CN111344293A - 1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途 - Google Patents

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Abstract

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中R1‑R4、A和X具有本文所定义的含义。本说明书还涉及具有式(I)的化合物及其盐治疗或预防包括癌症在内的ATM介导的疾病的用途。本说明书进一步涉及包含经取代的1，3‑二氢咪唑并[4，5‑c]噌啉‑2‑酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及包含此类化合物和盐的试剂盒。

Description

1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中 的用途
技术领域
本说明书涉及1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物和盐选择性地调节共济失调毛细血管扩张症突变的(“ATM”)激酶，并且因此本说明书还涉及1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其盐治疗或预防ATM介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及包含1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及包含此类化合物和盐的试剂盒。
背景技术
ATM激酶是丝氨酸苏氨酸激酶，最初鉴定为在共济失调毛细血管扩张症中的突变基因的产物。共济失调毛细血管扩张症位于人染色体11q22-23上并且编码约350kDa的一个大蛋白质，其由磷脂酰肌醇(“PI”)3-激酶样丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的存在来表征，该结构域的侧翼为调节ATM激酶活性和功能的FRAP-ATM-TRRAP结构域和FATC结构域。ATM激酶已被确定为通过双链断裂引起的DNA损伤应答的主要参与者。它主要在S/G2/M细胞周期过渡中并在坍塌复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、HR修复以及促存活信号级联放大，以便在DNA损伤后保持细胞完整性(Lavin，M.F.；Rev.Mol.Cell Biol.[分子细胞生物学综述]2008，759-769)。
ATM激酶信号大致可分为两类：典型途径，该途径与来自双链断裂的Mre11-Rad50-NBS1复合物在一起发信号并激活DNA损伤检查点；和活化的若干非典型模式，这些模式通过其他形式的细胞应激被激活(Cremona等人，Oncogene[癌基因]2013，3351-3360)。
ATM激酶迅速地、强劲地被激活以响应于双链断裂，且据说能够磷酸化超过800种底物(Matsuoka等人，Science[科学]2007，1160-1166)，协调多个应激反应途径(Kurz和Lees Miller，DNA Repair[DNA修复]2004，889-900)。ATM激酶以无活性同型二聚体形式主要存在于细胞的细胞核中，但在感测到DNA双链断裂(典型途径)时在Ser 1981上自磷酸化，导致具有全激酶活性的单体的解离(Bakkenist等人，Nature[自然]2003，499-506)。这是一个关键的激活事件，并且因此针对肿瘤途径依赖性，ATM磷酸-Ser 1981是直接药效学的和患者的选择生物标志物两者。
已经报道了ATM抑制剂单一疗法在急性髓样白血病的小鼠模型中具有抗肿瘤作用(Fernandez-Capetillo等人，Science Signalling[科学信号传导]，2016，9(445)，ra91)。此外，ATM激酶响应于由常见抗癌治疗(如电离辐射和拓扑异构酶-II抑制剂(多柔比星，依托泊苷))所造成的直接双链断裂，而且通过复制期间的单链断裂至双链断裂转换还响应于拓扑异构酶-I抑制剂(例如伊立替康和拓扑替康)。因此，ATM激酶抑制可以增强任何这些药剂的活性。从而预期ATM激酶抑制剂可用于治疗癌症。
希望的是药物化合物具有药代动力学特性，这些特性允许它们以可耐受的水平向患者给药。不良的药代动力学特性可能是临床开发中候选药物失败的原因。不良的药代动力学特性的实例是快速代谢，这可导致药物快速从体内清除，从而降低其治疗益处。尽管可能通过更频繁的或更高剂量的给药来克服快速药物清除，但是此类方法可能降低患者依从性和/或使患者暴露于副作用增加的风险中。解决快速代谢问题的另一种方法是将药物分子中一个或多个易于代谢的原子替换为更难代谢的原子。所产生的增加的稳定性可以例如通过延迟药物代谢的某些途径来影响该药物的药代动力学特性。
预期本文所述的化合物显示出以下药代动力学特性，这些药代动力学特性表明适用于向患者施用的特征。
WO 2015/170081、WO 2017/046216、WO 2017/076895和WO 2017/076898描述了具有作为ATM激酶调节剂的活性的咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮化合物。然而，对以高度选择性方式(即，通过比其他生物靶标更有效地调节ATM)作用于某些激酶(像ATM激酶)的新化合物存在需求。
如在本说明书中别处(例如在实验部分中描述的基于细胞的测定中)证明的，本说明书的这些化合物通常具有非常强的ATM激酶抑制活性，但对其他酪氨酸激酶(如PI 3-激酶α、mTOR激酶以及共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白(“ATR”)激酶)的活性要小得多。因此，本说明书的化合物不仅抑制ATM激酶，还可以被认为是ATM激酶的高度选择性抑制剂。
作为其高度选择性性质的结果，本说明书的化合物预期在涉及ATM激酶的疾病的治疗中(例如，在癌症的治疗中)特别有用，但其中希望的是最小化由于其他酪氨酸激酶(如类PI 3-激酶α、mTOR激酶以及ATR激酶)的抑制可能产生的脱靶作用或毒性。
发明内容
简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002487868440000031
或其药学上可接受的盐，其中
A是N或CR4；
X是-OR5或-NR6R7；
R1是(C1-C6)烷基、环烷基或杂环烷基；
R2是H或甲基，其中甲基任选地被1、2、或3个卤素取代基取代；
R3是H、(C1-C6)烷基或卤素；
R4是H、(C1-C6)烷基或卤素；
R5是-(CH2)n-NR8R9；
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-NR10R11取代的碳；
R8和R9独立地选自H和(C1-C6)烷基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被卤素取代的碳；
R10是H或(C1-C3)烷基；
R11是(C1-C3)烷基；
n是2、3或4；
烷基是直链或支链饱和烃；
烷氧基是直链或支链O-连接的饱和烃；
环烷基是3、4、5或6元脂肪族碳环，该脂肪族碳环可以任选地被选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和-OH的1或2个取代基取代；
卤素是F、Cl或Br；
杂环烷基是4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含碳以及选自氮和氧的1或2个杂原子；其中杂环烷基可以任选地被选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和-OH的1或2个取代基取代。
本说明书的一个方面包括如上所定义的具有式(I)的化合物、互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体、及其外消旋和非外消旋(scalemic)混合物)，其药学上可接受的盐和溶剂。
在另一个方面，本说明书提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物的前药、或其药学上可接受的盐。
在又另一个方面，本说明书提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物的N-氧化物、或其前药或药学上可接受的盐。
将理解的是，某些具有式(I)的化合物能以溶剂化形式(例如水合形式)以及非溶剂化形式存在。应当理解，本说明书涵盖所有此类溶剂化形式。
本说明书还部分地描述了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
本说明书还部分地描述了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
许多实施例在整个说明书中详细描述并且对于本领域的读者将是显而易见的。本说明书不被解释为受限于本文所述的任何具体的一个或多个实施例。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002487868440000051
或其药学上可接受的盐，其中
A是N或CR4；
X是-OR5或-NR6R7；
R1是(C1-C6)烷基、环烷基或杂环烷基；
R2是H或甲基，其中甲基任选地被1、2、或3个卤素取代基取代；
R3是H、(C1-C6)烷基或卤素；
R4是H、(C1-C6)烷基或卤素；
R5是-(CH2)n-NR8R9；
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-NR10R11取代的碳；
R8和R9独立地选自H和(C1-C6)烷基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被卤素取代的碳；
R10是H或(C1-C3)烷基；
R11是(C1-C3)烷基；
n是2、3或4；
烷基是直链或支链饱和烃；
烷氧基是直链或支链O-连接的饱和烃；
环烷基是3、4、5或6元脂肪族碳环，该脂肪族碳环可以任选地被选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和-OH的1或2个取代基取代；
卤素是F、Cl或Br；
杂环烷基是4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含碳以及选自氮和氧的1或2个杂原子；其中杂环烷基可以任选地被选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和-OH的1或2个取代基取代。
在实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物：
Figure BDA0002487868440000071
或其药学上可接受的盐，其中
A是N或CH；
X是-OR5或-NR6R7；
R1是(C1-C3)烷基、环烷基、杂环烷基；
R2是H或甲基，其中甲基任选地被1、2、或3个氟取代基取代；
R3是H、甲基、氯或氟；
R4是H、甲基、氯或氟；
R5是-(CH2)n-NR8R9；
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-NR10R11取代的碳；
R8和R9独立地选自H和(C1-C3)烷基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被氟取代的碳；
R10是H或(C1-C3)烷基；
R11是(C1-C3)烷基；
n是2、3或4；
烷基是直链或支链饱和烃；
环烷基是3、4、5或6元脂肪族碳环，该脂肪族碳环可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代；
杂环烷基是4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含碳以及选自氧的杂原子；其中杂环烷基可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代。
在实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物：
Figure BDA0002487868440000081
或其药学上可接受的盐，其中
A是N或CH；
R1是(C1-C3)烷基、环烷基、杂环烷基；
R2是H或甲基，其中甲基任选地被1、2、或3个氟取代基取代；
R3是H、甲基或氟；
R4是H、甲基或氟；
R8和R9独立地选自H和(C1-C3)烷基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被氟取代的碳；
烷基是直链或支链饱和烃；
环烷基是3、4、5或6元脂肪族碳环，该脂肪族碳环可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代；
杂环烷基是5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含碳以及选自氧的杂原子；其中杂环烷基可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代。
在实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物：
Figure BDA0002487868440000082
或其药学上可接受的盐，其中
A是N或CH；
R1是(C1-C3)烷基、环烷基、杂环烷基；
R2是H或甲基，其中甲基任选地被1、2、或3个氟取代基取代；
R3是H、甲基或氟；
R4是H、甲基或氟；
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-NR10R11取代的碳；
R10是H或(C1-C3)烷基；
R11是(C1-C3)烷基；
烷基是直链或支链饱和烃；
环烷基是3、4、5或6元脂肪族碳环，该脂肪族碳环可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代；
杂环烷基是5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含碳以及选自氧的杂原子；其中杂环烷基可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代。
A、X、R1-R11、n和卤素部分的以下实施例可以单独或组合应用于上文提供的具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的说明中：
A是N或CR4。
A是N或CH。
A是N。
A是CH。
X是-OR5或-NR6R7。
X是-OR5。
X是-NR6R7。
X选自以下片段：
Figure BDA0002487868440000091
Figure BDA0002487868440000101
其中→指定了片段与分子的其余部分的附接点。
X选自以下片段：
Figure BDA0002487868440000102
Figure BDA0002487868440000103
其中→指定了片段与分子的其余部分的附接点。
X选自以下片段：
Figure BDA0002487868440000104
Figure BDA0002487868440000105
其中→指定了片段与分子的其余部分的附接点。
R1是(C1-C6)烷基、环烷基或杂环烷基。
R1是(C1-C3)烷基、环烷基或杂环烷基。
R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基可以任选地被选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和-OH的1或2个取代基取代。
R1是正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代。
R1是异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基；其中环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基可以任选地被选自甲基和甲氧基的1或2个取代基取代。
R1是异丙基、环丙基、环丁基或四氢吡喃基；其中环丙基、环丁基或四氢吡喃基可以任选地被选自甲基或甲氧基的1或2个取代基取代。
R1选自以下片段：
Figure BDA0002487868440000111
Figure BDA0002487868440000112
其中→指定了片段与分子的其余部分的附接点。
R1选自以下片段：
Figure BDA0002487868440000113
Figure BDA0002487868440000121
其中→指定了片段与分子的其余部分的附接点。
R1选自以下片段：
Figure BDA0002487868440000122
其中→指定了片段与分子的其余部分的附接点。
R1是异丙基。
R1是任选地被甲基取代的环丙基。
R1是任选地被甲氧基取代的环丁基。
R1是任选地被甲基单或二取代的四氢吡喃基。
R2是H或甲基，其中甲基任选地被1、2、或3个卤素取代基取代。
R2是H或甲基，其中甲基任选地被1、2、或3个氟取代基取代。
R2是任选地被1、2、或3个氟取代基取代的甲基。
R2是甲基或CHF2。
R2是甲基。
R3是H、(C1-C6)烷基或卤素。
R3是H、(C1-C3)烷基、氯或氟。
R3是H、甲基、氯或氟。
R3是H、甲基或氟。
R3是H或氟。
R3是氟。
R3是H。
R4是H、(C1-C6)烷基或卤素。
R4是H、(C1-C3)烷基、氯或氟。
R4是H、甲基、氯或氟。
R4是H、甲基或氟。
R4是H或氟。
R4是H或甲基。
R4是H。
R5是-(CH2)n-NR8R9。
R5是-(CH2)3-NR8R9。
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-NR10R11取代的碳。
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-NR10R11取代的碳。
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-N(CH3)2取代的碳。
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成选自以下的片段：
Figure BDA0002487868440000131
其中→指定了片段与含有A的芳族环的附接点。
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成选自以下的片段：
Figure BDA0002487868440000132
其中→指定了片段与含有A的芳族环的附接点。
R8和R9独立地选自H和(C1-C6)烷基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被卤素取代的碳。
R8和R9独立地选自H和(C1-C3)烷基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被氟取代的碳。
R8和R9独立地选自H和甲基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被氟取代的碳。
R8和R9是甲基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被氟取代的碳。
R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被氟取代的碳。
R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成5元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被氟取代的碳。
R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成选自以下的片段：
Figure BDA0002487868440000141
Figure BDA0002487868440000142
其中→指定了片段与分子的其余部分的附接点。
R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成选自以下的片段：
Figure BDA0002487868440000143
Figure BDA0002487868440000151
其中→指定了片段与分子的其余部分的附接点。
R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成选自以下的片段：
Figure BDA0002487868440000152
其中→指定了片段与分子的其余部分的附接点。
R8是H且R9是甲基。
R8和R9是甲基。
R10是H或(C1-C3)烷基。
R10是H或甲基。
R10是甲基。
R11是(C1-C3)烷基。
R11是甲基。
n是2、3或4。
n是2或3。
n是3。
卤素是F、Cl或Br。
卤素是F或Cl。
卤素是F。
在实施例中，该具有式(I)的化合物选自：
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[2-甲基-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-(1-甲基环丙基)咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-甲基-1-(1-甲基环丙基)-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基环丙基)咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-甲基-1-(1-甲基环丙基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
1-[3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-8-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3，7-二甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3，7-二甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-(二氟甲基)-8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-[3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-[3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
及其药学上可接受的盐。
在实施例中，该具有式(I)的化合物选自：
1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
及其药学上可接受的盐。
在如-OR5和-NR6R7的取代基中，“-”表示取代基与分子的其余部分的附接点。
如在“O-连接的饱和烃”中的术语“O-连接的”意指烃残基经由氧原子连接至分子的其余部分。
术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA[魏因海姆/苏黎世：威利-VCH/VHCA出版社]，2002。具有式(I)的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如酸-加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(I)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与合适的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自由以下组成的组的无机酸来形成：盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以使用选自由以下组成的组的有机酸来形成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是甲磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是单-甲磺酸盐，即具有式(I)的化合物与甲磺酸的化学计量是1∶1。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
本说明书中所述的化合物和盐能以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的数量。本文涵盖具有式(I)的化合物的所有此类溶剂化和非溶剂化形式，特别是就此类形式具有ATM激酶抑制活性的程度而言，如例如使用本文所述的测试测量的。
本说明书中所述的化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本文涵盖了具有式(I)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替换(例如具有式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素)。
本申请的化合物能以一种或多种几何形式、光学形式、对映异构体形式、非对映异构体形式和互变异构体形式(包括但不限于顺式和反式，E-和Z-形式，R-、S-和内消旋形式，酮和烯醇形式)存在。除非另有说明，否则对特定化合物的引用包括所有此类异构体形式，包括外消旋体及其其他混合物。在适当的情况下，可以通过应用或修改已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)将此类异构体从其混合物中分离。在适当情况下，可以通过应用或修改已知方法(例如不对称合成)来制备此类异构体。
例如，片段
Figure BDA0002487868440000231
包括该片段的外消旋形式及其R
Figure BDA0002487868440000232
和S
Figure BDA0002487868440000233
对映异构体。类似地，片段
Figure BDA0002487868440000234
包括其顺式
Figure BDA0002487868440000235
和反式
Figure BDA0002487868440000236
形式。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，该化合物或该盐是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％的单一光学异构体。在一个实施例中，该单一光学异构体以对映异构体过量(％ee)≥99％存在。
本说明书中所述的化合物和盐可以是晶体，并且可以展示一种或多种结晶形式。本文涵盖了具有式(I)的化合物的任何结晶或无定形形式，或此类形式的混合物，它们都具有ATM激酶抑制活性。
通常已知可以使用常规技术(如X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法)表征结晶物质。结晶物质的水含量可以通过卡尔费歇尔分析(KarlFischer analysis)测定。
作为其ATM激酶抑制活性的结果，具有式(I)的化合物、及其药学上可接受的盐预期可用于疗法中，例如可用于治疗至少部分由ATM激酶介导的疾病或医学病症(包括癌症)。
在提及“癌症”的情况下，这包括非转移性癌症和转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。
“ATM激酶抑制活性”是指相对于在不存在具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐下的ATM激酶活性，作为对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐存在的直接或间接响应的ATM激酶活性降低。此类活性的降低可以由于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与ATM激酶的直接相互作用，或由于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种反过来影响ATM激酶活性的其他因素相互作用。例如，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过直接与ATM激酶结合、通过(直接或间接)引起另一因素降低ATM激酶活性、或通过(直接或间接)降低存在于细胞或有机体中的ATM激酶的量来降低ATM激酶。
术语“疗法(therapy)”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法(therapy)”还包括“预防(prophylaxis)”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”应以相应的方式被解释。
术语“预防(prophylaxis)”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗(treatment)”与“疗法(therapy)”同义地使用。类似地，术语“治疗(treat)”可视为“施加疗法(applying therapy)”，其中“疗法(therapy)”是如本文所定义的。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在治疗由ATM激酶介导的疾病中使用。
在一个实施例中，所述由ATM激酶介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。在另一个实施例中，所述癌症是胃癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗亨廷顿病中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作神经保护剂。
“神经保护剂”是指有助于神经元结构和/或功能相对保存的药剂。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗ATM激酶介导的疾病的药物中的用途。在一个实施例中，所述由ATM激酶介导的疾病是癌症。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗亨廷顿病的药物的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用作神经保护剂的药物的用途。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述疾病是癌症。
在任何实施例中，其中ATM激酶的抑制是有益的疾病可以是亨廷顿病。
在一个实施例中，提供了用于在需要此类治疗的温血动物中有助于相对保存神经元结构和/或功能的治疗方法，该治疗方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
术语“治疗有效量”是指如在本文任何实施例中所述的具有式(I)的化合物的量，该量在受试者中有效地提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或障碍。在癌症的情况下，如在以上“疗法(therapy)”、“治疗(treatment)”和“预防(prophylaxis)”的定义中所述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察或可测量的变化。例如，该有效量可以降低癌症或肿瘤细胞的数量；减小总体肿瘤大小；抑制或停止肿瘤细胞浸润至外周器官(例如包括软组织和骨)中；抑制和停止肿瘤转移；抑制和停止肿瘤生长；在某种程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种；降低发病率和死亡率；改善生活质量；或此类作用的组合。有效量可以是足以减少响应于ATM激酶活性抑制的疾病的症状的量。对于癌症疗法，可以通过例如评估存活期、疾病进展时间(TTP)、缓解率(RR)、缓解持续时间、和/或生命质量来测量体内疗效。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以根据施用途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂的共同使用而改变。例如，在使用组合疗法的情况下，本说明书中所述的具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他一种或多种药学活性剂的量在组合时共同有效治疗动物患者的靶障碍。在此上下文中，如果它们在组合时足以降低如以上所述的响应于ATM活性抑制的疾病的症状，组合的量是“治疗有效量”的。典型地，本领域普通技术人员可以通过例如从针对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的、本说明书中所述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或另外公开的剂量范围开始，来确定此类量。
“温血动物”包括例如人类。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，所述癌症可以选自由以下组成的组：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。所述癌症可以选自由以下组成的组：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌以及肺癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，可以采用以下实施例：
在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌或胃癌。
在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。
在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，该癌症是食道癌。
在一个实施例中，该癌症是卵巢癌。
在一个实施例中，该癌症是子宫内膜癌。
在一个实施例中，该癌症是宫颈癌。
在一个实施例中，该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一个实施例中，该癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。
在一个实施例中，该癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是前列腺癌。
在一个实施例中，该癌症是乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是三阴性乳腺癌。
“三阴性乳腺癌”是不表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu的基因的任何乳腺癌。
在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是肺癌。在一个实施例中，该肺癌是小细胞肺癌。在一个实施例中，该肺癌是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包含中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含柔脑膜转移。
当癌症扩散到脑膜、覆盖脑和脊髓的组织的层时，“柔脑膜转移”发生。转移可以通过血液扩散至脑膜，或它们可以从脑转移开始行进，该脑转移由流经脑膜的脑脊髓液(CSF)运载。在一个实施例中，该癌症是非转移性癌症。
在本说明书中所述的抗癌治疗可以用作单一疗法，或者除了施用具有式(I)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。这种常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地施用以进行治疗。
放射疗法可以包括以下疗法类别中的一种或多种：
i.使用电磁辐射的外部放射疗法，和使用电磁辐射的术中放射疗法；
ii.内部放射疗法或近距离放射疗法；包括间质性放射疗法或腔内放射疗法；或
iii.全身放射疗法，包括但不限于碘131和锶89。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及放射疗法，用于在治疗癌症中使用。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包含中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法组合施用。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包含中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及放射疗法，用于在治疗癌症中同时、分别或顺序使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法同时地、分别地或顺序地施用。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及放射疗法。在一个实施例中，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时地、分别地或顺序地施用放射疗法。在一个实施例中，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包含中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含柔脑膜转移。
