CN101619043B - 喹唑啉衍生物及其医药用途 - Google Patents

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CN101619043B
CN101619043B CN 200810039831 CN200810039831A CN101619043B CN 101619043 B CN101619043 B CN 101619043B CN 200810039831 CN200810039831 CN 200810039831 CN 200810039831 A CN200810039831 A CN 200810039831A CN 101619043 B CN101619043 B CN 101619043B
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张维汉
苏慰国
杨海彬
崔玉敏
任永欣
严孝强
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和记黄埔医药(上海)有限公司
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Abstract

本发明公开了一种如结构式(I)的喹唑啉衍生物,其中结构式(I)为:该喹唑啉衍生物可用于制备治疗肿瘤的药物。

Description

喹唑啉衍生物及其医药用途

技术领域

[0001] 本发明属于药学领域,提供了ー种喹唑啉衍生物及其医药用途,具体地说涉及一种可以治疗肿瘤的EGFR活性抑制剂。

背景技术

[0002] 表皮生长因子(Epidermal Growth Factor, EGF)与表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactor Receptor, EGFR)结合可以激活酪氨酸激酶的活性,并因此激活导致细胞增殖的反应。EGFR的过度表达和活性增强可以最终导致不可控的细胞分裂,这也是肿瘤发生的前兆(Science, 2004, 304:1497-1500)。

[0003] 因此,能够抑制EGFR过度表达和活性增强的化合物可用来作为治疗肿瘤的候选化合物。

发明内容

[0004] 本发明首先提供了一种结构式(I)的能够抑制EGFR活性的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐、水合物或前药,其中结构式(I)为:

[0005]

Figure CN101619043BD00111

[0006] 其中も、R2和R5独立地选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烧基、杂环烧基、杂芳基、烧氧基、烧硫基、烧基擬基、竣基、烧氧基擬基、擬基氣基、横酰基氨基、氨基羰基或氨基磺酰基;

[0007]其中

Figure CN101619043BD00112

R3 或 R4 之一为ノ^^Rb —NYN_Ra ノ丫N、y 其中 n 为 1、2、3、4 或

5 ;Ra、R\和IT独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,或者Rb和Rc和与它们连接的N原子一起组成ー个3-12元的碳环或杂环,其中包括芳香环,所述的杂环上包括1-3个杂原子,如N、0和S ;Rd和Re独立地选自H、烷基、烯基或炔基,或者Rd和Re和与它们连接的N原子一起组成ー个3-12元的碳环或杂环,其中包括芳香环,所述的杂环上包括1-3个杂原子,如N、0和S ;

[0008] 其中另外一个R3或R4为H、齒素、硝基、氣基、氛基、轻基、烧基、稀基、块基、芳基、环烧基、杂环烧基、杂芳基、烧氧基、烧硫基、烧擬基、竣基、烧氧基擬基、擬基氣基、横酸基氣基、氨基羰基或氨基磺酰基;

[0009] 其中X为O、S或NRf,其中Rf为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳

基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或氨基磺酰基;

[0010] 其中Y为苯基,所述的苯基不取代或被卤素、硝基、氰基、烷基、烯基或炔基所取代,或者与另外一个3-8元环合并;或者Y为烷基,所述的烷基被苯基所取代,所述的苯基不取代或被齒素、硝基、氰基、烷基、烯基或炔基所取代,或者与另外一个3-8元碳环或杂环合并;[0011]其中Z 为 N 或 C-CN。[0012] 其中,优选方式之一为成或R4之一为

Figure CN101619043BD00121

其中n为1,Ra、Rb和Rc 独立的选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。 [0013]另外的优选方式之一为成或R4之一为

Figure CN101619043BD00122

其中n为1或2;其中Ra 为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;其中妒和Re和与它们连接的N原子一起组成一个3-12元的碳环或杂环,其中包括芳香环,所述的杂环上包括1-3个杂原子,如N、0和S ;其中一些化合物中Rb和Re和与它们连接的N原子一起组成如下的双环结构:[0014]

Figure CN101619043BD00123

[0015] 其中叫為碼和m4,独立地选自0、1、2,或3;其中A为N或CR;B为NR或CRR’,其中R和R’独立地选自H、烷基或卤素况、Ri1、Rm、Riv, Rv、Rv1、Rvii和Rviii独立地选自H、烷基或卤素。[0016]另外的优选方式之一为=R3或R4之一为—其中Ra为

Figure CN101619043BD00124

,其中Ra烷基、烯基、炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。 [0017] 另外的优选方式之一为成或1?4之一为

Figure CN101619043BD00125

其中Ra为、烷基、烯基、炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基;其中Rd和R%独立地选自H、烷基、烯基或炔基;或者Ra为H、烷基、烯基或炔基,Rd和Re和与它们连接的N原子一起组成一个3-12元的碳环或杂环,其中包括芳香环,所述的杂环上包括1-3个杂原子,如N、O和S。[0018]优选的 X 为 O、NH 或 N-CH3 ;[0019] 优选的Z为N;[0020] 优选的Y为

Figure CN101619043BD00126

。[0021] 如本文所用,所述的“烷基”,除非另有说明,指的是含有1-10个碳原子(即C1-C10,较佳地C1-C5,更佳地C1-C3)的直链或支链烃基。例如,烷基包括但不限于甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,叔丁基。所述的“烧氧基”指的是含氧的烧基。所述的烧氧基、烧硫基、烧擬基、烧氧基擬基等中涉及的烧基定义如上述。[0022] 如本文所用,所述的“烯基”指得是含有一个或多个碳碳双键的2-10个碳原子(即C2-C10,较佳地C2-C5,更佳地C2-C3)的直链或支链烃基。例如,烯基包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2- 丁烯基。[0023]如本文所用,所述的“炔基”指得是含有一个或多个碳碳叁键的2-10个碳原子(即C2-C10,较佳地C2-C5,更佳地C2-C3)的直链或支链烃基。例如,炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。[0024] 如本文所用,所述的“芳基”,除非另有说明,指的是含有6个碳原子的单环芳烃,10个碳原子的双环芳烃,14个碳原子的三环芳烃,并且每个环上可以有1-4个取代基。例如,芳基包括但不限于苯基,萘基,蒽基。[0025] 如本文所用,所述的“环烷基”,除非另有说明,指的是含有3-12个(较佳的3-8个)碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。例如,“环烷基”包括但不限于环丙基,环丁基,环戊基,环戊烯基,环己基,环己烯基,环庚基,环辛基。[0026] 如本文所用,所述的“杂芳基”,指的是5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃,并且含有I个或多个杂原子(例如N,0,S)。“杂芳基”包括但不限于吡啶基,呋喃基,咪唑基,苯并咪唑基,嘧啶基,噻吩基,喹啉基,吲哚基,噻唑基。[0027] 如本文所用,所述的“杂环烷基”,指的是含有3-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或11-14个原子的三环烃基,并且含有I个或多个杂原子(例如N,O, S)。“杂环烧基”包括但不限于喊嚷基、批略烧基、_Λ惡烧基、吗琳基、四氣咲喃基。“杂环烧基”可以为糖环,如葡糖基。[0028] 其中,烧基、稀基、块基、环烧基、杂环烧基、芳基、芳杂基、烧氧基等均可以含有或不含有取代基。例如,它们可以被含有0-6个(较佳的0-3个)包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、疏基、烧氧擬基、竣基、烧横酸基、烧基丽、氣基甲酸胺基、竣基、硫服基、异硫氰1基、磺酰胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基等基团所取代(所述取代基的定义如上所述),其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基没有取代基或被进一步取代。[0029] 本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如,胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如,三氟醋酸)形成;或者由化合物中带负电荷的部分(例如,羧基)与正电荷(例如,钠,钾,钙,镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键,具有一个或多个不对称中心。所以,这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。所述的“结构式(I)的喹唑啉衍生物的前药”通常指一种物质,当用适当的方法施用后,可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的至少一种化合物或其盐。[0030] 下面的化合物是本发明的一些具体化合物:[0031]

Figure CN101619043BD00131

化合物I 化合物2 化合物3[0032]

Figure CN101619043BD00141

[0033]

Figure CN101619043BD00151
Figure CN101619043BD00161

[0035]

Figure CN101619043BD00171
Figure CN101619043BD00181

[0037]

Figure CN101619043BD00191
Figure CN101619043BD00201

[0039] 本发明的结构式(I)的喹唑啉衍生物是利用市售原料、通过现有技术中有的传统的化合物合成方法合成的,本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。[0040] 例如,下面反应式中,4-氯-喹唑啉衍生物与苯基化合物反应,可以得到本发明的相应的化合物。[0041]

