SK285141B6

SK285141B6 - Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje

Info

Publication number: SK285141B6
Application number: SK1087-98A
Authority: SK
Inventors: Andrew Peter Thomas; Craig Johnstone; Laurent Fran�Ois Andr� Hennequin
Original assignee: Astrazeneca Uk Limited
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-02-10
Publication date: 2006-07-07
Also published as: CZ253598A3; CN1125817C; NO311359B1; PT880508E; HUP9901155A3; PL328310A1; HK1016607A1; US6184225B1; KR19990082463A; NO983687L; HUP9901155A2; CZ291386B6; EP0880508A1; IL125686A; DE69720965D1; BR9707495A; NZ330868A; ATE237596T1; JP2009013181A; NO983687D0

Abstract

Použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) a jeho solí, spôsob jeho prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ ako aktívnu zložku.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka chinazolínových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku a ich použitia na prípravu liečiv, ktoré sa používajú na vyvolanie účinkov znižujúcich antiangiogénnu a/alebo vaskulámu permeabilitu teplokrvných živočíchov, ako je človek.

Doterajší stav techniky

Normálna angiogenéza má dôležitú úlohu v množstve procesov vrátane vývoja zárodku, hojenie rán a niekoľko súčastí samičej reprodukčnej funkcie. Nežiaduca alebo patologická angiogenéza sa spája s chorobnými stavmi, ako je diabetická retinopatia, psoriáza, rakovina, reumatická artritída, atherom, Kaposiho sarkóm, hemangiom (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol.Sci. 16:57 až 66, Folkman, 1995, Náture Medicíne 1: 27-31). Predpokladá sa, že zmena vaskulámej permeability má význam v normálnych aj patologických fyziologických postupoch (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133: 829-837, Senger a kol. 1993, Cancer and Metastasis Reviwes, 12:303-324. Identifikovali sa niektoré polypeptidy s účinnosťou podporujúcou in vitro endotelový bunkový rast vrátane kyslých a bázických fibroplastových rastových faktorov (aFGF a bFGF) a vaskulámeho endotelového rastového faktora (VEGF). Prostredníctvom obmedzenej expresie jej receptorov, aktivita rastového faktora VEGF, na rozdiel od aktivity FGF je relatívne špecifická vzhľadom na cndotclové bunky. Najnovšie zistenia indikujú, VEGF je dôležitým stimulátorom tak normálnej, ako aj patologickej angiogenézy (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) a vaskulámej permeability (Connolly a kol., 1989, J.Biol. Chem. 264:20017-20024). Antagonizmus pôsobenia VEGF vylúčením VEGF s protilátkou môže viesť k inhibícii rastu nádorov (Kim a kol., Náture 362:841-844).

Receptorcvé tyrozín kinázy (RTK) sú dôležité pri prenose biochemických signálov cez plazmovú membránu buniek. Tieto transmembránové molekuly sa skladajú z domén viažucich extracelulámy ligand, spojený cez segment v plazmovej membráne k doméne intracelulámej tyrozín kinázy. Väzba ligandu k receptoru smeruje k stimulácii účinnosti receptora tyrozín-kinázy, čo smeruje k fosforylácii tyrozínových zvyškov tak na receptor, ako na ostatných intracelulámych molekulách. Tieto zmeny vo fosforylácii tyrozínu vyvolávajú signalizačné kaskády vedúce k množstvu reakcií. Do dnešného dňa sa identifikovalo aspoň devätnásť odlišných rodín RTK definovaných homologickým radom aminokyselín. Jedna z týchto rodín je v tomto období tvorená rodinami podobnými receptoru tyrozín kinázy, Fit alebo Fltl, kináza zavádzajúca receptor obsahujúci doménu, KDR tiež označované ako FLK-1) a ďalším je receptor tyrozín kinázy, Flt4. O dvoch týchto príbuzných RTK (Fit a KDR) sa zistilo, že viažu VEGF s vysokou afinitou (De Vrieš a kol, 1992, Science 255:989:991, Terman a kol., 1992, Bíochem.Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Väzba VEGF k týmto receptorom, vyjadreným v heterológnych bunkách sa spája zo zmenami v štatútoch fosforylácie tyrozínu bunkových proteínov a toku vápnika.

Zlúčeniny, ktoré sa vyznačujú dobrou účinnosťou proti epidermálnemu rastovému faktoru (EGF)receptora tyrozín kinázy, sú opísané v Európskej patentovej publikácii č. 0566226, ale neuvádza sa tu žiadny návrh, žc zlúčeniny vykazujú účinok VEGF. Európska patentová publikácia č. 0326330 opisuje určité chinolínové, chinazolínové a cinolínové fungicídy rastlín. O niektorých z týchto fungicídov rastlín sa tiež uvádza, že majú insekticídnu a miticídnu účinnosť. Nie je tu však uvedené, že by sa ktorákoľvek z objavených zlúčenín mohla použiť na účely živočíchov, ako je človek. Hlavne, Európska patentová publikácia neobsahuje žiadny údaj týkajúci sa angiogenézy a/alebo zvýšenej vaskulámej permeability vyvolanej rastovými faktormi, ako je VEGF.

Predkladaný vynález sa zakladá na objavení zlúčenín, ktoré neočakávane inhibujú účinky VEGF, čo je cenná vlastnosť pri liečení chorôb spojených s angiogenézou a/alebo zvýšenou vaskulámou permeabilitou, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangiom, akútna a chronická nefropatia, atheron, arteriálna restenóza, autoimúnne choroby, akútny zápal a očné choroby s retinálnou cievnou proliferáciou. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú vyššiu účinnosť proti VEGF receptoru tyrozín kinázy, pričom majú určitú účinnosť proti EGF receptoru tyrozín kinázy. Ďalej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú podstatne vyššiu účinnosť proti VEGF receptoru tyrozín kinázy ako proti EGF receptoru tyrozín kinázy alebo FGF R¹ receptoru tyrozín kinázy. Tak zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré sa testovali, majú účinnosť proti VEGF receptoru tyrozín kinázy, takže sa môžu používať v množstve dostatočnom na inhibíciu VEGF receptora tyrozín kinázy, pričom neprejavujú žiadny podstatný účinok proti EGF receptoru tyrozín kinázy alebo FGF R¹ receptoru tyrozín kinázy.

Podstata vynálezu

Podľa jedného aspektu sa predkladaný vynález týka použitia chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I)

kde

Z znamená -O-, -NH- alebo -S-, m znamená celé číslo 1 až 5 s tým, že keď Z znamená -NH-, mje číslo od 3 do 5,

R¹ je vodík, hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

R² je vodík,

R³ je hydroxyskupina, halogén, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina,

X¹ znamená -O-, -CH₂-, -NR⁷- alebo -NR⁸CO-, (kde R⁷ a R⁸ každý znamená vodík),

R⁴ je vybraný z jednej z nasledujúcich skupín:

1. vodík, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka (výhodne hydroxyalkylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka), aminoalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka,

2. alkylX²COR¹² s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X²je -O- a R¹² je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

3. alkylX³R¹⁷ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X³znamená -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR¹⁸CO-,-CONR¹⁹-, -NR²¹SO2- alebo -NR²²- (kde R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² každý nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle) a R¹⁷ je vodík, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo 5 alebo 6 členná nasýtená hcterocyklická skupina vybraná z tetrahydropyránu a morfolínu,

4. alkyl R²³ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R²³ je 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými z O, S a N, pričom heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka),

5. alkenylR²³ s 2 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R²³má význam definovaný skôr), a

6. alkylX⁴alkylX⁵R²⁴ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyloch (kde X⁴ a X⁵, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR²⁵CO-, -SO2NR²⁷-, -NR²⁸SO₂alebo -NR²⁹- (kde R²⁵, R²⁷, R²⁸ a R²⁹ každý nezávisle znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka) a R²⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka)), alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu liečiva na použitie na vyvolanie účinku znižujúceho antiangiogénnu a/alebo vaskulámu permeabilitu u teplokrvných živočíchov, ako je človek.

Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I)

kde

Z znamená -0-, -NH- alebo -S-, m znamená celé číslo 1 až 5 s tým, že keď Z znamená -NH-, m je číslo od 3 do 5,

R¹ je vodík, hydroxyskupina alebo aikoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

R² je vodík,

R³ je hydroxyskupina, halogén, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, aikoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina,

X¹ znamená -0-, -CH₂-, -NR⁷- alebo -NR⁸CO-, (kde R⁷ a R⁸ každý znamená vodík),

R⁴ je vybraný z jednej z nasledujúcich skupín:

1. alkylX²COR¹² s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X²je -O- a R¹² je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

2. alkylX³R¹⁷ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X³znamená -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR¹⁸CO-,-CONR¹⁹-, -NR^2ISO2- alebo -NR²²- (kde R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² každý nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle) a R¹⁷ je vodík, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, cyklo pentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina vybraná z tetrahydropyránu a morfolínu

3. alkylR²³ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R²³ je 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými z O, S a N, pričom heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka),

4. alkenylR²³ s 2 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R²³má význam definovaný skôr), a

5. alkylX⁴alkylX⁵R²⁴ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyloch (kde X⁴ a X⁵, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR²⁵CO-, -SO2NR²⁷-, -nr²⁸so₂alebo -NR²⁹- (kde R²⁵, R²⁷, R²⁸ a R²⁹ každý nezávisle znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka) a R²⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka)), a jeho soli.

Z je výhodne -NH-, obzvlášť -0-.

Kde Z je -S- alebo -0-, m je výhodne celé číslo od 2 do

5, výhodne 2 alebo 3.

Kde Z je -NH-, m jc výhodne 3.

Kde X¹ je -NR⁸CO-, R¹ je výhodnejšie vodík.

V jednom uskutočnení predkladaného vynálezu R³predstavuje hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu, výhodnejšie hydroxyskupinu, halogén alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hlavne hydroxyskupinu alebo halogén.

Výhodne ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu jeden substituent R³ je výhodne hydroxyskupina, výhodnejšie meta-hydroxyskupina a ďalšie sú vybrané zo súboru, ktorý znamená halogén, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.

V ďalšom uskutočnení vynálezu je fenylová skupina nesúca (R³)_m výhodnejšie všeobecného vzorca (II)

kde

R^a znamená vodík, metylovú skupinu, fluór alebo chlór, výhodnejšie vodík, fluór alebo chlór, hlavne fluór,

R^b znamená vodík, metylovú skupinu, metoxyskupinu, bróm, fluór alebo chlór,

R^c znamená vodík alebo hydroxyskupinu, hlavne hydroxyskupinu,

R^d znamená vodík, fluór, chlór, hlavne vodík alebo fluór.

Výhodne v ďalšom uskutočnení vynálezu dva substituenty R³ znamenajú halogén, hlavne orto, orto'-difluór, a ostatné sú vybrané zo súboru, ktorý znamená halogén, hydroxyskupinu a metylovú skupinu, hlavne halogén a metylovú skupinu. Vo zvláštnom aspekte predkladaného vynálezu fenylová skupina nesúca (R³)_mje

2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenylová skupina, 4-bróm-2,6-difluórfenylová skupina, 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyfenylová skupina, 4-chlór-2,6-difluórfenylová skupina alebo 2,4-difluór-5-hydroxyfenylová skupina, alebo kde Z znamená O alebo S, 4-chlór-2-fluórfenylová skupina.

Výhodnejšie fenylová skupina nesúca (R³)_m je 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyfenylová skupina alebo

2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenylová skupina, alebo kde Z znamená O alebo S, 4-chlór-2-fluórfenylová skupina.

4-chlór-2-fluór-5-hydroxyfenylová skupina je hlavne výhodná pre fenylovú skupinu nesúcu (R³)_m.

Zvyčajne X¹ predstavuje -0-, -CH₂-, NR⁸C0- alebo -NR⁷- (kde R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamená vodík).

Výhodne X¹ predstavuje -O-,-NR⁸CO- alebo -NR⁷(kde R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamená vodík).

Výhodnejšie X¹ predstavuje -0-, -NR^SCO- (kde R⁸znamená vodík) alebo NH.

Ešte výhodnejšie X’ predstavuje -0-, -NR⁸C0- (kde R⁸znamená vodík) alebo NH.

Hlavne X¹ znamená -O- alebo -NHCO-, najmä -0-.

Výhodne X² znamená -0-.

Výhodne X³ znamená -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR¹⁸C0-, -NR²¹SO2- alebo -NR²²- (kde R¹⁸, R²¹ a R²² každý nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxyle).

Výhodnejšie X³ znamená -0-, -S-, -S0-, -S0₂- alebo -NR²²- (kde R²² znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxyle).

Ešte výhodnejšie X³ znamená -O- alebo -NR²²- (kde R²² znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka).

Výhodne X⁴ a X⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne znamenajú -0-, -S-, -S0-, -S0₂- alebo -NR²⁹- (kde R²⁹znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka).

Výhodnejšie X⁴ a X⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne znamenajú -0-, -S- alebo -NR²⁹- (kde R²⁹ znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka).

Ešte výhodnejšie X⁴ a X⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne znamenajú -O- alebo -NH-.

Zvyčajne je R⁴ vybraný z nasledujúcich skupín:

1. alkylX²COR¹² s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde X²má skôr definovaný význam a R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

2. alkylX³R¹⁷ s 2 až 4 atómami uhlíka v alkyle (kde X³ má definovaný význam a R¹⁷ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu),

3. alkylR³⁰ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle (kde R³⁰ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, 1,3-dioxolan-2-ylovú skupinu, 1,3-dioxan-2-ylovú skupinu, 1,3-ditiolan-2-ylovú skupinu a l,3-ditian-2-ylovú skupinu, kde príslušná skupina je viazaná k alkylovej skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka cez atóm uhlíka a kde skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo alkylR³¹ s 2 až 4 atómami uhlíka v alkyle (kde R³¹ je skupina vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu, pyrolidín-1-ylovú skupinu, piperazín-1-ylovú skupinu a piperidinovú skupinu, kde príslušná skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 ató mami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka),

4. alkenylR³⁰ s 3 až 4 atómami uhlíka v alkenyle (kde R³⁰má tu definovaný význam),

5. alkenylR³¹ s 3 až 4 atómami uhlíka v alkenyle (kde R³¹má tu definovaný význam),

6. alkylX⁴alkylX⁵R²⁴ s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyloch (kde X⁴ a X⁵ majú tu definovaný význam a R²⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka).

Výhodne je R⁴ vybraný z nasledujúcich skupín:

1. alkylX³R' ‘ s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde X³ má definovaný význam a R¹⁷ znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu,

2. alkylR³⁰ s 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle (kde R³⁰ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, 1,3-dioxolan-2-ylovú skupinu, 1,3-dioxan-2-ylovú skupinu, 1,3-ditiolan-2-ylovú skupinu a 1,3-ditian-2-ylovú skupinu, kde príslušná skupina je viazaná k alkylovej skupine s 1 až 2 atómami uhlíka cez atóm uhlíka, a kde skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo alkyl R³¹ s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde R³¹ je skupina vybraná zo súboru, ktorý zhrňuje morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu, pyrolidin-1 -ylovú skupinu, piperazín-1-ylovú skupinu a piperidinovú skupinu, kde príslušná skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka),

3. alkylX⁴alkylX⁵R²⁴ s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyloch (kde X⁴ a X⁵ majú skôr definovaný význam a R²⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka).

Výhodnejšie R⁴ znamená 2-hydroxyetylovú skupinu, 2-hydroxypropylovú skupinu, 2-metoxyetylovú skupinu, 3-metoxypropylovú skupinu, 2-(metylsulfinyl)etylovú skupinu, 2-(metylsulfonyl)etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetylamino)etylovú skupinu, 3-(N,N-dimetylainino)propylovú skupinu, 2-morfolinoetylovú skupinu, 3-morfolinopropylovú skupinu, 2-piperidinoetylovú skupinu, 3-piperidinopropylovú skupinu, 2-(piperazin-l-yl)etylovú skupinu,

3-(piperazín-l-yl)propylovú skupinu, 2-(pyrolidin- 1-yl)etylovú skupinu, 3-(pyrolidin-l-yl)propylovú skupinu, (1,3-dioxolan-2-yl)metylovú skupinu, 2-(l ,3-dioxolan-2-yl)-etylovú skupinu, 2-(2-metoxyetylamino)etylovú skupinu,

3- (2-mctoxyetylamino)propylovú skupinu, 2-tiomorfolinoetylovú skupinu, 3-tiomorfolinopropyIovú skupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl(etylovú skupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylovú alebo 2-(2-metoxyetoxy)etylovú skupinu.

Výhodnými zlúčeninami sú:

4- (4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-(pyrolidin-1 -yl)etoxy)chinazolín,

4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metyalanilino)-6-metoxy-7-(2-metyltioetoxy)chinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-morfol inopropoxy)ch inazo i í n, 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxyj-chinazolín,

7-(2-acetoxyetoxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín, 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxyjchinazolín,

4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxýjchinazolín,

4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-metoxyetylamino)chinazolín,

4-(4-chlór-2-fluór-5 -hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-cyklopentyloxyetoxy)chinazolín, 4-(2,4-difluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)chinazolin a ich soli.

Výhodnejšími zlúčeninami sú: 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxyjchinazolín, 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metyalanilino)-7-(2-hydroxyetoxy)-6-metoxychinazolín, 4-(4-chlór-2-fluór-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxy)chinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-metoxyetoxyjchinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-mctylsulfinyljetoxy chinazolín a ich soli.

Ešte výhodnejšími zlúčeninami sú: 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxyjchinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-metoxyacetamidochinazolín, 4-(4-bróm-2,6-difluóranilino)-6-metoxy-7-(-3-morfolinopropoxyjchinazolín a ich soli.

Je potrebné vziať do úvahy, že tam, kde sa v opise skupina kvalifikuje termínom „uvedeným skôr“ alebo „definovaným skôr“, potom uvedená skupina zahrnuje prvý výskyt a najširšiu definíciu a rovnako každú a všetky výhodné definície tejto skupiny.

V tomto opise termín „alkyl“ zahrnuje alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom, pričom odkazy na individuálne alkylovú skupiny, ako je „propyl“ sú špecifické len pre verziu s lineárnym reťazcom. Analogická konvencia sa uplatňuje aj pri ostatných generických termínoch. Pokiaľ nie je uvedené inak, termín „alkyl“ sa výhodne týka reťazca s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodnejšie s 1 až 4 atómami uhlíka. V tomto opise termín „alkoxy“ znamená alkylovú skupinu, ako je definovaná skôr, viazanú k atómu kyslíka. V tomto opise termín „aryl“ zahrnuje aromatickú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže niesť ak je to žiaduce, jeden alebo viac substituentov vybraných zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu (kde alkylová skupina a alkoxylová skupina sú definované skôr). Termín „aryloxy“ znamená arylovú skupinu ako je definovaná skôr viazanú na atóm kyslíka. V tomto opise termín „sulfonyloxy“ zahrnuje alkylsulfonyloxylovú a arylsulfonyloxylovú skupinu, kde „alkyl“ a „aryl“ sú definované skôr. Termín „alkanoyl“ ako sa tu používa a pokiaľ nie je uvedené inak, zahrnuje skupiny alkylC=O, kde „alkyl“ má význam definovaný skôr, napríklad etanoyl znamená CH₃C=O. V tomto opise pokiaľ nie je uvedené inak, termín „alkenyl“ zahrnuje alkenylové skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, ako je 2-butenyl sú špecifické len pre verziu s lineárnym reťazcom. Pokiaľ nie je uvedené inak, termín „alkenyl“ sa výhodne týka reťazcov s 2 až 5 atómami uhlíka, výhodne 3 až 4 atómami uhlíka.

Vo všeobecnom vzorci (I), ako je definované skôr, vodík sa nachádza v pozíciách 2 a 8 chinazolínovej skupiny.

Je potrebné vziať do úvahy, že chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho soľ môžu byť v tautomémych formách a že vzorce uvádzané v opise môžu predstavovať len jednu z možných tautomémych foriem. Je potrebné zobrať do úvahy, že vynález zahrnuje akúkoľvek tautomému formu, ktorá inhibuje účinnosť VEGF receptora tyrozín kinázy a nie je obmedzená len tautomémou formou použitia vo vzorcoch.

Je potrebné ďalej zobrať do úvahy, že niektoré chinazolínové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu existovať v solvatovaných a rovnako nesolvatovaných formách, ako sú napríklad hydratované formy. Je potrebné zobrať do úvahy, že vynález zahrnuje všetky takéto solvatované formy, ktoré inhibujú VEGF receptor tyrozín kinázy.

