CN108884084A - 噌啉-4-胺化合物及其在治疗癌症中的用途 - Google Patents

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Abstract

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3具有本文所定义的含义中的任一种。本说明书还涉及此类化合物及其盐用以治疗或预防ATM激酶介导的疾病包括癌症的用途。本说明书进一步涉及具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的结晶形式；包含此类化合物及其盐的药物组合物；包含此类化合物及其盐的试剂盒；生产此类化合物及其盐的方法；在生产此类化合物及其盐中有用的中间体；并且涉及单独或与其他疗法组合使用具有式(I)的化合物及其盐治疗ATM激酶介导的疾病包括癌症的方法。

Description

噌啉-4-胺化合物及其在治疗癌症中的用途
发明领域
本说明书总体上涉及经取代的噌啉-4-胺化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物选择性地调节共济失调毛细血管扩张症突变的(“ATM”)激酶，并且因此本说明书还涉及此类化合物及其盐治疗或预防ATM激酶介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及经取代的噌啉-4-胺化合物及其药学上可接受的盐的结晶形式；包含此类化合物及其盐的药物组合物；包含此类化合物及其盐的试剂盒；生产此类化合物及其盐的方法；在生产此类化合物及其盐中有用的中间体；并且涉及单独地或与其他疗法组合地使用噌啉-4-胺化合物及其盐治疗ATM激酶介导的疾病(包括癌症)的方法。
背景技术
ATM激酶是丝氨酸苏氨酸激酶，最初鉴定为在共济失调毛细血管扩张症中的突变基因的产物。共济失调毛细血管扩张症位于人染色体11q22-23上并且编码约350kDa的一个大蛋白质，其由磷脂酰肌醇(“PI”)3-激酶样丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的存在来表征，该结构域由调节ATM激酶活性和功能的FRAP-ATM-TRRAP结构域和FATC结构域侧翼。ATM激酶已被确定为通过双链断裂引起的DNA损伤应答的主要参与者。它主要在S/G2/M细胞周期过渡中并在坍塌复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、HR修复以及促存活信号级联放大，以便在DNA损伤后保持细胞完整性(拉文(Lavin)，2008)。
ATM激酶信号传导大致可分为两类：典型途径，该途径与来自双链断裂的Mre11-Rad50-NBS1复合物在一起发信号并激活DNA损伤检查点，和活化的若干非典型模式，这些模式通过其他形式的细胞应激被激活(克雷莫纳(Cremona)等人，2013)。
ATM激酶响应于双链断裂迅速地且强劲地被激活，且据报道能够磷酸化超过800种底物(松岗(Matsuoka)等人，2007)，协调多个应激反应途径(库尔兹(Kurz)和利斯米尔(Lees Miller)，2004)。ATM激酶以无活性同型二聚体形式主要存在于细胞的细胞核中，但在感测到DNA双链断裂(典型途径)后在Ser1981上自磷酸化，导致解离为具有全激酶活性的单体(贝克汉尼斯特(Bakkenist)等人，2003)。这是一个关键的激活事件，并且因此针对肿瘤途径依赖性，ATM phospho-Ser1981是直接药效学生物标志物和患者选择生物标志物。
ATM激酶响应于由常见抗癌治疗如电离辐射和拓扑异构酶-II抑制剂(例如多柔比星或依托泊苷)所造成的直接的双链断裂，而且通过复制过程中的单链断裂至双链断裂转换还响应于拓扑异构酶-I抑制剂(例如伊立替康或托泊替康)。ATM激酶抑制可以增强任何这些试剂的活性，并且结果是ATM激酶抑制剂预期在癌症的治疗中是有用的。
发明概述
简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是(C1-C3)烷基；
R2是氢或(C1-C3)烷基；或者
R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；和
R3是氢或甲基。
本说明书还部分地描述了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于生产治疗癌症的药物。
本说明书还部分地描述了用于在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1：6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A的X-射线粉末衍射图。
图2：6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A的DSC热谱图。
图3：6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B的X-射线粉末衍射图。
图4：6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B的DSC热谱图。
示意性实施例的说明
许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本发明不应被解释为限于任何特定的实施例。
在第一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是(C1-C3)烷基；
R2是氢或(C1-C3)烷基；或者
R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；和
R3是氢或甲基。
本说明书中所描述的化合物和盐可以借助其不对称碳原子而以光学活性形式或外消旋形式存在。本发明包括具有式(I)的化合物的任何光学活性形式或外消旋形式，所述形式具有ATM激酶抑制活性，如例如使用本文所描述的测试测量的。光学活性形式的合成可以通过本领域中熟知的有机化学标准技术进行，例如通过使用光学活性物质合成或通过拆分外消旋形式。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是(C1-C3)烷基；
R2是氢或(C1-C3)烷基；或者
R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；和
R3是氢或甲基。
在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物、或其药学上可接受的盐，其是对映体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物、或其药学上可接受的盐，其是对映体过量(％ee)≥99％。
在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是(C1-C3)烷基；
R2是氢或(C1-C3)烷基；或者
R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；和
R3是氢或甲基。
在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物、或其药学上可接受的盐，其是对映体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物、或其药学上可接受的盐，其是对映体过量(％ee)≥99％。
术语“(C1-C3)烷基”是指直链和支链烷基基团，并且包括甲基、乙基、丙基和异丙基基团。然而，任何提及单独的烷基基团如“丙基”是特定针对仅仅直链形式的并且提及单独的支链烷基基团，例如“异丙基”是特定针对仅仅支链形式。
在提及“R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环”的情况下，这意味着R1和R2基团经碳-碳共价键连接以形成适当长度的未经取代的亚烷基链，从而形成对应的环。例如，当R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成吡咯烷基环时，R1和R2基团表示未经取代的亚丁基链，该亚丁基链在两个末端碳处附接至化学式(I)(或化学式(IA)或化学式(IB)或在任何其他相关的实施例中)中的相关的氮原子上。
术语“药学上可接受的”用于指明物体(例如盐、剂型、稀释剂或载体)适合用于患者。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：药用盐手册：性质、选择和使用(theHandbook ofPharmaceutical Salts:Properties，Selection and Use)，P.H.斯塔尔(Stahl)和C.G.韦穆特(Wermuth)编辑，魏因海姆(Weinheim)/苏黎世(Zürich)：威利(Wiley)-VCH出版社/VHCA，2002。具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物的适合的药学上可接受的盐例如是酸加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸来形成。还可以使用有机酸，例如选自三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、富马酸、酒石酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，形成酸加成盐。应当理解的是，可能与上文未具体列出的酸形成盐，并且因此“药学上可接受的”的最广泛定义不仅限于与特定所述酸形成的盐。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
另一个实施例提供了本文所定义的任何实施例(例如如权利要求1所述的实施例)，其条件是选自实例1、2、3、4、5和6的一个或多个具体的实例(例如一个、两个或三个具体的实例)单独地被放弃。
化学式(I)、(IA)和(IB)中的可变基团的一些值如下。这些值可以与任何定义、权利要求(例如权利要求1)、或本文所定义的实施例组合使用以提供另外的实施例。
a)R1是(C1-C3)烷基并且R2是氢或(C1-C3)烷基；或R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成吡咯烷基环。
b)R1是甲基并且R2是氢或甲基；或R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成吡咯烷基环。
c)R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成吡咯烷基环。
d)R1是甲基并且R2是氢或甲基。
e)R1和R2均是甲基。
f)R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成吡咯烷基环。
g)R1是甲基。
h)R2是(C1-C3)烷基。
i)R2是氢或甲基。
j)R2是甲基。
k)R2是氢。
l)R3是氢。
m)R3是甲基。
在本发明的一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；
4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]-6-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]噌啉-3-甲酰胺；
6-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；
N-甲基-6-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；和
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；
4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]-6-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]噌啉-3-甲酰胺；
6-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；和
N-甲基-6-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺。
在一个实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施例中，提供了6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施例中，提供了4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]-6-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]噌啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施例中，提供了4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]-6-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]噌啉-3-甲酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]-6-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]噌啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐。
本说明书中描述的化合物和盐能以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的数量。本发明涵盖具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物的所有这些溶剂化和非溶剂化形式，特别是在这些形式具有ATM激酶抑制活性的程度上，如例如使用本文所描述的测试测量的。
本说明书所描述的这些化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本发明涵盖了具有式(I)、(IA)或(IB)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替换(例如具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素)。
本说明书中所描述的化合物和盐可以按互变异构体的混合物存在。“互变异构体”是结构异构体，其存在于由氢原子的迁移产生的平衡中。本发明包括具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物的所有互变异构体，特别是这些互变异构体具有ATM激酶抑制活性的程度。
本说明书中所描述的化合物和盐可以是结晶的，并且可以展示一种或多种结晶形式。本发明涵盖具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物的任何晶体或无定形形式，或这些形式的混合物，都具有ATM激酶抑制活性。
通常已知可以使用常规技术表征结晶物质，如X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描热量测定(DSC)、热解重量分析(TGA)、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法。这些结晶物质的水含量可以通过卡尔费歇尔分析(Karl Fischer analysis)测定。
本文所描述的特定结晶形式提供了基本上与附图中示出的XRPD图相同的XRPD图，并且具有如本文中包括的表中所示出的不同的2-θ值。本领域的技术人员将理解的是，可以获得取决于记录条件(如所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差的XRPD图或衍射图。类似地，通常已知的是，XRPD图中的强度可取决于测量条件或样品制备作为优选取向的结果波动。XRPD领域的普通技术人员将进一步认识到，峰的相对强度还可以受例如大小在30μm以上的晶粒和非单一纵横比影响。技术人员理解的是，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平坦度也可能具有细微影响。
