KR20180127419A - 신놀린-4-아민 화합물 및 암을 치료하는 이의 용도 - Google Patents

신놀린-4-아민 화합물 및 암을 치료하는 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 명세서는 일반적으로, 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 암을 포함하는, ATM 키나아제 매개 질병을 치료하거나 예방하기 위한 이러한 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 추가로 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 이러한 화합물 및 이의 염을 포함하는 약제 조성물; 이러한 화합물 및 이의 염을 포함하는 키트; 이러한 화합물 및 이의 염의 제조방법; 이러한 화합물 및 이의 염의 제조에서 유용한 중간체; 및 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염을 단독으로 또는 다른 치료 요법과 병용하여 사용하여, 암을 포함하는, ATM 키나아제 매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00053

(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에서 규정된 임의의 의미를 가짐).

Description

신놀린-4-아민 화합물 및 암을 치료하는 이의 용도
본 명세서는 일반적으로, 치환된 신놀린-4-아민 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 모세혈관 확장성 운동실조 변이(ataxia telangiectasia mutated: "ATM") 키나아제를 선택적으로 조절하며, 이에 따라, 본 명세서는 또한, 암을 포함하는, ATM 키나아제 매개 질병을 치료 또는 예방하기 위한 이러한 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 추가로 결정질 형태의 치환된 신놀린-4-아민 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 이러한 화합물 및 이의 염을 포함하는 약제 조성물; 이러한 화합물 및 이의 염을 포함하는 키트; 이러한 화합물 및 이의 염의 제조방법; 이러한 화합물 및 이의 염의 제조에서 유용한 중간체; 및 신놀린-4-아민 화합물 및 이의 염을 단독으로 또는 다른 치료 요법과 병용하여 사용하는, 암을 포함하는, ATM 키나아제 매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
ATM 키나아제는 본래 혈관확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia)에서 돌연변이된 유전자의 산물로서 확인된 세린 트레오닌 키나아제이다. 혈관확장성 운동실조증은 인간 염색체 11q22-23 상에 위치되고, ATM 키나아제 활성 및 기능을 조절하는 FRAP-ATM-TRRAP 및 FATC 도메인의 측면에 위치된 포스파티딜이노시톨("PI") 3-키나아제-유사 세린/트레오닌 키나아제 도메인의 존재에 의해 특징되는, 약 350 kDa의 큰 단백질을 코딩한다. ATM 키나아제는 이중 가닥 절단(double strand break)에 의해 유발된 DNA 손상 반응의 중요한 플레이어(player)로서 확인되었다. 이는 DNA 손상 후 세포 무결성을 유지하기 위해, 주로, S/G2/M 세포 주기 전이에서 그리고 붕괴된 복제 분기점(collapsed replication fork)에서 세포 주기 체크포인트, 염색질 변형, HR 수리 및 프로-생존 신호전달 캐스케이드(pro-survival signalling cascade)를 개시하는 데 기능을 한다(Lavin, 2008).
ATM 키나아제 신호전달은 넓게 두 가지 카테고리로 나누어질 수 있다: 이중 가닥 절단으로부터 Mre11-Rad50-NBS1 복합물과 함께 신호를 보내고 DNA 손상 체크포인트를 활성화하는 표준 경로(canonical pathway), 및 다른 형태의 세포 스트레스(cellular stress)에 의해 활성화된 수 개의 비-표준 활성화 모드(Cremona et al., 2013).
ATM 키나아제는 이중 가닥 절단에 반응하여 빠르게 그리고 견고하게 활성화되고, 보고에 따르면, 800개 이상의 기질에서 포스포릴화하여[Matsuoka et al., 2007], 다수의 스트레스 반응 경로를 조정할 수 있다[Kurz and Lees Miller, 2004]. ATM 키나아제는 세포의 핵에 비활성 호모다이머 형태로 주로 존재하지만, DNA 이중 가닥 절단을 감지 시에 Ser1981 상에서 그 자체가 자가포스포릴화하여(표준 경로), 전체 키나아제 활성을 갖는 모노머로의 해리로 이어진다[Bakkenist et al., 2003]. 이는 중요한 활성화 이벤트(activation event)이며, 이에 따라, ATM 포스포-Ser1981은 종양 경로 의존성에 대한 직접 약동학 및 환자 선택 바이오마커 둘 모두이다.
ATM 키나아제는 이온화 방사선 및 토포이소머라아제-II 억제제(예를 들어, 독소루비신 또는 에토포시드)와 같은 일반적인 항암 치료에 의해 야기된 직접 이중 가닥 절단에 반응하지만, 또한, 복제 동안 단일 가닥 절단 대 이중 가닥 절단 전환을 통한 토포이소머라아제-I 억제제(예를 들어, 이리노테칸 또는 토포테칸)에 반응한다. ATM 키나아제 억제는 임의의 이러한 제제의 활성을 강화할 수 있고, 결과적으로 ATM 키나아제 억제제는 암의 치료에서 사용될 것으로 예상된다.
간단하게, 본 명세서는 일부, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은 (C1-C3)알킬이며;
R2는 하이드로 또는 (C1-C3)알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
R3은 하이드로 또는 메틸임).
본 명세서는 또한, 일부, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 치료요법에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 암 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 기술한다.
도 1: 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드의 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴.
도 2: 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드의 형태 A의 DSC 써모그램(thermogram).
도 3: 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드의 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴.
도 4: 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드의 형태 B의 DSC 써모그램.
예시적인 구현예의 설명
다수의 구현예들은 본 명세서 전반에 걸쳐 상세히 설명되고, 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 임의의 특정 구현예로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
제1 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
(상기 식에서,
R1은 (C1-C3)알킬이며;
R2는 하이드로 또는 (C1-C3)알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
R3은 하이드로 또는 메틸임).
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 이의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 예를 들어, 본원에 기술된 시험을 이용하여 측정하는 경우, ATM 키나아제 억제 활성을 지니는 임의의 광학 활성 또는 라세미 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 당해 분야에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기술에 의해, 예를 들어, 광학 활성 물질을 사용한 합성에 의해, 또는 라세미 형태의 분리에 의해 수행될 수 있다.
이에 따라, 일 구현예에서, 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IA]
Figure pct00003
(상기 식에서,
R1은 (C1-C3)알킬이며;
R2는 하이드로 또는 (C1-C3)알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
R3은 하이드로 또는 메틸임).
일 구현예에서, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 거울상 이성질체 과량(%ee)으로 존재하는, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, 99% 이상의 거울상 이성질체 과량(%ee)으로 존재하는, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IB]
Figure pct00004
(상기 식에서,
R1은 (C1-C3)알킬이며;
R2는 하이드로 또는 (C1-C3)알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
R3은 하이드로 또는 메틸임).
일 구현예에서, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 거울상 이성질체 과량(%ee)으로 존재하는, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, 99% 이상의 거울상 이성질체 과량(%ee)으로 존재하는, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
용어 "(C1-C3)알킬"은 직쇄 알킬 기 및 분지쇄 알킬 기 둘 모두를 지칭하고, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필 기를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬 기에 대한 임의의 언급은 단지 직쇄 버젼에 대해 특이적이며, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬 기에 대한 언급은 단지 분지쇄 버젼에 대해 특이적이다.
"R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하다"가 언급되는 경우에, 이는 R1 및 R2 기가 상응하는 고리에 대한 적절한 길이의 비치환된 알킬렌 사슬을 형성하기 위해 탄소-탄소 공유 결합을 통해 결합됨을 의미한다. 예를 들어, R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성할 때, R1 및 R2 기는 두 말단 탄소 모두에서 화학식 (I)에서(또는 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB) 또는 임의의 다른 관련된 구현예에서) 관련 질소 원자에 결합된 비치환된 부틸렌 사슬을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 대상체(예를 들어, 염, 투여 형태, 희석제 또는 담체)가 환자에서 사용하기에 적합하다는 것을 기술하기 위해 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적 리스트는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 확인될 수 있다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 산부가염이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물의 산부가염은 당업자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 산부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 무기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산부가염은 또한, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 푸마르산, 타르타르산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 파라-톨루엔설폰산으로부터 선택된 유기산을 사용하여 형성될 수 있다. 상기에 상세하게 나열되지 않은 산을 갖는 염을 형성하는 것이 가능할 수 있고, 결과적으로, "약제학적으로 허용되는"의 가장 넓은 정의가 상세하기 언급된 산과 함께 형성된 염으로만 제한되는 것은 아니라는 것으로 이해되어야 한다.
이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 푸마르산, 타르타르산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 푸마르산, 타르타르산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 푸마르산, 타르타르산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다.
추가 구현예는 본원에서 규정된 임의의 구현예(예를 들어, 제1항의 구현예)를 제공하며, 단, 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 하나 이상의 특정 실시예(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 특정 실시예)는 개별적으로 부인된다.
화학식 (I), (IA) 및 (IB)에서 가변 기의 일부 수치는 하기와 같다. 이러한 수치는 추가 구현예를 제공하기 위해 본원에서 규정된 임의의 정의, 청구항(예를 들어, 청구항 제1항), 또는 구현예와 조합하여 사용될 수 있다.
a) R1은 (C1-C3)알킬이며, R2는 하이드로 또는 (C1-C3)알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성한다.
b) R1은 메틸이며, R2는 하이드로 또는 메틸이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성한다.
c) R1 및 R2 둘 모두는 메틸이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성한다.
d) R1은 메틸이며, R2는 하이드로 또는 메틸이다.
e) R1 및 R2 둘 모두는 메틸이다.
f) R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성한다.
g) R1은 메틸이다.
h) R2는 (C1-C3)알킬이다.
i) R2는 하이드로 또는 메틸이다.
j) R2는 메틸이다.
k) R2는 하이드로이다.
l) R3은 하이드로이다.
m) R3은 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서,
6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드;
6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드;
4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]-6-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘-3-일]신놀린-3-카르복사미드;
6-[6-(3-메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드;
N-메틸-6-[6-(3-메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드; 및
6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1R)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드로부터 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서,
6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드;
6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드;
4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]-6-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘-3-일]신놀린-3-카르복사미드;
6-[6-(3-메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드; 및
N-메틸-6-[6-(3-메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드로부터 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 화합물이 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1R)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]-6-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘-3-일]신놀린-3-카르복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]-6-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘-3-일]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]-6-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘-3-일]신놀린-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화된 형태는 수화된 형태, 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 이의 대안적인 양(quantity)일 수 있다. 본 발명은 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물의 모든 이러한 용매화된 형태 및 비용매화된 형태를, 특히, 예를 들어, 본원에 기술된 시험을 이용하여 측정하는 경우에, 이러한 형태가 ATM 키나아제 억제 활성을 지니는 정도로 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염 중에는 이의 동위원소로서 존재할 수 있다. 본 발명은 하나의 원자가 이의 동위원소들 중 하나 이상에 의해 대체된 모든 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물을 포함한다(예를 들어, 하나 이상의 탄소 원자가 11C 또는 13C 탄소 동위원소이거나 하나 이상의 수소 원자가 2H 또는 3H 동위원소인 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물).
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 토토머들의 혼합물로서 존재할 수 있다. "토토머(tautomer)"는 수소 원자의 이동으로부터 형성되는 평형 상태로 존재하는 구조 이성질체이다. 본 발명은 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물의 모든 토토머를, 특히 이러한 토토머가 ATM 키나아제 억제 활성을 지니는 정도로 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 결정질일 수 있고, 하나 이상의 결정질 형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 ATM 키나아제 억제 활성을 지니는, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물의 임의의 결정질 또는 비정질 형태, 또는 이러한 형태들의 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 결정질 물질이 X-선 분말 회절(XRPD; X-Ray Powder Diffraction), 시차주사열량법(DSC; Differential Scanning Calorimetry), 열 중량 분석(TGA; Thermal Gravimetric Analysis), 확산 반사율 적외선 푸리에 변환(DRIFT; Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform) 분광법, 근적외선(NIR; Near Infrared) 분광법, 용액 및/또는 고체 상태 핵자기공명 분광법(solution and/or solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy)과 같은 통상적인 기술을 이용하여 특징분석될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 이러한 결정질 물질의 물 함량은 칼 피셔 분석(Karl Fischer analysis)에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기술된 특정 결정질 형태는 도면에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하고, 본원에 포함된 표에 나타낸 바와 같은 다양한 2-세타 수치를 갖는다. 당업자는, 사용되는 장비 또는 기계와 같은, 기록 조건에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 XRPD 패턴 또는 회절도(diffractogram)가 얻어질 수 있는 것으로 이해할 것이다. 유사하게, 일반적으로, XRPD 패턴에서 강도(intensity)가 바람직한 배향의 결과로서 측정 조건 또는 샘플 제조에 따라 변동할 수 있다는 것이 공지되어 있다. XRPD의 당업자는 피크의 상대적 강도가 또한, 예를 들어, 크기가 30 ㎛ 초과이고 비-단일 종횡비를 갖는 과립들에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 추가로 인식할 것이다. 당업자는 반사 위치가 회절계에 샘플이 놓여 있는 정확한 높이, 및 또한, 회절계의 0 교정(zero calibration)에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 이해한다. 샘플의 표면 평탄도는 또한, 작은 효과를 가질 수 있다.