在包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放射疗法的任何实施例(其中癌症以一般意义被提及)中，所述癌症可以选自由以下组成的组：胶质母细胞瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌和子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包含中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包含柔脑膜转移。
在任何实施例中，放射疗法选自由上面点(i)-(iii)列出的放射疗法类别中的一种或多种组成的组。
化学疗法可以包括以下抗肿瘤物质类别中的一种或多种：
i.抗肿瘤剂及其组合，如DNA烷基化药剂(例如顺铂，奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥样异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)以及亚硝基脲(像卡莫司汀)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素(adriamycin)、博来霉素、多柔比星(doxorubicin)、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、戊柔比星、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星以及光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春花碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像紫杉醇和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康以及喜树碱)；DNA修复机制的抑制剂，如CHK激酶；DNA依赖性蛋白激酶抑制剂(如VX-984、M3814、KU-0060648)；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib))；和Hsp90抑制剂，如坦螺旋霉素(tanespimycin)和瑞他霉素(retaspimycin)、ATR激酶的抑制剂(例如AZD6738)；和WEE1激酶的抑制剂(如AZD1775/MK-1775)；
ii.抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗，和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(ZD6474)、索拉非尼、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)以及西地尼布(AZD2171)；如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856以及WO 98/13354中披露的那些化合物；和通过其他机理起作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)、或血管生成素及其受体(Tie-1和Tie-2)的抑制剂、PLGF的抑制剂、δ-样配体的抑制剂(DLL-4)；
iii.免疫治疗方法，包括例如体外和体内方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如用细胞因子(如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无反应性或调节性T细胞功能的方法；增强对肿瘤的T细胞应答的方法，如用于CTLA4(例如易普利姆玛和曲美木单抗)、B7H1、PD-1(例如BMS-936558或AMP-514)、PD-L1(例如MEDI4736)的阻断抗体和用于CD137的激动剂抗体；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，使用肿瘤相关抗原的抗体和耗尽靶细胞类型的抗体(例如未缀合的抗CD20抗体，如利妥昔单抗、放射性标记的抗CD20抗体托西莫(Bexxar)和泽娃灵(Zevalin)、以及抗CD54抗体坎帕斯(Campath))的方法；使用抗独特型抗体的方法；增强自然杀伤细胞功能的方法；和利用抗体-毒素偶联物(例如，抗CD33抗体麦罗塔(Mylotarg))的方法；免疫毒素，如默克希图单抗帕休达毒素(moxetumomabpasudotox)；Toll样受体7或toll样受体9的激动剂；
iv.功效增强剂，如亚叶酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在治疗癌症中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质组合施用。在一个实施例中，存在另外一种抗肿瘤物质。在一个实施例中，存在另外两种抗肿瘤物质。在一个实施例中，存在另外三种或更多种抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在治疗癌症中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质同时地、分别地或顺序地施用。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分别地或顺序地施用至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在任何实施例中，另外的抗肿瘤物质选自由上面点(i)-(iv)列出的抗肿瘤物质中的一种或多种组成的组。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种抗肿瘤剂，用于在治疗癌症中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂组合施用。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自上面点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在治疗癌症中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂同时地、分别地或顺序地施用。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自上面点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在治疗癌症中使用，该抗肿瘤物质选自由以下组成的组：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在治疗癌症中使用，该抗肿瘤物质选自由以下组成的组：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质组合施用，该抗肿瘤物质选自由以下组成的组：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在治疗癌症中使用，该抗肿瘤物质选自由以下组成的组：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质组合施用，该抗肿瘤物质选自由以下组成的组：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在治疗癌症中使用，该抗肿瘤物质选自由以下组成的组：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质组合施用，该抗肿瘤物质选自由以下组成的组：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质组合施用，该抗肿瘤物质选自由以下组成的组：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。在一个实施例中，该癌症是乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)。在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及伊立替康，用于在治疗癌症中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康组合施用。在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及FOLFIRI，用于在治疗癌症中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与FOLFIRI组合施用。在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
FOLFIRI是包含亚叶酸、5-氟尿嘧啶以及伊立替康的组合的给药方案。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼组合施用。在一个实施例中，该癌症选自胃癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌。在一个实施例中，该癌症是胃癌。在一个实施例中，该癌症是三阴性乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是前列腺癌。在一个实施例中，该癌症是小细胞肺癌。在一个实施例中，该癌症是卵巢癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与拓扑替康组合施用。在一个实施例中，该癌症是小细胞肺癌。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用，其中将该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与免疫疗法组合施用。在一个实施例中，免疫疗法是上面点(iii)列出的药剂中的一种或多种。在一个实施例中，免疫疗法是抗-PD-L1抗体(例如MEDI4736)。
根据另一个实施例，提供了试剂盒，该试剂盒包含：
a)呈第一单位剂型的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
B)呈另外的单位剂型的又另一抗肿瘤物质；
c)含有所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。在一个实施例中，该抗肿瘤物质包含抗肿瘤剂。
在抗肿瘤剂被提及的任何实施例中，该抗肿瘤剂是上面点(i)列出的这些药剂中的一种或多种。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物施用，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
针对包含于具体组合物中而选择的一种或多种赋形剂将取决于如以下因素，如施用方式和提供的组合物的形式。合适的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且例如描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients[药用赋形剂手册](第六版，Pharmaceutical Press[英国医药出版社]；由Rowe，Ray C；Sheskey，Paul J；Quinn，Marian编辑)中。药学上可接受的赋形剂可以用作例如，佐剂、稀释剂、载体、稳定剂、调味剂、着色剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增稠剂以及包衣剂。如本领域技术人员将理解的是，某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能，并且可用于可替代性作用，这取决于组合物中存在多少赋形剂并且该组合物中存在哪些其他赋形剂。
药物组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为细碎粉末)，或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药施用的栓剂。组合物可以通过本领域熟知的常规程序来获得。旨在用于口服使用的组合物可含有另外的组分，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
具有式(I)的化合物通常以2.5-5000mg/m2动物体面积、或约0.05-100mg/kg范围内的单位剂量向温血动物施用，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如0.1-250mg的活性成分。日剂量将必然随所治疗的宿主、具体的施用途径、共施用的任何疗法、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体患者的执业医生可以确定最佳剂量。
本文所述的药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且因此预期在疗法中是有用的。
同样地，在一个实施例中，提供了用于在疗法中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在治疗癌症中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在治疗其中ATM激酶的抑制是有益的癌症中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在治疗以下疾病中使用的药物组合物：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实例
通过以下实例来说明本说明书的各个实施例。本说明书不应被解释为限于实例。在实例的制备期间，通常：
i.除非另行说明，否则在环境温度(即在约17℃至30℃的范围内)和在惰性气体(如氮气)的气氛下进行操作；
ii.通过旋转蒸发或使用Genevac真空设备进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行后处理程序；
iii.在合适的自动化系统上进行快速色谱法纯化。此类系统的实例包括：ArmenGlider Flash：Spot II Ultimate(阿芒仪器公司(Armen Instrument)，法国圣阿韦(Saint-Ave))或自动Presearch combiflash伴随使用从德国达姆施塔特(Darmstad)的默克公司(Merck)获得的预包装Merck正相Si60二氧化硅柱体(粒度计：15-40μm或40-63μm)、silicycle二氧化硅柱体或graceresolv二氧化硅柱体；
iv.在合适的系统上进行制备型色谱法。合适的系统的实例包括：在装有ZMD或ZQESCi质谱仪和沃特斯(Waters)X-Terra反相柱或沃特斯X-Bridge反相柱或沃特斯SunFire反相柱(C-18，5微米二氧化硅，19mm或50mm直径，100mm长度，40mL/分钟的流速)的沃特斯仪器(600/2700或2525)上，使用水(含有1％氨)和乙腈的极性递减混合物或者水(含有0.1％甲酸)和乙腈的极性递减混合物作为洗脱液；
v.产率，在存在的情况下，不必是可达到的最大值；
vi.具有式(I)的终产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法，伴随以δ标尺测量的NMR化学位移值来证实。使用Bruker advance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker 400(400MHz)或Bruker 300(300MHz)仪器测定质子核磁共振谱；在282MHz或376MHz处测定19F NMR；在75MHz或100MHz处测定13C NMR；除非另外指明，否则在大约20℃-30℃进行测量；使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；bs，宽信号；
vii.具有式(I)的终产物还通过液相色谱法之后的质谱法(LCMS)来表征；使用装有沃特斯ZQ ESCi或ZMD ESCi质谱仪和X Bridge 5μm C-18柱(2.1x 50mm)的沃特斯Alliance HT(2790和2795)在2.4mL/min的流速下，使用95％A+5％C至95％B+5％C的溶剂系统(其中A＝水，B＝甲醇，C＝1∶1甲醇∶水(含有0.2％碳酸铵))经4分钟；或通过使用装有Phenomenex Gemini-NX C18 3.0 x 50mm、3.0μM柱或等效物(碱性条件)的Shimadzu UFLC或UHPLC外加DAD检测器、ELSD检测器和2020EV质谱仪(或等效物)，或Shim pack XR-ODS3.0x 50mm、2.2μM柱，或沃特斯BEH C182.1 x 50mm、1.7μM柱或等效物；使用95％D+5％E至95％E+5％D的溶剂系统(其中D＝水(含有0.05％TFA)，E＝乙腈(含有0.05％TFA)(酸性条件))经4分钟或90％F+10％G至95％G+5％F的溶剂系统(其中F＝水(含有6.5mM碳酸氢铵并且通过添加氨调至pH 10)，G＝乙腈(碱性条件))经4分钟进行LCMS；
viii.中间体通常没有完全表征，并且通过薄层色谱、质谱、HPLC和/或NMR分析评估纯度；
ix.使用合适的系统(例如Sepiatec Prep SFC100机器或沃特斯SFC Prep 100机器)进行超临界流体色谱法；
x.使用以下缩写：h＝小时；r.t.＝室温(约18℃-25℃)；conc.＝浓缩的；FCC＝使用二氧化硅的快速柱色谱法；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMA＝N，N-二甲基乙酰胺；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；Et2O＝二乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；K2CO3＝碳酸钾；MeOH＝甲醇；MeCN＝乙腈；MTBE＝甲基叔丁基醚；MgSO4＝无水硫酸镁；Na2SO4＝无水硫酸钠；THF＝四氢呋喃；sat.＝饱和水性溶液；SFC＝超临界流体色谱法；以及
xi.使用ACD名称14(先进化学发展股份有限公司(Advanced ChemistryDevelopment，Inc.)，加拿大安大略省多伦多)或OEChem 2(OpenEye公司，美国圣达菲(Santa Fe)，NM 87508)软件生成IUPAC名称。如果软件无法区分顺式/反式异构体，则将顺式或反式定义手动添加到软件生成的IUPAC名称中。
实例1：8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000411
在氮气下，将8-溴-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(180mg，0.50mmol)添加到在1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的N，N-二甲基-3-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]丙-1-胺(182mg，0.59mmol)、Cs2CO3(484mg，1.49mmol)和Pd(Ph3P)4(57.3mg，0.05mmol)中。将所得混合物在80℃搅拌2小时，将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的所需材料(20mg)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.8-2.0(4H，m)，2.1-2.2(6H，m)，2.3-2.4(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，4.0-4.1(2H，m)，4.3-4.4(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，6.95-7.05(1H，m)，8.0-8.8(5H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝463
以类似的方式使用N，N-二甲基-3-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]丙-1-胺和适当的溴代中间体合成以下化合物。
Figure BDA0002487868440000412
Figure BDA0002487868440000421
实例2：分离为甲酸盐NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.8-2.0(2H，m)，2.1-2.2(6H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.7-3.1(4H，m)，3.2(3H，s)，3.6(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.3-4.4(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，6.9-7.1(1H，m)，8.0-8.8(5H，m)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝463
实例3：NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.7-2.0(4H，m)，2.1-2.3(7H，m)，2.35-2.5(2H，m)，2.55-2.7(1H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.56(1H，s)，3.9-4.0(1H，m)，4.1-4.2(2H，m)，4.3-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，6.9-7.1(1H，m)，8.0-8.5(4H，m)，8.7(1H，s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝463
实例4：NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.7-2.0(4H，m)，2.1-2.3(7H，m)，2.34-2.43(2H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.6(3H，s)，3.85-3.95(1H，m)，4.1-4.2(2H，m)，4.3-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，6.95-7.05(1H，m)，8.0-8.8(5H，m)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝463
实例1-4所需的溴代中间体的制备描述如下：
8-溴-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000422
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(2.99mL，22.51mmol)添加到在DMF(1.5mL)中的8-溴-1-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.786g，2.25mmol)中，并将所得浆状物在80℃搅拌4小时。将沉淀物通过过滤收集，用水和醚洗涤，并在真空下干燥，以得到呈亮橙色固体的所需材料(0.745g)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝365
8-溴-1-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000431
将叠氮磷酸二苯酯(2.70mL，12.46mmol)缓慢添加到在DMF(3mL)中的6-溴-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-3-噌啉羧酸(1.33g，3.78mmol)和三乙胺(1.579mL，11.33mmol)中，并将所得浆状物在60℃搅拌3小时。添加水(5mL)，并将沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所需材料(0.786g)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.88(2H，d)，2.61(2H，ddt)，3.62(2H，q)，4.01(2H，dd)，4.91(1H，td)，7.85(1H，dd)，8.24(1H，d)，8.48(1H，d)，12.58(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝351
6-溴-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-3-噌啉羧酸
Figure BDA0002487868440000432
将2M氢氧化钠(11.70mL，23.41mmol)一次性添加到在MeOH(3mL)中的乙基6-溴-4-(四氢吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲酸酯(1.78g，4.68mmol)中，并将所得混合物在环境温度搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，用Et2O(20mL)洗涤并在真空下干燥至所需材料(1.33g)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.35-1.68(2H，m)，1.81-2.1(2H，m)，3.42-3.59(2H，m)，3.72-3.96(2H，m)，4.11-4.41(1H，m)，7.68-8.18(2H，m)，8.26(1H，s)，11.68(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝352
乙基6-溴-4-(四氢吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲酸酯
Figure BDA0002487868440000441
将四氢-2H-吡喃-4-胺(0.615mL，5.94mmol)滴加到在THF(5mL)中的乙基6-溴-4-氯-3-噌啉甲酸酯(1.5g，4.75mmol)和三乙胺(1.990mL，14.26mmol)中，并将反应在环境温度搅拌30分钟。添加醚(15mL)，并将固体通过过滤收集、用水(25mL)和醚(20mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈米色固体的所需材料(1.78g)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.39(3H，t)，1.63-1.76(3H，m)，1.83(1H，d)，1.94(3H，d)，3.38(3H，td)，4.45(2H，q)，8.02(2H，dd)，8.18(1H，d)，8.68(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝378
乙基6-溴-4-氯-3-噌啉甲酸酯
Figure BDA0002487868440000442
将乙基6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸酯(150mg，0.50mmol)悬浮于亚硫酰二氯(1357μL，18.68mmol)中。添加N，N-二甲基甲酰胺(3.89μL，0.05mmol)，并将混合物在80℃在回流下搅拌5小时。将混合物蒸发至干燥，并与甲苯共沸三次。将残余物溶解于DCM(15mL)中，并用冰冷的水性NaHCO3溶液(大约0.5M，2x 15mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并蒸发，以得到呈棕色固体的所需产物(145mg，91％)。
质谱：m/z(ES+)[M+2H]+＝315
乙基6-溴-4-氧代-1H-噌啉-3-甲酸酯
Figure BDA0002487868440000451
在0℃，在惰性气氛下，经30分钟将TFA(837mL，10.863mol)缓慢添加到乙基3-(5-溴-2-吡咯烷-1-基二氮烯基苯基)-3-氧代丙酸酯(160g，434.52mmol)中。将所得溶液在环境温度搅拌16小时，然后将反应混合物倾倒入冰水(2L)中。将沉淀物通过过滤收集，用水(5x 100mL)洗涤并在真空烘箱中干燥，以得到呈淡黄色固体的所需材料(118g，91％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.30(3H，t)，4.32(2H，q)，7.64(1H，d)，7.99(1H，d)，8.18(1H，s)，14.03(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝297
乙基3-(5-溴-2-吡咯烷-1-基二氮烯基苯基)-3-氧代丙酸酯
Figure BDA0002487868440000452
在环境温度，在惰性气氛下，将氢化钠(55.3g，1382.68mmol)分批添加到碳酸二乙酯(467g，3.951mol)在THF(800mL)中的溶液中。在惰性气氛下，经60分钟缓慢添加1-(5-溴-2-吡咯烷-1-基二氮烯基苯基)乙酮(117g，395.05mmol)在THF(200mL)的溶液，并将所得混合物在75℃搅拌3小时。将反应混合物冷却然后用水(100mL)淬灭，并将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用水(500mL)稀释，用EtOAc(4x 500mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，以得到呈棕色固体的所需材料(168g，115％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.11(3H，t)，1.93-2.04(4H，m)，3.60(2H，t)，3.93(2H，t)，4.03(2H，q)，4.11(2H，s)，7.41(1H，d)，7.61-7.64(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝368.1
1-(5-溴-2-吡咯烷-1-基二氮烯基苯基)乙酮
Figure BDA0002487868440000461
将1-(2-氨基-5-溴苯基)乙酮(94.8g，442.87mmol)添加到2M盐酸(700mL，1.40mol)中，并将所得混合物在60℃搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，并滴加亚硝酸钠(30.6g，442.87mmol)在水(100mL)中的溶液。15分钟后，将混合物过滤，丢弃固体，并在0℃将滤液添加到吡咯烷(31.5g，442.87mmol)和氢氧化钠(56.0g，1399.46mmol)在水(500mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，以得到呈红色固体的所需材料(117g，89％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.99(4H，m)，2.54(3H，s)，3.58(2H，t)，3.91(2H，t)，7.37-7.66(3H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝298
8-溴-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000462
将8-溴-1-(3-甲氧基环丁基)-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(2g，5.73mmol)、碘甲烷(1.22g，8.60mmol)、氢氧化钠(344mg，8.60mmol)和四丁基溴化铵(192mg，0.60mmol)在水(80mL)和DCM(150mL)中的溶液在环境温度搅拌12小时。将混合物在真空下浓缩并用3x100mL的乙酸乙酯萃取。将有机层合并并浓缩，然后将残余物通过快速二氧化硅色谱法纯化，用DCM/MeOH(10∶1)洗脱，以得到所需材料(有8-溴-2-甲氧基-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)咪唑并[4，5-c]噌啉(1.8g)污染)。将该混合物不进行进一步纯化而用于下一反应。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.6-3.0(7.2H，m)，3.2-3.3(5.4H，m)，3.5-3.6(3.6H，m)，3.8-3.9(1.8H，m)，4.2-4.4(1.8H，m)，4.9-5.1(1.8H，m)，7.6-8.7(5.4H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝363
8-溴-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000471
将6-溴-4-[(3-甲氧基环丁基)氨基]噌啉-3-羧酸(1.6g，4.54mmol)和三乙胺(1.38g，13.64mmol)在DMA(100mL)中的溶液在环境温度搅拌1h，然后添加叠氮磷酸二苯酯(3.75g，13.63mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌1h，然后在60℃搅拌1h，之后进行冷却并浓缩。将残余物用水(100mL)稀释，并将固体通过过滤收集，以得到呈黄色固体的所需材料(1.7g)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝349
6-溴-4-[(顺式-3-甲氧基环丁基)氨基]噌啉-3-羧酸
Figure BDA0002487868440000472
将乙基6-溴-4-[(3-甲氧基环丁基)氨基]噌啉-3-甲酸酯(3g，7.89mmol)和氢氧化钠(6.4g，160.01mmol)在乙醇(120mL)和水(80mL)中的溶液在环境温度搅拌2h。将固体滤出，并将所得混合物在真空下浓缩。将固体通过过滤收集并在烘箱中在减压下干燥，以得到呈灰色固体的所需材料(2.05g)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝352
乙基6-溴-4-[(3-甲氧基环丁基)氨基]噌啉-3-甲酸酯
Figure BDA0002487868440000481
将乙基6-溴-4-氯-3-噌啉甲酸酯(2g，6.34mmol)、顺式-3-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐(1.04g，7.56mmol)和DIPEA(4.15g，32.11mmol)在DMA(10mL)中的溶液在50℃在密封管中搅拌12h。将反应冷却、用EtOAc(100mL)稀释，并将有机物用水洗涤、经Na2SO4干燥然后真空浓缩，以得到呈棕色固体的所需材料(3g)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝380
8-溴-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000482
将8-溴-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(660mg，1.89mmol)添加到碘甲烷(537mg，3.78mmol)、四丁基溴化铵(60.9mg，0.19mmol)和NaOH(113mg，2.84mmol)在DCM(30mL)和水(20mL)中的混合物中，并将所得混合物在环境温度搅拌12小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc(100mL)稀释。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的所需材料(570mg)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝363
8-溴-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000491