作为这些考虑的结果，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值(詹金斯R(Jenkins,R)和辛德尔R.L.(Snyder,R.L.)《X射线粉末衍射测定法的介绍》(‘Introduction to X-RayPowder Diffractometry’)，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)1996；邦C.W.(Bunn,C.W.)(1948)，《化学晶体学》(Chemical Crystallography)，伦敦克拉伦登出版社(Clarendon Press,London)；克卢格H.P.(Klug,H.P.)和亚历山大L.E.(Alexander,L.E.)(1974)，《X射线衍射程序》(X-Ray Diffraction Procedures))。应当对应地理解的是，在此所体现的结晶形式不限于提供与图中所显示的XRPD图样相同的XRPD图样的那些，并且提供与图中所示的那些基本上相同的XRPD图样的任何晶体形式落入相应实施例的范围。XRPD的领域的普通技术人员能够判断XRPD图样的实质一致性。通常，在XRPD中的衍射角的测量误差为约±0.2°2-θ，并且当考虑附图中的X射线粉末衍射图时，并且当读取包含于其中的表中包含的数据时，这样的测量误差的程度应该考虑在内。
本领域的技术人员也应当理解，在具体化合物的DSC热谱图中观察到的值或值的范围将示出不同纯度批次之间的变化。因此，尽管对于一种化合物而言该范围可以是小的，但是对于其他化合物而言该范围可以是相当大的。通常，DSC热事件中的衍射角的测量误差是约正负5℃，并且当考虑包含于其中的DSC数据时，这样的测量误差的程度应该考虑在内。TGA热谱图示出出类似的变化，以至于本领域的技术人员认识到当判断TGA热谱图的本质一致性时，这些测量误差应当考虑在内。
实例1的化合物展现出结晶特性，并且两种结晶形式在本文中被表征。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝4.9°处包含至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝8.1°处包含至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝4.9°和8.1°处包含至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝4.9°、8.1°、9.8°、10.6°、14.5°、15.6°、18.8°、20.8°、21.3°和23.8°处包含特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，它的X射线粉末衍射图与图1中所示的X射线粉末衍射图是基本上相同的。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝4.9°±0.2°2-θ处包含至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝8.1°±0.2°2-θ处包含至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝4.9°和8.1°±0.2°2-θ处包含至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝4.9°、8.1°、9.8°、10.6°、14.5°、15.6°、18.8°、20.8°、21.3°和23.8°±0.2°2-θ处包含特异峰。
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A的DSC分析显示以约128.7℃开始的熔融吸热和在约131.0℃处的峰(图2)。
因此，在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，其具有包含以约128.7℃开始的熔融吸热和在约131.0℃处的峰的DSC热谱图。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，其具有包含以128.7℃±5℃开始的熔融吸热和在131.0℃±5℃处的峰的DSC热谱图。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，其具有包含以128.7℃开始的熔融吸热和在131.0℃处的峰的DSC热谱图。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A，其具有基本上如图2中所示的DSC热谱图。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝5.4°处包含至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝17.6°处包含至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝5.4°和17.6°处包含至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝5.4°、8.9°、9.5°、12.6°、17.0°、17.6°、21.6°、21.9°、23.2°和23.4°处包含特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，它的X射线粉末衍射图与图3中所示的X射线粉末衍射图是基本上相同的。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝5.4°±0.2°2-θ处包含至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝17.6°±0.2°2-θ处包含至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝5.4°和17.6°±0.2°2-θ处包含至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝5.4°、8.9°、9.5°、12.6°、17.0°、17.6°、21.6°、21.9°、23.2°和23.4°±0.2°2-θ处包含特异峰。
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B的DSC分析显示以约130.0℃开始的熔融吸热和在约131.5℃处的峰(图4)。
因此，在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，其具有包含以约130.0℃开始的熔融吸热和在约131.5℃处的峰的DSC热谱图。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，其具有包含以130.0℃±5℃开始的熔融吸热和在131.5℃±5℃处的峰的DSC热谱图。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，其具有包含以130.0℃开始的熔融吸热和在131.5℃处的峰的DSC热谱图。
在一个实施例中，提供了一种结晶形式，6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B，其具有基本上如图4中所示的DSC热谱图。
当指出实施例涉及结晶形式时，结晶度可以变化。因此，在一个实施例中，提供了一种结晶形式，其中结晶度大于约60％。在一个实施例中，结晶度大于约80％。在一个实施例中，结晶度大于约90％。在一个实施例中，结晶度大于约95％。在一个实施例中，结晶度大于约98％。
具有式(I)的化合物例如可以通过具有式(II)的化合物：
或其盐(其中R3是如本文任何实施例中所定义的，并且X是离去基团(例如卤素原子，或可替代地是氟原子))与具有式(III)的化合物：
或其盐(其中R1和R2是如本文任何实施例中所定义的)进行反应来制备。该反应在适合的溶剂(例如DMF、DMA或THF)中并且在碱(例如氰化钠)的存在下，在适合的温度(例如范围为约20℃-50℃的温度)下便利地进行。
因此具有式(II)的化合物在具有式(I)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。
在一个实施例中，提供了具有式(II)的化合物或其盐，其中：
R3是氢或甲基；并且
X是离去基团。在一个实施例中，X是卤素原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X是氟原子。
具有式(IA)的化合物例如可以通过具有式(IIA)的化合物：
或其盐(其中R3是如本文任何实施例中所定义的，并且X是离去基团(例如卤素原子，或可替代地是氟原子))与具有式(III)的化合物：
或其盐(其中R1和R2是如本文任何实施例中所定义的)进行反应来制备。该反应在适合的溶剂(例如DMF、DMA或THF)中并且在碱(例如氰化钠)的存在下，在适合的温度(例如范围为约20℃-50℃的温度)下便利地进行。
因此具有式(IIA)的化合物在具有式(IA)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。
在一个实施例中，提供了具有具有式(IIA)的化合物或其盐，其中：
R3是氢或甲基；并且
X是离去基团。在一个实施例中，X是卤素原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X是氟原子。
在一个实施例中，提供了6-(6-氟吡啶-3-基)-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺。
在一个实施例中，提供了6-(6-氟吡啶-3-基)-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺。
具有式(IB)的化合物例如可以通过具有式(IIB)的化合物：
或其盐(其中R3是如本文任何实施例中所定义的，并且X是离去基团(例如卤素原子，或可替代地是氟原子))与具有式(III)的化合物：
或其盐(其中R1和R2是如本文任何实施例中所定义的)进行反应来制备。该反应在适合的溶剂(例如DMF、DMA或THF)中并且在碱(例如氰化钠)的存在下，在适合的温度(例如范围为约20℃-50℃的温度)下便利地进行。
因此具有式(IIB)的化合物在具有式(IB)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。
在一个实施例中，提供了具有具有式(IIB)的化合物或其盐，其中：
R3是氢或甲基；并且
X是离去基团。在一个实施例中，X是卤素原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X是氟原子。
具有式(I)的化合物可以通过具有式(IV)的化合物：
或其盐(其中R3是如本文任何实施例中所定义的，并且X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团，或可替代地是溴原子)与具有式(V)的化合物：
或其盐(其中R1和R2是如本文任何实施例中所定义的，并且Y是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸钾基团(例如硼酸、硼酸频哪醇酯、或三氟硼酸钾)进行反应来制备。该反应可以在本领域普通技术人员熟知的标准条件下进行，例如在钯来源(例如四合三苯基膦钯或乙酸钯(II))、任选地膦配体(例如Xantphos或S-phos)、以及适合的碱(例如碳酸铯或三乙胺)存在下。
因此具有式(IV)的化合物在具有式(I)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。
在一个实施例中，提供了具有式(IV)的化合物或其盐，其中：
R3是氢或甲基；并且
X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X1是溴原子。
具有式(IA)的化合物可以通过具有式(IVA)的化合物：
或其盐(其中R3是如本文任何实施例中所定义的，并且X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团，或可替代地是溴原子)与具有式(V)的化合物：
或其盐(其中R1和R2是如本文任何实施例中所定义的，并且Y是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸钾基团(例如硼酸、硼酸频哪醇酯、或三氟硼酸钾)进行反应来制备。该反应可以在本领域普通技术人员熟知的标准条件下进行，例如在钯来源(例如四合三苯基膦钯或乙酸钯(II))、任选地膦配体(例如Xantphos或S-phos)、以及适合的碱(例如碳酸铯或三乙胺)存在下。
因此具有式(IVA)的化合物在具有式(I)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。
在一个实施例中，提供了具有式(IVA)的化合物或其盐，其中：
R3是氢或甲基；并且
X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X1是溴原子。
在一个实施例中，提供了6-溴-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺。
在一个实施例中，提供了6-溴-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺。
具有式(IB)的化合物可以通过具有式(IVB)的化合物：
或其盐(其中R3是如本文任何实施例中所定义的，并且X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团，或可替代地是溴原子)与具有式(V)的化合物：
或其盐(其中R1和R2是如本文任何实施例中所定义的，并且Y是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸钾基团(例如硼酸、硼酸频哪醇酯、或三氟硼酸钾)进行反应来制备。该反应可以在本领域普通技术人员熟知的标准条件下进行，例如在钯来源(例如四合三苯基膦钯或乙酸钯(II))、任选地膦配体(例如Xantphos或S-phos)、以及适合的碱(例如碳酸铯或三乙胺)存在下。
因此具有式(IVB)的化合物在具有式(IB)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。
在一个实施例中，提供了具有式(IVB)的化合物或其盐，其中：
R3是氢或甲基；并且
X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X1是溴原子。
在具有式(II)、(IIA)、(IIB)、(IV)、(IVA)或(IVB)的化合物或这些化合物的每一种的盐被提及的任何实施例中，要理解的是此类盐不必是药学上可接受的盐。具有式(II)、(IIA)、(IIB)、(IV)、(IVA)或(IVB)的化合物的适合的盐例如是酸加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(II)、(IIA)、(IIB)、(IV)、(IVA)或(IVB)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸来形成。酸加成盐还可以使用例如选自下组的有机酸来形成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、富马酸、酒石酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(II)的化合物或其盐，其中该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(IIA)的化合物或其盐，其中该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(IIB)的化合物或其盐，其中该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(IV)的化合物或其盐，其中该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(IVA)的化合物或其盐，其中该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(IVB)的化合物或其盐，其中该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
作为其ATM激酶抑制活性的结果，具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物及其药学上可接受的盐预期在疗法中(例如在至少部分由ATM激酶介导的疾病或医学病症，包括癌症的治疗中)是有用的。
在提及“癌症”的情况下，这包括非转移性癌症和转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。