이러한 고려사항의 결과로서, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대값으로 받아들여지지 않는다(Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), 'Chemical Crystallography', Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 'X-Ray Diffraction Procedures'). 본원에 구현화된 결정질 형태가 도면에 도시된 XRPD 패턴과 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 것으로 한정되지 않으며, 도면에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 임의의 결정은 상응하는 구현예의 범위 내에 속한다. XRPD의 당업자는 XRPD 패턴의 실질적 동일성을 판단할 수 있다. 일반적으로, XRPD에서 회절각의 측정 오차는 대략 ± 0.2° 2-세타이며, 이러한 측정 오차의 정도는 도면에서 X-선 분말 회절 패턴을 고려할 때, 그리고 본원에 포함된 표에 함유된 데이터를 판독할 때 고려되어야 한다.
당업자는 또한, 특정 화합물의 DSC 써모그램에서 관찰된 수치 또는 수치 범위가 상이한 순도의 배치들 간의 편차를 나타낼 것으로 이해한다. 이에 따라, 하나의 화합물에 대하여, 범위가 작지만, 다른 화합물에 대하여, 그 범위가 상당히 클 수 있다. 일반적으로, DSC 열적 이벤트(DSC thermal event)에서 회절 각도의 측정 오차는 대략 ±5℃이며, 본원에 포함된 DSC 데이터를 고려할 때 이러한 정도의 측정 오차가 고려되어야 한다. TGA 써모그램은 당업자가 측정 오차가 TGA 써모그램의 실질적인 동일성을 판단할 때 고려되어야 함을 인식하도록, 유사한 변화를 나타낸다.
실시예 1의 화합물은 결정질 성질을 나타내며, 2개의 결정질 형태가 본원에서 특징된다.
일 구현예에서, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 4.9°에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 8.1°에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 4.9 및 8.1°에서 적어도 2개의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 4.9, 8.1, 9.8, 10.6, 14.5, 15.6, 18.8, 20.8, 21.3 및 23.8°에서 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 4.9°± 0.2°2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 8.1°± 0.2°2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 4.9 및 8.1°± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 4.9, 8.1, 9.8, 10.6, 14.5, 15.6, 18.8, 20.8, 21.3 및 23.8°± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드의 DSC 분석은 약 128.7℃의 개시 및 약 131.0℃에서 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다(도 2).
이에 따라, 일 구현예에서, 약 128.7℃의 용융 개시 및 약 131.0℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 128.7℃±5℃의 용융 개시 및 약 131.0℃±5℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 128.7℃의 용융 개시 및 약 131.0℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는, 결정질 형태, 형태 A의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 5.4°에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 17.6°에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 5.4 및 17.6°에서 적어도 2개의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 5.4, 8.9, 9.5, 12.6, 17.0, 17.6, 21.6, 21.9, 23.2 및 23.4°에서 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 5.4°± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 17.6°± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 5.4 및 17.6°± 0.2° 2-세타에서 적어도 2개의 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 5.4, 8.9, 9.5, 12.6, 17.0, 17.6, 21.6, 21.9, 23.2 및 23.4°± 0.2° 2-세타에서 특정 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드의 DSC 분석은 약 130.0℃의 개시 및 약 131.5℃에서 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다(도 4).
이에 따라, 일 구현예에서, 약 130.0℃의 용융 개시 및 약 131.5℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 130.0℃ ± 5℃에서 용융 개시 및 131.5℃ ± 5℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 130.0℃에서 용융 개시 및 131.5℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 실질적으로 도 4에 도시된 DSC 써모그램을 갖는, 결정질 형태, 형태 B의 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
구현예가 결정질 형태와 관련이 있다는 것이 기술될 때, 결정화도는 달라질 수 있다. 이에 따라, 일 구현예에서, 결정화도가 약 60%보다 큰 결정질 형태가 제공된다. 일 구현예에서, 결정화도는 약 80%보다 크다. 일 구현예에서, 결정화도는 약 90%보다 크다. 일 구현예에서, 결정화도는 약 95%보다 크다. 일 구현예에서, 결정화도는 약 98%보다 크다.
화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00005
(상기 식에서, R3은 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, X는 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 또는 대안적으로, 불소 원자)임)
[화학식 III]
Figure pct00006
(상기 식에서, R1 및 R2는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같음). 반응은 보편적으로, 적합한 온도(예를 들어, 약 20 내지 50℃ 범위의 온도)에서 적합한 용매(예를 들어, DMF, DMA 또는 THF)에서 그리고 염기(예를 들어, 소듐 하이드라이드)의 존재 하에서 수행된다.
이에 따라, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다.
일 구현예에서,
R3이 하이드로 또는 메틸이고;
X가 이탈기인, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다. 일 구현예에서, X는 할로겐 원자 또는 트리플레이트 기이다. 일 구현예에서, X는 불소 원자이다.
화학식 (IA)의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IIA]
Figure pct00007
(상기 식에서, R3은 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, X는 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 또는 대안적으로, 불소 원자)임)
[화학식 III]
Figure pct00008
(상기 식에서, R1 및 R2는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같음). 반응은 보편적으로, 적합한 온도(예를 들어, 약 20 내지 50℃ 범위의 온도)에서, 적합한 용매(예를 들어, DMF, DMA 또는 THF)에서 그리고 염기(예를 들어, 소듐 하이드라이드)의 존재 하에서 수행된다.
이에 따라, 화학식 (IIA)의 화합물은 화학식 (IA)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다.
일 구현예에서, R3이 하이드로 또는 메틸이고; X가 이탈기인, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다. 일 구현예에서, X는 할로겐 원자 또는 트리플레이트 기이다. 일 구현예에서, X는 불소 원자이다.
일 구현예에서, 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
화학식 (IB)의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IIB]
Figure pct00009
(상기 식에서, R3은 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, X는 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 또는 대안적으로, 불소 원자)임)
[화학식 III]
Figure pct00010
(상기 식에서, R1 및 R2는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같음). 반응은 보편적으로, 적합한 온도 (예를 들어, 약 20 내지 50℃ 범위의 온도)에서 적합한 용매(예를 들어, DMF, DMA 또는 THF)에서 그리고 염기(예를 들어, 소듐 하이드라이드)의 존재 하에서 수행된다.
이에 따라, 화학식 (IIB)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다.
일 구현예에서, R3이 하이드로 또는 메틸이고, X가 이탈기인, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다. 일 구현예에서, X는 할로겐 원자 또는 트리플레이트 기이다. 일 구현예에서, X는 불소 원자이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00011
(상기 식에서, R3은 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, X1은 요오드, 브롬, 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기, 또는 대안적으로, 브롬 원자임)
[화학식 V]
Figure pct00012
(상기 식에서, R1 및 R2는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, Y는 보론산, 보론산 에스테르 또는 포타슘 트리플루오로보레이트 기(예를 들어, 보론산, 보론산 피나콜 에스테르, 또는 포타슘 트리플루오로보레이트)임). 반응은 팔라듐 공급원(예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 또는 팔라듐(II) 아세테이트), 선택적으로, 포스핀 리간드(예를 들어, Xantphos 또는 S-phos), 및 적합한 염기(예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서, 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에서 수행될 수 있다.
이에 따라, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다.
일 구현예에서, R3이 하이드로 또는 메틸이고, X1이 요오드, 브롬, 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기인, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다. 일 구현예에서, X1은 브롬 원자이다.
화학식 (IA)의 화합물은 또한, 하기 화학식 (IVA)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IVA]
Figure pct00013
(상기 식에서, R3은 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, X1은 요오드, 브롬, 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기, 또는 대안적으로, 브롬 원자임)
[화학식 V]
Figure pct00014
(상기 식에서, R1 및 R2는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, Y는 보론산, 보론산 에스테르 또는 포타슘 트리플루오로보레이트 기(예를 들어, 보론산, 보론산 피나콜 에스테르, 또는 포타슘 트리플루오로보레이트)임). 반응은 예를 들어, 팔라듐 공급원(예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 또는 팔라듐(II) 아세테이트), 선택적으로, 포스핀 리간드(예를 들어, Xantphos 또는 S-phos), 및 적합한 염기(예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서, 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에서 수행될 수 있다.
이에 따라, 화학식 (IVA)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다.
일 구현예에서, R3이 하이드로 또는 메틸이고, X1이 요오드, 브롬, 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기인, 화학식 (IVA)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다. 일 구현예에서, X1은 브롬 원자이다.
일 구현예에서, 6-브로모-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
일 구현예에서, 6-브로모-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드가 제공된다.
화학식 (IB)의 화합물은 또한 하기 화학식 (IVB)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IVB]
Figure pct00015
(상기 식에서, R3은 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, X1은 요오드, 브롬, 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기, 또는 대안적으로, 브롬 원자임)
[화학식 V]
Figure pct00016
(상기 식에서, R1 및 R2는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, Y는 보론산, 보론산 에스테르 또는 포타슘 트리플루오로보레이트 기(예를 들어, 보론산, 보론산 피나콜 에스테르, 또는 포타슘 트리플루오로보레이트임). 반응은 예를 들어, 팔라듐 공급원(예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 또는 팔라듐(II) 아세테이트), 선택적으로, 포스핀 리간드(예를 들어, Xantphos 또는 S-phos), 및 적합한 염기(예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에서 수행될 수 있다.
이에 따라, 화학식 (IVB)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다.
일 구현예에서, R3이 하이드로 또는 메틸이고, X1이 요오드, 브롬, 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기인, 화학식 (IVB)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다. 일 구현예에서, X1은 브롬 원자이다.
화학식 (II), (IIA), (IIB), (IV), (IVA) 또는 (IVB), 또는 이러한 화합물 각각의 염이 언급된 임의의 구현예에서, 이러한 염이 약제학적으로 허용되는 염일 필요는 없는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IV), (IVA) 또는 (IVB)의 화합물의 적합한 염은 예를 들어, 산부가염이다. 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IV), (IVA) 또는 (IVB)의 화합물의 산부가염은 당업자에게 공지된 조건 하에서 적합한 무기산 또는 유기산과 화합물을 접촉함으로써 형성될 수 있다. 산부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 무기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산부가염은 또한, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 푸마르산, 타르타르산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 파라-톨루엔설폰산으로부터 선택된 유기산을 사용하여 형성될 수 있다.
이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서, 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서, 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서, 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다.
이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서, 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (IVA)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서, 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (IVB)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서, 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다.
이의 ATM 키나아제 억제 활성의 결과로서, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 요법에서, 예를 들어, 암을 포함하는, ATM 키나아제에 의해 적어도 일부 매개된 질병 또는 의학적 질환의 치료에서 유용할 것으로 예상된다.
"암"이 언급되는 경우에, 이는 비-전이성 암 및 또한 전이성 암 둘 모두를 포함하며, 이에 따라, 암을 치료하는 것은 원발성 종양 및 또한 종양 전이 둘 모두의 치료를 포함한다.
