BR112016025153B1 - "compostos de imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, composição farmaceutica e seu uso no tratamento de câncer - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN- 2-ONA E SEU USO NO TRATAMENTO DE CÂNCER. A presente invenção refere-se em geral a certos compostos da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, R1,N,R2,O,N,R3,R5,N,N,Q,O,N,R4 (I) em que Q, R1, R2, R3, R4 e R5 possuem qualquer um dos significados aqui definidos. A presente invenção também se refere ao uso de tais compostos e seus sais para tratar ou prevenir doenças mediadas pela ATM quinase, incluindo câncer. A invenção refere-se ainda a formas cristalinas dos compostos de imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e sais; kits incluindo tais compostos e sais; métodos de produção de tais compostos e sais; intermediários úteis na produção de tais compostos e sais; e a métodos para tratar doenças mediadas pela ATM quinase, incluindo câncer, utilizando tais compostos e sais.

Description

Campo da invenção
[001] A presente invenção refere-se em geral a compostos imi-dazo[4,5-c]quinolin-2-ona substituídos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis modulam seletivamente a proteína ataxia telangiectasia mutated ("ATM") quinase, e a invenção, portanto, também se refere ao uso de tais compostos e seus sais para tratar ou prevenir doenças mediadas pela ATM quinase, incluindo câncer. A invenção refere-se ainda a formas cristalinas de compostos de imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona substituídos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e sais; kits compreendendo tais compostos e sais; métodos de produção de tais compostos e sais; intermediários úteis na produção de tais compostos e sais; e a métodos para tratar doenças mediadas pela ATM quinase, incluindo câncer, utilizando tais compostos e sais.
Antecedentes da invenção
[002] ATM quinase é uma serina treonina quinase identificada originalmente como o produto do gene mutado na ataxiatelangiectasia. O gene da ataxia-telangiectasia situa-se no cromossomo 1 lq22-23 humano e codifica uma grande proteína com cerca de 350 kDa, a qual é caracterizada pela presença de um domínio seri- na/treonina semelhante à fosfatidilinositol ("PI") 3-quinase, flanqueado pelos domínios FRAP-ATM-TRRAP e FATC que modulam a atividade e função da ATM quinase. A ATM quinase foi identificada como importante participante da resposta a danos no DNA suscitado por quebras da dupla fita. Atua primariamente nas transições do ciclo celular S/G2/M e no colapso da forquilha de replicação dando início a pontos de checagem do ciclo celular, à modificação da cromatina, às cascatas de sinalização de reparo de HR e pró-sobrevida, a fim de manter a integridade da célula após danos ao DNA (Lavin, 2008).
[003] A sinalização da ATM quinase pode ser dividida de modo abrangente em duas categorias: uma via canônica, que sinaliza junto com o complexo Mrel 1-Rad50-NBS1, resultante das quebras da fita dupla, e ativa o ponto de checagem de dano ao DNA, e diversos modos de ativação não canônicos, que são ativados por outras formas de estresse celular (Cremona et al., 2013).
[004] A ATM quinase é rápida e robustamente ativada em resposta a quebras da fita dupla e, segundo relatos, é capaz de fosforilar mais de 800 substratos (Matsuoka et al., 2007), coordenando múltiplas vias de resposta ao estresse (Kurz e Lees Miller, 2004). A ATM qui- nase está presente predominantemente no núcleo da célula em forma homodimérica inativa, mas capaz de autofosforilação em Ser1981 após detectar uma quebra da fita dupla do DNA (via canônica), levando à dissociação para um monômero com atividade quinase completa (Bakkenist et al., 2003). Este evento é crítico para ativação, e ATM fos- fo-Ser1981 é, portanto, um biomarcador farmacodinâmico direto e de seleção de pacientes pela dependência à via do tumor.
[005] A ATM quinase responde a quebras da fita dupla causadas pelos tratamentos comuns contra câncer, como na radiação ionizante e com inibidores da topoisomerase-II (doxorrubicina, etoposídeo), mas também com inibidores da topoisomerase-I (por exemplo, irinotecano e topotecano), via conversão de fita simples para fita dupla durante a replicação. A inibição da ATM quinase pode potencializar a atividade de qualquer um desses agentes e, como resultado, prevê-se que inibidores da ATM quinase sejam de utilidade no tratamento de câncer, por exemplo, como parceiros racionais de combinação para as terapias existentes.
[006] CN102372711A relata certos compostos de imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona que são mencionados como inibidores duplos de PI 3- quinase α e quinase alvo da rapamicina em mamíferos ("mTOR"). Entre os compostos relatados na CN102372711A estão os seguintes:
[007] Certos compostos relatados na CN102372711A
[008] CN102399218A reporta certos compostos de imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona que são mencionados como inibidores de PI 3- quinase α. Entre os compostos relatados na CN102399218A estão os seguintes:
[009] Certos compostos relatados na CN102399218A
[0010] Embora seja relatado que os compostos nas CN102372711A e CN102399218A possuam atividade contra PI 3- quinase α e, em alguns casos, mTOR quinase, há ainda necessidade de serem desenvolvidos novos compostos mais eficazes contra diferentes enzimas quinases, como ATM quinase. Além do mais, existe necessidade de novos compostos que atuem contra certas enzimas quinase, como a ATM quinase, de modo altamente seletivo (ou seja, modulando ATM mais efetivamente do que outros alvos biológicos).
[0011] Como demonstrado em outro lugar no relatório descritivo (por exemplo, nos ensaios celulares descritos na seção experimental), os compostos da presente invenção em geral possuem atividade inibitória muito potente da ATM quinase, mas atividade muito menos potente contra outras enzimas tirosina quinases, como PI 3-quinase α, mTOR quinase e proteína ataxia-telangiectasia e relacionada à Rad3 ("ATR"). Sendo assim, os compostos da presente invenção não só inibem ATM quinase, mas podem ser considerados como inibidores altamente seletivos de ATM quinase.
[0012] Como resultado de sua natureza altamente seletiva, espera-se que os compostos da presente invenção sejam especialmente úteis no tratamento de doenças nas quais a ATM quinase esteja implicada (por exemplo, no tratamento de câncer), mas quando for desejá- vel minimizar os efeitos fora do alvo ou a toxicidade que poderia surgir em decorrência da inibição de outras enzimas tirosina quinases, tais como as da classe PI 3-quinase α, mTOR quinase e ATR quinase.
Sumário da Invenção
[0013] Resumidamente, esta invenção descreve, em parte, um composto da Fórmula (I):
[0014] ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[0015] Q é um anel ciclobutila ou ciclopentila, cada qual opcionalmente substituído por um grupo hidróxi ou metóóxi, ou Q é um anel oxetanila, tetra-hidrofuranila ou oxanila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metila;
[0016] R1 é metila;
[0017] R2 é hidrogênio ou metila; ou R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila;
[0018] R3 é hidrogênio ou flúor;
[0019] R4 é hidrogênio ou metila; e
[0020] R5 é hidrogênio ou flúor.
[0021] Esta invenção também descreve, em parte, uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0022] Esta invenção também descreve, em parte, um compostoda Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia.
[0023] Esta invenção também descreve, em parte, um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.
[0024] Esta invenção também descreve, em parte, um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso na produção de um medicamento para o tratamento de câncer.
[0025] Esta invenção também descreve, em parte, um método pa ra tratar câncer em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal de sangue quente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.
Breve Descrição dos desenhos
[0026] Figura 1: Padrão de difração de raios X em pó da Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo- [5,4-c]quinolin-2-ona.
[0027] Figura 2: Termograma de DSC da Forma A de 8-[6-(3- dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona.
[0028] Figura 3: Inibição do crescimento tumoral no modelo de xenoenxertos em camundongos por 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)- piridin-3-il]-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2- ona (Exemplo 2) em combinação com irinotecano.
[0029] Figura 4: Inibição do crescimento tumoral no modelo de xenoenxertos em camundongos por 8-[6-(3-dimetilaminopro-póxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (Exemplo 1) em combinação com irinotecano.
[0030] Figura 5: Inibição do crescimento tumoral no modelo de xenoenxertos em camundongos por 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)- piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (Exemplo 1) em combinação com olaparibe.
Descrição detalhada de modalidades ilustrativas
[0031] Muitas modalidades da invenção são detalhadas por todo o relatório descritivo, e serão evidentes na leitura por um técnico no assunto. Não se deverá interpretar que a invenção está limitada a qualquer uma de suas modalidades específicas.
[0032] Na primeira modalidade, é provido um composto da Fórmula (I):
[0033] ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[0034] Q é um anel ciclobutila ou ciclopentila, cada qual opcionalmente substituído por um grupo hidróxi ou metóxi, ou Q é um anel oxetanila, tetra-hidrofuranila ou oxanila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metila;
[0035] R1 é metila;
[0036] R2 é hidrogênio ou metila; ou R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila;
[0037] R3 é hidrogênio ou flúor;
[0038] R4 é hidrogênio ou metila; e
[0039] R5 é hidrogênio ou flúor.
[0040] Os termos "anel ciclobutila" e "anel ciclopentila" referem-se a anéis carbocíclicos não contendo heteroátomos. Os grupos 1- metoxiciclobut-3-ila e 3-metoxiciclobut-1-ila possuem a mesma estrutura, como mostrado abaixo.1-metoxiciclobut-3-ila/3-metoxiciclobut-1-ila
[0041] Um grupo cis-1-metóxi-ciclobut-3-ila é equivalente a um grupo cis-3-metóxi-ciclobut-1-ila e possui a seguinte estrutura:cis-1-metoxiciclobut-3-ila/cis-3-metoxiciclobut-1-ila
[0042] As mesmas convenções aplicam-se a outros grupos ciclo-butila, por exemplo, grupos 1-hidroxiciclobut-3-ila e grupos 3- hidroxiciclobut-1-ila.
[0043] De modo semelhante, os grupos 1-metoxiciclopent-3-ila e grupos 3-metoxiciclopent-1-ila possuem a mesma estrutura, conforme mostrado abaixo:1 -metoxiciclobut-3-ila/3-metoxiciclobut-1-ila
[0044] O termo "anel oxetanila" inclui os grupos oxetan-2-ila e oxetan-3-ila, cujas estruturas são mostradas abaixo.
[0045] O termo "anel tetra-hidrofuranila" inclui os grupos tetra-hidrofuran-2-ila e tetra-hidrofuran-3-ila, cujas estruturas são mostradas abaixo.
[0046] O termo "anel oxanila" inclui os grupos oxan-2-ila, oxan-3- ila e oxan-4-ila, cujas estruturas são mostradas abaixo.
[0047] Nas estruturas acima, a linha tracejada indica a posição de ligação do grupo pertinente.
[0048] Um anel oxanila pode também ser referido como anel tetra-hidropiranila. Do mesmo modo, um anel oxan-4-ila pode também ser referido como anel tetra-hidropiran-4-il; um anel oxan-3-il pode também ser referido como anel tetra-hidropiran-3-ila e um anel oxan-2-ila como anel tetra-hidropiran-2-ila.
[0049] Quando é mencionado que "R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila", isso significa que os grupos R1 e R2 estão unidos via uma ligação covalente carbono-carbono e formam uma cadeia de alquileno não substituído do comprimento apropriado para o anel correspondente. Por exemplo, quando R1 e R2 formam junto um anel pirrolidinila, R1 e R2 representam junto uma cadeia de butileno não substituído que está anexada ao átomo de nitrogênio pertinente na Fórmula (I) em ambos os carbonos terminais.
[0050] Quando utilizado, o termo "opcionalmente" significa que a característica subsequente pode ou não ocorrer. Sendo assim, o uso do termo "opcionalmente" inclui casos em que a característica está presente e também casos em que a característica não está presente. Por exemplo, um grupo "opcionalmente substituído com um grupo me- tóxi" inclui grupos com e sem um substituinte metóxi.
[0051] O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios (por exemplo, 1 ou 2 hidrogênios ou, alternativamente, 1 hidrogênio) no grupo designado são substituídos pelos substituintes indicados (por exemplo, 1 ou 2 substituintes ou, alternativamente, 1 substituinte), desde que quaisquer átomos carregando um substituinte mantenham uma valência permitida. As combinações de substituintes abrangem apenas compostos estáveis e intermediários sintéticos estáveis. "Estável" significa que o composto ou intermediário pertinente é suficientemente robusto para ser isolado e ter utilidade como um intermediário sintético ou um agente com utilidade terapêutica potencial. Se um grupo não for descrito como "substituído" ou "opcionalmente substituído", o grupo deve ser considerado como não substituído (ou seja, que nenhum dos hidrogênios no grupo designado foi substituído).
[0052] O termo "farmaceuticamente aceitável" é usado para espe cificar que um objeto (por exemplo, um sal, forma farmacêutica, diluen- te ou veículo) é adequado para uso em pacientes. Uma lista com exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada no Handbook of Pharmaceutically Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl e C. G. Wermuth, editores, Weinheim/Zurich:Wiley- VCH/VHCA, 2002. Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula (I) é, por exemplo, um sal de adição de ácido. Um sal de adição de ácido de um composto da Fórmula (I) pode ser formado fazendo com que o composto entre em contato com um ácido inorgânico ou orgânico adequado sob condições conhecidas pelo técnico no assunto. Um sal de adição de ácido pode, por exemplo, ser formado utilizando um ácido inorgânico selecionado a partir do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Um sal de adição ácido pode também ser formado utilizando um ácido orgânico selecionado a partir do grupo constituído por ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanos- sulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido para-toluenossulfônico.
[0053] Portanto, em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o sal far- maceuticamente aceitável é um sal de ácido clorídrico, ácido bromídri- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido ben- zoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou de ácido para-toluenossulfônico. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou de ácido metanossulfônico. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido tri- fluoroacético ou de ácido metanossulfônico. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido metanossulfônico. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o sal far- maceuticamente aceitável é um sal de ácido mono-metanossulfônico, ou seja, a estequiometria do composto do composto da Fórmula (I) para o ácido metanossulfônico é 1:1.
[0054] Uma modalidade adicional provê qualquer uma das modalidades aqui definidas (por exemplo, a modalidade da reivindicação 1), com a condição de que um ou mais Exemplos específicos (por exemplo, um, dois ou três Exemplos específicos) selecionado a partir do grupo constituído por Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32,33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 e 71 sejam renunciados individualmente.
[0055] Alguns valores de grupos variáveis na Fórmula (I) são como segue. Tais valores podem ser utilizados em combinação com qualquer uma das definições, reivindicações (por exemplo, reivindicação 1) ou modalidades aqui definidas para prover modalidades a mais.
[0056] a) Q é um anel ciclobutila ou ciclopentila, cada qual é substituído com um grupo hidroxi ou metóxi, ou Q é um anel oxetanila, te- tra-hidrofuranila ou oxanila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metila.
[0057] b) Q é um anel ciclobutila substituído com um grupo hidróxi ou metóxi, ou Q é um anel oxetanila ou oxanila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metila.
[0058] c) Q é um anel ciclobutila substituído com um grupo hidroxi ou metóxi, ou Q é um anel oxetanila ou oxanila.
[0059] d) Q é ciclobutila, 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila, 3- metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, oxan- 3-ila, oxan-4-ila ou 4-metiloxan-4-ila.
[0060] e) Q é 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila, 3-metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, oxan-3-ila, oxan-4-ila ou 4- metiloxan-4-ila.
[0061] f) Q é 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila ou oxan-4-ila.
[0062] g) Q é cis-1-metóxi-ciclobut-3-ila ou oxan-4-ila.
[0063] h) Q é um anel ciclobutila ou ciclopentila, cada qual opcionalmente substituído por um grupo hidróxi ou metóxi.
[0064] i) Q é um anel ciclobutila ou ciclopentila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metóxi.
[0065] j) Q é um anel ciclobutila substituído com um grupo hidróxi ou metóxi.
[0066] k) Q é ciclobutila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila ou 1-metóxi- ciclobut-3-ila.
[0067] l) Q é ciclobutila.
[0068] m) Q é um anel ciclopentila substituído com um grupo hi-dróxi ou metóxi.
[0069] n) Q é um anel ciclopentila substituído com um grupo meto-xi.
[0070] o) Q é 3-metoxiciclopent-1-ila.
[0071] p) Q é 1-hidróxi-ciclobut-3-ila ou 1-metóxi-ciclobut-3-ila.
[0072] q) Q é cis-1-hidróxi-ciclobut-3-ila ou cis-1-metóxi-ciclobut-3-ila.
[0073] r) Q é cis-1-metóxi-ciclobut-3-ila.
[0074] s) Q é um anel oxetanila, tetra-hidrofuranila ou oxanila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metila.
[0075] t) Q é um anel oxetanila ou oxanila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metila.
[0076] u) Q é um anel oxetanila ou tetra-hidrofuranila.
[0077] v) Q é um anel oxetanila.
[0078] w) Q é oxetan-3-ila.
[0079] x) Q é a anel tetra-hidrofuranila.
[0080] y) Q é tetra-hidrofuran-3-ila.
[0081] z) Q é um anel oxanila opcionalmente substituído com um grupo metila.
[0082] aa) Q é um anel oxanila.
[0083] bb) Q é oxan-4-ila.
[0084] cc) R1 é metila.
[0085] dd) R2 é metila.
[0086] ee) R2 é hidrogênio.
[0087] ff) R1 é metila e R2 é hidrogênio ou metila.
[0088] gg) R1 e R2 ambos são metila; ou R1 e R2 formam junto um anel pirrolidinila.
[0089] hh) R1 e R2 ambos são metila.
[0090] ii) R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila.
[0091] jj) R1 e R2 formam junto um anel azetidinila.
[0092] kk) R1 e R2 formam junto um anel pirrolidinila.
[0093] ll) R1 e R2 formam junto um anel piperidinila.
[0094] mm) R3 e R5 ambos são hidrogênio.
[0095] nn) R3 é hidrogênio.
[0096] oo) R3 é flúor.
[0097] pp) R4 é hidrogênio.
[0098] qq) R4 é metila.
[0099] rr) R5 é hidrogênio.
[00100] ss) R5 é flúor.
[00101] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00102] Q é ciclobutila, 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3- ila, 3-metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, oxan-3- ila, oxan-4-ila ou 4-metiloxan-4-ila;
[00103] R1 é metila;
[00104] R2 é hidrogênio ou metila; ou R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila;
[00105] R3 é hidrogênio ou flúor;
[00106] R4 é hidrogênio ou metila; e
[00107] R5 é hidrogênio ou flúor.
[00108] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00109] Q é 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila, 3- metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, oxan-3-ila, oxan-4-ila ou 4- metiloxan-4-ila;
[00110] R1 é metila;
[00111] R2 é hidrogênio ou metila; ou R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila;
[00112] R3 é hidrogênio ou flúor;
[00113] R4 é hidrogênio ou metila; e
[00114] R5 é hidrogênio ou flúor.
[00115] Em uma modalidade é provido um composto da Fórmula (I), em que:
[00116] Q é 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila ou 3- metoxiciclopent-1-ila;
[00117] R1 é metila;
[00118] R2 é hidrogênio ou metila; ou R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila;
[00119] R3 é hidrogênio ou flúor;
[00120] R4 é hidrogênio ou metila; e
[00121] R5 é hidrogênio ou flúor.
[00122] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00123] Q é oxetan-3-ila, oxan-3-ila, oxan-4-ila ou 4-metiloxan-4-ila;
[00124] R1 é metila;
[00125] R2 é hidrogênio ou metila; ou R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila;
[00126] R3 é hidrogênio ou flúor;
[00127] R4 é hidrogênio ou metila; e
[00128] R5 é hidrogênio ou flúor.
[00129] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[00130] Q é cis-1-metóxi-ciclobut-3-ila ou oxan-4-ila;
[00131] R1 é metila;
[00132] R2 é metila ou hidrogênio;
[00133] R3 é hidrogênio;
[00134] R4 é metila ou hidrogênio; e
[00135] R5 é hidrogênio.
[00136] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é selecionado a partir do grupo constituído por:
[00137] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00138] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00139] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(4-metiloxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00140] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxetan-3-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00141] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(cis-3-hidroxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00142] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00143] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(4-metiloxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00144] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00145] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(oxetan-3-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00146] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00147] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00148] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00149] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(oxan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00150] 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]piridin-3-il]-1-(cis-3-hidroxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00151] 1-(3-cis-hidroxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00152] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00153] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00154] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00155] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-7-fluoro-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00156] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00157] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1- (oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00158] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1- [(3R)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00159] 7-Fluoro-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]-1- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00160] 7-Fluoro-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]-1- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00161] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(1R,3R)-3- metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00162] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(1S,3S)-3- metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00163] 7-Fluoro-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin- 1-ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00164] 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00165] 3-Metil-1-[(3S)-oxan-3-il]-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00166] 3-Metil-1-(oxan-4-il)-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)piridin-3- il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00167] 3-Metil-1-[(3S)-oxan-3-il]-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)piridin- 3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00168] 3-Metil-1-[(3R)-oxan-3-il]-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)piridin- 3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00169] 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-piperidin-1- ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00170] 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]piridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)- oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00171] 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)piridin- 3-il]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00172] 1-(oxan-4-il)-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)piridin-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00173] 3-Metil-1-(oxan-4-il)-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00174] 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]piridin-3-il]-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00175] 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00176] 3-Metil-8-[6-(3-metilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona;
[00177] 3-Metil-8-[6-(3-metilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; e
[00178] 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-metilaminopropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00179] 3-Metil-8-[6-[3-(metilamino)propóxi]-3-piridil]-1-[(3R)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00180] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00181] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00182] 1-Ciclobutil-8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00183] 7-Fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]-1-[(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00184] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00185] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00186] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00187] 1-Ciclobutil-8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00188] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1-(oxetan-3-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00189] 7-Fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]-1-tetra-hidropiran-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00190] 3-Metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]-1-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00191] 3-Metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00192] 3-Metil-1-(oxetan-3-il)-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00193] 1-Ciclobutil-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00194] 1-Ciclobutil-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00195] 3-Metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]-1-[(3R)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00196] 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00197] 8-[2-Fluoro-6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00198] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00199] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00200] 1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00201] 1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00202] 1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00203] 1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00204] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00205] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona;
[00206] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; e
[00207] 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.
[00208] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula(I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é selecionado a partir do grupo constituído por:
[00209] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; e
[00210] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.
[00211] Em uma modalidade, é provido 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00212] Em uma modalidade, é provido 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.
[00213] Em uma modalidade, é provido um sal farmaceuticamente aceitável de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.
[00214] Em uma modalidade, é provido 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00215] Em uma modalidade, é provido 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona.
[00216] Em uma modalidade, é provido um sal farmaceuticamente aceitável de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona.
[00217] Em uma modalidade, é provido 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3- metil-8-{6-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]piridin-3-il}-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00218] Em uma modalidade, é provido 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3- metil-8-{6-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]piridin-3-il}-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.
[00219] Em uma modalidade, é provido um sal farmaceuticamente aceitável de 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-{6-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]piridin-3-il}-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.
[00220] Os compostos e sais descritos neste relatório descritivo podem existir em formas solvatadas e não solvatadas. Por exemplo, uma forma solvatada pode ser uma forma hidratada, como forma hemi- hidratada, mono-hidratada, di-hidratada, tri-hidratada, ou uma quantidade alternativa desta. A invenção abrange todas essas formas solva- tadas e não solvatadas de compostos da Fórmula (I), especialmente na medida em que tais formas possuírem atividade inibitória de ATM quinase, conforme, por exemplo, medida utilizando os testes aqui descritos.
[00221] Os átomos dos compostos e os sais descritos neste relatório descritivo podem existir como seus isótopos. A invenção abrange todos os compostos da Fórmula (I) nos quais um átomo é substituído por um ou mais de seus isótopos (por exemplo, um composto da Fórmula (I) quando um ou mais átomos de carbono é um isótopo 11C ou 13C do carbono, quando um ou mais átomos de hidrogênio é um isótopo 2H ou 3H ou quando um ou mais dos átomos de flúor é um isótopo 18F).
[00222] Os compostos e os sais descritos neste relatório descritivo podem existir como uma mistura de tautômeros. "Tautômeros" são isômeros estruturais que existem em equilíbrio e resultam da migração de um átomo de hidrogênio. A invenção inclui todos os tautômeros de compostos da Fórmula (I), especialmente na medida em que tais tautômeros possuam atividade inibitória de ATM quinase.
[00223] Os compostos e os sais descritos neste relatório descritivo podem existir em formas opticamente ativas ou racêmicas em virtude da presença de um ou mais átomos de carbono assimétrico. A invenção inclui qualquer forma opticamente ativa ou racêmica de um composto da Fórmula (I) que possua atividade inibitória de ATM quinase, conforme, por exemplo, medida utilizando os testes aqui descritos. A síntese de formas opticamente ativas pode ser realizada por técnicas padrão da química orgânica que são bem conhecidas no assunto, por exemplo, pela síntese de materiais opticamente ativos ou por resolução de uma forma racêmica.
[00224] Portanto, em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que é um isômero óptico único que está em excesso enantiomérico (%ee) > 95%, > 98% ou > 99%. Em uma modalidade, o isômero óptico único está presente em excesso enantiomérico (%ee) > 99%.
[00225] Os compostos e sais descritos neste relatório descritivo podem ser cristalinos, e podem exibir uma ou mais formas cristalinas. A invenção abrange qualquer forma cristalina ou amorfa de um composto da Fórmula (I), ou mistura de tais formas, que possua atividade inibitória de ATM quinase.
[00226] Sabe-se em geral que materiais cristalinos podem ser caracterizados utilizando técnicas convencionais como difração de raios X em pó (XRPD), calorimetria diferencial de varredura (DSC), análise termogravimétrica (TGA). Espectroscopia por refletância difusa no infravermelho com transformada de Fourier (DRIFT). Espectroscopia no infravermelho próximo (NIR). Espectroscopia por ressonância magnética nuclear no estado de solução e/ou sólido. O teor de água de tais materiais cristalinos pode ser determinado pela análise de Karl Fischer.
[00227] As formas sólidas específicas aqui descritas fornecem padrões de XRPD substancialmente iguais aos padrões de XRPD mostrados nas Figuras, e possuem os vários valores 2-teta mostrados nas Tabelas aqui incluídas. O técnico no assunto entenderá que um padrão de XRPD ou difratograma pode ser obtido com um ou mais erros de medição, dependendo das condições de registro, tais como o equipamento ou máquina utilizado. Do mesmo modo, sabe-se em geral que as intensidades em um padrão de XRPD podem oscilar dependendo das condições da medição ou do preparo da amostra, como resultado de um sentido preferido. Os técnicos no assunto da XRPD perceberão ainda que a intensidade relativa de picos pode também ser afetada, por exemplo, por grãos com mais 30 μm de tamanho e proporções de tela não unitárias. O técnico no assunto entende que a posição de reflexos pode ser afetada pela altura precisa na qual a amostra assenta no difratômetro, e também pela calibração de zero do difra- tômetro. A planaridade da superfície da amostra pode também ter um efeito pequeno.
[00228] Como resultado dessas considerações, os dados de padrão de difração apresentados não devem ser considerados como valores absolutos (Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry"' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), "Chemical Crystallography", Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), "X-Ray Diffraction Procedures"). Deve ser correspondentemente entendido que as formas sólidas não se limitam aos cristais que fornecem padrões de XRPD que são idênticos ao padrão de XRPD mostrado nas Figuras, e quaisquer cristais que forneçam padrões de XRPD substancialmente iguais àqueles mostrados nas Figuras se enquadram no âmbito da invenção. Um técnico no assunto de XRPD é capaz de julgar a identidade substancial de padrões de XRPD. Em geral, um erro de medição de um ângulo de difração em um XRPD é de aproximadamente mais ou menos 0,2° 2-teta, sendo que este grau de erro de medição deve ser levado em conta quando for considerado o padrão de difração de raios X em pó nas Figuras e quando forem lidos os dados contidos nas Tabelas abaixo.
[00229] O composto do Exemplo 1 exibe propriedades cristalinas, e uma forma cristalina foi caracterizada.
[00230] Portando, em uma modalidade, é provida a Forma A de 8- [6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona.
[00231] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, que possui um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos um pico específico em aproximadamente 2-teta = 3,9°.
[00232] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, que possui um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos um pico específico em aproximadamente 2-teta = 11,6°.
[00233] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, que possui um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos dois picos específicos em aproximadamente 2-teta = 3,9 e 11,6°.
[00234] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, que possui um padrão de difração de raios X em pó com picos específicos em aproximadamente 2-teta = 3,9; 7,7; 10,7; 11,6; 15,4; 16,9; 17,4; 18,4; 21,3 e 22,2°.
[00235] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona que possui um padrão de difração de raios X em pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X em pó mostrado na Figura 1.
[00236] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, que possui um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 3,9° mais ou menos 0,2° 2-teta.
[00237] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, que possui um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 11,6° mais ou menos 0,2° 2-teta.
[00238] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, que possui um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 3,9 e 11,6° mais ou menos 0,2° 2-teta.
[00239] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, que possui um padrão de difração de raios X em pó com picos específicos em 2-teta = 3,9; 7,7; 10,7; 11,6; 15,4; 16,9; 17,4; 18,4; 21,3 e 22,2° mais ou menos 0,2° 2-teta.
[00240] A análise por DSC da Forma A de 8-[6-(3- dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona mostra uma endoterma de fusão com início na temperatura de 212,3 °C e pico a 214,1 °C (Figura 2).