Figure CN101619043BD00202

[0042] Z 是 N 或 C-CN X 是 0,S,NH 或 NCH3[0043] 反应得到的化合物的外端可以被进一步修饰,从而得到本发明的其他的化合物。[0044] 合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。[0045] 合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的,并且是现有技术中公知的技术,如R.Larock, Comprehensive OrganicTransformations, VCH Publishers (1989) ;T.ff.Greene and P.G.M.ffuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons(1999) ;L.Fieser andM.Fieser, Fieser and Fieserj sReagents for Organic Synthesis, John Wiley andSons (1994) ;and L.Paquette,ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1995)中都有公开。[0046] 本发明的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药与EGFR接触,可以有效地抑制该受体的活性。本发明的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可用于制备抑制EGFR活性的药物。因此,治疗有效量的一种或几种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可用于治疗由于EGFR的过度表达或过度增活所引起的肿瘤。[0047] 本发明的另一方面提供了,治疗有效量一种或几种本发明的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药用于制备治疗肿瘤的药物的用途。其中所述的肿瘤包括但不限于肺癌(包括非小细胞肺癌)、头颈癌、直肠癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑癌、骨癌或白血病。[0048] 本发明还提供了一种组合物,该组合物包括一种或几种本发明的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药,与药学上可接受的载体,该组合物可用于治疗肿瘤;[0049] 本发明还提供了一种药物制剂,该药物制剂包括一种或几种本发明的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药,该药物制剂可用于治疗肿瘤。[0050] 所述结构式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药在组合物或药物制剂中的含量例如0.0001-50wt% ;较佳的0.001-30wt% ;更佳的0.01_20wt%。[0051] 治疗有效量(即:可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量)的本发明的化合物与医学上可以接受的载体(用于治疗给药的载体,它们本身并不是必要的活性成分,且施用后没有过分的毒性)可以组成药物制剂,这些药物制剂可以制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等。[0052] 治疗有效量的本发明的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间,任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的,本发明的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间;更优选的,本发明的组合物的用量介于0.01-100mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解,在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响,包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。所述的“治疗”指得是给予机体(含有肿瘤、具有肿瘤的症状、或者具有肿瘤的前兆)一种或几种本发明的喹唑啉衍生物,以治疗、减轻、减缓、改变、治愈、影响、改善其肿瘤、肿瘤的症状或肿瘤的前兆。[0053] 本发明的结构式(I)的活性化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药或其组合物或其药物制剂可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如:淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、蔗糖和白陶土,而液态载体如:无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油),只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括,如,调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。[0054] 这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下,这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。[0055] 适用于注射的药物形式包括:无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中,这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的,且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质,其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。[0056] 本发明所公开的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可以通过体外实验(如抑制EGFR的活性)进行初步筛选,对于在初步筛选中表现出高生物活性的化合物可进一步通过体内实验检测其生物活性。如,通过给予实验动物(如具有肿瘤)一定剂量的本发明的化合物,评价其所具有的治疗效果,并且根据上述结果,可以评价其适合的剂量和给药方式。[0057] 本发明的其他方面由于本文的公开内容,对本领域的技术人员而言是显而易见的。具体实施方式[0058] 下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。[0059] 实施例1: 1-(3-氟苄某)-3-(4-(3-炔某苯某胺)喹唑啉_6_基)_1_甲基脲(化合物I)的合成[0060] 其合成路线及方法如下所示:[0061]

Figure CN101619043BD00221

[0062] 将二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.88g,7.36mmol)加入到5_硝基_2_氨基苯甲氰(1.0Og, 6.13mmol)的二氧六环(25mL)溶液中,加热至100°C回流2h。反应液冷却至室温后继续冷去至0°c,有大量沉淀析出,过滤,滤饼用冷却的乙醚洗涤2〜3次后红外干燥,得到1.30g的(E) -N’ - (2-氰基-4-硝基苯基)-N,N- 二甲基甲酰胺,黄色固体,产率97 %。[0063]将(E)-N,-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(1.00g, 4.58mmol)和3-氨基苯炔(0.64g, 5.49mmol)的冰乙酸(15mL)加热至100°C搅拌3h。反应液冷却至室温,有沉淀析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤,红外干燥,得到1.23g的N-(3-炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺,黄色固体,产率93%。[0064] N-(3-炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.00g, 3.45mmol)和 SnCl2 *2H20(3.1Og,13.8mmol)的乙酸乙酯(35mL)溶液回流2 h。反应液冷却至室温后,用5%的碳酸氢钠水溶液将PH值调至9-10,混合液用乙酸乙酯萃取,有机相依次用饱和食盐水和水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到0.79g的N-4-(3-炔基苯基)喹唑啉-4,6- 二胺,黄色固体,产率89%。[0065] 在室温下,向N-4- (3-炔基苯基)喹唑啉-4,6- 二胺(IOOmg, 0.38mmol)的DMF (2mL)溶液中加入吡啶(37 μ L,0.46mmol),然后缓慢滴加氯甲酸苯酯(49 μ L,0.38mmol),搅拌IOmin后,加入(3-氟节基)甲胺(52.9mg, 0.38mmol),并加热至80°C搅拌Ih0冷却至室温后,反应液倒入少量水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后柱色谱分离得到1-(3-氟苄基)-3-(4-(3-炔基苯基胺)喹唑啉-6-基-1-甲基脲,黄色固体,产率86%。[0066] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz):9.83 (s, 1H) ,8.89 (s, 1H) ,8.55 (d, J = 8Hz,2H),8.04 (s, 1H) ,7.79 (dd, J = 2.4Hz,2.0Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0Hz,2.4Hz,1H),7.74 (d, J=2.0Hz 1H),7.41 〜7.37 (m, 3H),7.13 〜7.10 (m, 3H),4.64 (s, 2H),4.20 (s, 1H),3.03 (s,3H) ;MS (m/e):426(M+1).[0067] 实施例2-59:合成化合物2-59[0068] 化合物2-59是应用与实施例1相似的方法合成的。[0069] 化合物2:[0070] 1H NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ): δ 9.83 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) 8.43 (d, J=8Ηζ,2Η),8.10 (s,1Η),7.94 (t, J = 2.4Hz, 1Η),7.82 (t, J = 2.0Hz, 1Η),7.80 (d, J =2.0Hz, 1Η) ,7.42 〜7.36 (m, 3Η), 7.09 〜7.06 (m, 3Η), 4.48 (s, 2Η),3.53 (s, 1Η) ;MS (m/e):412(M+l).[0071] 化合物3:[0072] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): δ 9.42 (s,1H),8.93 (s,1H),8.63 (s,1H),8.53 (s,1H),8.44 (d, J = 3.2Ηζ,2Η),8.21 (s,1Η),7.35 (t,J = 2.4Hz, 1Η),7.32 〜6.88 (m, 5Η),6.80 (d,J = 2.0Hz 1Η),6.68 (d, J = 2.4Hz, 1Η),6.65 (s,1Η),4.44(s,2H),4.04 (s,1Η) ;MS (m/e):395(M+l).[0073] 化合物4:[0074] 1H NMR(DMS0-d6,400 MHz):9.68 (s,1H),9.14 (s,1H),8.51 (s,1H),8.51 (d,J =2.0Hz, 1H),8.11 (s,1H),7.89(t, J = 2.0Hz,2H),7.72(d, J = 8Hz, 1H),7.40(t, J = 3.6Hz,1H),7.21 (d, J = 4Hz ,1H),4.24(s,1H),3.46(s,4H),1.53(s,6H):MS (m/e):372 (M+l).[0075] 化合物5:[0076] 1H 匪R(DMS0-d6,400 MHz): δ 9.83 (s, 1H) ,8.88 (s, 1H) ,8.79 (s, 1H)8.43 (d, J=8Hz,2H),8.10 (s,1H),7.94 (t, J = 2.4Hz, 1H),7.82 (t, J = 2.0Hz, 1H),7.80 (d, J =2.0Hz, 1H), 7.42 〜7.36 (m, 3H), 7.09 〜7.06 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.53 (s, 1H) ;MS (m/e):412(M+l).[0077] 化合物6:[0078] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz): δ 9.83 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.79 (s, 1H) 8.43 (d, J =76=Γ ‘Ρ)6ΐ '14 (HI iZH0.8 = Γ i^ZC '14 (HT ^Η8.8 = Γ iP) 69 ‘ (HC8 '14 (HI ‘s)S0.8‘(Ηΐ‘s)找.8‘(HTiS)TS.8‘(HT‘sU8.8‘(HT‘s)S6.6 9: (zHWOOF 9P-OSW(I)HWN H1 [9600]:SI _导淋[9600]'(l+]fi)LZf: (Vra)SWi (HZ‘s)n Ό‘0Κ‘ζΗ8 = Γ‘P)6f Ό‘(Ηΐ‘ζ冊=Γ iP) Ζ8 Oi (HCiZHC = Γ.Ζ‘ (HFs)^S Έ 4 (HI ‘s)6T V (HT ^Η8 = Γ iP) OC 'I‘ (HI iZH0.8 = Γ I) 8S 'I ‘ (HT ^Η8.8 = Γ ‘Ρ) IL 'I ‘ (HZ ‘ΖΗ8.8 = Γ I) 68 'I ‘ (HI‘s) S0.8‘(HS‘8.8 = Γ ‘Ρ) TS.8‘(Ηΐ‘s)Z6.8‘(Ηΐ‘s)9Z.6 9: (zHWOO^i9P-OSWa) MN H1 [刚0]:H _导淋[C600] • (T+W) W (θ/ω) SW: (HI ‘口)TC '14 (HI ‘口)CZ 'I ‘ (H8 ‘口)ZO '2-81.Ζ‘ (H! ‘口) OZ.Z ‘ (HT ‘口)91.ε ‘ (HS ‘口) 9Ζ.ε ‘ (HS ‘口)TZ 'Ci (HI‘s) LI 'f ‘ (HI ‘z册=Γ ‘Ρ) 61 'I‘ (HI ‘z冊-g = Γ I) LZ 'I ‘ (HI iZHCT = Γ ‘Ρ) OZ 'I ‘ (HS ‘口) Ζ6 'I ‘ (HI‘s) S0.8 ‘ (HI‘s) TS.8‘(Ηΐ‘s)6歹.8‘(Ηΐ‘s)fS.8‘(Ηΐ‘s)S9.8‘(Ηΐ‘s)T8.6 9: (zHWOOF9P-OSW(I)HWN H1 [2600]:SI ^Α\ [1600]•(T+W)C'66C: (Vui)SW [0600]:Zl _导淋[6800]'(l+]fi)Z'69f: (Vra)SWi (H9‘m)S8 _T-S9.ΐ‘(H9‘m)sz.ε-τζ.ε‘(HFuOsz.ε-Ζ9.ε‘(hz‘zh0.8 = Γ.卜80.歹‘(m‘ζηκο = Γ‘Ρ) OZ 'L-OZ 'I ‘ (HI iZHC 'C = T ‘Ρ) TC 'L-6Z 'I ‘ (HI ^HO '8 = Γ I) Zf Ί~βε 'I ‘ (HCiZHC.6 =Γ ‘Ρ)08 7-89 T (Ηΐ‘s)S0.8‘(Ηΐ s) go '8* (HI s) g.8 9: (zHW OOFaOs(D)MN H1 [8800]:π _导淋[^800] • (T+W) OZf1 (θ/ra) SWi (Η9 ‘S) CS.ε ‘ (HFs) CS.ε ‘ (HFs) 6S.ε ‘ (HT‘s)0Z V(HT‘zH8 = Γ iP) OC.Ζ‘(Ηΐ‘ζΗ8 = Γ i^) 6C 'Li (EZ'mf.8 = f‘Ρ) m ‘ (HZ‘皿)06 'I‘(Ηΐ‘s)沖.8‘(HT‘s)ZS.8‘(HT‘s)SZ.8‘(HT‘s)S8.6 9: (zHWOOF 9P-OSW(I)HWN H1 [9800]:OT _导淋[9800] •(T+W)00^: (Vra)SWi (Η9‘ζΗ8.Ζ = Γ‘ω)Τ6 O ‘(Η8‘ω)Τ6 Ό_εΖ ‘(HT‘s) SZ 卞‘ (HI ‘ΖΗ8 = Γ ‘Ρ) 61 'I ‘ (HT ^Η8 = Γ I) 8C 'I ‘ (HT ^Η8.8 = Γ ‘Ρ) 69 'I ‘ (HS ‘口) C6 'I ‘(HT‘s)S0.8‘(HZ‘s)ZS.8‘(Ηΐ‘s) 66.8‘(Ηΐ‘s) U.6 9: (zHW OO^i9P-OSWa) MN H1 [.0]:6 _导淋[C800] •(T+w)^zc: (Vra)SW:(Η,‘ζΗ8 卞=Γ IHS.ε‘(HFzHK歹=Γ 1)S9.ε‘(Ηΐ‘s)8T (HI 'I = Γ iP) OC 'I‘ (HI ‘ΖΗ8 = Γ ‘Ρ)8ε '14 (HT ^Η8 = Γ iP) CZ.Ζ‘0Κ‘ζΗ8 = Γ 1)88 '14 (HI ‘s)S0 '8* (HI=Γ ‘Ρ) TS.8‘(HT‘s)SS.8‘(HT‘s)Z0.6‘0n‘s)W6 9: (zHW OOF9P-OSWa)歷N H1 [2800]:8 ^Α\ [1800] •(T+W)8SC: (Vra)SWi (HFs)98T(HFs)6fZ‘an‘s)0Z_F(HrzH(T8 =Γ^)9δ '14 (HI iZHOC = r‘P)69 '14 (HI ‘ZH8 = Γ4Ρ)68 '14 (HI = Γ4Ρ)96 '14 (HI ‘s)M).8‘(Ηΐ‘s)0S.8‘(Ηΐ‘ZH8 Όΐ = Γ iP) ZS '8* (HI '6 9: (ZHWOOF9P-OSWa)MN H1 [0800]:1 _导淋[6.]• (T+W) 0C^: (θ/ω) SW: (HI‘s) CS 'C ‘ (HS ‘s) 'f ‘ (HS ‘口) 90 'I 〜60 ‘ (HSίτττΝ r\n.I Γττ.I 6 /ττχ 6r7jjr\.γτ> Γ ίτ-\\ r\r\.1 6 /ττχ ίΓ7Τττ.γτ> Γ ία\τ/^.ι ί/ττχίο\/-νχ.γλ ί /λλ^ L πλλ γλ8Hz, 1H), 4. 41 (s, 1H), 4. 08 (s, 1H), 4. 05 (s, 1H),2. 94(t, J = 10. 8Hz,2H),2. 17(t, J = 4Hz, 1H), 1. 86 (t, J = 6Hz,2H), 1. 66(s,4H), 1. 33 (m, 2H) ;MS (m/e) :401(M+1).