Je potrebné ďalej zobrať do úvahy, že keď napríklad X¹je skupina všeobecného vzorca -NR⁸CO-, je to dusíkový atóm nesúci skupinu R⁸, ktorý je pripojený k chinazolínovému kruhu a karbonylová skupina (CO) je pripojená k R⁴. Ak X¹ je skupina -NR⁷-, je to atóm dusíka nesúci skupinu R⁷, ktorý je viazaný k chinazolínovému kruhu a k R⁴. Analogická konvencia platí aj pri ostatných skupinách. Je potrebné ďalej zobrať do úvahy, že keď X¹ znamená -NR⁷a R⁷ znamená alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle, je to alkylová časť s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je viazaná k atómu dusíka X¹ a analogická konvencia sa uplatňuje pri iných skupinách.

Je potrebné ďalej zobrať do úvahy, že v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), keď R⁴ je napríklad skupina alkylR²³ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle, je to terminálna alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá je viazaná k X¹ a podobne, keď R⁴ je napríklad skupina všeobecného vzorca alkenylR²³ s 2 až 5 atómami uhlíka, v alkenyle, je to alkenylová časť s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá je viazaná k X¹ a analogická konvencia sa uplatňuje pri iných skupinách. Ak R⁴ je skupina l-R²³prop-l-en-3-yl, je to prvý atóm uhlíka, ku ktorému je skupina R²³ viazaná a je to tretí atóm uhlíka, ktorý je viazaný kx’ a analogické konvencie sa uplatňujú pri iných skupinách.

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sú definované skôr a rovnako ich solí. Soli na použitie vo farmaceutických prostriedkoch budú farmaceutický prijateľné soli, ale môžu sa použiť aj iné soli na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí. Farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu môžu napríklad zahrnovať kyslé adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako sú definované skôr, ktoré sú dostatočne bázické na tvorbu takýchto solí. Vhodné adičné soli zahrnujú napríklad soli s anorganickými a organickými kyselinami poskytujúcimi farmaceutický prijateľné anióny, také ako s halogenovodíkmi (hlavne kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, z ktorých je obzvlášť vhodná kyselina chlorovodíková) alebo s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou alebo s kyselinou trifluóroctovou, kyselinou citrónovou alebo kyselinou maleínovou. Ďalej, ak sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), dostatočne kyslé, farmaceutický prijateľné soli sa môžu tvoriť s anorganickými alebo organickými bázami, ktoré poskytujú farmaceutický prijateľný katión. Takéto soli s anorganickými alebo organickými bázami zahrnujú napríklad soli alkalických kovov, ako sú sodné alebo draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako sú vápenaté alebo horečnaté soli, amónne soli alebo napríklad soli s metylamidom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris-(2-hydroxyetyl)amínom.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ a ostatné zlúčeniny vynálezu (ako sú definované ďalej) sa môžu pripraviť akýmkoľvek známym spôsobom, ktorý je použiteľný na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Vhodné postupy sú napríklad uvedené v Európskych patentových prihláškach č. 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851 a 0 635 498. Tieto postupy, sú ďalším rysom vynálezu a sú opísané ďalej. Potrebné východiskové materiály sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava týchto východiskových materiálov je opísaná v pripojených neobmedzujúcich príkladoch. Alternatívne sa môžu potrebné východiskové materiály získať analogickými postupmi, ktoré sú známe odborníkom v organickej chémii.

Nasledujúce postupy (a) až (g) a (i) až (v) tvoria ďalšie rysy predkladaného vynálezu.

(a) Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej soli sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

R² L·¹

kde R¹, R², X¹ a R⁴ majú význam uvedený skôr a Ľ znamená odštiepiteľnú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

(IV) , kde Z, R³ a m majú význam uvedený skôr, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí. Konvenčná odštiepiteľná skupina L¹ je napríklad halogén, alkoxyskupina (výhodne alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka), aryloxyskupina, sulfonyloxyskupina, napríklad chlór, bróm, metoxyskupina, fenoxyskupina, metánsulfonyloxyskupina alebo toluén-4-sulfonyloxyskupina.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kyseliny alebo bázy. Výhodná kyselina je napríklad bezvodá anorganická kyselina, ako je chlorovodík. Výhodná báza je napríklad organický amín, napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kollitidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo[5,4]undec-7-en, alebo napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Alternatívne je báza napríklad hydrid alkalického kovu, napríklad hydrid sodný alebo amid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad amid sodný alebo bis(trimetylsilyl)amid sodný. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad alkanolu alebo esteru, ako je metanol, etanol, izopropanol alebo etylacetát, halogcnovaných rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid, trichlórmetán alebo chlorid uhličitý, éteru, ako je tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, aromatických uhľovodíkových rozpúšťadiel, ako jc toluén alebo dipolámych aprotických rozpúšťadiel, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, N-metylpyrolidon-2-ón alebo dimetylsulfoxid. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 50 “C, výhodne v rozsahu 20 až 80 °C.

Zlúčenina podľa vynálezu sa môže pripraviť týmto postupom vo forme voľnej bázy alebo sa môže alternatívne pripraviť vo forme soli s kyselinou všeobecného vzorca H-L¹, kde Ľ má význam uvedený skôr. Ak je potrebné zís kať voľnú bázu zo soli, potom sa táto soľ nechá reagovať s vhodnou bázou, ak sú uvedené skôr pri použití konvenčného postupu.

(b) Pri príprave týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde skupina všeobecného vzorca (Ha)

(kde R³ a m majú význam uvedený skôr) znamená fenylovú skupinu nesúcu jednu alebo viac hydroxylových skupín, zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej soľ sa môžu pripraviť odstránením chrániacej skupiny všeobecného vzorca (V

kde X¹, m, R¹, R², R³, R⁴ a Z majú význam uvedený skôr, P znamená chrániacu skupinu fenolickej hydroxylovej skupiny a p¹ znamená celé číslo od 1 do 5, rovnajúce sa počtu chránených hydroxylových skupín a tak, že m-p¹ sa rovná počtu substituentov R³, ktoré nemajú chránené hydroxyskupiny. Výber chrániacej skupiny P fenolickej hydroxylovej skupiny vyplýva z úrovne štandardných poznatkov organického chemika, napríklad sa používajú tie, ktoré sú uvedené v publikácii „Protective Groups in Organic Synthesis“ T.W.Greene a R.G.M.Wuts, 2. vydanie, Wíley, 1991, zahrnujúce étery (napríklad metyl, metoxymetyl, alyl a benzyl), silylétery (napríklad /erc.butyldifenylsilyl a Zerc.butyldi-metylsilyl), estery (napríklad acetát a benzoát) a karbonáty (napríklad metyl a benzyl). Odstránenie takýchto fenolických hydroxylových chrániacich skupín sa môže vykonať akýmkoľvek známym postupom, napríklad premenou zahrnujúcou také podmienky, ktoré sú uvedené v štandardnej literatúre, ako je napríklad uvedená skôr alebo príbuznými postupmi. Reakčné podmienky sú výhodné také, že hydroxyderivát sa získa bez nežiaducich reakcií na iných miestach vo východiskových zlúčeninách alebo produktoch. Napríklad, ak je chrániaca skupina P acetát, premena sa môže zvyčajne vykonať spracovaním chinazolinového derivátu s bázou, ako je uvedená skôr a zahrnujúca amoniak a jeho mono a dialkylové deriváty, výhodne v prítomnosti protického rozpúšťadla alebo korozpúšťadla, ako je voda alebo alkohol, napríklad metanol alebo etanol. Takáto reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti ďalšieho inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako je definované skôr a pri teplote v rozsahu 0 až 50 °C, zvyčajne pri teplote 20 °C.

(c) Príprava týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich soli, kde substituent X¹ znamená -O- alebo -NR⁷- sa môže uskutočniť reakciou, zvyčajne v prítomnosti bázy, ako je definované skôr, zlúčeniny všeobecného vzorca (VI),

kde m, X¹, R¹, R², R³ a Z majú význam uvedený skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII),

R⁴-ľ (VII), kde R⁴ a L¹ majú význam uvedený skôr, L¹ je odštiepiteľná skupina napríklad halogén, sulfonyloxyskupina, ako je bróm alebo metánsulfonyloxyskupina. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy (ako je definované skôr v postupe (a) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako je definované skôr v postupe (a)), výhodne pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, konvenčné pri teplote okolo 50 “C.

(d) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Vili)

so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)

R⁴-X‘-H (W), kde Ľ, R¹, R², R³, R⁴, Z a X’ majú význam uvedený skôr.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy (ako je definované skôr v postupe (a) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako je definované skôr v postupe (a)), výhodne pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, konvenčné pri teplote okolo 100 °C.

(e) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, kde R⁴znamená alkylR³² s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle, [kde R³² je vybraný z nasledujúcich skupín:

1. X⁶alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde X⁶ znamená -0-, -S-, -SO2-, -NR³³CO- alebo -NR³⁴SO2- (kde R³³a R³⁴ znamenajú nezávisle vodík, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle,

2. NR³⁵R³⁶ (kde R³⁵ a R³⁶, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každý znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle s podmienkou, že R³⁵ a R³⁶ nemôžu byť súčasne atóm vodíka,

3. X⁷alkylX⁵R²⁴ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X⁷znamená -0-, -S-, -SO2-, -NR³⁷CO-, -NR³⁸SO2- alebo -NR³⁹- (kde R³⁷, R³⁸ a R³⁹ znamenajú každý nezávisle vodík, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a X⁵ a R²⁴majú význam definovaný skôr) a

4. R³¹ (kde R³¹ má význam definovaný skôr)] sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (X)

(kde Ľ, X¹, R¹, R², R³, Z a m majú význam definovaný skôr a R⁴⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka), so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)

R³²-H (XI), (kde R³² má význam definovaný skôr) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Reakcia sa môže konvenčné vykonať v prítomnosti bázy (ako je definované skôr v postupe (a)) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako je definované skôr v postupe (A)) a pri teplote v rozsahu od 0 do 150 °C, zvyčajne pri teplote 50 °C.

Príprava medziproduktov (i) Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ich soli predstavujú ďalšiu črtu predkladaného vynálezu. Tieto zlúčeniny, kde Ľ znamená halogén, sa môžu napríklad pripraviť halogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)

(XII), (kde R¹, R², R⁴ a X¹ majú význam uvedený skôr).

Zvyčajné halogenačné činidlá zahrnujú halogenidy anorganických kyselín, napríklad tionylchlorid, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný. Halogenačné reakcie sa zvyčajne uskutočňujú v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako napríklad halogenované rozpúšťadlo napríklad metylénchlorid, trichlórmetán, chlorid uhličitý alebo aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako je benzén a toluén. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri 40 až 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) a ich soli, ktoré predstavujú ďalšiu črtu predkladaného vynálezu, sa môžu napríklad pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)

R²

(XIII) (kde R¹, R² a Ľ majú význam uvedený skôr) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX), ako je definované skôr. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti bázy (ako je definované skôr v postupe a)) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako je definované skôr v postupe a)), výhodne pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, zvyčajne pri teplote okolo 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) a ich soli sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)

R²

(XIV), kde R¹, R², R⁴ a X¹ majú význam uvedený skôr a A¹ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu (výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka) alebo aminoskupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) alebo jej soli. Cyklizácia sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), kde A¹ znamená hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s formamidom alebo jeho ekvivalentom schopným spôsobiť cyklizáciu, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XII) alebo jej soľ, ako je [3-(dimetylamino)-2-azaprop-2-enylidén]dimetylamóniumchlorid. Cyklizácia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti formamidu ako rozpúšťadla alebo v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je éter, napríklad 1,4-dioxán. Cyklizácia sa zvyčajne uskutočňuje pri zvýšenej teplote, výhodne v rozsahu 80 až 200 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa tiež môžu pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), kde A¹ znamená aminoskupinu, s kyselinou mravčou alebo jej ekvivalentom schopným spôsobiť cyklizáciu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) alebo jej soli. Ekvivalenty kyseliny mravčej schopné spôsobiť cyklizáciu zahrnujú napríklad trialkoxymetán s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad trietoxymetán a trimetoxymetán. Cyklizácia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti katalytického množstva bezvodej kyseliny, ako je kyselina sulfónová, napríklad kyselina p-toulénsulfónová a v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako je napríklad halogenované rozpúšťadlo, ako je metylénchlorid, trichlórmetán alebo chlorid uhličitý, éter, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán alebo aromatického uhľovodíkového rozpúšťadla, ako je tolucn. Cyklizácia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote v rozsahu 10 až 100 °C, výhodne v rozsahu 20 až 50 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) a jej soli, ktoré tvoria ďalšiu črtu predkladaného vynálezu sa môžu napríklad pripraviť redukciou nitroskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (XV)

(xv), (kde R¹, R², R⁴, X¹ a A¹ majú význam uvedený skôr) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), ako je definované skôr. Redukcia nitroskupiny sa zvyčajne môže vykonať akýmkoľvek spôsobom známym na túto premenu. Redukcia sa môže vykonať napríklad hydrogenáciou roztoku nitrozlúčeniny v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako je definované skôr v prítomnosti kovu schopného katalyzovať hydrogenačné reakcie, ako je paládium alebo platina. Ako ďalšie redukčné činidlá sa môžu napríklad použiť aktivovaný kov, ako je aktivované železo (pripravené napríklad premytím železného prášku so zriedeným roztokom kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková). Napríklad redukcia sa môže vykonať zahrievaním nitrozlúčeniny a aktivovaného kovu v prítomnosti rozpúšťadla alebo riedidla, ako je zmes vody a alkoholu, napríklad metanolu alebo etanolu na teplotu napríklad 50 až 150 °C, zvyčajne pri teplote 70 “C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) a ich soli, ktoré tvoria ďalšiu črtu predkladaného vynálezu sa môžu napríklad pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)

(xvi), (kde R¹, R², L¹ a A¹ majú význam uvedený skôr) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX), ako je definované skôr za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XV). Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (XVI) a (IX) sa zvyčajne uskutočňuje v podmienkach, ako je uvedené v postupe (d) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) a ich soli sa môžu napríklad tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII).

(XVII), (kde R¹, R², X¹ a A¹ majú význam uvedený skôr s tým, že X¹ znamená -CH₂-) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) ako je definovaná skôr a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV) ako je definovaná skôr. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (XVII) a (VII) sa zvyčajne vykoná pri podmienkach, ako je uvedené pre postup (c) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ich soli sa tiež môžu pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)

(XVIII), (kde R¹, R² a X¹ majú význam definovaný skôr stým, že X¹ neznamená -CH₂- a L² znamená odšiepiteľnú chrániacu časť) so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vil), ako jc definované skôr, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde L¹ je predstavovaná L².

V zlúčenine (XVII), ktorá sa zvyčajne použije znamená L² fenoxyskupinu, ktorá môže, ak je to žiaduce, niesť až 5 substituentov, výhodne až 2 substituenty, vybrané z halogénu, nitroskupiny a kyanoskupiny. Reakcia sa môže zvyčajne vykonať pri rovnakých podmienkach ako je opísané v postupe (c) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) a ich soli, ako je definované skôr sa môžu napríklad pripraviť odstránením chrániacej skupiny pri zlúčeninách všeobecného vzorca (XIX)

(kde R¹, R², P, X¹ a L² majú význam definovaný skôr, stým, že X¹ neznamená -CH₂-). Odstránenie chrániacej skupiny sa môže vykonať spôsobmi známymi z literatúry, napríklad, keď P znamená benzylovú skupinu, odstránenie sa môže vykonať hydrogenolýzou alebo pôsobením kyseliny tri fluóroctovej.

Jedna zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa môže , ak je to žiaduce, previesť na druhú zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde časť Ľ je iná. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde Ľ je iná skupina ako halogén, napríklad prípadne substituovaná fcnoxyskupina sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde L¹ znamená halogén hydrogenolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (kde L¹ je iná skupina ako halogén) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), ako je definovaná skôr a potom zavedením halogenidu do zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), získanej ako je definované skôr a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde Ľ znamená halogén.

(ii) Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a ich soli tvoria ďalší rys predkladaného vynálezu a môžu sa napríklad pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ako je definované skôr so zlúčeninou všeobecného vzorca (XX)

(OP)_pl ^ZH (XX), (kde R³, m, p¹, p a Z majú význam definovaný skôr). Reakcia sa môže napríklad vykonať, ako je opísané pre postup (a) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a ich soli sa môžu tiež pripraviť rekciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI)

(XXI), (kde R¹, R², L¹, Z, R³, m, p¹ a P majú význam definovaný skôr) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX), ako je definovaná skôr. Reakcia sa môže napríklad vykonať, ako je opísané v postupe (d) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a ich soli sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII)

(XXII), (kde R¹, R², R³, X¹, Z, P, p¹ a m majú význam definovaný skôr s tým, že X¹ neznamená -CH₂- so zlúčeninou všeobecného vzorca VII ako je definovaná skôr. Reakcia sa môže napríklad uskutočniť, ako je opísané v postupe (c) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) a ich soli sa môžu napríklad pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII)

(XXIII), (kde R¹, R² a Ľ majú význam definovaný skôr a Ľ vo 4- a

7- polohe môže byť rovnaké alebo rozdielne) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XX), ako je definované skôr. Reakcia sa môže vykonať postupom opísaným v (a) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) a ich soli sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XIX) a (XX), ako sú definované skôr pri podmienkach opísaných v (a) skôr a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV)

(XXIV), (kde R¹, R², R³, p, Z, X¹, p¹ a m majú význam definovaný skôr s tým, že X¹ znamená -CH₂-) a potom odstránením chrániacej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (XXIV), napríklad, ako je opísané v (i) skôr.

(iii)Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), ako sú definované skôr a ich soli sa môžu pripraviť odstránením chrániacej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV)

(XXV), (kde R¹, R², R³, P, Z, X¹ a m majú význam definovaný skôr) postupom napríklad ako je opísané v (i) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV) a ich soli sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) a (IV) ako sú definované skôr pri podmienkach opísaných v (a) skôr a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXV) alebo jej soľ.

(iv) Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) a ich soli ako sú definované skôr sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XXIII) a (IV), ako sú definované skôr, pričom reakcia sa môže uskutočniť napríklad postupom opísaným v (a) skôr.

(v) Zlúčeniny všeobecného vzorca (X), ako sú definované skôr a ich soli sa môžu napríklad pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), ako je definovaná skôr so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXVI)

L¹-R⁴⁰-ľ (XXVI), (kde L¹ a R⁴⁰ majú význam uvedený skôr) a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (X). Reakcia sa môže uskutočniť napríklad postupom opísaným v (c) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a ich soli sa môžu tiež pripraviť napríklad odstránením chrániacej skupiny pri zlúčeninách všeobecného vzorca (XXVII)

(kde L¹, R⁴⁰, X¹, R¹, R², R³, Z, P, m a p¹ majú význam definovaný skôr) postupom napríklad, ako je opísané v (b) skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII) a ich soli sa môžu pripraviť napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XXII) a (XXVI), ako sú definované skôr, pri podmienkach opísaných v (c) skôr.

Ak je potrebné pripraviť farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), môže sa táto soľ získať napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny s kyselinou, použitím bežných postupov, pričom kyselina má farmaceutický použiteľný anión.

Množstvo medziproduktov definovaných v predkladanej prihláške je nové, napríklad medziprodukty všeobecných vzorcov (III), (V), (XIV) a tieto medziprodukty sú ďalším rysom predkladaného vynálezu.

Medziprodukty všeobecných vzorcov (VIII), (X), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXV) a (XXVII) sú rovnako ďalšou črtou predkladaného vynálezu.

Identifikácia zlúčenín, ktoré silno inhibujú účinnosť tyrozin kinázy spojenú s VEGF receptormi, ako je Fit a/alebo KDR a ktoré inhibujú angiogenézu a/alebo zvýšenú vaskulámu permeabilitu je žiaduca a je predmetom predkladaného vynálezu. Tieto vlastnosti sa môžu stanoviť napríklad použitím jednej alebo viac procedúr, uvedených ďalej:

a) In vitro test inhibície receptora tyrozín kinázy

Táto skúška stanovuje schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať účinnosť tyrozín kinázy. Cytoplazmické domény DNA kódujúce VEGF alebo EGF receptory sa môžu získať totálnou génovou syntézou (Edwards M, Intemational Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) alebo klonovaním. Tieto domény sa potom môžu vyjadriť vhodným systémom na získanie polypeptidu s účinnosťou tyrozín kinázy. Napríklad cytoplazmatické domény receptora VEGF a EGF, ktoré sa získali expresiou rekombinantného proteínu v bunkách hmyzu, prejavujú vnútornú účinnosť receptora tyrozín kinázy. V prípade VEGF receptora Fit (génová banka, prírastkové číslo X51602), 1,7 kb DNA fragment kódujúci väčšinu cytoplazmatickej domény, začínajúci metionínom 783 a zahrnujúci terminačný kodón, ako opísali Shibuya a kol. (Oncogene, 1990, 5:519-524), sa izoloval z cDNA a klonoval sa do baculovírusového transplacementného vektora, napríklad pAcYMl (pozri The Baculovirus Expression Systém: A Laboratory Guide, L.A. King a R.D.Possee, Chapman a Halí, 1992) alebo pAc360 alebo pBlueBacHis (dostupné od Invitrogcn Corporation). Táto rekombinantná konštrukcia sa transfektovala do buniek hmyzu (napríklad Spodoptera frugiperda 21 (Sf21) vírovou DNA (napríklad Pharmingen BaculoGold) na prípravu rekombinantného baculovírusu (podrobnosti a metódy na usporiadanie molekúl rekombinantnej DNA a príprava a použitie rekombinantného baculovírusu sa môžu nájsť v štandardných testoch, napríklad Sambrook a kol, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2. vydanie, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly a kol., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H.Freeman a Co., New York). Ďalšie tyrozín kinázy na použitie v skúškach, cytoplazmatické fragmenty vychádzajúce z metionínu 806 (KDR, Génová banka, prírastkové číslo L04947) a metionínu 668 (receptor EGF, Génová banka, prírastkové číslo X00588), sa môžu klonovať a vyjadriť podobným spôsobom.