"ATM 키나아제 억제 활성"은 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 부재 하에서의 ATM 키나아제의 활성에 비해, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서 ATM 키나아제의 활성의 감소를 지칭한다. 이러한 활성 감소는 ATM 키나아제와 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 직접 상호작용으로 인한 것일 수 있거나, ATM 키나아제 활성에 또한 영향을 미치지는 하나 이상의 다른 인자와 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 ATM 키나아제에 직접적으로 결합시킴으로써, 다른 인자가 ATM 키나아제 활성을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써, 세포 또는 유기체에 존재하는 ATM 키나아제의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써, ATM 키나아제를 감소시킬 수 있다.
용어 "치료 요법"은 이의 증상들 중 하나, 일부 또는 모두를 전부 또는 일부 완화시키거나, 기저 병인(underlying pathology)을 교정하거나 보상하기 위해 질병을 다루는 이의 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다. 용어 "치료 요법"은 또한, 상반되게 특별히 명시하지 않는 한, "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로"는 동일한 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방"은 이의 일반적인 의미를 갖는 것을 의도되고, 질병 및 2차 예방의 발달을 방지하기 위해 원발성 예방을 포함하며, 이에 의해, 질병은 이미 발달되었으며, 환자는 질병 또는 질병과 관련된 새로운 증상의 발달의 격화(exacerbation) 또는 악화(worsening)에 대해 일시적으로 또는 영구적으로 보호된다.
용어 "치료"는 "치료 요법"과 같은 뜻으로 사용된다. 유사하게, 용어 "치료하다"는 "치료 요법"이 본원에서 정의되는 바와 같은 경우에, "치료 요법을 적용하는" 것으로서 여겨질 수 있다.
일 구현예에서, 치료 요법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, 치료 요법에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, 치료 요법에서 사용하기 위한 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 약제의 제조를 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 약제의 제조를 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 질병의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 질병의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 질병의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 임의의 구현예에서, 상기 ATM 키나아제에 의해 매개된 질병은 암이다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 임의의 구현예에서, 상기 ATM 키나아제에 의해 매개된 질병은 암이다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 암 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 암 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 질병 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 ATM 키나아제의 억제가 유익한 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 질병 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 ATM 키나아제의 억제가 유익한 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 질병 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 ATM 키나아제의 억제가 유익한 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 임의의 구현예에서, 상기 ATM 키나아제에 의해 매개된 질병은 암이다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
용어 "치료학적 유효량"은 대상체에 "치료 요법"을 제공하거나 대상체에서 질병 또는 질환을 "치료하는" 데 효과적인, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 또는 상응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 치료학적 유효량은 상기 "치료 요법," "치료," 및 "예방"의 정의에 기술된 바와 같이, 대상체에서 관찰 가능하거나 측정 가능한 임의의 변경을 야기시킬 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암 또는 종양 세포의 수를 감소시키거나; 전체 종양 크기를 감소시키거나; 예를 들어, 연조직 및 뼈를 포함하는 말초 장기로의 종양 세포 침투를 억제하거나 정지시키거나; 종양 전이를 억제하거나 정지시키거나; 종양 성장을 억제하고 정지시키거나; 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나; 이환률 및 사망률을 감소시키거나; 삶의 질을 개선시킬 수 있거나; 이러한 효과의 조합일 수 있다. 유효량은 ATM 키나아제 활성의 억제에 대해 반응적인 질병의 증상을 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 암 치료 요법을 위하여, 생체내 효능은 예를 들어, 생존 기간, 질병 진행까지의 시간(TTP; time to disease progression), 반응 속도(RR; response rate), 반응 시간, 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 제제와의 동시 사용에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 병용 치료 요법이 사용되는 경우에, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 또는 상응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양, 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양은 합할 때, 동물 환자의 타겟화된 질환을 치료하는 데 공동으로 효과적이다. 이러한 맥락에서, 이러한 것이 합할 때, 상술된 바와 같이 ATM 활성의 억제에 반응하는 질병의 증상을 감소시키는 데 충분한 경우에, 합한 양은 "치료학적 유효량"이다. 통상적으로, 이러한 양은 예를 들어, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 또는 상응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대해 본 명세서에 기술된 투여 범위, 및 다른 약제학적 활성 화합물(들)의 승인된 또는 달리 공개된 투여 범위(들)와 함께 출발함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"온혈 동물"은 예를 들어, 인간을 포함한다.
일 구현예에서, 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
본 명세서에 기술된 항암 치료는 단독 치료 요법으로서 유용할 수 있거나, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 또는 상응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 이외에, 통상적인 수술, 방사선 요법 또는 화학요법; 또는 이러한 추가 치료 요법들의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 통상적인 수술, 방사선 요법 또는 화학요법은 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물, 또는 상응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용될 수 있다.
방사선 요법은 하기 치료 요법 카테고리들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
i. 전자기 방사선을 이용한 외부 방사선 요법(예를 들어, 초점 외부 빔 방사선 요법["EBRT"]), 및 전자기 방사선을 이용한 수술중 방사선 요법;
ii. 간질 방사선 요법 또는 관내 방사선 요법을 포함하는, 내부 방사선 요법 또는 근접치료(brachytherapy); 또는
iii. 요오드 131 및 스트론튬 89를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 전신 방사선 요법.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선 요법과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 방사선 요법과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 방사선 요법과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 교아세포종이다. 임의의 구현예에서, 방사선 요법은 초점 외부 빔 방사선 요법이다.
일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법을 투여하는 것을 포함하되, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법을 투여하는 것을 포함하되, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법을 투여하는 것을 포함하되, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 임의의 구현예에서, 암은 교아세포종이다. 임의의 구현예에서, 방사선 요법은 초점 외부 빔 방사선 요법이다.
일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고 방사선 요법을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고 방사선 요법을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고 방사선 요법을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 임의의 구현예에서, 암은 교아세포종이다.
임의의 구현예에서, 방사선 요법은 상기 포인트 (i) 내지 포인트 (iii)에 나열된 방사선 요법의 카테고리들 중 하나 이상으로부터 선택된다.
화학 요법은 하기 항-종양 물질 카테고리들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
i. 항신생물제 및 이들의 조합, 예를 들어, DNA 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드(nitrogen mustard), 예를 들어, 이포스파미드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸라미드 및 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴); 항대사물(예를 들어, 겜시타빈 및 항엽산제, 예를 들어, 플루오로피리미딘, 예를 들어, 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 및 히드록시우레아); 항-종양 항생제(예를 들어, 안트라시클린, 예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 피라루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 암루비신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예를 들어, 탁솔 및 탁소티어(taxotere) 및 폴로키나아제 억제제); 및 토포이소머라아제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 캄포테신); DNA 복원 메커니즘의 억제제, 예를 들어, CHK 키나아제; DNA-의존성 단백질 키나아제 억제제; 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제의 억제제(올라파립을 포함하는 PARP 억제제); 및 Hsp90 억제제, 예를 들어, 테네스피마이신 및 레타스피마이신, ATR 키나아제의 억제제(예를 들어, AZD6738); 및 WEE1 키나아제의 억제제(예를 들어, AZD1775/MK-1775);
ii. 혈관생성저해제(antiangiogenic agent), 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것, 예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 반데타닙(ZD6474), 소라페닙, 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 세디라닙(AZD2171); 국제특허출원 WO97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 및 WO 98/13354호에 개시된 것과 같은 화합물; 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 및 엔지오스타틴), 또는 엔지오포이에틴의 억제제 및 이의 수용체(Tie-1 및 Tie-2), PLGF의 억제제, 델타-유사 리간드의 억제제(DLL-4);
iii. 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 예를 들어, 생체외 및 생체내 방법을 포함하는, 면역 요법 방법, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토카인으로의 트랜스펙션; T 세포 아네르기 또는 조절 T-세포 기능을 감소시키기 위한 방법; 종양에 대한 T-세포 반응을 향상시키는 방법, 예를 들어, CTLA4(예를 들어, 이필리무맙 및 트레말리무맙), B7H1, PD-1(예를 들어, BMS-936558 또는 AMP-514), PD-L1(예를 들어, MEDI-4736)에 대한 차단 항체, 및 CD137에 대한 작용제 항체; 시토카인 트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 사용하는 방법; 시토카인 트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 방법, 종양 관련 항원에 대한 항체, 및 타겟 세포 타입이 결여된 항체(예를 들어, 비컨주게이션된 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙, 방사선표지된 항-CD20 항체 벡사르 및 제발린, 및 항-CD54 항체 캄파스); 항유전자형 항체를 사용하는 방법; 자연 살생 세포 기능을 향상시키는 방법; 및 항체-톡신 컨주게이트(예를 들어, 항-CD33 항체 Mylotarg)를 사용하는 방법; 면역독소, 예를 들어, 목세투무맙 파수도톡스; 톨-유사 수용체 7 또는 톨-유사 수용체 9의 작용제;
iv. 효능 인헨서, 예를 들어, 류코보린.
이에 따라, 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 이에 따라, 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 이에 따라, 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 하나의 추가 항종양 물질이 존재한다. 임의의 구현예에서, 2개의 추가 항종양 물질이 존재한다. 임의의 구현예에서, 3개 이상의 추가 항종양 물질이 존재한다.
일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 투여하는 것을 포함하며, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가 항종양 물질의 양이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 투여하는 것을 포함하며, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가 항종양 물질의 양이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 투여하는 것을 포함하며, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가 항종양 물질의 양이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 상기 온혈 동물에 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가 항종양 물질의 양이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 상기 온혈 동물에 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가 항종양 물질의 양이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 온혈 동물에 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 상기 온혈 동물에 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가 항종양 물질의 양이 항암 효과를 생성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
임의의 구현예에서, 추가 항종양 물질은 상기 포인트 (i) 내지 (iv)에 나열된 항종양 물질들 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 항신생물제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 항신생물제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 항신생물제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 항신생물제는 상기 포인트 (i)에서 항신생물제의 리스트로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염운 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, AZD1775 및 AZD6738로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염운 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, AZD1775 및 AZD6738로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염운 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, AZD1775 및 AZD6738로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이리노테칸과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이리노테칸과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이리노테칸과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다. 임의의 구현예에서, 암은 위암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 FOLFIRI와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 FOLFIRI와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 FOLFIRI와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다. 임의의 구현예에서, 암은 위암이다.
"FOLFIRI"는 류코보린, 5-플루오로우라실 및 이리노테칸의 조합을 포함하는 투약 요법(dosage regime)이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 탁소이드와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 탁소이드와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 탁소이드와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 탁소이드는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 임의의 구현예에서, 탁소이드는 도세탁셀이다. 임의의 구현예에서, 암은 위암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 토포테칸과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 탁소이드와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 토포테칸과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 폐암이다. 임의의 구현예에서, 암은 소세포 폐암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에토포시드와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에토포시드와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에토포시드와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 폐암이다. 임의의 구현예에서, 암은 소세포 폐암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에토포시드 및 플라틴과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에토포시드 및 플라틴과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에토포시드 및 플라틴과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 소세포 폐암이다. 임의의 구현예에서, 플라틴은 시스-플라틴, 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴이다. 임의의 구현예에서, 플라틴은 시스-플라틴이다. 임의의 구현예에서, 암은 폐암이다. 임의의 구현예에서, 암은 소세포 폐암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 올라파립과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 올라파립과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 올라파립과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 위암이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 (IA)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 (IB)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 임의의 구현예에서, 약제 조성물은 또한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다. 임의의 구현예에서, 항종양 물질은 항신생물제이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 항종양 물질을 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 임의의 구현예에서, 약제 조성물은 또한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다. 임의의 구현예에서, 항종양 물질은 항신생물제이다.
일 구현예에서,
a) 제1 단위 투약 형태의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 추가 단위 투약 형태의 다른 추가 항종양 물질;
c) 상기 제1 단위 투약 형태 및 추가 단위 투약 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 선택적으로,
d) 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 일 구현예에서,
a) 제1 단위 투약 형태의, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 추가 단위 투약 형태의 다른 추가 항종양 물질;
c) 상기 제1 단위 투약 형태 및 추가 단위 투약 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 선택적으로,
d) 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 일 구현예에서,
a) 제1 단위 투약 형태의, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 추가 단위 투약 형태의 다른 추가 항종양 물질;
c) 상기 제1 단위 투약 형태 및 추가 단위 투약 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 선택적으로,
d) 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 임의의 구현예에서, 항종양 물질은 항신생물제를 포함한다.