[00241] Um técnico no assunto entende que o valor ou faixa de valores observados no termograma de DSC de um determinado composto mostrará variação entre lotes de purezas diferentes. Portanto, enquanto para um composto a faixa possa ser pequena, para outros a faixa pode ser bem grande. Em geral, um erro de medição de um ângulo de difração em eventos térmicos na DSC é aproximadamente mais ou menos 5 °C, sendo que tal grau de erro de medição deve ser levado em conta ao serem considerados os dados de DSC aqui incluídos.
[00242] Por conseguinte, em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil- 1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona que possui uma endoterma na DSC com início de fusão aproximadamente em 212,3 °C e pico aproximadamente a 214,1 °C.
[00243] Por conseguinte, em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil- 1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona que possui uma endoterma na DSC com início de fusão em 212,3 °C mais ou menos 5 °C e pico a 214,1 °C mais ou menos 5 °C.
[00244] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona que possui uma endoterma na DSC com início de fusão em 212,3 °C e pico a 214,1 °C.
[00245] Em uma modalidade, é provida uma forma cristalina, Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona que possui um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2.
[00246] Quando se afirma que uma modalidade diz respeito a uma forma cristalina, o grau de cristalinidade pode ser maior do que cerca de 60%. Em algumas modalidades, o grau de cristalinidade é maior do que cerca de 80%. Em algumas modalidades, o grau de cristalinidade maior do que cerca de 90%. Em algumas modalidades, o grau de cris- talinidade maior do que aproximadamente 95%. Em algumas modalidades, o grau de cristalinidade maior do que aproximadamente 98%.
[00247] Os compostos da Fórmula (I) podem, por exemplo, ser preparados pela reação de um composto da Fórmula (II):
[00248] Ou um sal deste, em que Q, R3, R4 e R5 são como definidos em qualquer uma das modalidades descritas e X é um grupo de partida (por exemplo, um átomo de halogênio ou, alternativamente, um átomo de flúor) com um composto da Fórmula (III):
[00249] Ou um sal deste, em que R1 e R2 são como definidos em qualquer uma das modalidades descritas. A reação é realizada convenientemente em um solvente adequado (por exemplo, DMF, DMA ou THF) e na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio) a uma temperatura adequada (por exemplo, uma temperatura na faixa de aproximadamente 20-50 °C).
[00250] Os compostos da Fórmula (II), e seus sais, são, portanto, úteis como intermediários no preparo dos compostos da Fórmula (I) e proporcionam uma modalidade a mais.
[00251] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (II), ou seu sal, em que:
[00252] Q é um anel ciclobutila ou ciclopentila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo hidróxi ou metóxi, ou Q é um anel oxetanila, tetra-hidrofuranila ou oxanila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metila;
[00253] R3 é hidrogênio ou flúor;
[00254] R4 é hidrogênio ou metila;
[00255] R5 é hidrogênio ou flúor; e
[00256] X é um grupo de partida. Em uma modalidade, X é um átomo de halogênio ou um grupo triflato. Em uma modalidade, X é um átomo de flúor.
[00257] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (II), ou seu sal, em que:
[00258] Q é ciclobutila, 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3- ila, 3-metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, oxan-3- ila, oxan-4-ila ou 4-metilaoxan-4-ila;
[00259] R3 é hidrogênio ou flúor;
[00260] R4 é hidrogênio ou metila;
[00261] R5 é hidrogênio ou flúor; e
[00262] X é um grupo de partida. Em uma modalidade, X é um átomo de halogênio ou um grupo triflato. Em uma modalidade, X é um átomo de flúor.
[00263] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (II), ou seu sal, em que:
[00264] Q é 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila, 3-metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, oxan-3-ila, oxan-4-ila ou 4- metilaoxan-4-ila;
[00265] R3 é hidrogênio ou flúor;
[00266] R4 é hidrogênio ou metila;
[00267] R5 é hidrogênio ou flúor; e
[00268] X é um grupo de partida. Em uma modalidade, X é um átomo de halogênio ou um grupo triflato. Em uma modalidade, X é um átomo de flúor.
[00269] Em uma modalidade, é provido 8-(6-fluoropiridin-3-il)-3- metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, ou seu sal.
[00270] Em uma modalidade, é provido 8-(6-fluoropiridin-3-il)-1-(cis- 3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, ou seu sal.
[00271] Em qualquer uma das modalidades em que um composto da Fórmula (II) ou seu sal é mencionado, deve-se entender que tais sais não precisam ser sais farmaceuticamente aceitáveis. Um sal adequando de um composto da Fórmula (II) é, por exemplo, um sal de adição de ácido. Um sal de adição de ácido de um composto da Fór-mula (II) pode ser formado levando o composto a entrar em contato com um ácido inorgânico ou orgânico adequado sob condições conhecidas pelo técnico no assunto. Um sal de adição de ácido pode, por exemplo, ser formado utilizando um ácido inorgânico selecionado a partir do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Um sal de adição de ácido pode também ser formado utilizando um ácido orgânico selecionado a partir do grupo constituído por ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido me- tanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido para- toluenossulfônico.
[00272] Portanto, em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (II) ou seu sal, em que o sal é um sal de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfôni- co ou de ácido para-toluenossulfônico.
[00273] Os compostos da Fórmula (II) podem, por exemplo, ser preparados pela reação de um composto da Fórmula (IV):
[00274] em que Q, R4 e R5 são como definidos em qualquer uma das modalidades descritas, e X1 é um grupo de partida (por exemplo, um átomo de iodo, bromo ou cloro ou um grupo triflato ou, alternativamente, um átomo de bromo) com um composto da Fórmula (V):
[00275] Ou seu sal, em que R3 e X são como definidos em qualquer uma das modalidades descritas, sendo que Y é um ácido borônico, um éster borônico ou um grupo trifluoroborato de potássio (por exemplo, ácido borônico, pinacol éster do ácido borônico ou trifluoroborato de potássio). A reação pode ser realizada sob condições padrão bem conhecidas pelo técnico no assunto, por exemplo, na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, tetraquis-trifenilfosfina paládio ou acetato de paládio (II)), opcionalmente um ligante de fosfina (por exemplo, Xantphos ou S-phos), e uma base adequada (por exemplo, carbonato de césio ou trietilamina).
[00276] Os compostos da Fórmula (IV) são, portanto, úteis como intermediários no preparo dos compostos da Fórmula (I) e proporcionam uma modalidade a mais.
[00277] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (IV), ou seu sal, em que:
[00278] Q é um anel ciclobutila ou ciclopentila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo hidróxi ou metóxi, ou Q é um anel oxetanila, tetra-hidrofuranila ou oxanila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metila;
[00279] R4 é hidrogênio ou metila;
[00280] R5 é hidrogênio ou flúor; e
[00281] X1 é um grupo de partida. Em uma modalidade, X1 é um átomo de iodo, bromo ou cloro ou um grupo triflato. Em uma modalidade, X1 é um átomo de bromo.
[00282] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (IV), ou seu sal, em que:
[00283] Q é ciclobutila, 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3- ila, 3-metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, oxan-3- ila, oxan-4-ila ou 4-metiloxan-4-ila;
[00284] R4 é hidrogênio ou metila;
[00285] R5 é hidrogênio ou flúor; e
[00286] X1 é um grupo de partida. Em uma modalidade, X1 é um átomo de iodo, bromo ou cloro ou um grupo triflato. Em uma modalidade, X1 é um átomo de bromo.
[00287] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (IV), ou seu sal, em que:
[00288] Q é 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila, 3- metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, oxan-3-ila, oxan-4-ila ou 4- metiloxan-4-ila;
[00289] R4 é hidrogênio ou metila;
[00290] R5 é hidrogênio ou flúor; e
[00291] X1 é um grupo de partida. Em uma modalidade, X1 é um átomo de iodo, bromo ou cloro ou um grupo triflato. Em uma modalidade, X1 é um átomo de bromo.
[00292] Em uma modalidade, é provido 8-bromo-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona.
[00293] Em uma modalidade, é provido 8-bromo-1-(cis-3- metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.
[00294] Os compostos da Fórmula (IV) podem ser preparados por métodos semelhantes àqueles mostrados na seção de Exemplos.
[00295] Os compostos da Fórmula (I) podem também ser preparados pela reação de um composto da Fórmula (IV), como descrito acima, com um composto da Fórmula (VI):
[00296] Em que R1, R2 e R3 são como definidos em qualquer uma das modalidades descritas, sendo que Y é um ácido borônico, um éster borônico ou um grupo trifluoroborato de potássio (por exemplo, ácido borônico, pinacol éster do ácido borônico ou trifluoroborato de potássio). A reação pode ser realizada em condições-padrão bem conhecidas pelos técnicos na área, por exemplo, na presença de uma fonte de paládio (por exemplo, tetraquis-trifenilfosfina paládio ou acetato de paládio (II)), opcionalmente um ligante de fosfina (por exemplo, Xantphos ou S-phos) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de césio ou trietilamina).
[00297] Os compostos da Fórmula (VI) podem ser preparados por métodos semelhantes àqueles mostrados na seção de Exemplos.
[00298] Como resultado de sua atividade inibitória de ATM quinase, prevê-se que os compostos da Fórmula (I), e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis, sejam úteis em terapia, por exemplo, no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas pelo menos em parte pela ATM quinase, incluindo câncer.
[00299] Quando "câncer" é mencionado, estão incluídos cânceres não metastático e também metastático, tal que tratar o câncer envolve o tratamento de tumores primários e também de metástases do tumor.
[00300] "Atividade inibitória de ATM quinase" refere-se a uma diminuição na atividade da ATM quinase como resposta direta ou indireta à presença de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuti- camente aceitável, em relação à atividade da ATM quinase na ausência de composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável. Tal diminuição na atividade pode dever-se à interação direta do composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável com ATM quinase, ou dever-se à interação do composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável com um ou mais outros fatores os quais, por sua vez, afetam a atividade da ATM quinase. Por exemplo, o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode diminuir a ATM quinase ao se ligarem diretamente à ATM quinase, fazendo com que (direta ou indiretamente) outro fator diminua a atividade da ATM quinase ou diminuindo (direta ou indiretamente) a quantidade de ATM quinase presente na célula ou no organismo.
[00301] O termo "terapia" destina-se a ter o seu significado normal de lidar com uma doença a fim de aliviar total ou parcialmente um, alguns ou todos os seus sintomas, ou corrigir ou compensar a patologia subjacente. O termo "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que existam indicações específicas para o contrário. O termo "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados de maneira correspondente.
[00302] O termo "profilaxia" destina-se a ter o seu significado normal e inclui profilaxia primária, para prevenir o desenvolvimento da doença, e profilaxia secundária na qual a doença já se desenvolveu e o paciente é temporária ou permanentemente protegido contra a exacerbação ou o agravamento da doença ou o desenvolvimento de novos sintomas associados com a doença.
[00303] O termo "tratamento" é utilizado como sinônimo de "terapia". Do mesmo modo, o termo "tratar" pode ser visto como "aplicar terapia" em que "terapia" é como definida acima.
[00304] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia.
[00305] Em uma modalidade, é provido o uso do composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento.
[00306] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença mediada por ATM quinase. Em uma modalidade, a referi- da doença mediada por ATM quinase é câncer. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mie- loide aguda, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de mama, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e câncer de pulmão. Em uma modalidade, o referido câncer é câncer colorretal.
[00307] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.
[00308] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de doença de Huntington.
[00309] Em uma modalidade, é provido o uso do composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por ATM quinase. Em uma modalidade, a referida doença mediada por ATM quinase é câncer. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide aguda, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de mama, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e câncer de pulmão. Em uma modalidade, o referido câncer é câncer colorretal.
[00310] Em uma modalidade, é provido o uso do composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para o tratamento de câncer.
[00311] Em uma modalidade, é provido um método para tratar uma doença na qual a inibição de ATM quinase é benéfica em um animal de sangue quente com necessidade deste tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal de sangue quente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a referida doença é câncer. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide aguda, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de mama, carcinoma hepato- celular, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e câncer de pulmão. Em uma modalidade, o referido câncer é câncer colorretal.
[00312] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto da Fórmula (I), como descrito em qualquer uma das modalidades, que é eficaz para proporcionar "terapia" em um indivíduo, ou para "tratar" uma doença ou transtorno em um indivíduo. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente efi- caz pode provocar qualquer uma das mudanças observáveis ou mensuráveis em um indivíduo, conforme descritas na definição de "terapia", "tratamento" e "profilaxia" acima. Por exemplo, a quantidade eficaz pode reduzir o número de células cancerosas ou tumorais; reduzir o tamanho global do tumor; inibir ou interromper a infiltração de células tumorais em órgãos periféricos, incluindo, por exemplo, os tecidos moles e ósseos; inibir e interromper metástases tumorais; inibir e interromper o crescimento tumoral; aliviar em alguma medida um ou mais dos sintomas associados com o câncer; reduzir a morbidade e mortalidade; melhorar a qualidade de vida; ou uma combinação de tais efeitos. Uma quantidade eficaz pode ser aquela suficiente para diminuir os sintomas de uma doença com resposta, e a eficácia in vivo pode, por exemplo, ser medida avaliando a duração da sobrevida, o tempo até a progressão da doença (TTP), as taxas de resposta (RR), a duração da resposta e/ou a qualidade de vida. Conforme reconhecido pelos técnicos no assunto, as quantidades eficazes podem variar dependendo da via de administração, do uso de excipientes e uso concomitante com outros agentes. Por exemplo, quando uma terapia combinada é utilizada, a quantidade do composto da Fórmula (I) ou de seu sal farma- ceuticamente aceitável descrito neste relatório descritivo e a quantida-de do(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) são, quando combinadas, conjuntamente eficazes para tratar um transtorno visado no paciente animal. Nesse contexto, as quantidades combinadas estão em uma "quantidade terapeuticamente eficaz" se forem, quando combinadas, suficientes para diminuir os sintomas de uma doença que responde à inibição da atividade de ATM como descrita acima. Tipicamente, tais quantidades podem ser determinadas pelo técnico no assunto, por exemplo, iniciando com a faixa de dose descrita neste relatório descritivo para o composto da Fórmula (I), ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, e uma faixa de dose aprovada ou do contrário publicada(s) do(s) outro(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s).
[00313] "Animais de sangue quente" incluem, por exemplo, humanos.
[00314] Em uma modalidade, é provido um método para tratar câncer em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal de sangue quente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, lin- foma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide aguda, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de mama, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocí- tica crônica, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e câncer de pulmão. Em uma modalidade, o referido câncer é câncer colorretal.
[00315] Em qualquer modalidade em que câncer é mencionado em sentido geral, o referido câncer pode ser selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide aguda, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de mama, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células. O referido câncer pode também ser selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocí- tica crônica, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e câncer de pulmão.
[00316] Em qualquer modalidade em que se menciona câncer em sentido geral, as modalidades a seguir podem se aplicar:
[00317] Em uma modalidade, o câncer é câncer colorretal.
[00318] Em uma modalidade, o câncer é glioblastoma.
[00319] Em uma modalidade, o câncer é câncer gástrico.
[00320] Em uma modalidade, o câncer é câncer de esôfago.
[00321] Em uma modalidade, o câncer é câncer de ovário.
[00322] Em uma modalidade, o câncer é câncer de endométrio.
[00323] Em uma modalidade, o câncer é câncer cervical.
[00324] Em uma modalidade, o câncer é linfoma difuso de grandes células B.
[00325] Em uma modalidade, o câncer é leucemia linfocítica crônica.
[00326] Em uma modalidade, o câncer é leucemia mieloide aguda.
[00327] Em uma modalidade, o câncer é carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço.
[00328] Em uma modalidade, o câncer é câncer de mama. Em uma modalidade, o câncer é câncer de mama triplo negativo.
[00329] "Câncer de mama triplo negativo" é qualquer câncer de mama que não expresse os genes para o receptor de estrogênio, o receptor de progesterona e Her2/neu.
[00330] Em uma modalidade, o câncer é carcinoma hepatocelular.
[00331] Em uma modalidade, o câncer é câncer de pulmão. Em uma modalidade, o câncer de pulmão é câncer de pulmão de pequenas células. Em uma modalidade, o câncer de pulmão é câncer de pulmão de não pequenas células.
[00332] Em uma modalidade, o câncer é câncer metastático. Em uma modalidade, o câncer metastático compreende metástases do sistema nervoso central. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases cerebrais. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases leptomeníngeas.
[00333] "Metástases leptomeníngeas" ocorrem quando o câncer se dissemina para as meninges, as camadas de tecido que recobrem o cérebro e a medula espinhal. As metástases podem se disseminar para as meninges através do sangue ou podem deslocar-se desde me- tástases cerebrais, carregadas pelo líquido cefalorraquidiano (CSF) que flui através das meninges. Em uma modalidade, o câncer é câncer não metastático. O tratamento contra câncer descrito neste relatório descritivo pode ser útil como terapia isolada, ou pode envolver, além da administração do composto da Fórmula (I), cirurgia, radioterapia ou quimioterapia convencional; ou uma combinação de tais terapias adicionais. Essa cirurgia, radioterapia ou quimioterapia convencional pode ser administrada de modo simultâneo, sequencial ou separada do tra-tamento com o composto da Fórmula (I).
[00334] A radioterapia pode incluir uma ou mais das categorias de terapia a seguir:
[00335] i. Terapia com radiação externa, utilizando radiação eletromagnética, e terapia com radiação intraoperatória utilizando radiação eletromagnética;
[00336] ii. Terapia com radiação interna ou braquiterapia; incluindo terapia com radiação intersticial ou terapia com radiação intraluminal; ou
[00337] iii. Terapia com radiação sistêmica, incluindo, entre outros, com iodo 131 e estrôncio 89.
[00338] Por conseguinte, em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e radioterapia, para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade, o câncer é glioblastoma. Em uma modalidade, o câncer é câncer metas- tático. Em uma modalidade, o câncer metastático compreende metás- tases do sistema nervoso central. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases cerebrais. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases leptomeníngeas.
[00339] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, é administrado em combinação com radioterapia. Em uma modalidade, o câncer é glioblastoma. Em uma modalidade, o câncer é câncer metastático. Em uma modalidade, o câncer metastáti- co compreende metástases do sistema nervoso central. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases cerebrais. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases leptomeníngeas.
[00340] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e radioterapia, para uso no tratamento simultâneo, separado ou sequencial de câncer. Em uma modalidade, o câncer é selecionado a partir de glioblastoma, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células ou câncer de pulmão de não pequenas células), câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo), carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer cervical e câncer de endométrio. Em uma modalidade, o câncer é glioblastoma. Em uma modalidade, o câncer é câncer metastático. Em uma modalidade, o câncer metastático compreende metástases do sistema nervoso central. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases cerebrais. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases lep-tomeníngeas.
[00341] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, é administrado de modo simultâneo, separado ou sequencial com radioterapia. Em uma modalidade, o câncer é selecionado a partir de glioblastoma, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células ou câncer de pulmão de não pequenas células), câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo), carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer cervical e câncer de endométrio. Em uma modalidade, o câncer é glioblastoma. Em uma modalidade, o câncer é câncer me- tastático. Em uma modalidade, o câncer metastático compreende me- tástases do sistema nervoso central. Em uma modalidade, as metás- tases do sistema nervoso central compreendem metástases cerebrais. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases leptomeníngeas.
[00342] Em uma modalidade, é provido um método para tratar câncer em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal de sangue quente um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável e radioterapia, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal far- maceuticamente aceitável, e a radioterapia são conjuntamente eficazes em produzir um efeito contra o câncer. Em uma modalidade, o câncer é selecionado a partir de glioblastoma, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células ou câncer de pulmão de não pequenas células), câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo), carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer cervical e câncer de endométrio. Em uma modalidade, o câncer é glioblastoma. Em uma modalidade, o câncer é câncer metastático. Em uma modalidade, o câncer metastáti- co compreende metástases do sistema nervoso central. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases cerebrais. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases leptomeníngeas.
[00343] Em uma modalidade, é provido um método para tratar câncer em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal de sangue quente um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e administrar radioterapia de modo simultâneo, separado ou sequencial, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, e a radioterapia são conjuntamente eficazes em produzir um efeito contra o câncer. Em uma modalidade, o câncer é glioblastoma. Em uma modalidade, o câncer é câncer metastático. Em uma modalidade, o câncer metastático compreende metástases do sistema nervoso central. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases cerebrais. Em uma modalidade, as metástases do sistema nervoso central compreendem metástases leptomeníngeas.
[00344] Em qualquer modalidade, a radioterapia é selecionada a partir do grupo constituído por uma ou mais das categorias de radioterapia listadas sob os pontos (i) - (iii) acima.
[00345] Quimioterapia pode incluir uma ou mais das categorias a seguir de substância antitumoral:
[00346] i. Agentes antineoplásicos e suas combinações, como agentes alquilantes do DNA (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostardas nitrogenadas como ifosfamida, bendamustina, melfalano, clorambucil, busulfano, temozolamida e ni- trosoureias como carmustina); antimetabólitos (por exemplo, gencita- bina e antifolatos como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tega- fur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal, pirarrubicina, daunomicina, valrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dac- tinomicina, anrubicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides da vinca como vincristina, vimblastina, vindesina e vino- relbina e taxoides como taxol e taxotero e inibidores da poloquinase); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, irinotecano, topotecano e camp- totecina); inibidores de mecanismos de reparo do DNA como CHK qui- nase; inibidores de proteína quinase dependente do DNA; inibidores de poli (ADP-ribose) polimerase (inibidores de PARP, incluindo olapa- ribe); e inibidores de Hsp90 como tanespimicina e retaspimicina, inibi-dores de ATR quinase (como AZD6738); e inibidores de WEE1 qui- nase (como AZD1775/MK-1775);
[00347] ii. Agentes antiangiogênicos como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, por exemplo, o anticorpo bevacizumbe antifator de crescimento endotelial vascular e, por exemplo, um inibidor do receptor de tirosina quinase do VEGF como vandetanibe (ZD6474), sorafenibe, vatalanibe (PTK787), sunitinibe (SU11248), axitinibe (AG-013736), pazopanibe (GW 786034) e cedira- nibe (AZD2171); compostos como aqueles descritos nos Pedidos de Patente Interncional WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354; e compostos que operam por outros mecanismos (por exemplo, linomide, inibidores da função αvβ3 da integrina e angiostati- na), ou inibidores de angiopoietinas e seus receptors (Tie-1 e Tie-2), inibidores de PLGF, inibidores do ligante delta-like (DLL-4);
[00348] iii. Abordagens imunoterápicas, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do paciente, tais como transfecção com citocinas como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granu- lócitos-macrófagos; abordagens para diminuir a anergia de células T ou a função de células T; abordagens que intensificam respostas de células T contra tumores, tais como bloquear anticorpos contra CTLA4 (por exemplo, ipilimumabe e tremelimumabe), B7H1, PD-1 (por exemplo, BMS-936558 ou AMP-514), PD-L1 (por exemplo, MEDI4736) e anticorpos agonistas contra CD137; abordagens utilizando células imunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas com ci- tocinas; abordagens utilizando linhagens de células tumorais transfec- tadas com citocinas, abordagens utilizando anticorpos contra antíge- nos associados ao tumor, e anticorpos que esgotam tipos de células- alvo (p. ex., anticorpos não conjugados anti-CD20 como Rituximabe, anticorpos radiomarcados anti-CD20 como Bexxar e Zevalin, e anticorpo anti-CD54 como Campath); abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos; abordagens que intensificam a função de células Natural Killer; e abordagens que utilizando conjugados anticorpo-toxina (p. ex., o anticorpo anti-CD33 Mylotarg); imunotoxinas como moxetumu- mab pasudotox; agonistas do receptor toll-like 7 ou receptor toll-like 9;
[00349] iv. Potencializadores de eficácia, como leucovorina.
[00350] Por conseguinte, em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma substância antitumoral adicional, para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável é administrado em combinação com uma substância antitumoral adicional. Em uma modalidade, é uma substância antitu- moral adicional. Em uma modalidade, são duas substâncias antitumo- rais adicionais. Em uma modalidade, são três ou mais substâncias an- titumorais adicionais.
[00351] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma substância antitumoral adicional para uso no tratamento simultâneo, separado ou sequencial de câncer. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado de modo simultâneo, separado ou sequencial com uma substância antitumoral adicional.
[00352] Em uma modalidade, é provido um método para tratar câncer em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal de sangue quente um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos uma substância antitumoral adicional, em que as quantidades do composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceutica- mente aceitável, e da substância antitumoral adicional são conjuntamente eficazes em produzir um efeito contra câncer.
[00353] Em uma modalidade, é provido um método para tratar câncer em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal de sangue quente um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e administrar, de modo simultâneo, separado ou sequencial, pelo menos uma substância antitumoral adicional ao referido animal de sangue quente, em que as quantidades do composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, e da substância antitumo- ral adicional são conjuntamente eficazes em produzir um efeito contra câncer.
[00354] Em qualquer modalidade, a substância antitumoral adicional é selecionada a partir do grupo constituído por uma ou mais das substâncias antitumorais listadas sob os pontos (i) - (iv) acima.
[00355] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um agente antineoplásico para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado em combinação com pelo menos um agente antineoplásico. Em uma modalidade, o agente antineoplásico é selecionado a partir da lista de agentes antineoplásicos no ponto (i) acima.
[00356] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um agente antineoplásico para uso no tratamento simultâneo, separado ou sequencial de câncer. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal far- maceuticamente aceitável, é administrado de modo simultâneo, separado ou sequencial com pelo menos um agente antineoplásico. Em uma modalidade, o agente antineoplásico é selecionado a partir da lista de agentes antineoplásicos no ponto (i) acima.
[00357] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma substância antitumoral adicional selecionada a partir do grupo constituído por cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, valrubicina, idarrubicina, do- xorrubicina, pirarrubicina, irinotecano, topotecano, anrubicina, epirrubi- cina, etoposídeo, mitomicina, bendamustina, clorambucil, ciclofosfami- da, ifosfamida, carmustina, melfalano, bleomicina, olaparibe, ME- DI4736, AZD1775 e AZD6738, para uso no tratamento de câncer.
[00358] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma substância antitumoral adicional selecionada a partir do grupo constituído por cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, doxorrubicina, pirarrubicina, irinotecano, topotecano, anrubicina, epirrubicina, etoposídeo, mitomici- na, bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, melfalano, bleomicina, olaparibe, AZD1775 e AZD6738, para uso no tratamento de câncer.
[00359] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, é administrado em combinação com pelo menos uma substância antitumoral adicional selecionada a partir do grupo constituído por cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, valrubicina, idarrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina, irinotecano, topotecano, anrubicina, epir- rubicina, etoposídeo, mitomicina, bendamustina, clorambucil, ciclofos- famida, ifosfamida, carmustina, melfalano, bleomicina, olaparibe, ME- DI4736, AZD1775 e AZD6738.
[00360] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma substância antitumoral adicional selecionada a partir do grupo constituído por doxorrubicina, irinotecano, topotecano, etoposídeo, mitomicina, bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, melfalano, bleomicina e olaparibe para uso no tratamento de câncer.
[00361] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, é administrado em combinação com pelo menos uma substância antitumoral adicional selecionada a partir do grupo constituído por doxorrubicina, irinotecano, topotecano, etoposídeo, mitomicina, bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, melfalano, bleomicina e olaparibe.
[00362] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma substância antitumoral adicional selecionada a partir do grupo constituído por doxorrubicina, irinotecano, topotecano, etoposídeo, mitomicina, bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, melfalano e bleomicina, para uso no tratamento de câncer.
[00363] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, é administrado em combinação com pelo menos uma substância antitumoral adicional selecionada a partir do grupo constituído por doxorrubicina, irinotecano, topotecano, etoposídeo, mitomicina, bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, melfalano e bleomicina.
[00364] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, é administrado em combinação com pelo menos uma substância antitumoral adicional selecionada a partir do grupo constituído por doxorrubicina, pirarrubicina, anrubicina e epirrubicina. Em uma modalidade, o câncer é leucemia mieloide aguda. Em uma modalidade, o câncer é câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo). Em uma modalidade, o câncer é carcinoma hepatocelular.
[00365] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e irinotecano, para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal far- maceuticamente aceitável, é administrado em combinação com irino- tecano. Em uma modalidade, o câncer é câncer colorretal.
[00366] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e FOLFIRI, para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal far- maceuticamente aceitável, é administrado em combinação com FOL- FIRI. Em uma modalidade, o câncer é câncer colorretal.
[00367] FOLFIRI é um regime posológico envolvendo uma combinação de leucovorina, 5-fluorouracila e irinotecano.
[00368] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, é administrado em combinação com olaparibe. Em uma modalidade, o câncer é câncer gástrico.
[00369] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, é administrado em combinação com topotecano. Em uma modalidade, o câncer é câncer de pulmão de pequenas células. Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer, em que o composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado em combinação com imunoterapia. Em uma modalidade, a imunoterapia é um ou mais dos agentes listados sob o ponto (iii) acima. Em uma modalidade, a imunoterapia é um anticorpo anti-PD-L1 (por exemplo, MEDI4736).
[00370] Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) e pelo menos uma substância antitumoral adicional. Em uma modalidade, a composição farmacêutica também compreende pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a substância anti- tumoral é um agente antineoplásico.
[00371] Em uma modalidade, é provida a composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) e pelo menos uma substância antitumoral adicional, para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade, a composição farmacêutica também compreende pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a substância antitumoral é um agente antineoplásico.