Na vyjadrenie účinnosti cFtl tyrozín kinázy, sa bunky Sf21 infikovali nezamoreným rekombinatným vírusom pri násobnosti infekcie 3 a zozbierali sa po 48 hodinách. Zozbierané bunky sa premyli ľadovým fosfátovým pufrovým fyziologickým roztokom (PBS) (10 mM fosforečnan vápenatý pH 7,4, 138 mM chlorid sodný, 2,7 mM chlorid draselný) a potom sa znovu suspendovali v ľadom chladenom HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chlorid sodný, 10 % objem/objem glycerol, 1 % objem/objem Triton X100, 1,5 mM chlorid horečnatý, 1 mM etylériglykolbis(p-aminoetyléter) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraoctová kyselina (EGTA), 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), PMSF sa pridá tesne pred použitím z čerstvo pripraveného 100 mM roztoku metanolu) použitím 1 ml HNTG/PMFS na 10 miliónov buniek. Suspenzia sa odstredí počas 10 minút pri 13 000 otáčkach/min. pri teplote 4 “C, supematant (enzýmová surovina) sa odstráni a uchová sa v podieloch pri teplote -70 °C. Každá nová dávka enzýmovej suroviny sa titruje v skúške zriedením riedidlom enzýmu (100 mM Hepes 9H 7,4, 0,2 mM orthovanadičnan sodný, 0,1 % objem/objem Triton X100, 0,2 mM ditiotheritol). Na typickú dávku sa enzýmová surovina zriedi 1 : 2000 riedidlom enzýmu a 50 μΐ zriedeného enzýmu sa použije do každej skúšobnej jamky.

Zásobný roztok substrátu sa pripraví zo statického kopolyméru obsahujúceho tyrozín, napríklad Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899) skladovaný ako 1 mg/ml zásobný roztok v PBS pri -20 °C a zriedený 1 : 500 s PBS na platňové povliekanie.

Jeden deň pred skúškou sa 100 μΐ zriedeného substrátového roztoku disperguje do všetkých jamiek skúšobných platní (Nunc maxisorp 96-well immunoplates), ktoré sa utesnia a nechajú sa cez noc pri 4 “C.

V deň, keď sa uskutočňuje skúška, sa substrátový roztok odstráni a jamky, v ktorých sa uskutočňuje skúška, sa premyjú PBST (PBS s obsahom 0,05 % objem/objem Tween 20) a 50 mM Hepes pH 7,4.

Zlúčeniny sa zriedia 10 % dimetylsulfoxidom (DMSO) a 25 μΐ zriedenej zlúčeniny sa umiestni do jamiek v premytých skúšobných platniach. „Totálne“ kontrolné jamky obsahujúce 10 % DMSO miesto zlúčeniny. Do všetkých skúšobných jamiek, okrem „prázdnej“ kontroly, ktorá obsahuje chlorid mangánatý bez ATP, sa pridá 25 μΐ 40 mM chloridu mangánatého obsahujúceho 8 μΜ adenozín-5'-trifosfátu (ATP). Na začatie reakcie sa pridá do každej jamky 50 μΐ čerstvo zriedeného enzýmu a platne sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 20 minút. Kvapalina sa odstráni ajamky sa premyjú dvakrát PBST. Potom sa pridá do každej jamky 100 μΐ myšej IgG antifosfotyrozínovej protilátky (Upstate Biotechnology Inc. Produkt 05-321) zriedenej v pomere 1 : 6000 s PBST obsahujúcej 0,5 % hmotn./objem hovädzieho sérového albumínu (BSA) a platne sa inkubujú 1 hodinu pri teplote miestnosti pred odstránením kvapaliny a premytím jamiek dvakrát s PBST. Pridá sa 100 μΐ chrenovej peroxidázy (Amersham produkt NXA 931), zriedenej v pomere 1 : 500 s PBST obsahujúcou 0,5 % hmotn./objem BSA a platne sa inkubujú počas 1 hodiny pri teplote miestnosti pred odstránením kvapaliny a premytím jamiek dvakrát s PBST. Potom sa pridá do každej jamky 100 μΐ roztoku 2,2'-azino-bis(3-etylbenztiazolin-6-sulfónovej kyseliny) (ABTS) čerstvo pripraveného použitím 50 mg ABTS tabliet (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvo pripraveného 50 mM fosfát-citrátového puftu pH 5,0 + 0,03 % perborátu sodného (pripraveného z 1 dielu fosfátového citrátového pufru s perborátom sodným (PCSB) vo forme kapsúl (Sigma P4922) na 100 ml destilovanej vody. Platne sa potom inkubujú počas 20 až 60 minút pri teplote miestnosti, pokiaľ hodnota optickej hustoty „totálnych“ kontrolných jamiek, meraná pri 405 nm použitím spektrofotometra, nedosiahne hodnotu 1,0. „Prázdne“ (bez ATP) a „totálne“ (bez zlúčeniny) kontrolné jamky sa použijú na stanovenie rozsahu testovaných zlúčenín, ktoré majú 50 % inhibiciu účinnosti enzýmu.

(b) In vitro HUVEC proliferačná skúška

Táto skúška stanovuje schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu endotelových buniek ľudských umbilikálnych vén (HUVEC).

Bunky HUVEC sa izolujú vMCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 % objem/objem fetálneho teľacieho séra (FCS) a očkujú sa mimo (pri priechode 2 až 8) v MCDB 131 + 2 % objem/objem FCS + 3 pg heparínu + 1 pg hydrokortizónu, pri koncentrácii 1000 buniek/jamka v 96 jamkách. Po minimálne 4 hodinách sa dávkujú vhodným rastovým faktorom (t. j. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml alebo b-FGF 0,3 ng/ml) a zlúčeninou. Kultúry sa potom inkubujú počas 4 dní pri teplote 37 °C s 7,5 % oxidom uhličitým. Za 4 dni sa kultúry pulzujú 1 pCi/jamka tritiovaným thymidínom (Amersham produkt TRA 61) a inkubujú sa počas 4 hodín. Bunky sa zoberú použitím zariadenia na zobratie platne s 96 jamkami (Tomtek) a potom sa skúšajú na začlenenie tritia s platňovým čítacom Beta. Začlenenie rádioaktivity do buniek, vyjadrenej ako cpm, sa použije na meranie inhibície rastovým faktorom stimulovanej proliferácie buniek zlúčeninou.

(c) Skúška in vivo zdureniny maternice krysy

Tento test stanovuje kapacitu zlúčenín na zníženie akútneho zvýšenia hmotnosti maternice u krýs, ku ktorému dochádza 4 až 6 hodín po stimulácii estrogénom. Toto počiatočné zvýšenie hmotnosti maternice je dávno známe v dôsledku zdureniny spôsobenej zvýšenou permeabilitou vasculatúry maternice a nedávno (Cullinan-Bove a Koss, Endocrinology, 1993, 133: 829-837) demonštrovali tesnú časovú závislosť zo zvýšenou expresiou VEGF mRNA v maternici. Zistili sme, že predchádzajúca liečba krýs neutralizačnou monoklonálnou protilátkou proti VEGF podstatne znižuje akútne zvýšenie hmotnosti maternice, čo dokazuje, že zvýšenie hmotnosti je v podstate vyvolané VRGF.

Skupiny 20 až 22 dní starých krýs sa ošetrili jednou subkutánnou dávkou estradiolu benzoátu (2,5 pg/krysa) v rozpúšťadle alebo len rozpúšťadlom. Krysy ošetrené len rozpúšťadlom slúžili ako nestimulovaná kontrola. Testované zlúčeniny sa podávali v rôznom čase pred podaním estradiol benzoátu. 5 hodín po podaní estradiol benzoátu sa krysy usmrtili a ich maternica sa rozrezala a odvážila. Zvýšenie hmotnosti maternice v skupinách liečených testovanou zlúčeninou a estradiol benzoátom a estradiol benzoátom samotným sa porovnalo použitím testu Študent T. Inhibícia účinku estradiol benzoátu sa považovala za dostatočnú pri p <0,05.

Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ako je definovaná skôr alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.

Prostriedok môže byť vo forme vhodnej na perorálne podanie, napríklad ako tabletky alebo kapsuly, vo forme na parenterálne podávanie injekcií (vrátane intravenózneho, subkutánneho, intramuskulámeho, intravaskulámeho alebo infúzneho podania), napríklad vo forme sterilného roztoku alebo sterilnej suspenzie alebo emulzie, vo forme vhodnej na topické podanie, napríklad vo forme masti alebo krému, alebo vo forme vhodnej na rektálne podanie, napríklad vo forme čapíkov. Všeobecne, skôr uvedené prostriedky sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom, použitím konvenčných pomocných látok.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme. Zlúčenina sa bude normálne podávať teplokrvnému živočíchovi v jednotkovej dávke s 5 až 5000 mg/m² povrchovej plochy teplokrvného živočícha, t. j. približne 0,1 až 100 mg/kg. Jednotková dávka v rozsahu napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodne 1 až 50 mg/kg je normálna terapeuticky účinná dávka. Jednotková dávková forma, ako je tableta alebo kapsula zvyčajne obsahuje napríklad 1 až 250 mg aktívnej zložky.

Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický použiteľná soľ ako je definované skôr, na použitie pri spôsobe liečenia ľudského alebo zvieracieho tela terapiou.

Teraz sa zistilo, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú účinnosť VEGF receptora tyrozín kinázy a sú preto zaujímavé pre svoje antiangiogénne účinky a/alebo pre svoju schopnosť znižovať vaskulámu permeabilitu.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický použiteľná soľ, na použitie ako liečivo, konvenčné zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický použiteľná soľ na použitie ako liečivo na vyvolanie účinku znižujúceho antiangiogénnu a/alebo vaskulámu permeabilitu teplokrvných živočíchov, ako je človek.

Tak podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický použiteľnej soli na prípravu liečiva na použitie na vyvolanie účinku znižujúceho antiangiogénnu a/alebo vaskulámu permeabilitu teplokrvných živočíchov, ako je človek.

Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka spôsobu vyvolania účinku znižujúceho antiangiogénnu a vaskulámu permeabilitu teplokrvných živočíchov, ako je človek, v prípade potreby tohto ošetrenia, ktoré zahrnuje podanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované skôr, uvedenému živočíchovi.

Ako bolo uvedené skôr, veľkosť dávky nutnej na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie určitej choroby je nevyhnutne premenlivé a závislé od hostiteľa, ktorý sa má liečiť, od spôsobu podania a od vážnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Výhodná denná dávka je v rozsahu 1 až 50 mg/kg. Ale denná dávka je závislá od hostiteľa, ktorý sa má liečiť, hlavne od spôsobu podania a vážnosti ochorenia, ktorc sa má liečiť. Optimálnu dávku stanoví lekár ošetrujúci pacienta.

Liečba na zníženie antiangiogénnej a/alebo vaskulámej permeability, ako je definované skôr, sa môže aplikovať ako jediná terapia alebo sa okrem zlúčenín podľa vynálezu môže použiť navyše jedna alebo viac iných substancií a/alebo liečenia. Takéto spojenie ošetrenia sa môžu vykonať dávkovaním jednotlivých zložiek, ktoré sa podávajú súčasne, postupne alebo oddelene. V lekárskej onkológii je normálna prax použiť kombináciu rôznych foriem liečby pri liečbe pacientov chorých na rakovinu. V lekárskej onkológii ostatné spôsoby takéhoto spojeného ošetrenia spočívajú v tom, že sa pridá ku liečbe znižujúcej antiangiogénnu a/alebo vaskulámu permeabilitu definovanú skôr napríklad chirurgia, rádioterapia alebo chemoterapia. Chemote rapia môže zahrnovať tri hlavné kategórie terapeutických činidiel:

(i) iné antiangiogénne činidlá, ktoré pôsobia inými mechanizmami, ako sú tie, ktoré sa definovali skôr, napríklad linomid, inhibítory integrínovej ανβ3 funkcie, angiostatin, razoxín, thalidomid), (ii) cytostatické činidlá, ako je antiestrogény (napríklad tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén, jodoxyfén), progesteróny (napríklad megestrol acetát), inhibítory aromatázy (napríklad anastrozo, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogesteróny, antiandrogény (napríklad flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproterón acetát), agonisty a antagonisty LHRH (napríklad goserelín acetát, luprolid), inhibítory testosterón 5a-dihydrorcduktázy (napríklad fínasterid) antizáchvatové činidlá (napríklad inhibítory metaloproteinázy, ako marimastat a inhibítory funkcie urokinázového plasminogénového aktivátorového receptora a inhibítory funkcie rastového faktora (ako sú rastové faktory, napríklad EGF, FGF, od doštičiek odvodeného rastového faktora a hepatocytového rastového faktora a tieto inhibítory zahrnujú protilátky rastového faktora, protilátky receptora rastového faktora, inhibítory tyrozin kináz a inhibítory serínových alebo treonínových kináz) a (iii) antiproliferačné/antineoplastické liečivá a ich kombinácia ako sa používajú v lekárskej onkológii, takéto ako antimetabolity (napríklad antifolianty, ako methotretax, fluorpyrimidíny, ako je 5-fluóracylové, purinové a adenozínové analógy, cytozín arabinosid), protinádorové antibiotiká (napríklad antracyklíny, ako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycín-C, dactinomycin), deriváty platiny (napríklad cisplatina, carboplatina), alkylačné činidlá (napríklad mechloretamín, melphalan, chroalmbucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosamid, nitromočovina, thiotepa), antimitotické činidlá (napríklad vinkové alkaloidy a taxoidy, ako je taxol, taxoter), inhibítory topoizomerázy (napríklad cpipodophyllotoxiny, ako je etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan).

Ako bolo uvedené skôr, zlúčeniny podľa vynálezu sú zaujímavé vzhľadom na ich účinky znižujúce antiangiogénnu a/alebo vaskulámu permeabilitu. Očakáva sa, že takéto zlúčeniny budú užitočné v širokom rozmedzí chorôb vrátane rakoviny, psoriázy, reumatickej artritídy, Kaposiho sarkómu, hemangiómu, akútnych alebo chronických nefropatii, atherómu, arteriálnej restenózy, autoimúnnych chorôb, akútnych zápalov a očných chorôb s retinálnou cievnou proliferáciou. Hlavne zlúčeniny podľa vynálezu znižujú výhodne rast primárnych a opakujúcich sa nádorov, napríklad hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc a kože. Zlúčeniny podľa vynálezu obzvlášť inhibujú rast takýchto primárnych a opakujúcich sa nádorov, hlavne nádorov, ktoré sú spojené s VEGF, hlavne tých nádorov, ktoré sú podstatne závislé od VEGF pre svoj rast a rozšírenosť vrátane napríklad určitých nádorov hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc, buľvy a kože.

Ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľné soli sú popri svojom terapeutickom použití tiež užitočné ako farmakologický nástroj na vývoj a štandardizáciu in vivo a in vitro testov na hodnotenie účinku inhibítorov VEGF receptorovej tyrozin kinázy laboratórnych zvierat, ako sú mačky, psy, králiky, opice, krysy a myši, ako časť výskumu nových terapeutických činidiel.

Je potrebné zobrať do úvahy, že termín „éter“, pokiaľ sa používa kdekoľvek v opise znamená dietyléter.

Predložený vynález sa ďalej bližšie objasňuje v nasledujúcich príkladoch, ktoré ho vôbec neobmedzujú a kde, pokiaľ nie je uvedené inak:

(i) odparovanie sa vykonáva na vákuovej rotačnej odparke a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení zostávajúcich pevných látok, ako sú sušiace činidlá, filtráciou, (ii) pracovné postupy sa uskutočňujú pri teplote miestnosti, to je v rozmedzí 18 až 25 °C, a v atmosfére inertného plynu, ako je argón, (iii) stĺpcová chromatografia (okamihovým postupom) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňuje na silikagéli Merc (9385) alebo Merc Lichropren RP - 18(9303) silikagélu s reverznou fázou dostupných od firmy E.Merck, Darmstadt, Nemecko, (iv) výťažky sú uvádzané len na ilustráciu a nie sú teda nutné maximálne dosiahnuteľné, (v) teploty topenia sú nekorigované a boli stanovené pri použití automatického bodotávku Mettler SP 62, olejového kúpeľa alebo Kofflerovho prístroja, (vi) štruktúry konečných produktov všeobecného vzorca (I) boli potvrdené nukleárnou (zvyčajne protónovou) magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotnostnou spektrometriou, hodnoty chemického posunu protónovej magnetickej rezonancie sa merali v δ stupnici a multiplicita pikov sa uvádza nasledujúcim postupom: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplct, š = široký, q = kvartet, (vii) medziprodukty neboli zvyčajne plne charakterizované a čistota sa stanovila chromatografiou na tenkej vrstve (TLC), vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), infračervenými spektrami (IR) alebo NMR analýzou, (viii) sú používané nasledujúce skratky

DMF = Ν,Ν-dimetylformamid,

DMSO = dimetylsulfoxid,

DMA = N,N-dimetylacetamid,

TFA = trifluóroctová kyselina.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Izopropanolový roztok chlorovodíka (0,1 ml 5M roztok) sa pridá k roztoku 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolinu (202 mg, 0,9 mmol) a 4-bróm-2-fluór-5-hydroxyanilínu (ako je opísané v EP 0 061741 A2) (206 mg, 1 mmol) v butanole (8 ml). Zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 45 minút a potom sa nechá ochladiť. Vyzrážaný produkt sa získa filtráciou, premyje sa 2-butanolom a potom éterom a suší sa vo vákuu a získa sa hydrát hydrochloridu 4-(4-bróm-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu (340 mg, 87 %) ako bieía pevná látka. Teplota topenia 265 až 270 “C 'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 4,0 (2s, 6H), 7,13 (d, IH), 7,32 (s, IH), 7,64 (s, IH), 7,64 (d, IH), 8,17 (s, IH), 8,8 (s, IH), 10,6 (s, III), 11,3 (s, IH)

MS-ESI: 394 až 396 [MH]⁺

Elementárna analýza: C₁₆H₁₃BrFN₃O₃. 1 HCI. 1,05 H₂O Nájdené: C 43,42% H 3,68% N 9,33 %

Vypočítané: C 42,75 % H 3,61 % N 9,35 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim postupom:

Zmes 4,5-dimetoxyantranilovej kyseliny (19,7 g) a formamidu (10 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 190 °C počas 5 hodín. Zmes sa nechá ochladiť na približne 80 °C a pridá sa voda (50 ml). Zmes sa nechá stáť pri teplote okolia počas 3 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a sušením sa získa 6,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,65 g).

Zmes časti (2,06 g) takto získaného materiálu, tionylchloridu (20 ml) a DMF (1 kvapka) sa mieša a zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO₄) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou použitím postupne polámejších zmesi metylénchloridu a etylacetátu ako elučného činidla a získa sa 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolín (0,6 g, 27 %).

Príklad 2

Pevný hydroxid sodný (71 mg, 1,2 mmol) a potom 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolín (0,25 g, 1,1 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1) sa pridajú k roztavenému 2,4-dihydroxytoluénu (0,6 g, 4,8 mmol) pri teplote 140 °C. Zmes sa mieša pri teplote 140 °C počas 15 minút a potom sa ochladí. Zmes sa zriedi vodou a okyslí sa na pH 4 a potom sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Surový produkt sa pevne čistí okamihovou chromatografiou eluovaním zmesi petroléteru a etylacetátu v pomere 1:9a potom absorpčnou HPLC eluovaním zmesí trichlórmetánu a acetonitrilu v pomere 85 : 15 a získa sa 6,7-dimetoxy-4-(3-hydroxy-4metylfenoxyjchinazolín (116 mg, 34 %).