将6-溴-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-羧酸(438mg，1.24mmol)和三乙胺(0.520mL，3.73mmol)在DMF(10mL)中的混合物在环境温度搅拌1小时。添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.535mL，2.49mmol)，并将反应在60℃再搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥、重溶于水(20mL)中，并将固体通过过滤收集，以得到呈黄色固体的所需材料(660mg)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝349
6-溴-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-羧酸
Figure BDA0002487868440000492
将乙基6-溴-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-甲酸酯(600mg，1.58mmol)和NaOH(1600mg，40.00mmol)在乙醇(30mL)和水(20mL)中的混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物蒸发，用2M HCl将pH调节至pH 5，并将固体过滤以得到呈浅黄色固体的所需材料(438mg)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝352
乙基6-溴-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-甲酸酯
Figure BDA0002487868440000501
将乙基6-溴-4-氯-3-噌啉甲酸酯(500mg，1.58mmol)、(S)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(327mg，2.38mmol)、和DIPEA(0.830mL，4.75mmol)在DMA(2mL)中的混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，并将固体通过过滤收集，以得到呈黄色固体的所需材料(600mg)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝380
8-溴-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000502
将8-溴-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(328mg，0.94mmol)添加到碘甲烷(267mg，1.88mmol)、四丁基溴化铵(30.3mg，0.09mmol)和NaOH(56.4mg，1.41mmol)在DCM(30mL)和水(20mL)中的混合物中，并将所得混合物在环境温度搅拌12小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc(100mL)稀释。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的所需材料(560mg)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝363
8-溴-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000503
将6-溴-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-羧酸(382mg，1.08mmol)和三乙胺(0.454mL，3.25mmol)在DMF(10mL)中的混合物在环境温度搅拌1小时。添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.466mL，2.17mmol)，并将反应在60℃再搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥，重溶于水(20mL)，并将固体通过过滤收集，以得到呈黄色固体的所需材料(328mg)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝349
6-溴-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-羧酸
Figure BDA0002487868440000511
将乙基6-溴-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-甲酸酯(600mg，1.58mmol)和NaOH(1600mg，40.00mmol)在乙醇(30mL)和水(20mL)中的混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物蒸发，用2M HCl将pH调节至pH 5，并将固体过滤以得到呈黄色固体的所需材料(382mg)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝352
乙基6-溴-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-甲酸酯
Figure BDA0002487868440000512
将乙基6-溴-4-氯-3-噌啉甲酸酯(500mg，1.58mmol)、(R)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(327mg，2.38mmol)、和DIPEA(0.830mL，4.75mmol)在DMA(2mL)中的混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并将固体通过过滤收集，以得到呈黄色固体的所需材料(600mg)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝380
N，N-二甲基-3-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]丙-1-胺的制备描述如下。N，N-二甲基-3-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]丙-1-胺也是可商购的，例如来自氟化学有限公司(Fluorochem Ltd)(英国哈德菲尔德，格洛索普(Glossop)SK13 1QH，14石墨路(GraphiteWay)；目录号213155-1g。
N，N-二甲基-3-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基] 氧基]丙-1-胺
Figure BDA0002487868440000521
在惰性气氛下，在-78℃，经10分钟将丁基锂(2.5N，4.8mL，50.96mmol)添加到3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N，N-二甲基丙-1-胺(2.07g，7.99mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(丙-2-基氧基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.79g，15.00mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将所得溶液在18℃搅拌4小时。然后将反应通过添加氯化铵的饱和水溶液淬灭，然后在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层真空浓缩，并将残余物通过快速二氧化硅柱色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(1∶3)洗脱，以得到呈黄色固体的所需材料(270mg，11％)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝225
3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N，N-二甲基丙-1-胺
Figure BDA0002487868440000522
在环境温度，经20min将3-(二甲基氨基)丙-1-醇(3.09g，29.95mmol)添加到氢化钠(2.4g，60.00mmol)在DMF(50mL)中的混合物中。添加5-溴-2-氟吡啶(5.81g，33.01mmol)，并将所得溶液在30℃搅拌4小时。然后将反应通过添加氯化铵的饱和水溶液淬灭，并且将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过快速二氧化硅柱色谱法纯化，用DCM/MeOH醚(10∶1)洗脱，以得到呈黄色油状物的所需材料(5.2g，67％)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝259
实例5：3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000531
将3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(0.091g，0.63mmol)在THF(2mL)中的溶液缓慢添加到氢化钠(0.051g，1.27mmol)在THF(2mL)中的搅拌悬浮液中，并将混合物在环境温度搅拌30分钟。添加8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.12g，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并将反应在50℃搅拌3小时。将反应冷却至环境温度并用水淬灭。将反应混合物用EtOAc(50mL)萃取，并将有机层用饱和盐水(20mL)洗涤两次并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中，0至10％的1％NH3(在MeOH中)，以得到呈黄色固体的所需材料(0.04g)。
NMR谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.40(2H，d)，1.51(4H，p)，1.74-1.81(1H，m)，1.88-1.94(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.32-2.39(3H，m)，2.41(2H，t)，2.6-2.73(2H，m)，3.58-3.65(2H，m)，3.62(3H，s)，4.07(2H，dd)，4.38(2H，t)，5.11(1H，ddd)，7.01(1H，dd)，8.10(1H，dd)，8.25(1H，dd)，8.37-8.47(2H，m)，8.73(1H，dd)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝503
8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的合成描述如下：
8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000541
将8-溴-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.745g，2.05mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.347g，2.46mmol)和2M碳酸钾(3.08ml，6.15mmol)悬浮于1，4-二噁烷(12mL)中，并将混合物脱气然后添加双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.043g，0.06mmol)。在氮气下，将反应加热至120℃持续6小时，然后冷却至环境温度。将沉淀物通过过滤收集并用水和醚洗涤，以得到呈橙色固体的所需材料(0.812g)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.92-2.02(2H，m)，2.58-2.75(3H，m)，3.62(3H，s)，4.03(3H，dt)，5.11(1H，ddd)，7.42(1H，dd)，8.12(1H，dd)，8.46(1H，d)，8.47-8.5(1H，m)，8.53(1H，td)，8.81(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝380
实例6：8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000542
在氮气下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.013g，0.02mmol)添加到8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.1g，0.36mmol)和N，N-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙-1-胺(0.116g，0.38mmol)、碳酸钾(0.542mL，1.08mmol)在1，4-二噁烷(8mL)中的脱气溶液中，并在微波中加热至80℃持续1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％(1％NH3(在MeOH中))。将纯级分蒸发至干燥并用醚研磨，以得到呈淡棕色固体的所需产物(0.055g，36％)。
NMR谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.69(6H，d)，1.89(2H，p)，2.17(6H，s)，2.39(2H，t)，3.60(3H，s)，4.10(2H，t)，5.29(1H，p)，7.13(2H，d)，7.85(2H，d)，8.05(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.38(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝420
如下所述制备N，N-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙-1-胺。
N，N-二甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-1- 丙胺
Figure BDA0002487868440000551
将二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.063g，0.08mmol)添加到在1，4-二噁烷(35mL)中的3-(4-溴苯氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺(2g，7.75mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.36g，9.30mmol)和乙酸钾(3.04g，30.99mmol)中，并将混合物脱气15分钟。在惰性气氛下，将所得悬浮液在90℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥，重溶于DCM(25mL)，用水(20mL)洗涤，并将有机层用相分离柱体干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，以得到呈棕色油状物的所需材料(1.000g，42.3％)，将其在静置时固化。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(12H，s)，1.96-2.07(2H，m)，2.34(6H，s)，2.52-2.65(2H，m)，4.04(2H，t)，6.83-6.94(2H，m)，7.68-7.78(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝306
如下所述制备8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮。
8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000561
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.623mL，4.69mmol)添加到在DMF(2mL)中的8-溴-1-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.144g，0.47mmol)中，并将所得浆状物在80℃搅拌4小时。将形成的沉淀物通过过滤收集，用水和醚洗涤并在真空下干燥，以得到呈橙色固体的粗产物。将滤液用DCM(20mL)萃取，并将有机层与上述固体合并。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至5％MeOH。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的所需产物(0.106g，70.4％)。
NMR谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.77(6H，d)，3.75(3H，s)，5.08(1H，s)，7.72(1H，dd)，8.28(1H，d)，8.31(1H，dd)。
质谱：m/z(ES+)[M+3H]+＝323
8-溴-1-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000562
将叠氮磷酸二苯酯(1.948mL，8.99mmol)缓慢添加到在DMF(3mL)中的6-溴-4-(异丙基氨基)噌啉-3-羧酸(0.845g，2.72mmol)和三乙胺(1.139mL，8.17mmol)中并在60℃搅拌3小时。将反应浓缩并重溶于EtOAc(100mL)。将有机层用饱和氯化铵(30mL)和盐水(20mL)洗涤。将水溶液用EtOAc(2x 30mL)萃取，并将有机层合并并蒸发，以得到该呈淡黄色固体的所需产物(0.3761g，45％)。静置后，将沉淀物从水溶液中析出。将固体通过过滤收集，用醚洗涤并在真空下干燥以给出呈黄色固体的另外所需材料(0.415g，50％)。将两批合并，并且将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.61(6H，d)，5.03-5.22(1H，m)，7.83(1H，dd)，8.22(1H，d)，8.47(1H，d)，12.50(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝307
6-溴-4-(异丙基氨基)噌啉-3-羧酸
Figure BDA0002487868440000571
将氢氧化钠(2.0M)(5.91mL，11.81mmol)一次性添加到在MeOH(3mL)中的乙基6-溴-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酸酯(0.799g，2.36mmol)中，并将所得混合物在25℃搅拌16小时。将形成的米色沉淀物通过过滤收集、用Et2O(20mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈奶油色固体的所需产物(0.845g，115％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.29(6H，d)，4.14-4.47(1H，m)，7.81(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.29(1H，d)，11.57(1H，t)。
质谱：m/z(ES-)[M-H]-＝308
乙基6-溴-4-(异丙基氨基)-3-噌啉甲酸酯
Figure BDA0002487868440000572
将2-丙胺(0.506mL，5.94mmol)一次性添加到在THF(5mL)中的乙基6-溴-4-氯噌啉-3-甲酸酯(1.5g，4.75mmol)中，并将反应在室温搅拌40分钟。形成米色沉淀物。将醚(20mL)添加到反应混合物中，并将沉淀物通过过滤收集并用水(20mL)和醚(20mL)洗涤、并在真空下干燥，以得到呈米色固体的所需产物(1.049g，65.2％)，将其不进行进一步纯化而使用。将滤液浓缩并用DCM(50mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在异己烷中的0至30％EtOAc。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈淡黄色固体的所需产物(250mg)。
质谱：m/z(ES-)[M-H]-＝336
实例7：1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000581
在惰性气氛下，在80℃在微波反应器中，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(12.68mg，0.02mmol)、2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(131mg，0.38mmol)、8-氯-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(100mg，0.36mmol)和2M碳酸钾溶液(0.542mL，1.08mmol)在1，4-二噁烷(3.07mL)中的混合物加热1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发以得到呈棕色固体残余物的粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色干膜状物的所需材料。添加二乙醚，并将混合物蒸发至干燥，以得到呈棕色固体的所需材料(80mg)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.41(2H，ddd)，1.53(4H，dt)，1.71(6H，d)，1.93(2H，p)，2.38-2.47(6H，m)，3.62(3H，s)，4.42(2H，t)，5.29(1H，p)，6.96(1H，dd)，8.02(1H，dd)，8.18(1H，dd)，8.35(1H，d)，8.40(1H，dd)，8.68(1H，dd)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝461
以类似的方式使用1-2当量的适当硼酸酯、5mol％-10mol％的催化剂和适当的氯代中间体合成以下化合物。
Figure BDA0002487868440000591
*使用4当量的碱，并将反应在90℃搅拌2天。
**将反应在90℃搅拌18小时。
***将反应在100℃搅拌90分钟。
实例8：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.67(6H，d)，1.84-1.93(2H，m)，2.15(6H，s)，2.35(2H，q)，3.59(3H，s)，4.37(2H，t)，5.31(1H，p)，6.98(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.23(1H，dd)，8.33-8.43(2H，m)，8.71(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝421
实例9：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.69(10H，t)，1.93(2H，p)，2.43-2.48(4H，m)，2.54-2.58(2H，m)，3.60(3H，s)，4.12(2H，t)，5.28(1H，p)，7.09-7.2(2H，m)，7.79-7.91(2H，m)，8.05(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.38(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝446
实例10：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.3-1.46(2H，m)，1.45-1.62(4H，m)，1.68(6H，d)，1.89(2H，h)，2.2-2.45(6H，m)，3.60(3H，s)，4.03-4.15(2H，m)，5.28(1H，hept)，7.06-7.17(2H，m)，7.8-7.88(2H，m)，8.04(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.37(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝460
通过将材料按以上所述制备并且经受以下反应条件，还可以将实例10分离为甲磺酸盐。
将1-异丙基-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(89mg，0.19mmol)溶解于DCM(2mL)中并用在DCM中的1M甲磺酸(0.013mL，0.19mmol)处理，然后将混合物蒸发至干燥。将粗产物通过离子交换色谱法(使用SCX柱)纯化。将所需产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱，以得到呈黄色固体的所需产物(135mg，0.29mmol)。NMR谱： 1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.55-1.67(2H，m)，1.71(6H，d)，1.76-1.84(4H，m)，2.16-2.25(2H，m)，3.17-3.32(6H，m)，3.62(3H，s)，4.20(2H，t)，5.17-5.33(1H，m)，6.77-7.36(2H，m)，7.83(2H，d)，8.02(1H，dd)，8.30(1H，d)，8.39(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝460
实例11：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.93(2H，p)，2.21(6H，s)，2.4-2.45(2H，m)，2.6-2.7(2H，m)，3.19-3.3(5H，m)，3.64(3H，s)，4.27-4.36(1H，m)，4.44(2H，t)，5.55(1H，ddd)，6.98(1H，dd)，8.03(1H，dd)，8.19(1H，dd)，8.26(1H，d)，8.40(1H，dd)，8.69(1H，dd)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝463
实例7-11所需的氯代中间体和硼酸酯的制备已在前文描述或在下文描述。
8-氯-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000611
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(21.75mL，163.69mmol)和8-氯-1-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(4.3g，16.37mmol)在DMF(60.1mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。将反应冷却，并将沉淀物通过过滤收集，以得到呈淡橙色固体的所需材料(2.6g)，将其不进行进一步纯化而使用。静置后，发现另一批所需产物从滤液中沉淀出来并再次收集该所需产物(0.11g)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.63(6H，d)，3.58(3H，s)，5.16(1H，p)，7.74(1H，dd)，8.35-8.39(1H，m)，8.49(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝276
8-氯-1-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000612
在5℃，将1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(1.80g，7.74mmol)分批添加到6-氯-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(4.1g，15.49mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440000613
(4.63mL，30.98mmol)在MeOH(60mL)中的搅拌悬浮液中，然后将溶液加温至环境温度并搅拌1h 30。将反应混合物浓缩至干燥并在EtOAc(50mL)和饱和水性NH4Cl(50mL)之间分配。在45℃，将观察到的沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(3x 10mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所需材料(5.30g)，将其不进行进一步纯化而使用。分离、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩后，从有机相中获得另外纯度较低的材料(1.3g)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66(6H，d)，5.10(1H，hept)，7.69(1H，dd)，8.27(1H，d)，8.32(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝262
6-氯-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440000621
将丙-2-胺(1.775mL，20.66mmol)添加到在乙腈(94mL)中的4，6-二氯-3-噌啉甲酰胺(5g，20.66mmol)和DIPEA(7.22mL，41.31mmol)中，并将所得悬浮液在60℃搅拌18小时。将混合物冷却并用水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水(20mL)、随后用乙腈(10mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所需材料(4.06g)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝265
4，6-二氯-3-噌啉甲酰胺
Figure BDA0002487868440000622
在环境温度，在惰性气氛下，将DMF(0.172mL，2.23mmol)滴加到6-氯-4-羟基-噌啉-3-羧酸(5.00g，22.26mmol)在亚硫酰氯(32.5mL，445.24mmol)中的混合物中。将所得浆状物在80℃搅拌18小时，然后冷却、浓缩至干燥，并将残余物与甲苯(3x 100mL)共沸以得到粗制酰基氯。将该粗制材料(5g，19.12mmol)溶解于丙酮(41mL)，冷却至0℃，并经10分钟滴加氢氧化铵(54.6mL，1401.6mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌1小时，并将沉淀物通过过滤收集。将固体用二乙醚洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所需材料(5g)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.13(1H，s)，8.15(1H，dd)，8.37(1H，dd)，8.42(1H，s)，8.65(1H，dd)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝242
6-氯-4-羟基-噌啉-3-羧酸可从商业渠道获得，例如从1Chem LP公司(美国01801马萨诸塞州沃本，办公楼(Suite)13，沃尔纳特希尔公园(walnut Hill Park)5；CAS注册号：90272-08-5；或从维加亚制药有限公司(Vijaya Pharmaceuticals，LLC(V-Pharma))(美国27709北卡罗莱纳州，三角研究园(Research Triangle Park)，104T.W.亚历山大大道(Alexander Drive)，5号楼，邮政信箱14547)。该制备还描述于以下文献中：Schofield，K.；Swain，T.，Journal of the Chemical Society[化学学会杂志]，(1949)，2393-9。
2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶
Figure BDA0002487868440000631
在惰性气氛下，将丁基锂(139mL，347.59mmol)滴加到在THF(400mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶(80g，267.37mmol)和2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(64.7g，347.59mmol)中，经10分钟冷却至-78℃。将所得混合物加温至环境温度并搅拌12小时。将反应混合物用NH4Cl(100mL)的饱和水溶液淬灭，并除去溶剂，然后将混合物用EtOAc(2x 500mL)萃取。将有机层用饱和盐水(2x 100mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，以得到呈黄色油状物的所需产物(92g，99％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3，)δ1.34(12H，s)，1.60(5H，p)，1.93-2.08(3H，m)，2.39-2.53(6H，m)，4.34(2H，dt)，6.67-6.77(1H，m)，7.92(1H，dd)，8.50-8.56(1H，m)。
质谱：m/z(ES+)，M-82＝264.9(观察到分解为硼酸)
5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶
Figure BDA0002487868440000641
在25℃，在惰性气氛下，将氢化钠(26.14g，653.46mmol)分批添加到在THF(400mL)中的3-(1-哌啶基)-1-丙醇(44.8g，312.52mmol)中，然后在50℃搅拌30分钟。在环境温度添加5-溴-2-氟吡啶(50.0g，284.11mmol)，然后将溶液在50℃搅拌2小时。将混合物倾倒入水/冰(1000mL)，在减压下除去溶剂并用DCM(3x 150mL)萃取。将有机层用饱和盐水(3x 150mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，以得到呈棕色油状物的所需产物(96g，113％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.36-1.50(6H，m)，1.80-1.87(2H，m)，2.29-2.36(6H，m)，4.24(2H，t)，6.79(1H，d)，7.86-7.89(1H，m)，8.26(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝299.0
1-[3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷
Figure BDA0002487868440000642
在25℃，在氮气下，将乙酸钾(1.036g，10.56mmol)添加到在1，4-二噁烷(1mL)中的1-(3-(4-溴苯氧基)丙基)吡咯烷(1g，3.52mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.072g，4.22mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.129g，0.18mmol)中。将所得混合物在100℃搅拌3小时。在减压下除去溶剂。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈棕色油状物的所需材料(1.100g，94％)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+332
1-(3-(4-溴苯氧基)丙基)吡咯烷
Figure BDA0002487868440000651
将1-(3-氯丙基)吡咯烷、盐酸盐(1.5g，8.15mmol)、4-溴苯酚(1.410g，8.15mmol)和碳酸钾(4.50g，32.59mmol)在DMF(15mL)中的混合物加热至90℃持续18小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc(300mL)稀释，用水(200mL)、饱和盐水(200mL)洗涤，经相分离器干燥，并在减压下除去溶剂，以得到粗产物。将粗产物通过离子交换色谱法(使用SCX柱并用1M NH3/MeOH洗脱)纯化，以得到呈棕色油状物的所需材料(1.97g，85％)。