[00372] De acordo com uma modalidade adicional, é provido um kit compreendendo:
[00373] a) Um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, em uma primeira forma de dose unitária;
[00374] b) Uma substância antitumoral adicional a mais em uma forma de dose unitária adicional;
[00375] c) Um recipiente como meio para conter a referida primeira e as formas de dose unitária adicionais; e opcionalmente
[00376] d) Instruções para uso. Em uma modalidade, a substância antitumoral compreende um agente antineoplásico.
[00377] Em qualquer modalidade em que um agente antineoplásico é mencionado, o agente antineoplásico é um ou mais dos agentes listados sob o ponto (i) acima.
[00378] Os compostos da Fórmula (I), e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis, podem ser administrados como composições farmacêuticas, incluindo um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamen- te aceitáveis.
[00379] Por conseguinte, em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00380] As composições podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersáveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como solução estéril aquosa ou oleosa para administração intravenosa, subcutânea ou intramuscular) ou como supositório para administração retal. As composições podem ser obtidas por procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos na técnica. Assim, composições destinadas ao uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.
[00381] Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, e pelo menos um diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável, para uso em terapia.
[00382] Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, e pelo menos um diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide aguda, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de mama, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células. Em uma modalidade, o referido câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocí- tica crônica, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e câncer de pulmão. Em uma modalidade, o referido câncer é câncer colorretal.
[00383] O composto da Fórmula (I) será administrado normalmente a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 2,5-5000 mg/m2 da área corporal do animal ou aproximadamente 0,05-100 mg/kg, e essa quantidade normalmente fornece uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária, como um comprimido ou cápsula, conterá habitualmente, por exemplo, 0,1-250 mg de ingrediente ativo. A dose diária variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração em particular, de quaisquer terapias coadministradas e da gravidade da doença em tratamento. Dessa forma, o clínico que estiver tratando qualquer paciente específico poderá determinar a dose ótima.
EXEMPLOS
[00384] As várias modalidades são ilustradas pelos Exemplos a seguir. Não se deve interpretar que a invenção está limitada aos Exemplos. Durante o preparo dos Exemplos, em geral:
[00385] i. As operações foram conduzidas à temperatura ambiente, ou seja, na faixa entre 17 ° C e 30 °C e sob condições atmosféricas a menos que afirmado de outra forma;
[00386] ii. As evaporações foram realizadas por evaporação rotativa ou utilizando o equipamento Genevac a vácuo, e os procedimentos laboratoriais de rotina foram realizados após a remoção de sólidos residuais por filtração;
[00387] iii. As purificações por cromatografia ultrarrápida foram realizadas em um equipamento automático Armen Glider Flash: Spot II Ultimate (Armen Instrument, Saint-Ave, França) ou parceiros automáticos Presearch combiflash utilizando cartuchos de sílica Si60 previamente empacotados de fase normal da Merck (granulometria: 15-40 ou 40-63 μm) obtidos da Merck, Darmstad, Alemanha, cartuchos de sílica silicycle ou cartuchos de sílica graceresolv;
[00388] iv. A cromatografia preparativa foi realizada em um instrumento Waters (600/2700 ou 2525) equipado com espectrômetros de massa ZMD ou ZQ ESCi e coluna Waters X-Terra, Waters X-Bridge ou Waters SunFire de fase reversa (C-18, sílica de 5 micra, 19 mm ou 50 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, vazão de 40 mL/minuto) utilizando misturas de água com polaridade decrescente (contendo amônia 1%) e acetonitrila ou misturas de água com polaridade decrescente (contendo ácido fórmico 0,1%) e acetonitrila como eluentes. Os Exemplos 2, 6-8, 13, 16, 18, 19-22, 27, 29, 34, 39, 59, 60, 70 e 71 foram isolados diretamente das soluções de HPLC preparativa contendo ácido fórmico. O material isolado, portanto, compreende certa quanti-dade de ácido fórmico;
[00389] v. Os rendimentos, quando presentes, não são necessariamente os máximos atingíveis;
[00390] vi. As estruturas de produtos finais da Fórmula (I) foram confirmadas utilizando espectroscopia por ressonância magnética nuclear (RMN), com os valores de desvios químicos da RMN medidos na escala delta. Os espectros de ressonância magnética de prótons foram determinados utilizando um instrumento Bruker Advance 700 (700 MHz), Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker 400 (400 MHz) ou Bruker 300 (300 MHz); 19F RMN foram determinados a 282 MHz ou 376 MHz; 13C RMN foram determinados a 75 MHz ou 100 MHz; as medições foram feitas por volta de 20 - 30 °C a menos que especificado de outra forma; foram utilizadas as seguintes abreviações: s = singleto; d = dupleto; t = tripleto; q = quarteto; p = penteto/quinteto; m = multipleto; dd = dupleto de dupletos; ddd = dupleto de dupleto de dupleto; dt = dupleto de tripletos; td = tripleto de dupletos; qd = quarteto de duple- tos; bs = sinal largo;
[00391] vii. Os produtos finais da Fórmula (I) foram caracterizados também por espectroscopia de massa após cromatografia líquida (LCMS); LCMS foi realizada utilizando um Waters Alliance HT (2790 e 2795) equipado com espectrômetro de massa Waters ZQ ESCi ou ZMD ESCi e coluna C-18 X Bridge 5 μm (2,1 x 50 mm) a uma vazão de 2,4 mL/minuto, utilizando um sistema de solventes de A 95% + C 5% para B 95% + C 5% ao longo de 4 minutos, onde A = água, B = metanol, C = 1:1 metanol:água (contendo carbonato de amônio 0,2%); ou utilizando um Shimadzu UFLC ou UHPLC acoplado com detector DAD, detector ELSD e espectrômetro de massa 2020 EV (ou equivalente) ajustado com uma coluna Phenomenex Gemini-NX C18 3,0 x 50 mm, 3,0 μm ou equivalente (condições básicas), ou uma coluna Shim pack XR - ODS 3,0 x 50 mm, 2,2 μm ou coluna Waters BEH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 μm ou equivalente, utilizando um sistema de solventes de D 95% + E 5% para E 95% + D 5% ao longo de 4 minutos, onde D = água (contendo TFA 0,05%), E = Acetonitrila (contendo TFA 0,05%) (condições ácidas) ou um sistema de solventes de F 90% + G 10% para G 95% + F 5% ao longo de 4 minutos, onde F = água (contendo hidrogenocarbonato de amônio 6,5 mM e pH ajustado para 10 por adição de amônia), G = Acetonitrila (condições básicas);
[00392] viii. Os intermediários não foram em geral caracterizados completamente, e a pureza foi avaliada por análise de cromatografia em camada fina, massa espectral, HPLC e/ou RMN;
[00393] ix. Os espectros de difração de raios X em pó foram determinados (utilizando um Bruker D4 Analytical Instrument) criando uma amostra do material cristalino em uma montagem em wafer de cristal único de silício (SSC) Bruker e espalhando a amostra em uma camada fina com o auxílio de uma lâmina de microscópio. A amostra foi girada a 30 revoluções por minuto (para melhorar a estatística contada) e irradiada com raios X gerados por um tubo de cobre com foco longo fino operado a 40 kV e 40 mA com comprimento de onda de 1,5418 angs- trons. A fonte de raios X colimados foi passada através de uma fenda com divergência variável definida a V20, e a radiação refletida direcionada através de uma fenda antiespalhamento de 5,89 mm e fenda do detector de 9,55 mm. A amostra foi exposta por 0,03 segundo com incrementos de 0,00570° 2-teta (modo contínuo de varredura) na faixa de 2 graus a 40 graus 2-teta no modo teta-teta. O tempo de corrida foi de 3 minutos e 36 segundos. O instrumento era equipado com um detector sensível à posição (Lynxeye). O controle e captura de dados foi realizado por meio de Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation operando com o software Diffrac+;
[00394] x. A calorimetria diferencial de varredura foi realizada em um TA Instruments Q1000 DSC. Tipicamente, menos de 5 mg de material contidos em uma panela de alumínio padrão equipada com uma tampa foi aquecida na faixa de temperatura de 25 °C a 300 °C a uma taxa constante de aquecimento de 10 °C por minuto. Um gás de purga com nitrogênio foi utilizado a uma vazão de 50 mL por minuto.
[00395] xi. Foram utilizadas as seguintes abreviações: h = hora(s); r.t. = temperatura ambiente (~17-30 °C); conc. = concentrado; FCC = cromatografia ultrarrápida em coluna utilizando sílica; DCM = dicloro- metano; DIPEA = diisopropiletilamina; DMA = N,N-dimetilacetamida; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; Et2O = éter dietílico; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; K2CO3 = carbonato de potássio; MeOH = metanol; MeCN = acetonitrila; MTBE = éter metil- terc-butílico; MgSO4 = sulfato de magnésio anidro; Na2SO4 = sulfato de sódio anidro; THF = tetra-hidrofurano; sat. = solução aquosa saturada; e
[00396] xii. Nomes IUPAC foram gerados utilizando o "SmiToSd", um programa de propriedade exclusive construído em torno do kit de ferramentas OpenEye Lexichem (http://www.eyesopen.com/lexichem- tk), ou Canvas, um programa diferente de propriedade exclusiva. "SmiToSd" foi utilizado para nomear os Exemplos 1 a 22 e 25 a 42, e o Canvas para nomear os Exemplos 23, 24 e 43 a 71. "SmiToSd" não reconheceu automaticamente a estereoquímica do grupo ciclobut-1-ila 3-substituído presente em alguns dos Exemplos, assim, os nomes desses Exemplos foram editados manualmente para incluir a estereo- química correta do ciclobutila. Além disso, como declarado na introdução, os compostos compreendem um núcleo imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona. No entanto, em alguns Exemplos, o nome IUPAC descreve o núcleo como imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona. Os núcleos imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona e imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona são, não obstante, iguais, com a convenção de nomeação ligeiramente diferente por causa dos grupos periféricos.Exemplo 1 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona
[00397] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) (21,14 g, 528,56 mmol) foi adicionado em porções a 3- (dimetilamino)propan-1-ol (27,3 g, 264,27 mmol) em DMF (500 mL) a 10 °C ao longo de um período de 20 minutos sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 8-(6- Fluoropiridin-3-il)-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (50,0 g, 132,14 mmol) foi adicionado em porções à mistura de reação a 10 °C ao longo de um período de 20 minutos sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e o precipitado coletado por filtração, lavado com água (300 mL) e seco sob vácuo. O sólido seco foi tritura- do com EtOAc (2 L) e filtrado. O produto bruto foi purificado por cristalização a partir de MeCN para fornecer o produto desejado (50,0 g, 82%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,90-2,04 (4H, m), 2,29 (6H, s), 2,49 (2H, t), 2,93-3,07 (2H, m), 3,56-3,67 (5H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 4,43 (2H, t), 5,10 (1H, t), 6,89 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,21 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,71 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 462,3.
[00398] O material do título (49,5 g, 107,25 mmol) foi suspenso em MeCN (300 mL), fornecendo uma solução espessa que se agitava livremente. Essa solução foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite, resultando em uma solução menos espessa. O material foi filtrado, lavado com MeCN frio (0 °C) (200 mL) e seco durante a noite sob vácuo a 30 °C para fornecer o material do título em forma cristalina A (48 g, 97%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,81 - 1,99 (4H, m), 2,16 (6H, s), 2,37 (2H, t), 2,73 (2H, qd), 3,51 (3H, s), 3,59 (2H, t), 4,07 (2H, dd), 4,37 (2H, t), 5,14 (1H, ddd), 6,94 - 7,01 (1H, m), 7,95 (1H, dd), 8,14 (1H, d), 8,18 (1H, dd), 8,43 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,89 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 462,6.
[00399] O filtrado pastoso e as lavagens foram combinados e evaporados para recuperar material do título adicional (580 mg, 1,172%) como um sólido de cor creme-claro. Determinou-se que o material obtido pelo procedimento acima era a Forma cristalina A, que foi analisada por XRPD e forneceu um difratograma de raios X com os picos característicos a seguir.Tabela 1: Picos característicos na difração de raios X em pó para a Forma A de 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona
[00400] 8-(6-Fluoropiridin-3-il)-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona pode ser preparado de acordo com o procedimento seguinte.Intermediário A1:8-(6-Fluoropiridin-3-il)-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona
[00401] Tetracloreto de monopaládio (IV) dissódico (0,975 g, 3,31 mmol) foi adicionado a 8-bromo-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona (60,0 g, 165,64 mmol), ácido (6-fluoropiridin-3- il)borônico (25,7 g, 182,21 mmol), K2CO3 (68,7 g, 496,93 mmol) e ácido 3-(di-terc-butilfosfino)propano-1-sulfônico (0,445 g, 1,66 mmol) em 1,4-dioxano (400 mL) e água (100 mL) à temperatura ambiente sob o fluxo de ar. A mistura resultante foi agitada a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e o precipitado coletado por filtração, lavado com água (200 mL) e seco sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido com DCM (18 L) e a mistura filtrada através de celi- te para remover resíduos de paládio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o material desejado (60,0 g, 96%) como um sólido branco, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,85-2,01 (2H, m), 2,86- 3,02 (2H, m), 3,57-3,68 (5H, m), 4,16-4,31 (2H, m), 5,11 (1H, t), 6,987,19 (1H, m), 7,83 (1H, dd), 8,16 (1H, td), 8,30 (1H, dd), 8,50 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,77 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 379,2.Intermediário A2: 8-Bromo-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin- 2-ona
[00402] Uma solução de hidróxido de sódio (10,34 g, 258,48 mmol) em água (900 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de 8-bromo-1- (oxan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (60,0 g, 172,32 mmol), iodometano (48,9 g, 344,63 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (5,55 g, 17,23 mmol) em DCM (1500 mL) à temperatura ambiente sob o fluxo de ar. Agitou-se a mistura resultante por 16 horas, então, o DCM foi removido sob pressão reduzida. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (200 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (58,0 g, 93%) como um sólido marrom, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,81-1,98 (2H, m), 2,82-3,00 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,63 (2H, td), 4,05-4,35 (2H, m), 4,93 (1H, t), 7,69 (1H, dd), 8,03 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,71 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 364.
[00403] Em uma escala maior, 8-bromo-1-(oxan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (1300 g, 3,73 mol) foi carregado no vaso junto com brometo de tetrabutilamônio (130 g, 0,40 mol) e 2-MeTHF (20,8 L). Uma solução de NaOH (240 g, 6,00 mol) em água (20,8 L) foi então adicionada ao longo de 5 minutos com exoterma observada a partir de 18-24 °C. A mistura bifásica foi aquecida para 42-48 °C antes da adição de iodeto de metila (465 mL, 7,47 mol) na forma de solução em 2-MeTHF (930 mL). A reação foi agitada a 45 °C por 17 horas, em cujo ponto a análise por HPLC mostrou 2,9% do material de partida e 97,1% do produto. A mistura de reação foi combinada com aquela dos outros lotes obtidos em escala maior para concentração a vácuo. A suspensão aquosa resultante foi então devolvida ao vaso e transformada em pasta por 1 hora com o material do produto obtido dos lotes de desenvolvimento combinados neste momento. O produto foi então isolado por filtração, lavagem com água (2 x 12 L) antes de secagem na estufa sob vácuo a 40 °C. No total, foram isolados 3479 g de 8- bromo-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona. Os dados analíticos foram compatíveis com aqueles obtidos de lotes anteriores.Intermediário A3: 8-Bromo-1-(oxan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00404] Trietilamina (143 mL, 1025,07 mmol) foi adicionada a ácido 6-bromo-4-(oxan-4-ilamino)quinolina-3-carboxílico (120 g, 341,69 mmol) em DMF (600 mL) à temperatura ambiente sob o fluxo de ar. Agitou-se a mistura resultante por 30 minutos, em seguida, difenil fos- forazidato (113 g, 410,03 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, em seguida, a 60 °C por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação diluída com água. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (250 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (120 g, 101%) como um sólido marrom, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,72-1,95 (2H, m), 2,59-2,80 (2H, m), 3,58 (2H, td), 3,98-4,11 (2H, m), 4,75-5,04 (1H, m), 7,75 (1H, dd), 7,97 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,71 (1H, s), 11,71 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 348.
[00405] Em uma escala maior, ácido 6-bromo-4-(oxan-4- ilamino)quinolina-3-carboxílico (2011 g, (2005 g de ativo), 5,71 mol) foi adicionado ao vaso com DMF (18,2 L). Trietilamina (4,7 L, 33,72 mol) foi adicionada com endoterma observada a partir de 21-18 °C. Difenil fosforazidato (1600 mL, 7,42 mol) foi adicionado ao longo de 10 minutos com exoterma observada de 21 °C a 23 °C ao longo da adição. A exoterma continuou com o lote atingindo 55 °C depois de 1 hora (camisa mantida a 30 °C) com evolução de gás. A reação prosseguiu inicialmente em solução com um precipitado então se formando após ~30 minutos. Assim que a temperatura se estabeleceu, o lote foi analisado por HPLC mostrando consumo do material de partida e 99% de produto. O lote foi aquecido para 60 °C por h, mais uma vez a HPLC indicando consumo do material de partida e 98% de produto. O lote foi concentrado a vácuo até um volume mínimo (~3 volumes), sendo o resíduo adicionado à agua (17 L) e enxaguado com uma porção adicional de água (10 L). A mistura foi transformada em pasta por 1 hora, filtrada e lavada com água (2x 17 L). O sólido foi então devolvido ao vaso e transformado em pasta em solução saturada de NaHCO3 (10 L) e MeOH (495 mL) por 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (2x 3,5 L) e depois seco na estufa sob vácuo a 40 °C por 116 horas para obter 2023 g do material desejado. Os dados analíticos foram compatíveis com aqueles obtidos de lotes anteriores.Intermediário A4: Ácido 6-bromo-4-(oxan-4-ilamino)quinolina-3-carboxílico
[00406] Uma solução de hidróxido de sódio (79 g, 1977,60 mmol) em água (1500 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de 6-bromo- 4-(oxan-4-ilamino)quinolina-3-carboxilato de etila (150 g, 395,52 mmol) em MeOH (1500 mL) à temperatura ambiente sob o fluxo de ar. Agitou-se a mistura resultante a 70 °C por 2 horas, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi ajustada para pH=3 com ácido clorídrico 2M. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (500 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (120 g, 86%) como um sólido branco, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,75-1,82 (2H, m), 2,05-2,09 (2H, m), 3,85-3,94 (5H, m), 7,95 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,65 (1H, s), 9,01 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 351,1.
[00407] Em uma escala maior, 6-bromo-4-(oxan-4-ilamino)quinolina-3-carboxilato de etila (1925 g, 5,08 mol) foi carregado no vaso com EtOH (12,5 L). NaOH 2M (12,5 L, 25,03 mol) foi então adicionado com exoterma a partir de 22-35 °C durante a adição por 20 minutos. O lote foi aquecido para 70-80 °C por 17 horas, em cujo ponto a HPLC indicou 98,3% de produto e <1% do material de partida. O lote foi concentrado a vácuo para remover EtOH e devolvido ao vaso. Uma solução de HCl 2M (13 L) foi então adicionada até ser obtido pH 5-6 enquanto mantendo a temperatura do lote abaixo de 50 °C. Foi observada exoterma a partir de 20-32 °C ao longo do período de adição de 40 minutos. Um precipitado formou-se e foi transformado em pasta a 20-25 °C por 1,5 h antes da filtração, lavagem com água até o pH ficar neutro (3x 7 L). O sólido coletado foi seco sob vácuo a 70 °C para fornecer 1794 g do material desejado. Os dados analíticos foram compatíveis com aqueles obtidos de lotes anteriores.Intermediário A5: 6-bromo-4-(oxan-4-ilamino)quinolina-3-carboxilato de etila
[00408] DIPEA (139 mL, 794,75 mmol) foi adicionado a 6-bromo-4- cloroquinolina-3-carboxilato de etila (100 g, 317,90 mmol) e tetra-hidro- 2H-piran-4-amina (35,4 g, 349,69 mmol) em DMA (1000 mL) à temperatura ambiente sob o fluxo de ar. Agitou-se a mistura resultante a 60 °C por 16 horas, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi submetida à destilação azeotrópica duas vezes com tolu- eno para fornecer o material desejado (150 g, 124%) como um sólido marrom, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (3H, t), 1,58-1,75 (2H, m), 1,902,02 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,81-3,98 (2H, m), 3,98-4,19 (1H, m), 4,37 (2H, q), 7,82 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,56 (1H, s), 8,86 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES-)[M-H]- = 378, 380.
[00409] Em uma escala maior, 6-bromo-4-cloroquinolina-3- carboxilato de etila (2196 g, (1976 g de ativo), 6,28 mol) foi carregado no vaso com DMA (16 L). Tetra-hidro-2H-piran-4-amina (1224 g, 12,10 mol) foi adicionado ao longo de 10 minutos com exoterma observada de 21-27 °C. DIPEA (3,5 L, 20,09 mol) foi adicionada sem exoterma observada. A mistura foi aquecida para 75-85 °C e a solução resultante agitada por 18,5 horas a 80 °C. A análise por HPLC indicou consumo do material de partida e 99,2% de produto. A reação foi resfriada para 50 °C e a seguir despejada em água (50 L). A suspensão resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente e os sólidos isolados por filtração e lavagem com água (8 L, a seguir, 2 x 4L). O sólido foi seco sob vácuo a 40 °C por 55 horas para fornecer 2307 g do material desejado. Os dados analíticos foram compatíveis com aqueles obtidos de lotes anteriores.Intermediário A6: 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxilato de etila
[00410] DMF (0,119 mL, 1,54 mmol) foi adicionado a 6-bromo-1-[(4- metoxifenil)metil]-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etila (160 g, 384,37 mmol) em cloreto de tionila (800 mL) à temperatura ambiente sob o fluxo de ar. Agitou-se a mistura resultante a 75 °C por 16 horas, depois, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi submetida à destilação azeotrópica duas vezes com tolueno, a seguir, n-hexano (500 mL) adicionado. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com n-hexano (200 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (100 g, 83%) como um sólido marrom. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,47 (3H, t), 4,51 (2H, q), 7,95 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,60 (1H, d), 9,24 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 314, 316.
[00411] Em uma escala maior, 6-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4- oxoquinolina-3-carboxilato de etila (5765 g, 13,85 mol) foi carregado no vaso com cloreto de tionila (28,8 L). Foi observada exoterma a partir de 20-26 °C. DMF (4,4 mL) foi adicionado sem exoterma observada, e o lote aquecido para 75 °C e agitado por 17 horas. A análise por HPLC mostrou que 1,3% do material de partida restavam com 98,0% de produto. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo submetido à destilação azeotrópica com tolueno (25 L). O sólido resultante foi então transformado em pasta com heptano (18,5 L) por 2,5 horas, filtrado e lavado com heptano (3 x 4 L). O sólido foi seco sob vácuo a 35 °C para fornecer 4077 g do material desejado (93% de rendimento bruto) que continham ~5% de 6-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4- oxoquinolina-3-carboxilato de etila além de ~4% do produto da hidrólise por HPLC (90% puro). O material bruto (4077 g) foi devolvido ao vaso and reprocessado com cloreto de tionila (14,5 L) e DMF (2,2 mL). A mistura foi aquecida para 75 °C por 40 horas. O cloreto de tionila foi removido a vácuo e o resíduo submetido à destilação azeotrópica com tolueno (10 L). O resíduo transformado em pasta com heptano (18 L) por ~16 horas a 20 °C. O sólido foi coletado por filtração, sendo uma porção filtrada sob nitrogênio e lavada com heptano (3 L) para produzir 2196 g do material desejado (90% no ensaio por RMN, 99% por HPLC). O restante do lote foi filtrado sob o fluxo de ar e lavado com heptano (3 L) produzindo 1905 g do material desejado (88% no ensaio por RMN, 99% por HPLC). Os sólidos amarelos foram combinados para processamento adicional (4101 g, 3653 g de ativo, 83% de rendimento, 99% por HPLC).Intermediário A7: 6-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etila
[00412] DBU (102 mL, 679,62 mmol) foi adicionado gota a gota a 2- (5-bromo-2-fluorobenzoil)-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etila (296,5 g, 679,62 mmol), em acetona (1,2 L) à temperatura ambiente ao longo de um período de 2 minutos. Agitou-se a solução resultante por 16 horas, então, o sólido foi removido por filtração e lavado com MTBE para fornecer o material desejado (180 g, 64%) como sólido amarelo claro. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (3H ,t), 3,71 (3H, s), 4,25 (2H ,q), 5,60 ( 2H, s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,12-7,25 (2H, m), 7,67 (1H, d), 7,80-7,90 (1H, m), 8,30 (1H, d), 8,92 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 418.
[00413] Em uma escala maior, 2-(5-bromo-2-fluorobenzoil)-3-[(4- metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etila (8434 g, (7730 g de ativo pressuposto), 17,71 mol) foi carregado no vaso com acetona (23,2 L) a 15 °C. DBU (2,8 L, 18,72 mol) foi adicionado ao longo de 25 minutos com exoterma observada a partir de 18-23 °C durante a adição. Um precipitado formou-se após ~25 minutos e o lote continuou com a exo- terma atingindo máximo de 37°C após 1 hora. A reação foi agitada a 20 °C por 16,5 horas, em cujo ponto, a análise por HPLC indicou consumo do material de partida e 96,5% de produto. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavagem com TBME (4x 3,4 L). O sólido foi seco a seguir sob vácuo a 40 °C para fornecer 6033 g do material desejado como um sólido branco (81,6% de rendimento durante 3 etapas, 99,8% de pureza por HPLC). Os dados analíticos foram compatíveis com aqueles obtidos em lotes anteriores.Intermediário A8:2-(5-bromo-2-fluorobenzoil)-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etila
[00414] 3-(dimetilamino)acrilato de (E)-etila (98 g, 685,00 mmol) foi adicionado em porções a cloreto de 5-bromo-2-fluorobenzoíla (163 g, 685 mmol) e DIPEA (120 mL, 685,00 mmol) em tolueno (800 mL) a 10 °C ao longo de um período de 10 minutos. Agitou-se a solução resultante a 70 °C por 16 horas, então, deixou-se que resfriasse. (4- Metoxifenil)metanamina (94 g, 685 mmol) foi adicionada à mistura ao longo de um período de 20 minutos à temperatura ambiente. Agitou-se a solução resultante por 3 horas, depois, a mistura de reação foi diluída com DCM (4 L) e lavada com água (3 x 1L). A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o material desejado (300 g, 100%) como óleo marrom, que foi utilizado imediatamente na reação subsequente sem purificação adicional. Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 436.
[00415] Em uma escala maior, cloreto de 5-bromo-2-fluorobenzoíla (4318 g, 4205 g de ativo, 17,71 mol) foi carregado no vaso na forma de solução em tolueno (7,5 L). DIPEA (3150 mL, 18,08 mol) foi adicionado sem exoterma observada. Etil-3-(dimetilamino)acrilato (2532 g, 17,71 mol) foi adicionado em porções ao longo de 30 minutos mantendo a temperatura do lote <40 °C. Uma exoterma a partir de 21-24 °C foi observada ao longo da adição de 30 minutos com uma elevação lenta para 38 °C durante 1 hora. A reação foi agitada a 20-30 °C por 16,5 horas. 4-Metoxibenzilamina (2439 g, 17,78 mol) foi adicionada em porções ao longo de 30 minutos mantendo a temperatura do lote <40 °C. Uma exoterma de 25-30 °C foi observada durante a adição com resfriamento proporcionado por uma temperatura reduzida na camisa de 15 °C. A reação foi agitada por 4 horas a 20-30 °C, depois do quais, a análise por HPLC indicou 93,2% do material desejado. O lote foi dividido para trabalho laboratorial de rotina com cada metade da mistura diluída com DCM (28,6 L) e lavada com água (3 x 7.8 L). As fases orgânicas foram secas com MgSO4 (~550 g), filtradas e lavadas com DCM (4 L). As fases orgânicas combinadas foram então concentradas para fornecer 8444 g do material desejado como um óleo (8434 g, 106% de rendimento, 94,7% de pureza por HPLC). Os dados analíticos foram compatíveis com aqueles obtidos de lotes anteriores.Intermediário A9: Cloreto de 5-bromo-2-fluorobenzoíla
[00416] Cloreto de tionila (75,0 mL, 1027,36 mmol) foi adicionado gota a gota a ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (150 g, 684,91 mmol), em tolueno (1,2 L) e DMF (12 mL) à temperatura ambiente ao longo de um período de 1 hora. Agitou-se a mistura resultante a 70 °C por 16 horas, em seguida, a mistura foi deixada resfriar e concentrada a vácuo para fornecer o material desejado (160 g, 98%) como amarelo claro, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,26 - 7,31 (1H, m), 7,83 (1H, dd), 8,02 (1H, d).
[00417] Em uma escala maior, ácido 3-bromo-6-fluorobenzoico (3888 g, 17,75 mol) foi carregado no vaso a 20 °C seguido por tolueno (29,2 L). Cloreto de tionila (1950 mL, 26,88 mol) foi adicionado, seguido por DMF (310 mL) sem exoterma observada. A mistura foi aquecida para 65-75 °C (solução obtida acima de ~45 °C) sem exoterma observada e leve evolução de gás. A reação foi agitada por 40 horas nessa temperatura, quando então a análise por HPLC mostrou 87,6% de produto, 3,4% do material de partida. A reação foi concentrada a vácuo e submetida à destilação azeotrópica com tolueno (18 L) para fornecer 4328 g do material desejado (103% de rendimento, 87,3% por HPLC).