[0097] 化合物16 :

[0098] MS (m/e) :413. 2(M+1).

[0099] 化合物17 :

[0100] :H NMR(DMS0-d6,400 MHz) : 8 9. 96 (s, 1H), 9. 44 (s, 1H), 8. 50 (s, 1H), 8. 45 (s, 1H),

8. 00 (s, 1H),7. 88 (t, J = 2. 8Hz, 1H),7. 70 (d, J = 8. 8Hz, 1H),7. 36 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 19(d, J = 7. 6Hz, 1H) ,6. 85(d,J = 6Hz, 1H), 4. 19 (s,1H),3. 33 (m, 4H), 3. 22(s,3H) ;MS (m/ e) :362(M+1).

[0101] 化合物18 :

[0102] :H NMR(CD30D, 400MHz) : S 8. 51 (s,1H),8. 47 〜8. 46 (d,J = 2. 4Hz,1H),7. 97 (s, 1H) ,7. 93 〜7.91(dd,J = 2. 4Hz,8. 8Hz, 1H), 7. 83 〜7.81(dd,J = 1. 6Hz,8. 4Hz,1H), 7. 77 〜7. 74 (d, J = 8. 8Hz, 1H),7. 40 〜7. 36 (t,J = 8. 0Hz, 1H),7. 28 〜7. 26 (dd, J =

1. 2Hz,8Hz, 1H), 3. 78 〜7. 74(t, J = 6. 4Hz,2H) ,3. 52 (s, 1H),2. 93 〜2. 90 (m, 1H),2. 86 〜

2. 82 (t, J = 6. 0Hz,2H), 1. 13 〜1. 10(m,2H) ,0. 97 〜0. 95 (m, 2H) ;MS (m/e) :397. 4(M+1)

[0103] 化合物19 :

[0104] :H NMR(DMS0-d6,400MHz) : S 9. 77 (s,1H),8. 90 (s,1H),8. 55 〜8. 55 (d,J = 2Hz, 1H),8,44(s,1H) ,8. 18 〜8,17 (d, J = 1. 2Hz, 1H) ,8. 07 (s, 1H),7. 94 〜7. 91 (dd, J = 2Hz,

9. 2Hz, 1H) ,7. 70 〜7. 65 (m,2H),7. 56 〜7.54(d,J = 8. 8Hz,1H),7. 43 〜7. 40 (m,1H), 7. 17 〜7. 09 (m, 3H),4. 64 (s, 2H),3. 03 (s, 3H) ;MS (m/e) -All. 5 (M+l)

[0105] 化合物20:

[0106] :H NMR(DMS0-d6,400MHz) : S 9. 78 (s,1H),8. 71 (s,1H),8. 54 〜8. 53 (d,J = 1. 6Hz, 1H),8. 52 (s, 1H),8. 06 (s, 1H),7. 96 〜7. 90 (m, 2H) • 7. 71 〜7. 69 (d, J = 9. 2Hz, 1H),7. 40 〜 7. 36 (t, J = 8Hz,lH),7. 20 〜7. 19 (d, J = 7. 2Hz,lH),4. 20 (s, 1H), 3. 43 〜3.41(m,2H),

2. 99(s,3H),1. 13 〜1. 09 (t, J = 7. 2Hz,3H) ;MS (m/e) :346. 4(M+1)

[0107] 化合物21:

[0108] MS (m/e) :413. 2(M+1)

[0109] 化合物22:

[0110]屮 NMR(CD30D,400MHz) : S 8. 49 (s,1H),8. 40 〜8. 39 (d,J = 2. 4Hz,1H),7. 99 (s, 1H),7. 94 (s, 1H),7. 80 〜7. 77 (d, J = 8. 8Hz, 1H),7. 74 〜7. 72 (d, J = 8. 8Hz, 1H),7. 62 〜 7. 57 (m, 1H), 7. 39 〜7. 35(t, J = 7. 6Hz, 1H),7. 28 〜7. 26(d, J = 7. 6Hz, 1H), 3. 55 (s, 1H),

3. 56 〜3. 49(m,4H),2. 85 〜2. 78(m,6H),1. 28 〜1. 25(t, J = 6. 8Hz,3H),1. 19 〜1. 15 (t, J = 6. 8Hz,6H) ;MS(m/e) :431. 5(M+1)

[0111] 化合物23:

[0112] :H NMR(CD30D, 400MHz) : S 8. 51 (s,1H),8. 39 〜8. 39 (d,J = 2. 4Hz,1H),7. 98 (s, 1H), 7. 83 (s, 1H), 7. 81 〜7. 78 (dd, J = 2Hz,9. 6Hz, 1H),7. 75 〜7. 73 (d, J = 9. 4Hz, 1H), 7. 41 〜7. 37 (t,J = 8Hz, 1H),7. 30 〜7. 27 (m, 1H),3. 53 (s, 1H),3. 46 〜3. 43 (t,J = 7. 2Hz, 4H),1. 68 〜1. 65(m,4H),1. 45 〜1. 40 (m, 4H),1. 03 〜0. 99 (t, J = 7. 2Hz,6H) ;MS (m/e): 416. 5 (M+l)[0113] 化合物24:[0114] 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.50 (s,1H),8.40 〜8.39 (d,J = 2.0Hz,1H),7.97 (s,1Η),7.83 〜7.81(d,J = 8.4Hz, 1Η),7.75 〜7.68 (m,2Η),7.41 〜7.37(t, J = 8.4Hz, 1H),7.29 〜7.27 (m, 1H) ,3.61 〜3.58 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.12 (s, 1Η) ,2.72 〜2.69 (t, J = 6.0Ηζ,2Η) ,2.45(s,6H) ;MS (m/e):389.5 (M+l).[0115] 化合物25:[0116] 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.51 (s,1H),8.40 〜8.39 (d,J = 2Hz,1H),7.98 (s,1H),7.83 〜7.80(dd, J = 2.4Hz,9.2Hz, 1H),7.75 〜7.73(d, J = 9.2Hz, 1H),7.41 〜7.27 (t, J=8Hz, 1H), 7.29 〜7.27 (d, J = 7.6Hz, 1H),3.53 (s, 1H),3.53 〜3.48 (t, J = 7.6Hz,2H),3.39 〜3.36(t, J = 6.8Hz, 2H),1.77 〜1.71 (m, 2H),1.15 〜1.14 (m, 1H), 1.02 〜0.98 (t,J = 7.2Hz,3H),0.62 〜0.58 (m, 2H),0.37 〜0.34 (m, 2H) ;MS (m/e):400.5 (M+l)[0117] 化合物26:[0118] 1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ 8.75 (s, 1H) ,8.73 〜8.72(d,J = 2Ηζ,1Η),8.08 〜8.05(dd, J = 2.4Ηζ,9.2Hz, 1H),7.92 〜7.92(d, J = 1.2Hz, 1H),7.83 (s, 1H),7.81 (s, 1H),7.78 〜7.75 (m, 1H),7.50 〜7.47 (m, 2H),3.80 〜3.77 (t, J = 6.4Hz,2H),3.63 (s, 1H),3.24(s,3H) ,2.86 〜2.83(t, J = 6.4Hz,2H) ;MS(m/e):371.4(M+l)[0119] 化合物27:[0120] 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.50 (s,1H),8.40 〜8.39 (d,J = 2.4Hz,1H),7.79 (s,1H) ,7.82 〜7.79(dd,J = 2.0Hz,8.8Hz,2H) ,7.73 〜7.71(d,J = 8.8Hz, 1H), 7.40 〜7.36 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.28 〜7.26 (d, J = 8.4Hz, 1Η),3.53 (s,1Η),3.51 〜3.4(q,J=7.2Ηζ,2Η),3.46 〜3.42 (t, J = 7.6Ηζ,2Η),1.68 〜1.64 (m, 2Η),1.45 〜1.40 (m, 2Η),1.28 〜1.25 (t, J = 7.2Ηζ,3Η), 1.02 〜0.99 (t, J = 7.6Ηζ,3Η) ;MS (m/e):388.5 (M+l)[0121] 化合物28:[0122] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): δ 9.76 (s,1H),8.91 (s,1H),8.53 (s,1H),8.49 (s,1H),8.04 (s, 1Η) ,7.90 (d, J = 8Hz,1Η),7.75 (d,J = 8.8Hz,1Η),7.39 (t,J = 8.0Hz, 1Η),7.20 (d, J = 7.6Hz, 1Η),4.19 (s,1Η),3.50(s,8H),2.43(s,4H),2.16(s,6H) ;MS (m/e):444(M+l).[0123] 化合物29:[0124] 1H 匪R(DMS0-d6, 400MHz): δ 9.78 (s,1H),9.11 (s,1H),8.52 (s,2H),8.04 (s,1H),7.91(d,J = 8Ηζ,2Η),7.69(t, J = 8.0Hz, 1Η),7.37(d, J = 7.6Hz, 1Η),7.18(d, J = 7.6Ηζ,1Η),4.19 (s,1Η),3.65-3.23 (m, 12Η),3.14 (s,3Η) ;MS (m/e):431 (M+l)[0125] 化合物30:[0126] 1H 匪R(DMS0_d6,400 MHz): δ 9.78(s, 1Η) ,9.15(s, 1H) ,8.50(s, 1H) ,8.41 (s,1H) ,8.03 (s, 1H) ,7.88 (d, J = 8Hz, 1H) ,7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8Hz,1H), 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.20 (d, J = 7.6Hz, 1H) ,6.45 (t, J = 2.4Hz, 1H), 4.19 (s,1H) ,2.38 (t, J = 6.4Hz,6H), 1.52 (m, J = 5.2,4H),1.40 (m,2H),1.23 (s,2H) ;MS (m/e):415(M+l)[0127] 化合物31:[0128] MS (m/e):413.2 (M+l)O08Hz, 1H),7.38 〜1.34 (t, J = L 6Hz, 1H),7.19 〜1.17 (d, J = L 6Hz, 1H),4.19 (s, 1H),3.58 〜3.56F2H),L 74 〜L 60F4H),L 26 〜L 23F6H),P91 〜0.86F6H) ;MS (m/e):416.s+1)

〔0135〕矣♦蓉 35:

〔0136〕 WR (CDC13,400MHz): S 9.86 (s, 1H),9.20 (s, 1H),8, 56 〜O056 (d, J = 2Hz, 1H),O053 (s, 1H),O006 (s, 1H), 7.98 〜1.95 (dd, J Mn 2Hz,O08Hz, 1H), L 93 〜L 91 (d, J =O04Hz,1H), 7.73 〜1.70 (d, J=?08Hz, 1H), 7.39 〜1.35 (t, J = L 2Hz, 1H), 7.20 〜1.18 (d, JMN 7.6,1H),4.20 (s, 1H),3.79 〜3.75 (t, J Mn 6.8HZ,4H),2.85 〜2.82 (t, J Mn 6.8HZ,4H);MS(m/e):410.4(M+l)

〔0137〕矣♦蓉 36:

〔0138〕 WRoDCcrMHZ): S 9.77 (s, 1H),8,69 (s, 1H),8, 53 〜8.51 (m, 2H),8.05 (s, 1H),1.95 〜1.89F2H), 7.69 〜1.67 (d, J =O08,1H), L 39 〜L 35 (t, J = 1.2Hz, 1H), 7.19 〜1.17 (d, J = 7.2Hz, 1H),4.19 (s, 1H),2.98F3H), L 51 〜L 50 (m, 2H), L 26 〜L 25 (m,6H),0.84F3H) ;MS(m/e):402.5 (M+1)

〔0139〕矣♦蓉 37:

〔0140U _R(CD30D,400MHZ): SO050 (s, 1H),O040 〜O04°d, J = 2.0Hz, 1H),L 97 (S,1H), 7.80 〜1.77F2H), 7.74 〜7.71 (d, J = 9.2Hz, 1H), L 38 〜L 36 (t, J =O00Hz, 1H),

1.28 〜1.27(d, J = 1.6Hz, 1H),4.29 〜4.29(d, J = 2.4HZ,2H),3.53 (s, 1H),3.18F3H),

2.75 〜2.73(t, J = 2.4Hz, 1H) ;MS(m/e):35p4 (M+l)

〔0141〕矣♦蓉 38:

〔0142〕 ^ NMR(DMS0-de,400MHZ): SP051 (s, 1H),8.49(s, 1H),7.94(s, 1H),7.91 〜1.88 (dd, J=L 6Hz, 9.2Hz, 1H), 7.80 〜1.78 (d, J=?08Hz, 1H) ,7.76 〜1.76 (d, J MnP8Hz, m),L 46 〜7.44(t, J MnO08Hz, m),L 38 〜7.36(t, J Mn L 6Hz, m),L 29 〜1.28 (m, 1H) ,7.27 〜1.24 (t, J = 8.4Hz, 1H),4.60 (S,4H),3.51 (s, 1H) ;MS(m/e):

3S.^M+1)

〔0143〕矣♦蓉 39:

〔0144〕 WR (CDC13, 400MHZ): S 9.78 (s, IH),O077 (s, IH),O053 〜?°52(d, J Mn 2Hz,

27

Figure CN101619043BD00281

[0160] 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz): δ 9.82 (s, 1H) ,8.93 (s, 1H), 8.52 〜8.46 (m,4H), 8.03 (s, 1H), 7.90 〜7.88 (m, 2H), 7.72 〜7.70 (m, 2Η), 7.37 (s, 2Η), 7.19 〜7.18 (m, 1Η), 4.74 (s,2Η),4.20 (s,1Η),3.33 〜3.35 (m, 2Η),1.07 〜1.05 (m, 1Η),0.42 〜0.41 (m, 2Η),0.23 〜0.19(m,2H) ;MS (m/e):449.5 (M+l)[0161] 化合物48:[0162] 1H NMR (CDCl3,400MHz): δ 9.78 (s,1H),8.70 (s,1H),8.53 〜8.48 (m,4H),8.02 〜7.97 (m, 2H) ,7.88 〜7.84 (m, 1H) ,7.74 〜7.65 (m, 2H),7.32 (s, 2H),7.19 (s, 1H),4.54 (s, 2H),4.19 (s,1H),2.65 〜2.58 (m, 1Η),0.96 〜0.89 (m, 2Η),0.76 〜0.75 (m, 2H) ;MS (m/e): 435.5 (M+l)[0163] 化合物49:[0164] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): δ 9.79 (s,1H),9.04 (s,1H),8.50 (s,1H),8.41 (s,1H),8.03 (s,1Η),7.90 〜7.84(m,2H),7.71 〜7.69 (d, J = 8.8Hz, 1Η),7.41 〜7.37 (t, J = 8.0Hz, 1Η),7.21 〜7.19 (d, J = 7.6Hz, 1Η),6.82 〜6.80 (d, J = 8.0Hz, 1Η),4.20 (s,1Η),3.87 〜3.82 (m, 2Η),3.75 〜3.73 (bs, 1Η),3.43 〜3.38 (t,J = 9.2Ηζ,2Η),1.85 〜1.81 (d, J = 5.6Ηζ,2Η),1.44 〜1.40(m,2H) ;MS(m/e):388.4(M+l).[0165] 化合物50:[0166] 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz): δ 9.79 (s, 1H) ,9.09 〜9.05 (m, 1H) ,8.50 (s, 1H), 8.41(s,lH),8.03(s,lH),7.89 〜7.84(m,2H) ,7.72 〜7.70 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.41 〜7.37(t, J = 8.0Hz, 1Η),7.21 〜7.19(d, J = 7.2Hz, 1Η) ,6.69 〜6.65 (m, 1Η), 4.20 (s, 1Η),3.73 〜3.40 (t, J = 7.2Ηζ,2Η),2.62 〜2.59 (t, J = 7.2Ηζ,2Η),2.10(s,3H) ;MS (m/e): 378.4(M+l).[0167] 化合物51:[0168] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): δ 9.79 (s,1H),9.02 (s,1H),8.50 (s,1H),8.41 (s,1H),8.03 (s,1Η),7.89 〜7.84(m,2H),7.71 〜7.69 (d, J = 8.8Hz, 1Η),7.41 〜7.37 (t, J = 8.8Hz, 1Η),7.21 〜7.19 (d, J = 7.2Hz, 1Η),6.69 (m, 1Η),4.20 (s, 1Η), 3.24 〜3.20 (t, J =6.8Hz, 2Η), 2.55 〜2.53 (t, J = 7.2Hz, 2Η),2.06 (s,3Η), 2.55 〜2.53 (tt, J = 6.8Ηζ, 7.2Ηζ,2Η) ;MS(m/e):392.5(Μ+1).[0169] 化合物52: [0170] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): δ 9.83 (s,1Η),9.37 (s,1Η),8.54 (d,J = 8.8,2Η), 8.08 (s,1Η),7.93 (t, J = 8.8Ηζ,2Η),7.74 (d, J = 9.2Hz, 1Η),7.39 (t, J = 8.0Hz, 1Η),7.20 (d, J = 7.6Hz, 1Η) ,4.23 (s, 1Η), 3.55(m,8H) ;MS (m/e): 469 (M+l).[0171] 化合物53:[0172] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): δ 9.77 (s,1H),9.01 (s,1H),8.52 (d,J = 6.8,2Η),8.05 (s,1Η),7.88 (m, 2Η),7.72 (d, J = 7.2Hz, 1Η),7.39 (t, J = 8.4Hz, 1Η),7.20 (d, J =7.6Ηζ,1Η),4.20(s,lH),3.66 (d, J = 6.4Ηζ,2Η) ,3.54 (t, J = 5.2Ηζ,4Η) ,2.66 (t, J =4.8Ηζ,4Η) ;MS (m/e):455 (M+l).[0173] 化合物54:[0174] 1H NMR(CD30D, 400MHz): δ 8.49 (s, 1Η),8.37 (s, 1Η),7.96 (s,1Η),7.81 〜7.79 (d, J = 7.2Hz, 1Η),7.74 〜7.73 (m,2Η),7.40 〜7.36 (t, J = 8.0Hz, 1Η),7.27 〜7.25 (d, J =7.2Hz, 1H) ,3.64 — 3.62 (bs,4H),3.52 (s, 1H),2.53 〜2.51 (bs,4H),2.35 (s, 3H) ;MS (m/e):387.5 (M+l).[0175] 化合物55:

[0176] 1H NMR(CD30D, 400MHz): 8 8.48 (s, 1H) ,8.37 (s, 1H),7.96 (s, 1H),7.81 〜7.79 (d,J = 7.2Hz, 1H), 7.74 〜1.73 (m,2H),7.40 〜1.36 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.27 〜1.25 (d, J =

7.2Hz, 1H), 3.64 〜3.61(bs,4H),3.52 (s, 1H),2.77 〜2.74 (m, 1H),2.64 〜2.62(bs,4H),

1.12 〜1.10(d,J = 6.4Hz,3H) ;MS (m/e):415.5 (M+l).[0177] 化合物56:

[0178] 1H NMR(CD30D, 400MHz): 8 8.48 (s, 1H) ,8.37 (s, 1H),7.96 (s, 1H),7.81 〜7.79 (d,J = 7.2Hz, 1H), 7.74 〜1.73 (m,2H),7.40 〜1.36 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.27 〜1.25 (d, J =7.2Hz, 1H),4.34 〜4.31 (d,J = 13.6Hz,2H),3.51 (s,1H),2.97 〜2.91 (t,J = 12.4Hz,2H),

2.52 〜2.48 (m, 1H),2.33(s,6H),2.00 〜1.97 (d, J = 11.6Hz,2H),1.49 〜1.45 (m, 2H);MS(m/e):415.5(M+l).[0179] 化合物57:

[0180] 1H NMR(CD30D, 400MHz): 8 8.48 (s, 1H) ,8.37 (s, 1H),7.96 (s, 1H),7.81 〜7.79 (d,J = 7.2Hz, 1H), 7.74 〜1.73 (m,2H),7.40 〜1.36 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.27 〜1.25 (d, J =

7.2Hz, 1H) ,4.34 〜4.31(d,J = 13.6Hz,2H),3.51 (s,1H),2.98 〜2.91(t,J = 13.2Hz,3H), 2.73(m,4H),1.96 〜1.93 (d, J = 12.4Hz,2H),1.56 〜1.53 (m, 2H),1.14 〜1.10 (t, J=7.6Hz,6H) ;MS (m/e): 443.5 (M+l).[0181] 化合物58:

[0182] MS (m/e): 443 (M+l).[0183] 化合物59:

[0184] MS (m/e):45.2 (M+l).[0185] 实施例60:N-(4~(3-炔基苯基胺)_7_氟喹唑啉_6_基)哌啶_1_酰胺的合成合

成路线及方法如下:

[0186]

Figure CN101619043BD00301

[0187] 2-胺基-4-氟苯甲酸(1.55g, l0mmol)溶于甲酰胺(5mL)并加热至150°C搅拌6h。反应液在搅拌下冷却至室温,析出的沉淀过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,红外工干燥得到1.3g的7-氟喹唑啉-4-羟基,产率78%。

[0188] 7-氟喹唑啉-4-轻基(lg, 6.0mmol)在0°C下溶于浓硫酸(3mL),然后在15min内缓慢滴入浓硝酸HNO3 (3mL),滴加完毕后,反应液加热至100°C搅拌3h。冷却至室温后, 反应液倒入搅拌中的冰水,有固体析出,过滤,粗品在冰乙酸中进行重结晶,得到0.60g的 7-氟-6-硝基喹唑啉-4-羟基,产率38%。[0189] 7-氟-6-硝基喹唑啉-4-羟基(518mg,2mmol)溶于氯化亚砜(3mL),加入2_3滴的DMF,反应液回流3h。减压蒸馏除去溶剂,剩余的固体产物4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉可直接用于下一步反应,无需进一步分离。[0190] 4-氣-rJ-氣 _6_ 硝基喧唑琳(458mg, 2.0mmol)和 3_ 块基苯胺(234mg, 2.0mmol) 溶于异丙醇(5mL)后加热回流3h。冷却至室温后,析出的固体过滤,滤饼用少量水洗涤,红外干燥后,得到0.59g的N- (3-炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺,产率95 %。[0191] N-(3-炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(31Omg,Immol)和 SnCl2.2H20(171mg,4.5mmol)的乙酸乙酯溶液回流2h。反应液冷却至室温,用5%的碳酸氢钠水溶液调节PH值至9-10后,以乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水和水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到225mg的N-4-(3-炔基苯基)_7_氟喹唑啉_4,6- 二胺,黄色固体,产率 81%。[0192] N-4-(3-炔基苯基)-7-氟喹唑啉-4,6-二胺(100mg,0.36mmol)溶于 DMF(3mL)后, 在室温下依次加入吡啶(35 μ L,0.432mmol),氯甲酸苯酯(46 μ L,0.36mmol),加热至70°C 搅拌lh,得到苯基-4- (3-炔基苯基胺)-7-氟喹唑啉-6-基-甲酸胺,可直接用于下一步反应,无需处理。此时,在同一温度下继续加入哌啶(0.36mmol)并搅拌2.5h。冷却至室温后,反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到的粗品用柱色谱分离,得到目标产物105mg,产率75%。[0193] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz): δ 10.22 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1Η), 8.63 (s 1Η), 8.02 (s,1Η),7.90(d, J = 8Hz, 1Η), 7.62(d, J = 12Hz, 1Η), 7.42 (t, J = 8.4Hz, 1Η), 7.25 (d, J = 7.6Hz, 1Η),4.23 (s,1Η),3.49(m,4H),1.53 (m, 6Η) ;MS (m/e):390 (M+l).[0194] 实施例61-65:合成化合物61-65[0195] 化合物61-65是用类似于化合物60的方法合成的。[0196] 化合物61:[0197] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): δ 9.88 (s,1H),8.71 (s,1H),8.59 (d,J = 6.4Ηζ,2Η),8.05 (s 1Η),7.90 (d, J = 9.2Hz, 1Η),7.61 (d, J = 7.6Hz, 1Η),7.41 (t, J = 8.0Hz, 1Η),7.24 (d, J = 8.8Hz, 1Η),4.22 (s,1Η),3.65(m,4H),3.49 (m, 6Η) ;MS (m/e):392(Μ+1).[0198] 化合物62:[0199] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz): δ 10.04 (s, 1H) ,8.79 (s, 1H) ,8.67 (d, J = 0.4Hz, 1H),8.56 (s, 1H) ,8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8Hz,1Η),7.60 (d,J = 10.8Ηζ, H),7.41 (m,2Η),7.23 (d, J = 7.6Hz, 1Η),7.12(m,3H),4.62 (s,1Η),4.23 (s,1Η),3.01 (S,I H) ;MS (m/e): 444(M+l).[0200] 化合物63: [0201] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz): δ 10.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1Η), 8.73 (d, J = 4Ηζ,1Η),8.56 (s,1Η),8.00 (s,1Η),7.78(d, J = 8Hz, 1Η),7.61(d,J = 12Hz, 1Η),7.40 (m, J = 7.6Ηζ, 1Η),7.23 (d, J = 7.2Hz, 1Η),4.22 (s,1Η),3.57(s,8H),3.37(s,6H) ;MS (m/e):438(Μ+1).[0202] 化合物64:[0203] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 8 9.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.39 (s, 1H) ,8.05 (d, J = 8.4Hz,1H),7.91 (d,J = 8.8Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.8Hz, 1H),7.39 (d, J = 7.6Hz, 1H) ,7.22 (d, J = 6Hz,1H),7.13 (d,J = 2.0Hz,1H),4.22 (s,1H),