임의의 구현예에서, 항신생물제가 언급되는 경우에, 항신생물제는 상기 포인트(i)에 나열된 제제들 중 하나 이상이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 상응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제 조성물로서 사용될 수 있다.
이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
조성물은 경구 용도를 위해(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 수성 또는 오일 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 용도를 위해(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 오일 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의해 투여를 위해(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입(insufflation)에 의한 투여를 위해(예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여를 위해(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 오일 용액으로서), 또는 직장 투약을 위한 좌제로서 적합한 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 당해 분야에 널리 공지된, 통상적인 약제학적 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 얻어질 수 있다. 이에 따라, 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 착향제, 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 치료 요법에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 치료 요법에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 치료 요법에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공되며, 여기서, 약제 조성물은 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, AZD1775 및 AZD6738로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공되며, 여기서, 약제 조성물은 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, AZD1775 및 AZD6738로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공되며, 여기서, 약제 조성물은 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, AZD1775 및 AZD6738로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공되며, 여기서, 약제 조성물은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공되며, 여기서, 약제 조성물은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공되며, 여기서, 약제 조성물은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공되며, 여기서, 약제 조성물은 이리노테칸과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공되며, 여기서, 약제 조성물은 이리노테칸과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공되며, 여기서, 약제 조성물은 이리노테칸과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용된다. 일 구현예에서, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암. 일 구현예에서, 암은 대장암이다.
임의의 구현예에서, 암이 일반적인 의미로 언급되는 경우에, 암은 대장암, 교아세포종, 위암, 난소암, 광범위 B 대세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평세포 암종 및 폐암으로부터 선택될 수 있다.
임의의 구현예에서, 암이 일반적인 의미로 언급되는 경우에, 하기 구현예가 적용될 수 있다:
일 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암은 교아세포종이다.
일 구현예에서, 암은 위암이다.
일 구현예에서, 암은 난소암이다.
일 구현예에서, 암은 광범위 B 대세포 림프종이다.
일 구현예에서, 암은 만성 림프성 백혈병이다.
일 구현예에서, 암은 두경부 편평세포 암종이다.
일 구현예에서, 암은 폐암이다. 일 구현예에서, 암은 소세포 폐암이다. 일 구현예에서, 암은 비-소세포 폐암이다.
일 구현예에서, 암은 전이성 암이다.
일 구현예에서, 암은 비-전이성 암이다.
화학식 (I), (IA), (IB)의 화합물 또는 상응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일반적으로, 온혈 동물에, 동물의 신체 부위 1 ㎡ 당 0.005 내지 5000 ㎎ 범위, 또는 대안적으로, 대략 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 내로 투여될 것이며, 이는 일반적으로, 치료학적 유효 용량을 제공한다. 단위 투약 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제는 대개 예를 들어, 0.1 내지 250 ㎎의 활성 성분을 함유할 것이다. 일일 용량은 반드시, 치료될 숙주, 특정 투여 경로, 동시 투여될 임의의 치료 요법, 및 치료될 병의 중증도에 따라 달라질 것이다. 이에 따라, 임의의 특정 환자를 치료하는 전문의는 최적의 투여량을 결정할 수 있다.
실시예
다양한 구현예는 하기 실시예에 의해 예시된다. 본 발명은 실시예로 제한되는 것으로 해석되지는 않는다. 실시예의 제조 동안, 일반적으로,
i. 작업은 달리 기술하지 않는 한, 주변 온도, 즉, 약 17 내지 30℃ 범위에서 그리고 불활성 가스, 예를 들어, 질소의 분위기 하에서 수행되었다;
ii. 증발은 회전식 증발에 의해 또는 진공 중에서 Genevac 장비를 사용하여 수행되었으며, 워크업 절차는 여과에 의한 잔류 고형물의 제거 후에 수행되었다;
iii. 플래시 크로마토그래피 정제는 Merck(Darmstadt, Germany)로부터 획득된 사전패킹된 Merck 순상 Si60 실리카 카트리지(과립측정법: 15 내지 40 또는 40 내지 63 ㎛), silicycle 실리카 카트리지 또는 graceresolv 실리카 카트리지를 이용하여 자동화된 Armen Glider Flash: Spot II Ultimate(Armen Instrument, Saint-Ave, France) 또는 자동화된 Presearch 콤플래시 콤패니온(combiflash companions) 상에서 수행되었다;
iv. 분취용 크로마토그래피는 용리액으로서 물(1% NH3을 함유함)과 MeCN의 점점 감소하는 극성 혼합물, 또는 물(0.1% 포름산)과 MeCN의 점점 감소하는 극성 혼합물을 사용하여, ZMD 또는 ZQ ESCi 질량 분석기 및 Waters X-Terra 또는 Waters X-Bridge 또는 Waters SunFire 역상 컬럼(C-18, 5 마이크론 실리카, 19 mm 또는 50 mm 직경, 100 mm 길이, 유량 40 mL/분)이 장착된 Waters 기기(600/2700 또는 2525) 상에서 수행되었다;
v. 수율은 존재하는 경우에, 반드시 달성 가능한 최대치는 아니다;
vi. 화학식 (I)의 최종 산물의 구조는 핵자기공명(NMR) 분광법에 의해 확인되었으며, NMR 화학적 이동 수치는 델타 스케일로 측정되었다. 양성자 자기 공명 스펙트럼은 Bruker advance 700(700 MHz), Bruker Avance 500(500 MHz), Bruker 400(400 MHz) 또는 Bruker 300(300 MHz) 기기를 이용하여 결정되었다; 19F NMR은 282 MHz 또는 376 MHz에서 결정되었다; 13C NMR은 75 MHz 또는 100 MHz에서 결정되었다; 측정은 달리 기술하지 않는 한, 대략 20 내지 30℃에서 수행되었다; 하기 약어가 사용된다: s = 싱글렛(singlet); d = 더블렛(doublet); t = 트리플렛(triplet); q = 쿼테트(quartet); p = 펜테트/퀸테트(pentet/quintet); m = 멀티플렛(multiplet); dd = 더블렛의 더블렛(doublet of doublets); ddd = 더블렛의 더블렛의 더블렛(doublet of doublet of doublet); dt = 트리플렛의 더블렛(doublet of triplets); td = 더블렛의 트리플렛(triplet of doublets); qd = 더블렛의 쿼테트(quartet of doublets); bs = 브로드(broad) 신호;
vii. 화학식 (I)의 최종 산물은 또한, 액체 크로마토그래피(LCMS) 이후 질량 분석법에 의해 특징분석되었다; LCMS는 4분에 걸쳐 95% A + 5% C 내지 95% B + 5% C(여기서, A = 물, B = MeOH, C = 1:1 MeOH:물(0.2% 암모늄 카르보네이트를 함유함))의 용매 시스템을 사용하여, 2.4 mL/분의 유량으로 Waters ZQ ESCi 또는 ZMD ESCi 질량 분석기 및 X Bridge 5 μM C-18 컬럼(2.1×50 mm)이 장착된 Waters Alliance HT(2790 & 2795)를 이용하거나, 4분에 걸쳐 95% D + 5% E 내지 95% E + 5% D(여기서, D = 물(0.05% TFA를 함유함), E = MeCN(0.05% TFA를 함유함)(산성 조건))의 용매 시스템 또는 4분에 걸쳐 90% F + 10% G 내지 95% G + 5% F(여기서, F = 물(6.5 mm 암모늄 하이드로겐 카르보네이트를 함유하고, NH3의 첨가에 의해 pH 10까지 조정됨), G = MeCN(염기성 조건))의 용매 시스템을 사용하여 Phenomenex Gemini-NX C18 3.0×50 mm, 3.0 μM 컬럼 또는 균등물(염기성 조건) 또는 Shim 팩 XR - ODS 3.0×50 mm, 2.2 μM 컬럼 또는 Waters BEH C18 2.1×50 mm, 1.7 μM 컬럼 또는 균등물이 장착된 DAD 검출기, ELSD 검출기 및 2020 EV 질량 분석기(또는 균등물)와 결합된 Shimadzu UFLC 또는 UHPLC를 이용함으로써, 수행되었다;
viii. 중간체는 일반적으로 완전히 특징분석되지 않았으며, 순도는 박막 크로마토그래피, 질량 분석, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가되었다;
ix. Panalytical 실리콘 단결정(single silicon crystal: SSC) 웨이퍼 마운트 상에 결정질 물질의 샘플을 마운팅하고 현미경 슬라이드의 도움으로 샘플을 얇은 층으로 퍼지게 함으로써 X-선 분말 회절 스펙트럼이 결정되었다(Panlytical Cubix 기기를 이용함). (카운팅 통계학을 개선시키기 위해) 샘플은 분당 30회 회전수로 회전되고, 1.5418 옹스트롱의 파장과 함께 45 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리 긴-미세 초점 튜브(copper long-fine focus tube)에 의해 발생된 X-선으로 조사되었다. X-선 빔은 0.04 rad 솔러 슬릿(soller slit)으로 통과되고, 이후에, 자동 가변 발산 슬릿은 20 mm로 설정되고, 최종적으로, 20 mm 빔 마스크로 설정되었다. 반사된 방사선은 20 mm 안티스캐터 슬릿(antiscatter slit) 및 0.04 rad 솔러 슬릿을 통해 유도되었다. 샘플은 세타-세타 모드에서 2도 내지 40도 2-세타 범위에 걸쳐 0.0025067° 2-세타 증가 당 1.905초 동안(연속 스캔 모드) 노출되었다. 기기에는 X-Celerator 검출기가 장착되었다. 대조 및 데이터 캡쳐는 X'Pert Industry 소프트웨어로 작동하는 Dell Pentium 4HT Workstation에 의해 수행되었다;
x. 시차 주사 열량측정은 TA Instruments Q2000 DSC 상에서 수행되었다. 통상적으로, 뚜껑이 장착된 표준 알루미늄 팬에 함유된 5 mg 미만의 물질은 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 분당 10℃의 일정한 가열 속도로 가열되었다. 질소를 사용한 퍼지 가스는 분당 50 mL 유량으로 사용되었다;
xi. 하기 약어가 사용되었다: h = 시간(들); r.t. = 실온(약 17 내지 30℃); CO2 = 이산화탄소; FCC = 실리카를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피; DCM = 디클로로메탄; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMA = N,N-디메틸아세트아미드; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸설폭사이드; eq. = 당량(들); EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트; HCl = 염산; IPA = 이소프로필 알코올; K2CO3 = 포타슘 카르보네이트; MeOH = 메탄올; MeCN = 아세토니트릴; MgSO4 = 무수 마그네슘 설페이트; NaOH = 소듐 하이드록사이드; Na2SO4 = 무수 소듐 설페이트; NH3 = 암모니아; NH4OH = 암모니아 수용액; Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0); SCX = 강한 양이온 교환(Strong Cation Exchange); sat. = 포화수용액; THF = 테트라하이드로푸란; tR = 체류 시간; 및
xii. IUPAC 명명은 OpenEye Lexichem 툴키트(toolkit)(http://www.eyesopen.com/lexichem-tk)를 기반으로 하여 제작된 독점 프로그램인, 'SmiToSd'를 이용하여 생성되었다.
실시예 1
6-[6-(3- 디메틸아미노프로폭시 )피리딘-3-일]- N - 메틸 -4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00017
DMA(9.38 mL) 중 3-(디메틸아미노)프로판-1-올(0.255 ml, 2.16 mmol)의 용액을 질소 분위기 하, 주변 온도에서 5분의 시간에 걸쳐 DMA(9.38 mL) 중 소듐 하이드라이드(0.194 g, 4.86 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. (S)-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-4-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)신놀린-3-카르복사미드(0.442 g, 1.08 mmol)를 조금씩 첨가하고, 얻어진 현탁액을 주변 온도에서 추가 16시간 동안 교반하고, 이후에, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 얼음-욕에서 냉각시키고, MeOH(10 ml)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. MeOH를 증발에 의해 제거하고, 얻어진 혼합물을 0.35 M NH3/MeOH로 용리하는 SCX 컬럼을 이용한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 FCC(용리 구배, DCM 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 추가로 정제하여, 요망되는 물질을 연한 황색 검으로서 수득하고, 이를 고진공 하에서 고형화하여 크림 고체를 수득하였다(0.402 g, 76%). 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.28 - 1.41 (2H, m), 1.36 (3H, d), 1.56 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.76 - 1.83 (1H, m), 1.87 (2H, tt), 2.14 (6H, s), 2.35 (2H, t), 2.86 (3H, d), 3.21 - 3.31 (2H, m), 3.80 - 3.95 (2H, m), 4.20 - 4.30 (1H, m), 4.35 (2H, t), 6.97 (1H, d), 8.1 - 8.2 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.62 (1H, d), 9.25 (1H, q), 10.25 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 493.