“ATM激酶抑制活性”是指作为对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的存在的直接或间接响应，ATM激酶的活性相对于在不存在具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐下ATM激酶的活性降低。此类活性的降低可以由于具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物及其药学上可接受的盐与ATM激酶的直接相互作用，或由于具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种反过来影响ATM激酶活性的其他因素相互作用。例如，具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物及其药学上可接受的盐可以通过直接与ATM激酶结合、通过(直接或间接)引起另一因素降低ATM激酶活性、或通过(直接或间接)降低存在于细胞或有机体中的ATM激酶的量来降低ATM激酶。
术语“疗法”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法”还包括“预防”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的”和“治疗地”应以相应的方式被解释。
术语“预防”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applying therapy)，其中“疗法”(therapy)是如本文所定义的。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于药物的生产的用途。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐用于药物的生产的用途。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于药物的生产的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，用于在治疗由ATM激酶介导的疾病中使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物，或其药学上可接受的盐，用于在治疗由ATM激酶介导的疾病中使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物，或其药学上可接受的盐，用于在治疗由ATM激酶介导的疾病中使用。在任何实施例中，由ATM激酶介导的所述疾病是癌症。在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗ATM激酶介导的疾病的药物的用途。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗ATM激酶介导的疾病的药物的用途。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗ATM激酶介导的疾病的药物的用途。在任何实施例中，由ATM激酶介导的所述疾病是癌症。在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗癌症的药物的用途。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗癌症的药物的用途。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗癌症的药物的用途。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温-血动物中用于治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温-血动物中用于治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温-血动物中用于治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐。在任何实施例中，由ATM激酶介导的所述疾病是癌症。在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
术语“治疗有效量”是指如具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物或相应的其药学上可接受的盐的量，该量有效地在受试者中提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或失调。在癌症的情况下，如在以上“疗法”、“治疗”和“预防”的定义中所述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察的或可测量的变化。例如，该有效量可以降低癌或肿瘤细胞的数量；降低总体肿瘤大小；抑制或停止肿瘤细胞浸润至外周器官，例如包括软组织和骨；抑制和停止肿瘤转移；抑制和停止肿瘤生长；在某种程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种；降低发病率和死亡率；提高生命质量；或这些作用的组合。有效量可以是足以减少响应于ATM激酶活性的抑制的疾病的症状的量。对于癌症疗法，例如可以通过评估存活期、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、响应期、和/或生命质量来测定体内疗效。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以取决于给予途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂共同使用而改变。例如，在使用联合疗法的情况下，在动物患者中，对于治疗靶向失调，具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物或相应的其药学上可接受的盐的量当和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量联合时是共同有效的。在该背景下，如果它们在组合时足以降低如以上所述的响应于ATM活性抑制的疾病的症状，组合的量是“治疗有效量”的。典型地，本领域普通技术人员可以通过例如从针对具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物或相应的其药学上可接受的盐的、本说明书中所描述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或另外公开的剂量范围开始，来确定此类量。
“温血动物”包括例如人。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐。在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在本说明书中所描述的抗-癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物或相应的其药学上可接受的盐以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。此类常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物或相应的其药学上可接受的盐同时地、顺序地或分开地使用，以进行治疗。
放射疗法可以包括以下类别的疗法中的一种或多种：
i.使用电磁辐射的外部放射疗法(例如局灶性外部放射疗法(“EBRT”))，和使用电磁辐射的术中放射疗法；
ii.内部放射疗法或近距离放射疗法；包括间质性放射疗法或腔内放射疗法；或者
iii.全身放射疗法，包括但不限于碘131和锶89。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在任何实施例中，该放射疗法是局灶性外部放射疗法。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放射疗法，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐和放射疗法，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐和放射疗法，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在任何实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在任何实施例中，该放射疗法是局灶性外部放射疗法。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐并且同时地，分别地或顺序地施用放射疗法，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐并且同时地，分别地或顺序地施用放射疗法，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐并且同时地，分别地或顺序地施用放射疗法，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在任何实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。
在任何实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤物质中的一种或多种：
i.抗肿瘤剂及其组合，如DNA烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥样异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)以及亚硝基脲像卡莫司汀)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类，像5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素(adriamycin)、博来霉素、多柔比星(doxorubicin)、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星以及光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像泰素和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康以及喜树碱)；DNA修复机制的抑制剂，如CHK激酶；DNA-依赖性蛋白激酶抑制剂；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib))；和Hsp90抑制剂，如坦螺旋霉素(tanespimycin)和瑞他霉素(retaspimycin)、ATR激酶的抑制剂(例如AZD6738)；和WEE1激酶的抑制剂(如AZD1775/MK-1775)；
ii.抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些，例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(ZD6474)、索拉非尼、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)以及西地尼布(AZD2171)；如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856以及WO98/13354中披露的那些化合物；和通过其他机理工作的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)、或血管生成素及其受体(Tie-1和Tie-2)的抑制剂、PLGF的抑制剂、δ-样配体的抑制剂(DLL-4)；
iii.免疫治疗方法，包括例如体外和体内方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒性白细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无反应性或调节性T细胞功能的方法；增强对肿瘤的T细胞应答的方法，如CTLA4(例如易普利姆玛和曲美木单抗)、B7H1、PD-1(例如BMS-936558或AMP-514)、PD-L1(例如MEDI-4736)的阻断抗体和CD137的激动剂抗体；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，使用肿瘤相关抗原的抗体，和耗尽靶细胞类型的抗体(例如未缀合的抗CD20抗体，如利妥昔单抗、放射性标记的抗CD20抗体托西莫(Bexxar)和泽娃灵(Zevalin)、以及抗CD54抗体坎帕斯(Campath))的方法；使用抗-独特型抗体的方法；增强自然杀伤细胞功能的方法；和利用抗体-毒素偶联物(例如，抗CD33抗体麦罗塔(Mylotarg))的方法；免疫毒素，如moxetumomab pasudotox；Toll样受体7或toll样受体9的激动剂；
iv.功效增强剂，如亚叶酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用。因此，在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用。因此，在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，存在一种另外的抗肿瘤物质。在任何实施例中，存在两种另外的抗肿瘤物质。在任何实施例中，存在三种或更多种另外的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分别地或顺序地给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分别地或顺序地给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分别地或顺序地给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。在任何实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与FOLFIRI被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与FOLFIRI被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与FOLFIRI被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。在任何实施例中，该癌症是胃癌。
FOLFIRI是包含亚叶酸、5-氟尿嘧啶以及伊立替康的组合的给药方案。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与紫杉烷类被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与紫杉烷类被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与紫杉烷类被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，紫杉烷类是紫杉醇或多西他赛。在任何实施例中，紫杉烷类是多西他赛。在任何实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与拓扑替康被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与紫杉烷类被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与拓扑替康被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，该癌症是肺癌。在任何实施例中，该癌症是小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与依托泊苷被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与依托泊苷被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与依托泊苷被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，该癌症是肺癌。在任何实施例中，该癌症是小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与依托泊苷和铂被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与依托泊苷和铂被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与依托泊苷和铂被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，该癌症是小细胞肺癌。在任何实施例中，该铂是顺铂、奥沙利铂、或卡铂。在任何实施例中，该铂是顺铂。在任何实施例中，该癌症是肺癌。在任何实施例中，该癌症是小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被同时地、分别地或顺序地使用。在任何实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物。在一个实施例中，提供了包含具有式(IA)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物。在一个实施例中，提供了包含具有式(IB)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物。在任何实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在任何实施例中，该抗肿瘤物质是抗肿瘤剂。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了包含具有式(IA)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了包含具有式(IB)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在任何实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在任何实施例中，该抗肿瘤物质是抗肿瘤剂。