NMR谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.73-1.85(4H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.49-2.56(4H，m)，2.57-2.64(2H，m)，3.99(2H，t)，6.75-6.81(2H，m)，7.31-7.39(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝286
1-[3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基]哌啶
Figure BDA0002487868440000652
将二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.11g，0.14mmol)添加到在1，4-二噁烷(30.5mL)中的1-(3-(4-溴苯氧基)丙基)哌啶(2.0g，6.71mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.044g，8.05mmol)和乙酸钾(2.63g，26.83mmol)中，并将混合物脱气15分钟。在惰性气氛下，将所得悬浮液在90℃搅拌22小时。将反应混合物蒸发至干燥、重溶于DCM(50mL)、用水(40mL)洗涤，并将有机层用相分离柱体干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，以得到呈棕色油状物的所需材料，将其在静置时固化。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(12H，s)，1.59(2H，s)，1.88(4H，q)，2.26(2H，dq)，2.77-2.97(6H，m)，4.06(2H，t)，6.76-6.92(2H，m)，7.64-7.8(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝346
实例12：8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000661
在0℃，将在THF(1.235mL)中的3-(4-氟哌啶-1-基)丙-1-醇(105mg，0.65mmol)滴加到氢化钠(52.2mg，1.30mmol)在THF(1.235mL)中的搅拌悬浮液中。在0℃，在惰性气氛下，将所得悬浮液搅拌10分钟，然后添加8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(110mg，0.33mmol)在DMF(1.087mL)中的溶液，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释、用水(3x 20mL)洗涤三次，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的所需材料(25mg)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.77(8H，m)，1.79-1.97(4H，m)，2.29-2.38(3H，m)，2.55-2.62(3H，m)，3.61(3H，s)，4.42(2H，t)，4.65(1H，ddt)，5.28(1H，p)，6.96(1H，dd)，8.02(1H，dd)，8.18(1H，dd)，8.34(1H，d)，8.39(1H，dd)，8.67(1H，dd)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝479
8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的制备描述如下。
8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000671
在惰性气氛下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(31.7mg，0.05mmol)添加到(6-氟吡啶-3-基)硼酸(134mg，0.95mmol)、8-氯-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(250mg，0.90mmol)和2M碳酸钾溶液(1.355mL，2.71mmol)在1，4-二噁烷(3.16mL)中的脱气溶液中，并将混合物在80℃在微波反应器中加热1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，然后将有机层蒸发，以得到呈棕色固体的所需材料，将其不进行进一步纯化而用于后续步骤中。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝338
先前已描述了8-氯-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的制备。
如下所述制备3-(4-氟哌啶-1-基)丙-1-醇。
3-(4-氟哌啶-1-基)丙-1-醇
Figure BDA0002487868440000672
在室温，在氮气下，向4-氟哌啶(2.0g，19.39mmol)在干燥四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加氢化钠(1g，25.00mmol)，然后搅拌三十分钟。在环境温度，滴加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.77mL，29.22mmol)，然后搅拌24h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(3x 50mL)洗涤三次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到仍在醇上携带甲硅烷基保护基团的粗产物。将该材料加载到2x 50g SCX柱上、用MeOH洗涤，并将脱保护的产物使用2M NH3/MeOH从柱上洗脱，以得到呈黄色油状物的所需材料(2.226g)。
NMR谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.63-1.77(2H，m)，1.87(4H，dq)，2.42-2.7(6H，m)，3.74-3.87(2H，m)，4.69(1H，dt)。
实例13：8-[6-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000681
在0℃，将在THF(1.235mL)中的3-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-丙醇(96mg，0.65mmol)滴加到氢化钠(52mg，1.30mmol)在THF(1.2mL)中的搅拌悬浮液中。在0℃，在惰性气氛下，将所得悬浮液搅拌10分钟，然后添加8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(110mg，0.33mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液，并将反应混合物在环境温度搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释、用水(3x 20mL)洗涤三次，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈奶油色干膜状物的所需产物(4.7mg)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79(6H，d)，2.08-2.13(2H，m)，2.75(1H，td)，2.79-2.85(2H，m)，2.89-3.12(5H，m)，3.77(3H，s)，4.46(2H，t)，5.12-5.32(2H，m)，6.91(1H，dd)，7.84(1H，dd)，7.92(1H，dd)，8.20(1H，d)，8.46-8.56(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝465
已在前文描述了8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的制备。
3-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-丙醇的制备描述如下。
3-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-丙醇
Figure BDA0002487868440000691
在室温，在氮气下，向(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.92g，7.33mmol)在干燥四氢呋喃(22mL)中的悬浮液中添加氢化钠(0.88g，21.98mmol)，然后搅拌三十分钟。在环境温度，滴加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.55mL，10.99mmol)，然后搅拌72小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(2x 25ml)洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到仍在醇上携带甲硅烷基保护基团的粗产物。
将该材料加载到2x 20g SCX上、用MeOH洗涤，并将脱保护的产物使用2M NH3/MeOH从柱上洗脱，以得到呈无色固体的所需材料(0.268g)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.77(2H，dq)，2.06-2.44(2H，m)，3.06-3.25(3H，m)，3.39(2H，d)，3.48(2H，t)，3.51-3.86(2H，m)，5.42(1H，d)。
实例14：1-异丙基-3-甲基-8-[2-甲基-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000692
在惰性气氛下，将3-(1-哌啶基)-1-丙醇(0.152mL，1.00mmol)在THF(3.70mL)中的溶液缓慢添加到氢化钠(0.048g，2.00mmol)在THF(3.7mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应在环境温度搅拌30分钟。然后将8-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.176g，0.50mmol)在THF(3.7mL)中的溶液添加到上述反应中，并将混合物在环境温度搅拌2小时。将反应用EtOAc(50mL)稀释，将有机层用盐水(2x 20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的所需产物(0.06g，25％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.40(2H，d)，1.51(4H，p)，1.63(6H，d)，1.90(2H，p)，2.34(4H，dd)，2.40(2H，t)，2.46(3H，s)，3.61(3H，s)，4.35(2H，t)，5.21(1H，dt)，6.79(1H，d)，7.71-7.82(2H，m)，8.21(1H，d)，8.39(1H，d)。
质谱：m/z ES+[M+H]+＝474
如下所述制备8-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮。
8-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000701
在惰性气氛下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(22.19mg，0.03mmol)添加到8-氯-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(175mg，0.63mmol)、(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)硼酸(108mg，0.70mmol)和2M水性碳酸钾溶液(0.949mL，1.90mmol)在1，4-二噁烷(5.37mL)中的脱气混合物中，并在微波反应器中加热至90℃持续1小时。将反应混合物用在DCM(40mL)和水(15mL)中的10％甲醇稀释。将水相用在DCM(2x 20mL)中的10％甲醇萃取，然后将合并的有机相经相分离柱体干燥并浓缩，以得到所需产物，将其不进行纯化而立即使用。
质谱：m/z ES+[M+H]+＝352
实例15：1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000711
在惰性气氛下，将1，1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(10.22mg，0.02mmol)添加到1-[3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基]哌啶(114mg，0.33mmol)和8-氯-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(100mg，0.31mmol)、2M碳酸钾溶液(0.47mL，0.94mmol)在1，4-二噁烷(1.1mL)中的脱气溶液中，并将混合物在微波反应器中加热至80℃持续1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈棕色干膜状物的所需产物(46.2mg，29％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.19(1H，t)，1.44(2H，p)，1.60(3H，p)，1.97-2.06(2H，m)，2.42(4H，s)，2.47-2.54(2H，m)，2.59-2.7(2H，m)，3.34(3H，s)，3.36-3.44(2H，m)，3.73(3H，s)，4.10(2H，t)，4.34(1H，tt)，5.43-5.54(1H，m)，7.03-7.09(2H，m)，7.6-7.66(2H，m)，7.87(1H，dd)，8.08(1H，d)，8.42(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝502
以类似的方式使用1-2当量的适当硼酸酯、5mol％-10mol％的催化剂和适当的氯代中间体合成以下化合物。
Figure BDA0002487868440000712
Figure BDA0002487868440000721
Figure BDA0002487868440000731
*在80℃将反应搅拌2小时
实例16：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.89(2H，p)，2.16(6H，s)，2.38(2H，t)，2.56-2.67(2H，m)，3.16-3.22(2H，m)，3.24(3H，s)，3.60(3H，s)，4.10(2H，t)，4.26(1H，tt)，5.53(1H，ddd)，7.1-7.16(2H，m)，7.82-7.86(2H，m)，8.04(1H，dd)，8.19(1H，d)，8.36(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝462
实例17：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.78(2H，m)，1.78-1.89(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.29(1H，d)，2.44(2H，d)，2.53-2.57(1H，m)，2.63(4H，td)，3.13-3.21(2H，m)，3.23(3H，s)，3.61(3H，s)，4.29(1H，ddd)，4.38(2H，t)，4.67(1H，ddt)，5.58(1H，ddd)，6.95-7.07(1H，m)，8.06(1H，dd)，8.2-8.31(2H，m)，8.39(1H，d)，8.73(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝521
实例18：NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.33(1H，m)，1.84-1.97(4H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.34-2.49(2H，m)，2.5-2.59(2H，m)，2.62(2H，d)，2.97(2H，dddd)，3.10(2H，tdd)，3.32(3H，s)，3.77(3H，s)，3.94(1H，p)，4.44(2H，t)，4.56-4.8(1H，m)，4.98-5.15(1H，m)，6.89(1H，d)，7.86(1H，dd)，8.00(1H，dd)，8.41(1H，d)，8.51(1H，d)，8.57(1H，d)。质 谱：m/z(ES+)[M+H]+＝521
实例19：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.34-1.43(2H，m)，1.52(4H，p)，1.91(2H，p)，2.39(6H，s)，2.75-2.9(2H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.21(3H，s)，3.59(3H，s)，3.88(1H，p)，4.10(2H，t)，5.01-5.19(1H，m)，7.12(2H，d)，7.82-7.91(2H，m)，8.04(1H，dd)，8.19(1H，s)，8.36(2H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝502
实例20：NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.25(4H，m)，2.49(1H，q)，2.64-2.79(3H，m)，2.85(2H，dq)，2.93-3.03(2H，m)，3.04-3.17(2H，m)，3.32(3H，s)，3.77(3H，s)，3.94(1H，p)，4.45(2H，t)，4.98-5.3(2H，m)，6.89(1H，d)，7.86(1H，d)，8.00(1H，dd)，8.41(1H，s)，8.51(1H，d)，8.57(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝507
实例21：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.88(4H，td)，2.17(6H，s)，2.22(1H，s)，2.39(2H，t)，2.54-2.66(1H，m)，3.38-3.46(1H，m)，3.58(3H，s)，3.94(1H，d)，4.10(2H，t)，4.12-4.24(2H，m)，4.90(1H，tt)，7.11-7.17(2H，m)，7.78-7.84(2H，m)，8.05(1H，dd)，8.23(0H，s)，8.26(1H，d)，8.38(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝462
实例22：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.34-1.44(2H，m)，1.51(4H，p)，1.89(4H，td)，2.08(1H，s)，2.21(1H，d)，2.29-2.38(4H，m)，2.41(2H，t)，3.39-3.47(1H，m)，3.59(3H，s)，3.95(1H，d)，4.10(2H，t)，4.13-4.24(2H，m)，4.86-4.97(1H，m)，7.11-7.19(2H，m)，7.78-7.86(2H，m)，8.06(1H，dd)，8.27(1H，d)，8.39(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝502
实例23：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.72(2H，d)，1.76-1.96(6H，m)，2.19(1H，d)，2.25-2.35(3H，m)，2.43-2.47(3H，m)，2.58-2.65(1H，m)，3.36-3.45(1H，m)，3.59(3H，s)，3.94(1H，d)，4.12-4.2(2H，m)，4.38(2H，t)，4.67(1H，dt)，4.94(1H，s)，7.02(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.22(1H，dd)，8.32(1H，s)，8.42(1H，d)，8.70(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝521
实例24：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.25(3H，d)，1.43-1.51(1H，m)，1.65(3H，s)，1.89(2H，p)，2.16(6H，s)，2.38(2H，t)，3.58(3H，s)，4.09(2H，t)，7.1-7.17(2H，m)，7.77-7.84(2H，m)，8.07(1H，dd)，8.36(1H，d)，8.58(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝432
实例25：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.26(3H，s)，1.36-1.43(2H，m)，1.49(6H，dt)，1.65(3H，s)，1.90(2H，p)，2.36(2H，s)，2.39-2.46(2H，m)，3.58(4H，s)，4.09(2H，t)，7.14(2H，d)，7.81(2H，d)，8.08(1H，dd)，8.37(1H，d)，8.58(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝472
实例26：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.18-1.33(3H，m)，1.44(1H，q)，1.65(3H，s)，1.67-1.76(2H，m)，1.77-1.96(4H，m)，2.29(2H，d)，2.45(3H，t)，2.54(1H，s)，3.59(3H，s)，4.38(2H，t)，4.56-4.79(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，8.10(1H，dd)，8.19(1H，dd)，8.40(1H，d)，8.59(1H，d)，8.67(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝491
实例27：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.18-1.33(3H，m)，1.33-1.44(3H，m)，1.48(5H，tt)，1.65(3H，s)，1.91(2H，p)，2.33(2H，d)，2.39(3H，t)，3.59(3H，s)，4.37(2H，t)，7.00(1H，dd)，8.10(1H，dd)，8.19(1H，dd)，8.40(1H，d)，8.59(1H，d)，8.67(1H，dd)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝473
通过将材料按以上所述制备并且经受以下反应条件，还可以将实例27分离为甲磺酸盐。
将3-甲基-1-(1-甲基环丙基)-8-{6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(44mg，0.09mmol)溶解于DCM(2mL)中，并用在DCM中的1M甲磺酸(6.33μL，0.10mmol)处理，搅拌5分钟，然后将混合物蒸发至干燥。将残余物用二乙醚研磨，以得到呈淡黄色固体的甲烷磺酸盐(21.8mg，41.3％)。NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.19-1.34(3H，m)，1.43(2H，dd)，1.67(6H，s)，1.84(2H，d)，2.19(2H，dt)，2.92(2H，q)，3.24(2H，dt)，3.50(2H，d)，3.59(3H，s)，4.44(2H，t)，7.04(1H，d)，8.13-8.31(2H，m)，8.41(1H，d)，8.61(1H，s)，8.69(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝473
实例28：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.88(2H，p)，2.16(6H，s)，2.17-2.29(3H，m)，2.33(1H，dt)，2.38(3H，t)，2.46(1H，d)，3.28(3H，s)，3.60(3H，s)，4.10(3H，q)，5.49(1H，p)，7.1-7.16(2H，m)，7.78-7.84(2H，m)，8.05(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.38(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝476
实例29：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.39(2H，q)，1.50(4H，p)，1.79-1.94(3H，m)，2.14-2.29(3H，m)，2.33(4H，d)，2.37-2.43(3H，m)，2.45-2.48(1H，m)，3.28(3H，s)，3.59(3H，s)，4.04-4.16(3H，m)，5.47(1H，p)，7.03-7.19(2H，m)，7.73-7.88(2H，m)，8.03(1H，dd)，8.22(1H，d)，8.36(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝516
实例30：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.88(3H，dt)，2.16(6H，s)，2.17-2.46(7H，m)，3.28(3H，s)，3.60(3H，s)，4.05-4.19(3H，m)，5.50(1H，q)，7.06-7.22(2H，m)，7.75-7.86(2H，m)，8.05(1H，dd)，8.24(1H，d)，8.37(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝476
实例31：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.4-1.48(2H，m)，1.56(4H，p)，1.83-2.02(3H，m)，2.21-2.51(11H，m)，3.33(3H，s)，3.65(3H，s)，4.20(1H，p)，4.43(2H，t)，5.58(1H，p)，7.03-7.08(1H，m)，8.12(1H，dd)，8.26(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.45(1H，d)，8.73-8.78(1H，m)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝517
实例32：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.77-2.41(11H，m)，2.53-2.66(3H，m)，2.77-2.88(2H，m)，3.27(3H，s)，3.60(3H，s)，4.1-4.18(1H，m)，4.40(2H，t)，5.19(1H，ddd)，5.52(1H，p)，7.01(1H，dd)，8.08(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.33(1H，d)，8.40(1H，d)，8.69-8.76(1H，m)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝521
实例33：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.39(2H，d)，1.50(4H，p)，1.76-1.96(3H，m)，2.14-2.48(11H，m)，3.27(3H，s)，3.59(3H，s)，4.13(1H，p)，4.36(2H，t)，5.51(1H，p)，6.96-7.05(1H，m)，8.05(1H，dd)，8.19(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.38(1H，d)，8.69(1H，d)。质 谱：m/z(ES+)[M+H]+＝517
实例34：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.89(2H，p)，2.18(6H，s)，2.41(2H，t)，2.84(2H，td)，2.93-3.05(2H，m)，3.21(3H，s)，3.58(3H，s)，3.88(1H，p)，4.09(2H，t)，5.07(1H，p)，7.11(2H，d)，7.85(2H，d)，8.03(1H，d)，8.34(2H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝462
实例35：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.39(2H，d)，1.49(4H，q)，1.91(2H，p)，2.29-2.46(6H，m)，2.78-2.87(2H，m)，2.94-3.05(2H，m)，3.21(3H，s)，3.60(3H，s)，3.89(1H，p)，4.38(2H，t)，5.06-5.18(1H，m)，6.99(1H，dd)，8.06(1H，dd)，8.26(1H，dd)，8.39(1H，d)，8.45(1H，d)，8.71-8.8(1H，m)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝503
实例36：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.8-2.22(5H，m)，2.29-2.33(1H，m)，2.55-2.65(4H，m)，2.77-2.88(2H，m)，3.17(2H，dd)，3.23(3H，s)，3.61(3H，s)，4.24-4.33(1H，m)，4.40(2H，t)，5.09-5.28(1H，m)，5.54-5.65(1H，m)，7.01(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.21-8.32(2H，m)，8.39(1H，d)，8.73(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝507
实例15-36所需的氯代中间体和硼酸酯的制备已在前文描述或在下文描述。
8-氯-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲其-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000781
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4.71mL，35.48mmol)添加到在DMF(11mL)中的8-氯-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(1.44g，4.73mmol)中，并在100℃搅拌2.5小时。将混合物冷却，并将形成的沉淀物通过过滤收集，用水(30mL)洗涤以得到呈橙色固体的所需产物(0.5g)。将水层用DCM(2x 25mL)反萃取，并将合并的有机层用盐水(3x 25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以得到呈黄色固体的所需产物(2.12g)(有少量的DMF污染)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.52-2.63(2H，m)，3.1-3.18(2H，m)，3.23(3H，d)，3.59(3H，s)，4.25(1H，dq)，5.43(1H，tt)，7.73(1H，dd)，8.24(1H，d)，8.31-8.35(1H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝319
8-氯-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000791
在0℃，将1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(0.549g，2.36mmol)分批添加到6-氯-4-[(反式-3-甲氧基环丁基)氨基]噌啉-3-甲酰胺(1.45g，4.73mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440000793
(DBU)(1.414ml，9.45mmol)在MeOH(22.22ml)中的溶液中，并将所得溶液加温至环境温度并搅拌18小时。将反应混合物浓缩至干燥，然后在EtOAc(50mL)和饱和水性NH4Cl(50mL)之间分配。将从溶液中析出的沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(3x 10mL)洗涤并与MeCN(2x 50mL)共沸以得到呈黄色固体的所需材料(1.79g，124％)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝305
6-氯-4-[(反式-3-甲氧基环丁基)氨基]噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440000792
反式-3-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐(0.719g，5.23mmol)一次性添加到在乙腈(9.39mL)中的4，6-二氯噌啉-3-甲酰胺(1.15g，4.75mmol)和DIPEA(2.489mL，14.25mmol)中，并将所得悬浮液在90℃搅拌18小时。将反应冷却、浓缩、用水稀释，并将沉淀物通过过滤收集，用水(20mL)、随后用乙腈(10mL)和二乙醚(10mL)洗涤，并在真空下干燥，以得到呈橙色固体的所需材料(1.15g，79％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.27-2.35(2H，m)，2.42-2.53(2H，m)，3.19(3H，s)，4.04-4.13(1H，m)，4.65-4.75(1H，m)，7.79(1H，d)，7.86-7.9(1H，m)，8.04(1H，d)，8.21(1H，d)，8.61(1H，s)，10.80(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝307
8-氯-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000801
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.981mL，7.38mmol)添加到在DMF(2.3ml)中的8-氯-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.3g，0.98mmol)中，并在100℃搅拌16小时。将水层用DCM(2x 25mL)反萃取，将合并的有机层用盐水(3x 25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以得到呈黄色液体的所需产物(0.744g)。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在庚烷中的0至100％EtOAc、随后是10％MeOH/EtOAc，以得到呈白色固体的所需产物(0.110g，35.1％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.78(2H，d)，2.97(2H，q)，3.22(3H，s)，3.58(3H，s)，3.86(1H，p)，4.98(1H，p)，7.74(1H，d)，8.34(1H，d)，8.49(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝319