[00418] 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona pode também ser preparado diretamente a partir de 8-bromo-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona da seguinte maneira:8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona
[00419] Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1 -bifenil)[2-(2-amino-1,1-bifenil)]paládio (II) (0,070 g, 0,09 mmol) foi adicionado a 8-bromo-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (3,2 g, 8,83 mmol), K2CO3 (3,66 g, 26,50 mmol) e N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]oxipropan-1-amina (3,25 g, 10,60 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) e água (15 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc (500 mL) e lavada sequencialmente com água (2 x 100 mL) e salmoura saturada (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e filtrada, sendo o volume reduzido para aproximadamente 80 mL sob vácuo. O precipitado foi coletado por fil- tração, lavado com Et2O (10 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (2,80 g, 68,7%) como um sólido branco. Dados analíticos compatíveis com o material sintetizado por via alternativa.
[00420] Em uma escala maior, 8-bromo-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (1700,1 g) foi suspenso em EtOH (20,4 L) em um vaso de 50 L, a seguir, adicionou-se K2CO3 (1948,7 g) e N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]oxipropan-1-amina (1731,4 g). EtOH (6,8 L) e água purificada (5,1 L) foram adicionados à mistura seguidos pela adição de cloro(2-diciclo- hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)]paládio(II) (37,3 g). A mistura foi aquecida ao refluxo (77-80 °C) e agitada por 30 minutos ao refluxo, depois resfriada para 20 °C antes de ser destilada sob pressão reduzida para um volume de 12,6 L. O lote resfriado a seguir para 15-25 °C e adicionou-se água purificada (19,9 L). O lote foi agitado por 1 hora e 5 minutos, filtrado e o bolo filtrado, lavado com água purificada (3 x 3,7L), a seguir, seco sob vácuo a 40 °C para fornecer o material bruto desejado (1978 g, 91,3%). A reação foi repetida em escala semelhante para fornecer mais 2084 g de material bruto. A purificação do 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin- 3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona bruto (2066,9 g) foi realizada e 6 porções de 350 g ou menos. 8-[6-(3- dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona bruto (350,1 g) foi carregado em um balão de 10 L com EtOH (7,7 L) e aquecido até que uma solução fosse formada (6873 °C). Carvão ativado (35 g) foi adicionado e a solução agitada a 7075 °C por 1 hora. A solução quente foi filtrada utilizando um funil de sínter com porosidade 3 através de uma camada de celite (~40 g) em pequenas porções para assegurar que o produto permanecesse em solução. A camada de celite foi lavada com EtOH quente (2 L) para remover qualquer produto residual no celite, e o filtrado inicial foi car- regado no vaso e o filtrado lavado foi armazenado em um garrafão. Esse processo foi repetido com as demais porções do material bruto. Depois de concluídas as 6 filtrações a quente ao longo de dois dias, o filtrado no vaso foi destilado sob pressão reduzida até que o filtrado restante (mantido em um garrafão) pudesse ser adicionado. O lote foi então aquecido até que se formasse uma solução (69 °C), e a destilação prosseguiu então até que o volume no vaso fosse igual a 5 volumes do material inserido (temperatura máxima do lote na destilação = 55 °C). A destilação foi interrompida e o lote resfriado pra 5-15 °C, filtrado, lavado com EtOH (2,3 L) e seco para fornecer o produto desejado puro (1926 g, 93,2% de rendimento).
[00421] Dados analíticos compatíveis com o material sintetizado por via alternativas / escalas diferentes.
[00422] O Intermediário A3, 8-Bromo-1-(oxan-4-il)-3H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona, pode também ser preparado da seguinte maneira: Intermediário A3: 8-Bromo-1-(oxan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona
[00423] 1,3,5-Tricloro-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (18,9 g, 81,9 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura de 6-bromo-4-(oxan- 4-ilamino)quinolina-3-carboxamida (57,3 g, 163,7 mmol) e DBU (54,7 g, 360,1 mmol) em MeOH (500 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi deixada aquecer e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura resultante foi evaporada até que completamente seca e o resíduo triturado com uma mistura de éter de petróleo / EtOAc (5:1, 1000 mL) para fornecer o material desejado (46,0 g, 81%) como um sólido amarelo. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,55-1,64 (2H, m), 1,87-1,98 (2H, m), 3,28-3,42 (2H, m), 3,79 -3,89 (2H, m), 3,95-3,98 (1H, m), 7,62 (1H, bs), 7,70-7,85 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,12 (1H, bs), 8,60 (1H, s), 8,71 (1H, s). Intermediário A10: 6-bromo-4-(oxan-4-ilamino)quinolina-3-carboxamida
[00424] Uma mistura com 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxamida (50 g, 175,4 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (26,2 g, 193 mmol) e DIPEA (56,13 mL, 438,5 mmol) em DMA (500 mL) foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura foi deixada resfriar e despejada em água (1500 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 200 mL) e seco sob pressão reduzida para fornecer o material desejado (57,3 g, 93%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,88-1,92 (2H, m), 2,59 - 2,78 (2H, m), 3,50 - 3,62 (3H, m), 3,96-4,08 (2H, m), 4,92-4,98 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 8,46 (1H, d), 8,74 (1H, s).Intermediário A11: 6-Bromo-4-cloroquinolina-3-carboxamida
[00425] DMF (1,506 mL, 19,37 mmol) foi adicionado a ácido 6- bromo-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxílico (51,93 g, 193,72 mmol) e cloreto de tionila (353 mL, 4843,07 mmol) à temperatura ambiente e a solução resultante agitada a 70 °C por 2 horas sob uma atmosfera inerte. A solução resultante foi evaporada até que completamente seca e o resíduo submetido à destilação azeotrópica com tolueno para fornecer cloreto de 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carbonila (62,13 g). O cloreto de 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carbonila foi dissolvido em DCM (420 mL) e adicionado em porções a hidróxido de amônio (251 mL, 1937,23 mmol) a 0 °C ao longo de 15 minutos. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o sólido coletado por filtração, lavado com água, Et2O e então seco para fornecer o material desejado (52,8 g, 95%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 - 8,11 (3H, m), 8,24 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,92 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 287.Intermediário A12: Ácido 6-bromo-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxílico
[00426] Hidróxido de sódio 2N (506 mL, 1011,43 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 6-bromo-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxilato de etila (59,9 g, 202,29 mmol) em EtOH (590 mL) e a solução resultante agitada a 75 °C por 1,5 h. Adicionou-se água e a mistura foi resfriada para 0 °C. O pH da solução foi ajustado para 3 utilizando ácido clorídrico e o precipitado coletado por filtração. O sólido foi lavado com água, EtOH/água (1:1) depois Et2O antes de ser seco para fornecer o material desejado (51,9 g, 96%) como um sólido bege. Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,93 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 270.Intermediário A13: 6-bromo-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxilato de etila
[00427] Éter difenílico (870 mL) foi aquecido para 240 °C, em seguida, adicionou-se 2-[[(4-bromofenil)amino]metilideno]propanodioato de dietila (75 g, 219,18 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 240 °C por 60 minutos em um balão equipado com aparelho de Dean- Stark. Depois de resfriar (25 °C), um sólido cristalizado formou-se. A mistura foi diluída com Et2O e o sólido foi coletado por filtração, lavado com Et2O e seco para fornecer o material desejado (59,9 g) como um sólido cristalizado bege, que foi utilizado sem purificação ou caracteri-zação.Intermediário A14: 2-[[(4-bromofenil)amino]metilideno]propanodioato de dietila
[00428] 2-(etoximetileno)malonato de dietila (71,5 mL, 354,02 mmol) foi adicionado a 4-bromoanilina (42 g, 244,15 mmol) em EtOH (420 mL) e a mistura resultante agitada a 78 °C durante a noite. Após resfriamento para 10 °C, o sólido branco foi coletado por filtração, lavado com heptano e seco para fornecer o material desejado (75 g, 90%) como um sólido cristalizado branco. Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (6H, s), 4,10 - 4,27 (4H, m), 7,38 (2H, d), 7,57 (2H, d), 8,37 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 344.
[00429] O preparo de N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]oxipropan-1-amina é descrito abaixo.N, N-Dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]oxipropan-1-amina
[00430] Butil-lítio (2,5 N, 4,8 mL, 50,96 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-bromopiridin-2-il)óxi-N,N-dimetilpropan-1-amina (2,07 g, 7,99 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(propan-2-ilóxi)-1,3,2- dioxaborolano (2,79 g, 15,00 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C ao longo de 10 minutos sob uma atmosfera inerte. A solução resultante foi agitada por 4 horas a 18 °C. A reação foi interrompida em seguida pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, depois particionada entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A camada orgâ- nica foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por FCC, eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:3) para fornecer o material desejado (270 mg, 11%) como um sólido amarelo. Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 225.3-(5-Bromopiridin-2-il)óxi-N, N- dimetilpropan-1-amina
[00431] 3-(Dimetilamino)propan-1-ol (3,09 g, 29,95 mmol) foi adicionado a uma mistura de hidreto de sódio (2,4 g, 60,00 mmol) em DMF (50 mL) ao longo de um período de 20 minutos à temperatura ambiente. 5-Bromo-2-fluoropiridina (5,81 g, 33,01 mmol) foi adicionada e a solução resultante agitada por 4 horas a 30 °C. A reação foi então interrompida pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura resultante concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, eluindo com DCM/MeOH em Et2O (10:1) para fornecer o material desejado (5,2 g, 67%) como óleo amarelo. Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 259.Exemplo 2 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-( cis -3-metoxiciclobutil)-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00432] Pd(Ph3P)4 (2,074 g, 1,79 mmol) foi adicionado a uma mistura de 8-bromo-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin- 2-ona (13 g, 35,89 mmol), N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]oxipropan-1-amina (13,15 g, 43,07 mmol) e carbonato de césio (23,39 g, 71,78 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) e água (40 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 3 horas antes de ser deixada resfriar. A mistura de reação foi con-centrada, diluída com EtOAc (750 mL) e lavada sequencialmente com água (2 x 150 mL) e salmoura saturada (150 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 10% em DCM, fornecendo o material desejado (12,50 g, 75%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (2H, q), 2,16 (6H, s), 2,37 (2H, t), 2,72 - 2,92 (2H, m), 3,01 (2H, d), 3,21 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,79 - 3,95 (1H, m), 4,37 (2H, t), 5,12 (1H, t), 6,97 (1H, d), 7,82 - 7,98 (1H, m), 8,11 (1H, d), 8,19 (2H, dd), 8,42 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,87 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 462.Intermediário B1:8-Bromo-1-( cis -3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00433] Iodeto de metila (11,49 mL, 183,81 mmol) foi adicionado a uma mistura de 8-bromo-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona (32 g, 91,90 mmol), hidróxido de sódio (5,51 g, 137,85 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (2,94 g, 9,19 mmol) em DCM (400 mL) e água (300 mL) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O DCM foi removido a vácuo e o precipitado coletado por filtração, lavado com água (200 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (25,00 g, 75%) como um sólido amarelo-claro. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,72 - 2,86 (2H, m), 2,9 - 3,08 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,85 - 3,89 (1H, m), 4,88 - 5,06 (1H, m), 7,74 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,92 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 362, 364.Intermediário B2: 8-Bromo-1-( cis -3-metoxiciclobutil)-3H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona
[00434] Trietilamina (39,3 mL, 281,89 mmol) foi adicionada a ácido 6-bromo-4-[(cis-3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3-carboxílico (33 g, 93,96 mmol) em DMF (200 mL) à temperatura ambiente. Após agitação por 30 minutos, adicionou-se difenil fosforazidato (28,4 g, 103,36 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água (500 mL), o precipitado coletado por filtração, lavado com água (200 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (32,0 g, 98%) como um sólido amarelo, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 - 2,82 (2H, m), 2,9 - 3,05 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,85 - 4,99 (1H, m), 7,71 (1H, dd), 7,94 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,69 (1H, s), 10,42 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 348, 350.Intermediário B3:Ácido 6-bromo-4-[( cis -3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3-carboxílico
[00435] Hidróxido de sódio (190 mL, 379,70 mmol) foi adicionado a 6-bromo-4-[(cis-3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3-carboxilato de eti- la (36 g, 94,92 mmol) em uma mistura de MeOH (120 mL) e THF (120 mL) e a mistura resultante agitada a 60 °C por 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, sendo o pH da mistura ajustado para 3 com ácido clorídrico 2M. O precipitado foi coletado por filtração, la- vado com água (300 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (33,0 g, 99%) como um sólido amarelo-claro, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.Intermediário B4: 6-bromo-4-[( cis -3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3- carboxilato de etila
[00436] DIPEA (41,6 mL, 238,43 mmol) foi adicionado a 6-bromo-4- cloroquinolina-3-carboxilato de etila (30 g, 95,37 mmol) e cloridrato de 3-metoxiciclobutan-1-amina (15,75 g, 114,44 mmol) em DMA (100 mL) e a mistura resultante agitada a 75 °C por 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o material desejado (36,0 g, 100%) como um sólido amarelo, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (3H, t), 1,85-1,98(2H, m), 2,75-7,89 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,65-3,78 (1H, m), 3,98-4,05 (1H, m), 4,35 (2H, q), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 8,40 (1H,d), 8,84-8,85 (1H, m). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.
[00437] O Intermediário B2: 8-Bromo-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, pode também ser preparado da seguinte maneira.
[00438] DBU (5,36 mL, 35,86 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de 6-bromo-4-[(cis-3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3- carboxamida (6,28 g, 17,93 mmol) e 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano- 2,4,6-triona (1,667 g, 7,17 mmol) em MeOH (65 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura resultante foi evaporada até que completamente seca, sendo o resíduo purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 10% em DCM, fornecendo o material desejado (6,48 g, 104%). Dados compatíveis com o material produzido pela síntese alternativa descrita antes.Intermediário B5: 6-Bromo-4-[( cis -3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3- carboxamida
[00439] DIPEA (13,76 mL, 78,80 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxamida (7,5 g, 26,27 mmol) e cloridrato de 3-metoxiciclobutan-1-amina (3,98 g, 28,89 mmol) em DMA (35 mL) e a mistura resultante agitada a 100 °C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água (250 mL) e o precipitado coletado por filtração, lavado com água (50 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (6,28 g, 68,3%) como um sólido bronzeado, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,76 - 2,88 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,66 (1H, q), 4 - 4,16 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, dd), 7,93 (1H, dd), 8,15 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,34 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 350, 352.Exemplo 3 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(4-metiloxan- 4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona
[00440] 8-Bromo-7-fluoro-3-metil-1-(4-metiloxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona (0,13 g, 0,33 mmol) foi adicionado a N,N-dimetil-3-[5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]oxipropan-1-amina (0,121 g, 0,40 mmol), carbonato de césio (0,322 g, 0,99 mmol) e Pd(Ph3P)4 (0,038 g, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80 °C por 2 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, 5 μm sílica, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), utilizando misturas de água com polaridade decrescente (contendo NH3 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até que completamente secas para fornecer o material desejado (0,050 g, 30,8%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,82-2,10 (7H, m), 2,18 (6H, s), 2,35-2,50 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,31-3,39 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,61-3,74 (2H, m), 4,36 (2H, t), 6,99 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,01 (1H, dt), 8,39 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,97 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.
[00441] Os compostos a seguir foram sintetizados de modo análogo, utilizando o éster borônico apropriado e o brometo adequado: 1 Reação agitada por 18 horas a 80 °C. Esse composto pode também ser isolado como sal do ácido metanossulfônico dissolvendo a base livre em DCM, tratando com ácido metanossulfônico (~1,1 eq), concentrando a vácuo e triturando o resíduo com Et2O. 2 * Reação agitada por 2 horas a 90 °C. 3 ** Reação agitada por 75 minutos a 120 °C. 4 *** A reação utilizou como material de partida 8-bromo-1-(oxan-4-il)-2- oxoimidazo[5,4-c]quinolina-3-carboxilato de terc-butila e foi agitada a 90 °C por 2 horas. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa utilizando misturas de água com polaridade decrescente (contendo ácido fórmico 0,3%) e MeCN como eluentes. Não foi necessária etapa adicional de desproteção. 5 **** Reação realizada utilizando cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘- triisopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)]paládio (II) como o cata-lisador e agitada a 100 °C por 3 horas. 6 ***** Reação agitada por 1 hora a 100 °C.
[00442] Exemplo 4: Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (2H, p), 2,18 (6H, s), 2,35 - 2,43 (2H, m), 3,55 (3H, s), 4,37 (2H, t), 5,07 (2H, dd), 5,28 (2H, t), 6,13 - 6,24 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 8,17 - 8,27 (1H, m), 8,50 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,94 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido metanos- sulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,06 (2H, dt), 2,31 (3H, s), 2,59 (6H, s), 2,79 - 3,05 (2H, m), 3,55 (3H, s), 4,40 (2H, t), 5,07 (2H, dd), 5,27 (2H, t), 6,14 - 6,24 (1H, m), 6,99 (1H, dd), 7,99 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 8,25 (1H, dd), 8,53 (1H, d), 8,70 (1H, dd), 8,94 (1H, s), 9,35 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 433,6.
[00443] Exemplo 5: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,87-1,92 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,38 (2H, t), 2,78-2,98 (4H, m), 3,50 (3H, s), 4,01-4,19 (1H, m), 4,40 (2H, t), 4,92 (1H, p), 5,26 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,41 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,85 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 462,3.
[00444] Exemplo 6: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,93 (2H, t), 2,22 (6H, s), 2,48 (2H, t), 2,77-2,79 (2H, m), 2,93 - 3,02 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,69-3,9 (1H, m), 4,37 (2H, t), 5,06 (1H, p), 6,98 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,04 (1H, dd), 8,37 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,91 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.
[00445] Exemplo 7: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,92-1,98 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,01-2,07 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,50-2,54 (2H, m), 3,11 (2H, d), 3,36 (2H, t), 4,35-4,38 (2H, m), 3,51 (3H, s), 4,36 (2H, t), 6,97 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 8,11-8,15 (2H, m), 8,47 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,95 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 476.
[00446] Exemplo 8: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,92-1,96 (4H, m), 2,23 (6H, s), 2,49-2,51 (2H, m), 2,62 -2,75 (2H, m), 3,33-3,57 (5H, m), 4,05 (2H, dd), 4,37 (2H, t), 5,03-5,11 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,34 (1H, d), 8,54 (1H, s), 8,93 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.
[00447] Exemplo 9: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,85-1,91 (2H, m), 2,16 (6H, s), 2,37 (2H, t), 3,53 (3H, s), 4,36 (2H, t), 5,01 (2H, t), 5,24 (2H, t), 6,13 (1H, p), 6,98 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 8,43 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,97 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 452.
[00448] Exemplo 10: Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 1,78 (2H, dd), 1,90 (2H, p), 2,17 (7H, s), 2,38 (2H, t), 2,66 (1H, qd), 3,38 (1H, td), 3,49 (3H, s), 3,91 (1H, d), 4,12 (1H, dd), 4,21 (1H, t), 4,38 (2H, t), 4,91 (1H, ddd), 7,01 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,06 (1H, dt), 8,26 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,92 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 479.
[00449] Exemplo 11: Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 1,80 (2H, d), 1,90 (2H, p), 2,17 (7H, s), 2,38 (2H, t), 2,61 - 2,73 (1H, m), 3,38 (1H, td), 3,50 (3H, s), 3,91 (1H, d), 4,12 (1H, dd), 4,21 (1H, t), 4,38 (2H, t), 4,86 - 4,98 (1H, m), 7,01 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,06 (1H, dt), 8,27 (1H, d), 8,52 (1H, s), 8,92 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 479.
[00450] Exemplo 12: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,89-1,91 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,35 (2H, t), 2,78-2,83 (2H, m), 2,96-3,303 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,83 (1H, p), 4,36 (2H, t), 5,09 (1H, p), 6,97 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 8,08 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,43 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,87 (1H, s), 11,54 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.
[00451] Exemplo 13: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,85-1,92 (4H, m), 2,19 (6H, s), 2,40 (2H, t), 2,69-2,75 (2H, m), 3,57 (2H, t), 4,04-4,09 (2H, m), 4,36 (2H, t), 5,08 (1H, p), 6,98 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 8,10-8,21 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,66 (1H, s), 11,57 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.
[00452] Exemplo 14: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,77-1,90(2H, m), 1,90-1,99 (2H, m), 2,47-2,51 (2H, m), 2,722,91(4H, m), 3,09 (4H, t), 3,50 (3H, s), 4,04-4,08 (1H, m), 4,33 (2H, t), 4,94 (1H, p), 5,24 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,41 (1H, d), 8,66 (1H, d), 8,87 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 460.
[00453] Exemplo 15: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,67-1,70 (4H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,44-2,51 (4H, m), 2,542,56 (2H, m), 2,79-2,95 (4H, m), 3,49 (3H, s), 4,05-4,11 (1H, m), 4,37 (2H, t), 4,93 (1H, p), 5,24 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,11(1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,40 (1H, d), 8,66 (1H, d), 8,87(1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.
[00454] Exemplo 16: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,75 - 1,97 (4H, m), 2,10 - 2,22 (1H, d), 2,24 (6H, s), 2,42 - 2,55 (2H, m), 2,62 - 2,77 (1H, m), 3,34 - 3,45 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,92 (1H, d), 4,10 - 4,26 (2H, m), 4,35 (2H, t), 4,89 - 5,02 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,12 - 8,19 (2H, m), 8,33 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,89 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 462,25.
[00455] Exemplo 17: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,75 - 1,97 (4H, m), 2,10 - 2,28 (7H, m), 2,40 (2H, t), 2,62 - 2,77 (1H, m), 3,33 - 3,47 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,93 (1H, d), 4,10 - 4,26 (2H, m), 4,35 (2H, t), 4,91 - 5,05 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 8,12 - 8,19 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,89 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 462,25.
[00456] Exemplo 18: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,46 (2H, t), 2,74 - 2,87 (2H, m), 2,91 - 3,07 (2H, m), 3,18 (3H,s), 3,50(3H, s), 3,75 - 3,89(1H,m), 4,32 (2H, t), 4,91 - 5,08(1H, m), 6,94 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 8,10(1H, d), 8,16 - 8,27(1H, m), 8,45 (1H, s), 8,90 (1H, s); 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 73,62, Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.
[00457] Exemplo 19: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,88 - 2,00 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,41 - 2,50 (2H, m), 2,71 - 2,83 (2H, m), 2,89 - 3,03 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,71 - 3,86 (1H, m), 4,33 (2H, t), 4,91 - 5,08 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,12 (1H, dt), 8,43 (1H, dd), 8,92 (1H, s), 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 71,56 ppm, 116,913 ppm. Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 498.
[00458] Exemplo 20: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,79-1,90 (2H, m), 2,10-2,25 (3H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 2,73 (6H, s), 3,10-3,20 (2H, m), 3,30-3,47 (4H, m), 3,91 (1H, d), 4,10 (1H, d), 4,28 (1H, t), 4,39 (2H, t), 4,81-4,96 (1H, m), 6,99 (1H, d), 7,85 (1H,d), 8,14 (1H,d), 8,30 (1H, dd), 8,41 (1H, s), 8,91 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.
[00459] Exemplo 21: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,94-204 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,82-3,00 (2H, m), 3,18-3,35 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,62-3,71 (2H, m), 4,20 (2H, dd), 4,50 (2H, t), 5,12-5,25 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,91 (1H, d), 8,19 (2H, m), 8,64 (1H, d), 8,87 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.
[00460] Exemplo 22: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,75-1,99 (4H, m), 2,10-2,24 (7H, m), 2,35-2,47 (2H, m), 2,552,69 (1H,m), 3,34-3,46 (1H, m), 3,92 (1H, d), 4,03 (1H, d), 4,24-4,97 (3H, m), 4,81-4,99 (1H, m),6,97 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,24 (1H, dd), 8,40 (1H, s), 8,90 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.
[00461] Exemplo 23: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 (4H, p), 1,78 (2H, d), 1,95 (2H, p), 2,14 (1H, d), 2,53 - 2,74 (6H, m), 3,38 (2H, td), 3,49 (3H, s), 3,91 (1H, d), 4,12 (1H, dd), 4,21 (1H, t), 4,40 (2H, t), 4,91 (1H, t), 7,01 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,06 (1H, dt), 8,26 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,92 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 506.
[00462] Exemplo 24: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,64 - 1,74 (4H, m), 1,78 (2H, d), 1,94 (2H, p), 2,14 (1H, d), 2,46 (4H, d), 2,54 - 2,6 (1H, m), 2,61 - 2,73 (1H, m), 3,34 - 3,43 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,91 (1H, d), 4,07 - 4,17 (1H, m), 4,21 (1H, t), 4,40 (2H, t), 4,84 - 4,98 (1H, m), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,93 (1H, d), 8,06 (1H, dt), 8,26 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,92 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 506.
[00463] Os modos para o preparo dos intermediários de bromo ne-cessários para a síntese dos Exemplos 3 - 24 já foram descritos ou foram realizados da maneira a seguir por metilação dos intermediários 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona correspondentes.Intermediário C1: 8-Bromo-7-fluoro-1-( cis -3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00464] Uma solução de hidróxido de sódio (4 g, 100 mmol) em água (240 mL) foi adicionada a uma solução de 8-bromo-7-fluoro-1- (cis-3-metoxiciclobutil)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (23 g, 62,81 mmol), iodeto de metila (13,41 g, 94,48 mmol) e brometo de tetrabuti- lamônio (2 g, 6,21 mmol) em DCM (400 mL) e a solução resultante agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e os sólidos coletados por filtração. O produto bruto foi recristalizado a partir de DCM:EtOAc na proporção de 1:2 e o sólido seco em uma estufa sob pressão reduzida para fornecer o material desejado (18 g, 75%) como um sólido esbranquiçado. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,70-2,85(2H, m), 2,933,07(2H, m), 3,22(3H, s), 3,48(3H, s), 3,73-4,00(1H, m), 4,86-5,15(1H, m), 7,75-8,07(1H, d), 8,52-8,73(1H, d), 8,93(1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 380.
[00465] Os intermediários a seguir foram preparados de modo análogo a partir do intermediário 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona apropriado: * A reação não havia prosseguido até a conclusão, assim foram adici-onados mais iodeto de metila, hidróxido de sódio e brometo de tetrabu- tilamônio e a reação foi agitada por 16 - 18 h adicionais. 2 * A reação foi agitada por 72 horas à temperatura ambiente.
[00466] Intermediário D1: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,82 - 1,88 (2H, m), 2,09 - 2,15 (1H, m), 2,55 -2,78 (1H, m), 3,30 - 3,47 (1H, m) 3,48 (3H, s), 3,92 (1H,d), 4,02 - 4,22 (2H, m), 4,68-4,88 (1H, m), 7,75 (1H, d), 7,99 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,92 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 362,2.
[00467] Intermediário E1: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80-1,86 (2H, m), 2,07-2,12 (1H, m), 2,61-2,75 (1H, m), 3,32-3,46 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,92-3,98 (1H, m), 4,01-4,20 (2H,m), 4,72-4,83 (1H,m),7,76 (1H,dd), 8,00 (1H,d), 8,34 (1H,d), 8,92 (1H,s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 362, 364.
[00468] Intermediário F1: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 100°C) δ 1,88 (2H, d), 2,59 - 2,84 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,60 (2H, t), 4,06 (2H, d), 4,95 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,89 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 381,96.
[00469] Intermediário G1: Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 352.
[00470] Intermediário H1: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,53 (3H, s), 5,01 (2H, dd), 5,22 (2H, t), 6 - 6,18 (1H, m), 7,77 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,97 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 334, 336.
[00471] Intermediário H: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 100°C) δ 1,99 (3H, s), 2,00- 2,04 (2H, m), 2,98 (1H, d), 3,13 - 3,16 (1H, m), 3,32 -3,38 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,66 - 3,70 (2H, m), 7,99 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,00 (1H, s) Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 394, 396.
[00472] Intermediário J1: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,65-2,72 (2H, m), 2,85-2,93 (2H, m), 3,51 (3H, s), 4,024,09 (1H, m), 4,78 (1H, m), 5,26 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,97 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,92 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 348.
[00473] Intermediário K1: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,88-190 (2H, m), 2,09 (1H, d), 2,70 (1H, ddd), 3,36 - 3,44 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,94 (1H, d), 4,07 (1H, dd), 4,15 (1H, t), 4,79 (1H, ddd), 7,97 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,93 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 380, 382.
[00474] Intermediário L1: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,86 (2H, dd), 2,11 (1H, d), 2,69 (1H, ddd), 3,37 - 3,45 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,95 (1H, d), 4,08 (1H, dd), 4,18 (1H, t), 4,80 (1H, ddd), 7,98 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,94 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 380, 382.
[00475] O Intermediário M1, 8-bromo-3-metil-1-(4-metiloxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona, foi preparado da seguinte maneira:
[00476] 1,1-Dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (1,663 mL, 12,42 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 8-bromo-1-(4- metiloxan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (0,9 g, 2,48 mmol) em DMF (8,28 mL) sob uma atmosfera inerte e a reação aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até que completamente seca, sendo o produto bruto carregado seco em sílica e purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 2 para 10% em DCM, fornecendo o material desejado (0,591 g, 63,2%) como um sólido amarelo. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,92 (3H, s), 2,02 (2H, ddd), 2,95 - 3,03 (2H, m), 3,36 (2H, td), 3,50 (3H, s), 3,68 (2H, dt), 7,72 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,98 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 376,4.