在一个实施例中，提供了试剂盒，该试剂盒包含：
a)处于第一单位剂型的、具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；
c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。在一个实施例中，提供了试剂盒，该试剂盒包含：
a)处于第一单位剂型的、具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；
c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。在一个实施例中，提供了试剂盒，该试剂盒包含：
a)处于第一单位剂型的、具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；
c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。在任何实施例中，该抗肿瘤物质包括抗肿瘤剂。
在抗肿瘤剂被提及的任何实施例中，该抗肿瘤剂是列于以上点(i)下的这些药剂中的一种或多种。
具有式(I)、(IA)或(IB)的化合物或相应的其药学上可接受的盐可以作为药物组合物被使用，这些药物组合物包含一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
因此，在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。因此，在一个实施例中，提供了包含具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。因此，在一个实施例中，提供了包含具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
这些组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入给予(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入给予(例如作为细碎粉末)，或肠胃外给予(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药的栓剂。可以通过本领域熟知的常规程序使用常规药物赋形剂来获得这些组合物。因此，旨在口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了包含具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了包含具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了包含具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了包含具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用，其中该药物组合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。在一个实施例中，提供了包含具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用，其中该药物组合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。在一个实施例中，提供了包含具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用，其中该药物组合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用，其中该药物组合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。在一个实施例中，提供了包含具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用，其中该药物组合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。在一个实施例中，提供了包含具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用，其中该药物组合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地使用，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。在任何实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在任何实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用，其中该药物组合物与伊立替康被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了包含具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用，其中该药物组合物与伊立替康被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了包含具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用，其中该药物组合物与伊立替康被同时地、分别地或顺序地使用。在一个实施例中，该癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，该癌症可以选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，可以采用以下实施例：
在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。
在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，癌症是卵巢癌。
在一个实施例中，该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一个实施例中，该癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
在一个实施例中，该癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是肺癌。在一个实施例中，癌症是小细胞肺癌。在一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。
在一个实施例中，该癌症是非转移性癌症。
具有式(I)、(IA)、(IB)的化合物或相应的其药学上可接受的盐通常以范围为0.005-5000mg/m2动物体表面积内的一个单位剂量或大约0.001mg/kg-100mg/kg给予至温-血动物，并且这通常提供治疗-有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如0.1mg-250mg的活性成分。每日剂量将必然取决于所治疗的宿主、具体的给予途径、共给予的任何疗法、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体患者的执业医生可以确定最佳剂量。
实例
通过以下实例说明各种实施例。本发明不被解释为受限于这些实例。在实例的制备期间，通常：
i.操作在环境温度下进行，即在约17℃至30℃的范围内和在惰性气体如氮气的气氛下进行，除非另有说明；
ii.通过旋转蒸发或使用Genevac真空设备进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行后处理程序；
iii.在自动Armen GliderFlash：Spot II Ultimate(阿芒仪器(ArmenInstrument)，圣阿韦(Saint-Ave)，法国)上或自动Presearch combiflash上伴随使用从德国达姆施塔特的默克公司(Merck,Darmstad,Germany)获得的预包装Merck正相Si60二氧化硅柱体(粒度计：15-40μm或40-63μm)、silicycle二氧化硅柱体或graceresolv二氧化硅柱体进行快速色谱纯化；
iv.在装有ZMD或ZQ ESCi质谱仪和沃特斯(Waters)X-Terra反相柱或沃特斯X-Bridge反相柱或沃特斯SunFire反相柱(C-18，5微米二氧化硅，19mm或50mm直径，100mm长度，40mL/分钟的流速)的沃特斯仪器(600/2700或2525)上，使用水(含有1％氨)和MeCN的极性递减混合物或者水(含有0.1％甲酸)和MeCN的极性递减混合物作为洗脱液进行制备型色谱法。
v.产率，在存在的情况下，不必是可达到的最大值；
vi.具有式(I)的终产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法证实，伴随在δ规模上测量的NMR化学位移值。使用Bruker advance 700(700MHz)、BrukerAvance 500(500MHz)、Bruker400(400MHz)或Bruker 300(300MHz)仪器测定质子核磁共振谱；在282MHz或376MHz处测定19F NMR；在75MHz或100MHz处测定13C NMR；除非另外指明，在大约20℃-30℃下进行测量；已使用以下缩写：s＝单峰；d＝二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；p＝五重峰(pentet/quintet)；m＝多重峰；dd＝双二重峰；ddd＝双二重峰的双重峰；dt＝双三重峰；td＝三双重峰；qd＝四双重峰；bs＝宽峰信号；
vii.具有式(I)的终-产物在液相色谱法之后还通过质谱法(LCMS)来表征；使用装有沃特斯ZQ ESCi或ZMD ESCi质谱仪和X Bridge 5μm C-18柱(2.1x 50mm)的沃特斯Alliance HT(2790&2795)在2.4mL/min的流速下，使用95％A+5％C至95％B+5％C的溶剂系统(其中A＝水，B＝MeOH，C＝1:1MeOH:水(含有0.2％碳酸铵))经4分钟；或通过使用Shimadzu UFLC或UHPLC偶联DAD检测器、ELSD检测器和装有Phenomenex Gemini-NXC183x50mm、3.0μM柱或等效物(碱性条件)或ShimpackXR-ODS 3.0x 50mm、2.2μM柱，或沃特斯BEH C182.1x 50mm、1.7μM柱或等效物的2020EV质谱仪(或等效物)，使用95％D+5％E至95％E+5％D的溶剂系统(其中D＝水(含有0.05％TFA)，E＝MeCN(含有0.05％TFA)(酸性条件))经4分钟或90％F+10％G至95％G+5％F的溶剂系统(其中F＝水(含有6mM碳酸氢铵并且通过添加氨调至pH 10)，G＝MeCN(碱性条件))经4分钟进行LCMS；
viii.中间体通常没有完全表征，并且通过薄层色谱、质谱、HPLC和/或NMR分析评估纯度；
ix.通过将结晶物质样品安装在Panalytical单硅晶体(SSC)晶片支架上且借助于显微镜载片将样品展布成薄层来测定(使用Panlytical Cubix仪器)X射线粉末衍射光谱。使样品以每分钟30转旋转(以改良计数统计)且用由在45kV和40mA下操作的铜制长细聚焦管产生的具有1.5418埃的波长的X射线来照射。使X射线光束穿过0.04拉德索勒(soller)狭缝，然后穿过设定在20mm下的自动可变发散狭缝和最后穿过20mm光束遮罩。引导反射的辐射穿过20mm防散射狭缝和0.04拉德索勒狭缝。在θ-θ模式中从2°至40°2-θ的范围内，使样品每0.0025067°2-θ增量(连续扫描模式)暴露1.905秒。该仪器装备有X-Celerator检测器。借助于用X'Pert Industry软件操作的Dell Pentium 4HT工作站进行控制和数据撷取。
x.在TA仪器Q2000DSC上进行差示扫描热量测定。典型地，将包含在装配有盖子的标准铝盘中的小于5mg的物质以每分钟10℃的恒定加热速率在温度范围为25℃至300℃加热。以每分钟50ml流速使用用氮气的净化气体。
xi.已使用以下缩写：h＝小时；r.t.＝室温(约17℃-30℃)；CO2＝二氧化碳；FCC＝使用二氧化硅的快速柱色谱法；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMA＝N,N-二甲基乙酰胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亚砜eq＝当量；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯；HCl＝氯化氢；IPA＝异丙醇；K2CO3＝碳酸钾；MeOH＝甲醇；MeCN＝乙腈；MgSO4＝无水硫酸镁；NaOH＝氢氧化钠；Na2SO4＝无水硫酸钠；NH3＝氨；NH4OH＝氨水溶液；Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；SCX强阳离子交换；sat.＝饱和水性溶液；THF＝四氢呋喃；tR＝保留时间；和
xii.IUPAC名称使用‘SmiToSd’生成，该SmiToSd是关于OpenEye Lexichem工具包(http://www.eyesopen.com/lexichem-tk)构建的专有程序。
实例1
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
在氮气气氛下，在环境温度下，经5分钟的时间，将3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇(0.255ml，2.16mmol)于DMA(9.38mL)中的溶液添加至氢化钠(0.194g，4.86mmol)于DMA(9.38mL)中的搅拌悬浮液中。将(S)-6-(6-氟吡啶-3-基)-N-甲基-4-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)噌啉-3-甲酰胺(0.442g，1.08mmol)分批添加并且在环境温度下，将所得悬浮液搅拌持续另外的16h，然后在50℃下搅拌1h。将烧瓶中的该反应冷却在冰浴中，并且将反应通过添加MeOH(10mL)淬灭。通过蒸发除去MeOH并且通过使用SCX柱并且用0.35MNH3/MeOH洗脱的离子交换色谱将该所得的混合物进行纯化。将分离的物质通过FCC纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，以提供呈淡黄色胶状物的所希望的物质，其在高真空下固化以得到奶白色固体(0.402g，76％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.28-1.41(2H，m)，1.36(3H，d)，1.56(1H，d)，1.67(1H，d)，1.76-1.83(1H，m)，1.87(2H，tt)，2.14(6H，s)，2.35(2H，t)，2.86(3H，d)，3.21-3.31(2H，m)，3.80-3.95(2H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.35(2H，t)，6.97(1H，d)，8.1-8.2(2H，m)，8.27(1H，d)，8.32(1H，s)，8.62(1H，d)，9.25(1H，q)，10.25(1H，d)。质谱：m/z(ES+)，[M+H]+＝493。