Teplota topenia 213 až 216 °C 'H NMR spektrum: (CDClj) 2,22 (s, 3H), 4,05 (s, 6H),

6,6 (s, IH), 6,69 (dd, IH), 7,2 (d, IH), 7,3 (s, IH), 7,52 (s, IH), 8,35 (š s, IH), 8,65 (s, IH)

MS-ESI: 313 [MH]⁺

Elementárna analýza: C17H16N₂O₄

Nájdené: C 65,36 % H 5,53 % N 8,92 %

Vypočítané: C 65,38 % H 5,16% N 8,97 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Bromid boritý (3,1 ml, 3,2 mmol) sa pridá k roztoku 2,4-dimetoxytoluénu (1 g, 6,5 mmol) vpentáne (10 ml) pri teplote -70 °C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia a zmes sa mieša ďalšie dve hodiny. Potom sa pridá ľadová voda a etylacetát a vodná vrstva sa alkalizuje na pH 9,5 pomocou 2 M hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 10 minút, organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojený organický extrakt sa premyje soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa Čistí okamihovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 9:1a získa sa 2,4-dihydroxytoluén (759 mg, 94 %) ako biela pevná látka.

Príklad 3

Ako časť postupu v príklade 2 sa druhá zlúčenina extrahuje počas absorpčnej HPLC eluovaním zmesi trichlórmetánu a acetonitrilu v pomere 75 : 25 a získa sa 6,7-dimetoxy-4-(5-hydroxy-2-metylfenoxy)chinazolín (123 mg, 36%).

Teplota topenia 231 až239°C 'HNMR spektrum: (CDClj) 2,1 (s, 3H), 4,05 (s, 6H),

6,6 (s, IH), 6,72 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,32 (s, IH), 7,58 (s, IH), 8,65 (s, IH)

MS-ESI: 313 [MH]⁺

Elementárna analýza: C₁₇H₁₆N₂O₄.0,l h₂o Nájdené: C 65,05% H 5,68 % N 8,6 %

Vypočítané: C 65,00 % H 5,20 % N 8,92 %

Príklad 4

Zmes-(4-chlór-2-fluórfcnoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (160 mg, 0,5 mmol), 2-brómetylmetyléteru (83 mg, 0,6 mmol) a uhličitanu draselného (207 mg, 1,5 mmoljv DMF (3 ml) sa zohrieva na teplotu 180°C počas 45 minút. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, zriedi sa vodou a okysli sa na pH 3,5. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom a organický extrakt sa premyje vodou a soľankou a suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 7:3a získa sa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-(2-metoxyetoxy)-6-metoxychinazolín (138 mg, 68 %).

Teplota topenia 167 až 168 °C 'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,76 (t, 2H), 3,99 (s, 3H),

4,34 (t, 2H),

7,4 (d, IH), 7,44 (s, IH), 7,56 (t, IH), 7,57 (s, IH), 7,70 (dd, 1 H), 8,56 (s, IH) MS-ESI: 379 [MH]⁺

Elementárna analýza: C₁₈H₁₆FCIN₂O₄.0,l H₂O Nájdené: C 57,03 % H 4,53 % N 7,41 %

Vypočítané: C 56,81 % H 4,29 % N 7,36 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Zmes 2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, diel 20, 146 až 149, 10 g, 0,04 mol) a Goldovho činidla (7,4 g, 0,05 mmol) v dioxáne (100 ml) sa mieša a zohrieva pod spätným chladičom počas 24 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá octan sodný (3,02g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a zmes sa zohrieva ďalšie 3 hodiny. Zmes sa odparí, k zvyšku sa pridá voda, pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší. Rekryštalizáciou z kyseliny octovej sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (8,7 g, 84 %).

Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,82 g, 0,01 mol), tionylchloridu (40 ml) a DMF (0,28 ml) sa mieša a zohrieva pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a azeotropicky sa destiluje s toluénom a získa sa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (3,45 g).

4-Chlór-2-fluórfenol (264 mg, 1,8 mmol) sa pridá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (506 mg, 1,5 mmol) v pyridíne (8 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje 0,1 M HCI, vodou a soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Pevná látka sa rozotrie s petroléterom a surový produkt sa získa filtráciou a čistí sa okamihovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 9:1a získa sa 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluórfenyl)-6-metoxychinazolín (474 mg, 77 %) ako krémová pevná látka.

Teplota topenia 179 až 180 °C 'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,99 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,55-7,65 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 8,6 (s, IH).

MS-ESI: 411 [MH]⁺

Elementárna analýza: C₂₂H₁₆C1FN₂O₃.0,06 H₂O . 0,05 CH₂CI₂Nájdené: C 63,8% H 4,7% N 6,78%

Vypočítané: C 63,64 % H 3,93 % N 6,73 %

Roztok 7-benzoyloxy-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolínu (451 mg, 1,1 mmol) v TFA (4,5 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa zriedi toluénom a tečúce podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozotrie s metylénchloridom, vyberie sa éterom a suší vo vákuu a získa sa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (320 mg, 90 %).

‘HNMR spektrum: (DMSOd_Ď) 4,0 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,5 (s, 1H)

MS-ESI: 321 [MH]⁺.

Príklad 5

4-Chlór-6,7-dimetoxychinazolín (200 mg, 0,89 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1) sa pridá k roztoku 3-hydroxybenzéntiolu (168 mg, 1,3 mmol) a N,N-diizopropyletylamínu (23 μΐ, 1,3 mmol) v DMF (5 ml). Po zohrievaní na teplotu 40 °C počas 10 minút sa reakčná zmes nechá ochladiť, zriedi sa vodou, okyslí sa na pH 3 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a éteru a získa sa 6,7-dimetoxy-4-(3-hydroxyfenyltiojchinazolín (259 mg, 93 %) ako biela pevná látka.

Teplota topenia 221 až 230 °C 'HNMR spektrum: (DMSOd₆) 4.0 (2s, 6H), 6,9 (dd, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,8 (š s, 1H)

MS-ESI: 315 [MH]⁺

Elementárna analýza: C₁₆H₁₄N₂O₃S. 1 HCI. 1,05 H₂O Nájdené: C 61,06% H 4,61% N 8,95 %

Vypočítané: C 61,13 % H 4,49 % N 8,91 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Bromid boritý (1,4 ml, 14 mmol) sa pridá k roztoku 3-metoxybenzéntiolu (1 g, 7,1 mmol) v metylénchloride (10 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa ďalších 60 minút. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou a alkalizuje s vodným 2M roztokom hydroxidu sodného na pH 9. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom sa premyje soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou eluovaním zmesi petroléteru a etylacetátu v pomere 8:2a získa sa 3-hydroxybenzotiol (819 mg, 91 %).

'HNMR spektrum: (CDCIj) 3,42 (s, 1H), 4,85 (š s, 1H),

6,6 (d, 1H),

6,75 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,1 (t, 1 H).

Príklad 6

Koncentrovaný vodný amoniak (5 ml) sa pridá k roztoku 4-(5-acetoxy-4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)chinazolínu (180 mg, 0,4 mmol) v metanole (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas hodín a potom sa zriedi vodou. Väčšina metanolu sa odstráni odparením a vzniknutá zrazenina sa získa filtráciou, premyje sa vodou a suší a získa sa 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín (73 mg, 45 %).

Teplota topenia >250 °C 'HNMR spektrum: (DMSOd₆) 3,29 (s, 3H), 3,74 (t, 2H),

3,94 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,40 (s, 1H) MS-ESI: 394 [MH]⁺

Elementárna analýza: C|_SH₁₇NjC1FO₄. 1,6 h₂o Nájdené: C 51,1 % H 4,6 % N 9,8 %

Vypočítané: C 51,2% H 4,8 % N 9,9 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Zmes 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilínu (2,5 g, 15 mmol) (ako je opísané v EP 0 061 741 A2) a benzyloxy-4-chlór-6-metoxichinazolínu (4,2 g, 14 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 4, ale so spracovaním vodou) v izopropanole sa zohrieva pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Zmes sa nechá ochladiť a pevný produkt sa získa filtráciou, premyje sa izopropanolom a suší a získa sa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fIuór-5-hydroxyanilino)-6-metoxychinazolínu (4,8 g, 81 %).

'HNMR spektrum: (DMSOd₆) 3,98 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,18-7,27 (m, 7H), 8,06 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).

Trietylamín (216 ml, 1,5 mmol) a potom anhydrid kyseliny octovej (133 ml, 1,4 mmol) sa pridajú k miešanej suspenzii hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxychinazolínu (600 mg, 1,4 mmol) v metylénchloride (7 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín a nerozpustný materiál sa odstráni filtráciou. Tečúce podiely sa odstránia filtráciou odparením a zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 100 : 1 v polarite 97 : 3 a získa sa 4-(5-acetoxy-4-chlór-2-fluóranilino)-7-benzyloxy-6-metoxychinazolín (340 mg, 52 %) ako pevná látka.

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,34 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,70(d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).

MS-ESI: 468 [MH]⁺.

Roztok 4-(5-acetoxy-4-chlór-2-fluóranilino)-7-benzyloxy-6-metoxychinazolínu (250 mg, 0,54 mmol) v metanole (5 ml), trichlórmetánu (5 ml) a DMF (1 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,098 MPa s 5 % paládiom na aktívnom uhlí ako katalyzátore (100 mg) počas 4 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez infuzóriovú hlinku a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou a soľankou a suší sa (MgSO₄). Väčšina rozpúšťadla sa odstráni odparením, zmes sa ochladí a pridá sa hexán a získa sa pevný produkt, ktorý sa získa filtráciou, premyje sa zmesou hexánu a etylacetátu a sušením sa získa 4-(5-acetoxy-4-chlór-2-fluóranilíno)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (170 mg, 45 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,37 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,48 (s, 1H).

1,1'-(Azodikarbonyl)dipiperidín (413 mg, 1,6 mmol) sa pridá po častiach pri teplote 0 °C do miešanej zmesi 4-(5-acetoxy-4-chlór-2-fluóranilino)-7-hydroxy-6-metoxychi nazolínu (250 mg, 0,66 mmol), 2-metoxyetanolu (63 ml, 0,8 mmol) a tributylfosfínu (405 ml, 1,6 mmol) v metylénchloride. Vzniknutý roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 2 hodín. Vyzrážaná pevná látka sa odstráni filtráciou, rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením a zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou eluovaním zmesi acetonitrilu a metylénchloridu (zmes 1 : 9), až postupne polámejšia zmes 4 : 6) a získa sa 4-(5-acetoxy-4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(2-metoxy)chinazolín (180 mg, 62 %), ako pevná látka.

'H NMR spektrum: (DMSOdJ 2,35 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,22 (s, IH), 7,60 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,80 (s, IH), 8,39 (s, IH), 9,60 (s, IH) MS-ESI: 436 [MH]⁺.

Príklad 7

Zmes hydrochloridu 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu (2,1 g, 8 mmol), (pripravená, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1, ale bez spracovania vodou) a 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilínu (1,43 g, 8,9 mmol) (ako je opísané vEP 0 061 741 A2), v izopropanole (150 ml) sa zohreje pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa nechá ochladiť, pevný produkt sa získa filtráciou s izopropanolom a sušením sa získa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu (1,45 g, 47%).

Teplota topenia >250 °C 'HNMR spektrum: (DMSOdJ 4,0 (s, 6H), 7,17 (d, 2H),

7,34 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H) MS-ESI: 350 [MH]⁴

Elementárna analýza: C₁₆H_I3N₃C1FO₃.1 HCI

Nájdené: C 49,2 % H 3,7 % N 10,9 %

Vypočítané: C 49,7% H 3,6 % N 10,9 %

Príklad 8

Zmes hydrochloridu 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolmu (2,5 g, 9,6 mmol), (pripravená ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1, ale bez spracovania vodou) a 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilínu (1,48 g, 10,5 mmol) v izopropanole (150 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa nechá ochladiť, pevný produkt sa získa filtráciou, premyje sa izopropanolom a suší sa a získa sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metyl-anilino)-6,7-dimetoxychinazolínu (2,2 g, 71 %).

Teplota topenia >250 °C 'HNMR spektrum: (DMSOdJ 2,15 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 6,88 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,32 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,78 (s, 1 H), 9,66 (s, IH)

Elementárna analýza:

C,₇H₁₆N₃FO₃. 1HC1.0,65 H₂O

Nájdené: C 56,3 % H 5,4 % N 10,4%

Vypočítané: C 56,3% H 5,5 % N 10,4%

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Metylchlórformiát (6,8 ml, 88 mmol) sa pridá v priebehu 30 minút a pri teplote 0 °C k roztoku 4-fluór-2-metylfenolu (10 g, 79 mmol) v 6 % vodnom hydroxide sodnom. Zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Etylacetátový extrakt sa premyje vodou (100 ml) a suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 4-fluór-2-metylfenylmetylkarbonát (11,4 g, 78%) ako olej.

'HNMR spektrum: (DMSOdJ 2,14 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,05 (m, IH), 7,1-7,25 (m, 2H).

Zmes koncentrovanej kyseliny dusičnej (6 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (6 ml) sa pridá pomaly k roztoku 4-fluór-2-metylfenylmetylkarbonátu (11,34 g, 62 mmol v koncentrovanej kyseline sírovej (6 ml) tak, aby sa teplota reakčnej zmesi udržovala pod 50 °C. Zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa pridá zmes ľadu a vody a vyzrážaný produkt sa získa filtráciou. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním postupne polámejšej zmesi metylénchloridu a hexánu (1 : 19) a získa sa 4-fluór2-metyl-5-nitrofenol (2,5 g, 22 %) ako pevná látka. ‘HNMR spektrum: (DMSOd₆, CD₃CO₂D) 2,31 (s, 3H), 7,38 (t, IH), 7,58 (d, IH) MS-ESI: 171 [MH]⁴.

Zmes 4-fluór-2-metyl-5-nitrofenolu (2,1 g, 13 mmol) železného prášku (1 g, 18 mmol) a síranu železnatého (1,5 g, 10 mmol) vo vode (40 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom 4 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, neutralizuje sa 2 M vodným hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom (100 ml). Etylacetátový roztok sa suší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilín (0,8 g, 47 %) ako pevná látka. 'HNMR spektrum: (DMSOdJ 1,94 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 6,22 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,68 (s, IH) MS-ESI: 142 [MH]⁴.

Príklad 9

Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)chinazolínu (76 mg, 0,28 mmol) a 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilínu (40 mg, 0,28 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 8) v izopropanole (2,5 ml) sa mieša a zohrieva pod spätným chladičom počas 7 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a vyzrážaný produkt sa získa filtráciou, premyje sa izopropanolom a suší a získa sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5 -hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)chinazolínu (79 mg, 66 %) ako biela pevná látka.

Teplota topenia >275 °C 'H NMR spektrum: (DMSOdJ 2,19 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 6,90 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,37 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,75 (s, IH), 9,65 (š s, IH), 11,25 (š s, IH) MS-ESI: 374 [MH]⁴

Elementárna analýza: C₁₉H₂₀N₃F₄O . 1 H₂O Nájdené: C 55,7 % H 4,8 % N 10,1 %

Vypočítané: C 55,7 % H 5,2% N 10,3 %

Východiskový materiál sa pripravuje nasledovne:

Zmes etyl-4-hydroxy-3-metoxybenzoátu (9,8 g, 50 mmol), 2-brómmetyléteru (8,46 ml, 90 mmol) a uhličitanu draselného (12,42 g, 90 mmol) v acetóne (60 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 30 hodín. Zmes sa nechá ochladnúť a pevné látky sa odstránia filtráciou. Tečúce podiely sa odstránia z filtrátu odparením a zvyšok sa rozotrie s hexánom a získa sa etyl-3-metoxy-4-(2-metoxyetoxy)benzoát (11,3 g, 98 %) ako biela pevná látka. Teplota topenia 57 až 60 °C.

'HNMR spektrum: (DMSOdJ 1,31 (t, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,28 (q, 2H), 7,06 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,56 (dd, IH) MS-FAB: 255 [MH]⁴.

Etyl-3-metoxy-4-(2-metoxyetoxy)benzoát (9,5 g, 37 mmol) sa pridá po častiach k miešanej koncentrovanej kyseline dusičnej (75 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa ďalších 90 minút. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa metylénchloridom, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozotrie v hexáne a získa sa etyl-5-metoxy-4-(2-metoxyetoxy)-2-nitrobenzoát (10,6 g, 95 %) ako oranžová pevná látka.

Teplota topenia 68 až 69 °C 'HNMR spektrum: (DMSOd₆) 1,27 (t, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,29 (q, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) MS-CI: 300 [MH]⁺.

Zmes etyl-5-metoxy-4-(2-metoxyetoxy)-2-nitrobenzoátu (10,24 g, 34 mmol), cyklohexánu (30 ml) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (2,0 g) v metanole (150 ml) ako katalyzátora sa zohrieva pod spätným chladičom počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a zriedi sa metylénchloridom. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a prchavé podiely sa odstránia z filtrátu odparením. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu a získa sa 2-amino-5-metoxy-4-(2-metoxyetoxy)benzoát (8,0 g) ako bledožltá pevná látka. K tomuto produktu sa pridá formamid (80 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 170 °C počas 18 hodín. Asi polovica rozpúšťadla sa odstráni odparením pri vysokom vákuu a zvyšok sa nechá stáť cez noc. Pevný produkt sa odoberie filtráciou. Premyje sa éterom, suší a získa sa 6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (5,3 g, 62 % v dvoch stupňoch) ako sivá pevná látka.

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,35 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,03 (š s, 1H)

MS-CI: 251 [MH]⁺.

DMF (0,5 ml) sa pridá k zmesi 6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (5,1 g, 20 mmol) v tionylchloride (50 ml). Zmes sa mieša a zohrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín, nechá sa ochladiť a nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením. Zvyšok sa suspenduje v metylénchloride a premyje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a spojené extrakty sa sušia (MgSO₄). Surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesi metylénchloridu a hexánu a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín (2,8 g, 51 %) ako čistá biela pevná látka.

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,37 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,37 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)

MS-CI: 269 [MH]⁺.

Príklad 10

Zmes hydrochloridu 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolinu, (152 mg, 0,6 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1, ale bez spracovania vodou) a 4-bróm-2,6-di-fluóranilínu (121 mg, 0,6 mmol) v izopropanole (7 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa nechá ochladiť, pevný produkt sa získa filtráciou, premyje sa izopropanolom a suší sa a získa sa hydrochlorid 4-(4-bróm-2,6-difluóranilino)-6,7-dimetoxychinazolínu (81 mg, 35 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 4,0 (s x 2, každý 3H), 7,2 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,8 (š s, 1H) MS-CI: 396 [MH]⁺.

Príklad 11

Hydrochlorid 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu (300 mg, 1,15 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východis kový materiál v príklade 1, ale bez spracovania vodou) a 2,4-difluór-5-hydroxy-anilín (184 mg, 0,90 mmol) v izopropanole (10 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, vyzrážaný produkt sa získa filtráciou, premyje sa izopropanolom, suší sa a získa sa hydrochlorid 4-(2,4-difluór-5-hydroxyanilino)-6,7-dimetoxychinazolínu (250 mg, 65 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,99 (s, 6H), 7,05 (dd, 1H),

7,17 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) MS-ES1: 334 [MH]⁺

Elementárna analýza: C,₆H₁₃N₃O₃F₂.1HC1 Nájdené: C 51,8 % H 3,9 % N 11,3 %

Vypočítané: C 52,0 % H 3,8 % N 11,4 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Metylchlórformiát (16,35 ml, 0,173 mol) sa pridá k roztoku 2,4-difluórfcnolu (25 g, 0,192 mol) a hydroxidu sodného (8,1 g, 0,203 mol) vo vode (140 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín a potom sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa (MgSO₄) a prchavé podiely sa odstránia odparením a získa sa 2,4-difluór-l-metoxykarbonyloxybenzén (32 g, 89 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,85 (s, 3H), 7,64 (d, 2H), 7,72 (d, 1H)

Zmes koncentrovanej kyseliny dusičnej (4 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (4 ml) sa pridáva pomaly k ochladenej 2,4-difluór-l-metoxykarbonyloxybenzénu (5,0 g, 0,027 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (4 ml) tak, aby sa reakčná teplota udržovala pod 30 °C. Zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny, zriedi sa zmesou ľadu a vody a vyzrážaný produkt sa získa filtráciou, premyje vodou, suší a získa sa 2,4-difluór-5-metoxykarbonyl-l-nitrobenzén (2,8 g, 45 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,85 (s, 3H), 7,97 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H).

Zmes 2,4-difluór-5-metoxykarbonyloxy-l-nitrobenénu (2,7 g, 0,012 mol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore (500 mg) v etanole (20 ml) a etylacetáte (10 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka počas 4 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez infuzóriovú hlinku a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 2,4-difluór-5-metoxykarbonylalanín (2,3 g, 97 %).

'HNMR spektrum: (DMSOd₆) 3,82 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,65 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H) MS - ESI: 204 [MH⁺J.

Koncentrovaný vodný roztok amoniaku (20 ml) sa pridá k roztoku 2,4-dilfuór-5-metoxykarbonyloxyanilínu (2,0 g, 9,85 mmol) v etanole (100 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s vodou a väčšina organických prchavých látok sa odstráni odparením. Vodný zvyšok sa neutralizuje na pH 7 a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodou, sušia sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 2,4-difluoro-hydroxyanilín (1,2g, 85 %).