실시예 1의 결정질 형태를 형성시키기 위해 실험을 수행하였다. 상술된 바와 같이 얻어진 물질을 자석 교반 막대를 구비한 바이알에 배치시키고, 대략 2 mL의 IPA를 첨가하였다. 이후에, 바이알을 캡으로 단단히 시일링하고, 자석 교반기 플레이트 상에서 교반하였다. 대략 5일 후에, 샘플을 플레이트로부터 제거하고, 캡을 제거하고, 슬러리를 주변 조건 하에서 건조시키고, 이후에, XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다. 이러한 형태(형태 A)는 128.7℃의 융점(개시)과 함께, XRPD에 의해 결정질인 것으로 결정되었다. 실시예 1의 형태 A에 대한 특징적인 XRPD 피크는 표 1에 나타낸다.
표 1: 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드의 형태 A에 대한 특징적인 X-선 분말 회절 피크
Figure pct00018
별도의 실험에서, 대략 40 mg의 상술된 바와 같이 얻어진 배치 2 물질을 자석 교반기 막대를 구비한 바이알에 배치시키고, 대략 2 mL의 MeCN을 첨가하였다. 이후에, 바이알을 캡으로 단단히 시일링하고, 자석 교반기 플레이트 상에서 교반하였다. 대략 5일 후에, 샘플을 플레이트로부터 제거하고, 캡을 제거하고, 슬러리를 주변 조건 하에서 건조시켰다. 이후에, 얻어진 고형물을 XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다. 고형물("형태 B")은 130.0℃의 융점(개시)을 갖는, XRPD에 의해 결정질인 것으로 결정되었다. 실시예 1 형태 B에 대한 특징적인 XRPD 피크는 표 2에 나타낸다.
표 2: 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드의 형태 B에 대한 특징적인 X-선 분말 회절 피크
Figure pct00019
실시에 1을 또한 하기와 같이 더 큰 스케일로 제조하였다. DMA(250 mL) 중 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 10.47 g, 261.81 mmol) 및 3-(디메틸아미노)프로판-1-올(10.84 mL, 91.63 mmol)의 현탁액을 질소 하에서 60분 동안 교반하였다. 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(26.8 g, 65.45 mmol)를 조금씩 첨가하고, 추가 DMA(20 mL)를 사용하여 반응물을 반응 용기 내에서 세정하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 주변 온도에서 90분 동안 교반하고, 이후에, 암모늄 클로라이드 포화용액(100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 현탁액을 진공(65℃, 5 mbar) 하에서 농축하고, 물(600 mL)을 잔부에 첨가하고, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하여 혼합물을 pH 10까지 조정하였다. 혼합물을 DCM(4×500 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔부를 DCM 중 0 내지 6%(10:1 MeOH/진한 NH3(aq))의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 물질(29.85 g)을 연한 황색 포움으로서 수득하였다. 이러한 절차를 단지 7.0 g(17.10 mmol)의 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드를 사용하여, 더 작은 스케일로 반복하였고, 정제된 물질을 합하였다(37.2 g 전체). 합한 물질을 이후에, EtOAc(170 mL) 중에서 3일 동안 슬러리화하고, 얻어진 진한 백색 침전물을 여과에 의해 모으고, 소량의 차가운 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고체로서 수득하였다(수확물 1, 17.1 g). 분취액으로부터 요망되는 물질의 제2 수확물을 연한 황색 고체로서 수득하였다(14.3 g). 2개의 수확물은 상이한 결정질 형태를 갖는 것으로 나타났고, 이에 따라, 이를 상기 슬러리 실험으로부터의 분취액을 증발 시에 얻어진 잔부와 함께 다시 합하였다. 이러한 합한 물질을 EtOAc(75 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 5분 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 주변 온도에서 추가 16시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 소량의 차가운 EtOAc로 세척하여, 요망되는 물질(28.0 g, 71.5%)을 연한 황색 결정질 고체로서 수득하였다. XRPD 분석에서는 이러한 물질이 형태 B인 것으로 결정되었다. 이러한 물질의 키랄 순도를 키랄 HPLC 방법에 의해 평가하였으며, 여기서, 1 mg의 화합물을 1 mL의 EtOH 중에 용해시키고, 2 mL/분의 유량으로 2:1:1의 헵탄/EtOH/MeOH의 혼합물로 용리하면서, 분석용 HPLC(Phenomenex Lux C4 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 4.6 mm 직경, 250 mm 길이를 이용하여 280 nM에서 UV 분석을 갖는 Agilent 1100LC 시스템)에 의해 분석하였다. 물질은 97.4%의 요망되는 거울상 이성질체 및 2.6%의 반대 거울상 이성질체(실시예 6; 6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1R)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드)를 함유하는 것으로 확인되었다.
중간체 A: 6-(6-플루오로피리딘-3-일)- N -메틸-4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00020
이소프로필 아세테이트(550 mL) 중 2 M 포타슘 카르보네이트 용액(74.4 mL, 148.75 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(9.08 g, 64.46 mmol) 및 6-브로모-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 B, 19.5 g, 49.58 mmol)의 혼합물을 30분 동안 질소로 퍼징하였다. 별도의 플라스크를 탈기된 물(60 mL) 중 3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설포네이트(1.331 g, 4.96 mmol) 및 소듐 테트라클로로팔라데이트(II)(0.729 g, 2.48 mmol)로 채우고, 불활성 분위기 하, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 촉매 용액을 주요 반응 혼합물에 첨가하고, 냉각시키기 전에, 혼합물을 불활성 분위기 하, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응을 동일한 스케일로 반복하고, 2개의 반응으로부터의 반응 혼합물을 합하였다. 물(1.2 L)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×1.5 L)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물(2×1 L), 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 혼합물을 대략 500 mL 부피까지 농축하였으며, 여기서, 침전이 관찰되었다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 추가 EtOAc(500 mL)를 첨가하고, 헵탄(약 1 L)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 냉각시켰다. 16시간 교반 후에, 고체 침전물을 여과에 의해 모으고, 대략 500 mL의 헵탄 중 15% EtOAc로 세척하였다. 고형물을 건조시켜 미정제 물질(약 31 g)을 황색 결정질 고체로서 수득하였으며, 이는 팔라듐 잔기를 함유할 것으로 여겨졌다. 미정제 물질을 용해를 돕기 위해 초음파처리를 이용하여 DCM(400 mL)에 용해시켰다. MP-TMT 수지(Biotage AB(Box 8, 75103 Uppsala, Sweden)-카탈로그 번호 801471로부터 얻어진 25 g)를 첨가하고, 실리카의 플러그를 통해 여과하기 전에 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 플러그/소비된 수지를 EtOAc로 용리시키고, 요망되는 물질을 함유한 분획들을 합하고, 대략 500 mL 부피까지 농축하였다. 얻어진 현탁액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이후에, 고형물을 여과에 의해 모으고, 소량의 차가운 EtOAc로 세척하여 요망되는 물질(29.8 g, 73%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.29 - 1.41 (2H, m), 1.36 (3H, d), 1.56 (1H, d), 1.66 (1H, d), 1.74 - 1.88 (1H, m), 2.87 (3H, d), 3.21 - 3.31 (2H, m), 3.83 - 3.93 (2H, m), 4.22 - 4.33 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 8.21 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.38 (1H, s), 8.44 (1H, ddd), 8.71 (1H, s), 9.26 (1H, d), 10.32 (1H, brs). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 410.
중간체 B: 6-브로모- N -메틸-4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00021
DIPEA(36.3 mL, 207.96 mmol)를 DMA(200 mL) 중 6-브로모-4-클로로-N-메틸신놀린-3-카르복사미드(25.0 g, 83.18 mmol), (1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민(중간체 M, 7.75 g, 60 mmol) 및 (1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드(5.5 g, 33.20 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 냉각시키기 전에, 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이러한 절차를 또한, 8.04 g(62.22 mmol)의 (1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민(이러한 제조에서 (1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드가 사용되지 않음)을 사용하여 17 g(56.57 mmol)의 6-브로모-4-클로로-N-메틸신놀린-3-카르복사미드에 대해 수행하고, 냉각된 반응 혼합물을 이전의 제조로부터의 것과 합하였다. 합한 반응 혼합물을 EtOAc(1.5 L)와 물(1.5 L) 사이로 분별하였으며, 모든 물질이 용액 중에 존재하기 위해 DCM(1 L)의 첨가가 요구되었다. 유기 추출물을 염수(1.5 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 대략 200 mL 부피까지 농축하고, 이러한 지점에서 침전이 관찰되었다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 소량의 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 요망되는 물질(40.1 g, 73%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 요망되는 물질의 제2 수확물(10.4 g, 19%)을 여액의 증발 및 소량의 EtOAc로의 분쇄에 의해 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ1.30 (3H, d), 1.33 - 1.42 (2H, m), 1.56 (1H, d), 1.62 (1H, dd), 1.73 - 1.9 (1H, m), 2.87 (3H, d), 3.21 - 3.27 (2H, m), 3.87 - 3.91 (2H, m), 4.08 - 4.12 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.37 (1H, d), 9.24 (1H, d), 10.24 (1H, brs). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 395.
중간체 C: 6-브로모-4-클로로- N -메틸신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00022
6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실산(34.3 g, 127.48 mmol)을 티오닐 클로라이드(343 mL, 4.7 mol) 중에 현탁시키고, DMF(0.983 mL, 12.75 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후에, 혼합물을 증발 건조시키고, 잔부를 톨루엔으로 3회 공비하였다. 잔부를 DCM(900 mL) 및 DIPEA(27.8 mL, 159.36 mmol)에 용해시키고, 메틸아민(THF 중 2 M)(51.0 mL, 101.99 mmol)을 불활성 분위기 하, 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 추가 15분 동안 교반하고, 이후에, 추가 메틸아민(THF 중 2 M)(8.29 mL, 16.57 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 15분 동안 교반하고, 이후에 DCM(700 mL)으로 희석시키고, 물(800 mL), 0.1 M 시트르산(800 mL) 및 소듐 하이드로겐카르보네이트 포화용액(400 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 상-분리 페이퍼를 통해 여과하고, EtOAc(1 L)를 첨가하고, 혼합물을 1 L 부피까지 농축하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 소량의 차가운 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 요망되는 물질(30.2 g, 79%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 사용하였으나, 대략 10 mol%의 4,6-디클로로-N-메틸신놀린-3-카르복사미드로 오염된 것으로 나타났다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 2.91 (3H, d), 8.26 (1H, dd), 8.52 (1H, d), 8.55 (1H, d), 9.00 (1H, q). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 300.
중간체 D: 6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실산
Figure pct00023
2 M 소듐 하이드록사이드(374 mL, 747.21 mmol)를 THF(1 L) 및 MeOH(100 mL) 중 에틸 6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실레이트(중간체 E, 44.4 g, 149.44 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(600 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(1600 mL)로 희석시키고, 2 M 수성 HCl의 첨가에 의해 pH를 pH 3까지 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 물(1.6 L)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(38.6 g, 96%)을 베이지색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 14.14 (1H, s), 14.71 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 267.