8-氯-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000811
在0℃在0℃，将1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(0.824g，3.54mmol)分批添加到6-氯-4-[(顺式-3-甲氧基环丁基)氨基]噌啉-3-甲酰胺(1.45g，4.73mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440000813
(DBU)(2.12mL，14.2mmol)在MeOH(22.22ml)中的溶液中并将所得溶液加温至环境温度并搅拌72小时。将反应混合物浓缩至干燥，然后在EtOAc(50mL)和饱和水性NH4Cl(50mL)之间分配。
将从溶液中析出的沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(3x 10mL)洗涤并与MeCN(2x50mL)共沸以得到呈黄色固体的所需材料(2.420g，168％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.83(2H，dddd)，2.98(2H，dddt)，3.26(3H，s)，3.90(1H，p)，4.89(1H，tt)，7.50(1H，s)，7.68(1H，dd)，8.30(1H，d)，8.39(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝305
6-氯-4-[(顺式-3-甲氧基环丁基)氨基]噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440000812
将顺式-3-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐(0.938g，6.82mmol)一次性添加到在乙腈(13.47mL)中的4，6-二氯噌啉-3-甲酰胺(1.65g，6.82mmol)和DIPEA(3.57mL，20.45mmol)中，并将所得悬浮液在90℃搅拌18小时。将反应冷却、浓缩、用水稀释，并将沉淀物通过过滤收集，用水(20mL)、随后用乙腈(10mL)和二乙醚(10mL)洗涤以得到呈米色固体的所需材料(1.450g，69.3％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.77-2.1(2H，m)，2.78-3.05(2H，m)，3.21(3H，s)，3.79(1H，p)，4.26(1H，h)，7.26-7.71(1H，m)，7.85(1H，dd)，8.15(1H，d)，8.18-8.6(2H，m)，10.19-10.57(1H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝307
8-氯-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000821
1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(2.285mL，17.20mmol)添加到在DMF(5.36mL)中的8-氯-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(699mg，2.29mmol)中，并将混合物在100℃搅拌2.5小时。将混合物冷却，并将形成的沉淀物过滤，用水(10mL)和二乙醚(10mL)洗涤以得到呈橙色固体的所需产物(560mg，77％)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝319
8-氯-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000822
在0℃，将1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(0.480g，12.06mmol)分批添加到6-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(1.1612g，3.79mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440000823
(DBU)(1.234mL，8.82mmol)在MeOH(18mL)中的搅拌悬浮液中，并加温至环境温度持续90分钟。将形成的沉淀物通过过滤收集并用二乙醚(3x10mL)洗涤。用2M HCl将滤液调节至pH 7，并将形成的沉淀物过滤，用水(10mL)洗涤(DCM∶Et2O(1∶1比率，10mL))并与上述固体合并，以得到呈橙色固体的所需材料(0.837g，72.6％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.57-1.72(2H，m)，1.75-1.96(2H，m)，3.45-3.58(2H，m)，3.92(1H，dd)，4.06(1H，dd)，4.71(1H，ddd)，7.70(1H，dd)，8.21(1H，d)，8.30(1H，d)，11.47(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝305
6-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440000831
将(3R)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(0.942g，9.32mmol)一次性添加到在乙腈(27.8mL)中的4，6-二氯噌啉-3-甲酰胺(1.5039g，6.21mmol)和DIPEA(4.76mL，18.64mmol)中，并在80℃搅拌3小时。将反应冷却，浓缩，用水稀释，并将沉淀物通过过滤收集，用水(20mL)、随后用乙腈(10mL)和二乙醚(10mL)洗涤，并在真空下干燥，以得到呈米色固体的所需材料(1.161g，60.9％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.48-1.62(1H，m)，1.75(2H，tt)，2.07(1H，q)，3.54(1H，dd)，3.62(2H，t)，3.87(1H，dd)，4.24(1H，dq)，7.75(1H，s)，7.89(1H，dd)，8.17(1H，d)，8.24(1H，d)，8.59(1H，s)，10.45(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝307
8-氯-3-甲基-1-(1-甲基环丙基)咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000832
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(3.23ml，24.30mmol)添加到在DMF(7.57ml)中的8-氯-1-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.89g，3.24mmol)中，并将混合物在100℃搅拌2.5小时。将混合物冷却，并将形成的沉淀物过滤，用水(10mL)和二乙醚(10mL)洗涤以得到呈橙色固体的所需产物(0.57g)。将水层用DCM(2x 25mL)反萃取，将合并的有机层用盐水(3x 25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以得到呈红色固体的所需产物(0.25g)(有少量的DMF污染)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.09-1.29(3H，m)，1.34-1.45(1H，m)，1.60(3H，s)，3.57(3H，s)，7.75(1H，dd)，8.33-8.39(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝289
8-氯-1-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000841
在0℃，将1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(0.739g，3.18mmol)分批添加到6-氯-4-((1-甲基环丙基)氨基)噌啉-3-甲酰胺(1.76g，6.36mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440000842
(DBU)(1.902mL，12.72mmol)在MeOH(29.9mL)中的搅拌悬浮液中并加温至环境温度持续90分钟。将形成的沉淀物通过过滤收集并用二乙醚(3x 10mL)洗涤。用2M HCl将滤液调节至pH 7，并将形成的沉淀物过滤，用水(10mL)洗涤(DCM∶Et2O(1∶1比率，10mL))并与上述固体合并，以得到呈棕色固体的所需材料(0.992g，56.8％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.07-1.25(3H，m)，1.3-1.44(1H，m)，1.58(3H，s)，7.73(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.36(1H，d)，12.40(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝275
6-氯-4-((1-甲基环丙基)氨基)噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440000851
将1-甲基环丙胺盐酸盐(1.23g，17.33mmol)一次性添加到在乙腈(51.8mL)中的4，6-二氯噌啉-3-甲酰胺(2.8g，11.57mmol)和DIPEA(9mL，52.05mmol)中，并将所得悬浮液在80℃搅拌16小时。将反应冷却，浓缩，用水稀释，并将沉淀物通过过滤收集，用水(20mL)、随后用乙腈(10mL)和二乙醚(10mL)洗涤，并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所需材料(1.76g，55.0％)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝277
8-氯-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000852
在0℃，将氢化钠(在矿物油中60％)(156mg，3.89mmol)添加到在DMF(15.35mL)中的8-氯-1-[(1R，3R)-3-羟基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(496mg，1.56mmol)中并搅拌30分钟。添加甲基碘(0.214mL，3.42mmol)并在环境温度搅拌20小时。将反应用水淬灭，并将形成的沉淀物通过过滤收集并用水(10mL)漂洗以得到呈黄色固体的所需产物(336mg，65％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.23(1H，s)，1.73-1.87(1H，m)，2.11-2.29(4H，m)，3.27(3H，s)，3.59(3H，s)，4.13(1H，s)，5.37(1H，p)，7.74(1H，d)，8.30(1H，s)，8.35(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝333
8-氯-1-[(1R，3R)-3-羟基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000861
在0℃，将氢化钠(在矿物油中60％)(0.340g，8.50mmol)添加到在DMF(33.5mL)中的8-氯-1-[(1R，3R)-3-羟基环戊基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(1.0364g，3.40mmol)中并搅拌20分钟。添加甲基碘(0.468ml，7.48mmol)，并搅拌至室温持续20小时。将反应用水淬灭，并将形成的沉淀物通过过滤收集，用醚(10mL)漂洗以得到呈绿色固体的所需产物(0.767g，71％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.7-1.79(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.15-2.39(4H，m)，3.61(3H，s)，4.48(2H，s)，5.43(1H，p)，7.70(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.32-8.39(1H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝319
8-氯-1-[(1R，3R)-3-羟基环戊基]-3H-咪唑并[4.5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000862
在0℃，将1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(0.739g，3.18mmol)分批添加到6-氯-4-[[(1R，3R)-3-羟基环戊基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(1.211g，3.95mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440000863
(DBU)(1.181mL，7.90mmol)在MeOH(18.56mL)中的搅拌悬浮液中并加温至环境温度持续4小时。将形成的沉淀物通过过滤收集并用二乙醚(3x10mL)洗涤，以得到呈棕色固体的所需产物(1.036g，86％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.58-1.74(1H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.1-2.3(3H，m)，2.4-2.48(1H，m)，4.43(1H，s)，4.76(1H，s)，5.40(1H，p)，7.72(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.31(1H，d)，12.53(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝305
6-氯-4-[[(1R，3R)-3-羟基环戊基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440000871
将(1R，3R)-3-氨基环戊醇盐酸盐(0.910g，6.61mmol)一次性添加到在乙腈(29.6mL)中的4，6-二氯噌啉-3-甲酰胺(1.6g，6.61mmol)和DIPEA(3.46mL，19.83mmol)中。将所得悬浮液在80℃搅拌1小时。
将反应冷却，浓缩，用水稀释，并将沉淀物通过过滤收集，用水(20mL)、随后用乙腈(10mL)和二乙醚(10mL)洗涤，并在真空下干燥，以得到呈米色固体的所需材料(1.211g，59.7％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.60(2H，tt)，1.72-1.9(1H，m)，1.97(1H，ddd)，2.06-2.18(1H，m)，2.27-2.37(1H，m)，4.29(1H，d)，4.63-4.82(2H，m)，7.74(1H，s)，7.89(1H，dd)，8.21(1H，d)，8.31(1H，d)，8.58(1H，s)，10.60(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝307
8-氯-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000872
在0℃，将在DMF(19.8mL)中的氢化钠(在矿物油中60％)(201mg，5.02mmol)添加到8-氯-1-[(1S，3S)-3-羟基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(640mg，2.01mmol)中并搅拌20分钟。添加甲基碘(0.276mL，4.42mmol)并在环境温度搅拌20小时。将反应用水淬灭，并将形成的沉淀物通过过滤收集并用水(10mL)漂洗以得到呈橙色固体的所需产物(381mg，57％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.76-1.88(1H，m)，2.13-2.28(4H，m)，3.27(3H，s)，3.58(3H，s)，4.11(2H，m)，5.37(1H，p)，7.74(1H，dd)，8.29(1H，d)，8.35(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝333
8-氯-1-[(1S，3S)-3-羟基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000881
在0℃，将氢化钠(在矿物油中60％)(0.210g，5.25mmol)添加到在DMF(20.71mL)中的8-氯-1-[(1S，3S)-3-羟基环戊基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.640g，2.10mmol)中并搅拌20分钟。添加甲基碘(0.289mL，4.62mmol)并在环境温度搅拌20小时。将反应用水淬灭，并将形成的沉淀物通过过滤收集，用醚(10mL)漂洗以得到所需产物(0.516g)。将滤液用醚(50mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以得到呈橙色固体的所需产物(0.263g)。将材料不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝319
8-氯-1-[(1S，3S)-3-羟基环戊基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440000882
在5℃，将1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(0.462g，1.99mmol)分批添加到6-氯-4-[[(1S，3S)-3-羟基环戊基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(1.14g，3.72mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440000883
(1.19mL，7.95mmol)在MeOH(17mL)中的搅拌悬浮液中，然后将溶液加温至环境温度并搅拌6小时。在45℃，将观察到的沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(3x 10mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈橙色固体的所需材料(5.94g)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.76(1H，m)，1.97-2.07(1H，m)，2.17(1H，ddd)，2.2-2.3(2H，m)，2.42-2.48(1H，m)，4.43(1H，s)，4.77(1H，d)，5.40(1H，p)，7.73(1H，dd)，8.26(1H，d)，8.32(1H，d)，12.54(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝305
6-氯-4-[[(1S，3S)-3-羟基环戊基]氨基]噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440000891
将在乙腈(27.7ml)中的(1S，3S)-3-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐(0.953g，6.93mmol)一次性添加到4，6-二氯噌啉-3-甲酰胺(1.5g，6.20mmol)和DIPEA(4.05mL)中，并将所得悬浮液在80℃搅拌90分钟。将混合物冷却并用水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水(20mL)、随后用乙腈(10mL)洗涤，并在真空下干燥，以得到呈灰色固体的所需材料(1.140g，60.0％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.55-1.66(2H，m)，1.76-1.86(1H，m)，1.97(1H，dq)，2.05-2.13(1H，m)，2.25-2.35(1H，m)，4.24-4.32(1H，m)，4.66-4.78(2H，m)，7.73(1H，s)，7.89(1H，dd)，8.21(1H，d)，8.31(1H，d)，8.58(1H，s)，10.60(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝307
2-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)吡啶
Figure BDA0002487868440000892
将二氯双(三环己基膦)钯(II)(22.11mg，0.03mmol)添加到在1，4-二噁烷(3mL)中的5-溴-2-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]吡啶(95mg，0.30mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(91mg，0.36mmol)和乙酸钾(118mg，1.20mmol)中，并将混合物脱气15分钟。在惰性气氛下，将所得悬浮液在90℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥、重溶于DCM(50mL)、用水(40mL)洗涤，并将有机层用相分离柱体干燥、过滤并蒸发。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝365
5-溴-2-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]吡啶
Figure BDA0002487868440000901
在25℃在氮气下，将3-(4-氟-1-哌啶基)-1-丙醇(0.302g，1.88mmol)添加到氢化钠(0.157g，3.92mmol)在DMF(10mL)中的搅拌悬浮液中1小时。滴加5-溴-2-氟吡啶(0.175mL，1.70mmol)，并将反应在环境温度搅拌16小时。将水(50mL)分批添加到混合物中并将水相用DCM(3x 50mL)萃取。将有机相用水(50mL)洗涤，经相分离器干燥并蒸发。
将粗产物通过离子交换色谱法(使用SCX柱)纯化。将所需产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱，以得到呈淡黄色油状物的所需产物(0.300g，55.4％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.68(2H，ddtd)，1.76-1.91(5H，m)，2.22-2.32(2H，m)，2.40(2H，t)，2.50(1H，m)，4.25(2H，t)，4.66(1H，dtt)，6.81(1H，dd)，7.88(1H，dd)，8.26(1H，dd)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝319
2-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002487868440000911
在惰性气氛下，将二氯双(三环己基膦)钯(II)(48.7mg，0.07mmol)添加到在二噁烷(6.60mL)中的5-溴-2-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]吡啶(200mg，0.66mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(201mg，0.79mmol)和乙酸钾(259mg，2.64mmol)中，并将反应加热至90℃持续18小时。将反应混合物蒸发，重溶于DCM(10mL)，用水(10mL)洗涤，并将有机层用相分离柱体干燥并蒸发，以得到粗产物。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝351
5-溴-2-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]吡啶
Figure BDA0002487868440000912
在25℃在氮气下，将3-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-丙醇(0.306g，2.08mmol)添加到氢化钠(0.174g，4.35mmol)在DMF(10mL)中的搅拌悬浮液中1小时。然后滴加5-溴-2-氟吡啶(0.195mL，1.89mmol)，并将反应在环境温度搅拌18小时。将水(50mL)分批添加到混合物中并将水相用DCM(3x 50mL)萃取。将有机相用水(50mL)洗涤，经相分离器干燥并蒸发。将粗产物通过离子交换色谱法使用SCX柱纯化，以得到呈淡黄色油状物的所需产物(0.819g，143％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.78-1.91(3H，m)，2.02-2.18(1H，m)，2.28(1H，tdd)，2.53-2.56(1H，m)，2.61(1H，dd)，2.72-2.84(2H，m)，2.99(1H，s)，4.26(2H，t)，5.17(1H，dddt)，6.81(1H，dd)，7.87(1H，dd)，8.26(1H，dd)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝305
2-[3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002487868440000921
在惰性气氛下，将二氯双(三环己基膦)钯(II)(97.4mg，0.14mmol)添加到在二噁烷(6.60mL)中的5-溴-2-[3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]吡啶(200mg，0.66mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(346mg)和乙酸钾(259mg，2.64mmol)中，并将反应加热至90℃持续24小时。将反应混合物蒸发，重溶于DCM(10mL)，用水(10mL)洗涤，并将有机层用相分离柱体干燥并蒸发，以得到粗产物，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝351
5-溴-2-[3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]吡啶
Figure BDA0002487868440000922
在0℃在氮气下，将3-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-丙醇(0.300g，2.04mmol)添加到氢化钠(0.170g，4.26mmol)在DMF(10mL)中的搅拌悬浮液中1小时。然后滴加5-溴-2-氟吡啶(0.191mL，1.85mmol)，并将反应在环境温度搅拌18小时。将水(50mL)分批添加到混合物中并将水相用DCM(3x 50mL)萃取。将有机相用水(50mL)洗涤，经相分离器干燥并蒸发。将粗产物通过离子交换色谱法使用SCX柱纯化，以得到呈淡黄色油状物的所需产物(0.334g，60％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.78-1.95(3H，m)，2.03-2.2(1H，m)，2.28(1H，q)，2.52-2.64(2H，m)，2.74-2.85(2H，m)，4.06(1H，q)，4.26(2H，t)，5.17(1H，dtd)，6.81(1H，d)，7.87(1H，dd)，8.26(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝303
3-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-丙醇
Figure BDA0002487868440000931
在环境温度，在氮气下，向(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1.00g，7.96mmol)在干燥四氢呋喃(37.1mL)中的悬浮液中添加氢化钠(0.956g，23.89mmol)，然后搅拌15分钟。在环境温度，滴加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.77mL，11.95mmol)，然后搅拌72小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(2x 25ml)洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到仍在醇上携带甲硅烷基保护基团的粗产物。将粗产物(甲硅烷基)加载到50g SCX柱上、用DCM和甲醇洗涤，并将脱保护的产物使用2M NH3/MeOH从柱上洗脱，以得到呈米色油状物的所需材料(0.550g，47％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.52-1.62(2H，m)，1.74-1.92(1H，m)，2.01-2.18(1H，m)，2.2-2.28(1H，m)，2.44(2H，dd)，2.7-2.83(2H，m)，3.43(2H，t)，4.41(1H，s)，5.16(1H，dddt)。
实例37：8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物
Figure BDA0002487868440000932
在惰性气氛下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(20.24mg，0.03mmol)添加到N，N-二甲基-3-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]丙-1-胺(185mg，0.61mmol)、8-氯-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-氯-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(200mg，0.58mmol)的1∶1混合物以及2M碳酸钾溶液(0.865mL，1.73mmol)在1，4-二噁烷(4.90mL)中的脱气溶液中，然后将混合物在微波反应器中在80℃加热1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(使用碱性改性剂然后用酸性改性剂)纯化两次，以得到呈奶油色固体的所需材料(22.5mg)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.82(3H，s)，1.18(3H，s)，1.79(1H，d)，2.19(6H，s)，2.41(2H，t)，3.38(2H，d)，3.54(2H，d)，3.61(3H，s)，3.67-3.77(2H，m)，4.06(1H，dd)，4.39(2H，t)，5.03(1H，dd)，7.04(1H，d)，8.07(1H，dd)，8.19-8.22(1H，m)，8.23(1H，d)，8.42(1H，d)，8.60(1H，d)，8.69(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝491
可以分离上述外消旋混合物以给出单独的对映异构体组分，如下所述的实例38和39。这些组分的立体化学目前尚不清楚，因此将它们分别定义为异构体1和异构体2作为第一和第二洗脱产物。
将8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物通过制备型手性-HPLC SFC(手性OJ-H Technologies IC柱，20μm二氧化硅，250mm长度，5微米)分离，用在甲醇(用氨改性)中的90％超临界CO2作为洗脱液进行等度洗脱，以得到呈固体的第一洗脱产物实例38(30mg，29％)，和呈固体的第二洗脱产物实例39(39mg，38％)。
实例38：异构体1
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.81(3H，s)，1.17(3H，s)，1.78(1H，d)，1.89(2H，p)，2.16(6H，s)，2.37(2H，t)，3.38(1H，d)，3.45(1H，dd)，3.53(1H，d)，3.61(3H，s)，3.65-3.77(1H，m)，4.06(1H，dt)，4.38(2H，t)，5.02(1H，dd)，7.03(1H，dd)，8.06(1H，dd)，8.22(1H，dd)，8.41(1H，d)，8.59(1H，d)，8.67-8.7(1H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝491
实例39：异构体2
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(3H，s)，1.33(3H，s)，1.7-1.82(1H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.27(6H，s)，2.44-2.53(2H，m)，3.36(1H，d)，3.57(1H，dd)，3.65-3.72(2H，m)，3.75(3H，s)，4.24-4.32(1H，m)，4.44(2H，t)，4.82(1H，dd)，6.92(1H，dd)，7.82(1H，dd)，7.88(1H，dd)，8.34(1H，d)，8.47-8.53(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝491
已在前文描述了N，N-二甲基-3-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺的制备。
8-氯-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-氯-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物的制备描述如下。
8-氯-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和 8-氯-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合 物
Figure BDA0002487868440000951
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(10.38mL，78.12mmol)添加到8-氯-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-氯-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(2.6g，7.81mmol)在DMF(20.9mL)中的1：1混合物中，并将所得浆状物在100℃搅拌22小时。将形成的沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(2x10mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈橙色固体的所需材料(1.48g)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.74(3H，s)，1.13(3H，s)，1.73-1.81(1H，m)，3.45(3H，d)，3.59(3H，s)，3.67-3.77(1H，m)，4.02(1H，dd)，4.86(1H，dd)，7.74(1H，dd)，8.35(1H，d)，8.58(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝347
8-氯-14(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-氯- 1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物
Figure BDA0002487868440000961