'HNMR spektrum: (DMSOd₆) 4,78 (s, 2H), 6,34 (t, 1H), 6,87 (t, 1 H), 9,23 (s, 1H)

MS - ESI: 145 [MH⁺],

Príklad 12

6-Metoxy-7-(2-metoxyetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (200 mg, 0,8 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9) a DMF (0,1 ml) v tionylchloride (20 ml) sa zohrieva pod spätným chladi čom počas 2 hodín. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa rozpustí v izopropanole (15 ml), pridá sa 2,4-difluór-5-hydroxyanilín (128 mg, 0,88 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 11) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa izopropanolom, suší a získa sa hydrochlorid 4-(2,4-difluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxyjchinazolínu (83 mg, 28 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,35 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,10 (dd, IH), 7,36 (s, IH), 7,40 (t, 2H), 8,20 (s, IH), 8,78 (d, 2H)

MS - ESI: 378 [MH⁺],

Elementárna analýza: C₁₈H₁₇N₃O₄F₂.1HC1 Nájdené: C 51,8% H 4,2 % N 10,1 %

Vypočítané: C 52,2% H 4,4% N 10,2%

Príklad 13

Zmes 7-(2-acetoxyetoxy)-4-(5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (133 mg, 0,27 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (50 mg) v etylacetáte (8 ml) sa mieša pod tlakom vodíka (0,098 MPa) pri teplote okolia 18 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez infuzóriovú hlinku a väčšina rozpúšťadla sa odstráni odparením a k zvyšku sa pridá hexán. Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou, suší a získa sa 7-(2-acetoxyetoxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín (16 mg, 15 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 3H),

3,91 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 4H), 6,90 (d, IH), 6,98 (d, IH),

7,18 (s, IH), 7,79 (s, IH), 8,30 (s, IH), 9,15 (s, 2H) MS-ESI: 402 [MH]⁺

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Zmes 4-fluór-2-metyl-5-nitrofenolu (4,69 g, 27 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 8), benzylbromidu (3,59 ml, 30 mmol) a uhličitanu draselného (7,58 g, 55 mmol) v DMF (100 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a zriedi sa vodou a mieša sa 15 minút. Zrazený produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou, suší a získa sa 5-benzyloxy-2-fluór-4-metyl-l-nitrobenzén (6,4 g, 89 %).

’H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,28 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,70 (s, IH)

5-Benzyloxy-2-fluór-4-metyl-l-nitrobenzén (500 mg,

1,9 mmol) v metanole (10 ml) sa pridá do suspenzie Raneyovho niklu (75 g) a hydrazínhydrátu (465 ml, 9,5 mmol) v metanole (10 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom. Zmes sa udržuje pod spätným chladičom počas 15 minút a nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou cez infuzóriovú hlinku. Filtračný vankúšik sa premyje metanolom a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením a získa sa 5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilín (440 mg, 99 %).

’H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,02 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,44 (d, IH), 6,76 (d, IH), 7,3-7,5 (m, 5H)

Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (5,0 g), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 4), acetanhydridu (200 ml), octanu sodného (12 g), 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore (1,5 g) v toluéne (100 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka počas 3 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvy šok sa rozdelí medzi zmesou etylacetátu (500 ml), metanolu (20 ml) a vody (300 ml). Organická fáza sa oddelí, suší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozotrie s hexánom a získa sa 7-acetoxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,1 g, 27 %).

‘H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,29 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,42 (s, IH), 7,62 (s, IH), 8,1 (š s, IH)

MS-ESI: 235 [MH]⁺.

Zmes 7-acetoxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,69 g, 7,2 mmol), tionylchloridu (50 ml) a DMF (3 kvapky) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. K zvyšku sa pridá 5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilín (1,8 g, 7,8 mmol) v izopropanole (50 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa nechá ochladiť, pridá sa hexán a vyzrážaný produkt sa odoberie filtráciou a získa sa

7-acetoxy-4-(5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín (1,34 g, 43 %).

'HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,24 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,1 -7,5 (m, 7H), 7,75 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,77 (s, IH)

Koncentrovaný vodný amoniak (25 ml) sa pridá k roztoku 7-acetoxy-4-(5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (1,5 g, 3,4 mmol) v metanole (100 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút a väčšina organických prchavých látok sa odstráni odparením. Pridá sa ďalšia voda a zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou, suší sa a získa 4-(5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (1,2 g, 89 %), ktorý sa použije bez ďalšej charakterizácie.

Zmes 4-(5-benzyloxy-fluór-4-metylanilino-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (440 mg, 1 mmol), 2-brómetanolu (77 ml, 1 mmol) a uhličitanu draselného (150 mg, 1,1 mmol) v DMF (5 ml) sa zohrieva pri teplote 50 °C počas 1 hodiny. Potom sa pridá ďalší 2-brómetanol (42 ml, 0,6 mmol) a uhličitan draselný (150 mg, 1,1 mmol) a zmes sa udržuje pri teplote 50 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou, neutralizuje sa 2 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa sušia (MgSO₄), rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozotrie éterom a hexánom a získa sa 4-(5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilino)-7-(2-hydroxyetoxy-6-metoxychinazolín (200 mg, 41 %).

'HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,21 (s, 3H), 3,80 (t, 2H),

3,94 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,90 (s, IH), 5,10 (s, 2H), 7,05 - 7,2 (m, 2H), 7,25- -7,45 m, 5H), 7,79 (s, IH), 8,30 (s, IH), 9,20 (s, IH).

Anhydrid kyseliny octovej (55 ml, 0,58 mmol) sa pridá k zmesi 4-(5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilino)-7-(2-hydroxyetoxy)-6-metoxychinazolínu (233 mg, 0,52 mmol), trietylamínu (80 ml, 0,57 mmol) a 4-(N,N-dimetylaminojpyridínu (5 mg) v etylacetáte (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín, pridá sa voda, organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO₄). Väčšina rozpúšťadla sa odstráni odparením a pridá sa hexán. Zrazený produkt sa odoberie filtráciou a získa sa 7-(2-acetoxyetoxy)-4-(5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín (110 mg, 43 %) 'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,03 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),

3,92 (s, 3H), 4,3 - 4,4 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 7,13 (d, IH),

7,18 (d, IH), 7,3 - 7,45 (m, 5H), 7,80(s, IH), 8,30 (s, IH), 9,42 (s, IH).

Príklad 14

Zmes 4-(5-benzyloxy-2-fluór-4-metylanilino)-7-(2-hydroxyetoxy)-6-metoxychinazolínu (150 mg, 0,33 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskovú látku v príklade 13) a 10 % paládium na aktívnom uhlí ako katalyzátor (20 mg) v etylacetáte (8 ml) sa mieša pod tlakom vodíka (0,098 MPa) pri teplote okolia počas 18 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez infuzóriovú hlinku a väčšina rozpúšťadla sa odstráni odparením a k zvyšku sa pridá hexán. Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou, suší sa a získa sa 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-hydroxyetoxy)-6-metoxychinazolín (50 mg, 41 %). ’HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,14 (s, 3H), 3,80 (q, 2H),

3,94 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,90 (t, IH), 6,90 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,17 (s, IH), 7,80 (s, IH), 8,33 (s, IH), 9,32 (s, IH), 9,37 (s, IH), MS-ESI: 360 [MH]⁺.

Príklad 15

Hydrochlorid 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu (210 mg, 0,8 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1, ale bez spracovania vodou), a hydrochlorid 4-chlór-2,6-difluóranilínu (177 mg, 0,89 mmol) v izopropanole (8 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, pridá sa hexán a vyzrážaný produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa izopropanolom, suší sa a získa sa hydrochlorid 4-(4-chlór-2,6-difluóranilino)-6,7-dimetoxychinazoIínu (45 mg, 16%).

Teplota topenia > 250 °C 'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H),

7,35 (s, IH), 7,63 (d, 2H), 8,22 (s, IH), 8,81 (s, IH) MS-ESI: 352 [MH]*

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Roztok 3,5-difluómitrobenzénu (20 g, 126 mmol) a etyladichlóracetátu (15,8 ml, 129 mmol) v DMF (60 ml) sa pridá pri teplote -25 °C v priebehu 30 minút k íerc.butoxidu draselnému (31,8 g, 283 mmol) v DMF (500 ml). Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -25°C a potom sa vleje do zmesí ľadu (600 g) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (500 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom uhličitanu sodného a sušia sa (MgSO₄)a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa etyl-2-chlór-(2,6-difluoro-4-nitrofenyl)etanoát (34 g, 97 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,15 (t, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 6,44 (s, IH), 8,17 (d, 2H).

2,5 M vodný roztok hydroxidu sodného (300 ml)sa pridá počas 5 minút pri teplote 5 °C do roztoku etyl 2-chlór-2-(2,6-difluór-4-nitrofenyl)etanoátu (34,86 g, 125 mmol) v etanole (300 ml) tak, aby sa reakčná teplota udržala pod 25 °C. Zmes sa ochladí na teplotu 18 °C a pridá sa 30 % peroxid vodíka (40 ml). Zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 2,5 hodiny. Pridá sa siričitan sodný, pokiaľ nie je test na peroxid vodíka negatívny, Zmes sa okyslí na pH 1 pomocou 6 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa spätne extrahujú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodné ex trakty sa okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú sa etylacetátom. Extrakty sa sušia (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 2,6-difluór-4-nitrobenzoová kyselina (4,89 g, 19 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 8,14 (d, 2H)

Zmes 2,6-difluór-4-nitrobenzoovej kyseliny (2,5 g, 12 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (500 mg) v etanole (150 ml) sa mieša pri 0,098 MPa vodíka pri teplote okolia počas 3 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez infuzóriovú hlinku, filtračný vankúšik sa premyje etanolom, rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 4-amino-2,6-difluórbenzoová kyselina (3,8 g, 91 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd_ô) 6,12 (d, 2H), 6,28 (s, 2H), MS-ESI: 174 [MH]⁺.

Roztok dusitanu sodného (220 mg, 3,18 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (2 ml) sa pridá počas 15 minút k suspenzii 4-amino-2,6-difluórbenzoovej kyseliny (550 mg, 3,18 mmol) v kyseline octovej (6 ml) pri teplote 15 “C. Zmes sa mieša pri teplote 15 °C počas 1 hodiny a potom sa zahrieva na 90 °C a vleje sa do roztoku chloridu meďnatého (800 mg) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (11 ml) pri teplote 95 °C. Zmes sa zahrieva na teplotu 95 °C počas 45 minút a potom sa nechá ochladiť. Zmes sa zriedi vodou, extrahuje sa etylacetátom, organická vrstva sa suší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 4-chlór-2,6-difluórbenzoová kyselina (600 mg, 98 %). 'H NMR spektrum: (DMSOd_s) 7,50 (d, 2H), MS-ESI: 192 [MH]*.

4-Chlór-2,6-difluórbenzoová kyselina (500 mg, 2,6 mmol) sa pridá k roztoku difenylfosforylazidu (737 mg, 3 mmol) v íerc.butanole (8 mi), a pridá sa trietylamín (477 ml, 6 mmol) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, suší sa (MgSO₄) a čistí sa stĺpcovou chromatograflou použitím viac a viac polárnych zmesí metylénchloridu, hexánu a metanolu (1 : 1 : 0 až 95 : : 0 : 5) a získa sa N-ŕerc.butoxylkarbonyl-4-chlór-2,6-difluóranilín (170 mg, 25 %).

‘HNMR spektrum: (DMSOd₆) 1,41 (s, 9H), 7,39 (d, 2H), 8,86 (s, IH).

Nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte (4 ml) sa pridá k N-terc.butoxykarbonyl-4-chlór-2,6-difluóranilínu (330 mg, 1,3 mmol) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zrazenina sa odoberie filtráciou a získa sa hydrochlorid 4-chlór-2,6-difluóranilino (140 mg, 56 %). ‘H NMR spektrum: (DMSOd₆) 6,12 (s, 2H), 7,08 (d, 2H).

Príklad 16

Zmes 6-metoxy-7-(3 -morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (370 mg, 1,16 mmol), tionylchloridu (5 ml) a DMF (3 kvapky) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. K pevnému zvyšku sa pridá roztok 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilínu (220 mg, 1,56 mmol) v izopropanole (10 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa metylénchloridom a suší sa. Pevný produkt obsahujúci nečistoty sa spracuje vodným hydrogenuhličitanom sodným a získa sa suspenzia a produkt sa znovu odoberie filtráciou a čistí sa stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1a získa sa 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (140 mg, 27%).

’HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,0 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),

2,35 - 2,55 (m, 6H), 3,55 (š t, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,85 - 6,95 (m, 2H), 7,10 (s, IH), 8,25 (s, IH), 9,20 (s, 2H),

Elementárna analýza:

C₂₃H₂₇N₄O₄F

Nájdené: C 62,2% H 6,1% N 12,4%

Vypočítané: C 62,4 % H 6,2 % N 12,7%

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Hydrid sodný (400 mg 80 % suspenzie v parafínovom oleji, 13,3 mmol) sa pridá k roztoku fenolu (1,26 g, 13,3 mmol) v suchom 1 -metyl-2-pyrolidinóne (20 ml) a zmes sa mieša počas 10 minút. Potom sa pridá 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolín (1,6 g, 5,3 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 4 ale bez spracovania vodou) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú 2 M roztokom hydroxidu sodného, vodou a soľankou. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (1,6 g, 84 %) ako žltkavá pevná látka.

’HNMR spektrum: (DMSOd_č) 3,98 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,25 - 7,6 (m, 11 H), 7,60 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H)

MS - ESI: 300 [MH’J.

7-Benzyloxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (160 mg, 0,44 mmol) v TFA (3 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa spracuje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vyzrážaný produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a po vysušení sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (105 mg, 88 %).

’H NMR spektrum: (DMSOdQ 4,00 (s, 3H), 7,20 (s, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 7,4 - 7,55 (m, 2H), 7,58 (s, IH), 10,73 (s, IH),

MS - ESI: 269 [MH⁺J.

4-(3-Chlórpropyl)morfolín (0,9 g, 4,5 mmol) (J.Am.Chem.Soc. 1945, 67, 736) sa pridá k 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (1,0 g, 3,7 mmol), uhličitanu draselnému (2,6 g, 18,8 mmol) v DMF (30 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 4 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Pevné látky sa odstránia filtráciou a prchavé látky sa odstránia z filtrátu odparením, Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 96 : 4 a získa sa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-fenoxychinazolín (1,0 g, 68 %).

’H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,0 (m, 2H), 2,35 - 2,55 (m, 6H), 3,6 (š s, 4H), 3,95(s, 3H), 4,25(t, 2H), 7,25 - 7,35(m, 3H), 7,40 (s, IH), 7,45 - 7,55 (m, 2H), 7,55 (s, IH), 8,50 (s, IH),

MS - ESI: 396 [MH⁺],

Zmes 6-metoxy-7-(3-moTfolinopropoxy)-4-chinazolínu (980 mg, 2,48 mmol) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) sa zohrieva na teplotu 100 “C počas 2 hodín a nechá sa ochladnúť. Roztok sa alkalizuje pevným hydrogenuhličitanom sodným a produkt sa extrahuje cez filtračný papier a po odparení rozpúšťadla sa získa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (750 mg, 95 %) ako svetlohnedá pevná látka, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad 17

Zmes 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (370 mg, 1,16 mmol), (pripravená, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 16), tionylchloridu (5 ml) a DMF (3 kvapky) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín a potom sa nechá ochladiť. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Potom sa k pevnému zvyšku pridá roztok 4-chlór-2-fluór-5-hydroxy-anilínu (210 mg, 1,30 mmol), (ako je opísané v EP 0 061 741 A2) v izopropanole (10 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Zmes sa riedi acetónom a zrazenina sa odoberie filtráciou. Surový pevný produkt sa suspenduje vo vodnom hydrogenuhličitane sodnom, odoberie sa opäť filtráciou a čisti sa stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 100 : 10 : 1 a získa sa 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxyjchinazolín (160 mg, 30 %).

Ή NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,0 (m, 2H), 2,35 - 2,55 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (m, 2H),

7,35 (d, IH), 7,75 (s, IH), 8,35 (s, IH), 9,35 (s, 1 H), 10,15 (s, IH).

MS - ESI: 463 [MH⁺],

Elementárna analýza: C₂₂H₂₄N₄O₄FC1

Nájdené: C 57,1% H 5,3% N 12,0%

Vypočítané: C 57,1% H 5,2 % N 12,1 %

Príklad 18

M éterový chlorovodík (3,1 ml, 1 mmol) sa pridá k 4-chlór-6-metoxy-7-(2-metyltioetoxy)chinazolínu (0,8 g, 2,8 mmol) a 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilínu (0,44 g, 3,12 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 8), v izopropanole (25 ml). Zmes sa zohrieva počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Vzniknutá suspenzia sa zriedi acetónom a zrazenina sa odoberie filtráciou a čistí sa chromatografiou eluovaním zmesou metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 100 : 8 : 1 a získa sa 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metyltioetoxy)chinazolín (580 mg, 52 %).

’HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,15 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),

2,94 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 6,92 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,83 (s, IH), 8,38 (s, IH), 9,30 (s, IH), 9,33 (s, IH).

MS-ESI: 390 [MH⁺J.

Elementárna analýza: C₁₉H₂₀N₃O₃FS . 0,5 H₂O

Nájdené: C 57,4 % H 5,1% N 10,5 %

Vypočítané: C 57,3% H 5,3 % N 10,5%

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

2-chlóretylmetylsulfid (1,2 g, 10,9 mmol) sa pridá k 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (2,25 g, 8,4 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 16) a uhličitanu draselnému (6,0 g,

43,4 mmol) v DMF (70 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 4 hodín a potom sa nechá ochladiť. Zmes sa filtruje a prchavé látky sa odstránia z filtrátu odparením.

Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 96 : 4 a získa sa

6-metoxy-7-(2-metyltioetoxy)-4-fenoxychinazolín (1,55 g, 54 %).

Zmes 6-metoxy-7-(2-metyltioetoxy)-4-fenoxychinazolínu (1,5 g, 4,4 mmol) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, a počas miešania sa pridá metylénchlorid a získa sa biela zrazenina. Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a metylénchloridom a získa sa hydrochlorid 6-metoxy-7-(2-metyltioetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,1 g, 83 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,22 (s, 3H), 2,94 (t, 2H),

3.92 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,36 (s, IH), 7,49 (s, 1 H), 8,80 (s, IH)

MS - ESI: 267 [MH⁺],

Elementárna analýza: C|₂H_I4N₂O₃S . 1 HCl Nájdené: C 46,4 % H 5,2 % N 8,8 %

Vypočítané: C 47,6 % H 5,0% N 9,3 %

Zmes 6-metoxy-7-(2-metyltioetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,07 g, 4,0 mmol), tionylchloridu (20 ml) a DMF (4 kvapky) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Prebytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Pevný zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydrogenuhličitan sodný a metylénchlorid, organická fáza sa oddelí a premyje soľankou. Organická fáza sa prefiltruje cez filtračný papier a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-metyltioetoxy)chinazolín (810 mg, 71 %).

MS - ESI: 285 [MH⁺],

Príklad 19 a 20

3-Chlórpexybenzoová kyselina (vlhká, 50 až 60 %, 500 mg), (3-CPBA), sa pridá k roztoku 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metyltioetoxy)chinazolínu (485 mg, 1,2 mmol), (pripravený, ako je opísané v príklade 18) v metylénchloride (90 ml) a DMA (6 ml). Po 2 hodinách sa pridajú ďalšie 2 časti 3-CPBA (celkom 160 mg). Zmes sa kontroluje na zvyšok oxidačného činidla a prchavé látky sa odstránia odparením. Dva produkty sa oddelia stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu v pomeru 9:1a získa sa získa 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilmo)-6-metoxy-7-(2-(metylsulfonyl)etoxy)chinazolín (94 mg, 19 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,15 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,50 (t, 2H), 6,92 (d, IH), 6,97 (d, IH), 7,25 (s, IH), 7,83 (s, IH), 8,33 (s, IH), 9,27 (s, IH), 9,30 (s, IH).

MS - ESI: 422 [MH⁺],

Elementárna analýza: C₁₉H₂₀N₃O₅SF. 0,5 H₂O Nájdené: C 53,0 % H 4,9 % N 9,7 %

Vypočítané: C 53,0% H 4,9 % N 9,8 % a4-(2-Fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metylsulfinyl)etoxy)chinazolín (120 mg, 25 %).

'HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,16 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,15 (m, IH), 3,37 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 4,53 (m, 2H),

6.92 (d, IH), 6,97 (d, IH), 7,83 (s, IH), 8,32 (s, IH), 9,27 (s, IH), 9,30 (s, IH)

MS - ESI: 406 [MH⁺J.