进行实验以开发实例1的结晶形式。将如上所述获得的物质置于具有磁力搅拌棒的小瓶中，并添加约2mL的IPA。然后用盖子紧紧密封小瓶，并且将其在磁力搅拌器板上搅拌。约5天后，从该板移出样品，脱去帽盖且使浆料在环境条件下干燥，随后通过XRPD和DSC对其进行分析。通过XRPD确定该型(形式A)是结晶的，具有128.7℃的熔点(起始)。实例1形式A的XRPD特征峰显示于表1中。
表1：6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式A的X射线粉末衍射特征峰
角度2-θ(2θ) 强度(％)
4.9 100
8.1 21
23.8 23
21.3 22
20.8 18
18.8 17
14.5 16
15.6 15
9.8 10
10.6 8
在一个单独的实验中，将如上所述获得的约40mg的批次2物质置于具有磁力搅拌棒的小瓶中，并添加约2mL的MeCN。然后用盖子紧紧密封小瓶，并且将其在磁力搅拌器板上搅拌。约5天后，从该板移出样品，脱去帽盖且使浆料在环境条件下干燥。然后通过XRPD和DSC对所得固体进行分析。通过XRPD确定固体(“形式B”)是结晶的，具有130.0℃的熔点(起始)。实例1形式B的XRPD特征峰显示于表2中。
表2：6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的形式B的X射线粉末衍射特征峰
角度2-θ(2θ) 强度(％)
5.4 100
23.4 9
17.6 9
21.6 8
23.2 6
21.9 6
12.6 5
17.0 4
9.5 3
8.9 3
还可以如下大规模制备实例1。将氢化钠(60％在矿物油中的分散体，10.47g，261.81mmol)和3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇(10.84mL，91.63mmol)在DMA(250mL)中的悬浮液在氮气下搅拌60分钟。将6-(6-氟吡啶-3-基)-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(26.8g，65.45mmol)分批添加并且另外的DMA(20mL)用于将反应物漂洗到反应容器中。在环境温度下，将反应混合物在氮气下搅拌90分钟，然后添加饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭。将所得悬浮液在真空(65℃，5毫巴)下浓缩，将水(600mL)添加到残余物中，并通过添加2M氢氧化钠溶液将该混合物调节至pH 10。将混合物用DCM(4x 500mL)进行萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过快速二氧化硅色谱纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至6％(10:1MeOH/浓NH3(水性))，以提供呈淡黄色泡沫的所希望的物质(29.85g)。仅使用7.0g(17.10mmol)的6-(6-氟吡啶-3-基)-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺，以较小的规模重复该过程，并且合并这些纯化的物质(共37.2g)。随后将合并的物质在EtOAc(170mL)中浆化3天，并且通过过滤收集得到的浓稠白色沉淀物，用少量冷EtOAc洗涤并干燥，以给出呈白色固体的所希望的物质(产物1，17.1g)。从液体中获得呈淡黄色固体的第二批所希望的物质(14.3g)。两批似乎具有不同的结晶形式，因此与从上述浆液实验中蒸发液体时获得的残余物一起重新组合。将该合并的物质悬浮在EtOAc(75mL)中并将混合物超声处理5分钟。将该悬浮液在环境温度下再搅拌16小时，并且通过过滤收集沉淀物并用少量冷EtOAc洗涤，以提供呈淡黄色结晶固体的所希望的物质(28.0g，71.5％)。XRPD分析确定该物质为形式B。通过手性HPLC方法评估该物质的手性纯度，其中将1mg化合物溶解在1mL EtOH中并通过分析型HPLC(安捷伦1100LC系统，使用Phenomenex Lux C4柱(5μm二氧化硅，4.6mm直径，250mm长度)在280nM进行紫外分析)进行分析，用2:1:1的庚烷/EtOH/MeOH混合物洗脱，流速为2mL/min。发现该物质含有97.4％的所希望的对映异构体和2.6％的相对的对映异构体(实例6；6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺)。
中间体A：6-(6-氟吡啶-3-基)-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
用氮气吹扫2M碳酸钾溶液(74.4mL，148.75mmol)，(6-氟吡啶-3-基)硼酸(9.08g，64.46mmol)和6-溴-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体B，19.5g，49.58mmol)在乙酸异丙酯(550mL)中的混合物30分钟。将单独的烧瓶用在脱气的水(60mL)中的3-(二叔丁基膦基)丙烷-1-磺酸酯(1.331g，4.96mmol)和四氯钯酸钠(II)(0.729g，2.48mmol)填充并在环境温度在惰性气氛下搅拌30分钟。将催化剂溶液添加到主反应混合物中，并将混合物在惰性气氛下在90℃下加热18小时，之后允许冷却。以相同的规模重复该反应，并将来自两个反应的反应混合物合并。添加水(1.2L)并将该混合物用EtOAc(3x 1.5L)萃取。将有机层合并，并且用水(2x 1L)，盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该混合物浓缩至约500mL体积，其中观察到沉淀。将混合物加热至90℃并进一步添加EtOAc(500mL)，然后添加庚烷(～1L)并使混合物在搅拌下冷却。搅拌16小时后，通过过滤收集固体沉淀物并用在庚烷中的约500mL的15％EtOAc洗涤。将固体干燥以提供呈黄色结晶固体的粗物质(～31g)，其被认为可含有钯残余物。使用超声处理将粗物质溶解在DCM(400mL)中以帮助溶解。添加MP-TMT树脂(25g，从Biotage AB，Box 8，75103乌普萨拉(Uppsala)，瑞典-目录号801471中获得)，并且将混合物搅拌20分钟，然后通过二氧化硅塞过滤。用EtOAc洗脱塞/废树脂，并且合并含有所希望物质的级分并浓缩至约500mL体积。将所得悬浮液在环境温度下搅拌16h然后通过过滤收集固体，并用少量冷EtOAc洗涤，以提供呈白色结晶固体的所希望的物质(29.8g，73％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29-1.41(2H，m)，1.36(3H，d)，1.56(1H，d)，1.66(1H，d)，1.74-1.88(1H，m)，2.87(3H，d)，3.21-3.31(2H，m)，3.83-3.93(2H，m)，4.22-4.33(1H，m)，7.38(1H，dd)，8.21(1H，d)，8.30(1H，d)，8.38(1H，s)，8.44(1H，ddd)，8.71(1H，s)，9.26(1H，d)，10.32(1H，brs)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝410。
中间体B：6-溴-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
将DIPEA(36.3mL，207.96mmol)添加到6-溴-4-氯-N-甲基噌啉-3-甲酰胺(25.0g，83.18mmol)，(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺(中间体M，7.75g，60mmol)和(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺盐酸盐(5.5g，33.20mmol)在DMA中(200mL)的混合物中并且将所得混合物在100℃下搅拌2小时，之后允许冷却。此过程也使用8.04g(62.22mmol)的(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺在17g(56.57mmol)的6-溴-4-氯-N-甲基噌啉-3-甲酰胺上进行(在该制备中没有使用(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺盐酸盐)，并且冷却的反应混合物与先前制备的反应混合物合并。将合并的反应混合物在EtOAc(1.5L)和水(1.5L)之间分配，但需要添加DCM(1L)以确保所有物质都在溶液中。用盐水(1.5L)洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至约200mL体积，在此时观察到沉淀。将固体通过过滤收集，用少量EtOAc洗涤并干燥，以提供呈白色结晶固体的所希望的物质(40.1g，73％)。通过蒸发滤液并用少量EtOAc研磨，得到第二批所希望的物质(10.4g，19％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(3H，d)，1.33-1.42(2H，m)，1.56(1H，d)，1.62(1H，dd)，1.73-1.9(1H，m)，2.87(3H，d)，3.21-3.27(2H，m)，3.87-3.91(2H，m)，4.08-4.12(1H，m)，7.99(1H，dd)，8.15(1H，d)，8.37(1H，d)，9.24(1H，d)，10.24(1H，brs)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝395。
中间体C：6-溴-4-氯-N-甲基噌啉-3-甲酰胺
将6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸(34.3g，127.48mmol)悬浮在亚硫酰氯(343mL，4.7mol)中，并且添加DMF(0.983mL，12.75mmol)。将所得混合物在75℃下搅拌16小时，然后将混合物蒸发至干燥，并将残余物与甲苯共沸三次。将残余物溶于DCM(900mL)中，在0℃在惰性气氛下，经30分钟滴加DIPEA(27.8mL，159.36mmol)和甲胺(在THF中2M)(51.0mL，101.99mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌15分钟，然后滴加另外的甲胺(在THF中2M)(8.29mL，16.57mmol)。将混合物在0℃下再搅拌15分钟，然后用DCM(700mL)稀释，并且依次用水(800mL)，0.1M柠檬酸(800mL)和饱和碳酸氢钠溶液(400mL)洗涤。将有机层通过相分离纸过滤，添加EtOAc(1L)并将混合物浓缩至1L体积。将固体通过过滤收集，用少量冷EtOAc洗涤并干燥，以提供呈米色固体的所希望的物质(30.2g，79％)。该物质无需进一步纯化即可使用，但似乎被约10mol％的4,6-二氯-N-甲基噌啉-3-甲酰胺污染。1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ2.91(3H，d)，8.26(1H，dd)，8.52(1H，d)，8.55(1H，d)，9.00(1H，q)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝300。
中间体D：6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸
将2M氢氧化钠(374mL，747.21mmol)添加到6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3--甲酸乙酯(中间体E，44.4g，149.44mmol)在THF(1L)和MeOH(100mL)中的混合物中，并将所得混合物在60℃下搅拌1小时。添加水(600mL)并将混合物在60℃下再加热2小时。将反应混合物用水(1600mL)稀释，并通过添加2M HCl水溶液将pH调节至pH 3。将沉淀通过过滤收集，用水(1.6L)洗涤并且在真空下干燥以提供呈米色固体的所希望的物质(38.6g，96％)，将其不经进一步纯化而使用。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ7.77(1H，d)，8.10(1H，dd)，8.31(1H，d)，14.14(1H，s)，14.71(1H，s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝267。
中间体E：6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸乙酯
经10分钟将TiCl4(116.7mL，1.065mol)添加到2-[(4-溴苯基)亚肼基]丙二酰二氯(中间体F，328.5g，1.014mol)在硝基苯(1.64L)中的混合物中，然后将反应加热至120℃保持20分钟，然后冷却至95℃并搅拌过夜。通过滴加2M NaOH(4L，8Mol)淬灭反应，并将所得悬浮液搅拌2小时。将反应过滤两次以除去被认为是钛盐的细颗粒，分离滤液并用DCM(3x300mL)洗涤水层。再次过滤水层并且将滤液冷却至5℃。通过滴加浓HCl水溶液将混合物的pH调节至pH 1，并将所得浆液搅拌30分钟。过滤混合物，用水(2x 100mL)洗涤固体，并在40℃的真空烘箱中干燥，以提供含有显著量的无机杂质和硝基苯杂质的6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸(102.7g)。将在1M NaOH(3L)中钛盐浆液在环境温度下保留2h，过滤混合物两次除去细颗粒以及随后用DCM(3x 200mL)洗涤水层，过滤，用浓HCl水溶液将滤液酸化至pH1，搅拌30分钟并过滤后，分离出另外的不纯的6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸(32.2g)。根据以下程序，将由上述程序获得的不纯的6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸(123.17g)分3个单独批次处理。将不纯的6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸溶解于EtOH(～40体积)中，并且添加浓硫酸(1.15当量)。将该混合物加热至90℃保持5h，然后允许冷却至约50℃。通过倾析从不溶性残余物中除去液体，并且弃去残余物。允许溶液冷却至环境温度并搅拌16小时。通过过滤收集固体，用少量冷EtOH洗涤以提供呈橙色固体的所希望的物质(88.08g，3批)。将来自3个程序的滤液合并并浓缩至原始体积的约25％，并冷却至5℃以促进沉淀。随后将悬浮液在环境温度下搅拌16小时，通过过滤收集固体并用少量冷EtOH洗涤以提供另外的所希望的物质(10.7g)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29(3H，t)，4.30(2H，q)，7.65(1H，d)，8.00(1H，dd)，8.18(1H，d)，14.02(1H，s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝297。
中间体F：2-[(4-溴苯基)亚肼基]丙二酰二氯
将2-[(4-溴苯基)亚肼基]丙二酸(中间体G，170g，0.592mol)和亚硫酰氯(510mL，7.03mol)的混合物加热至40℃，保持44小时，然后允许冷却。将该反应用庚烷(250mL)稀释，过滤并将固体用庚烷(2x 100mL)洗涤，以提供所希望的物质(186.5g，97％)。
中间体G：2-[(4-溴苯基)亚肼基]丙二酸
将2-[(4-溴苯基)亚肼基]丙二酸二乙酯(633g，1.84mol)和EtOH(1265mL)的混合物加热至78℃，然后经15分钟滴加2NNaOH(930mL，1.86mol)，保持温度在75℃到78℃之间。经50分钟添加另外的1N NaOH(3700mL，3.70mol)，保持温度在75℃和78℃之间，允许反应冷却至约55℃并过滤。允许滤液冷却至约30℃，然后滴加到浓HCl水溶液(563mL，6.76mol)中，并且将水(5L)在异丙醇/固体二氧化碳浴中冷却，使温度保持在10℃以下。添加另外的水(1L)并将浆液搅拌30分钟，过滤并将固体在环境温度下在水(2L)中浆化30分钟。过滤悬浮液，并将固体在真空烘箱中在45℃下干燥6天，以提供粗物质(494g)。通过悬浮在EtOAc(2.5L)中并在环境温度下搅拌1小时来进一步纯化该物质。过滤该混合物，用EtOAc(2x500mL)洗涤固体，并在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，以提供所希望的物质(425g，81％)。
中间体H：2-[(4-溴苯基)亚肼基]丙二酸二乙酯