중간체 E: 에틸 6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00024
TiCl4(116.7 mL, 1.065 mol)를 니트로벤젠(1.64 L) 중 2-[(4-브로모페닐)하이드라지닐리덴]프로판디오일 디클로라이드(중간체 F, 328.5 g, 1.014 mol)의 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하고, 이후에, 반응을 20분 동안 120℃까지 가열하고, 이후에, 95℃까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 2 M NaOH(4 L, 8 Mol)의 적가에 의해 반응을 켄칭하고, 얻어진 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 2회 여과하여 티탄 염인 것으로 여겨지는 미세한 미립자를 제거하고, 여액을 분리하고, 수성 층을 DCM(3×300 mL)으로 세척하였다. 수성층을 다시 여과하고, 여액을 5℃까지 냉각시켰다. 진한 수성 HCl의 적가에 의해 혼합물의 pH를 pH 1로 조정하고, 얻어진 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 물(2×100 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서, 40℃에서 건조시켜 상당한 양의 무기 불순물 및 니트로벤젠 불순물을 함유한 6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실산(102.7 g)을 수득하였다. 추가의 순수하지 않은 6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실산(32.2 g)을 주변 온도에서 2시간 동안 1 M NaOH 중 티탄 염의 슬러리(3 L)에서 단리시키고, 혼합물을 2회 여과하여 미세한 미립자를 제거하고, 후속하여 수성 층을 DCM(3×200 mL)으로 세척하고, 여과하고, 여액을 진한 수성 HCl로 pH 1로 산성화시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 상기 절차로부터 얻어진 순수하지 않은 6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실산(123.17 g)를 하기 절차에 따라 3개의 별도의 배치에서 처리하였다. 순수하지 않은 6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실산을 EtOH(약 40 부피)에 용해시키고, 진한 황산(1.15 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 90℃까지 가열하고, 이후에, 대략 50℃까지 냉각시켰다. 액체를 디켄팅(decanting)에 의해 불용성 잔부로부터 제거하고, 잔부를 폐기하였다. 용액을 주변 온도까지 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 소량의 차가운 EtOH로 세척하여 요망되는 물질(3 배치에 걸쳐 88.08 g)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 3회 절차로부터의 여액들을 합하고, 본래 부피의 대략 25%까지 농축하고, 5℃까지 냉각시켜 침전되게 하였다. 현탁액을 후속하여 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 고형물을 여과에 의해 모으고, 소량의 차가운 EtOH로 세척하여 추가 요망되는 물질(10.7 g)을 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t), 4.30 (2H, q), 7.65 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 14.02 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 297.
중간체 F: 2-[(4-브로모페닐)하이드라지닐리덴]프로판디오일 디클로라이드
Figure pct00025
2-[(4-브로모페닐)하이드라지닐리덴]프로판디오산(중간체 G, 170 g, 0.592 mol) 및 티오닐 클로라이드(510 mL, 7.03 mol)의 혼합물을 44 시간 동안 40℃까지 가열하고, 이후에, 냉각시켰다. 반응을 헵탄(250 mL)으로 희석시키고, 여과하고, 고형물을 헵탄(2×100 mL)으로 세척하여 요망되는 물질(186.5 g, 97%)을 수득하였다.
중간체 G: 2-[(4-브로모페닐)하이드라지닐리덴]프로판디오산
Figure pct00026
디에틸 2-[(4-브로모페닐)하이드라지닐리덴]프로판디오에이트(633 g, 1.84 mol) 및 EtOH(1265 mL)의 혼합물을 78℃까지 가열하고, 이후에, 2 N NaOH(930 mL, 1.86 mol)를 온도를 75 내지 78℃에서 유지시키면서 15분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 1 N NaOH(3700 mL, 3.70 mol)를 온도를 75 내지 78℃로 유지시키면서 50분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 약 55℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 약 30℃까지 냉각시키고, 이후에, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키기 위해 이소프로필 알코올/고체 이산화탄소의 배쓰에서 냉각된 진한 수성 HCl(563 mL, 6.76 mol) 및 물(5 L)의 용액에 적가하였다. 추가 물(1 L)을 첨가하고, 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과하고, 고형물을 주변 온도에서 30분 동안 물(2 L)에 슬러리화하였다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 진공 오븐에서 45℃에서 6일 동안 건조시켜 미정제 물질(494 g)을 수득하였다. EtOAc(2.5 L)에 현탁시키고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반함으로써 이러한 물질을 추가로 정제하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 EtOAc(2×500 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 요망되는 물질(425 g, 81%)을 수득하였다.
중간체 H: 디에틸 2-[(4-브로모페닐)하이드라지닐리덴]프로판디오에이트
Figure pct00027
디에틸옥소말로네이트(349.3 g, 2.01 mol)를 10분에 걸쳐 4-브로모페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(448.3 g, 2.01 mol) 및 50% 수성 EtOH(7800 mL)의 혼합물에 적가하고, 반응을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(4875 mL)로 희석시키고, 30분 동안 교반하고, 이후에 여과하였다. 고형물을 물(4×500 mL)로 세척하고, 이후에 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 요망되는 물질(633 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에틸 6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실레이트(중간체 E)는 또한, 하기에 기술된 방식으로 제조될 수 있다:
DMA(60 mL) 중 포타슘 카르보네이트(5.44 g, 39.36 mmol) 및 에틸 (2Z)-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-하이드라지닐리덴-3-옥소프로파노에이트(중간체 I, 6.24 g, 19.68 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석시키고, 2 M 수성 HCl의 첨가에 의해 혼합물을 중성 pH로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 물(50 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(4.05 g, 69%)을 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 분석 데이터는 이전에 기술된 경로에 의해 제조된 물질과 일치하였다.
중간체 I: 에틸 (2Z)-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-하이드라지닐리덴-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00028
트리메틸포스핀(2.206 mL, 21.40 mmol)을 불활성 분위기 하, 주변 온도에서 THF(55 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-에톡시-1,3-디옥소프로판-2-디아조늄(중간체 J, 6.13 g, 19.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×70 mL)로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질(6.24 g, 101%)을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (1H, t), 1.25 (2H, t), 4.25 (2H, q), 7.17 - 7.29 (1H, m), 7.59 (1H, dd), 7.61 - 7.69 (1H, m), 10.54 (2H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 317.
중간체 J: 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-에톡시-1,3-디옥소프로판-2-디아조늄
Figure pct00029
4-아세트아미도벤젠설포닐 아지드(4.57 g, 19.02 mmol)를 주변 온도에서 MeCN(70 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트(5.00 g, 17.30 mmol) 및 트리에틸아민(4.34 mL, 31.13 mmol)에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 폐기하고, 여액을 농축하였다. 잔부를 EtOAc(250 mL)에 용해시키고, 후속하여 암모늄 클로라이드 포화수용액(100 mL) 및 염수(50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 요망되는 물질(6.13 g, 112%)을 수득하였으며, 이는 미량의 N-(4-설파모일페닐)아세트아미드 및 미반응된 출발 물질을 함유하였지만, 추가 정제 없이 사용되었다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (3H, t), 4.15 (2H, q), 7.25 - 7.39 (1H, m), 7.67 (1H, dd), 7.76 (1H, m).
에틸 6-브로모-4-옥소-1H-신놀린-3-카르복실레이트(중간체 E)는 또한 하기에 기술된 방식으로 제조될 수 있다:
TFA(837 mL, 10.863 mol)를 불활성 분위기 하, 0℃에서 30분의 시간에 걸쳐 에틸 3-(5-브로모-2-피롤리딘-1-일디아제닐페닐)-3-옥소프로파노에이트(중간체 K, 160 g, 434.52 mmol)에 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이후에, 반응 혼합물을 얼음물(2 L) 상에 부었다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 물(5×100 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 요망되는 물질(118 g, 91%)을 연한 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 분석 데이터는 이전에 기술된 경로에 의해 제조된 물질과 일치하였다.
중간체 K: 에틸 3-(5-브로모-2-피롤리딘-1-일디아제닐페닐)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00030
소듐 하이드라이드(55.3 g, 1382.68 mmol)를 불활성 분위기 하, 주변 온도에서 THF(800 mL) 중 디에틸 카르보네이트(467 g, 3.951 mol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. THF(200 mL) 중 1-(5-브로모-2-피롤리딘-1-일디아제닐페닐)에탄온(중간체 L|, 117 g, 395.05 mmol)의 용액을 불활성 분위기 하에서 60분의 시간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이후에, 물(100 mL)로 켄칭하고, 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔부를 물(500 mL)로 희석시키고, EtOAc(4×500 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질(168 g, 115%)을 갈색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (3H, t), 1.93 - 2.04 (4H, m), 3.60 (2H, t), 3.93 (2H, t), 4.03 (2H, q), 4.11 (2H, s), 7.41 (1H, d), 7.61 - 7.64 (2H, m). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 368.1.
중간체 L: 1-(5-브로모-2-피롤리딘-1-일디아제닐페닐)에탄온
Figure pct00031
1-(2-아미노-5-브로모페닐)에탄온(94.8 g, 442.87 mmol)을 2 M 수성 HCl(700 mL, 1.40 mol)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(100 mL) 중 소듐 니트라이트(30.6 g, 442.87 mmol)의 용액을 적가하였다. 15분 후에, 혼합물을 여과하고, 고형물을 폐기하고, 여액을 0℃에서 물(500 mL) 중 피롤리딘(31.5 g, 442.87 mmol) 및 소듐 하이드록사이드(56.0 g, 1399.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 요망되는 물질(117 g, 89%)을 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.99 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.58 (2H, t), 3.91 (2H, t), 7.37 - 7.66 (3H, m). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 298.
(1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민 및 (1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드는 문헌에 공지된 화합물들이며, 이의 제법이 기술되어 있다(예를 들어, Antonios-McCrea, W. R. et al., WO2012101062호). 또한, (1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민은 예를 들어, Fluorochem Ltd(Unit 14, Graphite Way, Hadfield, Derbyshire, SK13 1QH, UK)(카탈로그 번호 301787)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 문헌에 기술된 절차 이외에, (1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민은 또한, 하기 방식으로 제조될 수 있다.
중간체 M: (1 S )-1-(옥산-4-일)에탄아민
Figure pct00032
(R)-2-메틸-N-[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]프로판-2-설핀아미드(중간체 N, 381 g, 보란 부가물인 것으로 여겨짐)를 10℃에서 5분에 걸쳐 MeOH 중 4 M 염산 용액(2.5 L, 10 mol)에 조금씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 대략 10℃에서 2.25시간 동안 교반하였다. 다량의 MeOH를 감압 하에서 제거하여 2상 혼합물을 수득하였다. 오일을 물(750 mL)에 용해시키고, DCM(3×300 mL)으로 세척하였다. 소듐 하이드로겐카르보네이트(120 g)의 첨가에 의해 수성상을 7까지 pH 조정하고, DCM(2×200 mL)으로 세척하였다. 소듐 하이드록사이드(60 g)의 첨가에 의해 수성상을 약 13까지 pH 조정하고, DCM(3×300 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 요망되는 물질(69 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 샘플의 거울상이성질체 순도를 개선시키기 위해, 단리된 생성물(69 g)을 EtOH(690 mL) 및 물(288 mL)에 용해시키고, L-아스파르트산(71.1 g, 534.2 mmol)을 불활성 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 하에서 가열하고, 고온 혼합물을 여과하였다. 여액을 냉각시키고, 밤새 정치시키고, 이후에, EtOH(1.5 L)로 희석시키고, 현탁액을 여과하고, 고형물을 EtOH(500 mL)로 세척하였다. 고형물을 감압 하(55℃)에서 건조시켜 백색 고형물(105 g)을 수득하고, 이를 물(200 mL), 염수(100 mL) 및 소듐 하이드록사이드 용액(50% w/v, 100 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 DCM(3×100 ml)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하(40℃)에서 농축하여 요망되는 물질(46.5 g)을 연한 황색 액체로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3): δ 0.95 (3H, d), 1.15 (2H, brs), 1.25 (3H, m), 1.4 - 1.65 (2H, m), 2.63 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.97 (2H, m).