[00477] Os intermediários 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona necessários foram preparados por ciclização do ácido intermediário apropriado da seguinte maneira:Intermediário C2: 8-Bromo-7-fluoro-1-( cis -3-metoxiciclobutil)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00478] Uma solução de ácido 6-bromo-7-fluoro-4-[(cis-3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3-carboxílico (5,90 g, 15,98 mmol) e trietilamina (9,72 g, 96,06 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada à tem-peratura ambiente por 2 horas, então, adicionou-se difenil fosforazida- to (11,02 g, 40,04 mmol). A solução resultante foi agitada a 60 °C por 2 horas antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (80 mL) e os sólidos coletados por filtração e secos em uma estufa sob pressão reduzida para fornecer o material desejado (4,5 g, 77%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,75 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,75 (1H, m), 8,00 (1H, d), 8,62-8,58 (2H, t). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 366.
[00479] Os intermediários 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona a seguir foram preparados de modo semelhante a partir dos ácidos carboxílicos intermediários adequados:* A reação foi agitada a 60 °C por 1 hora.
[00480] Intermediário D2: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,84-2,11 (3H, m), 2,62-2,76 (1H, m), 3,35-3,44 (1H, m), 3,92-4,22 (3H, m), 4,71-4,80 (1H, m), 7,76 (1H, dd), 7,98 (2H,d), 8,32 (1H, dd), 8,71 (1H, s),11,85 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 350.
[00481] Intermediário E2: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,82-2,11 (3H, m), 2,61-2,75 (1H, m), 3,34-3,43 (1H, m), 3,91-4,21 (3H, m), 4,69-4,78 (1H,m), 7,75 (1H, dd), 7,99 (2H,d), 8,33 (1H, dd), 8,69 (1H, s),11,70 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 350.
[00482] Intermediário F2: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 100°C) δ 1,88 (2H, dd), 2,71 (2H, qd), 3,59 (2H, td), 4,06 (2H, dd), 4,92 (1H, tt), 7,92 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,72 (1H, s), 11,43 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 367,92.
[00483] Intermediário G2: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,01 (2H, t), 5,20 (2H, t), 6,08 (1H, m), 7,96 (1H, d), 8,708,73 (1H, m), 8,74 (1H, s), 11,80 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 338.
[00484] Intermediário J2: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,70- 2,76 (2H, m), 2,81 - 2,90 (2H, m), 4,04-4,08 (1H,m), 4,75 (1H, p), 7,74 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,68 (1H, s), 11,62 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 334, 336.
[00485] Os intermediários de ácidos foram preparados a partir do éster intermediário como segue: Intermediário C3:Ácido 6-bromo-7-fluoro-4-[( cis -3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3-carboxílico
[00486] Uma solução de hidróxido de sódio (8 g, 200 mmol) em água (100 mL) foi adicionada a uma solução de 6-bromo-7-fluoro-4- [(cis-3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3-carboxilato de etila (6,0 g, 15,10 mmol) em MeOH (300 mL) e a solução resultante agitada duran- te a noite à temperatura ambiente. A temperatura foi aumentada para 40 °C por mais 2 horas. O valor do pH da solução foi ajustado para 5 com ácido clorídrico 1,5M e os sólidos coletados por filtração e secos em uma estufa sob pressão reduzida para fornecer o material desejado (5,6 g) como um sólido branco que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,98-1,91 (2H, m), 2,88-2,84 (2H, m), 3,17 (1H, s), 3,77-3,70 (1H, t), 4,22-4,19 (1H, t), 7,73 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,88 (1H, s), 13,27 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.
[00487] Os ácidos carboxílicos intermediários foram preparados de modo semelhante a partir do éster precursor apropriado:* A reação foi agi tada entre 60 - 70 °C por 1 - 3 horas. ** A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 3 ** A reação foi realizada utilizando uma mistura de THF e água como o solvente e aquecida a 65°C por 3 horas.
[00488] Intermediário D3: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,50-1,57 (1H, m), 1,61 - 1,82 (2H, m), 1,98- 2,13 (1H, m), 3,48-3,72 (3H, m), 3,89 (1H, d), 4,15 -4,26 (1H, m), 7,77 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,31(1H, d), 8,90 (1H,s), 13,38 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.
[00489] Intermediário E3: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,50-1,56 (1H, m), 1,62 - 1,83 (2H, m), 1,99- 2,12 (1H, m), 3,50-3,71 (3H, m), 3,89 (1H, d), 4,16 -4,28 (1H, m), 7,78 (1H, dd), 7,94 (1H, d), 8,30(1H, d), 8,94 (1H,s), 13,50 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.
[00490] Intermediário F3: Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ =369.
[00491] Intermediário G3: Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 341.
[00492] Intermediário J3: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03-2,07 (2H, m), 2,85-2,93 (2H, m), 4,00-4,04 (1H, t), 4,21-4,35 (2H, m), 7,95 (1H, d), 8,16 (1H, dd), 8,58 (1H, s), 8,99 (1H, s), 11,02 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 337, 339,
[00493] Os ésteres intermediários acima foram preparados a partir dos intermediários 4-cloroquinolina-3-carboxilato de etila apropriados como segue:Intermediário C4:6-bromo-7-fluoro-4-[( cis -3-metoxiciclobutil)amino]quinolina-3-carboxilato de etila
[00494] Uma solução com 6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato de etila (7,5 g, 22,55 mmol), cloridrato de 3- metoxiciclobutan-1-amina (3,41 g, 24,78 mmol) e DIPEA (14,61 g, 113,04 mmol) em DMA (25 mL) foi agitada a 85 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada e os sólidos coletados por filtração, lavados com água (3 x 20 mL) e secos em uma estufa sob pressão reduzida para fornecer o material desejado (6,9 g, 77%) como um sólido branco que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,44-1,41 (3H, t), 2,21-2,14 (2H, m), 3,05-2,98 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,94-3,75 (1H, m), 4,11-4,06 (1H, m), 4,43-4,37 (2H, d), 7,70 (1H, d), 8,29 (1H, d), 9,07 (1H, d), 9,69 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
[00495] Os ésteres intermediários a seguir foram preparados de modo análogo a partir da amina apropriada e 6-bromo-4-cloro-7- fluoroquinolina-3-carboxilato de etila ou 6-bromo-4-cloroquinolina-3- carboxilato de etila: * A reação foi agitada a 80 °C por 16 horas. ** A reação foi agitada a 90 °C for 1 - 3 horas.
[00496] Intermediário D4: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (3H, t), 1,70-1,74 (1H, m), 1,75-1,77 (2H, m), 2,032,05 (1H, m), 3,58-3,61 (3H, m), 3,80-3,85 (1H, m), 4,01-4,03 (1H, m), 4,35 (2H, q), 7,80 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 8,58 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,93 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 380,8.
[00497] Intermediário E4: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,50 - 1,56(1H, m), 1,62 - 1,84 (2H, m), 1,99 - 2,13 (1H, m), 3,51 - 3,73 (3H, m), 3,89 (1H, d), 4,12 -4,22 (1H, m), 7,77 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,94 (1H, s), 13,41 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.
[00498] Intermediário F4: Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
[00499] Intermediário G4: Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.
[00500] Intermediário J4: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (3H, t), 1,91-1,95 (2H, m), 2,77-2,81 (2H, m), 3,913,95 (2H, m), 4,35 (2H, q), 5,28 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 8,37 (1H, d), 8,85 (1H, s), 8,89 (1H, d). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 365, 367.
[00501] O preparo de 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxilato de eti- la foi descrito antes. O preparo de 6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3- carboxilato de etila é descrito abaixo: Intermediário C5: 6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato de etila
[00502] Cloreto de tionila (150 mL, 2,08 mol) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-7-fluoro-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxilato de etila (25 g, 79,59 mmol) em DMF (50 mL) e a solução agitada a 80 °C por 4 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e interrompida pela adição de gelo/água. A mistura de reação foi extraída com DCM (8 x 100 mL), os extratos orgânicos combinados e a mistura ajustada para pH = 7 pela adição de hidrogenocarbonato de amônio 1,5M. A mistura resultante foi lavada com água (3 x 100 mL), as fases orgânicas secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para fornecer o material desejado (20 g, 76%) como um sólido amarelo-claro que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,491,42 (3H, m), 4,54-4,82 (2H, q), 7,86 (1H, d), 8,69 (1H, d), 9,23 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 334.Intermediário C6: 6-bromo-7-fluoro-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxilato de etila
[00503] Uma solução de 2-[[(4-bromo-3-fluorofenil)amino]metilideno]propanodioato de dietila (90 g, 249,88 mmol) em éter difenílico (600 mL, 3,79 mol) foi agitada a 240 °C por 2,5 horas. A mistura foi deixada resfriar para 70 °C, os sólidos coletados por filtração e secos em uma estufa a vácuo para fornecer o material desejado (50 g, 64%) como um sólido branco que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, (100 °C)) δ 1,26 - 1,33 (3H, m), 4,25 (2H, q), 7,52 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,48 (1H, s), 12,05 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 314. Intermediário C7: 2-[[(4-bromo-3-fluorofenil)amino]metilideno]propanodioato de dietila
[00504] Uma solução de 4-bromo-3-fluoroanilina (56,6 g, 297,87 mmol) e 2-(etoximetilideno)propanodioato de 1,3-dietila (72,45 g, 335,06 mmol) em EtOH (560 mL) foi agitada a 80 °C por 4 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar, os sólidos coletados por filtração e secos em uma estufa para fornecer o material desejado (90 g, 84%) como um sólido esbranquiçado que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (6H, q), 4,14 (2H, q), 4,22 (2H, q), 7,18 - 7,25 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,64 - 7,7 (1H, m), 8,33 (1H, d), 10,62 (1H, d). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 360.
[00505] Os intermediários 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona necessários foram preparados por ciclização das carboxamidas intermediárias apropriadas como segue: Intermediário H2: 8-Bromo-1-(oxetan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00506] DBU (2,34 mL, 15,64 mmol) foi adicionado a 6-bromo-4- (oxetan-3-ilamino)quinolina-3-carboxamida (2,52 g, 7,82 mmol) e 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (0,727 g, 3,13 mmol) em MeOH (35 mL) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até que completamente seca e o resíduo purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 20% em DCM, fornecendo o material desejado (0,485 g, 19,37%) como um sólido creme. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 5,00 (2H, dd), 5,21 (2H, t), 5,87 - 6,15 (1H, m), 7,75 (1H, dd), 7,97 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,72 (1H, s), 11,73 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 320, 322.
[00507] Os intermediários 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona a seguir foram preparados de modo análogo: * A reação foi agitada à temperatura ambiente por 70 horas, mas estava ainda incompleta e, assim, DBU e 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano- 2,4,6-triona adicionais foram acrescentados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 3 horas.
[00508] Intermediário K2: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,77 - 1,93 (2H, m), 2,10 (1H, d), 2,68 (1H, qd), 3,34 - 3,44 (1H, m), 3,94 (1H, d), 4,08 (1H, dd), 4,18 (1H, t), 4,75 (1H, ddd), 7,94 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,69 (1H, s), 11,63 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368.
[00509] Intermediário L2: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,7 - 1,93 (2H, m), 2,10 (1H, d), 2,63 - 2,75 (1H, m), 3,49 - 3,61 (1H, m), 3,84 - 4,03 (1H, m), 4,08 (1H, dd), 4,19 (1H, t), 4,76 (1H, t), 7,95 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,70 (1H, s), 11,66 (1H, s), m/z: ES+ [M+H]+ 366, 368.
[00510] As carboxamidas intermediárias adequadas foram prepara das como segue: Intermediário H3:6-Bromo-4-(oxetan-3-ilamino)quinolina-3-Carboxamida
[00511] Oxetan-3-amina (0,614 g, 8,41 mmol) foi adicionada a 6- bromo-4-cloroquinolina-3-carboxamida (2 g, 7,00 mmol) e DIPEA (2,440 mL, 14,01 mmol) em DMA (24 mL) e a mistura resultante agitada a 100 °C por 18 horas. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de troca iônica, utilizando uma coluna SCX e eluindo com NH3 7M/MeOH, para fornecer o material desejado (2,52 g, 112%) como um sólido marrom escuro que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,06 - 4,15 (2H, m), 4,16 - 4,20 (2H, m), 5,63 - 5,96 (1H, m), 7,16 - 7,2 (3H, m), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,32 (1H, d), 7,93 (1H, d). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 322, 324.
[00512] Os intermediários a seguir foram preparados de modo análogo a partir de 6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxamida:* A reação foi agitada a 80 °C durante a noite.
[00513] Intermediário K3: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (1H, td), 1,59 - 1,79 (2H, m), 2,02 (1H, d), 3,32 - 3,48 (2H, m), 3,68 (1H, dd), 3,87 (1H, dd), 3,9 - 4,01 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,71 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,62 (2H, d). Espectro de massa: m/z (ES-)[M-H]- = 366.
[00514] Intermediário L3: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (1H, td), 1,67 (2H, ddd), 2,02 (1H, d), 3,32 - 3,5 (2H, m), 3,68 (1H, dd), 3,87 (1H, dd), 3,91 - 4,02 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,71 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,62 (2H, d). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 368, 370.
[00515] O preparo de 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxamida foi descrito antes. O preparo de 6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3- carboxamida é descrito abaixo. Intermediário K4: 6-Bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxamida
[00516] DMF (0,5 mL) foi adicionado a uma suspensão agitada de ácido 6-bromo-7-fluoro-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxílico (22,5 g, 78,66 mmol) em cloreto de tionila (140 g, 1179,85 mmol) e a mistura aquecida ao refluxo por 2 horas. A reação foi deixada resfriar, concentrada a vácuo e o resíduo submetido à destilação azeotrópica duas vezes com tolueno para fornecer um sólido amarelo. Esse sólido foi adicionado em porções a uma solução de hidróxido de amônio (147 mL, 1179,85 mmol) a 0 °C. A suspensão branca foi agitada por 15 minutos, então, o sólido foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (23,80 g, 100%) como um pó branco. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (1H, s), 8,59 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,98 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 304,8.Intermediário K5: Ácido 6-bromo-7-fluoro-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxílico
[00517] Uma solução de hidróxido de sódio (18,34 g, 458,44 mmol) em água (100 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada de 6- bromo-7-fluoro-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxilato de etila (28,8 g, 91,69 mmol) em EtOH (500 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 75 °C por 2 horas, deixada resfriar e teve o pH ajustado para 4 utilizando ácido clorídrico 2N. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (23,30 g, 89%) como um pó branco. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,78 (1H, s), 13,45 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,46 (1H, d), 7,70 (1H, d). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 287,8.
[00518] O preparo de 6-bromo-7-fluoro-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxilato de etila já foi descrito.
[00519] Os intermediários 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona necessários foram preparados por ciclização dos intermediários amino apropriados como segue:Intermediário I2: 8-Bromo-7-fluoro-1-(4-metiloxan-4-il)-3H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona
[00520] 6-Bromo-7-fluoro-N'-(4-metiloxan-4-il)quinolina-3,4-diamina (1,1 g, 3,11 mmol) foi adicionado a bis(triclorometil)carbonato (0,553 g, 1,86 mmol) em DCM (20 mL) e a mistura resultante agitada a 30 °C por 2 horas. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 5% em DCM, fornecendo o material desejado (0,950 g, 80%) como um sólido marrom que foi utilizado sem purifica-ção adicional.
[00521] O intermediário a seguir foi preparado de modo análogo a partir do precursor adequado:* Trietilamina (1,2 equivalentes) foi adicionada a uma mistura de reação e a reação prosseguiu à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada utilizando uma coluna SCX, tendo o material desejado eluído com amônia 7M em MeOH. Intermediário M2: Espectro de massa: m/z (ES-)[M-H]- = 362,39.
[00522] O preparo dos intermediários amino adequados é descrito abaixo: Intermediário I3: 6-Bromo-7-fluoro-N '-(4-metiloxan-4-il)quinolina-3,4-diamina
[00523] 6-Bromo-7-fluoro-N-(4-metiloxan-4-il)-3-nitroquinolin-4-amina (1,215 g, 3,16 mmol) foi adicionado a pó de ferro (1,8 g) em ácido (15 mL). A mistura foi agitada e aquecida gentilmente com uma pistola de ar quente (aproximadamente 60 °C) para iniciar a reação. A fonte de calor foi removida e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e os sólidos removidos por filtração e descartados. O filtrado foi concentrado a vácuo, diluído com água e extraído com EtOAc. As fases orgânicas foram secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para fornecer o material desejado (1,10 g, 98%) como um sólido marrom que foi utilizado sem purificação adicional. Intermediário I4: 6-Bromo-7-fluoro-N-(4-metiloxan-4-il)-3-nitroquinolin- 4-amina
[00524] 6-Bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitroquinolina (1 g, 3,27 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 4-metiltetra-hidro-2H- piran-4-amina (0,596 g, 3,93 mmol) e DIPEA (1,715 mL, 9,82 mmol) em DMA (10 mL) e a mistura resultante agitada a 100 °C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água e o sólido coletado por filtração e seco para fornecer o material desejado (1,215 g, 97%) como um sólido marrom que foi utilizado sem purificação adicional.
[00525] A síntese de 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitroquinolina foi relatada na literatura (p. ex., Garcia-Echeverria, C. et al., WO2006122806), o qual está disponível como reagente comercial (p. ex., Aces Pharma, Inc - número de ordem 74244).
[00526] 6-Bromo-N'-(4-metiloxan-4-il)quinolina-3,4-diamina foi pre parado como segue: Intermediário M3: 6-Bromo-N '-(4-metiloxan-4-il)quinolina-3,4-diamina
[00527] Água (8,35 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de 6- bromo-N-(4-metiloxan-4-il)-3-nitroquinolin-4-amina (1,07 g, 2,92 mmol), ferro (0,979 g, 17,53 mmol) e cloridrato de amônia (0,109 g, 2,05 mmol) em EtOH (50,1 mL) e a pasta resultante aquecida para 105 °C por 2 horas. A reação foi filtrada morna através de uma camada de celite, lavada com MeOH e o filtrado evaporado até que completamen- te seco. O sólido bruto foi dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e salmoura saturada (10 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o material desejado (0,850 g, 87%) como um sólido de cor laranja claro. Esse sólido foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (3H, s), 1,51 (2H, d), 1,76 (2H, td), 3,43 (2H, td), 3,73 (2H, dt), 4,15 (1H, s), 5,45 (2H, s), 7,39 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,51 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 336, 338. Intermediário M4: 6-Bromo-N-(4-metiloxan-4-il)-3-nitroquinolin-4-amina
[00528] Uma solução de 6-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina (1 g, 3,48 mmol), cloridrato de 4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-amina (1,055 g, 6,96 mmol) e de trietilamina (1,939 mL, 13,91 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida para 100 °C por 1 hora em um tubo fechado no reator de micro-ondas. A mistura foi deixada resfriar, em seguida, despejada em água agitada (50 mL) e o precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (1,070 g, 84%) como um sólido amarelo. Esse sólido foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,40 (3H, s), 1,78 (2H, dt), 1,89 (2H, ddd), 3,51 - 3,64 (4H, m), 7,80 (1H, s), 7,91 (1H, d), 8,01 (1H, dd), 8,48 (1H, d), 9,18 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368.
[00529] A síntese de 6-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina foi relatada na literatura (p. ex., Garcia-Echeverria, C. et al., WO2005054238), e este está disponível como reagente comercial (p. ex., Aces Pharma, Inc - número de ordem 74381).
[00530] O Intermediário N1, 8-bromo-1-(oxan-4-il)-2- oxoimidazo[5,4-c]quinolina-3-carboxilato de terc-butila, utilizado para preparar o Exemplo 13 foi preparado como descrito abaixo:Intermediário N1: 8-bromo-1-(oxan-4-il)-2-oxoimidazo[5,4-c]quinolina-3-carboxilato de terc-butila
[00531] Dicarbonato de di-terc-butila (376mg, 1,72 mmol) foi adicionado a uma mistura de 8-bromo-1-(oxan-4-il)-3H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona (300 mg, 0,86 mmol) e trietilamina (0,240 mL, 1,72 mmol) em DCM (20 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, depois concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 60% MeOH em DCM, fornecendo o material desejado (310 mg, 80%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,72 (9H, s), 1,81-1,95 (2H, m), 2,92-3,03 (2H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 4,26 (2H, dd), 4,89-4,94 (1H, m), 7,82 (1H d), 8,32- 8,35 (1H, m), 8,39 (1H, s), 9.49 (1H, m). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.
[00532] 2-[3-(Azetidin-1-il)propóxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, 2-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e 3-[6-fluoro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]óxi-N,N-dimetilpropan-1- amina foram preparadas como segue:2-[3-(Azetidin-1-il)propóxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina
[00533] n-Butil-lítio (4,65 mL, 11,62 mmol) foi adicionado a 2-[3- (azetidin-1-il)propóxi]-5-bromopiridina (2,1 g, 7,74 mmol) e 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,161 g, 11,62 mmol) em THF (50 mL) a -78 °C ao longo de um período de 10 minutos e a solução resultante agitada a -78 °C por 1 hora. A reação foi interrompida com Na2SO4 saturado (10 mL) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), seco com Na2SO4, filtrado e evaporado para fornecer o material desejado (2,00 g, 81%) como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 319. 2-[3-(Azetidin-1-il)propóxi]-5-bromopiridina
[00534] Hidreto de sódio (1,364 g, 56,82 mmol) foi adicionado a 3- (azetidin-1-il)propan-1-ol (2,62 g, 22,73 mmol) em THF (20 mL) à tem-peratura ambiente sob uma atmosfera inerte e a reação agitada por 10 minutos. 5-Bromo-2-fluoropiridina (2,0 g, 11,36 mmol) foi adicionado e a solução resultante agitada por 1 hora antes de ser interrompida com água (20 mL) e extraída com EtOAc (5 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o material desejado (3,75 g, 122%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,80 (2H, m), 2,11 (2H, m), 2,55 (2H, t), 3,18 (4H, t), 4,328 (2H, t),6,64 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,16 (1H, d). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 271.3-(Azetidin-1-il)propan-1-ol
[00535] Uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2,0 M em THF) (8,38 mL, 16,76 mmol), diluída em mais THF (20 mL), foi adicionada a uma mistura de 3-(azetidin-1-il)propanoato de metila (2 g, 13,97 mmol) em THF (5 mL) gota a gota a 0 °C sob uma atmosfera inerte. Agitou-se a solução resultante a 0 °C por 1 hora, depois, a mistura de reação foi tratada com sulfato de sódio decahidratado e agitada por 30 minutos. O sólido foi removido por filtração e descartado e o filtrado evaporado para fornecer o material desejado (1,240 g, 77%) como um óleo incolor. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,51 - 1,57 (2H, m), 2 - 2,07 (2H, m), 2,6 - 2,66 (2H, m), 3,20 (4H, t), 3,7 - 3,76 (2H, m). 3-(azetidin-1-il)propanoato de metila
[00536] Acrilato de metila (2,082 mL, 23,12 mmol) foi adicionado a uma solução de azetidina (1,2 g, 21,02 mmol) em DCM e a solução resultante agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte por 16 horas. A mistura de reação foi evaporada e o produto bruto purificado por FCC, eluído com EtOAc 25% em DCM, para fornecer o material desejado (2,0 g, 66,5%) como um óleo incolor. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,97 - 2,1 (2H, m), 2,33 (2H, d), 2,67 (2H, d), 3,18 (4H, t), 3,67 (3H, s).2-(3-Pirrolidin-1-ilpropóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina
[00537] n-Butil-lítio (5,68 mL, 14,20 mmol) foi adicionado gota a go- mistura de 5-bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)piridina (2,7 g, 9,47 mmol) e 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,64 g, 14,20 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C ao longo de um período de 10 minutos sob uma atmosfera inerte. A mistura resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi interrompida pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e a cama- da orgânica seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o material desejado (3,10 g, 99%) como um óleo amarelo. O produto foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. Es-pectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,26-1,41(12H, m),1,77- 1,80 (4H, m), 1,95-2,04(2H, m), 2,50-2,58 (4H, m), 2,62 (2H, t), 4,37 (2H, t), 6,69 (1H, d), 7,91 (1H, d), 8,52 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 251.5-bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)piridina
[00538] Hidreto de sódio (0,591 g, 14,77 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol (1,615 g, 12,50 mmol) em THF (20 mL) a 0 °C então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 5-Bromo-2-fluoropiridina (2 g, 11,36 mmol) foi adicionado e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente por 2 horas antes de ser interrompida pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A umidade foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e a camada orgânica seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer um sólido amarelo claro. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 10% em DCM, fornecendo o material desejado (2,70 g, 83%) como um sólido amarelo. Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 285.3-[6-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]óxi- N, N-dimetilpropan-1-amina
[00539] Uma solução de n-butil-lítio (0,693 g, 10,83 mmol) em n-hexano (4.33 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de 3-(5-bromo- 6-fluoropiridin-2-il)óxi-N,N-dimetilpropan-1-amina (2 g, 7,22 mmol) e 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,014 g, 10,83 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C ao longo de um período de 20 minutos sob uma atmosfera inerte. A mistura resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi interrompida com solução saturada de NaHCO3 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 10% em DCM, fornecendo o material desejado (2,50 g, 107%). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 325.3-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il)óxi-N, N-dimetilpropan-1-amina
[00540] Diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropila (15,80 g, 78,13 mmol) foi adicionado gota a gota a 3-(dimetilamino)propan-1-ol (8,06 g, 78,13 mmol), 5-bromo-6-fluoropiridin-2-ol (10 g, 52,09 mmol) e trifenilfosfina (20,49 g, 78,13 mmol) em DCM (150 mL) e resfriado para 0-5°C sob uma atmosfera inerte. Agitou-se a solução resultante à tem-peratura ambiente por 16 horas, depois, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL) e o sólido removido por filtração e descartado. O filtrado foi acidificado com cloreto de hidrogênio em dioxano. O sólido foi coletado por filtração então dissolvido em uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (200 mL) e extraído com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para fornecer o material desejado (9,00 g, 62,3%). Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,89 - 1,98 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,34 (2H, t), 4,30 (2H, t), 6,53 (1H, d), 7,74 (1H, t). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 277.5-Bromo-6-fluoropiridin-2-ol
[00541] Uma solução de nitrito de sódio (21,67 g, 314,13 mmol) em água (150 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de 5- bromo-6-fluoropiridin-2-amina (50 g, 261,78 mmol) e ácido sulfúrico (1,2 mL, 22,51 mmol) em água (750 mL) a 0-5 °C. Agitou-se a suspensão resultante por 48 horas à temperatura ambiente, então, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (200 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (40,0 g, 80%) como um sólido amarelo claro, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,55 (1H, d), 8,00 (1H, t), 11,71 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 192.5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina
[00542] NBS (50,0 g, 280,99 mmol) foi adicionado lentamente a 6- fluoropiridin-2-amina (30 g, 267,61 mmol) em MeCN (300 mL) e resfriado para 10-20 °C ao longo de um período de 30 minutos. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente por 60 minutos, a seguir, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, o precipitado coletado por filtração, lavado com água (200 mL) e seco sob vácuo para fornecer o material desejado (50,0 g, 98%) como um sólido branco, que foi utilizado sem purificação adicional. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,29 (1H, d), 6,57 (2H, bs), 7,65 (1H, t). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 191. Exemplos 25 e 26 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(1 R ,3 R )-3-metoxiciclopentil]- 3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(1 S ,3 S )-3-metoxiciclopentil]-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00543] Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1 -bifenil)[2- (2-amino-1,1‘-bifenil)]paládio (II) (26,1mg, 0,03 mmol) foi adicionado a 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin- 2-ona:8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5- c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) (250 mg, 0,66 mmol), N,N-dimetil-3-[5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]oxipropan-1-amina (244 mg, 0,80 mmol) e Cs2CO3 (433 mg, 1,33 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) e a mistura resultante agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água (25 mL), extraída com DCM (2 x 50 mL), a camada orgânica seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer um resíduo amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5μ sílica, 19 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), utilizando misturas de água com polaridade decrescente (contendo ácido fórmico 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até que completamente secas para fornecer o material desejado em mistura racêmica (175 mg, 53,3%) como um sólido branco. A otimização no Agilent 1100, coluna AD, (sílica de 20 micra, 4,6 mm de diâmetro, 250 mm de comprimento) mostrou que MeCN/MeOH/TEA, 95/05/0,1 forneceria a melhor separação. Esse método foi utilizado para a purificação por HPLC preparativa. A mistura racêmica (130 mg, 0,27 mmol) foi dissolvida em EtOH (10 mL) e separada com HPLC preparativa em coluna AD (20 μm de sílica, 50 mm de diâmetro, 250 mm de comprimento), tendo sido necessárias duas injeções para preparar a amostra inteira. As frações mistas foram subme- tidas a uma segunda separação utilizando o método acima, e as frações contendo os enantiômeros puros desejados foram evaporadas para fornecer os materiais desejados. Esse método forneceu frações mistas que foram novamente purificadas utilizando as mesmas condições. As frações contendo os isômeros separados foram evaporadas até que completamente secas.
[00544] Exemplo 25: Isômero 1 (58 mg)
[00545] Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,87 - 1,98 (1H, m), 2,04 (3H, dt), 2,33 (8H, s), 2,47 - 2,64 (3H, m), 2,72 (1H, ddd), 3,36 (3H, s), 3,59 (3H, s), 4,09 - 4,21 (1H, m), 4,43 (2H, t), 5,59 (1H, q), 6,88 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,92 (1H, dd), 8,22 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,70 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 476.