经10分钟将二乙基丙二酸酯(349.3g，2.01mol)滴加到4-溴苯基肼盐酸盐(448.3g，2.01mol)和50％EtOH水溶液(7800mL)的混合物中，并将该反应在环境温度下搅拌过夜。将该反应用水(4875mL)稀释，搅拌30分钟，然后过滤。将固体用水(4x 500mL)洗涤，然后在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，以提供所希望的物质(633g)，将其不进行进一步纯化而使用。
6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸乙酯(中间体E)也可以用下述方式制备：
将碳酸钾(5.44g，39.36mmol)和(2Z)-3-(5-溴-2-氟苯基)-2-亚肼基-3-氧代丙酸乙酯(中间体I，6.24g，19.68mmol)在DMA(60mL)中的混合物在100℃下搅拌3小时。允许该反应混合物冷却，用水(100mL)稀释，并通过添加2M HCl水溶液将混合物调节至中性pH。将沉淀通过过滤收集，用水(50mL)洗涤并且在真空下干燥以提供呈固体的所希望的物质(4.05g，69％)，将其不进行进一步纯化而使用。分析数据与先前描述的途径制备的材料一致。
中间体I：(2Z)-3-(5-溴-2-氟苯基)-2-亚肼基-3-氧代丙酸乙酯
将三甲基膦(2.206mL，21.40mmol)在环境温度下在惰性气氛下添加到在THF(55mL)中的1-(5-溴-2-氟苯基)-3-乙氧基-1,3-二氧代丙烷-2-重氮(中间体J，6.13g，19.45mmol)的溶液中并将反应搅拌2小时。将该反应混合物用水(60mL)淬灭，用EtOAc(3x70mL)萃取，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以提供呈顺式-和反式-异构体的混合物的所希望的物质(6.24g，101％)。1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.05(1H，t)，1.25(2H，t)，4.25(2H，q)，7.17-7.29(1H，m)，7.59(1H，dd)，7.61-7.69(1H，m)，10.54(2H，s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝317。
中间体J：1-(5-溴-2-氟苯基)-3-乙氧基-1,3-二氧代丙-2-重氮
将4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(4.57g，19.02mmol)在环境温度下分批添加到在MeCN(70mL)中的3-(5-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5.00g，17.30mmol)和三乙胺(4.34mL，31.13mmol)中，并且将混合物搅拌18小时。过滤该混合物，弃去固体并浓缩滤液。将残余物溶解在EtOAc(250mL)中，并且顺序地用饱和水性氯化铵(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供所希望的物质(6.13g，112％)，其含有痕量的N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺和未反应的原料，但不经进一步纯化即可使用。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.14(3H，t)，4.15(2H，q)，7.25-7.39(1H，m)，7.67(1H，dd)，7.76(1H，m)。
6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸乙酯(中间体E)也可以用下述方式制备：
在惰性气氛下在0℃下经30分钟将TFA(837mL，10.863mol)缓慢添加到3-(5-溴-2-吡咯烷-1-基二氮烯基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(中间体K，160g，434.52mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时，然后将反应混合物倒入冰水(2L)中。将沉淀物通过过滤收集，用水(5x 100mL)洗涤并且在真空烘箱中进行干燥，以提供呈淡黄色固体的所希望的物质(118g，91％)，将其不进行进一步纯化而使用。分析数据与先前描述的路线制备的材料一致。
中间体K：3-(5-溴-2-吡咯烷-1-基二氮烯基苯基)-3-氧代丙酸乙酯
在环境温度下，在惰性气氛下，将氢化钠(55.3g，1382.68mmol)分批添加至在THF(800mL)中的碳酸二乙酯(467g，3.951mol)溶液中。在惰性气氛下，经60分钟缓慢添加在THF(200mL)中的1-(5-溴-2-吡咯烷-1-基二氮烯基苯基)乙酮(中间体L|，117g，395.05mmol)的溶液，并且将所得混合物在75℃下搅拌3小时。允许该反应混合物冷却，然后用水(100mL)淬灭，并将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物用水(500mL)稀释，用EtOAc(4x 500mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈棕色固体的所希望的物质(168g，115％)，其不经进一步纯化而使用。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.11(3H，t)，1.93-2.04(4H，m)，3.60(2H，t)，3.93(2H，t)，4.03(2H，q)，4.11(2H，s)，7.41(1H，d)，7.61-7.64(2H，m)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝368.1。
中间体L：1-(5-溴-2-吡咯烷-1-基二氮烯基苯基)乙酮
将1-(2-氨基-5-溴苯基)乙酮(94.8g，442.87mmol)添加到2M HCl水溶液(700mL，1.40mol)中，并将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，并滴加在水(100mL)中的亚硝酸钠(30.6g，442.87mmol)溶液。15分钟后，过滤混合物，弃去固体，在0℃下将滤液添加到在水(500mL)中的吡咯烷(31.5g，442.87mmol)和氢氧化钠(56.0g，1399.46mmol)的搅拌溶液中。15分钟后，将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且在真空烘箱中进行干燥，以提供呈红色固体的所希望的物质(117g，89％)，将其不进行进一步纯化而使用。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.99(4H，m)，2.54(3H，s)，3.58(2H，t)，3.91(2H，t)，7.37-7.66(3H，m)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝298。
(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺和(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺盐酸盐是文献中已知的化合物，并且已经描述了它们的制备(例如Antonios-McCrea，W.R等，WO2012101062)。此外，(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺可商购，例如购自Fluorochem Ltd，Unit14，Graphite Way，Hadfield，Derbyshire，SK131QH，UK(目录号301787)。除了文献中描述的程序之外，(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺也可以用下列方式制备。
中间体M：(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺
在10℃下经5分钟将(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(中间体N，381g，被认为是硼烷加合物)分批添加到在MeOH(2.5L，10mol)中的4M氯化氢溶液中，并将所得混合物在约10℃下搅拌2.25小时。在减压下去除大部分MeOH，以给出两相混合物。将油溶解到水(750mL)中并用DCM(3x 300mL)洗涤。通过添加碳酸氢钠(120g)将水相的pH调节至7并用DCM(2x 200mL)洗涤。通过添加氢氧化钠(60g)将水相的pH调节至～13，用DCM(3x 300mL)萃取，并将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，以提供呈黄色油的所希望的物质(69g)。为了提高样品的对映异构体纯度，将分离的产物(69g)溶解于EtOH(690mL)和水(288mL)中，并在惰性气氛下添加L-天冬氨酸(71.1g，534.2mmol)。将混合物加热至回流30分钟并过滤热的混合物。允许滤液冷却并静置过夜，然后用EtOH(1.5L)稀释，并过滤悬浮液，并用EtOH(500mL)洗涤固体。将固体在减压(55℃)下干燥，以给出白色固体(105g)，将其溶解于水(200mL)，盐水(100mL)和氢氧化钠溶液(50％w/v，100mL)的混合物中。将溶液用DCM(3x 100ml)萃取，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下(40℃)浓缩，以提供呈淡黄色液体的所希望的物质(46.5g)。1HNMR谱(300MHz，CDCl3)：δ0.95(3H，d)，1.15(2H，brs)，1.25(3H，m)，1.4-1.65(2H，m)，2.63(1H，m)，3.31(2H，m)，3.97(2H，m)。
(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(中间体N)
在-78℃，在惰性气氛下经30分钟将L-Selectride(在THF的1M，500mL，500mmol，1.54当量)添加到在THF(940mL)中的2-甲基-N-[1-(环氧乙烷-4-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(中间体O，75g，324.0mmol)的混合物中。在2h后，将该混合物加温至环境温度，并且搅拌10分钟。将该混合物冷却至10℃，然后缓慢添加在THF(80mL)中的水(20mL)，保持温度低于15℃。以相同的规模重复该程序，并且合并该反应混合物，在减压(40℃-50℃)下除去大部分溶剂。将所得浑浊的油溶解于DCM(1.2L)中并用水(2x 300mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以给出浑浊的油，将其进一步过滤以提供呈淡黄色油的所希望的物质(295g)。这种物质被认为是含有易燃的硼烷物质。将该物质不进行进一步纯化而使用。
(R)-2-甲基-N-[1-(环氧乙烷-4-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(中间体O)
在惰性气氛下，将(R)-2-甲基丙烷亚磺酰胺(106.9g，882.0mmol)和四乙氧基钛(201.6g，883.6mmol)添加到在THF(1.4L)中的4-乙酰基四氢吡喃(112.5g，877.7mmol)的溶液中，并且将该混合物加热至回流持续18小时。允许该混合物冷却并倒入盐水(850mL)中。将所得浆液用EtOAc(1L)稀释，并且将混合物通过硅藻土过滤。所得的两相是分离的。将滤饼用EtOAc(4x 1L)洗涤，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空(40℃-45℃)下浓缩，以给出浑浊的油，将其过滤以提供呈黄色油的所需希望的物质(192.5g，95％)，将其不进行进一步纯化而使用。
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(AZ13732641)(实例1)也可以直接由6-溴-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体B)根据如下所述的程序制备。
在惰性气氛下，将Pd(PPh3)4(1.175g，1.02mmol)添加到在1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中的6-溴-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(4g，10.17mmol)，N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(中间体P，4.05g，13.22mmol)和碳酸铯(6.63g，20.34mmol)的混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌3h然后允许冷却。将反应混合物倒入水(50mL)中，用DCM(3x 75mL)萃取，并且蒸发有机层。将粗物质通过快速C18-快速色谱法进行纯化，洗脱梯度为在水中的3％至20％MeCN，以提供呈黄色固体的所希望的物质(2.2g，40％)。分析数据与先前描述的途径制备的材料一致。
中间体P：N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺
在惰性气氛下，在-78℃，经10分钟，将正丁基锂(2.5N，4.8mL，50.96mmol)添加至在THF(20mL)中的3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(中间体Q，2.07g，7.99mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-基氧基)-1,3,2-二氧杂硼烷(2.79g，15.00mmol)的溶液中。将所得溶液在18℃搅拌4h。然后将该反应通过添加氯化铵的饱和水性溶液淬灭，然后在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间进行分配。将有机层在真空中进行浓缩，并且将残余物通过FCC进行纯化，用EtOAc/石油醚(1:3)进行洗脱，以提供呈黄色固体的所希望的物质(270mg，11％)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝225。
中间体Q：3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺
在环境温度下，经20分钟的时间，将3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇(3.09g，29.95mmol)添加至氢化钠(2.4g，60.00mmol)于DMF(50mL)中的混合物中。添加5-溴-2-氟吡啶(5.81g，33.01mmol)，并且在30℃将所得溶液搅拌4h。然后将反应通过添加氯化铵的饱和水性溶液淬灭，并且将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过FCC进行纯化，用DCM/MeOH醚(10:1)洗脱，以提供呈黄色油的所希望的物质(5.2g，67％)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝259。
实例2
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
在环境温度下，将3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇(1.315mL，11.12mmol)于DMA(10mL)中的溶液滴加至氢化钠(1.27g，31.76mmol)于DMA(40mL)中的搅拌悬浮液中，并且在惰性气氛下将所得的悬浮液搅拌20分钟。添加6-(6-氟吡啶-3-基)-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体R，3.14g，7.94mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌1h，然后加热至50℃保持10分钟。将该反应混合物用DCM(150mL)稀释，并且依次用水(2x100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物，将其通过使用SCX柱用在MeOH中的1M NH3洗脱的离子交换色谱法进行纯化。将物质通过FCC进行进一步纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至20％MeOH，以提供所希望的物质(2.1g，55％)。1HNMR谱(400MHz，CDCl3)：δ1.34-1.57(5H，m)，1.62-1.93(3H，m)，1.93-2.08(2H，m)，2.28(6H，s)，2.41-2.53(2H，m)，3.36-3.40(2H，m)，3.97-4.03(2H，m)，4.08-4.20(1H，m)，4.43(2H，t)，5.57(1H，d)，6.89(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.95(1H，dd)，8.21(1H，d)，8.36-8.40(2H，m)，8.44(1H，d)，10.20(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝479。