( R )-2-메틸- N -[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]프로판-2-설핀아미드(중간체 N)
Figure pct00033
L-셀렉트라이드(THF 중 1 M, 500 mL, 500 mmol, 1.54 당량)를 불활성 분위기 하, -78℃에서 30분에 걸쳐 THF(940 mL) 중 2-메틸-N-[1-(옥산-4-일)에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(중간체 O, 75 g, 324.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 이후에, THF(80 mL) 중 물(20 mL)을 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서 서서히 첨가하였다. 이러한 절차를 동일한 스케일로 반복하고, 반응 혼합물들을 합하고, 다량의 용매를 감압 하(40 내지 50℃)에서 제거하였다. 얻어진 탁한 오일을 DCM(1.2 L)에 용해시키고, 물(2×300 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 탁한 오일(cloudy oil)을 수득하고, 이를 추가로 여과하여 요망되는 물질(295 g)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질은 가연성일 수 있는 보란 종을 함유한 것으로 여겨진다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
( R )-2-메틸- N -[1-(옥산-4-일)에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(중간체 O)
Figure pct00034
(R)-2-메틸프로판설핀아미드(106.9 g, 882.0 mmol) 및 티탄 테트라에톡사이드(201.6 g, 883.6 mmol)를 불활성 분위기 하에서, THF(1.4 L) 중 4-아세틸테트라하이드로피란(112.5 g, 877.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염수(850 mL)에 부었다. 얻어진 슬러리를 EtOAc(1 L)로 희석시키고, 혼합물 셀라이트를 통해 여과하였다. 얻어진 2개의 상을 분리하였다. 필터 케이크를 EtOAc(4×1 L)로 세척하고, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하(40 내지 45℃)에서 농축하여 탁한 오일을 수득하고, 이를 여과하여 요망되는 물질(192.5 g, 95%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(AZ13732641)(실시예 1)는 또한, 하기에 기술된 절차에 따라 6-브로모-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 B)로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
Pd(PPh3)4(1.175 g, 1.02 mmol)를 불활성 분위기 하에서 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중 6-브로모-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(4 g, 10.17 mmol), N,N-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시프로판-1-아민(중간체 P, 4.05 g, 13.22 mmol) 및 세슘 카르보네이트(6.63 g, 20.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, DCM(3×75 mL)으로 추출하고, 유기층을 증발시켰다. 미정제 물질을 C18-플래시 크로마토그래피(용리 구배, 수 중 3 내지 20% MeCN)에 의해 정제하여, 요망되는 물질(2.2 g, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터는 이전에 기술된 경로에 의해 제조된 물질과 일치하였다.
중간체 P: N,N -디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시프로판-1-아민
Figure pct00035
n-부틸리튬(2.5 N, 4.8 mL, 50.96 mmol)을 불활성 분위기 하, -78℃에서 10분에 걸쳐 THF(20 mL) 중 3-(5-브로모피리딘-2-일)옥시-N,N-디메틸프로판-1-아민(중간체 Q, 2.07 g, 7.99 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로판-2-일옥시)-1,3,2-디옥사보롤란(2.79 g, 15.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 18℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 암모늄 클로라이드 포화수용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고, 이후에 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 잔부를 EtOAc/석유 에테르(1:3)로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 요망되는 물질(270 mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 225.
중간체 Q: 3-(5-브로모피리딘-2-일)옥시- N,N -디메틸프로판-1-아민
Figure pct00036
3-(디메틸아미노)프로판-1-올(3.09 g, 29.95 mmol)을 주변 온도에서 20분의 시간에 걸쳐 DMF(50 mL) 중 소듐 하이드라이드(2.4 g, 60.00 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 5-브로모-2-플루오로피리딘(5.81 g, 33.01 mmol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 암모늄 클로라이드 포화수용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고, 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔부를 DCM/MeOH 에테르(10:1)로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 요망되는 물질(5.2 g, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 259.
실시예 2
6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00037
DMA(10 mL) 중 3-(디메틸아미노)프로판-1-올(1.315 mL, 11.12 mmol)의 용액을 주변 온도에서 DMA(40 mL) 중 소듐 하이드라이드(1.27 g, 31.76 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고, 얻어진 현탁액을 불활성 분위기 하에서 20분 동안 교반하였다. 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 R, 3.14 g, 7.94 mmol)를 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 10분 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석시키고, 물(2×100 mL) 및 포화된 염수(100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 MeOH 중 1 M NH3으로 용리하면서 SCX 컬럼을 이용하여, 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 물질을 FCC(용리 구배, DCM 중 0 내지 20% MeOH)에 의해 추가로 정제하여, 요망되는 물질(2.1 g, 55%)을 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3): δ 1.34 - 1.57 (5H, m), 1.62 - 1.93 (3H, m), 1.93 - 2.08 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.41 - 2.53 (2H, m), 3.36 - 3.40 (2H, m), 3.97 - 4.03 (2H, m), 4.08 - 4.20 (1H, m), 4.43 (2H, t), 5.57 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 8.21 (1H, d), 8.36 - 8.40 (2H, m), 8.44 (1H, d), 10.20 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 479.
중간체 R: 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00038
소듐 테트라클로로팔라데이트 및 3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(수 중 0.05 M)(9.91 mL, 0.50 mmol)의 1:2 혼합물을 불활성 분위기 하에서 탈기된 1,4-디옥산(70 mL) 및 물(17.5 mL) 중 6-브로모-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 S, 3.76 g, 9.91 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(1.537 g, 10.91 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(4.11 g, 29.74 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 물(2×200 mL) 및 포화된 염수(100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질(3.39 g, 86%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.34 - 1.38 (5H, m), 1.54 (1H, d), 1.65 (1H, d), 1.76 - 1.83 (1H, m), 3.25 (2H, t), 3.8 - 3.95 (2H, m), 4.19 - 4.33 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 7.74 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.44 (1H, td), 8.61 (1H, s), 8.71 (1H, d), 10.34 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 396.
중간체 S: 6-브로모-4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00039
DIPEA(4.47 mL, 25.57 mmol)를 DMA(40 mL) 중 6-브로모-4-클로로신놀린-3-카르복사미드(2.93 g, 10.23 mmol) 및 (1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드(1.864 g, 11.25 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석시키고, 물(2×200 mL) 및 포화된 염수(100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질(3.76 g, 97%)을 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (5H, d), 1.59 (2H, dd), 1.76 (1H, s), 3.25 (2H, t), 3.75 - 3.96 (2H, m), 3.99 - 4.14 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.99 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.61 (1H, s), 10.26 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 396.
중간체 T: 6-브로모-4-클로로신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00040
암모늄 하이드록사이드(35.5 mL, 910.43 mmol)를 0℃에서 아세톤(60 mL) 중 6-브로모-4-클로로-N-메틸신놀린-3-카르복사미드(중간체 C, 3.80 g, 12.42 mmol)의 용액에 10분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후에, 침전물을 여과에 의해 모으고, 아세톤(10 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(2.93 g, 82%)을 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, s), 8.26 (1H, dd), 8.41 (1H, s), 8.49 - 8.68 (2H, m 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 286.
(1S)-1-(옥산-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드 및 6-브로모-4-클로로-N-메틸신놀린-3-카르복사미드의 제법은 이전에 기술되었다.
6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(AZ13713471)(실시예 2)는 또한, 하기에 기술되는 절차에 따라 6-브로모-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 S)로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
Pd(PPh3)4(1,219 g, 1,05 mmol)를 불활성 분위기 하에서 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 6-브로모-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(4 g, 10,55 mmol), N,N-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시프로판-1-아민(중간체 P, 4.20 g, 13.71 mmol) 및 세슘 카르보네이트(6.87 g, 21.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, DCM(3×75 mL)로 추출하고, 유기층을 증발시켰다. 미정제 물질을 플래시 C18-플래시 크로마토그래피(용리 구배, 수 중 3 내지 20% MeCN)에 의해 정제하여 요망되는 물질(3.5 g, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터는 이전에 기술된 경로에 의해 제조된 물질과 일치하였다.
N,N-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시프로판-1-아민(중간체 P)의 제법은 이전에 기술되었다.
실시예 3
4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]-6-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘-3-일]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00041
DMA(6 mL) 중 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올(174 mg, 1.35 mmol)의 용액을 불활성 분위기 하, 주변 온도에서 DMA(6 mL) 중 소듐 하이드라이드(154 mg, 3.84 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고, 얻어진 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(380 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 미정제 물질을 MeOH 중 1 M NH3으로 용리하면서 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 FCC(용리 구배, DCM 중 0 내지 15% MeOH)에 의해 추가로 정제하여 요망되는 물질(353 mg, 72.8%)을 황색 포움으로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.32 - 1.41 (5H, m), 1.56 (1H, d), 1.61 - 1.75 (5H, m), 1.76 - 1.82 (1H, m), 1.93 (2H, p), 2.49 - 2.62 (6H, m), 3.22 - 3.33 (2H, m), 3.79 - 3.97 (2H, m), 4.17 - 4.33 (1H, m), 4.39 (2H, t), 6.98 (1H, dd), 7.71 (1H, s), 8.13 - 8.18 (2H, m), 8.24 - 8.36 (2H, m), 8.59 (1H, s), 8.64 (1H, d), 10.27 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 505.
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 R)는 이전에 기술되었다.
4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]-6-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘-3-일]신놀린-3-카르복사미드(AZ13733400)(실시예 3)는 또한, 하기에 기술되는 절차에 따라 6-브로모-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 S)로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
Pd(PPh3)4(54.8 mg, 0.05 mmol)를 불활성 분위기 하에서 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중 6-브로모-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(180 mg, 0.47 mmol), 2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 U, 315 mg, 0.95 mmol) 및 세슘 카르보네이트(309 mg, 0.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(15 mL)에 붓고, EtOAc(3×15 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 이후에 증발시켰다. 미정제 물질을 용리액으로서 물(0.1% NH3을 함유함) 및 MeCN의 점진적으로 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여, 분취용 HPLC(XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 19 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 요망되는 물질(85 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터는 이전에 기술된 경로에 의해 제조된 물질과 일치하였다.
중간체 U: 2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00042
n-부틸리튬(5.68 mL, 14.20 mmol)을 불활성 분위기 하, -78℃에서 10분에 걸쳐 THF(20 mL) 중 5-브로모-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘(중간체 V, 2.7 g, 9.47 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.64 g, 14.20 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화수용액의 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질(3.10 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3): δ 1.26-1.41(12H, m),1.77-1.80 (4H, m), 1.95-2.04(2H, m), 2.50-2.58 (4H, m), 2.62 (2H, t), 4.37 (2H, t), 6.69 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.52 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 251.
중간체 V: 5-브로모-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘
Figure pct00043
소듐 하이드라이드(0.591 g, 14.77 mmol)를 0℃에서 THF(20 mL) 중 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올(1.615 g, 12.50 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 이후에, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-플루오로피리딘(2 g, 11.36 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 암모늄 클로라이드의 포화수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담황색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 FCC(용리 구배, DCM 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 요망되는 물질(2.70 g, 83 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 285.
실시예 4
6-[6-(3-메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00044
디옥산 중 4.0 M 염산(1.868 mL, 7.47 mmol)을 3차-부틸 N-[3-[5-[3-카르바모일-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-6-일]피리딘-2-일]옥시프로필]-N-메틸카르바메이트(중간체 W, 422 mg, 0.75 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 잔부를 MeOH 중 1 M NH3으로 용리하는 SCX 컬럼을 이용하여, 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 FCC(용리 구배, DCM 중 0 내지 10% (MeOH 중 1 M NH3))에 의해 추가로 정제하여 요망되는 물질(140 mg, 40%)을 크림 포움(cream foam)으로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.35 - 1.39 (5H, m), 1.56 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.73 - 1.84 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.64 (2H, t), 3.13 - 3.5 (3H, m), 3.76 - 4 (2H, m), 4.15 - 4.31 (1H, m), 4.39 (2H, t), 6.98 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.15 - 8.19 (2H, m), 8.25 - 8.38 (2H, m), 8.51 - 8.68 (2H, m), 10.27 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 465.