在5℃，将1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(1.059g，4.55mmol)分批添加到6-氯-4-[[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]氨基]噌啉-3-甲酰胺和6-氯-4-[[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]氨基]噌啉-3-甲酰胺(3.05g，9.11mmol)的1∶1混合物和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440000962
(2.72mL，18.22mmol)在MeOH(42.8mL)中的搅拌悬浮液中，并将所得溶液加温至环境温度并搅拌90分钟。将反应混合物浓缩至干燥，然后在EtOAc(50mL)和饱和水性NH4Cl(50mL)之间分配。将从溶液中析出的沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(3x 10mL)洗涤并与MeCN(2x 50mL)共沸以得到呈米色固体的所需材料(3.60g)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.74(3H，s)，1.14(3H，s)，1.74-1.83(1H，m)，3.38-3.52(3H，m)，3.64-3.81(1H，m)，4.02(1H，dd)，4.80(1H，dd)，7.71(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.54(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝332
6-氯-4-[[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]氨基]噌啉-3-甲酰胺和6-氯-4- [[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]氨基]噌啉-3-甲酰胺的1∶1混合物
Figure BDA0002487868440000971
将(1R)-3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐和(1S)-3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(2.26g，13.63mmol)的1∶1混合物一次性添加到在乙腈(24.49mL)中的4，6-二氯-3-噌啉甲酰胺(3g，12.39mmol)和DIPEA(6.5mL，37.18mmol)中，并将所得悬浮液在90℃搅拌18小时。将反应冷却，用水稀释，并将沉淀物通过过滤收集，用水(20mL)、随后用乙腈(10mL)洗涤，并在真空下干燥，以得到呈米色固体的所需材料(3.05g)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.80(3H，s)，1.10(3H，s)，1.80(1H，dtd)，1.96(1H，dt)，3.25(1H，d)，3.44(1H，d)，3.52(1H，td)，3.89(1H，dt)，4.06(1H，td)，7.83(1H，s)，7.91(1H，dd)，8.16(1H，d)，8.26(1H，d)，8.67(1H，s)，10.40(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝335
实例40：1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物
Figure BDA0002487868440000972
在惰性气氛下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(14.3mg，0.02mmol)添加到1-(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶(151mg，0.44mmol)、和8-氯-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-氯-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(152mg，0.44mmol)的1∶1混合物、2M碳酸钾溶液(0.66mL，1.31mmol)在1，4-二噁烷(1.53mL)中的脱气溶液中，然后将混合物在微波反应器中在80℃加热1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈棕色固体的所需材料(81mg)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.82(3H，s)，1.18(3H，s)，1.33-1.43(2H，m)，1.50(4H，p)，1.79(1H，d)，1.90(2H，p)，2.3-2.38(2H，m)，2.40(3H，t)，3.17(1H，d)，3.35(1H，d)，3.38-3.49(1H，m)，3.56(1H，d)，3.60(3H，s)，3.62-3.7(1H，m)，4.06(1H，d)，4.10(2H，t)，5.00(1H，dd)，7.16(2H，d)，7.79-7.86(2H，m)，8.05(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.52-8.56(1H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝530
实例41：8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物
Figure BDA0002487868440000981
在惰性气氛下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(71.6mg，0.10mmol)添加到N，N-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙-1-胺(179mg，0.59mmol)、和8-氯-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-氯-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(177mg，0.51mmol)的1∶1混合物、2M碳酸钾溶液(0.77mL，1.53mmol)在1，4-二噁烷(4.4mL)中的脱气溶液中，然后将混合物在微波反应器中在100℃加热90分钟。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到所需材料(82mg)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.83(3H，s)，1.19(3H，s)，1.80(1H，d)，1.89(2H，p)，2.17(6H，s)，2.39(2H，t)，3.32-3.5(2H，m)，3.54-3.72(5H，m)，4.04-4.15(3H，m)，5.01(1H，dd)，7.13-7.2(2H，m)，7.8-7.87(2H，m)，8.06(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.54(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝490
通过将上述材料按以上所述制备并且经受以下反应条件，还可以将该材料分离为甲磺酸盐。
将8-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(20mg，0.04mmol)的1∶1混合物溶解于DCM(2mL)中并用在DCM中的1M甲磺酸(0.003mL，0.04mmol)处理，然后将混合物蒸发至干燥。将残余物用二乙醚研磨，以得到呈淡黄色固体的甲烷磺酸盐(18.9mg，79％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.88(3H，s)，1.24(3H，s)，1.82-1.9(1H，m)，2.16-2.24(2H，m)，2.39(6H，s)，2.85-2.92(3H，m)，3.27-3.38(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.58-3.67(2H，m)，3.72-3.95(1H，m)，4.1-4.16(1H，m)，4.21(2H，t)，4.95-5.04(1H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.81-7.87(2H，m)，8.06(1H，dd)，8.40(1H，d)，8.53(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝490
可以分离上述外消旋混合物以给出单独的对映异构体组分，如下所述的实例42和43。这些组分的立体化学目前尚不清楚，因此将它们分别定义为异构体1和异构体2作为第一和第二洗脱产物。
将8-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物通过制备型手性-HPLC SFC(Phenomenex LUX C1柱，30μm二氧化硅，250mm长度，5微米)分离，用在甲醇(用氨改性)中的90％超临界CO2作为洗脱液进行等度洗脱，以得到呈固体的第一洗脱产物实例42(22mg，37％)，和呈固体的第二洗脱产物实例43(24mg，40％)。
实例42：异构体1
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.83(3H，s)，1.19(3H，s)，1.81(1H，d)，1.89(2H，p)，2.17(6H，s)，2.39(2H，t)，3.35(1H，d)，3.38-3.51(1H，m)，3.57(1H，d)，3.61(3H，s)，3.63-3.72(1H，m)，4.03-4.15(3H，m)，5.01(1H，dd)，7.12-7.23(2H，m)，7.78-7.87(2H，m)，8.06(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.55(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝490
实例43：异构体2
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.83(3H，s)，1.19(3H，s)，1.81(1H，d)，1.89(2H，p)，2.17(6H，s)，2.39(2H，t)，3.35(1H，d)，3.38-3.51(1H，m)，3.57(1H，d)，3.61(3H，s)，3.63-3.72(1H，m)，4.03-4.15(3H，m)，5.01(1H，dd)，7.12-7.23(2H，m)，7.78-7.87(2H，m)，8.06(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.55(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝490
已在前文描述了8-氯-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-氯-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物的制备和N，N-二甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-1-丙胺的制备。
实例44：8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001011
将(2’-氨基-2-联苯基)(氯)钯-二环己基(2’，4’，6’-三异丙基-2-联苯基)膦(1∶1)(25.8mg，0.03mmol)添加到在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的N，N-二甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-1-丙胺(100mg，0.33mmol)、8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(111mg，0.33mmol)和Cs2CO3(213mg，0.66mmol)中，并将混合物在80℃搅拌2小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈棕色油状物的产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈棕色固体的所需产物(50mg，35％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.65(6H，d)，1.82-1.96(2H，m)，2.20(6H，s)，2.38-2.45(2H，m)，3.60(3H，s)，4.05-4.15(2H，m)，5.15-5.25(1H，m)，7.12(2H，d)，7.68(2H，d)，8.18(1H，d)，8.25(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝438
如下所述制备8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮。
8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001012
将在DMF(1mL)中的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(7.00mL，52.28mmol)添加到8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(1.7g，5.23mmol)中，并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物用水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水(100mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈红色固体的所需产物(0.80g，45.1％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.50-1.60(6H，m)，3.50(3H，s)，5.05-5.22(1H，m)，8.24(1H，d)，8.72(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝339
8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4.5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001021
在0℃，将在MeOH(1.5mL)中的1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6.三酮(0.906g，3.90mmol)添加到6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(2.55g，7.79mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440001023
(2.350mL，15.59mmol)中，并加温至环境温度持续2小时。将反应混合物蒸发，并将粗制固体用二乙醚研磨，并通过过滤收集，以得到呈淡棕色固体的所需产物(1.80g，71％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.40-1.60(6H，m)，3.40-3.50(1H，m)，5.03-5.13(1H，m)，8.07(1H，d)，8.57(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝325
6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440001022
在20℃，将丙-2-胺(0.563g，9.52mmol)添加到在乙腈(25mL)中的6-溴-4-氯-7-氟-噌啉-3-甲酰胺(2.9g，9.52mmol)和DIPEA(3.33mL，19.05mmol)中，并在80℃搅拌3小时。将沉淀物通过过滤收集，用二乙醚(20mL)洗涤并空气干燥，以得到呈灰色固体的所需产物(2.60g，83％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.20-1.30(6H，m)，4.40-4.50(1H，m)，7.80(1H，s)，8.08(1H，d)，8.50-8.60(2H，m)，10.45(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝327
6-溴-4-氯-7-氟-噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440001031
在0℃，在氮气下，将氢氧化铵(17.31g，493.93mmol)滴加到在乙腈(50mL)中的6-溴-4-氯-7-氟-噌啉-3-碳酰氯(3.2g，9.88mmol)中。将所得混合物在环境温度搅拌1小时，并将沉淀物通过过滤收集。将固体用二乙醚(20mL)洗涤并空气干燥，以得到呈灰色固体的所需产物(2.95g，98％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.75(2H，d)，8.50(1H，s)，8.62-8.80(1H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝306
6-溴-4-氯-7-氟-噌啉-3-碳酰氯
Figure BDA0002487868440001032
在环境温度，在惰性气氛下，经1分钟将DMF(0.081mL，1.05mmol)滴加到在亚硫酰氯(25mL)中的6-溴-7-氟-4-羟基-噌啉-3-羧酸(3g，10.45mmol)中。将所得溶液在80℃搅拌90分钟然后冷却，浓缩至干燥，以得到呈棕色油状物的所需产物(3.20g，95％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，d)，8.74(1H，d)。
质谱：[M-2Cl+2OCH3]+＝315
6-溴-7-氟-4-羟基-噌啉-3-羧酸
Figure BDA0002487868440001041
在环境温度，4-氨基-6-溴-7-氟-噌啉-3-甲酰胺(36g，126.28mmol)在DMSO/4M硫酸(4M)(400mL/1000mL)中的溶液。将溶液在130℃搅拌8天，冷却至环境温度并用水/冰(3000mL)淬灭。将形成的固体通过过滤收集，用水(2x 500mL)洗涤并烘箱干燥。将粗产物通过从DMSO重结晶来纯化，以得到呈浅棕色固体的所需产物(18.4g，51％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.68-7.71(1H，d)，8.47-8.52(1H，m)，13.79-14.76(2H，br)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝286.9
4-氨基-6-溴-7-氟-噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440001042
在环境温度，在惰性气氛下，将三氯化铝(54g，404.98mmol)添加到2-[(4-溴-3-氟苯基)肼叉]-2-氰基乙酰胺(39g，136.81mmol)在1，2-二氯苯(500mL)中的溶液中。将溶液在120℃搅拌2天，然后冷却并用冰水(3000mL)淬灭。将形成的固体通过过滤收集，用水(3x500mL)洗涤并烘箱干燥，以得到呈黄色固体的所需材料(36g，92％)。
质谱：m/z(ES+)[M+2H]+＝285
2-[(4-溴-3-氟苯基)肼叉]-2-氰基乙酰胺
Figure BDA0002487868440001043
在环境温度，在惰性气氛下，将4-溴-3-氟苯胺(30g，157.88mmol)、浓盐酸(120g，3.29mol)、乙酸(190g，3.16mol)和水(500g，27.75mol)添加到圆底烧瓶中。在0℃-5℃，伴随搅拌向混合物中滴加亚硝酸钠(12g，178.27mmol)在H2O(300mL)中的溶液，然后在0℃将溶液搅拌2小时。在0℃分批添加NaOAc(100g，1.22mol)，并将溶液在0℃搅拌30分钟。在环境温度，在惰性气氛下，将2-氰基乙酰胺(16g，194.47mmol)、EtOH(390g，8.47mol)、水(2500g，138mol)添加到第二圆底烧瓶中，然后在环境温度添加NaOAc(500g，6.10mol，6.10当量)。在0℃-5℃，伴随搅拌，向混合物中滴加第一烧瓶中的溶液。将所得溶液在0℃搅拌2小时。将固体通过过滤收集、并用水(3x 1L)洗涤并烘箱干燥，以得到呈黄色固体的所需材料(45g)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝282.9
实例45：8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001051
在惰性气氛下，将(2’-氨基-2-联苯基)(氯)钯-二环己基(2’，4’，6’-三异丙基-2-联苯基)膦(1∶1)(23.20mg，0.03mmol)添加到在1，4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(100mg，0.29mmol)、N，N-二甲基-3-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺(117mg，0.38mmol)和Cs2CO3(240mg，0.74mmol)中，并将混合物在100℃搅拌3小时。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(21mg，16％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78(6H，d)，2.02-2.09(2H，m)，2.33(6H，s)，2.49-2.55(2H，m)，3.78(3H，s)，4.47(2H，t)，5.17(1H，t)，6.92(1H，d)，7.91-7.94(1H，m)，8.15(1H，t)，8.19(1H，s)，8.44(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝439
实例46：7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001061
将(2’-氨基-2-联苯基)(氯)钯-二环己基(2’，4’，6’-三异丙基-2-联苯基)膦(1∶1)(22.73mg，0.03mmol)添加到在1，4-二噁烷(0.2mL)和水(0.04mL)中的2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(100mg，0.29mmol)、8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(98mg，0.29mmol)和Cs2CO3(188mg，0.58mmol)中，并将混合物在80℃搅拌2小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，然后进一步通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的所需产物(20mg，14％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.30-1.40(2H，m)，1.45-1.55(4H，m)，1.68(6H，d)，1.85-1.98(2H，m)，2.25-2.40(6H，m)，3.60(3H，s)，4.30-4.40(2H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.00(1H，d)，8.08(1H，s)，8.24(1H，d)，8.36(1H，d)，8.52(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝479
实例47：7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001071
将(2’-氨基-2-联苯基)(氯)钯-二环己基(2’，4’，6’-三异丙基-2-联苯基)膦(1∶1)(22.79mg，0.03mmol)添加到在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的1-[3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基]哌啶(100mg，0.29mmol)、8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(98mg，0.29mmol)和Cs2CO3(189mg，0.58mmol)中，并将混合物在80℃搅拌2小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的所需产物(10mg，7％)。
NMR谱：1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.32-1.40(2H，m)，1.48-1.55(4H，m)，1.68(6H，d)，1.85-1.98(2H，m)，2.25-2.40(6H，m)，3.60(3H，s)，4.05-4.15(2H，m)，5.15-5.25(1H，m)，7.12(2H，d)，7.65(2H，d)，8.15-8.26(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝478
实例48：8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001072
在惰性气氛下，将(2’-氨基-2-联苯基)(氯)钯-二环己基(2’，4’，6’-三异丙基-2-联苯基)膦(1∶1)(25.8mg，0.03mmol)添加到在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的N，N-二甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-1-丙胺(100mg，0.33mmol)、8-溴-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(110mg，0.33mmol)和Cs2CO3(213mg，0.66mmol)中，并将混合物在80℃搅拌4小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，进一步通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(60mg，42％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.65(6H，d)，1.85-1.96(2H，m)，2.20(6H，s)，2.38-2.45(5H，m)，3.60(3H，s)，4.03-4.13(2H，m)，5.08-5.18(1H，m)，7.08(2H，d)，7.47(2H，d)，7.98(1H，s)，8.25(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝434
8-溴-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的制备描述如下。
8-溴-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001081
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(10.42mL，77.84mmol)添加到在DMF(20mL)中的8-溴-1-异丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(2.5g，7.78mmol)中，并将溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物用水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水(50mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈红色固体的所需产物(2.0g，77％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.62(6H，d)，2.57(3H，s)，3.67(3H，s)，5.09-5.16(1H，m)，8.28(1H，s)，8.62(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝335
8-溴-1-异丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001082
在0℃，将1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(1.294g，5.57mmol)分批添加到6-溴-4-(异丙基氨基)-7-甲基噌啉-3-甲酰胺(3.6g，11.14mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0002487868440001093
(3.36mL，22.28mmol)在MeOH(60mL)中的搅拌悬浮液中，然后将溶液加温至环境温度并搅拌90分钟。将反应混合物用水稀释，并将沉淀物通过过滤收集，用水(100mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所需产物(3.20g，89％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.62(6H，d)，2.55(3H，s)，5.03-5.12(1H，m)，8.22(1H，s)，8.49(1H，s)，12.49(1H，br)。
质谱：m/z(ES+)[M+2H]+＝323
6-溴-4-(异丙基氨基)-7-甲基噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440001091
将丙-2-胺(0.767g，12.98mmol)添加到在乙腈(60mL)中的6-溴-4-氯-7-甲基-噌啉-3-甲酰胺(3.9g，12.98mmol)和DIPEA(4.53mL，25.95mmol)中，并将所得悬浮液在60℃搅拌16小时。将混合物冷却并用水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水(50mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所需材料(3.70g，88％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400Hz，DMSO)δ1.33(6H，d)，2.55(3H，s)，4.32-4.40(1H，m)，7.71(1H，s)，8.15(1H，s)，8.40(1H，s)，8.57(1H，s)，10.34(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+2H]+＝325
6-溴-4-氯-7-甲基-噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440001092
在环境温度，在惰性气氛下，将DMF(0.164mL，2.12mmol)添加到6-溴-4-羟基-7-甲基-噌啉-3-羧酸(6.00g，21.20mmol)在亚硫酰氯(90mL，1233.2mmol)中的混合物中。将所得浆状物在80℃搅拌2小时然后冷却、浓缩至干燥，并将残余物与甲苯(3x 100mL)共沸以得到粗制酰基氯。将该粗制材料(6.78g，21.19mmol)溶解于丙酮(30mL)，冷却至0℃，并经10分钟滴加氢氧化铵(50mL，321.01mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，用水(100mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈黄色固体的所需材料(4.20g，66％)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝301
6-溴-4-羟基-7-甲基-噌啉-3-羧酸
Figure BDA0002487868440001101
在环境温度，在惰性气氛下，将氢氧化钾(62g，1.11mol)添加到4-氨基-6-溴-7-甲基-噌啉-3-甲酰胺(31g，110.28mmol)在DMSO/H2O(600mL/600mL)中的溶液中。将溶液在120℃搅拌2天，冷却至环境温度并用水/冰(3000mL)淬灭。用3M盐酸将溶液的pH值调节至7。将形成的固体通过过滤收集，用水(2x 500mL)洗涤并干燥。将粗产物通过从DMSO重结晶来纯化，以得到呈浅棕色固体的所需产物(11.5g，37％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.50-2.57(m，3H)，7.78(s，1H)，8.35(s，1H)，14.28-14.33(br，1H)，14.70-14.75(br，1H)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝282
4-氨基-6-溴-7-甲基-噌啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002487868440001102
在环境温度，在惰性气氛下，将三氯化铝(59.4g，445.47mmol)添加到(1E)-2-氨基-N-(4-溴-3-甲基-苯胺)-2-氧代-亚氨代乙酰基氰化物(42g，149.41mmol)在1，2-二氯苯(500mL)中的溶液中。将溶液在120℃搅拌3小时，然后冷却至40℃-50℃并用水/冰(3000mL)淬灭。将形成的固体通过过滤收集，并用水(2x 500mL)洗涤并烘箱干燥，以得到呈黄色固体的所需材料(31g，74％)。
质谱：m/z(ES+)[M+2H]+＝283
(1E)-2-氨基-N-(4-溴-3-甲基-苯胺)-2-氧代-亚氨代乙酰基氰化物
Figure BDA0002487868440001111
在环境温度，在惰性气氛下，将4-溴-3-甲基苯胺(30g，161.25mmol)、浓盐酸(100mL)、乙酸(200mL)、和水(500mL)添加到圆底烧瓶中。在0℃，伴随搅拌向混合物中滴加亚硝酸钠(12.3g，178.27mmol)在H2O(200mL)中的溶液，然后在0℃将溶液搅拌2小时。在0℃分批添加NaOAc(100g，1.22mol)，并将溶液在0℃搅拌30分钟。在环境温度，在惰性气氛下，将2-氰基乙酰胺(16.35g，194.47mmol)、EtOH(500mL)和水(2000mL)添加到第二圆底烧瓶中，然后在环境温度添加NaOAc(500g，6.10mol，38.00当量)，并且然后滴加来自第一烧瓶的混合物(伴随搅拌且将温度维持在0℃-5℃)。将所得溶液在0℃搅拌2小时。将固体通过过滤收集、并用水(3x 1L)洗涤并干燥，以得到呈黄色固体的所需材料(42g，93％)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝281
实例49：1-异丙基-3，7-二甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001121
在惰性气氛下，将(2’-氨基-2-联苯基)(氯)钯-二环己基(2’，4’，6’-三异丙基-2-联苯基)膦(1∶1)(22.73mg，0.03mmol)添加到在1，4-二噁烷(0.2mL)和水(0.04mL)中的2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(100mg，0.29mmol)、8-溴-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(97mg，0.29mmol)和Cs2CO3(188mg，0.58mmol)中，并将混合物在80℃搅拌2小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，然后进一步通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的所需产物(20mg，15％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.30-1.40(2H，m)，1.45-1.55(4H，m)，1.68(6H，d)，1.85-1.98(2H，m)，2.25-2.4(9H，m)，3.60(3H，s)，4.30-4.40(2H，m)，5.10-5.20(1H，m)，6.95(1H，d)，7.90(1H，m)，8.10(1H，s)，8.28(1H，s)，8.32(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝475