[00546] Exemplo 26: Isômero 2 (58 mg)
[00547] Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,94 (1H, m), 1,99 - 2,11 (3H, m), 2,32 (8H, s), 2,46 - 2,64 (3H, m), 2,66 - 2,83 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,59 (3H, s), 4,17 (1H, m), 4,43 (2H, t), 5,44 - 5,72 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,91 (1H, dd), 8,22 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,70 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 476.
[00548] O preparo de 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) é descrito abaixo:Intermediário O1:8-bromo-1-[(1 R ,3 R )-3-metoxiciclopentil]-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-1-[(1 S ,3 S )-3- metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1)
[00549] Uma mistura de ácido 6-bromo-4-[[(1R,3R)-3- metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico:ácido 6-bromo-4-[[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico (mistura 1:1) (13 g, 35,8 mmol), brometo de tetrabutilamônio (1,16 g, 3,60 mmol), iodometano (7,645 g, 53,86 mmol) e hidróxido de sódio (2,15 g, 53,75 mmol) em DCM (600 mL) e água (380 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi concentrada sob vácuo para remover as fases orgânicas, e os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água (5x10 mL) e secos em uma estufa a vácuo para fornecer o material desejado (mistura racêmica) (9,8 g, 73%) como um sólido esbranquiçado. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,81-1,87 (1H, m), 2,33-2,51 (4H, m), 2,45-2,51 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,02-4,21 (1H, m), 5,40 (1H, p), 7,73 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,91 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 375,9. Intermediário O2: 8-bromo-1-[(1 R ,3 R )-3-metoxiciclopentil]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-1-[(1 S ,3 S )-3-metoxiciclopentil]- 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1)
[00550] Uma mistura de ácido 6-bromo-4-[[(1R,3R)-3- metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico:ácido 6-bromo-4-[[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico (mistura 1:1) (17 g, 46,54 mmol), trietilamina (14,1 g, 139,34 mmol) em DMF (270 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se difenil fosforazidato (25,6 g, 93,02 mmol) gota a gota com agitação, e a solução foi agitada à temperatura ambiente por mais 20 minutos antes de ser aquecida para 60 °C por 1 hora. A reação foi deixada resfriar e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (300 mL), os sólidos coletados por filtração e secos em uma estufa sob pressão re-duzida para fornecer o material desejado (em mistura racêmica) (13 g, 77%) como um sólido esbranquiçado. Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 362,2.Intermediário O3:ácido 6-bromo-4-[[(1 R ,3 R )-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico:ácido 6-bromo-4- [[(1S ,3 S )-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico (mistura 11)
[00551] Hidróxido de sódio 2N (150 mL) foi adicionado a uma mistura de 6-bromo-4-[[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila:6-bromo-4-[[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila (mistura 1:1) (18,6 g, 47,2 mmol) em MeOH (500 mL) e água (100 mL) e a solução resultante agitada por 15 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo diluído com água (300 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com ácido clorídrico 2N, os sólidos coletados por filtração e secos em uma estufa sob pressão reduzida para fornecer o material desejado (em mistura racêmica) (17,1 g) como um sólido esbranquiçado. Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,60-1,71 (2H, m), 1,81-1,88 (1H, m), 1,96-2,02 (1H, m), 2,03- 2,10 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,91-3,96 (1H, m), 4,51-4,72 (1H, m), 7,77 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,85 (1H, s), 13,30 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 365,2. Intermediário O4:6-bromo-4-[[(1 R ,3 R )-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila:6-bromo-4-[[(1S ,3 S )-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila (mistura 1:1)
[00552] Uma mistura de 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxilato de etila (15 g, 47,69 mmol), (trans)-3-metoxiciclopentan-1-amina (mistura racêmica) (8,09 g, 26,68 mmol) e de DIPEA (19.68 g, 152,27 mmol) em DMA (100 mL) foi agitada a 80 °C por 4 horas sob uma atmosfera inerte. A reação foi interrompida pela adição de água (500 mL) e os sólidos foram coletados por filtração e secos em uma estufa sob pressão reduzida para fornecer o material desejado (em mistura racêmica) (18,6 g) como um sólido marrom claro. Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 393, 395.
[00553] O preparo de 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxilato de eti- la foi descrito antes. Exemplo 27 7-Fluoro-1-( cis -3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00554] 3-(Pirrolidin-1-il)propan-1-ol (46,9mg, 0,36 mmol) foi adicionado a hidreto de sódio (29,1mg, 1,21 mmol) em THF (4 mL) à temperatura ambiente ao longo de um período de 20 minutos. 7-Fluoro-8-(6- fluoropiridin-3-il)-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (120 mg, 0,30 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de re- ação foi interrompida com água e o produto bruto purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 5% em DCM. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, 5μ sílica, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), utilizando misturas de água com polaridade decrescente (contendo ácido fórmico 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até que completamente secas para fornecer o material desejado (60,0 mg, 38,7%) como um sólido esbranquiçado. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,902,00 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,81-3,00 (8H, m), 3,04-3,17 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,6 (3H, s), 3,85-3,96 (1H, m), 4,48 (2H, t), 5,00-5,13 (1H,m), 6,88 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,43-8,50 (2H, m), 8,83 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 506.
[00555] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo utilizando o álcool adequado e o intermediário piridil-fluoro apropriado. * A reação foi realizada em DMF entre 0 °C e temperatura ambiente. ** A reação foi realizada em DMA a 50 °C.
[00556] Exemplo 28: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,67-1,96 (6H, m), 2,44-2,55 (6H, m), 2,78-3,03 (4H, m), 3,19 (3H, s), 3,50 (3H, s),3,84-3,88 (1H, m), 4,38 (2H, t), 5,13 (1H, p), 6,97 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,12 (1H, dd), 8,20 (1H, dd), 8,43 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,88 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.
[00557] Exemplo 29: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 1,68 - 1,86 (6H, m), 1,95 (2H, p), 2,10-2,19 (1H, d), 2,51 - 2,75 (7H, m), 3,35-3,49 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,92 (1H, d), 4,08-4,18 (1H, m), 4,22 (1H, t), 4,38 (2H, t), 4,90-5,03 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,15-8,20 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8, 66 (1H, d), 8,90 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.
[00558] Exemplo 30: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,67-1,73 (4H, m), 1,90-1,98 (4H, m), 2,39-2,46 (4H, m), 2,54- 2,61 (2H, m), 2,72 (2H, ddd), 3,52 (3H, s), 3,59 (2H, t), 4,06 (2H, dd), 4,38 (2H, t), 5,13-5,16 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 8, 14 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,45 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,91 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.
[00559] Exemplo 31: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 1,38-1,50 (6H, m), 1,83-1,95 (4H, m), 2,13-2,18 (1H, m), 2,35- 2,43 (6H, m), 2,62-2,75 (1H, m), 3,38-3,44 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,94 (1H, d), 4,13-4,27 (2H, m), 4,35 (2H, t), 4,90-5,02 (1H, m), 6,99 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,13-8,18 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,90 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 502.
[00560] Exemplo 32: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,35-1,58 (6H, m), 1,85-1,98 (4H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 2,212,50 (6H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 3,33-3,48 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,893,97 (1H, m), 4,10-4,28 (2H, m), 4,30-4,38 (2H, m), 4,90 -5,08 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,93-8,0 (1H, m), 8,13-8,22 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,94 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 502,3.
[00561] Exemplo 33: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,32-1,45 (2H, m), 1,45-1,51 (4H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,312,51 (6H, m), 2,81-2,83(2H, m), 2,97-3,11 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,84-3,91 (1H, m), 4,36 (2H, t), 5,10-5,17 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,21 (1H, dd), 8,43 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,89 (1H,s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 502.
[00562] Exemplo 34: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,78-1,85 (4H, m), 2,05-2,18 (3H, m), 2,66-2,80 (3H, m), 3,363,49 (8H, m), 3,94 (1H, d), 4,12-4,35 (2H, m), 4,38 (2H, t), 4,94-4,98 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,13-8,20 (2H, m), 8,33 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,90 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 474,3.
[00563] Exemplo 35: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,64 - 1,75 (4H, m), 1,94 (2H, p), 2,45 (3H, d), 2,53 - 2,58 (3H, m), 2,75 - 2,88 (2H, m), 2,94 - 3,08 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,87 (1H, p), 4,39 (2H, t), 5,08 (1H, p), 6,97 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 8,09 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 8,43 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,67 (1H, d), 11,50 (1H, s), m/z: ES+ [M+H]+ 474, Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.
[00564] Exemplo 36: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,38 (2H, d), 1,46-1,53 (4H, m), 1,85-1,92 (4H, m), 2,27-2,42 (6H, m), 2,67-2,80 (2H, m), 3,52 (2H, t), 4,08 (2H, dd), 4,33 (2H, t), 5,10 (1H, p), 6,97 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,42 (1H, s), 8,65 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.
[00565] Exemplo 37: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,40 (2H, d), 1,50 (4H, q), 1,92 (4H, dq), 2,3 - 2,45 (6H, m), 2,66 - 2,8 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,59 (2H, t), 4,07 (2H, dd), 4,37 (2H, t), 5,09 - 5,2 (1H, m), 6,96 - 6,99 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 8,18 - 8,21 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,90 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 502,46.
[00566] Exemplo 38: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,74 (2H, p), 1,96 (2H, p), 2,47 (2H, t), 2,78 - 2,87 (2H, m), 3,01 (2H, qd), 3,10 (4H, t), 3,21 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,87 (1H, p), 4,35 (2H, t), 5,08 - 5,18 (1H, m), 6,93 - 6,97 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 8,18 -8,21 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,65 - 8,68 (1H, m), 8,88 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 474,43.
[00567] Exemplo 39: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,74-1,78(2H, m), 1,81-1,93(2H, m), 2,00-2,09(2H, m), 2,652,77(4H, m), 3,31-3,36(4H, m), 3,51 (3H, s), 3,58(2H, t), 4,04-4,09(2H, m), 4,34(2H, t), 5,14 (1H, p), 6,97(1H, d), 7,94 (1H, dd), 8,13 (1H, d), 8,20(1H, dd), 8,22(1H, s), 8,66 (1H, d), 8,90(1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.
[00568] Os intermediários de flúor necessários para os Exemplos 27 - 39 já foram descritos ou foram preparados a partir dos intermediários de bromo adequados como descritos abaixo:Intermediário P: 8-(6-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1-[(3 S )-oxan-3- il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona
[00569] Pd(Ph3P)4 (0,160 g, 0,14 mmol) foi adicionado a 8-bromo-3-metil-1-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (1 g, 2,76 mmol), ácido (6-fluoropiridin-3-il)borônico (0,506 g, 3,59 mmol) e Cs2CO3 (1,799 g, 5,52 mmol) em 1,4-dioxano (23 mL) e água (3 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100 °C por 3 horas depois deixada resfriar, sendo o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 7% em DCM, fornecendo o material desejado (0,905 g, 87%) como um sólido amarelo. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,83-1,86 (2H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,49-2,64 (1H, m), 3,38-3,41 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,93 (1H, d), 4,15-4,26 (2H,m), 4,915,10 (1H,m), 7,42 (1H, dd), 7,96 (1H,dd), 8,13 (1H, d), 8,38 (1H,s), 8,44 (1H, td), 8,72 (1H,d), 8,96 (1H,s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 379,1.
[00570] Os intermediários de flúor a seguir foram preparados de modo análogo a partir de ácido (6-fluoropiridin-3-il)borônico e os intermediários de bromo adequados, cuja síntese de já foi descrita: * A reação foi agitada a 80 °C por 2 horas. 2 * A reação foi realizada utilizando cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘- triisopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)]paládio (II) como o cata-lisador e foi agitada a 90 °C por 2 horas. 3 ** A reação foi realizada com uma mistura 1:2 de tetracloropaladato de sódio e ácido 3-(di-terc-butilfosfino)propano-1-sulfônico (0,05 M em água) como o catalisador e ligante e K2CO3 como a base. A reação foi agitada a 80 °C por 3 horas.
[00571] Intermediário Q: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80-1,83 (2H, m), 2,15-2,18 (1H, m), 2,49-2,73 (1H, m), 3,37-3,41 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,93 (1H, d), 4,16-4,26 (2H, m), 4,905,10 (1H,m), 7,42 (1H, dd), 7,97 (1H,dd), 8,14 (1H, d), 8,38 (1H,s), 8,45 (1H, td), 8,71 (1H,d), 8,95 (1H,s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.
[00572] Intermediário R: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,76 - 2,81 (2H, m), 2,91 - 3,05 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,78-3,82 (1H, m), 5,07-5,10 (1H, m),7,40 (1H, dd), 7,94 (1H, d),8,32 (1H, td), 8,45 (d) 8,59 (1H, s),8,95 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
[00573] Intermediário S: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 (2H, s), 3,01 (2H, d), 3,20 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,86 (1H, s), 5,07 - 5,18 (1H, m), 7,37 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,49 (2H, d), 8,75 (1H, s), 8,92 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.
[00574] Intermediário T: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,90-1,96 (2H, m), 2,65-2,79 (2H, s), 3,65 (2H, t), 4,014,11 (2H, m), 5,06-5,14 (1H, m), 7,40 (1H, dd), 8,02 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 8,44-8,50 (2H, m), 8,71 (1H, s), 8,75 (1H, dd), 11,75 (1H, bs). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.
[00575] Intermediário U: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,71 - 2,84 (3H, m), 2,97 - 3,09 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,86 (1H, p), 5,09 (1H, ddd), 7,35 (1H, dd), 7,83 (1H, dd), 8,07 (1H, d), 8,42 - 8,5 (2H, m), 8,63 (1H, s), 8,73 (1H, d). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 365, 367. Exemplo 40 3-Metil-8-[6-(3-metilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona
[00576] Hidreto de sódio (50,7 mg, 2,11 mmol) foi adicionado a (3- hidroxipropil)(metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 1,06 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente sob o fluxo de ar. Agitou-se a so-lução resultante por 1 hora, em seguida, 8-(6-fluoropiridin-3-il)-3-metil- 1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (200 mg, 0,53 mmol) foi adi-cionado e a solução resultante agitada à temperatura ambiente duran- te a noite. A mistura de reação foi interrompida com água (20 mL), ex-traída com EtOAc (5 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas e lavadas com água (3 x 50 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer um sólido branco (262 mg, 91%). Esse material foi dissolvido em DCM (10 mL) e TFA (5 mL, 64,90 mmol) adicionado. Agitou-se a reação à temperatura ambiente por 1 hora, então, o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna XSelect CSH Prep C18 OBD, sílica de 5 μm, 19 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), utilizando misturas de água com polaridade decrescente (contendo NH4HCO3 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até que completamente secas para fornecer o material desejado (60,0 mg, 27,7%) como um sólido branco. Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,86-1,94 (4H, m), 2,30 (3H, s), 3,08 (2H, t), 2,71 (2H, dd), 3,52 (3H, s), 3,58 (2H, t), 4,05 (2H, dd), 4,36 (2H, t), 5,15 (1H, p), 6,98 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,42 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,90 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.
[00577] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo a partir de (3-hidroxipropil)(metil)carbamato de terc-butila e o intermediário de flúor adequado. * A reação inicial de desprotonação e deslocamento foi realizada em THF.
[00578] Exemplo 41: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,79-1,84 (2H, m), 2,06-2,21 (3H, m), 2,67 (3H, s), 2,68-2,80 (1H, m), 3,10 (2H, t), 3,40-3,60 (5H, m), 3,94 (1H, d), 4,12-4,25 (2H, m), 4,43 (2H, t), 5,20 (1H, p), 7,08 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,19-8,28 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,06 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 448,2.
[00579] Exemplo 42: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,82-1,92 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,62 (2H, t), 2,77-2,88 (2H, m), 3,00 (2H, q), 3,21 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,87 (1H, p), 4,38 (2H, t), 5,10 (1H, p), 6,98 (1H, d), 7,91 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,21 (1H, dd), 8,42 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,89 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.
[00580] Exemplo 43: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,84 (2H, m), 2,10 (3H, m), 2,70 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,92 (1H, d), 4,18 (2H, m), 4,43 (2H, t), 5,02 (1H, bs), 7,03 (1H, d), 8,03 - 9,01 (6H, m). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 448,2.
[00581] O preparo dos intermediários de flúor necessários para os Exemplos 40 - 43 já foram descritos. Exemplo 44 Sal de 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3 R )-tetra- hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido metanossulfônico
[00582] N,N-Dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]oxipropan-1-amina (106 mg, 0,34 mmol), K2CO3 2M (0,718 mL, 1,44 mmol) e 8-bromo-3-metil-1-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (100 mg, 0,29 mmol) foram suspensos em dioxano (3 mL) e então desgaseificados com nitrogênio. A essa suspensão, adicionou-se dicloro[1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio (II) (18,72 mg, 0,03 mmol) e a suspensão resultante foi aquecida em um frasco fechado de micro-ondas a 80 °C por 1 hora. A reação foi particionada entre água e DCM e a camada orgânica concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purifi-cado por FCC, com gradiente de eluição de amônia metanólica 0 para 10% em DCM, fornecendo o composto desejado (90 mg). O material desejado pode ser isolado como sal do ácido metanossulfônico dissol-vendo o material isolado em DCM (10 mL) depois adicionando ácido metanossulfônico 1M em DCM (0,201 mL, 0,20 mmol) e agitando a mistura à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo, sendo o sólido triturado em Et2O para fornecer o sal do ácido metanossulfônico como um sólido bege (64,0 mg). Espectro de RMN (sal do ácido metanossulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,08 - 2,24 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,33 - 2,46 (1H, m), 2,54 (1H, s), 2,83 (6H, s), 3,18 - 3,29 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,91 (1H, td), 4,09 - 4,23 (2H, m), 4,27 (1H, td), 4,42 (2H, t), 5,79 - 5,9 (1H, m), 7,00 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 8,26 (1H, dd), 8,61 (1H, d), 8,71 (1H, dd), 8,94 (1H, s), 9,34 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.
[00583] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo a partir do intermediário de bromo adequado.
[00584] Exemplo 45: Espectro de RMN (sal do ácido metanossulfô- nico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,11 - 2,21 (2H, m), 2,29 - 2,33 (3H, m), 2,32 - 2,46 (1H, m), 2,52 - 2,6 (1H, m), 2,83 (6H, s), 3,21 - 3,28 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,91 (1H, td), 4,12 - 4,23 (2H, m), 4,27 (1H, td), 4,42 (2H, t), 5,79 - 5,9 (1H, m), 7,00 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,61 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,94 (1H, s), 9,33 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.
[00585] Exemplo 46: Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (3H, d), 1,92 - 2,01 (1H, m), 2,01 - 2,11 (1H, m), 2,34 (6H, s), 2,43 (1H, dd), 2,51 - 2,61 (2H, m), 2,73 (1H, dd), 3,24 (2H, pd), 3,58 (3H, s), 5,31 - 5,41 (1H, m), 5,43 - 5,53 (1H, m), 6,89 (1H, dd), 7,78 (1H, dd), 7,89 (1H, dd), 8,18 - 8,22 (1H, m), 8,32 (1H, d), 8,51 (1H, dd), 8,69 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido metanos- sulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,76 - 2,01 (2H, m), 2,08 - 2,22 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,41 - 2,49 (2H, m), 2,83 (6H, s), 3,09 (2H, pd), 3,18 - 3,28 (2H, m), 3,51 (3H, s), 4,42 (2H, t), 5,51 (1H, p), 7,01 (1H, dd), 7,93 (1H, dd), 8,13 (1H, d), 8,24 (1H, dd), 8,42 (1H, d), 8,69 (1H, dd), 8,89 (1H, s), 9,34 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 432.
[00586] Os intermediários de bromo necessários para preparar os Exemplos 44-46 foram preparados como descrito abaixo:Intermediário V1: 8-Bromo-3-metil-1-[(3 R )-tetra-hidrofuran-3- il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00587] Brometo de tetrabutilamônio (0,222 g, 0,69 mmol) foi adicionado a 8-bromo-1-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (2,3 g, 6,88 mmol), iodeto de metila (1,291 mL, 20,65 mmol) e NaOH (0,551 g, 13,77 mmol) em DCM (65 mL) e água (39 mL) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 2 para 5% em DCM, fornecendo o material desejado como um sólido amarelo (1,80 g, 75%). Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,41-2,49 (1H, m), 2,59-2,65 (1H, m), 3,62 (3H, s), 4,00-4,06 (1H, m), 4,21-4,48 (2H, m), 4,49-4,52 (1H, m), 5,69-5,77 (1H, m), 7,69 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,74 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 350.
[00588] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo a partir do intermediário adequado:
[00589] Intermediário W1: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,40 - 2,48 (1H, m), 2,58 - 2,67 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,98 - 4,05 (1H, m), 4,19 - 4,28 (2H, m), 4,46 - 4,51 (1H, td), 5,68 - 5,76 (1H, m), 7,72 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,76 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 348.
[00590] Intermediário X1: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,95 - 2,12 (2H, m), 2,52 - 2,59 (2H, m), 3,17 - 3,28 (2H, m), 3,59 (3H, s), 5,18 - 5,27 (1H, m), 7,8 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,70 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 332.Intermediário V2:8-Bromo-1-[(3 R )-tetra-hidrofuran-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00591] Trietilamina (2,60 mL, 18,69 mmol) foi adicionada a ácido 6- bromo-4-[[(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]amino]quinolina-3-carboxílico (2,1 g, 6,23 mmol) em DMF (30 mL) e a mistura resultante agitada à tem-peratura ambiente por 1 hora. Adicionou-se difenil fosforazidato (3,43 g, 12,46 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (300 mL) e os sólidos coletados por filtração para fornecer o material desejado como um sólido amarelo (2,0 g, 96%). Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,42-2,45 (2H, m), 3,85-3,90 (1H, m), 4,05-4,16 (2H, m), 4,164,25 (1H, m), 5,62-5,72 (1H, m), 7,16-7,18 (1H, m), 7,74 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,68 (1H, s), 8,73 (1H, s), 11,84 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 334.
[00592] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo a partir do intermediário adequado:
[00593] Intermediário W2: Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 334.
[00594] Intermediário X2: Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 318. Intermediário V3: Ácido 6-bromo-4-[[(3 R )-tetra-hidrofuran-3-il]amino]quinolina-3-carboxílico
[00595] Hidróxido de sódio (0,657 g, 16,43 mmol) foi adicionado a 6-bromo-4-[[(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]amino]quinolina-3-carboxilato de etila (3 g, 8,21 mmol) em THF (60 mL) e água (30 mL) e a mistura resultante agitada a 60°C durante a noite. O componente aquoso foi removido sob pressão reduzida, e o pH da solução restante foi ajustado para 6 com HCl 2M. Os sólidos foram coletados por filtração e secos em uma estufa para fornecer o material desejado como um sólido branco (2,1 g, 76%). Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 2,05-2,08 (1H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 3,72-3,93 (4H, m), 4,83-5,01 (1H, m) 7,09 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,95 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 339.
[00596] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo a partir do intermediário adequado:
[00597] Intermediário W3: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95 - 2,05 (1H, m), 2,31 - 2,41 (1H, m), 3,79 - 3,87 (2H, m), 3,89 - 3,95 (2H, m), 4,82 - 4,92 (1H, m), 7,78 (1H, d), 7,92 - 7,94 (1H, m), 8,44 (1H, d), 8,90 (1H, s), 13,3 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 337.
[00598] Intermediário X3: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,81 - 1,95 (3H, m), 2,01 - 2,15 (3H, m), 4,53 - 4,55 (1H, m), 7,74 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,89 (1H, s), 13,27 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 321.Intermediário V4:6-bromo-4-[[(3 R )-tetra-hidrofuran-3- il]amino]quinolina-3-carboxilato de etila
[00599] DIPEA (7,77 mL, 44,51 mmol) foi adicionado a 6-bromo-4- cloroquinolina-3-carboxilato de etila (3,5 g, 11,13 mmol) e (R)-tetra- hidrofuran-3-amina (1.939 g, 22,25 mmol) em DMF (40 mL) e a mistura resultante agitada a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, filtrada e o sólido seco em uma estufa para fornecer o material desejado como um sólido branco (3,00 g, 73,8%). Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,35 (3H, t), 1,96-2,01 (1H, m), 2,33-2,38 (1H, m), 3,73 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,67 (1H, m), 7,77-7,89 (2H, m), 8,50 (1H, s), 8,75 (1H, d), 8,87 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.
[00600] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo a partir do intermediário adequado.* A reação foi agitada a 60 °C por 16 horas.
[00601] Intermediário W4: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (3H, t), 2,12 - 2,19 (1H,m), 2,48 - 2,55 (1H, m), 3,87 - 4,04 (2H, m), 4,12 (2H, td), 4,43 (2H, q), 4,76 - 4,86 (1H, m), 7,80 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,34 (1H, d), 9,14 (1H, s), 9,64 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.
[00602] Intermediário X4: Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (3H, t), 1,77 - 2,01 (2H, m), 2,16 - 2,31 (2H, m), 2,58 - 2,71 (2H, m), 4,45 (3H, m), 7,74 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 8,23 (1H, d), 9,09 (1H, s), 9,57 (1H, d). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 349.
[00603] O preparo de 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxilato de eti- la foi descrito anteriormente.Exemplo 47 Sal de 7-fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1 -piperidil)propóxi]-3-piridil]-1-[(3 S )- tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido metanossul- fônico
[00604] 3-(Piperidin-1-il)propan-1-ol (43,4 mg, 0,30 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de hidre- to de sódio (24,22 mg, 0,61 mmol) em THF (0,5 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão resultante por 10 minutos sob nitrogênio, então, adicionou-se 7-fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)- tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (100 mg, 0,25 mmol) em DMF (1,5 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 mL), lavada duas vezes com água (20 mL), sendo a camada orgânica seca com MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de amônia metanólica 2N 0 para 4% em DCM, fornecendo o material desejado como um sólido branco (80 mg, 61,0%). O material isolado (79 mg) foi dissolvido em DCM (2 mL) e adicionou-se ácido metanossulfô- nico (16,07 mg, 0,17 mmol) em DCM. A solução foi evaporada até que completamente seca para fornecer o sal do ácido metanossulfônico do material desejado como um sólido amarelo claro (97 mg). Espectro de RMN (sal do ácido metanossulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (1H, dd), 1,55 - 1,92 (6H, m), 2,06 - 2,26 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,59 - 2,77 (1H, m), 2,82 - 3,03 (2H, m), 3,19 - 3,29 (2H, m), 3,38 (2H, td), 3,49 (5H, s), 3,84 - 3,95 (1H, m), 4,12 (1H, dd), 4,19 (1H, t), 4,44 (2H, t), 4,76 - 5,07 (1H, m), 7,04 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 8,11 (1H, dt), 8,26 (1H, d), 8,54 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,01 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 520,2.
[00605] 7-Fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)-tetra- hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona foi preparado como descrito abaixo:Intermediário K4: 7-Fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3 S )-tetra- hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00606] 8-Bromo-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona (250 mg, 0,66 mmol), ácido (6-fluoropiridin-3- il)borônico (120 mg, 0,85 mmol) e K2CO3 2M (1 mL, 2,00 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3 mL), desgaseificado, depois [Pd-118] (22 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida para 80 °C por 1 hora sob nitrogênio então deixada resfriar. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), a seguir, lavada com água (2 x 25 mL), salmoura, sendo a fase orgânica seca com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de amônia metanólica 2N 0 para 4% em DCM, fornecendo o material desejado como um sólido esbranquiçado (205 mg, 79%). Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 - 1,87 (2H, m), 2,14 (1H, d), 2,57 - 2,76 (1H, m), 3,32 - 3,42 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,90 (1H, d), 4,06 - 4,16 (1H, m), 4,21 (1H, t), 4,79 - 5,1 (1H, m), 7,36 - 7,54 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,37 (1H, tt), 8,62 (1H, s), 8,95 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
[00607] O preparo de 8-bromo-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-oxan-3- il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona foi descrito anteriormente.Exemplo 48 Sal de 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-7-fluoro-3-metil- 1-[(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido me- tanossulfônico
[00608] Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1 -bifenil)[2- (2-amino-1,1-bifenil)]paládio (II) (103 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a 3-[6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]óxi- N,N-dimetilpropan-1-amina (468 mg, 1,44 mmol), 8-bromo-7-fluoro-3- metil-1-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (500 mg, 1,32 mmol) e carbonato de césio (1285 mg, 3,95 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (2,5 mL). A mistura resultante foi agitada a 80 °C por três horas, então, deixada resfriar. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada duas vezes com água (50 mL), sendo a camada orgânica seca com MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de amônia metanólica 2N 0 para 4% em DCM, fornecendo o material desejado como um sólido branco (130 mg, 19,87%). O material pode também ser isolado como sal do ácido metanossulfônico dissolvendo em DCM e tratando com 1 - 1,1 equivalentes de ácido me- tanossulfônico, então, concentrando a mistura a vácuo e triturando o resíduo com Et2O. Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,77 (2H, t), 1,89 (2H, p), 2,11 (1H, d), 2,16 (6H, s), 2,37 (2H, t), 2,54 - 2,72 (1H, m), 3,33 - 3,42 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,89 (1H, d), 4,08 (1H, dd), 4,23 (1H, t), 4,33 (2H, t), 4,85 (1H, s), 6,98 (1H, dd), 7,93 (1H, d), 8,11 - 8,24 (1H, m), 8,30 (1H, d), 8,93 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido metanossulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 1,66 - 1,89 (2H, m), 2,04 - 2,26 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,59 - 2,7 (1H, m), 2,84 (6H, d), 3,22 - 3,43 (3H, m), 3,50 (3H, s), 3,88 (1H, d), 4,03 - 4,15 (1H, m), 4,22 (1H, t), 4,39 (2H, t), 4,85 (1H, t), 7,01 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,17 - 8,26 (1H, m), 8,30 (1H, d), 8,96 (1H, s), 9,35 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 498.