Elementárna analýza:

C_I9H₂₀N₃O₄SF

Nájdené: C 55,5 % H 5,0% N 10,0%

Vypočítané: C 56,0 % H 5,4 % N 10,3 %

Príklad 21

Zmes 6-metoxy-7-(2-pyrolidin-1 -yl)etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (260 mg, 0,90 mmol), tionylchloridu (5 ml) a DMF (2 kvapky) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 45 minút a potom sa nechá ochladiť. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Potom sa k zvyšku pridá roztok 4-chlór-2-fluór-hydroxyanilínu (160 mg, 1,0 mmol), (ako je opísané v EP 0 061 741 A2), v izopropanole (5 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 1 hodiny a potom sa nechá vychladnúť. Zmes sa zriedi acetónom a pevný produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa acetónom, suší sa a získa sa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-pyrolidin-l-yl)etoxy)chinazolínu (381 mg, 83 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,85-2,15 (š m, 4H), 3,20 (s š, 2H), 3,5 - 3,7 (š m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,20 (d, IH), 7,5 (m, 2H), 8,45 (s, IH), 8,80 (s, IH), 10,5 (š s, IH),11,35 (s š, IH), 11,75 (s š, IH) MS - ESI: 433 [MH⁺].

Elementárna analýza: C₂|H₂₂N₄O₃C1F . 2 HCl .0,17 izopropanol Nájdené: C 49,7 % H 5,0% N 10,6 %

Vypočítané: C 50,1 % H 5,0 % N 10,9 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Hydrochlorid l-(2-chlóretyl)pyrolidónu (1,27 g,

7,5 mmol) sa pridá k 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (1,0 g, 3,7 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál príklade 16) a k uhličitanu draselnému (3,9 g, 28,3 mmol) v DMF (30 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 4 hodín a nechá sa vychladnúť. Zmes sa filtruje a prchavé produkty sa odstránia z filtrátu odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 100 : 8 : 1 a získa sa olej, ktorý sa rozotrie etylacetátom a získa sa 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-pyrolidin-l-yl)etoxy)chinazolín (200 mg, 15 %) ako biela pevná látka.

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,65 (m, 4H), 2,55 (m, 4H),

2,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,38 (s, 1 H), 7,50 (m, 2H), 7,)

Zmes 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-(pyrolidin-1 -yljetoxy)chinazoiínu (565 mg, 1,55 mmol) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 90 minút a potom sa nechá ochladiť. Roztok sa neutralizuje vodným hydrogenuhličitanom sodným a voda sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 100 : 8 : 1 a získa sa 6-metoxy-7-(2-pyrolidin-l-yl)etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (480 mg). Tento materiál sa použije bez ďalšej charakterizácie.

Príklad 22

M éterový chlorovodík (0,72 ml, 0,72 mmol) sa pridá k 4-chlór-6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolínu (210 mg, 0,65 mmol) a 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilínu (115 mg, 0,71 mmol), (ako je opísané v EP 0 061 741 A2) v izopropanole (5 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín a potom sa nechá ochladiť. Zmes sa zriedi acetónom a vyzrážaný produkt sa odoberie filtráciou. Produkt obsahujúci nečistoty sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a amoniaku v pomere 100 : 1 a metanole, nerozpustné látky sa odstránia filtráciou a prchavé produkty sa odstránia z filtrátu odparením. Pevný zvyšok sa premyje vodou a suší sa a získa sa 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín (60 mg, 21 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,45 - 2,60 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,17 (d, IH), 7,23 (s, IH), 7,38 (d, IH), 7,79 (s, IH), 8,37 (s, IH), 9,43 (s, IH), 10,17 (s, IH) MS - ESI: 449 [MH⁺j.

Elementárna analýza: C_2IH₂₂N₄O₄C1F . 1,25 H₂O Nájdené: C 53,5% H 5,2 % N 11,6%

Vypočítané: C 53,5% H 5,3 % N 11,9%

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

1,2-dibrómetán (1,6 ml, 18,6 mmol) sa pridá k 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (0,5 g, 1,86 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 16) a uhličitanu draselnému (1,2 g, 8,7 mmol) v DMF (60 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 85 °C počas 2 h) látky sa odstránia filtráciou a prchavé látky sa odstránia z filtrátu odparením a získa sa zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 97 : 3 a získa sa 7-(2-brómetoxy)-6-metoxychinazolínu (440 mg, 63 %).

MS-ESI: 375 [MH⁺J.

Zmes morfolínu (8 ml) a 7-(2-brómetoxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (450 mg, 1,2 mmol) sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Nadbytok morfolínu sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydrogenuhličitan sodný a metylénchlorid. Organická fáza sa filtruje cez filtračný papier a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Rozotrením zvyšku s izohexánom sa získa pevná látka, ktorá sa odoberie filtráciou, suší sa a získa sa 6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)-4-fenoxychinazolín (410 mg, 90 %). MS - ESI: 382 [MH⁺].

Zmes 6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)-4-fenoxychinazolínu (400 mg, 1,05 mmol) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Zmes sa neutralizuje pevným hydrogenuhličitanom sodným. Pridaním metylénchloridu sa získa biela pevná zrazenina, ktorá sa odoberie filtráciou, premyje sa acetónom, suší sa a získa sa 6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (320 mg, 100 %).

MS - ESI: 306 [MH⁺],

Zmes 6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (310 mg, 1,02 mmol), tionylchloridu (10 ml) a DMF (2 kvapky) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 4 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydrogenuhličitan sodný a metylénchlorid. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou a filtruje sa cez filtračný papier. Prchavé látky sa odstránia odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 96 : 4 a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín (225 mg, 68 %).

MS - ESI: 324 [MH⁺J.

Príklad 23

M éterový chlorovodík (0,34 ml, 0,34 mmol) sa pridá k 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxy)chinazolínu (115 mg, 0,34 mmol) a 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilinu (61 mg, 0,38 mmol), (ako je opísané v EP 0 061 741 A2) v izopropanolu (5 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 90 minút a potom sa nechá vychladnúť. Zmes sa zriedi acetónom a pevný produkt sa odoberie filtráciou. Pevná látka obsahujúca nečistoty sa spracuje zmesou metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 100 : 8 : 1 (5 ml) a pridá sa voda. Znovu zrazený produkt sa odoberie filtráciou, suší sa a získa sa 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)chinazolín (32 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,28 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,18 (d, IH), 7,20 (s, IH), 7,36 (d, 1H))H⁺].

Elementárna analýza: C₂₂H₂₅N₅O₃C1F . 1,3 HjO

Nájdené: C 54,1% H 5,3 % N 14,0 %

Vypočítané: C 54,4 % H 5,7 % N 14,4 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Zmes sa 1 -metylpiperazínu (7 ml) a 7-(2-brómetoxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolinu (1,0 g, 2,67 mmol), (pripravená, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 22) sa mieša pri teplote okolia počas 5 hodín. Nadbytok 1-metylpiperazínu sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu. Organická fáza sa oddelí, filtruje sa cez filtračný papier a získa sa 6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy-4-fenoxychinazolín (970 mg, 92 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,21 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,46 (s, IH), 7,55 (m, 2H), 7,61 (s, IH), 8,59 (s, IH).

Zmes 6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxy)-4-fenoxychinazolínu (960 mg, 2,4 mmol) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) sa zohrieva na teplotu 95 “C počas 2 hodín a nechá sa vychladnúť. Roztok sa alkalizuje pevným hydrogenuhličitanom sodným, voda sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa premyje pri odsávaní metylénchloridom, premývacie kvapaliny sa spoja, nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (500 mg, 66 %).

MS - ESI: 319 [MH⁺J.

Zmes 6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-1 -yljctoxy)-3,4-dihydrochinazolín-4-ónu (500 mg, 1,57 mmol), tionylchloridu (20 ml) a DMF (3 kvapky) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje toluénom. Zvyšok sa spracuje vodným hydrogenuhličitanom sodným a produkt sa extrahuje metylénchloridom. Spojené extrakty sa premyjú soľankou, filtrujú sa cez filtračný papier a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(4-metylpipcrazin-1-yl)etoxy)chinazolín (120 mg, 23 %). MS - ESI: 337 [MH⁺J.

Príklad 24

Zmes 6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (440 mg, 1,45 mmol), tionylchlondu (15 ml) a DMF (3 kvapky) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a získa sa surový hydrochlorid

4-chlór-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolínu (640 mg).

Vzorka (320 mg, 0,89 mmol) tohto materiálu sa pridá k roztoku 4-chlór-2-fluór-5-hydroxychinazolínu (130 mg, 0,8 mmol), (ako je opísané v EP 0 061 741 A2), v izopropanole (10 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 90 minút a nechá sa vychladnúť. Zmes sa zriedi acetónom a vyzrážaný produkt sa odoberie filtráciou a suší sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku (10:8 : 1). Čistý produkt sa rozpusti v acetóne a pridá sa 1 M éterový chlorovodík (1 ml, 1 mmol). Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou, suší sa a získa sa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxyjchinazolínu (137 mg, 32 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,75 (š m, 6H), 4,00 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,15 (d, IH), 7,35 (s, IH), 7,42 (d, IH), 8,15 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 10,4 (s, 1 H), 10,6 (š s, 2H) MS - ESI: 447 [MH⁺],

Elementárna analýza: C₂₂H₂₄N₄O₃C1F. 2 HCI Nájdené: C 51,0% H 5,4 % N 10,6%

Vypočítané: C 50,8 % H 5,0 % N 10,8 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Hydrochlorid l-(2-chlóretyl)piperidínu (0,83 g, 4,5 mmol) sa pridá k 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (1,0 g, 3,73 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál príkladu 16), a uhličitanu draselného (2,6 g, 18,8 mmol) v DMF (30 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 2,5 hodiny a nechá sa vychladnúť. Nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou a prchavé produkty sa odstránia z filtrátu odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesí metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1a získa sa 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolín (1,2 g, 85 %).

'11 NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H),

2,4 - 2,5 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (s, IH), 7,46 (m, 2H), 7,54 (s, IH), 8,52 (s, IH)

MS - ESI: 380 [MH⁺J.

Zmes 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolínu (1,15 g, 3,0 mmol) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Zmes sa neutralizuje hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa oddelí, filtruje sa cez filtračný papier a prchavé látky sa odstránia odparením a získa sa pevný produkt (230 mg). Potom sa upraví pH vodnej fázy na hodnotu 10, vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a sušením sa získa druhá časť produktu (220 mg). Produkty sa spoja a získa sa 6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (450 mg, 50 %).

MS - ESI: 304 [MH⁺J.

Príklad 25

Zmes 7-(2-cyklopentyIoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (260 mg, 0,85 mmol), tionylchloridu (5 ml) a

DMF (2 kvapky) sa zohrieva spätným chladičom počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa destiluje azeotropicky s toluénom. K zvyšku sa pridá roztok 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilinu (140 mg, 0,87 mmol), (ako je opísané v EP 0 061 741 A2), v izopropanole (5 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 1 hodiny a nechá sa vychladnúť. Suspenzia sa zriedi acetónom a zrazenina sa odoberie filtráciou. Surový produkt sa rozpustí v zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 100 : 8 : 1 (2 ml), nerozpustný materiál sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením. Zvyšok sa rozpustí v acetóne, pridá sa 1 M éterový chlorovodík (1 ml, 1 mmol) a vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou, suší sa a získa sa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-7-(2cyklopentyloxyetoxy)-6-metoxychinazolínu (50 mg, 12 %). 'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,5 -1,75 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,9 - 4,1 (m, IH), 4,00 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 7,20 (m, IH), 7,35 (s, IH), 7,50 (d, IH), 8,25 (s, IH), 8,75 (s, IH),

10,5 (š s, IH), 11,4 (š s, IH)

MS - ESI: 448 [MH⁺].

Elementárna analýza:

C₂₂H₂₃N₃O₄C1F . 1 HCI. 0,1 H₂O

Nájdené: C 54,1% H 4,8% N 8,5 %

Vypočítané: C 54,4 % H 5,0 % N 8,6%

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne: 2-cyklopentyloxyetanol (4,3 g, 33,1 mmol) vpyridíne (18 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote 5 °C k roztoku 3-toluénsulfonylchloridu (6,8 g, 35,7 mmol) vpyridíne (27 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Zmes sa vleje do ľadu obsahujúceho koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (46 ml) a produkt sa extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje 2 M kyselinou chlorovodíkovou, suší sa (MgSO₄), rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 2-cyklopentyloxyctyl-4-tolucnsulfonát (6,9 g, 73 %), ktorý- sa použije bez ďalšieho čistenia.

7-Hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (1,11 g, 4,2 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 16), v DMF (17 ml) sa pridá k suspenzii hydridu sodného (184 mg, 60% suspenzie voleji, 4,6 mmol) v DMF (3 ml). Zmes sa mieša dokiaľ sa vyvíja plyn a potom sa po kvapkách pridá 2-cyklopentyloxy-4-toluénsulfonát (1,25 g, 4,45 mmol) v DMF (3 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút, potom sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 2 hodín a ďalej na teplotu 80 “C počas ďalších 4 hodín a nakoniec sa nechá vychladnúť. Zmes sa vleje do ľadu a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené extrakty sa premyjú soľankou, filtrujú sa cez filtračný papier a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním etylacetátom. Čistý produkt sa rozotrie sizohexánom a získa sa 7-(2-cyklopentyloxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolin (480 mg, 28 %). 'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,2 - 1,7 (m, 8H), 3,77 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, IH), 4,25 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,38 (s, IH), 7,45 (m, 2H), 7,55 (s, IH), 8,50 (s, IH) MS-ESI: 381 [MH⁺J.

Zmes 7-(2-cyklopentyloxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolinu (470 mg, 1,2 mmol) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (6 ml) sa zohrieva na teplotu 90 “C počas 2 hodín a nechá sa ochladiť. Pridá sa voda a produkt sa extrahuje metylénchloridom. Spojené extrakty sa premyjú vodným hydrogenuhličitanom sodným, filtrujú sa cez filtračný papier a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Rozotrením s etylacetátom sa získa 7-(2-cyklopentyloxyetoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (270 mg, 74 %).

MS - ESI: 305 [MH⁺],

Príklad 26

M vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml, 4 mmol) sa pridá k roztoku 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (820 mg,

2,2 mmol) v metanole (20 ml) a zmes a mieša počas 1 hodiny pri teplote okolia. Potom sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,8 ml), prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu (60 : 40) a získa sa 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (313 mg, 45 %). Teplota topenia 276 až 278 °C ‘H NMR spektrum: (DMSOd₆, CFjCOOD) 2,18 (s, 3H), 6,88 (d, IH), 7,12 (d, IH), 7,26 (s, IH), 8,08 (s, IH), 8,76 (s, IH) MS - ESI: 316 [MH⁺J.

Elementárna analýza: C₁₆H_I4N₃O₃F . 1 HCI. 0,1 H,0

Nájdené: C 54,4 % H 4,4 % N 11,5 %

Vypočítané: C 54,4 % H 4,3 % N 11,9%

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Roztok (4-fluór-2-metyl-5-nitrofenyl)metylkarbonátu (3 g, 13 mmol), (pripravený, ako je opísané v EP 0 307 777 A2) v etanole (60 ml) obsahujúci oxid platičitý (300 mg) sa mieša pod vodíkom pri tlaku 0,0294 MPa počas 1 hodiny. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa izoluje 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilín ako pevná látka (2,6 g, 100 %).

'H NMR spektrum: (CDClj) 2,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),

6,52 (d, IH), 6,80 (d, IH).

Roztok 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (800 mg, 2,6 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál príkladu 4, ale bez spracovania vodou), a 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilínu (570 mg, 2,89 mmol) v izopropanole (20 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pevná látka odfiltruje, premyje sa izopropanolom a suší sa vo vákuu a získa sa 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín (1,0 g, 77%).

’HNMR spektrum: (DMSOd₆, CFjCOOD) 2,2 (s, 3H),

3,85 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,3 - 7,55 (m, 8H),

8,13 (s, 1H),8,86(s,1H) MS - ESI: 464 [MH⁺J.

Roztok 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (700 mg, 1,4 mmol) v DMF (10 ml) metanolu a trichlórmetánu (10 ml) obsahujúci 10 % paládium na aktívnom uhlí (100 mg) sa mieša pod atmosférou vodíka počas 1 hodiny. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozotrie s éterom, filtruje sa a suší sa vo vákuu a získa sa 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (570 mg, 98 %).

‘H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,23 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,37 (s, IH), 7,45 (d, IH), 7,5 (d, IH), 8,20 (s, IH), 8,77 (s, IH), 11,35 (s, IH), 11,79 (s, IH) MS - ESI: 374 [MH⁺j.

Príklad 27

Roztok hydrochloridu 4-chlór-7-(2-metoxyetoxy)chinazolínu (275 mg, 1 mmol) a 2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilínu (170 mg, 1,2 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 8) v 2-pentanole (5 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa nechá ochladnúť a zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa izopropanolom a éterom, suší sa vo vákuu pri teplote 70 °C a získa sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolínu (295 mg, 78 %) ako krémová pevná látka.

Teplota topenia 217 až 220 °C ’HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,17 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,89 (d, IH), 7,11 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,52 (dd, IH), 8,66 (d, IH), 8,82 (s, IH), 9,68 (s, 1 H), 11,40 (s, IH) MS - ESI: 344 [MH⁺J.

Elementárna analýza: C₁₈H₁₈N₃O₃F . 1HC1 Nájdené: C 56,8 % H 5,2 % N 11,1 %

Vypočítané: C 56,9 % H 5,0% N 11,1%

Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

Roztok 2-amino-4-fluórbenzoóvej kyseliny (3 g, 19,3 mmol) vo formamide (30 ml) sa zohrieva na teplotu 150 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa vleje do zmesi ľadu a vody (1:1, 250 ml). Vyzrážaná pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou, suší sa a získa sa 7-fluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,6 g, 82 %).

Sodík (400 mg, 17 mmol) sa opatrne pridá k 2-metoxyetanolu (10 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 30 minút. Potom sa pridá k vzniknutému roztoku 7-fluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (750 mg, 4,57 mmol) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 15 hodín. Zmes sa ochladí a vleje sa do vody (250 ml). Zmes sa okyslí na pH 4 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý pevný produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a potom éterom, suší sa vo vákuu a získa sa 7-(2-metoxyetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (580 mg, 58 %).

Roztok 7-(2-mctoxyetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (500 mg, 2,2 mmol) v tionylchloride (15 ml) a DMF (0,1 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín. Prchavé látky sa odstránia odparením a získa sa hydrochlorid 4-chlór-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín ako krémová pevná látka (520 mg, 83 %).

Príklad 28

Roztok hydrochloridu 4-chlór-7-(2-metoxyetoxy)chinazolínu (275 mg, 1,0 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 27) a 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilínu (193 mg, 1,2 mmol), ako je opísané v EP 0 061 741 A2), v 2-pentanole (5 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa nechá ochladiť, zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa izopropanolom a éterom a suší sa vo vákuu pri teplote 70 °C a získa sa hydrochlorid 4-(4-chlór-2-fluór-5-hdyroxyanilino)-7-(2-metoxyetoxyjchinazolínu (178 mg, 45 %) ako krémová pevná látka.

Teplota topenia: 224 až 227 °C ’HNMR spektrum: (DMSOd₆) 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, 2H),

4,34 (t, 2H), 7,14 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,53 (m, 2H), 8,66 (d, IH), 8,85 (s, IH), 10,58 (s, IH), 11,40 (s, IH) MS - ESI: 364 [MH⁺],

Elementárna analýza: C|₇H_]5N₃O₃FC1 . 1 HCI Nájdené: C 50,8 % H 4,1 % N 10,4 %

Vypočítané: C 51,0% H 4,0 % N 10,5%

Príklad 29

Roztok 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-metoxyacetamidochinoxalínu (201 mg, 0,5 mmol) v metanole (5 ml) a 2 M vodnom roztoku hydroxidu sodného (0,5 ml) sa mieša pri teplote okolia počas hodiny. Zmes sa zriedi vodou a pH sa upraví pomocou

M kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 6. Vyzrážaná pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou, suší sa a potom sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metanolu. Potom sa pridá 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,3 ml) a väčšina rozpúšťadla sa odstráni odparením. Vyzrážaná pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa metylénchloridom, suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-metoxyacetamidochinazolínu (70 mg, 36 %) ako žltá pevná látka.

Teplota topenia 213 až 215 °C 'H NMR spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,18 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 6,90 (d, IH), 7,12 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,56 (s, IH), 8,62 (d, IH), 8,86 (s, IH) MS - ESI: 357 [MH⁺J.

Elementárna analýza: C₁₈H₁₇N₄O₃F . 1 HCI. 0,5 H₂O Nájdené: C 53,7% H 4,9 % N 13,9%

Vypočítané: C 53,8% H 4,8 % N 13,9%

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Zmes 7-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (5 g, 26 mmol) v tionylchloride (50 ml) a DMF (1 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa suspenduje v éteri, odoberie sa filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 4-chlór-7-nitrochinazolínu (6,4 g, 100 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 8,26 (dd, IH), 8,36 (d, IH),

8.40 (s, IH), 8,42 (dd, IH) MS-ESI: 209 [MH¹].