중간체 W: 3차-부틸 N -[3-[5-[3-카르바모일-4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-6-일]피리딘-2-일]옥시프로필]- N -메틸카르바메이트
Figure pct00045
DMA(2.0 mL) 중 3차-부틸 N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸카르바메이트(168 mg, 0.89 mmol)의 용액을 불활성 분위기 하에서 DMA(4 mL) 중 소듐 하이드라이드(101 mg, 2.53 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고, 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 R, 250 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 1시간 동안 50℃까지 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 미정제 생성물을 MeOH 중 1 M NH3으로 용리하는 SCX 컬럼을 이용하여, 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 FCC(용리 구배, DCM 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 추가로 정제하여 요망되는 물질(422 mg, 118%)을 끈적끈적한 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.21 - 1.46 (14H, m), 1.51 - 1.62 (1H, m), 1.67 (1H, d), 1.76 - 1.83 (1H, m), 1.94 - 1.98 (2H, m), 2.27 - 2.37 (1H, m), 2.54 - 2.6 (1H, m), 2.78 - 2.82 (2H, m), 3.35 (1H, t), 3.46 (1H, t), 3.85 - 3.89 (2H, m), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.17 - 4.3 (1H, m), 4.34 (2H, t), 6.98 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.11 - 8.25 (2H, m), 8.25 - 8.37 (2H, m), 8.55 - 8.69 (2H, m), 10.27 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 565.
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 R)의 제법은 이전에 기술되었다.
실시예 5
N -메틸-6-[6-(3-메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00046
디옥산 중 4.0 M 염산(0.121 mL, 0.48 mmol)을 3차-부틸 N-메틸-N-[3-[5-[3-(메틸카르바모일)-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-6-일]피리딘-2-일]옥시프로필]카르바메이트(중간체 X, 280 mg, 0.48 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 잔부를 MeOH 중 1 M NH3으로 용리하는 SCX 컬럼을 이용하여, 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 FCC(용리 구배, DCM 중 0 내지 10% (MeOH 중 1 M NH3))에 의해 추가로 정제하여 요망되는 물질(109 mg, 47%)을 크림 포움으로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (5H, d), 1.56 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.79 - 1.84 (1H, m), 1.87 (2H, p), 2.29 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.86 (3H, d), 3.21 - 3.38 (3H, m), 3.84 - 3.90 (2H, m), 4.11 - 4.32 (1H, m), 4.37 (2H, t), 6.97 (1H, d), 8.12 - 8.19 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.62 (1H, d), 9.25 (1H, d), 10.24 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 479.
중간체 X: 3차-부틸 N -메틸- N -[3-[5-[3-(메틸카르바모일)-4-[[(1 S )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-6-일]피리딘-2-일]옥시프로필]카르바메이트
Figure pct00047
DMA(4.0 mL) 중 3차-부틸 N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸카르바메이트(129 mg, 0.68 mmol)의 용액을 불활성 분위기 하에서 DMA(4 mL) 중 소듐 하이드라이드(78 mg, 1.95 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고, 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 A, 200 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 이후에, 1시간 동안 50℃까지 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 미정제 생성물을 MeOH 중 1 M NH3으로 용리하는 SCX 컬럼을 이용하여, 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 FCC(용리 구배, DCM 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 추가로 정제하여 요망되는 물질(280 mg, 99%)을 끈적끈적한 고체로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.33 - 1.40 (15H, m), 1.58 (1H, d), 1.68 (1H, d), 1.74 - 1.9 (1H, m), 2.81 (2H, s), 2.88 (3H, d), 3.23 - 3.38 (6H, m), 3.88 (2H, t), 4.19 - 4.3 (1H, m), 4.34 (2H, t), 6.97 (1H, d), 8.17 (2H, dd), 8.28 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.63 (1H, d), 9.24 (1H, q), 10.25 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 579.
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 A)의 제법은 이전에 기술되었다.
실시예 6
6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]- N -메틸-4-[[(1 R )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00048
DMA(1.5 mL) 중 3-(디메틸아미노)프로판-1-올(35.3 mg, 0.34 mmol)의 용액을 불활성 분위기 하에서 DMA(3 mL) 중에 현탁된 소듐 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 39.1 mg, 0.98 mmol)에 적가하고, 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-4-[[(1R)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 Y, 100 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이후에, 8시간 동안 50℃가지 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 2 M 수성 HCl로 pH 9까지 pH 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔부를 FCC(용리 구배, DCM 중 3 내지 5%(10:1 MeOH/진한 NH3(수성))에 의해 정제하여 요망되는 물질(28 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (3H, d), 1.41 (2H, s), 1.56 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.75 - 1.83 (1H, m), 1.88 (2H, tt), 2.15 (6H, s), 2.36 (2H, t), 2.86 (3H, d), 3.22 - 3.30 (2H, m), 3.81 - 3.93 (2H, m), 4.25 (1H, d), 4.35 (2H, t), 6.97 (1H, d), 8.12 - 8.20 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.62 (1H, d), 9.25 (1H, q), 10.26 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 493.
중간체 Y: 6-(6-플루오로피리딘-3-일)- N -메틸-4-[[(1 R )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00049
소듐 테트라클로로팔라데이트 및 3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(수 중 0.05 M)(0.509 mL, 0.03 mmol)의 1:2 혼합물을 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1.25 mL) 중 6-브로모-4-[[(1R)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드(중간체 Z, 200 mg, 0.51 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(86 mg, 0.61 mmol) 및 2 M 포타슘 카르보네이트 용액(0.763 mL, 1.53 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(50 mL) 사이로 분별하고, 유기층을 물(50 mL) 및 포화된 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔부를 헵탄 중 40 내지 80% EtOAc로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여, 요망되는 물질(180 mg, 86 %)을 고체로서 수득하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (3H, d), 1.3 - 1.43 (2H, m), 1.56 (1H, d), 1.66 (1H, d), 1.74 - 1.87 (1H, m), 2.87 (3H, d), 3.21 - 3.30 (2H, m), 3.82 - 3.92 (2H, m), 4.22 - 4.32 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 8.20 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.38 (1H, s), 8.44 (1H, ddd), 8.71 (1H, d), 9.26 (1H, q), 10.31 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 410.
중간체 Z: 6-브로모- N -메틸-4-[[(1 R )-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드
Figure pct00050
DIPEA(0.157 mL, 0.90 mmol)를 DMA(5 mL) 중 6-브로모-4-클로로-N-메틸신놀린-3-카르복사미드(200 mg, 0.60 mmol) 및 (1R)-1-(옥산-4-일)에탄아민(0.090 mL, 0.66 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석시키고, 물(2×200 mL) 및 염수(100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔부를 FCC(용리 구배, 헵탄 중 30 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 물질(215 mg, 91%)을 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, d), 1.34 - 1.40 (2H, m), 1.56 (1H, d), 1.65 (1H, d), 1.71 - 1.84 (1H, m), 2.85 (3H, d), 3.20 - 3.30 (2H, m), 3.82 - 3.93 (2H, m), 4.05 - 4.15 (1H, m), 7.98 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.36 (1H, s), 9.25 (1H, q), 10.24 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 393.
6-브로모-4-클로로-N-메틸신놀린-3-카르복사미드(중간체 C)의 제법은 이전에 기술되었다.
(1R)-1-(옥산-4-일)에탄아민 및 (1R)-1-(옥산-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드는 문헌에 공지된 화합물이며, 이의 제법은 기술되어 있다(예를 들어, Antonios-McCrea, W. R. et al., WO2012101062호). 또한, (1R)-1-(옥산-4-일)에탄아민은 예를 들어, Fluorochem Ltd(Unit 14, Graphite Way, Hadfield, Derbyshire, SK13 1QH, UK)(카탈로그 번호 301768)로부터 상업적으로 입수 가능하다.
생물학적 검정
본 발명의 화합물들의 효과를 측정하기 위해 ATM 세포 효능 검정을 이용하였다. 검정에 대해 설명하는 동안, 일반적으로,
i. 하기 약어들이 사용된다: Ab = 항체; BSA = 소혈청알부민; CO2 = 이산화탄소; DMEM = 둘베코 변형 이글 배지; DMSO = 디메틸 설폭사이드; EMEM = 이글 최소 필수 배지; FBS = 우태아 혈청; h = 시간(들); PBS = 포스페이트 완충 염수.
ii. IC50 값은 Genedata의 스마트 피팅 모델(smart fitting model)을 이용하여 계산되었다. IC50 값은 생물학적 활성의 50%를 억제하는 시험 화합물의 농도이다.
검정 a): ATM 세포 효능
근거(Rationale):
세포 조사는 DNA 이중 가닥 절단 및 다이머 해리를 야기시키고 세포 ATM 키나아제 활성을 개시하는 세린 1981의 신속한 분자간 자가포스포릴화를 유도한다. 세포에서 대부분의 ATM 분자는 0.5 Gy 정도로 낮은 선량의 방사선을 조사한 후에 이러한 부위 상에서 신속하게 포스포릴화되며, 포스포특이적 항체의 결합은 세포에서 단지 몇 개의 DNS 이중-가닥 절단의 도입 후에만 검출된다.
pATM 검정의 근거는 세포에서 ATM의 억제제를 확인하는 것이다. HT29 세포는 X-선-조사 전에 1시간 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션된다. 1시간 후에, 세포는 고정되고 pATM(Ser1981)에 대해 염색된다. 형광은 어레이스캔 이미징 플랫폼(arrayscan imaging platform) 상에서 판독된다.
방법 세부사항:
HT29 세포(ECACC #85061109)를 384개 웰 검정 플레이트(Costar #3712)에 1% L-글루타민 및 10% FBS를 함유한 40 ㎕ EMEM 배지 중에 3500개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 접착하였다. 다음날 아침에, 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 음향 분배(acoustic dispensing)에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 인큐베이션 후, 플레이트(한 번에 최대 6개)를 약 600 cGy에 해당하는 X-RAD 320 기기(PXi)를 이용하여 조사하였다. 플레이트를 추가 1시간 동안 인큐베이터로 다시 배치시켰다. 이후에, 20 ㎕의 PBS 용액 중 3.7% 포름알데히드를 첨가하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션하고 이후에 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여, 50 ㎕/웰 PBS로 세척함으로써 세포를 고정시켰다. 이후에, 50 ㎕/웰의 PBS 중 0.1% Triton X100을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 세포를 투과시켰다. 이후에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 1회 세척하였다.
포스포-ATM Ser1981 항체(Millipore #MAB3806)를 0.05% 폴리소르베이트/Tween 및 3% BSA를 함유한 PBS 중에서 10000배 희석하고, 각 웰에 20 ㎕를 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 사용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 이후에, 0.05% 폴리소르베이트/Tween 및 3% BSA를 함유한 PBS 중, 500배 희석된 Alexa Fluor® 488 염소 항-토끼 IgG(Life Technologies, A-11001) 및 0.002 mg/ml Hoeschst 염료(Life Technologies #H-3570)를 함유한 20 ㎕의 2차 Ab 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 후에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 사용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 플레이트를 판독할 때까지 4℃에서 PBS 중에서 시일링하고 유지시켰다. 플레이트를 10배 대물렌즈가 장착된 XF53 필터를 이용하는, ArrayScan VTI 기기를 이용하여 판독하였다. 두 개의 레이저 셋업을 사용하여 Hoeschst(405 nm)로의 핵 염색 및 pSer1981(488 nm)의 2차 항체 염색을 분석하였다.
검정 a)에서 실시예의 시험 결과는 표 3에 나타낸다.
표 3: 검정 a)에서 실시예 1 내지 실시예 6에 대한 효능 데이터
Figure pct00051

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00052

    (상기 식에서,
    R1은 (C1-C3)알킬이며;
    R2는 하이드로 또는 (C1-C3)알킬이거나;
    R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
    R3은 하이드로 또는 메틸임).
  2. 제1항에 있어서, R1이 (C1-C3)알킬이며, R2가 하이드로 또는 (C1-C3)알킬이거나; R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가 하이드로 또는 메틸인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R2가 메틸인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하이드로인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이
    6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드;
    6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드;
    4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]-6-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)피리딘-3-일]신놀린-3-카르복사미드;
    6-[6-(3-메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드;
    N-메틸-6-[6-(3-메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-4-[[(1S)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드; 및
    6-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일]-N-메틸-4-[[(1R)-1-(옥산-4-일)에틸]아미노]신놀린-3-카르복사미드로부터 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제 조성물.
  10. 치료 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 암의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 방사선 요법과 함께 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 용도.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 항종양 물질과 함께 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 용도.
  14. 암 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  15. 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 온혈 동물에 치료학적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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