[00609] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo a partir dos intermediários adequados.
[00610] Exemplo 49: Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,82 - 1,95 (2H, m), 2,16 (6H, s), 2,36 (3H, t), 2,52 - 2,59 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,87 (1H, d), 4,11 (2H, dd), 4,21 (1H, d), 4,31 (2H, t), 5,76 (1H, s), 6,94 (1H, dd), 7,81 (1H, dt), 8,13 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,57 (1H, d), 8,94 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido metanossulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,08 - 2,25 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,32 - 2,42 (1H, m), 2,52 - 2,59 (1H, m), 2,84 (6H, s), 3,2 - 3,28 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,8 - 3,97 (1H, m), 4,03 - 4,17 (2H, m), 4,22 (1H, td), 4,38 (2H, t), 5,64 - 5,97 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,25 (1H, dd), 8,59 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,35 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 466.
[00611] Exemplo 50: Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,89 (2H, p), 2,16 (6H, s), 2,36 (3H, t), 2,52 - 2,6 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,79 - 3,98 (1H, m), 4,04 - 4,18 (2H, m), 4,21 (1H, td), 4,31 (2H, t), 5,76 (1H, d), 6,94 (1H, dd), 7,81 (1H, dt), 8,13 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,57 (1H, d), 8,94 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido metanossulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,1 - 2,25 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,35 - 2,44 (1H, m), 2,53 - 2,61 (1H, m), 2,85 (6H, d), 3,26 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,81 - 3,98 (1H, m), 4,07 - 4,17 (2H, m), 4,19 - 4,29 (1H, m), 4,39 (2H, t), 5,71 - 5,9 (1H, m), 6,99 (1H, d), 7,91 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,65 (1H, s), 9,06 (1H, s), 9,40 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 466.
[00612] Exemplo 51: Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,79 - 1,95 (4H, m), 2,16 (6H, s), 2,37 (2H, t), 2,4 - 2,49 (2H, m), 3,07 (2H, td), 3,50 (3H, s), 4,32 (2H, t), 5,40 (1H, p), 6,95 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,22 (1H, dd), 8,44 (1H, s), 8,90 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido metanossulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,78 - 1,99 (2H, m), 2,08 - 2,23 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,38 - 2,48 (2H, m), 2,84 (6H, s), 3,01 - 3,14 (2H, m), 3,2 - 3,29 (2H, m), 3,51 (3H, s), 4,38 (2H, t), 5,28 - 5,58 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,23 - 8,39 (1H, m), 8,46 (1H, s), 8,94 (1H, s), 9,38 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 450.
[00613] Exemplo 52: Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,83 - 1,96 (2H, m), 2,16 (6H, s), 2,36 (2H, t), 3,53 (3H, s), 4,32 (2H, t), 5,01 (2H, dd), 5,25 (2H, t), 5,95 - 6,24 (1H, m), 6,94 (1H, dd), 7,82 (1H, dt), 8,13 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 8,39 (1H, s), 8,95 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido metanossulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,09 - 2,25 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,85 (6H, s), 3,22 - 3,29 (2H, m), 3,55 (3H, s), 4,39 (2H, t), 4,95 - 5,14 (2H, m), 5,26 (2H, t), 6,10 (1H, p), 6,98 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,25 (1H, dd), 8,45 (1H, s), 9,01 (1H, s), 9,36 (1H, s) Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 452.
[00614] A 3-[6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]óxi-N,N-dimetilpropan-1-amina utilizada para esses exemplos foi preparada diretamente antes do uso tratando 3-(5-bromo-6- fluoropiridin-2-il)óxi-N,N-dimetilpropan-1-amina (1 equivalente) com 4,4,4',4'-5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2 equivalentes), acetato de potássio (3 equivalentes) e o complexo [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com DCM (1:1) (0,1 equi-valente) em 1,4-dioxano a 100 °C por 6 horas. Essa mistura foi deixada resfriar então utilizada diretamente na reação subsequente.
[00615] O preparo de 3-(5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)óxi-N,N-dimetilpropan-1-amina e dos intermediários de bromo necessários foi descrito previamente. Exemplo 53 7-Fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1 -piperidil)propóxi]-3-piridil]-1-tetra-hidropiran-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00616] 3-(Piperidin-1-il)propan-1-ol (0,053 mL, 0,35 mmol) foi adicionado lentamente a uma pasta de hidreto de sódio (31,5 mg, 0,79 mmol) em THF (7 mL) e a solução agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionou-se 7-fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-tetra- hidropiran-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (125 mg, 0,32 mmol) em THF (3 mL) a uma mistura de reação através de uma seringa durante um período de 1 minuto e a reação foi agitada por 24 horas. A reação foi interrompida com água, a seguir, extraída em DCM, sendo a fase orgânica separada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purifi-cado por FCC, com gradiente de eluição de amônia metanólica 1M 0 para 10% em DCM, e o óleo resultante triturado com Et2O para fornecer o material desejado como um sólido branco (92 mg, 56%). Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,38 - 1,52 (2H, m), 1,61 (4H, p), 1,92 (2H, dd), 2,03 (2H, dt), 2,43 (4H, s), 2,47 - 2,58 (2H, m), 2,94 (2H, d), 3,53 - 3,63 (5H, m), 4,22 (2H, dd), 4,42 (2H, t), 5,01 (1H,s), 6,89 (1H, dd), 7,85 - 7,96 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 520.
[00617] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo a partir dos intermediários adequados. 1 A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, então, a 45 oC por 2 horas. O material poderia também ser isolado como sal do ácido metanossulfônico dissolvendo em DCM, tratando com ácido me- tanossulfônico (~1 equivalente) e concentrando a vácuo, depois tritu-rando o resíduo com Et2O. 2 * A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, depois, a 45 oC por 2 horas. 3 ** A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, depois, a 45 °C por 2 horas. O material poderia também ser isolado como sal do ácido trifluoroacético dissolvendo em DCM, tratando com ácido trifluo- roacético (~1 equivalente) e concentrando a vácuo, então, triturando o resíduo com Et2O. 4 *** A reação foi agitada a 50 °C durante a noite. O material poderia também ser isolado como sal do ácido metanossulfônico dissolvendo em DCM, tratando com ácido metanossulfônico (~1 equivalente) e concentrando a vácuo. 5 **** A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. 6 ***** A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas.
[00618] Exemplo 54: Espectro de RMN (sal do ácido metanossulfô- nico): 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,5 - 1,63 (2H, m), 1,7 - 1,98 (7H, m), 2,2 - 2,3 (2H, m), 2,45 (2H, dtd), 2,59 - 2,72 (2H, m), 2,82 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,79 - 3,87 (1H, m), 3,97 (1H, td), 4,19 - 4,33 (2H, m), 4,37 - 4,45 (1H, m), 4,46 (2H, t), 5,81 - 5,93 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 7,84 (1H, dd), 8,05 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 8,56 (1H, dd), 8,58 (1H, d), 8,74 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.
[00619] Exemplo 55: Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ 1,36 - 1,51 (2H, m), 1,61 (4H, p), 2,02 (2H, dt), 2,44 (5H, dtd), 2,48 - 2,55 (2H, m), 2,59 - 2,71 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,98 (1H, td), 4,21 - 4,33 (2H, m), 4,41 (3H, t), 5,86 (1H, qd), 6,87 (1H, dd), 7,85 (1H, dd), 8,03 (1H, dd), 8,17 - 8,25 (1H, m), 8,5 - 8,59 (2H, m), 8,73 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.
[00620] Exemplo 56: Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,07 (1H, s), 1,45 (2H, s), 1,57 - 1,64 (3H, m), 1,99 - 2,06 (2H, m), 2,42 (4H, s), 2,47 - 2,54 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,41 (2H, t), 5,18 - 5,25 (2H, m), 5,37 (2H, t), 6,08 - 6,18 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 7,87 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 8,24 (1H, d), 8,52 - 8,58 (2H, m), 8,75 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido trifluoroacético): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,6 - 1,78 (4H, m), 1,85 (2H, d), 2,14 - 2,23 (2H, m), 2,94 (1H, s), 3,2 - 3,28 (2H, m), 3,51 (2H, d), 3,58 (3H, s), 4,44 (2H, t), 5,05 - 5,12 (2H, m), 5,28 (2H, t), 6,23 - 6,31 (1H, m), 7,02 (1H, d), 8,05 - 8,37 (4H, m), 8,60 (1H, s), 8,74 (1H, d), 9,17 (1H, s), Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.
[00621] Exemplo 57: Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,45 (2H, d), 1,60 (4H, p), 1,86 - 2,12 (4H, m), 2,43 (4H, s), 2,47 - 2,63 (4H, m), 3,24 (2H, pd), 3,58 (3H, s), 4,42 (2H, t), 5,36 (1H, p), 6,89 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 7,90 (1H, dd), 8,21 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,51 (1H, dd), 8,69 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido tri- fluoroacético): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (2H, s), 1,58 - 1,76 (4H, m), 1,82 - 1,97 (4H, m), 2,14 - 2,28 (2H, m), 2,93 (2H, d), 3,06 - 3,14 (2H, m), 3,21 - 3,29 (2H, m), 3,53 (3H, s), 4,44 (2H, t), 5,51 - 5,58 (1H, m), 6,99 - 7,05 (1H, m), 8,00 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,46 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,97 (2H, s), Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 472.
[00622] Exemplo 58: Espectro de RMN (base livre): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,73 (4H, m), 1,86 - 1,99 (4H, m), 2,45 - 2,5 (6H, m), 2,57 (2H, t), 3,09 (2H, pd), 3,51 (3H, s), 4,39 (2H, t), 5,52 (1H, p), 6,99 (1H, dd), 7,92 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,41 (1H, d), 8,67 (1H, dd), 8,88 (1H, s). Espectro de RMN (sal do ácido meta- nossulfônico): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,84 - 1,98 (4H, m), 2,01 - 2,1 (2H, m), 2,13 - 2,23 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,03 - 3,14 (4H, m), 3,28 - 3,36 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,58 - 3,67 (2H, m), 4,45 (2H, t), 5,52 - 5,63 (1H, m), 7,04 (1H, dd), 8,06 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,49 (1H, s), 8,71 - 8,74 (1H, m), 9,03 (1H, s), 9,50 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 458.
[00623] Exemplo 59: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,68 - 1,86 (6H, m), 1,95 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,51 - 2,75 (7H, m), 3,40 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,92 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,38 (2H, m), 4,97 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,91 - 8,89 (6,82H, m). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 488,3.
[00624] Exemplo 60: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,80 (4H, m), 2,10 (3H, m), 2,68 (3H, m), 3,35 (5H, m), 3,49 (3H, m), 3,92 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,93 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,91 - 8,89 (6,92H, m). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 474,2.
[00625] Os intermediários de flúor necessários para os Exemplos 53 - 60 foram descritos previamente ou foram preparados a partir dos intermediários de bromo adequados como descrito abaixo:Intermediário F5: 7-Fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-tetra- hidropiran-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00626] Ácido (6-fluoropiridin-3-il)borônico (0,445 g, 3,16 mmol), 8- bromo-7-fluoro-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (1 g, 2,63 mmol) e K2CO3 2M (3,95 mL, 7.89 mmol) foram suspensos em dioxano (3 mL) e água (0,75 mL). A reação foi desgaseificada com nitrogênio e, depois, adicionou-se dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,086 g, 0,13 mmol) e a reação foi aquecida para 80 °C por 1 hora no reator de micro-ondas. A mistura foi deixada resfriar, diluída com água e, a seguir, extraída com DCM (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram separadas e concen-tradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de amônia metanólica 0 para 10% em DCM, fornecendo o material desejado como um sólido bege (0,92 g, 88%). Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (2H, dd), 2,69 (2H, qt), 3,49 - 3,59 (5H, m), 3,97 - 4,06 (2H, m), 5,08 (1H, tt), 7,38 - 7,45 (1H, m), 7,96 (1H, d), 8,34 - 8,42 (2H, m), 8,61 - 8,65 (1H, m), 8,95 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
[00627] Os intermediários de flúor a seguir foram preparados de modo análogo:
[00628] Intermed iário V5: Espectro de RM N: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 - 2,45 (1H, m), 2,52 - 2,67 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,91 (1H, td), 4,13 - 4,23 (2H, m), 4,27 (1H, td), 5,76 - 5,92 (1H, m), 7,38 (1H, dd), 8,02 (1H, dd), 8,18 (1H, d), 8,49 (1H, ddd), 8,68 (1H, d), 8,77 (1H, d), 8,96 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.
[00629] Intermediário W5: Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 - 2,44 (1H, m), 2,53 - 2,67 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,91 (1H, td), 4,13 - 4,22 (2H, m), 4,27 (1H, td), 5,79 - 5,9 (1H, m), 7,3 - 7,41 (1H, m), 8,02 (1H, dd), 8,18 (1H, d), 8,49 (1H, ddd), 8,68 (1H, d), 8,77 (1H, d), 8,96 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.
[00630] Intermediário G5: Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,55 (3H, s), 5,07 (2H, dd), 5,28 (2H, t), 6,09 - 6,31 (1H, m), 7,29 - 7,43 (1H, m), 8,02 (1H, dd), 8,18 (1H, d), 8,49 (1H, ddd), 8,56 (1H, d), 8,77 (1H, d), 8,97 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.
[00631] Intermediário X5: Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,77 - 2,01 (2H, m), 2,46 (2H, ddt), 3,09 (2H, pd), 3,51 (3H, s), 5,53 (1H, p), 7,32 - 7,44 (1H, m), 7,96 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 8,43 - 8,54 (2H, m), 8,75 (1H, d), 8,91 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 349,
[00632] O preparo dos intermediários de bromo necessários para as reações acima foram descritos previamente. Exemplo 61 8-[2-Fluoro-6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]-3-metil-1-[(3 S )-tetra- hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00633] Uma solução de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol (0,047 g, 0,36 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,038 g, 0,96 mmol) em THF (2,0 mL) e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionou-se uma solução de 8-(2,6-difluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)- tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (0,12 g, 0,34 mmol) em DMF (2 mL) lentamente e a reação foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi agitada por 30 minutos antes de ser extraída com EtOAc (50 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura saturada (25 mL), secas e evaporadas para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de 0 para 10% (NH3 1% em MeOH) em DCM, fornecendo o material desejado como um sólido branco (0,005 g, 4%). Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,8 - 0,92 (1H, m), 1,21 - 1,29 (1H, m), 1,88 - 1,97 (2H, m), 1,99 - 2,1 (4H, m), 2,23 (1H, d), 2,26 - 2,36 (2H, m), 2,77 (1H, qd), 2,9 - 3,16 (4H, m), 3,53 - 3,56 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,98 - 4,09 (1H, m), 4,12 - 4,21 (1H, m), 4,45 (2H, t), 4,53 (1H, t), 4,9 - 5,01 (1H, m), 6,80 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 8,22 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,71 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 506.
[00634] O preparo de 8-(2,6-difluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)-tetra- hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona é descrito abaixo:Intermediário D5: 8-(2,6-difluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3 S )-tetra- hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00635] Ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borônico (158 mg, 0,99 mmol) e 8-bromo-3-metil-1-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona (300 mg, 0,83 mmol) foram suspensos em dioxano (8 mL) e K2CO3 2M (2,071 mL, 4,14 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e adicionou-se dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio (II) (27,0 mg, 0,04 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 1 hora em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc então lavada com água (20 mL), salmoura, sendo a fase orgânica seca com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 10% em DCM, fornecendo o material desejado como um sólido marrom (196 mg, 60%). Espectro de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,82 (2H, hept), 2,15 (1H, d), 2,55 - 2,67 (1H, m), 3,36 - 3,44 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,92 (1H, d), 4,06 - 4,14 (1H, m), 4,29 (1H, t), 4,91 (1H, ddd), 7,42 (1H, dd), 7,85 - 7,91 (1H, m), 8,19 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,56 (1H, dt), 8,95 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
[00636] O preparo de 8-bromo-3-metil-1-[(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona foi descrito previamente. Exemplos 62 e 63 8-[6-[3-(Dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1 R ,3 R )-3- metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-[6-[3-(Dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1 S ,3 S )-3- metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00637] 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3- metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) (400 mg, 1,01 mmol), N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]oxipropan-1-amina (227 mg, 1,01 mmol) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2‘-amino- 1,1‘-bifenil)]paládio (II) (160 mg, 0,20 mmol) foram suspensos em uma mistura de dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) e Cs2CO3 (661 mg, 2,03 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até 120 °C por 1 hora no reator de micro-ondas, depois, deixada que resfriasse. A mistura de reação foi evaporada até que completamente seca, sendo novamente dissolvida em EtOAc (100 mL), lavada sequencialmente com água (2 x 20 mL), e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, utilizando misturas de água com polaridade decrescente (contendo NH3 0,03%) e MeCN como eluentes, para fornecer o material desejado em mistura racêmica. A mistura foi purificada por HPLC quiral preparativa em uma coluna Chiralpak IA, eluindo de modo isocrático com álcool isopropílico 10% em heptano (modificado com dietilamina 0,2%) como eluente para fornecer os dois isômeros separados.
[00638] Exemplo 62: Isômero 1 (12 mg) Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,73 - 1,85 (1 H, m), 1,84 - 1,96 (2 H, m), 2,09 - 2,26 (9 H, s), 2,35 - 2,50 (4 H, m), 3,21 - 3,26 (3 H, s), 3,45 - 3,58 (3 H, s), 4,05 - 4,14 (1 H, m), 4,33 - 4,42 (2 H, m), 5,45 - 5,56 (1 H, m), 6,97 - 7,04 (1 H, m), 7,90 - 7,98 (1 H, m), 8,01 - 8,09 (1 H, m), 8,26 - 8,33 (1 H, m), 8,48 - 8,54 (1 H, m), 8,91 - 8,96 (1 H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.
[00639] Exemplo 63: Isômero 2 (12 mg) Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 - 1,82 (1 H, m), 1,85 - 1,97 (2 H, m), 2,11 - 2,26 (9 H, s), 2,37 - 2,50 (4 H, m ), 3,21 - 3,26 (3 H, s), 3,46 - 3,56 (3 H, s), 4,07 - 4,13 (1 H, m), 4,33 - 4,42 (2 H, m), 5,47 - 5,58 (1 H, m), 6,97 - 7,04 (1 H, m), 7,90 - 7,98 (1 H, m), 8,01 - 8,09 (1 H, m), 8,27 - 8,34 (1 H, m), 8,49 - 8,54 (1 H, s), 8,91 - 8,96 (1 H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.
[00640] O preparo de 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-7- fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona (mistura 1:1) é descrito abaixo:Intermediário Y1: 8-bromo-7-fluoro-1-[(1 R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3- metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-bromo-7-fluoro-1-[(1 S ,3 S )-3- metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1)
[00641] Uma mistura de 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-7-fluoro-1- [(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) (2,8 g, 7,33 mmol), hidróxido de sódio (440 mg, 11,00 mmol,), brometo de tetrabutilamônio (240 mg, 0,75 mmol) e iodeto de metila (1,6 g, 11,27 mmol) em DCM (150 mL) e água (100 mL) foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo triturado com água. Os sólidos foram coletados por filtração e secos para fornecer o material desejado como um sólido branco (2,5 g, 86%). Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,76 - 1,86 (1H, m), 2,11 - 2,32 (4H, m), 2,41 - 2,44 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,12 - 4,15 (1H, m), 5,38 - 5,45 (1H, m), 7,96 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,94 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 394. Intermediário Y2: 8-bromo-7-fluoro-1-[(1 R ,3 R )-3-metoxiciclopentil]-3H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-bromo-7-fluoro-1-[(1 S ,3 S )-3-metoxiciclopentil]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1)
[00642] Uma mistura de ácido 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3R)-3- metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico:ácido 6-bromo-7-fluoro- 4-[[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico (mistura 1:1) (2,9 g, 7,53 mmol) e trietilamina (2,3 g, 22,73 mmol) em DMA (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionou-se difenil fosforazidato (2,5 g, 9,09 mmol) e a solução resultante foi agitada por 2 horas a 60 °C. Deixou-se a mistura de reação resfriar e os sólidos foram coletados por filtração. O sólido foi seco em uma estufa sob pressão reduzida para fornecer o material desejado como um sólido branco (2,8 g, 97%). Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,78 - 1,88 (1H, m), 2,11 - 2,31 (4H, m), 2,41 - 2,45 (1H, m), 3,27 (3H, s), 4,08 - 4,15 (1H, m), 5,34 - 5,39 (1H, m), 7,92 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,68 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 380. Intermediário Y3: Ácido 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1 R ,3 R )-3- metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico e ácido 6-bromo-7- fluoro-4-[[(1 S ,3 S )-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico (mistura 1:1)
[00643] Uma mistura de 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3R)-3- metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila:6-bromo-7- fluoro-4-[[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila (mistura 1:1) (3,4 g, 8,23 mmol) e hidróxido de sódio 2N (12 mL) em MeOH (15 mL) e THF (15 mL) foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado para 3 com HCl 1M e o sólido resultante coletado por filtração e seco para fornecer o material desejado como um sólido branco (2,9 g, 91%). Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 - 1,71 (2H, m), 1,76 - 1,86 (1H, m), 1,92 - 2,03 (1H, m), 2,11 - 2,26 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,86 - 3,96 (1H, m), 4,56 - 4,64 (1H, m), 7,70 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,88 (1H, s), 13,31 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 383. Intermediário Y4:6-bromo-7-fluoro-4-[[(1 R ,3 R )-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila e 6-bromo-7- fluoro-4-[[(1 S,3S)-3-metoxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila (mistura 1:1)
[00644] Uma mistura de 6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3- carboxilato de etila (2 g, 6,01 mmol), cloridrato de (1R,3R)-3- metoxiciclopentanamina e cloridrato de (1S,3S)-3- metoxiciclopentanamina (mistura 1:1) (1,4 g, 9,21 mmol) e DIPEA (1,6 g, 12,38 mmol) em DMA (10 mL) foi agitada por 2 horas a 80 °C. Dei- xou-se que a mistura de reação resfriasse e o resíduo foi triturado com água. Os sólidos foram coletados por filtração e secos para fornecer o material desejado como um sólido branco (2,4 g, 97%). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 411.
[00645] O preparo de 6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3- carboxilato de etila foi descrito previamente.Exemplos 64 e 65 1-[(1 R ,3 R )-3-Metoxiciclopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1 -piperidil)propóxi]-3- piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 1-[(1 S,3S)-3-Metoxiciclopentil]-3- metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00646] Uma mistura de 3-(piperidin-1-il)propan-1-ol (175 mg, 1,22 mmol) e NaH (122 mg, 3,06 mmol) em THF (10 mL) foi agitada sob nitrogênio a 0 °C por 30 minutos, depois, adicionou-se 8-(6-fluoro-3- piridil)-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona:8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) (400 mg, 1,02 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora depois foi interrompida com água (50 mL), extraída com EtOAc (3 x 50 mL), sendo a camada orgânica seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer um óleo amarelo. O líquido bruto foi triturado com heptano para fornecer o material desejado em mistura de isômeros (350 mg, 66,6%) como um sólido amarelo. A mistura racêmica foi purificada por HPLC quiral preparativa em uma coluna AD, eluindo com álcool iso- propílico 10% em hexano (modificado com dietilamina 0,1%) como eluente, e as frações contendo os isômeros separados foram evaporadas até que completamente secas.
[00647] Exemplo 64: Isômero 1 (120 mg) Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,61 - 1,71 (2H, m), 1,76 - 1,86 (1H, m), 1,92 - 2,03 (1H, m), 2,11 - 2,26 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,86 - 3,96 (1H, m), 4,56 - 4,64 (1H, m), 7,70 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,88 (1H, s), 13,31 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 516.
[00648] Exemplo 65: Isômero 2 (120 mg) Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,53 (2H, q), 1,67 (4H, p), 1,89 - 2,14 (3H, m), 2,23 - 2,41 (3H, m), 2,47 - 2,71 (8H, m), 3,40 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,17-4,18 (1H, m), 4,41 (2H, t), 5,62 (1H, p), 6,94 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,02 - 8,17 (2H, m), 8,38 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,76 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 516.
[00649] Os compostos a seguir foram preparados de modo análogo a partir de 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1S,3S)-3- metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) e o álcool adequado.* A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Os isôme- ros foram separados por HPLC quiral preparativa em uma coluna AD, eluindo com álcool isopropílico 10% em hexano (modificado com dieti- lamina 0,1%) como eluente.
[00650] Exemplo 66: Isômero 1 (105 mg) Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,91 - 2,05 (5H, m), 2,14-2,18 (2H, m), 2,22 - 2,46 (3H, m), 2,52 - 2,83 (8H, m), 3,39 (3H, s), 3,62 (3H, s), 4,20 (1H,p), 4,47 (2H, t), 5,62 (1H, q), 6,91 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,36 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,73 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 502.
[00651] Exemplo 67: Isômero 2 (105 mg) Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,80-2,00 (5H, m), 2,12-2,18 (2H, m), 2,352,55 (3H, m), 2,63-2,83 (8H, m), 3,40 (3H, s), 3,62 (3H, s), 4,20 (1H, t), 4,47 (2H, t), 5,61 (1H, p), 6,91 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,36 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,73 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 502.
[00652] O preparo de 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-(6-fluoro-3- piridil)-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona (mistura 1:1) é descrito abaixo. Intermediário O5: 8-(6-Fluoro-3-piridil)-1-[(1 R,3R)-3-metoxiciclopentil]- 3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1 S,3S)- 3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1)
[00653] Uma mistura de 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) (1,5 g, 3,99 mmol), ácido (6-fluoropiridin-3-il)borônico (0,674 g, 4,78 mmol) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2‘-amino- 1,1‘-bifenil)]paládio (II) (0,314 g, 0,40 mmol) em dioxano:água (mistura 10:1) (16,5 mL) foi aquecida para 120 °C por 45 minutos no reator de micro-ondas, então, deixada resfriar e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por FCC, com gradiente de eluição de MeOH 0 para 10% em DCM, fornecendo o material desejado como um sólido amarelo (1,20 g, 77%). Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,91 - 1,99 (1H, m), 2,21- 2,36 (3H, m), 2,58 - 2,78 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,62 (3H, s), 4,15 - 4,17 (1H, m), 5,52 - 5,65 (1H, m), 7,12 (1H, dd), 7,83 (1H, dd), 8,13 (1H, td), 8,31 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,76 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 393.
[00654] O preparo de 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) foi descrito previamente. Exemplos 68 e 69 8-[6-[3-(Dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1 R ,3 R )-3- metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1 S ,3 S )-3-metoxiciclopentil]- 3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00655] Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1 -bifenil)[2- (2-amino-1,1-bifenil)]paládio (II) (107 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a 3-[6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]óxi-N,N-dimetilpropan-1-amina (474 mg, 1,46 mmol), 8-bromo-1-[(1R,3R)- 3-metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) (500 mg, 1,33 mmol) e carbonato de césio (1299 mg, 3,99 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2,5 mL). A mistura resultante foi agitada a 80 °C por 5 horas, depois, deixada resfriar. O produto bruto foi purificado por C18-FCC, com gradiente de eluição de MeOH 5 para 50% em água, fornecendo o material desejado em mistura de isômeros (350 mg, 53,4%). A mistura racêmica foi purificada por HPLC quiral preparativa em uma coluna Chiralcel IC, eluindo com álcool iso- propílico, e as frações contendo os isômeros separados foram evapo-radas até que completamente secas.
[00656] Exemplo 68: Isômero 1 (50 mg) Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,90- 1,96 (1H, m), 2,12-2,13 (2H, m), 2,202,31 (3H, m), 2,47-2,50 (1H, m), 2,54 (6H, s), 2,68-2,70 (1H, m), 2,78 - 2,90 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,60 (3H, s), 4,17-4,18 (1H, m), 4,43 (2H, t), 5,55 - 5,67 (1H, m), 6,89 (1H, d), 7,80 - 7,91 (1H, m), 8,07 - 8,20 (2H, m), 8,48 (1H, s), 8,82 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.
[00657] Exemplo 69: Isômero 2 (45 mg) (contaminado com 0,38 equivalentes de dietilamina) Espectro de RMN: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,93-1,95 (1H, m), 2,29 - 2,51 (6H, m), 2,60 - 2,77 (2H, m), 2,95 (6H, s), 3,36 -3,38(4H, s), 3,60 (3H, s), 4,17-4,18 (1H, m), 4,48 (2H, t), 5,62-5,63 (1H, m), 6,92 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,15-8,20 (2H, m), 8,48 (1H, s), 8,82 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.
[00658] O preparo de 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-1-[(1S,3S)-3- metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) foi descrito previamente.Exemplos 70 e 71 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1 R ,3 S )-3- metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1 S ,3 R )-3-metoxiciclopentil]- 3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[00659] 8-Bromo-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona:8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3- metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) (500 mg, 1,27 mmol), N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]oxipropan-1-amina (284 mg, 1,27 mmol) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2‘-amino- 1,1‘-bifenil)]paládio (II) (200 mg, 0,25 mmol) foram suspensos em uma mistura de dioxano:água (mistura 10:1, 20 mL) e Cs2CO3 (826 mg, 2,54 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida para 120 °C por 1 hora no reator de micro-ondas depois deixada resfriar. A mistura de reação foi evaporada até que completamente seca e redissolvida em EtOAc (100 mL), lavada sequencialmente com água (2 x 20 mL), sendo a camada orgânica seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, utilizando misturas de água com polaridade decrescente (contendo NH3 0,03%) e MeCN como eluentes, para fornecer o material desejado em mistura racêmica. A mistura foi purificada por HPLC quiral preparativa em uma coluna Chiralpak IA, eluindo de modo iso- crático com IPA 10% em heptano (modificado com dietilamina 0,2%) como eluente para fornecer os dois isômeros separados.
