имидазо [4,5-с]хинолин-2-она;

3 -метил-1 -(оксан-4-ил)-8-[6-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)пиридин-3 -ил] имидазо [5,4-с]хинолин-2она;

8-[6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]-1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метилимидазо[4,5с]хинолин-2-она;

8-[6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2она;

3-метил-8-[6-(3-метиламинопропокси)пиридин-3-ил]-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она;

3 -метил-8-[6-(3 -метиламинопропокси)пиридин-3 -ил]-1-[(3 S)-оксан-3 -ил] имидазо [5,4-с]хинолин-2она;

1-(цис-3-метоксициклобутил)-3-метил-8-[6-(3-метиламинопропокси)пиридин-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-она;

3-метил-8-[6-[3-(метиламино)пропокси]-3-пиридил]-1-[(3R)-теΊрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -3 -пиридил] -3 -метил- 1-[(3R)-тетрагидрофуран-3 -ил]имидазо [4,5с]хинолин-2-она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -3 -пиридил] -3 -метил-1-[(3 S)-тетрагидрофуран-3 -ил]имидазо [4,5с]хинолин-2-она;

1 -циклобутил-8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -3 -пиридил] -3 -метилимидазо [4,5-с]хинолин-2-она;

7- фтор-3 -метил-8-[6-[3 -(1 -пиперидил)пропокси] -3 -пиридил] -1-[(3 S)-тетрагидропиран-3 - ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

8- [6-[3 -(диметиламино)пропокси] -2-фтор-3 -пиридил] -7-фтор-3 -метил-1-[(3 S)-теΊрагидропиран-3 - ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -2-фтор-3 -пиридил] -3 -метил-1-[(3 S)-тетрагидрофуран-3 ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -2-фтор-3 -пиридил] -3 -метил-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3 ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

1 -циклобутил-8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -2-фтор-3 -пиридил] -3 -метилимидазо [4,5-с]хинолин2-она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -2 -фтор-3 -пиридил] -3 -метил-1 -(оксетан-3 -ил)имидазо [4,5с]хинолин-2-она;

7- фтор-3 -метил-8-[6-[3 -(1 -пиперидил)пропокси] -3 -пиридил]-1-тетрагидропиран-4-илимидазо [4,5с]хинолин-2-она;

3 -метил-8-[6-[3 -(1 -пиперидил)пропокси] -3 -пиридил] -1 -[(3R)-тетрагидрофуран-3 -ил]имидазо [4,5с]хинолин-2-она;

3 -метил-8-[6-[3 -(1 -пиперидил)пропокси] -3 -пиридил] -1-[(3 S)-тетрагидрофуран-3 -ил]имидазо [4,5с]хинолин-2-она;

3 -метил-1 -(оксетан-3 -ил)-8-[6-[3 -(1 -пиперидил)пропокси] -3 -пиридил]имидазо [4,5-с]хинолин-2-она;

1 -циклобутил-3 -метил-8-[6-[3 -(1 -пиперидил)пропокси] -3 -пиридил] имидазо [4,5-с] хинолин-2-она; 1-циклобутил-3-метил-8-[6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-3-пиридил]имидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

3 -метил-8-[6-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)-3 -пиридил] - 1-[(3R)-тетрагидропиран-3 -ил]имидазо [4,5с]хинолин-2-она;

8- [6-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]-3-пиридил]-3-метил-1-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]имидазо[4,5с]хинолин-2-она;

8-[2-фтор-6-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)-3 -пиридил] -3 -метил-1-[(3 S)-теΊрагидропиран-3 ил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -3 -пиридил] -7 -фтор- 1-[(1R,3R)-3 -метоксициклопентил] -3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -3 -пиридил] -7 -фтор- 1-[(1S,3S)-3 -метоксициклопентил] -3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

1-[(1R,3R)-3 -метоксициклопентил] -3 -метил-8-[6-[3 -(1-пиперидил)пропокси] -3

- 92 031674 пиридил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

1-[(1S,3S)-3 -метоксициклопентил] -3 -метил-8-[6-[3 -(1 -пиперидил)пропокси] -3 -пиридил] имидазо [4,5с]хинолин-2-она;

1-[(1S,3S)-3 -метоксициклопентил] -3 -метил-8-[6-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)-3 пиридил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

1-[(1R,3R)-3 -метоксициклопентил] -3 -метил-8-[6-(3 -пирролидин-1-илпропокси)-3 пиридил] имидазо [4,5-с] хинолин-2 -она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси]-2-фтор-3 -пиридил] -1-[(1R,3R)-3 -метоксициклопентил] -3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -2-фтор-3 -пиридил] -1-[(1S,3S)-3 -метоксициклопентил] -3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она;

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -3 -пиридил] -7 -фтор- 1-[(1R,3S)-3 -метоксициклопентил] -3 метилимидазо[4,5-с]хинолин-2-она и

8-[6-[3 -(диметиламино)пропокси] -3 -пиридил] -7 -фтор- 1-[(1S,3R)-3 -метоксициклопентил] -3 метилимидазо [4,5-с] хинолин-2 -она.
9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 8-[6-(3диметиламинопропокси)пиридин-3 -ил] -3 -метил-1 -(оксан-4-ил)имидазо [5,4-с]хинолин-2-он.
11. Соединение формулы (I) по п.10 в кристаллической форме, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета, составляющими 3,9 и 11,6 ± 0,2° 2-тета, измеренную при использовании излучения Cu.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-11 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в лечении рака.
13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 в лечении рака.
14. Применение по п.13, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с лучевой терапией.
15. Применение по п.13, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным противоопухолевым веществом, выбранным из группы, состоящей из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, валрубицина, идарубицина, доксорубицина, пирарубицина, иринотекана, топотекана, амрубицина, эпирубицина, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана, блеомицина, олапариба, MEDI4736, AZD1775 и AZD6738.
16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
17. Способ лечения рака у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11.

- 93 031674

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы

8-[6-(3-диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]-3-метил-1-(оксан-4-ил)имидазо[5,4-с]хинолин-2-она

Шкала - 2-тета