实例50：8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001122
在惰性气氛下，将(2’-氨基-2-联苯基)(氯)钯-二环己基(2’，4’，6’-三异丙基-2-联苯基)膦(1∶1)(23.47mg，0.03mmol)添加到在1，4-二噁烷(0.8mL)和水(0.16mL)中的8-溴-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(100mg，0.30mmol)、N，N-二甲基-3-{[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基}-1-丙胺(110mg，0.36mmol)和Cs2CO3(243mg，0.75mmol)中，并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈淡黄色固体的所需产物(39.8mg，31％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(6H，d)，2.12(2H，s)，2.32-2.48(9H，m)，2.65(2H，s)，3.78(3H，s)，4.47(2H，t)，5.13(1H，t)，6.89(1H，d)，7.67-7.69(1H，m)，7.93(1H，s)，8.23(1H，d)，8.35(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝435
实例51：1-异丙基-3，7-二甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001131
在惰性气氛下，将(2’-氨基-2-联苯基)(氯)钯-二环己基(2’，4’，6’-三异丙基-2-联苯基)膦(1∶1)(22.79mg，0.03mmol)添加到在1，4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)中的1-(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶(100mg，0.29mmol)、8-溴-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(97mg，0.29mmol)和Cs2CO3(189mg，0.58mmol)中，并将混合物在80℃搅拌4小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，然后进一步通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(20mg，14％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.34-1.45(2H，m)，1.48-1.55(4H，m)，1.63(6H，d)，1.85-1.98(2H，m)，2.30-2.38(4H，m)，2.45(5H，s)，3.60(3H，s)，4.05-4.15(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，7.07(2H，d)，7.45(2H，d)，8.00(1H，s)，8.28(1H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝474
实例52：3-(二氟甲基)-8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001141
在惰性气氛下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.999mg，1.42μmol)添加到N，N-二甲基-3-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]丙-1-胺(9.15mg，0.03mmol)和8-氯-3-(二氟甲基)-1-异丙基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(8.9mg，0.03mmol)、2M碳酸钾溶液(0.043mL，0.09mmol)在1，4-二噁烷(0.527mL)中的脱气溶液中，并在微波中在80℃加热1小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并依次用水(7mL)、饱和盐水(7mL)洗涤，并将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色干膜状物的所需产物(5.7mg，44％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81(6H，d)，2.03-2.15(2H，m)，2.43(6H，s)，2.64-2.74(2H，m)，4.46(2H，t)，5.18(1H，dt)，6.92(1H，d)，7.60(1H，t)，7.92(2H，ddd)，8.15-8.25(1H，m)，8.44-8.56(1H，m)，8.59(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+457
如下所述制备8-氯-3-(二氟甲基)-1-异丙基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮。
8-氯-3-(二氟甲基)-1-异丙基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001142
在惰性气氛下，将8-氯-1-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(200mg，0.76mmol)溶解于DMA(7.61mL)。添加氢化钠(192mg，4.80mmol)，并将混合物搅拌20分钟。添加(二氟)氯乙酸钠(824mg，5.41mmol)，并将混合物加热至90℃持续2小时。将反应冷却，用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释，然后将有机层用水(2x 20mL)洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在庚烷中的0至60％EtOAc，以得到呈米色固体的所需产物(37mg，16％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.63(6H，d)，5.11-5.23(1H，m)，7.7-8.09(2H，m)，8.43(2H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝313
实例53：8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001151
将8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(110mg，0.33mmol)和(3R)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺(37.2mg，0.33mmol)悬浮于DMF(3.26mL)中，并在微波反应器中加热至150℃持续5小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并用水(10mL)洗涤两次。将有机层经相分离柱体干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈棕色固体的所需产物(25.6mg，18％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.67(6H，d)，1.77-1.9(1H，m)，2.22(7H，s)，2.81(1H，dt)，3.14-3.25(1H，m)，3.41(1H，td)，3.59(3H，s)，3.67(1H，t)，3.76(1H，dd)，5.29(1H，p)，6.64(1H，d)，8.05(2H，ddd)，8.27(1H，d)，8.34(1H，d)，8.69(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝432
以类似的方式使用适当的胺和适当的氟吡啶、并在150℃反应3至6小时来合成以下化合物：
Figure BDA0002487868440001161
Figure BDA0002487868440001171
*通过制备型HPLC纯化两次
**2当量的胺用于反应中。
***3当量的胺用于反应中，并且将材料通过快速二氧化硅色谱法(用在DCM中的0至10％MeOH中的1％NH3洗脱)纯化并将分离的产物用二乙醚研磨。
实例54：NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(2H，qd)，1.78(6H，d)，2.02(2H，d)，2.40(6H，s)，2.61(1H，dtd)，2.97(2H，td)，3.76(3H，s)，4.49(2H，d)，5.22(1H，p)，6.82(1H，d)，7.84(2H，ddd)，8.17(1H，d)，8.43-8.55(1H，m)，8.58(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝446
实例55：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.78-1.9(3H，m)，2.21(2H，s)，2.22(6H，s)，2.61(1H，d)，2.80(1H，dt)，3.20(1H，dd)，3.41(2H，td)，3.57(3H，s)，3.67(1H，t)，3.76(1H，dd)，3.95(1H，d)，4.15(2H，d)，4.86-4.97(1H，m)，6.67(1H，d)，8.04(2H，ddd)，8.22(1H，d)，8.35(1H，d)，8.64(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝474
实例56：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.81(3H，s)，1.17(3H，s)，1.32-1.46(2H，m)，1.82(3H，dd)，2.23(6H，s)，2.92(3H，t)，3.36(1H，d)，3.59(3H，s)，3.66-3.75(2H，m)，4.02-4.1(1H，m)，4.43(2H，d)，5.01(1H，dd)，7.05(1H，d)，8.04(2H，dd)，8.19(1H，s)，8.35(1H，d)，8.51(1H，s)，8.66(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝516
实例57：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.86(3H，s)，1.22(3H，s)，1.84(1H，d)，1.88-1.96(1H，m)，2.19(1H，ddq)，2.27(6H，s)，2.93(2H，dt)，3.27-3.5(3H，m)，3.62(3H，s)，3.56-3.79(4H，m)，4.11(1H，d)，4.98(1H，dd)，6.68(1H，d)，8.00(2H，td)，8.17(1H，s)，8.36(1H，d)，8.45(1H，d)，8.64(1H，d)(分离为甲酸盐)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝502
实例58：NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-2.06(1H，m)，2.22-2.31(1H，m)，2.35(6H，s)，2.57-2.69(2H，m)，2.82-2.95(1H，m)，3.32-3.45(6H，m)，3.47-3.57(1H，m)，3.75(4H，s)，3.87(1H，dd)，4.34(1H，tt)，5.49(1H，ddd)，6.49-6.54(1H，m)，7.83(2H，ddd)，8.06(1H，d)，8.44(1H，d)，8.58(1H，dd)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝474
实例59：NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.01(1H，s)，2.26-2.35(1H，m)，2.37(5H，s)，2.96(3H，ddd)，3.13(2H，tdd)，3.33(3H，s)，3.37(1H，d)，3.45-3.57(2H，m)，3.76(4H，s)，3.85-3.99(2H，m)，4.93-5.06(1H，m)，6.51(1H，d)，7.89(2H，ddd)，8.30(1H，d)，8.47(1H，d)，8.63(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝474
实例60：NMR谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.79-1.89(1H，m)，1.92(1H，d)，1.94-2(2H，m)，2.15(2H，d)，2.23(6H，s)，2.6-2.71(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，3.20(1H，dd)，3.38-3.46(1H，m)，3.61(3H，s)，3.61-3.71(2H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.09(2H，dd)，5.05-5.14(1H，m)，6.67(1H，d)，8.04-8.11(2H，m)，8.32(1H，s)，8.36(1H，d)，8.67-8.71(1H，m)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝474
实例61：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.77-1.9(2H，m)，2.22(11H，s)，2.34-2.42(1H，m)，2.81(1H，dt)，3.20(1H，dd)，3.28(3H，s)，3.41(1H，td)，3.59(3H，s)，3.65-3.8(2H，m)，4.14(1H，s)，5.50(1H，p)，6.65(1H，d)，8.03(2H，ddd)，8.22(1H，d)，8.35(1H，d)，8.66(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝488
实例62：NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.24(1H，s)，1.76-1.9(2H，m)，2.15-2.3(10H，m)，2.37(1H，dd)，2.81(1H，dt)，3.16-3.26(1H，m)，3.28(3H，s)，3.36-3.46(1H，m)，3.59(3H，s)，3.67(1H，t)，3.76(1H，dd)，4.15(1H，d)，5.49(1H，q)，6.65(1H，d)，8.03(2H，ddd)，8.22(1H，d)，8.35(1H，d)，8.66(1H，d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝488
实例53-62所需的氟吡啶中间体的制备已在先前描述或在下文描述：
8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001191
在惰性气氛下，将1，1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(10.22mg，0.02mmol)添加到(6-氟吡啶-3-基)硼酸(46.4mg，0.33mmol)和8-氯-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(100mg，0.31mmol)、2M碳酸钾溶液(0.471mL，0.94mmol)在1，4-二噁烷(1.098mL)中的脱气溶液中，并将混合物在微波反应器中加热至80℃持续1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，然后将有机层蒸发以得到呈橙色干膜状物的所需材料，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝380
1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并[4，5- c]噌啉-2-酮和1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并 [4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物
Figure BDA0002487868440001201
在惰性气氛下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(16.19mg，0.02mmol)添加到(6-氟吡啶-3-基)硼酸(68.3mg，0.48mmol)、和8-氯-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-氯-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(160mg，0.46mmol)的1∶1混合物、2M碳酸钾溶液(0.692mL，1.38mmol)在1，4-二噁烷(2.384mL)中的脱气溶液中，并将混合物在微波反应器中加热至80℃持续1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，然后将有机层蒸发，以得到呈棕色固体的所需材料，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝408
8-(6-氟-3-吡啶基)-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2- 酮
Figure BDA0002487868440001202
在惰性气氛下，将1，1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(10.22mg，0.02mmol)添加到(6-氟吡啶-3-基)硼酸(46.4mg，0.33mmol)和8-氯-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(100mg，0.31mmol)、2M碳酸钾溶液(0.471mL，0.94mmol)在1，4-二噁烷(1.098mL)中的脱气溶液中，并将混合物在微波反应器中加热至80℃持续1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，然后将有机层蒸发，以得到呈棕色固体的所需材料，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝380
8-(6-氟-3-吡啶基)-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2- 酮
Figure BDA0002487868440001211
在惰性气氛下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(39.6mg，0.06mmol)添加到(6-氟吡啶-3-基)硼酸(167mg，1.19mmol)和8-氯-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(360mg，1.13mmol)、2M碳酸钾溶液(1.694mL，3.39mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的脱气溶液中，并将混合物在80℃加热1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，然后将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液来纯化，以提供呈绿色固体的所需产物(115mg)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝380
8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌 啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001221
在惰性气氛下，将1，1’-双(二-叔丁基膦)二茂铁-二氯钯(1∶1)(19.58mg，0.04mmol)添加到(6-氟-3-吡啶基)硼酸(89mg，0.64mmol)和8-氯-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(100mg，0.30mmol)、2M碳酸钾溶液(0.451mL，0.90mmol)在1，4-二噁烷(1.052mL)中的脱气溶液中，将混合物在微波反应器中加热至80℃持续2小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发，以得到呈棕色固体残余物的粗产物，将其不进行进一步纯化而立即使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝394
8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌 啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001222
在惰性气氛下，将1，1’-双(二-叔丁基膦)二茂铁-二氯钯(1∶1)(10.28mg，0.02mmol)添加到(6-氟-3-吡啶基)硼酸(46.7mg，0.33mmol)和8-氯-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(105mg，0.32mmol)、2M碳酸钾溶液(0.473mL，0.95mmol)在1，4-二噁烷(1.104mL)中的脱气溶液中，将混合物在微波反应器中加热至80℃持续1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发，以得到呈棕色固体残余物的粗产物，将其不进行进一步纯化而立即使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝394
实例63：8-[6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001231
在惰性气氛下，将8-溴-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(0.09g，0.25mmol)添加到在1，4-二噁烷(6mL)和水(1.2mL)中的N，N-二甲基-1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺(0.246g，0.74mmol)、Cs2CO3(0.484g，1.49mmol)和钯-三苯基膦(1：4)(0.057g，0.05mmol)中，并将混合物在80℃搅拌2小时。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到所需产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的所需产物(0.12mg，99％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.2-1.5(2H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.1-2.2(6H，m)，2.3-2.4(1H，m)，2.75-3.05(6H，m)，3.2-3.3(3H，m)，3.55(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.3-4.5(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，6.95-7.05(1H，m)，7.98-8.12(2H，m)，8.28-8.4(2H，m)，8.72(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝488
实例64：8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001232
在惰性气氛下，将1，1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(11.78mg，0.02mmol)添加到N，N-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌啶胺(119mg，0.36mmol)和8-氯-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(100mg，0.36mmol)、2M碳酸钾溶液(0.542mL，1.08mmol)在1，4-二噁烷(3.07mL)中的脱气溶液中，并将混合物在微波反应器中在80℃加热1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，然后将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化两次，以得到呈黄色固体的所需产物(16.30mg，10.15％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.42-1.54(2H，m)，1.68(6H，d)，1.85(2H，d)，2.20(6H，s)，2.22-2.31(1H，m)，2.79(2H，t)，3.59(3H，s)，3.86(2H，d)，5.27(1H，dt)，7.10(2H，d)，7.76(2H，d)，8.04(1H，dd)，8.27(1H，d)，8.34(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝445
如下所述制备N，N-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌啶胺。
N，N-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌 啶胺
Figure BDA0002487868440001241
在氮气下，向在二噁烷(3.53mL)中的1-(4-溴苯基)-N，N-二甲基-哌啶-4-胺(100mg，0.35mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(108mg，0.42mmol)和乙酸钾(139mg，1.41mmol)中添加二氯双(三环己基膦)钯(II)(26.1mg，0.04mmol)，并将反应加热至90℃持续2小时，然后在100℃持续16小时。将反应混合物蒸发至干燥，重溶于DCM(100mL)，并用水(100mL)洗涤。将有机层用相分离柱体干燥并蒸发，以得到粗产物，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.26(12H，s)，1.43(2H，qd)，1.82(2H，d)，2.23(6H，s)，2.73(2H，td)，3.76-3.99(3H，m)，6.89(2H，d)，7.49(2H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝331
1-(4-溴苯基)-N，N-二甲基-哌啶-4-胺
Figure BDA0002487868440001251
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.251g，5.90mmol)添加到1-(4-溴苯基)-4-哌啶酮(1.00g，3.94mmol)、二甲胺(在THF中2M)(3.94mL，7.87mmol)和乙酸(0.901mL，15.74mmol)在DCM(20mL)中的混合物中，并在环境温度搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭、用DCM(50mL)萃取，并将有机层经相分离柱体干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，以得到呈橙色固体的所需材料(0.853g，77％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.43(2H，qd)，1.74-1.86(2H，m)，2.17(7H，s)，2.66(2H，td)，3.63-3.73(2H，m)，6.85-6.92(2H，m)，7.26-7.34(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+2H]+＝285
实例65：8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮的1∶1混合物
Figure BDA0002487868440001261
在惰性气氛下，将1，1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(42.10mg，0.06mmol)添加到N，N-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌啶胺(213mg，0.65mmol)、和8-氯-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮和8-氯-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(224mg，0.65mmol)的1∶1混合物、2M碳酸钾溶液(0.969mL，1.94mmol)在1，4-二噁烷(3.34mL)中的脱气溶液中，并将混合物在微波反应器中在80℃加热2小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，然后将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化两次，以得到呈黄色固体的所需产物(29mg，9％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.83(3H，s)，1.18(3H，s)，1.47(2H，qd)，1.75-1.89(3H，m)，2.20(6H，s)，2.26(1H，ddt)，2.80(2H，td)，3.33-3.46(2H，m)，3.56(1H，s)，3.59(3H，s)，3.61-3.71(1H，m)，3.89(2H，d)，4.08(1H，dd)，5.00(1H，dd)，7.14(2H，d)，7.75(2H，d)，8.05(1H，dd)，8.34(1H，d)，8.50(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝515
实例66：8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001262
将1，1’-双(二-叔丁基膦)二茂铁-二氯钯(1∶1)(11.16mg，0.02mmol)添加到N，N-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌啶胺(119mg，0.36mmol)和8-氯-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(114mg，0.34mmol)、2M碳酸钾溶液(0.514mL，1.03mmol)在1，4-二噁烷(1.199mL)中的脱气溶液中。在惰性气氛下，混合物在微波反应器中加热至80℃持续1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，然后将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈棕色固体的所需产物(7.8mg，5％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.24(4H，s)，1.42-1.54(3H，m)，1.85(4H，d)，2.20(8H，s)，2.22-2.28(1H，m)，2.79(2H，t)，3.59(3H，s)，3.87(2H，d)，4.13(1H，s)，5.44-5.61(1H，m)，7.11(2H，d)，7.73(2H，d)，8.05(1H，dd)，8.21(1H，s)，8.35(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝501
实例67：8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001271
在惰性气氛下，将1，1’-双(二-叔丁基膦)二茂铁-二氯钯(1∶1)(11.75mg，0.02mmol)添加到N，N-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌啶胺(125mg，0.38mmol)和8-氯-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(120mg，0.36mmol)、2M碳酸钾溶液(0.541mL，1.08mmol)在1，4-二噁烷(1.262mL)中的脱气溶液中，并将混合物在微波反应器中加热至80℃持续1小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈棕色固体的所需产物(19mg，11％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.47(2H，qd)，1.85(3H，d)，2.20(6H，s)，2.2-2.43(6H，m)，2.79(2H，td)，3.29(3H，s)，3.59(3H，s)，3.86(2H，d)，4.09-4.16(1H，m)，5.48(1H，p)，7.10(2H，d)，7.72(2H，d)，8.04(1H，dd)，8.20(1H，d)，8.34(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝501
实例68：8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001281
在惰性气氛下，将1，1’-双(二-叔丁基膦)二茂铁-二氯钯(1∶1)(27.20mg，0.04mmol)添加到N，N-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌啶胺(138mg，0.42mmol)和8-氯-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(133mg，0.42mmol)、2M碳酸钾溶液(0.626mL，1.25mmol)在1，4-二噁烷(3.55mL)中的脱气溶液中，并将混合物在微波反应器中加热至80℃持续2小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，并将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(9.8mg，5％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66(2H，qd)，1.95(4H，dt)，2.24(1H，t)，2.33(7H，s)，2.72-2.92(3H，m)，3.58(1H，ddd)，3.73(3H，s)，3.88(2H，d)，4.05(1H，d)，4.19(1H，ddd)，4.42-4.53(1H，m)，4.85-4.97(1H，m)，7.07(2H，d)，7.63(2H，d)，7.92(1H，dd)，8.17-8.22(1H，m)，8.45(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝487
实例69：8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001291