中间体R：6-(6-氟吡啶-3-基)-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
在惰性气氛下，将四氯钯酸钠和3-(二叔丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.05M于水中)(9.91mL，0.50mmol)的1:2混合物添加到在脱气的1,4-二噁烷(70mL)和水(17.5mL)中的6-溴-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]-噌啉-3-甲酰胺(中间体S，3.76g，9.91mmol)，(6-氟吡啶-3-基)硼酸(1.537g，10.91mmol)和碳酸钾(4.11g，29.74mmol)中。将所得混合物在80℃下搅拌18h然后允许冷却。将该反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并且依次用水(2x 200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且蒸发，以提供呈淡黄色固体的所希望的物质(3.39g，86％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.34-1.38(5H，m)，1.54(1H，d)，1.65(1H，d)，1.76-1.83(1H，m)，3.25(2H，t)，3.8-3.95(2H，m)，4.19-4.33(1H，m)，7.38(1H，dd)，7.74(1H，s)，8.21(1H，d)，8.30(1H，d)，8.36(1H，s)，8.44(1H，td)，8.61(1H，s)，8.71(1H，d)，10.34(1H，s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝396。
中间体S：6-溴-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
将DIPEA(4.47mL，25.57mmol)一次性添加至在DMA(40mL)中的6-溴-4-氯噌啉-3-甲酰胺(2.93g，10.23mmol)和(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺盐酸盐(1.864g，11.25mmol)中。将所得混合物在100℃搅拌2h。用EtOAc(500mL)对该反应混合物进行稀释，并依次用水(2x 200mL)和饱和的盐水(100mL)进行洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供所希望的物质(3.76g，97％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(5H，d)，1.59(2H，dd)，1.76(1H，s)，3.25(2H，t)，3.75-3.96(2H，m)，3.99-4.14(1H，m)，7.76(1H，s)，7.99(1H，dd)，8.14(1H，d)，8.34(1H，s)，8.61(1H，s)，10.26(1H，s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝396。
中间体T：6-溴-4-氯噌啉-3-甲酰胺
经10分钟的时间，将氢氧化铵(35.5mL，910.43mmol)滴加到6-溴-4-氯-N-甲基噌啉-3-甲酰胺(中间体C，3.80g，12.42mmol)的丙酮溶液中(在0℃下60mL)。在环境温度下将所得的混合物搅拌30分钟然后通过过滤收集沉淀，用丙酮(10mL)洗涤并在真空下干燥，以提供呈固体的所希望的物质(2.93g，82％)，将其不进行进一步纯化而使用。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，s)，8.26(1H，dd)，8.41(1H，s)，8.49-8.68(2H，m质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝286。
先前已经描述了(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺盐酸盐和6-溴-4-氯-N-甲基噌啉-3-甲酰胺的制备。
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(AZ13713471)(实例2)也可以直接从6-溴-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体S)根据下述程序进行制备。
在惰性气氛下，将Pd(PPh3)4(1,219g，1,05mmol)添加到在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的6-溴-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(4g，10,55mmol)，N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(中间体P，4.20g，13.71mmol)和碳酸铯(6.87g，21.09mmol)的混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌3h然后允许冷却。将反应混合物倒入水(50mL)中，用DCM(3x 75mL)萃取，并且蒸发有机层。将粗物质通过快速C18-快速色谱法进行纯化，洗脱梯度为在水中的3％至20％MeCN，以提供呈黄色固体的所希望的物质(3.5g，63％)。分析数据与先前描述的途径制备的材料一致。
N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(中间体P)的制备先前已进行过描述。
实例3
4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]-6-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]噌啉-3-甲酰胺
在环境温度下，在惰性气氛下，将在DMA(6mL)中的3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇(174mg，1.35mmol)的溶液滴加至在DMA(6mL)中的氢化钠(154mg，3.84mmol)的搅拌悬浮液中，并且将所得悬浮液搅拌20分钟。添加6-(6-氟吡啶-3-基)-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(380mg，0.96mmol)并且在环境温度下将该反应搅拌18h。添加水(5mL)并通过使用SCX柱，用在MeOH中的1M NH3洗脱的离子交换色谱法纯化粗物质。将分离的物质通过FCC进行进一步纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至15％MeOH，以提供呈黄色泡沫的所希望的物质(353mg，72.8％)。1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32-1.41(5H，m)，1.56(1H，d)，1.61-1.75(5H，m)，1.76-1.82(1H，m)，1.93(2H，p)，2.49-2.62(6H，m)，3.22-3.33(2H，m)，3.79-3.97(2H，m)，4.17-4.33(1H，m)，4.39(2H，t)，6.98(1H，dd)，7.71(1H，s)，8.13-8.18(2H，m)，8.24-8.36(2H，m)，8.59(1H，s)，8.64(1H，d)，10.27(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝505。
6-(6-氟吡啶-3-基)-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体R)的制备先前已进行过描述。
4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]-6-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]噌啉-3-甲酰胺(AZ13733400)(实例3)也可以直接从6-溴-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体S)根据下述程序制备。
在惰性气氛下，将Pd(PPh3)4(54.8mg，0.05mmol)添加到在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的6-溴-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(180mg，0.47mmol)，2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(中间体U，315mg，0.95mmol)和碳酸铯(309mg，0.95mmol)的混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌2h然后允许冷却。将反应混合物倒入水(15mL)中，用EtOAc(3x 15mL)萃取，并且将有机层用盐水洗涤，然后蒸发。将该粗物质通过制备型HPLC(XBridge Prep C18OBD柱，5μm二氧化硅，19mm直径，150mm长度)进行纯化，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减混合物作为洗脱液，以提供呈白色固体的所希望的物质(85mg，36％)。分析数据与先前描述的途径制备的材料一致。
中间体U：2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
经10分钟的时间，在惰性气氛下在-78℃，将正-丁基锂(5.68mL，14.20mmol)滴加至在THF(20mL)中的5-溴-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶(中间体V，2.7g，9.47mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.64g，14.20mmol)的混合物中。允许将所得混合物加温至环境温度并且搅拌12h。将反应混合物通过添加氯化铵的饱和水性溶液来淬灭，用EtOAc(2x 50mL)萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油的所希望的物质(3.10g，99％)。将该产物不进行进一步纯化而直接用于下一步。1H NMR谱(400MHz，CDCl3)：δ1.26-1.41(12H，m)，1.77-1.80(4H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.50-2.58(4H，m)，2.62(2H，t)，4.37(2H，t)，6.69(1H，d)，7.91(1H，d)，8.52(1H，s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝251。
中间体V：5-溴-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶
在0℃下，将氢化钠(0.591g，14.77mmol)分批添加至3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇(1.615g，12.50mmol)于THF(20mL)中的溶液中，然后在环境温度下搅拌30分钟。添加5-溴-2-氟吡啶(2g，11.36mmol)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌2h，之后通过添加氯化铵的饱和水性溶液淬灭。将混合物用EtOAc(2x 100mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供淡黄色固体。将粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，以提供呈黄色固体的所希望的物质(2.70g，83％)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝285。
实例4
6-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
将在二噁烷(1.868mL，7.47mmol)中的4.0M氯化氢添加至叔丁基N-[3-[5-[3-氨基甲酰基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-6-基]吡啶-2-基]氧基丙基]-N-甲基氨基甲酸酯(中间体W，422mg，0.75mmol)中并且将该混合物在环境温度下搅拌1h。将该反应混合物蒸发至干燥，并且通过使用SCX柱用在MeOH中的1M NH3洗脱的离子交换色谱法将残余物进行纯化。将分离的物质通过FCC进行进一步纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％(在MeOH中的1M NH3)，以提供呈奶油泡沫状的所希望的物质(140mg，40％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.35-1.39(5H，m)，1.56(1H，d)，1.67(1H，d)，1.73-1.84(1H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.31(3H，s)，2.64(2H，t)，3.13-3.5(3H，m)，3.76-4(2H,m)，4.15-4.31(1H，m)，4.39(2H，t)，6.98(1H，d)，7.71(1H，s)，8.15-8.19(2H，m)，8.25-8.38(2H，m)，8.51-8.68(2H，m)，10.27(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝465。
中间体W：叔丁基N-[3-[5-[3-氨基甲酰基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-6-基]吡啶-2-基]氧基丙基]-N-甲基氨基甲酸酯
在惰性气氛下，将叔丁基N-(3-羟基丙基)-N-甲基氨基甲酸酯(168mg，0.89mmol)于DMA(2.0mL)的溶液滴加到氢化钠(101mg，2.53mmol)于DMA(4mL)中的搅拌悬浮液中，并且将所得混合物搅拌20分钟。添加6-(6-氟吡啶-3-基)-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体R，250mg，0.63mmol)，并且将该反应在环境温度下搅拌1h然后加热至50℃保持1h。添加水(5mL)，并且通过使用SCX柱用在MeOH中的1M NH3洗脱的离子交换色谱法将粗产物进行纯化。将分离的物质通过FCC进行进一步纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至5％MeOH，以提供呈胶状固体的所希望的物质(422mg，118％)，将其不进行进一步纯化而使用。1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.21-1.46(14H，m)，1.51-1.62(1H，m)，1.67(1H，d)，1.76-1.83(1H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.27-2.37(1H，m)，2.54-2.6(1H，m)，2.78-2.82(2H，m)，3.35(1H，t)，3.46(1H，t)，3.85-3.89(2H，m)，4.03-4.07(1H，m)，4.17-4.3(1H，m)，4.34(2H，t)，6.98(1H，d)，7.71(1H，s)，8.11-8.25(2H，m)，8.25-8.37(2H，m)，8.55-8.69(2H，m)，10.27(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝565。
6-(6-氟吡啶-3-基)-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体R)的制备已经在先前描述。