Roztok hydrochloridu 4-chlór-7-nitrochinazolínu (2,46 g, 10 mmol) a 2-fluór-5-metoxykarbonyl-4-metylanilínu (2,2 g, 11 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 26), v izopropanole (25 ml) sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť vyzrážaná pevná látka sa odoberie filtráciou, rekryštalizuje sa zo zmesi metylénchloridu, metanolu a izopropanolu a získa sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-nitrochinazolínu (1,8 g, 45 %) ako žltá pevná látka.

‘HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,21 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),

7.40 (d, IH), 7,46 (d, IH), 8,49 (dd, IH), 8,63 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,89 (d, IH)

MS - ESI: 373 [MH⁺J.

Elementárna analýza: C,₇H₁₃N₄O₅F. 1 HCI Nájdené: C 50,0 % H 3,6 % N 13,8 %

Vypočítané: C 50,0 % H 3,5 % N 13,7%

Zmes hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy4-metylanilino)-7-nitrochinazolínu (5,3 g, 13 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátor (1 g) v etanole (100 ml), 7 M etanolického chlorovodíka (1,8 ml) a meta nolu (20 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,166 MPa počas 75 minút. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez infuzóriovú hlinku a filtračný vankúšik sa premyje metylénchloridom, metanolom a éterom, rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením a získa sa hydrochlorid 7-amino-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)chinazolínu (4,8 g, 97 %) ako žltá pevná látka.

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,22 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,77 (s, IH), 7,08 (dd, IH), 7,15 (m, 2H), 7,41 (m, 2H),

8,35 (d, IH), 8,63 (s, IH), 11,03 (s, IH) MS - ESI: 343 [MH⁺J.

Metoxyacetylchlorid (119 mg, 1,1 mmol) a potom trietylamín (232 mg, 2,3 mmol) sa pridajú k suspenzii hydrochloridu 7-amino-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilinojchinazolínu (415 mg, 1,1 mmol) v metylénchloride (10 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vzniknutá pevná látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchloridu a acetonitrilu v pomere 50 : 50 a potom sa zmesou metylénchloridu, acetonitrilu a metanolu v pomere 50:5:5a získa sa 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-metoxyacetamidochinazolín (250 mg, 60 %) ako žltá pevná látka. ’HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,18 (s, 3H), 3,41 (s, 3H),

3,85 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,30 (d, IH), 7,44 (d, IH), 7,84 (d, IH), 8,22 (s, IH), 8,36 (d, IH), 8,44 (s, IH), 9,74 (s, IH), 10,21 (s, IH) MS-ESI: 437 [Mna⁺J.

Príklad 30

M vodný roztok hydroxidu sodného (2,1 ml, 2,1 mmol) sa pridá k roztoku hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxychinazolínu (400 mg, 1,05 mmol) v metanole (10 ml) a zmes sa mieša 50 minút pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozpustí vo vode a pomocou kyseliny chlorovodíkovej sa upraví pH na 7. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 a 80 : 20. Čistá pevná látka sa rozpustí v metanole a pridá sa metanol nasýtený chlorovodíkom. Prchavé látky sa odstránia odparením, zvyšok sa rozotrie s pentánom a získa sa 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-hydroxychinazolín (149 mg, 44 %) ako žltá pevná látka.

Teplota topenia 274 až 278 °C ’HNMR spektrum: (DMSOds) 2,16 (s, 3H), 6,87 (d, IH),

7,10 (d, IH), 7,22 (d, IH), 7,32 (ss, IH), 8,57 (d, IH), 8,76 (s, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 11,24 (s, I H), 11,70 (s, 1 H) MS - ESI: 285 [MH⁺],

Elementárna analýza: C₁₅H,₂N₃O₂F . 1 HCI . 0,3 H₂O . 0,05 NaCl Nájdené: C 54,2 % 114,1% N 12,3 %

Vypočítané: C 54,6 % H 4,2 % N 12,7 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Sodík (368 mg, 16 mmol) sa pridá k benzylalkoholu (10 ml, 96 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu 148 °C počas 30 minút a potom sa pridá 7-fluór-3,4-dihydrochinazolín-4-ón (656 mg, 4 mmol), (J.Chem.Soc., sekcia B 1967, 449) a zmes sa udržuje pri teplote 148 “C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, roztok sa vleje do vody (170 ml) a pH vodnej zmesi sa upraví na 3 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou, éterom, suší sa vo vákuu a získa sa 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (890 mg, 89 %) ako biela pevná látka.

Teplota topenia 267 až 269 °C 'H NMR spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 3,52 (s, 2H), 7,25 (d, IH), 7,32 - 7,52 (m, 6H), 8,12 (d, IH), 8,99 (s, IH) MS - ESI: 252 [MH⁺],

Elementárna analýza: Ci_SH_l2N₂O₂.0,04 H₂O Nájdené: C 71,5% H 4,9 % N 10,7 %

Vypočítané: C 71,2% H 4,8 % N 11,1%

Zmes 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (800 mg, 3,17 mmol) v tionylchloride (20 ml, 0,27 mmol) a DMF (100 μΐ) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom, suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlórchinazolínu (835 mg, 86 %) ako krémová pevná látka. Teplota topenia 131 až 132 “C ’HNMR spektrum: (DMSOd₆,CF₃COOD) 5,32 (s, 2H), 7,29 (d, IH), 7,34 - 7,52 (m, 6H), 8,12 (d, IH), 9,03 (s, IH) MS - ESI: 270 [MH⁺],

2-Fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilín (883 mg,

4,4 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 26) sa pridá pri teplote 120 °C k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlórchinazolínu (1 g, 3,7 mmol) v pentanole (15 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa izopropanolom, potom éterom a suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)chinazolínu (1,65 g, 97 %) ako krémová biela pevná látka. Teplota topenia 219 až 220 °C ’H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,22 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,30 - 7,60 (m, 9H), 8,60 (d, IH), 8,80 (s, IH),

11,2 (s, IH)

MS-ESI: 434 [MH⁺J.

Elementárna analýza: C₂₄H₂₀N₃O₄F . 1 HC1.0,5 H₂O Nájdené: C 60,1 % H 4,9% N 8,5 %

Vypočítané: C 60,2 % H 4,6 % N 8,8 %

Hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluór-5-metoxykaTbonyloxy-4-metylanilino)chinazolínu (1,53 g, 3,25 mmol) a 10 % paládium na aktívnom uhlí ako katalyzátore (180 mg) v zmesi metanolu, DMF a trichlórmetánu (75 ml, 6 ml, 30 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,1470 MPa počas 45 minút. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez infuzóriovú hlinku a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením. Zvyšok sa rozotrie s éterom, vzniknutá pevná látka sa odoberie filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-hydroxychinazolínu (1,23 g, 84 %) ako oranžová pevná látka. Teplota topenia 205 až 210 °C ’HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,22 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,24 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,42 (d, IH), 7,45 (d, IH), 8,58 (d, IH), 8,81 (s, IH), 11,40 (s, 1 H), 11,76 (s, IH) MS - ESI: 344 [MH⁺],

Príklad 31

M vodný roztok hydroxidu sodného (453 μΐ, 0,9 mmol) sa pridá k suspenzii 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-(3-morfolinopropiónamido)chinazolínu (219 mg, 0,45 mmol) v metanole (6 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi vodou a potom sa pH upraví pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej na 6. Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou, etanolom a suší sa. Pevná látka sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metanolu a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,3 ml). Prchavé látky sa odstránia odparením, vzniknutá pevná látka sa premyje éterom, suší sa vo vákuu a získa sa 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(3-morfolinopropionamido)chinazolín (186 mg, 80 %) ako žltá pevná látka.

Teplota topenia 228 až 233 °C ’HNMR spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,21 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 6,94 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,88 (d, IH), 8,55 (s, IH), 8,7 (d, IH), 8,9 (s, IH)

MS - ESI: 426 [MH⁺],

Elementárna analýza: C2₂H₂₄N₅O₃F . 1,9 HC1.0,6 H₂O . 0,2 izopropanol Nájdené: C 52,1% H 5,8 % N 13,4 %

Vypočítané: C 52,5 % H 5,6 % N 13,5 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Hydroxid draselný (485 mg, 8,6 mmol) sa pridá k roztoku metyl-3-morfolinopropionátu (1 g, 5,7 mmol) v etanole (20 ml) a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 80 °C. Roztok sa nechá vychladnúť a pH sa upraví pomocou 6 M kyseliny chlorovodíkovej na 1. Nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou a prchavé látky sa odstránia z filtrátu odparením. Vzniknutý olej sa rozotrie s éterom, pevný produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa metylénchloridom a suší sa vo vákuu a získa sa 3-morfolinopropiónová kyselina (993 mg, 89 %) ako biela pevná látka.

’H NMR spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,83 (t, 2H),

3,13 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,46 (d, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,97 (d, 2H)

MS-ESI: 159 [MH⁺],

1,3-Dicyklohexylkarbodiimid (343 mg, 1,6 mmol) sa pridá k suspenzii 3-morfolinopropiónovej kyseliny (325 mg, 1,6 mmol) v pyridine (12 ml) a zmes sa mieša počas 10 minút. Potom sa pridá hydrochlorid 7-amino-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)chinazolínu (370 mg, 0,97 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 29) a zmes sa mieša počas 32 hodín. Pridá sa 3-morfolinopropiónová kyselina (57 mg, 0,29 mmol) a potom 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (100 mg, 0,48 mmol) a zmes sa mieša ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát a pH vodnej fázy sa upraví nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na 8. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 a získa sa 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-(3-morfolinopropionamido)chinazolín (226 mg, 48 %) ako biela pevná látka.

’H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,18 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,62 - 2,7 (m, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,30 (d, IH), 7,44 (d, IH), 7,7 (d, IH), 8,13 (s, IH),

8,35 (d, IH), 8,41 (s, IH), 9,7 (s, IH), 10,46 (s, IH).

Príklad 32

M roztok hydroxidu sodného (760 μΐ, 1,5 mmol) sa pridá pri teplote 5 °C k roztoku 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-7-(2-metoxyetylamino)chinazolínu (304 mg, 0,76 mmol) v metanole (8 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote okolia. Zmes sa zriedi s vodou a pH sa upraví pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej na 6. Vyzrážaná pevná látka sa odoberie filtráciou a potom sa suspenduje v zmesi metylénchloridu a metanolu. Pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,4 ml) a prchavé produkty sa odstránia zo vzniknutého roztoku odparením. Zvyšok sa rozotrie éterom, pevný produkt sa odoberie filtráciou, premyje éterom a suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-metoxyetylaminojchinazolínu (260 mg, 90 %) ako žltá pevná látka.

Teplota topenia 192 až 197 °C ’HNMR spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,16 (s, 3H),

3.32 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,71(s š, IH), 6,88 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,73 (m, IH), 8,37 (d, IH), 8,61 (s, IH), 9,66 (s, IH), 10,95 (s, IH)

MS - ESI: 343 [MH⁺J.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Roztok dimetylacetal metoxyacetaldehydu (1,27 g, 10 mmol) vo vode (7 ml) a 2 M kyseline chlorovodíkovej (76 pl) sa zahrieva na teplotu 50 až 60 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a pH sa upraví pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 7,5. Tento roztok sa pridá k suspenzii hydrochloridu 7-amino-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)chinazolínu (400 mg, 1 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 30) v etanole (32 ml) a kyseliny octovej (95 pl, 1,5 mmol). Zmes sa potom mieša počas 5 minút, pridá sa kyanborohydrid sodný (133 mg, 2 mmol) a pH roztoku sa upraví pomocou ľadovej kyseliny octovej na 5. Zmes sa mieša 18 hodín a organické rozpúšťadlo sa odstráni odparením a vzniknutá vodná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu (96 : 4 a potom 12 : 8) a získa sa 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-mctyalnilino)-7-(2-metoxyetylamino)chinazolín (380 mg, 77 %) ako žltá pevná pena.

’H NMR spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,22 (s, 3H),

3.33 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,68 (š s, IH), 7,22 (dd, IH), 7,37 (d, IH), 7,43 (d, IH), 8,30 (d, IH), 8,7 (s, IH).

Príklad 33

M vodný roztok hydroxidu sodného (620 pl) sa pridá po kvapkách pri teplote 5 °C k suspenzii 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxy-metoxyacetamidochinazolínu (275 mg, 0,62 mmol) v metanole (8 ml) a zmes sa mieša počas 90 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedi vodou a pH zmesi sa upraví pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej na 7. Vyzrážaná pevná látka sa odoberie filtráciou, znovu sa suspenduje v etanole a pridá sa 5 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,3 ml). Prchavé látky sa odstránia zo vzniknutého roztoku odparením a pevná látka sa premyje éterom a odoberie sa filtráciou a suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-metoxyacetamidochinazolínu (216 mg, 82 %).

Teplota topenia 300 až 306 °C ’HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,18 (s, 3H), 3,47 (s, 2H),

4,13 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 6,92 (d, IH), 7,13 (d, IH), 8,41 (s, IH), 8,80 (s, IH), 8,90 (s, IH), 9,54 (s, IH), 9,72 (s, 1 H), 11,49 (s, IH)

MS-ESI: 387 [MH⁺],

Elementárna analýza: Ci₉H_l9N₄O₄F . 1 HC1.0,6 H,0

Nájdené: C 52,3 % H 4,8 % N 12,7 %

Vypočítané: C 52,6% H 4,9 % N 12,9 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Anhydrid kyseliny octovej (50 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote 5 °C k roztoku 4-metoxy-2-metylanilínu (49,7 g, 360 mmol) v DMA (200 ml) a zmes sa mieša počas

4,5 hodiny pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a vniknutá pevná látka sa premyje vodou, suší sa vo vákuu a získa sa N-(4-metoxy-2-metylfenyl)acetamid (57,3 g, 88 %).

’HNMR spektrum: (DMSOd₆) 2,16 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,7 - 6,75 (m, 2H), 7,42 (d, IH).

Zmes chloridu cíničitého (19,3 ml) a 69,5 % kyseliny dusičnej (10,3 ml) v metylénchloride sa pridá po kvapkách k roztoku N-(4-metoxy-2-metylfenyl)acetamidu (28 g, 0,14 mol) v metylénchloride (500 ml) ochladenému a udržovanému pri teplote -30 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -30 °C počas 1,5 hodiny, nechá sa ohriať na teplotu okolia a potom sa vleje do zmesi ľadu a vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa sušia (MgSO₄), rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi petroléteru a etylacetátu v pomere 2:8a získa sa N-(4-metoxy-2-metyl-5-nitrofenyl)acetamid (17,8 g, 51 %).

’H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,06 (s, 3H). 2,29 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,24 (s, IH), 7,99 (s, IH), 9,41 (s, IH).

Manganistan draselný (68 g) sa pridá po častiach pri teplote 75 °C k roztoku N-(4-metoxy-2-metyl-5-nitrofenyl)acetamidu (35 g, 0,156 mol) a síranu horečnatého (38,5 g) vo vode (2,3 1). Zmes sa udržuje pri teplote 75 °C počas 3,5 hodiny, pridá sa ďalší síran horečnatý (4 g) a manganistan draselný (12 g) a miešanie pokračuje počas 30 minút pri teplote 75 “C. Nerozpustné látky sa odstránia filtráciou cez infuzóriovú hlinku, filtrát sa ochladí a okyslí sa na pH 1 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaná pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a vodný filtrát sa extrahuje etylacetátom. Pevný produkt a etylacetátový extrakt sa spoja a extrahujú 2 M roztokom hydroxidu sodného. Bázická vodná vrstva sa oddelí, premyje sa etylacetátom, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a znovu sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 2-acetamido-

5-metoxy-4-nitrobenzoová kyselina (21,6 g, 54 %) ako žltá pevná látka.

’HNMR spektrum: (DMSOd_č) 2,12 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,74 (s, IH), 8,75 (s, IH).

Roztok 2-acetamido-5-metoxy-4-nitrobenzoovej kyseliny (21,6 g, 85 mmol) sa vo vode (76 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (30,5 ml) zohrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C, vzniknutá pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu a získa sa 2-amino-5-metoxy-4-nitrobenzoová (16,6 g, 92 %).

’H NMR spektrum: (DMSOd_Ď) 3,79 (s, 3H), 7,23 (s, H),

7,52 (s, IH), 8,8 (s š, 2H).

SK 285141 Β6

Roztok 2-amino-5-metoxy-4-nitrobenzoovej kyseliny (16,6 g, 78 mmol) vo formamide (250 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 0 “C, zriedi sa vodou a vzniknutá zrazenina sa odoberie fdtráciou, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (11,56 g, 67%).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 4,02 (s, 3H), 7,8 (s, IH), 8,12 (s, IH), 8,18 (s, IH).

Suspenzia 6-metoxy-7-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (8 g, 36 mmol) v tionylchloride (150 ml)a DMF (0,8 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Vzniknutá pevná látka sa rozotrie s éterom, odoberie sa filtráciou a suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 4-chlór-6-metoxy-7-nitrochinazolínu (7,5 g, 75 %).

‘H NMR spektrum: (DMSOd₆) 4,13 (s, 3H), 7,8 (s, IH), 8,7 (s, IH), 9,13 (s, IH).

Zmes hydrochloridu 4-chlór-6-metoxy-7-nitrochinazolínu (784 mg, 2,8 mmol) a 2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilínu (621 mg, 3,1 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 26), v izopropanole (10 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, vyzrážaný produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa izopropanolom, éterom a suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-nitrochinazolínu (1,12 g, 90 %).

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,22 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),

4,10 (s, 3H), 7,41 (d, IH), 7,46 (d, IH), 8,40 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,77 (s, 1 H), 11,4 (š s, IH).

MS-ESI: 403 [MH]⁺.

Zmes hydrochloridu 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-nitrochinazolínu (1,1 g, 25 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore (220 mg) v metanole (200 ml) a etanole (10 ml) sa mieša pod tlakom vodíka 0,2646 MPa počas 7 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez infuzóriovú hlinku, rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením a pevný zvyšok sa premyje éterom, odoberie sa filtráciou a suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 7-amino-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (930 mg, 91 %).

‘H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,22 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,9 (s, IH), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,99 (s, IH), 8,62 (s, IH).

MS-ESI: 372 [MH]⁺.

Metoxyacetylchlorid (62 μί, 0,68 mmol) sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C k roztoku hydrochloridu 7-amino-4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolínu (215 mg, 0,52 mmol) v metylénchloride (5 ml) a pyridínu (1,5 ml) a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C. Pridá sa ďalší metoxyacetylchlorid (14 μΙ, 0,15 mmol) a zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a vodná vrstva sa upraví na pH 9 pomocou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu, acetonitrilu a metanolu v pomere 60 : 38 : 2 a získa sa 4-(2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-metoxyacetamidochinazolín (175 mg, 75 %) ako biela pevná látka.

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,21 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,35 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,96 (s, IH), 8,40 (s, IH), 8,65 (s, IH), 9,28 (s, IH), 9,65 (s, IH).

Príklad 34

Roztok éterového chlorovodíka (1,0 ml, 1,0 M roztok 1,0 mmol) sa pridá k 4-chlór-6-metoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxyjchinazolínu (340 mg, 1,0 mmol) a 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilínu (200 mg, 1,2 mmol), (ako je opísané v EP 0 061 741 A2) v íerc.butanole (15 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 1 hodiny a potom sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedi acetónom a vyzrážaný produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa acetónom, suší sa a získa sa hemihydrát hydrochloridu 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxy)chinazolínu (480 mg, 88 %) ako béžový prášok.

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,67 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,70 (t, 2H), 7,18 (d, IH), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, IH), 8,44 (s, IH), 8,82 (s, IH), 10,6 (š s, IH), 11,7 (š s, IH). MS - ESI: 465 [MH⁺j.

Elementárna analýza: C₂₁H₂₂N₄C1FO₄S . 2 HCl. 0,5 H₂O Nájdené: C 45,8% H 4,4 % N 10,0 %

Vypočítané: C 46,1% H 4,6 % N 10,2%

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

1,2-Dibrómetán (19,2 ml, 286 mmol) sa pridá k 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (6,0 g, 22 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 16) a uhličitanu draselnému (14,4 g, 107 mmol) v DMF. Zmes sa mieša pri teplote 85 °C počas 2,5 hodiny, nechá sa vychladnúť a nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 93 : 7. Produkt sa rozotrie s etylacetátom a získa sa 7-(2-brómetoxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (5,3 g, 63 %).

Zmes sa získa 7-(2-brómetoxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (2,0 g, 5,3 mmol) v tiomorfoline (15 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 5 hodín. Zmes sa zriedi vodou a vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou. Pevný produkt sa rozpustí v metylénchloride, premyje sa soľankou a filtruje sa cez filtračný papier. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxy)chinazolín (2,0 g, 94 %) ako svetložltá pevná látka.

MS-ESI: 398 [MH]⁺.