将(2’-氨基-2-联苯基)(氯)钯-二环己基(2’，4’，6’-三异丙基-2-联苯基)膦(1∶1)(34.7mg，0.04mmol)添加到在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的(3R)-N，N-二甲基-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-胺(140mg，0.44mmol)、8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(150mg，0.44mmol)和Cs2CO3(288mg，0.88mmol)中，并将溶液在80℃加热2小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(80mg，40％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.59-1.73(6H，m)，1.80-1.92(1H，m)，2.15-2.35(7H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.60(3H，s)，3.62-3.70(1H，m)，3.72-3.82(1H，m)，5.18-5.28(1H，m)，6.65(1H，d)，7.89(1H，d)，8.15(1H，d)，8.24(1H，d)，8.48(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝350
如下所述制备(3R)-N，N-二甲基-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-胺。
(3R)-N，N-二甲基-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡 啶基]吡咯烷-3-胺
Figure BDA0002487868440001301
在惰性气氛下，在0℃，将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.285mL，1.96mmol)缓慢添加到在1，4-二噁烷(1mL)中的(3R)-1-(5-溴-2-吡啶基)-N，N-二甲基-吡咯烷-3-胺、三乙胺(0.342mL，2.45mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(68.8mg，0.10mmol)中，并将所得混合物在100℃搅拌16小时。将沉淀物过滤并用己烷洗涤，并将滤液浓缩以得到呈棕色油状物的所需产物(297mg，95％)，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝318
(3R)-1-(5-溴-2-吡啶基)-N，N-二甲基-吡咯烷-3-胺
Figure BDA0002487868440001302
在惰性气氛下，将4-甲基苯磺酸(0.080g，0.42mmol)添加到2，5-二溴吡啶(1g，4.22mmol)和(3R)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺(0.964g，8.44mmol)中，并在110℃搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈棕色油状物的所需产物(0.800g，70.1％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.65-1.80(1H，m)，2.05-2.20(8H，m)2.60-2.72(1H，m)，2.98-3.10(1H，m)，3.49-3.60(2H，m)，6.43(1H，d)，7.61(1H，d)8.10(1H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝270
实例70：8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001311
将[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(31.0mg，0.04mmol)添加到在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的N，N-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌啶胺(140mg，0.42mmol)、8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(144mg，0.42mmol)和Cs2CO3(276mg，0.85mmol)中，并在80℃搅拌4小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(60mg，31％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.50-1.65(8H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.55-2.65(7H，m)，2.72-2.85(2H，m)，3.60(3H，s)，3.98(2H，d)，5.15-5.25(1H，m)，7.15(2H，d)，7.62(2H，d)，8.10-8.25(2H，m)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝463
实例71：8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3，7-二-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001312
在惰性气氛下，将二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(32.3mg，0.04mmol)添加到在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的(3R)-N，N-二甲基-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-胺(140mg，0.44mmol)、8-溴-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(148mg，0.44mmol)和Cs2CO3(288mg，0.88mmol)中，并将混合物在80℃搅拌4小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，然后进一步通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(100mg，51％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.80-1.95(1H，m)，1.60(6H，d)，2.28(7H，s)，2.45-2.50(3H，m)，2.90(2H，s)，3.15-3.25(1H，m)，3.35-3.45(1H，m)3.60(3H，s)，3.63-3.73(1H，m)，3.73-3.83(1H，m)，5.10-5.20(1H，m)，6.60(1H，d)，7.73(1H，d)，8.00(1H，s)，8.25(2H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝446
实例72：8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001321
在惰性气氛下，将二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(33.2mg，0.05mmol)添加到在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的N，N-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌啶胺(150mg，0.45mmol)、8-溴-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(152mg，0.45mmol)和Cs2CO3(296mg，0.91mmol)中，并将混合物在80℃搅拌4小时。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，然后进一步通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(35mg，17％)。
NMR谱： 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.42-1.52(2H，d)，1.62(6H，d)，1.87(2H，d)，2.20(7H，s)，2.46(3H，s)，2.70-2.80(2H，m)3.60(3H，s)，3.85(2H，d)，5.06-5.16(1H，m)，7.07(2H，d)，7.39(2H，d)，7.97(1H，s)，8.23(1H，s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝459
实例73：8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
Figure BDA0002487868440001331
在惰性气氛下，将1，1’-双(二-叔丁基膦)二茂铁-二氯钯(1∶1)(47.10mg，0.08mmol)添加到3-[[6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]-N，N-二甲基-丙-1-胺(492mg，1.52mmol)和8-氯-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮(200mg，0.72mmol)、2M碳酸钾溶液(1.084mL，2.17mmol)在1，4-二噁烷(2.53mL)中的脱气溶液中，并将混合物在微波反应器中加热至80℃持续2小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，然后将有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈棕色固体的所需产物(88mg，28％)。
NMR谱： 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.65(6H，d)，1.88(2H，p)，2.15(6H，s)，2.36(2H，t)，3.60(3H，s)，4.32(2H，t)，5.22(1H，hept)，6.96(1H，dd)，7.92(1H，dd)，8.26(1H，dd)，8.39(2H，d)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝439
如下所述制备3-[[6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]-N，N-二甲基-丙-1-胺。
3-[[6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]- N，N-二甲基-丙-1-胺
Figure BDA0002487868440001332
在惰性气氛下，向在二噁烷(18.04mL)中的3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N，N-二甲基丙-1-胺(500mg，1.80mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(550mg，2.16mmol)和乙酸钾(708mg，7.22mmol)中添加二氯双(三环己基膦)钯(II)(133mg，0.18mmol)，并将反应加热至90℃持续18小时。将反应混合物蒸发至干燥并重溶于DCM(10mL)，并且用水(10mL)洗涤。将有机层用相分离柱体干燥并蒸发，以得到粗产物，将其不进行进一步纯化而使用。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝325
3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N，N-二甲基丙-1-胺的制备在文献(WO2015170081.A1)中是已知的。
生物学测定
以下测定用于测量具有式(I)的化合物的作用：a)ATM细胞效能测法；b)PI3K细胞效能测定；c)mTOR细胞效能测定；d)ATR细胞效能测定。在测定的描述中，通常：
i.使用以下缩写：4NQO＝4-硝基喹啉N-氧化物；Ab＝抗体；BSA＝牛血清白蛋白；CO2＝二氧化碳；DMEM＝杜氏改良的伊格尔氏培养基；DMSO＝二甲基亚砜；EDTA＝乙二胺四乙酸；EGTA＝乙二醇四乙酸；ELISA＝酶联免疫吸附测定；EMEM＝伊格尔氏极限必需培养基；FBS＝胎牛血清；h＝小时；HR＝辣根过氧化物酶；i.p.＝腹膜内的；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；PBST＝磷酸盐缓冲盐水/吐温；TRIS＝三(羟基甲基)氨基甲烷；MTS试剂：[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓、内盐和电子偶合试剂(甲基硫酸吩嗪)PMS；s.c.＝皮下。
ii.使用Genedata智能拟合模型计算IC50值。IC50值是抑制50％生物活性的测试化合物的浓度。
测定a)：ATM细胞效能
基本原理：
细胞辐照诱导DNA双链断裂和丝氨酸1981的快速分子间自磷酸化，这导致二聚体解离并引发细胞ATM激酶活性。在辐照剂量低至0.5Gy后，细胞中的大多数ATM分子在此位点上快速磷酸化，并且磷酸特异性抗体的结合是在细胞中引入只有少数DNA双链断裂后可检测的。
pATM测定的基本原理是识别细胞中ATM的抑制剂。先于X射线辐照，将HT29细胞用测试化合物孵育1hr。1h后，将这些细胞固定并用pATM(Ser 1981)染色。在测定扫描成像平台上读取荧光。
方法细节(可以使用方案1或2)：
(1)将HT29细胞(ECACC#85061109)以3500个细胞/孔的密度接种于384孔测定板(科斯塔(Costar)#3712)中含有1％L谷氨酰胺和10％FBS的40μl EMEM培养基中，且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的具有式(I)的化合物添加到测定板中。在37℃和5％CO2下孵育1h后，使用相当于约600cGy的X-RAD 320仪器(PXi)对板(多至一次6个)进行辐照。将板返回孵育箱中再孵育1h。然后将细胞通过添加在PBS溶液中的20μl的3.7％甲醛并且在r.t.孵育20分钟来进行固定，之后使用Biotek EL405洗板机，用50μl/孔PBS进行洗涤。然后添加在PBS中的20μl的0.1％Triton X100，并且在r.t.孵育20分钟以透化细胞。接着使用Biotek EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤这些板一次。
将磷酸-ATM Ser 1981抗体(密理博(Millipore)#MAB3806)稀释10000倍于含有0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA的PBS中，并且将20μl添加至每个孔，并且在r.t.孵育过夜。次日早晨使用Biotek EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，并且然后添加20μl在PBS(含有0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA)中的二级抗体溶液，该二级抗体溶液含有500倍稀释的Alexa
Figure BDA0002487868440001361
488山羊抗兔IgG(生命技术公司(Life Technologies)，A11001)以及0.002mg/ml Hoeschst染料(生命技术公司#H-3570)。在r.t.孵育1h后，使用BiotekEL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，并且将板密封并在4℃保持在PBS中直至读取。使用ArrayScan VTI仪器，使用具有10X物镜的XF53滤光器来读取板。使用双激光设置来分析细胞核的Hoeschst(405nm)染色和二级抗体的pSer 1981(488nm)染色。
(2)将HT29细胞(ECACC#85061109)以3500个细胞/孔的密度接种于384孔测定板(葛莱娜(Greiner)#781090)中含有1％L谷氨酰胺和10％FBS的40μl EMEM培养基中，且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的具有式(I)的化合物添加到测定板中。在37℃和5％CO2下孵育1h后，使用相当于约600cGy的Multi Rad 160X射线辐照仪(Faxitron公司)对这些板(多至一次6个)进行辐照。将板返回孵育箱中再孵育1h。然后将细胞通过添加在PBS溶液中的20μl的3.7％甲醛并且在r.t.孵育20分钟来进行固定，之后使用Biotek EL405洗板机，用50μl/孔PBS进行洗涤。然后添加在PBS中的20μl的0.1％TritonX100，并且在r.t.孵育20分钟以透化细胞。接着使用Bluewasher洗板机(蓝猫生物公司(Blue Cat Bio))，用50μl/孔PBS洗涤这些板一次。
将磷酸-ATM Ser 1981抗体(密理博(Millipore)#MAB3806)稀释10000倍于含有0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA的PBS中，并且将20μl添加至每个孔，并且在r.t.孵育过夜。次日早晨使用Bluewasher洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，并且然后添加20μl在PBS(含有0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA)中的二级抗体溶液，该二级抗体溶液含有500倍稀释的Alexa
Figure BDA0002487868440001362
488山羊抗兔IgG(生命技术公司(Life Technologies)，A11001)以及0.002mg/ml Hoeschst染料(生命技术公司#H-3570)。在r.t.孵育1h后，使用Bluewasher洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，并且将板密封并在4℃保持在PBS中直至读取。使用CellInsight成像平台，使用具有10X物镜的XF53滤光器，来读取板。使用双激光设置来分析细胞核的Hoeschst(405nm)染色和二级抗体的pSer 1981(488nm)染色。
测定b)：ATR细胞效能
基本原理：
ATR是PI 3-激酶-相关的激酶，其响应于DNA损伤或复制阻滞磷酸化丝氨酸或苏氨酸残基上的多个底物。Chk1(ATR的下游蛋白激酶)在DNA损伤检查点控制中起重要作用。Chk1的激活涉及Ser 317和Ser 345的磷酸化(后者视为通过ATR磷酸化/激活的优先目标)。这是基于细胞的测定，用以通过在用具有式(I)的化合物和UV模拟剂4NQO(西格玛(Sigma)#N8141)处理之后测量HT29细胞中Chk1(Ser 345)的磷酸化减少，来测量ATR激酶的抑制。
方法细节：
将HT29细胞(ECACC#85061109)以每孔6000个细胞的密度接种于384孔测定板(科斯塔#3712)中含有1％L-谷氨酰胺和10％FBS的40μl EMEM培养基中且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的具有式(I)的化合物添加到测定板中。在37℃和5％CO2下孵育1h后，通过声学分配将在100％DMSO中的40nl的3mM 4NQO添加到全部孔中，未用4NQO处理以产生空应答对照的最小对照孔除外。将板返回孵育箱中再孵育1h。然后将细胞通过添加20μl的在PBS溶液中的3.7％甲醛并在r.t.孵育20min来固定。然后添加在PBS中的20μl的0.1％Triton X100，并且在r.t.孵育10分钟以透化细胞。接着使用Biotek EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤这些板一次。
将磷酸-Chk1 Ser 345抗体(细胞信号传导技术公司(Cell SignallingTechnology)#2348)稀释150倍于含有0.05％聚山梨醇酯/吐温的PBS中，并且将15μl添加至每个孔并且在r.t.孵育过夜。次日早晨使用Biotek EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，且接着添加20μl于PBST中的二级抗体溶液(含有500倍稀释的Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG(分子探针公司(Molecular Probes)#A-11008)和0.002mg/ml Hoeschst染料(分子探针公司#H-3570))。在r.t.孵育2小时之后，使用Biotek EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，并且然后将板用黑色板密封物密封直至读取。使用ArrayScan VTI仪器，使用具有10X物镜的XF53滤光器来读取板。使用双激光设置来分析细胞核的Hoeschst(405nm)染色和二级抗体的pChk1(488nm)染色。
测定c)：PI3K细胞效能
基本原理：
该测定用于测量细胞中的PI3K-α抑制。PDK1被鉴定为蛋白激酶B(Akt1)的上游激活环激酶，其对PKB的激活是必需的。脂质激酶磷酸肌醇3激酶(PI3K)的激活对于通过PDK1激活PKB是至关重要的。
受体酪氨酸激酶配体刺激后，PI3K被激活，它将PIP2转换为PIP3，PIP3由PDK1的PH结构域结合，这导致PDK1向细胞膜募集，在此处在激活环中的Thr308处磷酸化AKT。
该基于细胞的作用方式测定的目的是识别抑制PDK活性或通过抑制PI3K活性而导致PDK1向细胞膜募集的化合物。用这些化合物处理2h后BT474c细胞中磷酸-Akt(T308)的磷酸化是PDK1的直接度量并且是PI3K活性的间接度量。
方法细节：
将BT474细胞(人类乳腺管癌，ATCC HTB-20)以每孔5600个细胞的密度接种于黑色384孔板(科斯塔(Costar)，#3712)中含有10％FBS和1％谷氨酰胺的DMEM中并且使其粘附过夜。
次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的化合物添加到测定板中。在37℃和5％CO2下孵育2h后，抽吸培养基并且用含有25mM Tris、3mM EDTA、3mM EGTA、50mM氟化钠、2mM原钒酸钠、0.27M蔗糖、10mMβ-甘油磷酸盐、5mM焦磷酸钠、0.5％Triton X-100以及complete蛋白酶抑制剂混合片剂(罗氏(Roche)#04693116001，每50ml溶解缓冲液使用1片)的缓冲液溶解这些细胞。
20分钟后，将细胞溶解物转移到已预涂布有PBS缓冲液中的抗所有AKT抗体的ELISA板(葛莱娜(Greiner)#781077)中，并且含有0.05％吐温20的PBS中的1％BSA阻断非特异性结合。在4℃将板孵育过夜。次日用含有0.05％吐温20的PBS缓冲液洗涤这些板并且再与小鼠单克隆抗磷酸化AKT T308一起孵育2h。再次如上洗涤板，随后添加马抗小鼠HR结合的二级抗体。在r.t.孵育2h后，洗涤板并且向每孔中添加QuantaBlu底物工作溶液(赛默科技公司(Thermo Scientific)#15169，根据供应商说明书制备)。60分钟后通过向孔中添加停止溶液使已发展的荧光产物停止。使用Tecan Safire读板仪分别使用325nm激发波长和420nm发射波长读取板。除非有所说明，否则在这一ELISA分析中使用来自细胞信号传导公司(Cell Signalling)(#7144)的Path Scan磷酸化AKT(Thr308)夹心ELISA试剂盒中所含的试剂。
测定d)：mTOR细胞效能
基本原理：
该测定用于测量细胞中的mTOR抑制。使用Acumen Explorer，磷酸-AKT的基于细胞的作用机制测定的目的是识别PI3Kα或mTOR-Rictor(mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣)的抑制剂。这是通过用化合物处理后MDA-MB-468细胞中的Ser 473处的Akt蛋白(AKT位于信号转导途径中PI3Ka的下游)的磷酸化中的任何降低测量的。
方法细节：
将MDA-MB-468细胞(人类乳腺癌#ATCC HTB 132)以每孔1500个细胞接种于葛莱娜384孔黑色平底板中含有10％FBS和1％谷氨酰胺的40μl DMEM中。将细胞板在37℃孵育箱中孵育18h，之后使用声学分配给予在100％DMSO中的具有式(I)的化合物。在12点浓度范围中将化合物给药到随机板图中。通过给予100％DMSO(最大信号)或者添加完全消除pAKT信号的参比化合物(PI3K-β抑制剂)(最小对照)来产生对照孔。然后通过两个测定方案A或B中的一种测试化合物：
方案A：
将板在37℃孵育2h；然后通过添加10μl 3.7％甲醛溶液将细胞固定。30分钟后，使用Tecan PW384洗板机用PBS洗涤这些板。将孔封闭，并且将细胞通过添加40μl含有0.5％吐温20和1％MarvelTM(干乳粉)的PBS进行透化，并且在r.t.孵育60分钟。将板用含有0.5％(v/v)吐温20的PBS进行洗涤，并且添加在相同PBS-吐温+1％MarvelTM中的20μl兔抗磷酸AKTSer 473(细胞信号传导技术公司，#3787)，并且在4℃孵育过夜。
使用Tecan PW384，用PBS+0.05％吐温20将板洗涤3次。向每孔中添加于PBS+0.05％含有1％MarvelTM的吐温20中稀释的20μl二级抗体Alexa Fluor 488抗兔(分子探针公司，#A11008)且在r.t.孵育1h。如之前般将板洗涤三次，接着向每孔中添加20μl PBS且用黑色板密封物对板进行密封。
在用488nm激光激发之后，尽可能快地在Acumen读板仪上读取这些板，测量绿色荧光。使用该系统，产生IC50值，并且通过对照孔确定板的质量。每次均操作参比化合物以监测测定性能。
方案B：
然后将这些细胞板在37℃下孵育2h，之后通过添加在PBS/A(1.2％最终浓度)中的20μl 3.7％甲醛进行固定，随后是30分钟室温孵育，并且然后使用BioTek ELx406洗板机用150μl PBS/A洗涤2x。使细胞渗透化并且将细胞在室温用20μl的测定缓冲液(在PBS/A中的0.1％Triton X-100+1％BSA)阻断1h，并且然后用50ul PBS/A洗涤1次。将初始的磷酸-AKT(Ser 473)D9E
Figure BDA0002487868440001412
兔单克隆抗体(#4060，细胞信号传导科技公司(Cell SignalingTechnology))以1：200稀释于测定缓冲液中，每孔添加20μl，并将板在4℃孵育过夜。将细胞板用200μl PBS/T洗涤3x，然后向每孔中添加20μl的于Alexa
Figure BDA0002487868440001413
488山羊抗兔IgG二级抗体(#A11008，分子探针公司，生命技术公司)的测定缓冲液中的1：750稀释液，以及Hoechst 33342的1∶5000稀释液。在室温孵育1h后，将板用200μl PBS/T洗涤3x，并将40μlPBS w/o Ca、Mg以及Na Bicarb(Gibco#14190-094)添加至每孔中。
将染色的细胞板用黑色密封件覆盖，并且然后在Cell Insight成像平台(赛默科技公司)上用10x物镜读数。使用主要通道(Hoechst蓝色荧光405nM，BGRFR_386_23)自动对焦并计数事件数目(这提供了关于所测试的化合物的细胞毒性的信息)。第二通道(绿色488nM，BGRFR_485_20)测量pAKT染色。分析数据并且使用Genedata
Figure BDA0002487868440001414
软件计算IC50。
表1示出在测试a)、b)、c)、以及d)中测试这些实例的结果。这些结果可以是若干次测试的几何平均值。
表1：在测定a)-d)中针对实例1的效能数据
Figure BDA0002487868440001411
Figure BDA0002487868440001421
Figure BDA0002487868440001431

Claims (18)

1.一种具有式(I)的化合物
Figure FDA0002487868430000011
或其药学上可接受的盐，其中
A是N或CR4；
X是-OR5或-NR6R7；
R1是(C1-C6)烷基、环烷基或杂环烷基；
R2是H或甲基，其中甲基任选地被1、2、或3个卤素取代基取代；
R3是H、(C1-C6)烷基或卤素；
R4是H、(C1-C6)烷基或卤素；
R5是-(CH2)n-NR8R9；
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-NR10R11取代的碳；
R8和R9独立地选自H和(C1-C6)烷基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被卤素取代的碳；
R10是H或(C1-C3)烷基；
R11是(C1-C3)烷基；
n是2、3或4；
烷基是直链或支链饱和烃；
烷氧基是直链或支链O-连接的饱和烃；
环烷基是3、4、5或6元脂肪族碳环，该脂肪族碳环可以任选地被选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和-OH的1或2个取代基取代；
卤素是F、Cl或Br；
杂环烷基是4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含碳以及选自氮和氧的1或2个杂原子；其中杂环烷基可以任选地被选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和-OH的1或2个取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是具有式(Ia)的化合物
Figure FDA0002487868430000021
或其药学上可接受的盐，其中
A是N或CH；
X是-OR5或-NR6R7；
R1是(C1-C3)烷基、环烷基、杂环烷基；
R2是H或甲基，其中甲基任选地被1、2、或3个氟取代基取代；
R3是H、甲基、氯或氟；
R4是H、甲基、氯或氟；
R5是-(CH2)n-NR8R9；
R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-NR10R11取代的碳；
R8和R9独立地选自H和(C1-C3)烷基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被氟取代的碳；
R10是H或(C1-C3)烷基；
R11是(C1-C3)烷基；
n是2、3或4；
烷基是直链或支链饱和烃；
环烷基是3、4、5或6元脂肪族碳环，该脂肪族碳环可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代；
杂环烷基是4、5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含碳以及选自氧的杂原子；其中杂环烷基可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1是正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基可以任选地被选自甲基、甲氧基和-OH的1或2个取代基取代。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地被1、2、或3个氟取代基取代的甲基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自H、甲基和氟。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X是-OR5且R5是-(CH2)3-NR8R9。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X是-NR6R7。
8.如权利要求6所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R8和R9是甲基；或R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含可以任选地被氟取代的碳。
9.如权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与它们所附接的氮原子一起形成5或6元非芳族单环，该非芳族单环包含被-N(CH3)2取代的碳。
10.如权利要求1或权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，该化合物选自
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[2-甲基-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-(1-甲基环丙基)咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-甲基-1-(1-甲基环丙基)-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基环丙基)咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-甲基-1-(1-甲基环丙基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮
1-[3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-8-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(4S)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3，7-二甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3，7-二甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
3-(二氟甲基)-8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-[3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-[3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-异丙基-3，7-二甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮。
11.如权利要求1或权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，该化合物选自：
1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R，3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S，3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-1-[(4R)-3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮；
8-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮。
12.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至11中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
13.如权利要求1至11中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
14.如权利要求1至11中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用。
15.如权利要求14所述的用于在治疗癌症中使用的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该具有式(I)的化合物与放射疗法同时地、分别地、或顺序地施用。
16.如权利要求14所述的用于在治疗癌症中使用的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中该具有式(I)的化合物与至少一种另外的抗肿瘤物质同时地、分别地或顺序地施用，该抗肿瘤物质选自由以下组成的组：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑和博来霉素。
17.如权利要求1至11中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
18.一种用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的如在权利要求1至11中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
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