3.68 (m, 4H),2.22 (s,6H),1.80 (m, 2H) ;MS (m/e):419 (M+l).[0204] 化合物65:

[0205] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 8 9.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.06 (s, 1H),7.91(d,J = 8.0Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.8Hz, 1H),7.40(t, J = 6.8Hz, 1H),7.23(d, J = 8Hz,1H),4.22 (s, 1H) ,2.92 (t, J = 5.2Hz,2H) ,2.51 (m, 4H),1.99-1.91 (m, 4H),1.72-1.42 (m,4H),1.23-1.16(m,4H) ;MS (m/e):459 (M+l).[0206] 实施例66:N~ (4- (3_炔基苯基)~1~甲氧基喹唑啉_6_基)哌啶_1_酰胺(化合物66)的合成

[0207] 合成路线及方法如下:

[0208]

Figure CN101619043BD00321

[0209] 在0 °C下将金属钠(92mg,4mmol)溶于甲醇(4mL),同时用氮气保护,然后将7-氟-6-硝基喹唑啉-4-羟基(418mg,2mmol)加入,回流3h。冷却至室温,用2N HCl将pH值调至3-4后,减压蒸馏除去溶剂,剩余物用乙酸乙酯溶解后,用水洗涤2次,硫酸钠干燥,浓缩后得到405mg的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-羟基,产率92%。

[0210] 接下来的合成方法与实施例60相同。

[0211] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):9.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.98 (s, 1H),7.89 (d, J = 8.8Hz, 1H),7.38 (t, J = 8Hz, 1H),7.25 (s, 1H),7.19 (d, J =

7.6Hz, 1H) ,4.21 (s, 1H) ,3.98(s,3H),3.53-3.51 (m,4H),1.60-1.53(s,6H) ;MS (m/e):402(M+l).[0212] 实施例67-84:合成化合物67-84

[0213] 化合物67-84是用类似于化合物66的方法合成的。

[0214] 化合物67:

[0215] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz):9.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),

8.04 (s, 1H) ,7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8Hz,1H),7.26 (s,1H),7.19 (d,J =7.2Hz, 1H) ,4.19 (s, 1H), 3.99(s,3H) ,3.64 (t, J = 4.8Hz,4H) ,3.49 (s, J = 4.8Hz,4H);bb:LI _导淋[2020] •(T+W)ZS^: (θ/ω) SW: (HSiM) ττ.0-98 Ό‘(ΪΚ‘ω)时‘(HFuO 6 歹.Ζ ‘(Hf‘口) OS.ε ‘(HS‘s) 66.ε ‘(Ηΐ‘s)K 'f ‘ (HI iZH0.8 = Γ ‘Ρ) 61 'I ‘ (HI‘s) SZ Ί ‘ (HI i^H0.8 = Γ I) 8C 'I ‘ (HI i^H0.8 = Γ ‘Ρ) 06 'I ‘(HZ‘s)歹 0.8‘(Ηΐ‘s)SS.8‘(Ηΐ‘s)zg.8‘(Ηΐ‘s)0Z.6: (ZHWOO^i9P-OSWa) MN H1 [1020]:9Ζ _导淋[0020] •(T+W)ZT^:(9/ra)SW: (HCiS)CC.Ζ‘(Η,‘ω)9ε.Ζ‘ 肺‘皿)89.ε‘(HS‘s)66 'Ci (HI‘s) TC (Ηΐ ‘ΖΗ9 'I =Γ ‘Ρ)6ΐ 'Zi (HI ‘s)9Z '14 (HT ^Η8 = Γ i^) 8C '14 (HT ^Η9 'Z = Γ iP) 06 '14 (HI ‘s)M).8 ‘(Ηΐ‘s)S0.8‘(Ηΐ‘s)SS.8‘(Ηΐ‘s)9S.8‘(Ηΐ‘s)69.6: (ZHWOO^i9P-OSWa) MN H1 [6220]:\1 _导淋[8220] (Vra)SWi (Η9‘ω)60.ΐ‘ (Η9 4ω) \ι.2-08 'Ci (HS iS) 66 ‘(HZ‘皿)T-C.ε‘(HS‘s)86.ε ‘(Ηΐ ‘s)0Z V (Ηΐ ^Η9 'I =Γ iP) ZT '14 (HI‘s)城 '14 (HI iZH0.8 = Γ i^SC '14 (HT ^Η9 'Z = Γ iP) 68 '14 (HI ‘s)00.8 ‘(Ηΐ‘s)歹 0.8‘(Ηΐ‘s)0S.8‘(Ηΐ‘s)zg.8‘(Ηΐ‘s)89.6: (ZHWOO^i9P-OSWa) MN H1 [LZZ0]:CZ _导淋[9220] •(T+W)90^: (Vra)SWi (HS‘s)9T.ε ‘(HS‘s)抑.ε‘(W‘zH0 卞‘ζΗ0 卞=Γ ‘PP)fS.ε‘(HS‘s) το 卞 ‘(Ηΐ‘s) K 卞‘(Ηΐ‘ΖΗ9 Y = Γ ‘Ρ)8ΐ T (Ηΐ‘s)9Z 彳‘(Ηΐ‘ΖΗΟ.8 = Γ η) ZC 'Z 4 (HT ^Η9 'I = Γ ‘PU8.Ζ‘(Ηΐ‘s) O0.8 ‘(Ηΐ‘s)9S.8‘(Ηΐ‘s) TS.8‘(Ηΐ‘s)Z9.8‘(Ηΐ‘s)9Z.6: (ZHWOO^i9P-OSWa)MN H1 [9220]:ZL _导淋[1^220]•(t+w)c6c: (Vra)SWi am) οε.ε-ε^.ε‘ (hs‘s)so v (hi ‘s)st v (hi ^hz ί=Γ ‘Ρ) SI 'I ‘ (HI‘s) Cl Ί ‘ (HI i^H0.8 = Γ I) ZC 'I ‘ (HI i^H0.8 = Γ ‘Ρ) S8 'I ‘ (HI‘s) 86 'I ‘(Ηΐ‘s) ΐΚ8‘(HT‘s)8K8‘(HT‘s)88.8‘(HT‘s)99.6: (zfflTOOf i9P-OSWd)酒N H1 [0220]:TZ _导淋[2220]• (T+W) 9SW (θ/ω) SW: (HS ‘s).ε ‘ (HS ‘s) 86.ε ‘ (HI‘s) 61 'f ‘ (HS ‘s) C9 'f ‘ (Η9‘ω)εΐ Ί-5Ζ '14 (HS gg 'L-^ '14 (HI 'Z = Γ iP) 68 '14 (HI ‘s)86 '14 (HI ‘s)S0.8 ‘(Ηΐ‘s)6K8‘(HT‘s)SS.8‘(HT‘s)99.8‘(HT‘s)SZ.6: (zfflTOOf i9P-OSWd)酒N H1 [1220]:OZ _导淋[0220]•(T+W)OS^: (9/ra)SW: (H9‘s) 9ε.ε‘(H8‘s)9S.ε‘(HSiS)TO 卞‘(Ηΐ‘s)6T 卞‘(Ηΐ‘ZH9 7 =Γ iV) LI 'Zi (HI‘s)死 '14 (HI ‘ZH8 = Γ i^) ZC '14 (HI ^Η9 'Z = Γ iP) Ζ8 '14 (HI ‘s)00.8 ‘(Ηΐ‘s)6K8‘(Ηΐ‘s)zg.8‘(Ηΐ‘s)sr8‘(Ηΐ‘s)S9.6: (ZHWOO^i9P-OSWa)MN H1 [6120]:69_ 导淋[8120]:(9/ra)SW: (HCiS)^o 'I ‘(Η9‘ω)8歹.Ζ‘(HFuOOS.ε‘(HS‘s)86.ε‘(Ηΐ ‘s)6T V (Ηΐ.S =Γ iP) 81 'Zi (HI iS)^ 'Zi (HI iZH^ '9 = Γ ^)ZC 'Z 4 (HT ^Η8 '8 = Γ ‘Ρ) ΐ6 ‘(Ηΐ‘s) K).8 ‘(Ηΐ‘sU0.8‘(Ηΐ‘s)ZS.8‘(Ηΐ‘s)zg.8‘(Ηΐ‘s) U.6: (ZHWOO^i9P-OSWa)MN H1 [Ζ.120]:89_导淋[9120][0233] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz):9.69 (s,1H),8.56 (s,1H),8.53 (s,1H),8.04 (s,2H),7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.25 (s, 1H),7.19 (d, J = 7.6Hz, 1H),4.21 (s, 1H),4.11 (m, 2H),4.03 (s, 3H),2.95 (m, 2H),2.73 (m, 4H) ,2.21 (m, 1H),1.88 (m, 2H),1.71(m,4H),1.41(m,2H) ;MS (m/e):458 (M+l).[0234] 化合物79:

[0235] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz):9.69 (s,1H),8.56 (s,1H),8.53 (s,1H),8.04 (s,2H),7.90 (d, J = 7.6Hz, 1H),7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.25 (s, 1H),7.19 (d, J = 7.6Hz, 1H),4.21 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.86 (m, 2H),2.20 (s, 6H),1.78 (m, 2H),1.35 (m, 2H),

1.24(m,1H) ;MS(m/e):445(M+l).[0236] 化合物80:

[0237] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz):9.66 (s,1H),8.61 (s,1H),8.52 (s,2H),8.04 (s,1H),7.91 (d, J = 7.2Hz, 1H),7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.22 (s, 1H),7.21 (d, J = 7.2Hz, 1H),4.26 (m, 2H),4.18 (s, 1H),3.50 (m, 4H) ,2.51 (m, 2H),2.41 (m, 4H),1.49 (m, 3H),1.04 (m, 3H);MS(m/e):445(M+l).[ 0238] 化合物81:

[0239] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz):8.53 (s,1H),8.34-8.31 (m,3H),7.83 (dd,J = 2.0Hz,J=L 6Hz, 1H),7.60 (d, J = 9.2Hz, 1H),7.47 (s, 1H),7.7.45 (s, 1H),7.31 (t, J = 7.6Hz,2H) ,7.21 (t, J = 7.2Hz,1H),5.61-5.58(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.66-3.64(m,1H),3.39-3.37 (m, 2H),3.18-3.17 (m, 2H),2.40 (s,6H),2.25-2.24 (m, 1H),1.58 (d, J = 7.6Hz,3H) ;MS(m/e):405(M+l).[0240] 化合物82:

[0241] 1H NMR (DMSO, 400MHz):8.52 (s,1H),8.28 (s,2H),7.63 (s,1H),7.48 (d,J = 7.6Hz,2H),7.24-7.14 (m, 4H),5.80-5.77 (m, 1H),3.99 (s,3H),3.78-3.89 (m, 4H),3.29-3.22 (m,2H), 2.33(s,6H),2.25-2.24 (m, 1H),1.56 (d, J = 7.2Hz,3H) ;MS (m/e):453 (M+l).[0242] 化合物83:

[0243] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):8.74 (s,1H),8.48 (s,1H),8.29 (s,1H),7.56 (s,1H),7.23-7.15 (m, 6H),3.96 (s,3H),3.72-3.57 (m, 3H),3.32-3.29 (m, 2H),2.82-2.78 (m, 2H),

2.23(s,6H),1.34(s,4H) ;MS (m/e):447 (M+l).[0244] 化合物84:

[0245] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz):9.54 (s,1H),8.61 (s,1H),8.44 (s,1H),7.69 (s,2H),

7.48 (d, J = 8.0Hz,2H),7.23-7.19 (m, 3H),3.99 (s, 3H),3.80-3.66 (m, 2H),3.45-3.40 (m,2H),3.18-3.06 (m, 3H),2.90-2.83 (m, 6H),2.08-2.01 (m, 3H),1.24-1.18 (m, 3H) ;MS (m/e):447(M+l).[0246] 实施例85:S1_ (2-( 二甲胺基)乙基)_3_ (4_ (3_炔基苯基)喹唑啉_7_基)_1_甲基脲(化合物85)的合成

[0247] 合成路线及方法如下:

[0248]

Figure CN101619043BD00351

[0249]将醋酸脒(6.80g, 65.32mmol)加入到 2_氨基 _4_ 硝基苯甲酸(6.0Og, 32.94mmol) 的乙醇溶液中,加热至回流,搅拌5h。冷却至室温后,有沉淀析出,过滤,滤饼用冷的乙醇洗涤2次,红外干燥,得到5.60g的7-硝基喹唑啉-4-羟基,黄色固体,产率89%。[0250] 7-硝基喹唑啉-4-羟基(3.4g,17.79mmol)溶于氯化亚砜(20mL),加入0.5mL滴的DMF,反应液回流48h。减压蒸馏除去溶剂,得到2.61g的4-氯-7-硝基喹唑啉,可直接用于下一步反应,无需进一步分离。[0251] 4_ 氣 _7_ 硝基喧唑琳(2.0g, 9.54mmol)和 3_ 块基苯胺(1.2g, 10.0Ommol)溶于异丙醇(30mL)后加热回流5h。冷却至室温后,析出的固体过滤,滤饼用少量水洗涤,红外干燥后,得到2.6g的N- (3-炔基苯基)-7-硝基喹唑啉-4-胺,黄色固体,产率94%。[0252] N- (3-炔基苯基)-7-硝基喹唑啉-4-胺(2.0g, 6.89mmol)和 SnCl2.2H20 (5.0g, 26.37mmol)的乙酸乙酯溶液回流3h。反应液冷却至室温,用5 %的碳酸氢钠水溶液调节 PH值至9-10后,以乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水和水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到 1.6的N-4-(3-炔基苯基)喹唑啉-4,7-二胺,黄色固体,产率86%。[0253] N-4-(3-炔基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(48mg,0.18mmol)溶于DMF(2mL)后,在室温下依次加入吡啶(32 μ L),氯甲酸苯酯(25.2 μ L,0.18mmol),搅拌1.5h后,加入N,N,N-三甲基乙基-1,2-二胺(20mg,0.19mmol),加热至80°C搅拌3h。冷却至室温后,反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取(20mL,3次),有机相用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到的粗品用柱色谱分离,得到目标产物55mg,产率78%。[0254] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): δ 9.92 (s,1H),9.66 (s,1H),8.69 〜8.58 (d,J = 8.8Hz, 1Η),8.52(s,lH),8.15(s,lH),8.00 〜7.98 (dd, J = 0.8Ηζ,8.8Ηζ,1Η),7.92 〜7.91(d,J =1.6Hz, 1Η), 7.72 〜7.70 (d, J = 9.2Hz, 1Η), 7.39 〜7.35 (t, J = 7.6Hz, 1Η), 7.19 〜7.17 (d, J = 7.6Hz, 1Η),4.20 (s,1Η),3.48 〜3.45 (m,2Η),3.00(s,3H),2.53 〜2.48 (m, 2Η),2.28(s,6H) ;MS (m/e):389.5 (M+l)[0255] 实施例86-90:合成化合物86-90[0256] 化合物86-90采用的合成方法类似于化合物85的合成方法。[0257] 化合物86:[0258] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): δ 9.85 (s,1H),8.56 〜8.54 (d,J = 9.2,1H),8.52 (s, 1Η),8.13 (s,1Η),7.98 〜7.96 (d, J = 8.8Hz, 1Η),7.84 (s,1Η),7.69 〜7.66 (d, J = 9.6Ηζ, 1Η),7.40 〜7.36(t, J = 7.6Hz, 1Η),7.20 〜7.18(d, J = 7.5Hz, 1Η),4.20 (s, 1Η),2.99 (s,3H), 2.87 〜2.85 (m, 2H), 2.66 〜2.56 (m, 6H), 1.03 〜0.99 (t, J = 7.2Hz,6H) ;MS (m/e):417.5 (M+l).[0259] 化合物87:

[0260] 1H NMR(DMS0-d6,400Hz): S 9.90 (s,1H),8.97 (s,1H),8.59 〜8.457 (d,J = 9.2Hz,1H) ,8.53 (s, 1H) ,8.15 (s, 1H) ,8.02 〜8.02(d, J = 1.6Hz, 1H) ,8.00 〜1.98(d, J = 7.6Hz,1H), 7.85 〜1.83 (dd, J=L 6Hz,8.8Hz, 1H),7.39 〜1.35 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.20 〜

7.18 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.88 〜5.79 (m, 1H), 5.21 〜5.16(m,2H) ,4.20 (s, 1H), 4.03 〜4.02 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.15 (s, 3H) ;MS (m/e):358.4 (M+l).[0261] 化合物88:

[0262] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 8 10.13 (s, 1H) ,9.86 (s, 1H) ,8.56 〜8.54(d,J =

9.2Hz, 1H) ,8.52 (s,1H),8.12 (s,1H) ,7.97 (s,1H),7.95 (s,1H) ,7.58 〜1.56 (d, J =9.2Hz, 1H) ,7.49 〜1.46 (t, J = 6.4Hz, 1H) ,7.39 〜1.33 (m, 5H) ,7.27 〜1.23 (m, 1H),

7.20 〜1.18 (d, J = 7.2Hz, 1H) ,4.36 〜4.34(d,J = 6.0Hz,2H),4.21 (s,1H) ;MS (m/e):394.4(M+l).[0263] 化合物89:

[0264] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): S 9.91 (s,1H),8.59 〜8.57 (d,J = 9.2Hz,1H),8.53 (s,1H),8.14 (s, 1H),8.02 〜8.01 (d,J = 2.0Hz, 1H),7.99 〜1.98 (d, J = 7.6Hz, 1H),7.85 〜