[00660] Exemplo 70: Isômero 1 (250 mg) Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,83 - 2,06 (5 H, m), 2,14 - 2,19 (6 H, s), 2,26 - 2,51 (5 H, m), 3,02 - 3,07 (3 H, s), 3,47 - 3,64 (3 H, s), 3,86 - 3,96 (1 H, m), 4,33 - 4,41 (2 H, m), 5,26 - 5,40 (1 H, m), 6,94 - 7,01 (1 H, d), 7,89 - 7,97 (1 H, d), 7,98 - 8,06 (1 H, m), 8,39 - 8,49 (2 H, m), 8,92 - 8,97 (1 H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.
[00661] Exemplo 71: Isômero 2 (250 mg) Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,83 - 2,08 (5 H, m), 2,13 - 2,18 (5 H, s), 2,24 - 2,56 (4 H, m), 3,02 - 3,07 (3 H, s), 3,50 - 3,55 (3 H, s), 3,85 - 3,96 (1 H, m), 4,33 - 4,41 (2 H, m), 5,25 - 5,39 (1 H, m), 6,94 - 7,01 (1 H, m), 7,87 - 7,95 (1 H, m), 7,97 - 8,05 (1 H, m), 8,35 - 8,50 (2 H, m), 8,91 - 8,96 (1 H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.
[00662] O preparo de 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-bromo-7- fluoro-1-[(1S,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona (mistura 1:1) é descrito abaixo:Intermediário Z1: 8-Bromo-7-fluoro-1-[(1 R,3S)-3-metoxiciclopentil]-3- metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-bromo-7-fluoro-1-[(1 S ,3 R )-3- metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1)
[00663] NaH (0,213 g, 8,88 mmol) foi adicionado em porções a 8- bromo-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]-3H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona:8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]-3H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1) (1,3 g, 3,55 mmol) em DMF (10 mL) a -20 °C sob nitrogênio e a mistura resultante agitada a 0 °C por 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metila (0,444 mL, 7,10 mmol) gota a gota à mistura a -20 °C sob nitrogênio e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi despejada em água (20 mL), o sólido filtrado e seco para fornecer o material desejado como um sólido marrom (1,30 g, 93%). Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,96-2,02 (3 H, t), 2,22-2,51 (3 H, m), 3,30-3,32 (3 H, s), 3,97 (1 H, m), 5,26-5,31 (1 H, m), 7,89-7,52 (1 H, d), 8,74 (1H, d), 8,93 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 396. Intermediário Z2: 8-Bromo-7-fluoro-1-[(1 R ,3 S )-3-hidroxiciclopentil]-3H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona e 8-bromo-7-fluoro-1-[(1 S ,3 R )-3- hidroxiciclopentil]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (mistura 1:1)
[00664] Uma mistura de trietilamina (2,105 mL, 15,10 mmol) e ácido 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]amino]quinolina-3- carboxílico:ácido 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1S,3R)-3- hidroxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico (mistura 1:1) (2 g, 5,03 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada por 1 hora. Adicionou-se difenil fos- forazidato (1,663 g, 6,04 mmol) e a solução resultante foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura de reação foi despejada em água, os sólidos coletados por filtração e secos para fornecer o material desejado como um sólido amarelo (1,3 g, 71%). Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 (2H, dt), 1,97 - 2,10 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,38 (2H, m), 4,23 - 4,30 (1H, m), 5,27 (1H, m), 7,88 (1H, m), 8,69 (1H, s), 8,80 (1H, d), 11,77 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 366.Intermediário Z3: Ácido 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1 R ,3 S )-3- hidroxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico e ácido 6-bromo-7- fluoro-4-[[(1 S ,3 R )-3-hidroxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxílico (mistura 1:1)
[00665] Uma mistura de 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila:6-bromo-7- fluoro-4-[[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila (mistura 1:1) (3 g, 7,55 mmol) e hidróxido de sódio (0,604 g, 15,10 mmol) em THF (10 mL) e água (5 mL) foi agitada por 16 horas a 60 °C. As fases orgânicas foram removidas a vácuo e o pH da mistura resultante foi ajustado para 6-7 com HCl 2M. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco para fornecer o material desejado como um sólido de cor cinza (2,0 g, 72%). Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,82 (3H, m), 1,90 - 1,98 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,51 (4H, s), 4,26 (1H, s), 4,68 (1H, s), 7,86 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,93 (1H, s), 10,95 (1H, s). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.Intermediário Z4:6-bromo-7-fluoro-4-[[(1 R ,3 S )-3-hidroxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila e 6-bromo-7- fluoro-4-[[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]amino]quinolina-3-carboxilato de etila (mistura 1:1)
[00666] Adicionou-se DIPEA (3,94 mL, 22,55 mmol) a uma mistura de cloridrato de cis-3-aminociclopentanol (1,49 g, 10,83 mmol) e 6- bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato de etila (3 g, 9,02 mmol) em DMA (20 mL) sob nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 100 °C por 6 horas. A mistura de reação foi despejada em água (50 mL) e o sólido filtrado e seco para fornecer o material desejado como óleo marrom (3,0 g, 84%). Espectro de RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (3H, t), 1,67 (1H, d), 1,72 - 1,79 (2H, m), 1,81 - 1,92 (1H, m), 1,96 (3H, s), 2,19 (2H, ddt), 2,79 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,08 (1H, d), 4,23 (1H, s), 4,33 (2H, q), 4,45 (1H, s), 4,83 (1H, s), 7,69 (1H, dd), 8,52 (1H, d), 8,85 (1H, s), 9,25 (1H, d). Espectro de massa: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
[00667] O preparo de 6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3- carboxilato de etila foi descrito previamente.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[00668] Os ensaios a seguir foram utilizados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção: a) ensaio celular de potência contra ATM; b) ensaio celular de potência contra PI3K; c) ensaio celular de potência contra mTOR; d) ensaio celular de potência contra ATR; e) modelo de xenoenxertos em camundongos. Durante a descrição dos ensaios, em geral:
[00669] i. As seguintes abreviações foram utilizadas: 4NQO = 4-N- óxido de nitroquinolina; Ab = anticorpo; BSA = albumina sérica bovina; CO2 = dióxido de carbono; DMEM = meio de Eagle modificado por Dulbecco; DMSO = dimetilsulfóxido; EDTA = ácido etilenodiaminote- tracético; EGTA = ácido etilenoglicol tetracético; ELISA = ensaio imu- noenzimático; EMEM = meio essencial mínimo de Eagle; FBS = soro fetal bovino h = hora(s); HRP = peroxidase de rábano; i.p. = intraperi-toneal; PBS = solução salina com tampão fosfato; PBST = solução salina com tampão fosfato/Tween; TRIS = Tris(hidroximetil)aminometano; regente MTS: [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio, sal interno, e um reagente de acoplamento de elétrons, PMS (metossulfato de fenazina); s.c. = via subcutânea.
[00670] ii. Os valores de IC50 foram calculados utilizando um modelo de ajuste inteligente no Genedata. O valor de IC50 era a concentração do composto teste que inibia u 50% da atividade biológica.
Ensaio a): Celular de potência contra ATM Base lógica:
[00671] A irradiação celular induz quebras na fita dupla do DNA e autofosforilação intermolecular rápida da serina 1981 que provoca dis-sociação do dímero e inicia a atividade da ATM quinase na célula. A maioria das moléculas de ATM na célula é fosforilada rapidamente neste sítio após doses de radiação de somente 0,5 Gy, e a ligação de um anticorpo fosfoespecífico é detectável depois da introdução de apenas umas poucas quebras na fita dupla do DNA na célula.
[00672] A base lógica do ensaio de pATM é identificar inibidores de ATM em células. Células HT29 são incubadas com compostos teste por 1 hora antes da irradiação de raios-X. Uma hora mais tarde, as células são fixadas e coradas para pATM (Ser1981). A fluorescência é lida na plataforma de imagens Arrayscan.
Detalhes do método:
[00673] Células HT29 (ECACC no 85061109) foram semeadas em placas de ensaio com 384 cavidades (Costar no 3712) a uma densidade de 3500 células/cavidade em 40 μL de meio EMEM, contendo L- glutamina 1% e FBS 10%, e deixadas aderir durante a noite. Na manhã seguinte, compostos da Fórmula (I) em DMSO 100% foram adicionados às placas de ensaio por dispensação acústica. Depois de 1 hora de incubação a 37 °C e CO2 5%, as placas (até 6 por vez) foram irradiadas utilizando o instrumento X-RAD 320 (PXi) com equivalente a ~600 cGy. As placas retornaram à incubadora por mais 1 hora. A seguir, as células foram fixadas adicionando 20 μL de formaldeído 3,7% em solução de PBS e incubadas por 20 minutos à temperatura ambiente antes de serem lavadas com PBS 50 μL/cavidade, utilizando uma lavadora de placas Biotek EL405. Depois, 20 μL de Triton X100 0,1% em PBS foram adicionados e incubados por 20 minutos à temperatura ambiente, para permeabilizar as células. Em seguida, as placas foram lavadas mais uma vez com PBS 50 μL/cavidade, utilizando uma lavadora de placas Biotek EL405.
[00674] O anticorpo Fosfo-ATM Ser1981 (Millipore no MAB3806) foi diluído 10000 vezes em PBS, contendo polissorbato/Tween 0,05% e BSA 3%, e 20 μL foram adicionados a cada cavidade e incubados du- rante a noite à temperatura ambiente No dia seguinte, as placas foram lavadas três vezes com PBS 50 μL/cavidade, utilizando uma lavadora de placas Biotek EL 405, então, 20 μL de solução com o Ab secundário, contendo anti-IgG de coelho, produzida em cabra e conjugada a Alexa Fluor® 488, diluída 500 vezes (Life Technologies, A11001) e corante Hoeschst 0,002 mg/mL (Life Technologies no H-3570), em PBS contendo polissorbato/Tween 0,05% e BSA 3%, foram adicionados. Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente, as placas foram lavadas três vezes com PBS 50 μL/cavidade, utilizando uma lavadora de placas Biotek EL 405, e fechadas com vedação e mantidas em PBS a 4 °C até que submetidas à leitura. As placas foram lidas com um instrumento ArrayScan VTI, utilizando um filtro XF53 com objetiva de 10X. Um configuração de dois lasers foi utilizada para analisar a coloração nuclear com Hoeschst (405 nm) e a coloração no anticorpo secundário de pSer1981 (488 nm).
Ensaio b): Celular de potência contra ATR Base lógica:
[00675] ATR é uma quinase relacionada à PI 3 quinase que fosforila substratos múltiplos em resíduos de serina ou treonina em resposta a danos ao DNA ou blocos de replicação. Chk1, uma proteína quinase a jusante de ATR, desempenha uma função fundamental no controle de pontos de checagem de dano ao DNA. A ativação de Chk1 envolve a fosforilação de Ser317 e Ser345 (a última considerada como o alvo preferencial para fosforilação/ativação por ATR). Este ensaio celular teve como objetivo aferir a inibição de ATR quinase, medindo uma diminuição na fosforilação de Chk1 (Ser 345) em células HT29, após o tratamento com um composto da Fórmula (I) e o UV mimético 4NQO (Sigma no N8141).
Detalhes do método:
[00676] Células HT29 (ECACC no 85061109) foram semeadas em placas de ensaio com 384 cavidades (Costar no 3712) a uma densidade de 6000 células/cavidade em 40 μL de meio EMEM, contendo L- glutamina 1% L e FBS 10% FBS, e deixadas aderir durante a noite. Na manhã seguinte, o composto da Fórmula (I) em DMSO 100% foi adici-onado às placas de ensaio por dispensação acústica. Após 1 hora de incubação a 37 °C e CO2 5%, 40 nL de 4NQO 3 mM em DMSO 100% foram adicionados às cavidades por dispensação acústica, exceto ca-vidades controle mínimo que foram deixadas sem tratamento com 4NQO para gerar um controle de resposta nula. As placas foram devolvidas à incubadora por mais 1 hora. Em seguida, as células foram fixadas adicionando 20 μL de formaldeído 3,7% em solução de PBS e incubadas por 20 minutos à temperatura ambiente. Depois, 20 μL de Triton X100 0,1% em PBS foram adicionados e incubados por 10 minutos à temperatura ambiente, para permeabilizar as células. Então, as placas foram lavadas uma vez com PBS 50 μL/cavidade, utilizando uma lavadora de placas Biotek EL 405.
[00677] O anticorpo Fosfo-Chk1 Ser 345 (Cell Signalling Technology no 2348) foi diluído 150 vezes em PBS, contendo polissorba- to/Tween 0,05%, e 15 μL foram adicionados a cada cavidade e incubados durante a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte, as placas foram lavadas três vezes com PBS 50 μL/cavidade, utilizando uma lavadora de placas Biotek EL 405, então, 20 μL de solução do Ab secundário, contendo anti-IgG de coelho, produzida em cabra e conjugada a Alexa Fluor 488, diluída 500 vezes (Molecular Probes no A- 11008), e corante Hoeschst 0,002 mg/mL (Molecular Probes no H- 3570), em PBST, foram adicionados. Após 2 horas de incubação à temperatura ambiente, as placas foram lavadas três vezes com PBS 50 μL/cavidade, utilizando uma lavadora de placas Biotek EL 405, e foram fechadas com vedações pretas de placas até que submetidas à leitura. As placas foram lidas com um instrumento ArrayScan VTI, utili- zando um filtro XF53 com objetiva de 10X. Uma configuração de dois lasers foi utilizada para analisar a coloração nuclear com Hoeschst (405 nm) e a coloração no anticorpo secundário de pChk1 (488 nm).
Ensaio c): Celular de potência contra PI3K Base lógica:
[00678] Esse ensaio foi utilizado para medir a inibição de PI3K-α em células. PDK1 foi identificada como a quinase da alça de ativação a montante da proteína quinase B (Akt1), a qual é essencial para a ati-vação de PKB. A ativação da enzima lipídio quinase fosfoinositídeo 3 quinase (PI3K) é fundamental para a ativação de PKB por PDK1.
[00679] Após a estimulação de ligantes de receptores tirosina qui- nases, PI3K é ativada e converte PIP2 em PIP3, a qual é ligada pelo domínio PH de PDK1 resultando no recrutamento de PDK1 para a membrana plasmática onde esta fosforila AKT em Thr308 na alça de ativação.
[00680] O objetivo deste ensaio de modo de ação em células é identificar compostos que inibem a atividade de PDK ou o recrutamento de PDK1 para a membrana ao inibirem a atividade de PI3K. A fosfo- rilação de fosfo-Akt (T308) em células BT474c após o tratamento com compostos por 2 horas constitui uma medida direta da atividade de PDK1 e uma indireta da atividade de PI3K.
Detalhes do método:
[00681] Células BT474 (carcinoma humano ductal de mama, ATCC HTB-20) foram semeadas em placas pretas de ensaio com 384 cavidades (Costar, no 3712) a uma densidade de 5600 células/cavidade em DMEM, contendo FBS 10% e glutamina 1%, e deixadas aderir durante a noite.
[00682] Na manhã seguinte, compostos em DMSO 100% foram adicionados às placas de ensaio por dispensação acústica. Depois de 2 horas de incubação a 37 °C e CO2 5%, o meio foi aspirado e as célu- las foram lisadas com um tampão contendo Tris 25 mM, EDTA 3 mM, EGTA 3 mM, fluoreto de sódio 50 mM, ortovanadato de sódio 2 mM, sacarose 0,27M, β-glicerofosfato 10 mM, pirofosfato de sódio 5 mM, Triton X-100 0,5% e comprimidos do coquetel completo de inibidores de proteases (Roche no 04 693 116 001, utilizado 1 comprimido por 50 mL do tampão de lise).
[00683] Após 20 minutos, os lisados celulares foram transferidos para placas de ELISA (Greiner no 781077), que haviam sido revestidas previamente com um anticorpo anti-AKT total em tampão PBS, e a li-gação não específica foi bloqueada com BSA 1% em PBS contendo Tween 20 0,05%. As placas foram incubadas durante a noite a 4 °C. No dia seguinte, as placas foram lavadas com tampão PBS contendo Tween 20 0,05% e incubadas mais com um anticorpo monoclonal anti- fosfo AKT T308 por 2 horas. As placas foram lavadas novamente como acima antes da adição de um anticorpo secundário anti- camundongo conjugado a HRP produzido em cavalo. Após uma incubação de 2 horas à temperatura ambiente, as placas foram lavadas, e solução de trabalho do substrato QuantaBlu (Thermo Scientific no 15169, preparada de acordo com as instruções do fornecedor) foi adicionada a cada cavidade. O produto fluorescente desenvolvido foi interrompido depois de 60 pela adição da solução Stop às placas. As placas foram analisadas utilizando um leitor de placas Tecan Safire com comprimentos de onda de excitação de 325 nm e de emissão de 420 nm, respectivamente. Exceto quando especificado, os reagentes contidos no kit de ELISA sanduíche Path Scan Fosfo AKT (Thr308) da Cell Signalling (no 7144) foram utilizados nesse ensaio ELISA.
Ensaio d): Celular de potência contra mTOR Base lógica:
[00684] Esse ensaio foi utilizado para medir a inibição de mTOR em células. O objetivo do ensaio celular do mecanismo de ação de fosfo-AKT utilizando o Acumen Explorer é identificar inibidores de PI3Kα ou mTOR-Rictor (Parceiro não sensível à rapamicina de mTOR). A inibição é medida por qualquer diminuição na fosforilação da proteína Akt em Ser473 (AKT situa-se a jusante de PI3Kα na via de transdução de sinais) nas células MDA-MB-468 após o tratamento com o composto. Detalhes do método:
[00685] Células MDA-MB-468 (adenocarcinoma de mama humano, ATCC no HTB 132) foram semeadas a 1500 células/cavidade em 40 μL de DMEM contendo FBS 10% e glutamina 1% glutamina em placas Greiner pretas de fundo plano com 384 cavidades. As placas com as células foram incubadas por 18 horas a 37 °C na incubadora antes de receberem os compostos da Fórmula (I) em DMSO 100% utilizando dispensação acústica. Os compostos foram administrados a uma faixa de concentração de 12 pontos em um mapa randomizado da placa. Células controle foram geradas pela administração de DMSO 100% (sinal máximo) ou a adição de um composto de referência (um inibidor de PI3K-β) que eliminava completamente o sinal de pAKT (controle mínimo). As placas foram incubadas a 37 °C por 2 horas, quando então foram fixadas pela adição de 10 μL de uma solução de formaldeído 3,7%. Após 30 minutos, as placas foram lavadas com PBS utilizando uma lavadora de placas Tecan PW384. As cavidades foram bloqueadas, sendo as células permeabilizadas com a adição de 40 mL de PBS, contendo Tween20 0,5% e Marvel™ a 1% (leite em pó seco), além de incubadas por 60 minutos à temperatura ambiente. As placas foram lavadas com PBS contendo Tween20 0,5% (v/v), e 20 mL de anti-fosfo AKT Ser473 produzido em coelho (Cell Signalling Technologies, no 3787) no mesmo PBS-Tween + Marvel™ 1% foram adicionados e incubados durante a noite a 4 °C.
[00686] As placas foram lavadas 3 vezes com PBS + Tween 20 0,05% utilizando uma Tecan PW384. Foram adicionados 20 μL de an- ticorpo secundário anti-coelho conjugado a Alexa Fluor 488 (Molecular Probes, no A11008), diluído em PBS + Tween20 0,05% contendo Mar-vel™ 1%, a cada cavidade e incubados por 1 hora à temperatura am-biente. As placas foram lavadas três vezes como antes, então, 20 μL de PBS foram adicionados a cada cavidade e as placas fechadas com uma tampa de vedação preta de placas.
[00687] As placas foram analisadas em um leitor de placas Acumen assim que possível, medindo a fluorescência verde após excitação com laser a 488 nm. Usando esse sistema, geraram-se valores de IC50 e a qualidade das placas foi determinada por cavidades controle. Compostos de referência eram testados cada vez para monitorar o desempenho do ensaio.
Ensaio e): Modelo de xenoenxertos em camundongos Combinação com irinotecano
[00688] Camundongos nude machos receberam o transplante por via s.c. de células SW620 (ATCC - CCL-227) para determinar a atividade antitumoral in vivo de inibidores de ATM. 1 x 106 células em ma- trigel 50% (BD Bioscience) foram injetadas por via s.c. no flanco esquerdo dos animais. Os animais foram distribuídos aleatoriamente em grupos de 10-15 quando os tumores atingiram um volume de ~200-300 mm3 e o tratamento foi iniciado. Os animais receberam 3 ciclos semanais de tratamento com o composto. Irinotecano foi administrado aos animais por via i.p. uma vez por semana e, depois, 24 horas após o irinotecano, receberam uma dose diária em 3 dias consecutivos por via peroral de um composto da Fórmula (I). Os tumores eram medidos duas vezes por semana com paquímetro, e o volume dos tumores calculado utilizando uma fórmula elíptica (π/6 x largura x largura x comprimento). O irinotecano foi formulado em uma solução com DMSO 7,5%/água para injetáveis 92,5%. Os compostos da Fórmula (I) foram formulados em solução com DMSO 10%/Captisol 90% (30% p/v). Cap- tisol foi adquirido da Cydex Pharmaceuticals (Marca registrada), ciclo- dextrina-β adequada para uso in vivo e formulações.
Combinação com olaparibe
[00689] Camundongos nude do sexo feminino receberam o transplante por via s.c. de um fragmento tumoral HBCx-10 derivado de um paciente para determinar a atividade antitumoral in vivo de inibidores de ATM. Amostras de tumor humano de várias origens histológicas foram obtidas de pacientes e estabelecidas como xenoenxertos passíveis de transplantes em camundongos imunodeficientes.
[00690] Tumores da mesma passagem foram transplantados por via subcutânea em 5-10 camundongos. Quando esses tumores atingiram 1000 a 2000 mm3, os camundongos doadores foram sacrificados por deslocamento cervical, os tumores removidos por excisão de modo asséptico e dissecados e cortados em fragmentos medindo aproxima-damente 20 mm3 e transferidos para meio de cultura antes do enxerto. Após anestesia dos camundongos, fez-se uma incisão na pele no nível da região interescapular, e um fragmento de tumor com 20 mm3 foi co-locado no tecido subcutâneo.
[00691] Os animais foram distribuídos aleatoriamente em grupos de 10-12 quando os tumores atingiram um volume de 62,5-196 mm3 e o tratamento iniciou. Os animais receberam 8 ciclos semanais de trata-mento com o composto. Olaparibe foi administrado aos animais 7 dias por semana por via oral e, depois, 1 hora antes do olaparibe, os animais receberam uma dose diária única por via oral de um composto da Fórmula (I). Os tumores eram medidos duas vezes por semana com paquímetro, e o volume dos tumores calculado utilizando a fórmula [comprimento x largura2]/2, onde o comprimento e a largura constituem o diâmetro mais longo e o mais curto do tumor, respectivamente. O olaparibe foi formulado em uma solução com DMSO 10% (p/v)/HP-b- CD (Kleptose) 10% (p/v), água para injetáveis 80%. Os compostos da Fórmula (I) foram formulados em solução com DMSO 10%/Captisol 90% (30% p/v). Captisol foi adquirido da Cydex Pharmaceuticals (Marca registrada), ciclodextrina-β adequada para uso in vivo e formulações.
[00692] Os resultados dos testes dos Exemplos 1 e 2, no ensaio e), são mostrados nas Figuras 3, 4 e 5. "1x/semana" significa uma dose uma vez por semana. "1x/dia" é uma dose uma vez ao dia.
[00693] A Tabela 2 mostra os resultados dos testes dos Exemplos no ensaios a), b), c) e d). Quando múltiplos testes repetidos foram rea-lizados em um dado Exemplo, o resultado relatado é a média geométrica.Tabela 2: Dados de potência para os Exemplos 1 - 71 nos ensaios a) - d)
[00694] A Tabela 3 mostra dados comparativos de alguns Compostos de CN102399218A e CN102372711A nos testes a), b), c) e d). Quando múltiplos testes repetidos foram realizados em um determinado Composto, o resultado relatado é a média geométrica.Tabela 3: Dados de potência para certos Compostos de CN102399218A e CN102372711A nos ensaios a) - d)

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (I): ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Q é um anel ciclobutila ou ciclopentila, cada qual opcional-mente substituído com um grupo hidroxi ou metóxi, ou Q é um anel oxetanila, tetra-hidrofuranila ou oxanila, cada qual opcionalmente substituído com um grupo metila; R1 é metila; R2 é hidrogênio ou metila; ou R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é hidrogênio ou metila; e R5 é hidrogênio ou flúor.
2. Composto da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que Q é ciclobutila, 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila, 3- metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofurano-3-ila, oxan-3-ila, oxan-4-ila ou 4-metiloxan-4-ila.
3. Composto da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que Q é 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila ou oxan-4-ila.
4. Composto da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, carac-terizado pelo fato de que R1 é metila e R2 é hidrogênio ou metila.
5. Composto da Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que ambos R3 e R5 são hidrogênio.
6. Composto da Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4 é metila.
7. Composto da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: Q é 1-metóxi-ciclobut-3-ila, 1-hidróxi-ciclobut-3-ila, 3- metoxiciclopent-1-ila, oxetan-3-ila, oxan-3-ila, oxan-4-ila ou 4- metiloxan-4-ila; R1 é metila; R2 é hidrogênio ou metila; ou R1 e R2 formam junto um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é hidrogênio ou metila; e R5 é hidrogênio ou flúor.
8. Composto da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo constituído por: 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(cis-3- metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(4- metiloxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oxetan-3- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(cis-3- hidroxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-1-(cis-3- metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-(4- metiloxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1- (oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1- (oxetan-3-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1- [(3R)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1- [(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(cis-3- metoxiciclobutil)-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(oxan-4-il)-3H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]piridin-3-il]-1-(cis-3- hidroxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(3-cis-hidroxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)- oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-3-metil-1-[(3S)-oxan- 3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-1-(cis-3- metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-7-fluoro-1- (cis-3-metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1- [(3S)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1- (oxan-4-il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1- [(3R)-oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 7-Fluoro-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]-1- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 7-Fluoro-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]-1- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(1R,3R)-3- metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(1S,3S)-3- metoxiciclopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 7-Fluoro-1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin- 1-ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-[(3S)-oxan-3-il]-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)piridin- 3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(oxan-4-il)-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)piridin-3- il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-[(3S)-oxan-3-il]-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)piridin- 3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-[(3R)-oxan-3-il]-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)piridin- 3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3-piperidin-1- ilpropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]piridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)- oxan-3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)piridin- 3-il]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(oxan-4-il)-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)piridin-3-il]-3H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(oxan-4-il)-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)piridin-3- il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]piridin-3-il]-1-(cis-3- metoxiciclobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-[6-(3-metilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-(oxan-4- il)imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-[6-(3-metilaminopropóxi)piridin-3-il]-1-[(3S)-oxan- 3-il]imidazo[5,4-c]quinolin-2-ona; e 1-(cis-3-metoxiciclobutil)-3-metil-8-[6-(3- metilaminopropóxi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-[6-[3-(metilamino)propóxi]-3-piridil]-1-[(3R)-tetra- hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-Ciclobutil-8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-3-metil- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 7-Fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]-1- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-7-fluoro-3- metil-1-[(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-Ciclobutil-8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]- 3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1- (oxetan-3-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 7-Fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]-1-tetra- hidropiran-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]-1-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3-piridil]-1-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(oxetan-3-il)-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3- piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-Ciclobutil-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propóxi]-3- piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-Ciclobutil-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3- piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-[6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]-1-[(3R)-tetra- hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propóxi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetra- hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[2-Fluoro-6-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-3-piridil]-3-metil-1- [(3S)-tetra-hidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3R)- 3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3S)- 3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1- piperidil)propóxi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1- piperidil)propóxi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[(1S,3S)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[(1R,3R)-3-metoxiciclopentil]-3-metil-8-[6-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1R,3R)- 3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1S,3S)- 3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3S)- 3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; e 8-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3R)- 3-metoxiciclopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.
9. Composto de Formula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é o 8-[6-(3- dimetilaminopropóxi)-piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de Formula (I) de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é o 8-[6-(3- dimetilaminopropóxi)-piridin-3-il]-3-metil-1-(oxan-4-il)imidazo[5,4- c]quinolin-2-ona.
11. Composto de Formula (I) de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser na forma cristalina que possui um padrão de Raios X em pó com pelo menos dois picos específicos de 2- teta de 3,9 e 11,6° mais ou menos 0,2° 2-teta, que foram medidas usando-se radiação de Cu.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
13. Uso de um composto da Fórmula (I), ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar câncer.
14. Uso de um composto da Fórmula (I), ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo constituído por câncer colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer de ovário, linfoma difuso de grandes células B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide aguda, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células.
BR112016025153-9A 2014-05-08 2015-05-05 "compostos de imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, composição farmaceutica e seu uso no tratamento de câncer BR112016025153B1 (pt)

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