实例5
N-甲基-6-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
将在二噁烷(0.121mL，0.48mmol)中的4.0M氯化氢添加到叔丁基N-甲基-N-[3-[5-[3-(甲基氨基甲酰基)-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-6-基]吡啶-2-基]氧基丙基]氨基甲酸酯(中间体X，280mg，0.48mmol)中并且将该混合物在环境温度下搅拌1h。将该反应混合物蒸发至干燥，并且通过使用SCX柱用在MeOH中的1M NH3洗脱的离子交换色谱法将残余物进行纯化。将分离的物质通过FCC进行进一步纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％(在MeOH中的1M NH3)，以提供呈奶油泡沫状的所希望的物质(109mg，47％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.36(5H，d)，1.56(1H，d)，1.67(1H，d)，1.79-1.84(1H，m)，1.87(2H，p)，2.29(3H，s)，2.61(2H，t)，2.86(3H，d)，3.21-3.38(3H，m)，3.84-3.90(2H，m)，4.11-4.32(1H，m)，4.37(2H，t)，6.97(1H，d)，8.12-8.19(2H，m)，8.27(1H，d)，8.32(1H，s)，8.62(1H，d)，9.25(1H，d)，10.24(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝479。
中间体X：叔丁基N-甲基-N-[3-[5-[3-(甲基氨基甲酰基)-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-6-基]吡啶-2-基]氧基丙基]氨基甲酸酯
将在DMA(4.0mL)中的叔丁基N-(3-羟基丙基)-N-甲基氨基甲酸酯(129mg，0.68mmol)滴加到氢化钠(78mg，1.95mmol)于DMA(4mL)中的搅拌悬浮液中并且将所得混合物搅拌20分钟。添加6-(6-氟吡啶-3-基)-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体A，200mg，0.49mmol)并且将该反应在环境温度下搅拌15分钟然后加热至50℃保持1小时。添加水(5mL)，并且通过使用SCX柱用在MeOH中的1M NH3洗脱的离子交换色谱法将粗产物进行纯化。将分离的物质通过FCC进行进一步纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至5％MeOH，以提供呈胶状固体的所希望的物质(280mg，99％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.33-1.40(15H，m)，1.58(1H，d)，1.68(1H，d)，1.74-1.9(1H，m)，2.81(2H，s)，2.88(3H,d)，3.23-3.38(6H，m)，3.88(2H，t)，4.19-4.3(1H，m)，4.34(2H，t)，6.97(1H，d)，8.17(2H，dd)，8.28(1H，d)，8.33(1H，d)，8.63(1H，d)，9.24(1H，q)，10.25(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝579。
6-(6-氟吡啶-3-基)-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体A)已经在先前描述。
实例6
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基))吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
在惰性气氛下，将3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇(35.3mg，0.34mmol)在DMA(1.5mL)中的溶液滴加到悬浮在DMA(3mL)中的氢化钠(60％分散在油中，39.1mg，0.98mmol)中，并且将所得混合物在环境温度下搅拌20分钟。添加6-(6-氟吡啶-3-基)-N-甲基-4-[[(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体Y，100mg，0.24mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌3h，然后加热至50℃保持8h。将反应混合物倒入水(50mL)中并用2M HCl水溶液将pH调节至pH 9。将该混合物用EtOAc萃取(3x 50mL)，并且将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤并且经MgSO4干燥并蒸发。将残余物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的3％至5％(10:1MeOH/浓NH3(水性))，以提供呈白色固体的所希望的物质(28mg，23％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.36(3H，d)，1.41(2H，s)，1.56(1H，d)，1.67(1H，d)，1.75-1.83(1H，m)，1.88(2H，tt)，2.15(6H，s)，2.36(2H，t)，2.86(3H，d)，3.22-3.30(2H，m)，3.81-3.93(2H，m)，4.25(1H，d)，4.35(2H，t)，6.97(1H，d)，8.12-8.20(2H，m)，8.27(1H，d)，8.32(1H，s)，8.62(1H，d)，9.25(1H，q)，10.26(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝493。
中间体Y：6-(6-氟吡啶-3-基)-N-甲基-4-[[(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
将四氯钯酸钠和3-(二叔丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.05M于水中)(0.509mL，0.03mmol)的1:2混合物添加到在1,4-二噁烷(5mL)和水(1.25mL)中的6-溴-4-[[(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(中间体Z，200mg，0.51mmol)，(6-氟吡啶-3-基)硼酸(86mg，0.61mmol)和2M碳酸钾(0.763mL，1.53mmol)溶液中。将所得的混合物在微波反应器中在80℃下搅拌12h然后允许冷却。将该反应混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配，并将有机层用水(50mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，并将残余物通过FCC纯化，用在庚烷中的40％-80％EtOAc洗脱，以提供呈固体的所希望的物质(180mg，86％)。1HNMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.36(3H，d)，1.3-1.43(2H，m)，1.56(1H，d)，1.66(1H，d)，1.74-1.87(1H，m)，2.87(3H，d)，3.21-3.30(2H，m)，3.82-3.92(2H，m)，4.22-4.32(1H，m)，7.38(1H，dd)，8.20(1H，d)，8.30(1H，d)，8.38(1H，s)，8.44(1H，ddd)，8.71(1H，d)，9.26(1H，q)，10.31(1H，s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝410。
中间体Z：6-溴-N-甲基-4-[[(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
将DIPEA(0.157mL，0.90mmol)添加到6-溴-4-氯-N-甲基噌啉-3-甲酰胺(200mg，0.60mmol)和(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺(0.090mL，0.66mmol)于DMA(5mL)中的混合物中并且将所得混合物在100℃下搅拌2h。用EtOAc(500mL)对该反应混合物进行稀释，并依次用水(2x 200mL)和盐水(100mL)进行洗涤。将该有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在庚烷中的30％-70％EtOAc，以提供呈固体的所希望的物质(215mg，91％)，将其不进行进一步纯化而使用。1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(3H，d)，1.34-1.40(2H，m)，1.56(1H，d)，1.65(1H，d)，1.71-1.84(1H，m)，2.85(3H，d)，3.20-3.30(2H，m)，3.82-3.93(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，7.98(1H，d)，8.13(1H，d)，8.36(1H，s)，9.25(1H，q)，10.24(1H，s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝393。
6-溴-4-氯-N-甲基噌啉-3-甲酰胺(中间体C)的制备已经在先前描述。
(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺和(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺盐酸盐是文献中已知的化合物，并且已经描述了它们的制备(例如Antonios-McCrea，W.R等，WO2012101062)。此外，(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙胺可商购，例如购自Fluorochem Ltd，Unit14，Graphite Way，Hadfield，Derbyshire，SK131QH，UK(目录号301768)。
生物测定
ATM细胞效力测定用于测量本发明化合物的效果。在测定的描述中，通常：
i.已使用以下缩写：Ab＝抗体；BSA＝牛血清白蛋白；CO2＝二氧化碳；DMEM＝杜氏改良的伊格尔氏培养基；DMSO＝二甲基亚砜；EMEM＝伊格尔氏极限必需培养基；FBS＝胎牛血清；h＝小时；PBS＝磷酸盐缓冲盐水。
ii.使用Genedata智能拟合模型计算IC50值。该IC50值是抑制50％生物学活性的测试化合物的浓度。
测定a)：ATM细胞效力
基本原理：
细胞辐照诱导DNA双链断裂和丝氨酸1981的快速分子间自磷酸化，这导致二聚体解离并引发细胞ATM激酶活性。在辐照剂量低至0.5Gy后，细胞中的大多数ATM分子在此位点上快速磷酸化，并且磷酸特异性抗体的结合是在细胞中引入只有少数DNA双链断裂后可检测的。
pATM测定的基本原理是识别细胞中ATM的抑制剂。先于X射线辐照，将HT29细胞用测试化合物孵育1hr。1h后，将这些细胞固定并用pATM(丝氨酸1981)染色。在测定扫描成像平台上读取荧光。方法细节：
将HT29细胞(ECACC#85061109)以每孔3500个细胞的密度接种于384孔测定板(科斯塔(Costar)#3712)中包含1％L-谷氨酰胺和10％FBS的40μl EMEM培养基中且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的具有式(I)的化合物添加到测定板中。在37℃下和5％CO2下孵育1h后，使用相当于约600cGy的X-RAD 320仪器(PXi)对这些板(多至一次6个)进行辐照。将这些板返回孵育箱中再孵育1h。然后将细胞通过添加在PBS溶液中的20μl的3.7％甲醛并且在室温下孵育20分钟来进行固定，之后使用伯腾(Biotek)EL405洗板机，每孔用50μl PBS进行洗涤。然后添加在PBS中的20μl的0.1％Triton X100，并且在室温下孵育20分钟以透化细胞。接着使用伯腾EL405洗板机，每孔用50μl PBS洗涤这些板一次。
将磷酸-ATM Ser1981抗体(密理博(Millipore)#MAB3806)稀释10000倍于包含0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA的PBS中，并且将20μl添加至每个孔，并且在室温下孵育过夜。次日早晨使用伯腾EL405洗板机，每孔用50μl PBS洗涤板三次，并且然后添加20μl在PBS中的二级抗体溶液，该二级抗体溶液包含500倍稀释的Alexa 488山羊抗兔IgG(生命技术公司(Life Technologies)，A11001)以及0.002mg/ml Hoeschst染料(生命技术公司#H-3570)，该PBS包含0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA。在室温下孵育1h之后，使用伯腾EL405洗板机，每孔用50μl PBS洗涤板三次，并且将板密封并在4℃保持在PBS中直至读取。使用ArrayScan VTI仪器，使用具有10×物镜的XF53滤光器来读取板。使用双激光设置来分析细胞核的Hoeschst(405nM)染色和二级抗体的pSer1981(488nM)染色。
在测定a)中的测试实例的结果示于表3中。
表3：在测定a)中针对实例1-6的效力数据
实例 测定a)ATM细胞IC50(μM)
1 0.00274
2 0.00187
3 0.00178
4 0.00772
5 0.00491
6 0.0089

Claims (15)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是(C1-C3)烷基；
R2是氢或(C1-C3)烷基；或者
R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；并且
R3是氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(C1-C3)烷基，并且R2是氢或(C1-C3)烷基；或R1和R2连同它们所附接的氮原子一起形成吡咯烷基环。
3.根据权利要求1中所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
4.根据权利要求1中所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢或甲基。
5.根据权利要求4中所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基。
8.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；
4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]-6-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]噌啉-3-甲酰胺；
6-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；
N-甲基-6-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1S)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺；和
6-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1R)-1-(环氧乙烷-4-基)乙基]氨基]噌啉-3-甲酰胺。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
12.根据权利要求11的用途，其中具有式(I)的化合物与放射疗法被同时地、分别地或顺序地使用。
13.根据权利要求11的用途，其中具有式(I)的化合物与至少一种另外的抗肿瘤物质同时地、分别地或顺序地使用，该另外的抗肿瘤物质选自以下：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。
14.权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗癌症的药物的用途。
15.一种用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
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