Zmes 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxy)chinazolínu (2,0 g, 5 mmol) v 2 M kyseline chlorovodíkovej (25 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť a upraví sa na pH 7 pomocou pevného hydrogenuhličitanu sodného. Pridá sa metylénchlorid a vzniknutý polotuhý produkt sa izoluje dekantáciou a filtráciou vodnej zmesi. Tento produkt sa rozpustí v acetóne a nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje a získa sa 6-metoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,5 g, 92 %) ako biela pevná látka.

MS-ESI: 322 [MH]⁺.

Zmes 6-metoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,5 g, 4,6 mmol), tionylchloridu (25 ml) a DMF (0,2 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Vzniknutá guma sa rozdelí medzi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a metylénchlorid. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (4 x 40 ml). Spojené extrakty sa filtrujú, rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5. Čistý produkt sa rozotrie s acetónom a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxychinazolín (400 mg, 25 %) ako oranžovohnedá pevná látka.

MS-ESI: 342 [MH]'.

Príklad 35

Roztok éterového chlorovodíka (1,0 ml, 1,0 M roztok 1,0 mmol) sa pridá k 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetylamino)etoxy)chinazolínu (110 mg, 3,5 mmol) a 4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilínu (72 mg, 4,5 mmol), (ako je opísané v EP 0 061 741 A2) v terc.butanole (5 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu 95 “C počas 1 hodiny, nechá sa vychladnúť a zriedi sa acetónom. Vyzrážaný produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa metylénchloridom a acetónom, suší sa a získa sa hydrát hydrochloridu 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetylamino)etoxyjchinazolínu (110 mg, 59 %) ako béžový prášok.

'H NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,2 - 3,6 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 7,73 (t, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,58 (t, 2H), 7,24 (d, IH),

7,52 (d, IH), 7,55 (s, IH), 8,48 (s, IH), 7,85 (s, IH), 9,35 (š s, IH), 10,65 (s š, IH), 11,75 (s š, IH) MS - ESI: 437 [MH⁺],

Elementárna analýza: C20H24N4CIFO4.2 HCI. 1,2 H₂O Nájdené: C 45,1 % H 4,6 % N 10,1 %

Vypočítané: C 45,2% H 5,0 % N 10,5%

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Zmes 7-(2-brómetoxy)-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (1,1 g, 2,9 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 22) v metoxyetylamíne (8 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa metylénchloridom (5 x 25 ml). Spojené extrakty sa premyjú soľankou a filtrujú sa cez filtračný papier. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 100 : 8 : 1 a získa sa 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-(2-metoxyetylamino)etoxy)chinazolín (760 mg, 70 %) ako biela pevná látka. MS - ESI: 379 [MH⁺].

Zmes 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-(2-metoxyetylamino)etoxyjchinazolínu (760 mg, 2 mmol) v 2 M kyseline chlorovodíkovej (5 ml) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas

1,5 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť a pevným hydrogenuhličitanom sodným sa zmes upraví na pH 7. Voda sa odstráni odparením a zvyšok sa extrahuje zmesou metylénchloridu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 100 : 8 :

1. Prchavé látky sa odstránia z extraktu odparením, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, filtruje sa cez filtračný papier a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 6metoxy-7-(2-(2-metoxyetylamino)etoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (600 mg, 99 %) ako biela pevná látka.

Zmes 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetyiamino)etoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (300 mg, 1 mmol), tionylchloridu (5 ml) a DMF (0,1 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 45 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Vzniknutá guma sa rozdelí medzi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a metylénchlorid. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (4 x 40 ml). Spojené extrakty sa filtrujú cez filtračný papier a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetylamino)etoxy)chinazolín (120 mg, 38 %) ako žltá pevná látka.

Príklad 36

Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfoIinó)chinazolínu (202 mg, 0,6 mmol) a 5 M izopropanolového chlorovodíka (1,5 ml) v izopropanole (5 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 18 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a vodná vrstva sa upraví na pH 6,5 pomocou 0,1 M hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu (95 : 5). Čistá pevná látka sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metanolu a pridá sa 2,2 M roztok chlorovodíka. Prchavé látky sa odstránia odparením, pevný zvyšok sa suspenduje v éteri, odoberie sa filtráciou, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 4-(4-bróm-

2,6-difluóranilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (91 mg, 26 %).

’HNMR spektrum: (DMSOd₆CF₃COOD) 2,3 - 2,4(m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,01 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,43 (s, IH), 7,76 (d, 2H), 8,21 (s, IH), 8,93 (s, IH).

MS-ESI: 511 [MH⁺],

Elementárna analýza: C₂₂H₂₃N₄O₃BrF₂ . 0,3 H₂O . 1,85 HCI . 0,09 éter . 0,05 CH₂C1₂

Nájdené: C 45,4% H 4,7 % N 9,2 %

Vypočítané: C 45,4 % H 4,5 % N 9,4 %

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Dietylazodikarboxylát (2,67 ml, 17 mmol) sa pridá po kvapkách k roztoku 3-morfolinopropan-l-olu (1,54 g, 10 mmol), 7-hydroxy-3,4-dihydro-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyI)chinazolin-4-ónu (2,6 g, 8,5 mmol) a trifenylfosfínu (4,45 g, 17 mmol) v metylénchloride (40 ml). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé látky odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu a metanolu, najprv v pomere 97 : 3, potom v pomere 95 : 5 a získa sa 3,4-dihydro-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ón (3,6 g, 97 %).

’HNMR spektrum: (DMSOd₆₎ CF₃COOD) 1,12 (s, 9H),

2,2 - 2,3 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,23 (s, IH), 7,54 (s, IH), 8,41 (s, IH).

Roztok 3,4-dihydro-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ónu (4,93 g, 11,4 mmol) v nasýtenom roztoku metanolického amoniaku sa mieša pri tepíote okolia počas 2 dní. Prchavé látky sa odstránia odparením. Pevná látka sa suspenduje v éteri, odoberie sa filtráciou, premyje sa éterom a súši sa vo vákuu a získa sa 4-hydroxy-6-mctoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (2,87 g, 79 %).

’H NMR spektrum: (DMSOd₆, CF₃COOD) 2,2 - 2,3 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,05 (d, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,29 (s, IH), 7,56 (s, IH), 8,96 (s, III).

Roztok 4-hydroxy-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (2,87 g, 9 mmol) a DMF (1 ml) v tionylchloride (35 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 45 minút. Po pridaní toluénu sa prchavé podiely odstránia odparením. Zvyšok sa rozdelia medzi etylacetát a vodu a vodná vrstva sa upraví na pH 8 pomocou vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO₄) a prchavé látky sa odstránia odparením. Pevný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesi metylénchloridu, acetonitrilu a metanolu v pomere 50 : 47 : 2,5 a získa sa 4-chIór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (2 g, 66 %). 'H NMR spektrum: (CDClj) 2,13 (m, 2H), 2,48 (s š, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,37 (d, 2H), 8,86 (s, IH).

Príklad 37

Uvádzajú sa reprezentatívne farmaceutické dávkové formy obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (tu označované ako zlúčenina X) na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí:

(a) (f) injekcia II_____________________________10 mg/ml zlúčenina X 1,0% hmotn./obj.

fosforečnan sodný BP 3,6 % hmotn./obj.

0,1 N roztok hydroxidu sodného 15,0 % hmotn./obj. voda do injekcií do 100 % (g) injekcia III_________________ zlúčenina X fosforečnan sodný BP kyselina citrónová polyetylénglykol 400 voda do injekcií do 100 % mg/ml, pufrované na pH 6 0,1 % hmotn./obj. 2,26 % hmotn./obj. 0,38 % hmotn./obj. 3,5 % hmotn./obj.

Poznámka:

Uvedené prípravky sa môžu pripraviť zvyčajnými spôsobmi, ktoré sú z farmaceutickej praxe dobre známe. Tablety (a) až (c) sa môžu pripraviť zvyčajnými spôsobmi v enterosolventnej forme, napríklad použitím povlaku z acetátftalátu celulózy tableta I mg/tableta

zlúčenina X	100
laktóza Ph.Eur.	182,75
sodná soľ kroskarmelózy	12,0
pasta kukuričného škrobu	2,25
(5 % hmotn./obj. pasta)
stearát horečnatý	3,0
(b)
tableta II	mg/tableta
zlúčenina X	50
laktóza Ph.Eur.	223,75
sodná soľ kroskarmelózy	6,0
kukuričný škrob	15,0
polyvinylpyrolidón	2,25
(5 % hmotn./obj. pasta)
stearát horečnatý	3,0
(c)
tableta III	mg/tableta
zlúčenina X	1,0
laktóza Ph.Eur.	93,25
sodná soľ kroskarmelózy	4,0
kukuričný škrob	0,75
(5 % hmotn./obj. pasta)
stearát horečnatý	1,0
(d)
kapsula	mg/kapsula
zlúčenina X	10
laktóza Ph.Eur.	488,5
stearát horečnatý	1,5
(e)
injekcia I	50 mg/ml
zlúčenina X	5,0 % hmotn./obj.
1 N roztok hydroxidu sodného	15,0 % hmotn./obj.
0,1 N kyselina chlorovodíková
(na úpravu pH na 6)
polyetylénglykol 400	4,5 % hmotn./obj.
voda do injekcií do 100 %

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) kde

Z znamená -O-, -NH- alebo -S-, m znamená celé číslo 1 až 5 s tým, že keď Z znamená -NH-, m je číslo od 3 do 5,

R^{* 1} je vodík, hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

R² je vodík,

R³ je hydroxyskupina, halogén, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina,

X^{1 * *} znamená -O-, -CH_r, -NR⁷- alebo -NR⁸CO-, (kde R⁷ a R⁸ každý znamená vodík),

R⁴ je vybraný z jednej z nasledujúcich skupín:

1. vodík, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka (výhodne hydroxyalkylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka), aminoalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka,
2. alkylX²COR¹² s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X²je -O- a R¹² je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
3. alkylX³R¹⁷ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X³ znamená -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁸CO-,-CONR¹⁹-,

-NR²¹SO₂- alebo -NR²²- (kde R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² každý nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle) a R¹⁷ je vodík, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina vybraná z tetrahydropyránu a morfolínu
4. alkylR²³ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R²³ je 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými z O, S a N, pričom heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka),
5. alkenylR²³ s 2 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R²³má význam definovaný skôr), a
6. alkylX⁴alkylX⁵R²⁴ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyloch (kde X⁴ a X⁵, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú -0-, -S-, -S0-, -SOr, -NR²⁵CO-, -SO2NR²⁷-, -NR²⁸SO₂alebo -NR²⁹- (kde R²⁵, R²⁷, R²⁸ a R²⁹ každý nezávisle znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka) a R²⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka)), alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na použitie na vyvolanie účinku znižujúceho antiangiogénnu a/alebo vaskulárnu permeabilitu u teplokrvných živočíchov, ako je človek.

2. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) kde

Z znamená -0-, -NH- alebo -S-, m znamená celé číslo 1 až 5 s tým, že keď Z znamená -NH-, m je číslo od 3 do 5,

R¹ je vodík, hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

R² je vodík,

R³ je hydroxyskupina, halogén, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina,

X¹ znamená -0-, -CH₂-, -NR⁷- alebo -NR^SCO-, (kde R⁷ a R^s každý znamená vodík),

R⁴ je vybraný z jednej z nasledujúcich skupín:

1. alkylX²COR¹² s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X²je -O- a R¹² je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

2. alkylX³R¹⁷ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X³znamená -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR¹⁸CO-,-CONR¹⁹-, -NR²¹SO2- alebo -NR²²- (kde R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² každý nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle) a R¹⁷ je vodík, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina vybraná z tetrahydropyránu a morfolínu

3. alkylR²³ s I až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R²³ je 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými z O, S a N, pričom heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka),

4. alkenylR²³ s 2 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R²³má význam definovaný skôr), a

5. alkylX⁴alkylX⁵R²⁴ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyloch (kde X⁴ a X⁵, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR²⁵CO-, -SO2NR²⁷-, -NR²⁸SO₂alebo -NR²⁹- (kde R²⁵, R²⁷, R²⁸ a R²⁹ každý nezávisle znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka) a R²⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka)), a jeho solí.

3. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde R¹ znamená vodík, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.

4. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, kde fenylová skupina nesúca (R³)_m má všeobecný vzorec (II)

R^a znamená vodík, metylovú skupinu, fluór alebo chlór,

R^b znamená vodík, metylovú skupinu, metoxyskupinu, bróm, fluór alebo chlór,

R^c znamená vodík alebo hydroxyskupinu a

R^d znamená vodík, fluór alebo chlór.

5. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 2 až 4, kde Z znamená NH.

6. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého nárokov 2 až 4, kde Z znamená -0-.
7. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého nárokov 2 až 6, kde X¹ znamená -O-,-NR^sCO-, (kde R⁸ znamená vodík) alebo -NH-.
8. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 2) až 7, kde R⁴ je vybraný z nasledujúcich skupín:

1. alkylX²COR¹² s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde X²má význam definovaný v nároku 2 a R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

2. alkylX³R¹⁷ s 2 až 4 atómami uhlíka v alkyle (kde X³ má význam definovaný v nároku 2 a R¹⁷ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylová skupinu),

3. alkylR³⁰ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle (kde R³⁰ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, 1,3-dioxolan-2-ylovú skupinu, l,3-dioxan-2-ylovú skupinu, 1,3-ditiolan-2-ylovú skupinu a 1,3-ditían-2-ylovú skupinu, kde príslušná skupina je viazaná k alkylovej skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka cez atóm uhlíka a kde skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s I až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo alkylR³¹ s 2 až 4 atómami uhlíka v alkyle (kde R³¹ je skupina vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu, pyrolidin-1-ylovú skupinu, piperazin-l-ylovú skupinu a piperidínovú skupinu, kde príslušná skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 ató30 mami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka),

4. alkenylR³⁰ s 3 až 4 atómami uhlíka v alkenyle (kde R³⁰má význam definovaný v tomto nároku),

5. alkenylR³¹ s 3 až 4 atómami uhlíka v alkenyle (kde R³¹má význam definovaný v tomto nároku),

6. alkylX⁴alkylX⁵R²⁴ s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyloch (kde X⁴ a X⁵ majú význam definovaný v nároku 2 a R²⁴znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka).
9. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého nárokov 2 až 8, kde R⁴ je vybraný z nasledujúcich skupín:

1. alkylX³R¹⁷ s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde X³ má význam definovaný v nároku 2 a R¹⁷ znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu,

2. alkylR³⁰ s 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle (kde R³⁰ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, 1,3-dioxolan-2-ylovú skupinu, l,3-dioxan-2-ylovú skupinu, 1,3-ditiolan-2-ylovú skupinu a l,3-ditian-2-ylovú skupinu, kde príslušná skupina je viazaná k alkylovej skupine s 1 až 2 atómami uhlíka cez atóm uhlíka, a kde skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo alkyl R³¹ s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde R³¹ je skupina vybraná zo súboru, ktorý zhrňuje morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu, pyrolidin-1-ylovú skupinu, piperazin-1-ylovú skupinu a piperidínovú skupinu, kde príslušná skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka),

3. alkylX⁴alkylX⁵R²⁴ s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyloch (kde X⁴ a X⁵ majú význam definovaný v nároku 2, a R²⁴znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka).
10. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 2 až 9, kde R⁴ znamená 2-hydroxyetyl, 2-hydroxypropyl, 2-metoxyetylovú skupinu, 3-metoxypropylovú skupinu, 2-(metylsulfinyl)etylovú skupinu, 2-(metylsulfonyl)etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetylamino)etylovú skupinu, 3-(N,N-dimetylamino)propylovú skupinu, 2-morfolinoetylovú skupinu, 3-morfolinopropylovú skupinu, 2-piperidinoetylovú skupinu, 3-piperidinopropylovú skupinu, 2-(piperazin-l-yl)etylovú skupinu,

3- (piperazin-l-yl)propylovú skupinu, 2-(pyrolidin-l -yl)etylovú skupinu, 3-(pyrolidin-l-yl)propylovú skupinu, (1,3-dioxolan-2-yľ)metylovú skupinu, 2-(l,3-dioxolan-2-yl)etylovú skupinu, 2-(2-metoxyetylamino)etylovú skupinu, 3-(2-metoxyetylamino)propylovú skupinu, 2-tiomorfolinoetylovú skupinu, 3-tiomorfolinopropylovú skupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylovú skupinu, 3-(4-metylpiperazín-l-yl)propylovú skupinu alebo 2-(2-metoxyetoxy)etylovú skupinu.
11. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, ktorým je

4- (2-fluór-5-hydroxy-4-mctylamlino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxyjchinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-metoxyacetamidochinazolín,

4-(4-bróm-2,6-difluóranilino)-6-metoxy-7-(-3-morfolinopropoxýjchinazolín a ich soli.
12. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, ktorým je 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-(pyrolidin-1 -yl)etoxy)chinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metyalanilino)-6-metoxy-7-(2-mctyltioetoxyjchinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxyjchinazolín, 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyamlino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxyjchinazolín, 7-(2-acetoxyetoxy)-4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxychinazolín, 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxyjchinazolín, 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxyjchinazolin, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilmo)-7-(2-metoxyetylaminojchinazolín, 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-cyklopentyloxyetoxyjchinazolín, 4-(2,4-difluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxyjchinazolín a ich soli.
13. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, ktorým je 4-(4-chlÓT-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxyjchinazolin, 4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxyjchinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metyalanilino)-7-(2-hydroxyetoxy)-6-metoxychinazolín, 4-(4-chlór-2-fluór-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)chinazolín, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolin, 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-mctylsulfinyljetoxy chinazolín a ich soli.
14. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 2 až 13 vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
15. Spôsob prípravy chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (1) alebo jeho soli, ako je definované v nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (a) reakciu chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (III) kde R¹, R², X¹ a R⁴ majú význam definovaný v nároku 2 a L¹ znamená odštiepiteľnú časť, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) kde Z, R³ a m majú význam definovaný v nároku 2, čím sa získa chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) a jeho soľ, (b) na prípravu chinazolínových derivátov všeobecného vzorca (I) a ich solí, v ktorých skupina všeobecného vzorca (Iía) kde R³ a m majú význam definovaný v nároku 2, predstavuje fenylovú skupinu nesúcu jednu alebo viac hydroxyskupin, odstránenie chrániacej skupiny chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (V) kde X¹, m, R¹, R², R³, R⁴ a Z majú význam definovaný v nároku 2, P znamená chrániacu skupinu fenylovej hydroxylovej skupiny a p¹ je celé číslo od 1 do 5, rovnajúce sa počtu chránených hydroxylových skupín, tak že m-p¹ sa rovná počtu substituentov R³, ktorými nie sú chránené hydroxy- skupiny, (c) na prípravu týchto chinazolínových derivátov všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde substituent X¹ znamená -0-, alebo -NR⁷-, kde R⁷ má význam definovaný v nároku 2, reakciu chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (VI) kde m, X¹, R¹, R², R³ a Z majú význam definovaný v nároku 2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

R⁴-Ľ (VII), kde R⁴ má význam definovaný v nároku 2 a Ľ má význam definovaný v tomto nároku, (d) reakciu chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (VIII) (VIII), (e) na prípravu chinazolínových derivátov všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde R⁴ znamená alkylR³² s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle, kde R³² je vybraný z nasledujúcich štyroch skupín:

1. X⁶alkyl s I až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde X⁶ znamená -0-, -S-, -SO2-, -NR³³CO- alebo -NR³⁴SO2- (kde R³³a R³⁴ znamenajú každý nezávisle vodík, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle)),

2. NR³⁵R³⁶ (kde R³⁵ a R³⁶, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každý znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle s podmienkou, že R³⁵ a R³⁶ nemôžu byť súčasne atóm vodíka,

3. X⁷alkylX⁵R²⁴ s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X⁷znamená -0-, -S-, -S02-, -NR³⁷CO-, -NR³⁸SO2- alebo -NR³⁹- (kde R³⁷, R³⁸ a R³⁹ každý znamená nezávisle vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a X⁵ a R²⁴majú význam definovaný v nároku 2) a

4. R³¹ (kde R³¹ je 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina s jedným alebo dvoma heteroatómami, z ktorých je jeden atóm dusíka a ostatné sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje O, S a N, pričom heterocyklická skupina je viazaná k alkylovej skupine s 2 až 5 atómami uhlíka cez atóm dusíka, a kde heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka), reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (X) (kde X¹, R¹, R², R³, Za m majú význam definovaný v nároku 2, Ľ má význam definovaný v tomto nároku a R⁴⁰znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka), so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)

R³²-H (XI), kde R³² má význam definovaný v tomto nároku, a kde, pokiaľ sa požaduje soľ chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I), reaguje získaná zlúčenina s kyselinou alebo zásadou za vzniku žiadanej soli.
16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), ako je definovaný v nároku 2 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
17. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 2 až 13 na použitie ako liečivo.

kde R¹, R², R³, Z a m majú význam definovaný v nároku 2 a L¹ má význam definovaný v tomto nároku so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)