7.82 (dd, J=L 6Hz,8.8Hz, 1H),7.39 〜1.35 (t, J = 8Hz, 1H),7.20 〜1.18 (d, J = 8Hz,1H),4.21 (s,1H),3.64 〜3.62 (m, 4H),3.54 〜3.52 (m, 4H) ;MS (m/e):374.4 (M+l)

[0265] 化合物90:

[0266] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): 8 9.73 (s, 1H) ,8.79(s, 1H) ,8.54(s, 1H) ,8.46 〜

8.44 (d, J = 9.6Hz,lH),8.ll(s,lH),7.96(s,lH),7.95 〜1.93 (d, J = 8Hz,lH),7.80 〜

7.77 (t, J=L 2Hz,9.2),1.41 〜1.37 (t, J = 15.2Hz, 1H),7.21 〜1.19 (d, J = 8Hz, 1H),

4.21 (s, 1H),3.55 〜3.51 (m, 2H),3.30 (s, 1H),3.04 (s, 1H) ;MS (m/e):376.4 (M+l).[0267] 实施例91:N_ (4-(3-炔基苯基)喹唑啉_6_基)_2_ (4-甲基哌嗪_1_基)乙酰胺(化合物91)的合成

[0268] 合成路线及方法如下:

[0269]

Figure CN101619043BD00361

[0270] 将二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.88g,7.36mmol)加入到5_硝基_2_氨基苯甲氰(1.00g, 6.13mmol)的二氧六环(25mL)溶液中,加热至100°C回流2h。反应液冷却至室温后继续冷去至0°C,有大量沉淀析出,过滤,滤饼用冷却的乙醚洗涤2〜3次后红外干燥,得到1.30g的(E)-N’ -(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺,黄色固体,产率97%。[0271]将(E)-N,-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(1.00g, 4.58mmol)和3-氨基苯炔(0.64g, 5.49mmol)的冰乙酸(15mL)加热至100°C搅拌3h。反应液冷却至室温,有沉淀析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤,红外干燥,得到1.23g的N- (3-炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺,黄色固体,产率93 %。

[0272] N-(3-炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.00g, 3.45mmol)和 SnCl2 *2H20(3.1Og,13.8mmol)的乙酸乙酯(35mL)溶液回流2h。反应液冷却至室温后,用5%的碳酸氢钠水溶液将PH值调至9-10,混合液用乙酸乙酯萃取,有机相依次用饱和食盐水和水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到0.79g的N-4-(3-炔基苯基)喹唑啉_4,6-二胺,黄色固体,产率89%。

[0273] 在室温下,向N-4_(3-炔基苯基)喹唑啉-4,6- 二胺(100mg,0.38mmol)的DMF(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(124iiL,0.76mmol),氯乙酰氯(32 y L,

0.38mmol)。搅拌IOmin后,加入1-甲基哌嗪(209 V- L, 1.90mmol),并加热至80°C搅拌5h,反应液浓缩后,用TLC进行分离,·得到目标产物,产率94 %。

[0274] 1H NMR (CD3OD, 400MHz): S 8.65 (s,1H),8.54 (s,1H),7.99 〜7.97 (m,2H),7.84 〜

7.79 (m, 2H), 7.43 〜1.39(t, J = 8.0Hz, 1H),7.31 〜1.29(d, J = 8.0Hz, 1H), 4.62(s,2H),

3.54 (s,1H),2.75 〜2.67 (bs,8H),2.41 (s, 3H) ;MS (m/e):401.5 (M+l) •

[0275] 实施例92-125:合成化合物92-125

[0276] 化合物92-125的合成方法类似于化合物91的合成方法。

[0277] 化合物92:

[0278] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.59 (d, J = 2.0Hz, 1H) ,8.37 (s, 1H), 7.93 (dd, J =2.4Hz, J = 2.4Hz, 1H),7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H),7.47 (t, J = 6.8Hz, 1H),7.28-7.25 (m,1H) ,7.11 (q, 1H) ,5.87-5.84 (m, 1H),3.38(s,2H),3.04(m,4H),2.86(m,4H),2.66(s,3H),

1.71 (d, J = 7.2Hz,3H), MS (m/e):423 (M+l).[0279] 化合物93:

[0280] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 8 9.99 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),

8.06 (d, J = 9.2Hz,lH),8.03(s,lH),7.89(d,J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8Hz, 1H),

7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) ,7.23 (d, J = 7.2Hz,1H),4.23 (s,1H),3.20 (d,2H),3.17 (d, J =

4.4Hz, 1H), 2.60 (m,8H),2.6 (m,8H),2.35 (t, J = 6.8Hz,3H) ;MS (m/e):415 (M+l).[0281] 化合物94:

[0282] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz): 8 9.97 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.6Hz, 1H),

8.57 (s, 1H),8.06 (d, J = 9.2Hz, 1H),8.03 (s, 1H),7.89 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.78 (d, J =9.2Hz,lH),7.41(t,J = 8.0Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0Hz,1H),4.23 (s,1H),3.19 (d,2H),

2.6(m, 8H),0.99 (d,J = 6.8Hz,6H) ;MS (m/e):429 (M+l).[0283] 化合物95:

[0284] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz): 8 9.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (d, J =

8.8Hz,lH),8.07(s,lH),7.92 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.40 (t, J =

7.2Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.23 (s,1H),3.39(s,2H),2.98 (m, 8H),1.13(s,6H);MS(m/e):417(M+l).[0285] 化合物96:

[0286] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): S 9.94 (s,1H),8.73 (s,1H),8.57 (s,1H),8.11 (d,J =

Figure CN101619043BD00381

[0305]化合物 107:

[0306] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 8 9.94 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H),8.03(m,2H) ,7.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.77 (d, j = 9.2Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H),

7.20 (d, j = 7.6Hz, 1H), 4.20 (s, 1H),3.16(s,2H),2.95 (d, j = 11.2Hz,2H),2.39 (m, 5H),2.17 (t, j = 8.8Hz,2H),1.62(m,4H),1.35(m,4H),0.83(t,j = 7.6Hz,6H) ;MS (m/e):485.3 (M+l).[0307]化合物 108:

[0308] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz): 8 10.09 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),

8.02 (m, 2H),7.88 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.79 (d, j = 9.2Hz, 1H),7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H),

7.23 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.20 (s, 1H),3.78(s,2H),3.58(s,2H),3.28(s,2H),2.63(s,2H),

2.51 (s, 2H),1.99 (s, 1H),0.73 (m, 4H) ;MS (m/e):455.2 (M+l).[0309]化合物 109:

[0310] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 8 9.96 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),

8.09 (d, J = 8.8Hz, 1H) ,8.02 (s, 1H),7.88 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.79 (t, J = 8.8Hz, 1H),

7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) ,7.23 (d, J = 8.0Hz,1H),4.22 (s,1H),3.57 (m,1H),3.17(s,2H),

2.80 (m, 2H),2.30 (m, 2H),1.78 (m, 2H),1.54 (m, 2H) ;MS (m/e):402.1 (M+l).[0311]化合物 110:

[0312] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 8 9.95 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H),

8.09(m,2H) ,7.86 (d, j = 8.8Hz, 1H), 7.76 (d, j = 9.2Hz, 1H), 7.79 (t, j = 8.0Hz, 1H),

7.21 (d, j = 7.6Hz,lH),4.21(s,lH),3.42(t,j = 6.0Hz,2H),3.22 (s,3H),3.17 (s,2H),

2.49 (m, 10H) ;MS (m/e): 445.2 (M+l).[0313]化合物 111:

[0314] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz): 8 9.95 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),

8.08 (d, j = 8.8Hz, 1H) ,8.03 (s, 1H),7.89 (d, j = 8.1Hz, 1H),7.78 (d, j = 9.2Hz, 1H),7.40 (t, j = 8.4Hz, 1H) ,7.23 (d, j = 7.6Hz,1H),4.21 (s,1H),3.18 (s,2H),2.95 (d,j =10.8Hz,2H),2.40(s,3H),2.30(m,4H),2.18(m,7H),1.76 (m, 2H),1.56 (m, 2H) ;MS (m/e):484.0 (M+l).[0315]化合物 112:

[0316] 1H NMR(CD30D, 400MHz): S 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 〜7.75 (m,3H),7.40 〜7.36 (t,J = 8.0Hz, 1H),7.28 〜1.26 (d, J = 8.0Hz, 1H),3.51 (s,1H),2.86 〜

2.82 (m, 2H), 2.69 〜2.65 (m, I OH),1.11 〜1.09 (d,J = 6.0Hz,6H) ;MS (m/e): 443.5 (M+l).[0317]化合物 113:

[0318] 1H NMR (CD30D, 400MHz): S 8.65 (s,1H),8.52 (s,1H),7.95 〜7.89 (m,2H),7.81 〜

7.77 (m, 2H), 7.40 〜1.3 6(t, J = 8.0Hz, 1H),7.29 〜1.27(d, J = 8.0Hz, 1H),3.50 (s, 1H),

2.72(m,8H),1.38 〜1.36(d,J = 6.8Hz,3H), 1.12 〜1.01(d,J = 6.4Hz,6H) ;MS(m/e):443.5 (M+l).[0319]化合物 114:

[0320] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 10.27 (s,1H),10.04 (s,1H),9.28 (s,1H),8.58 (s,1H),

8.44 (d, J = 7.2Hz, 1H) ,8.29 (s, 1H) ,8.16 (d, J = 7.6Hz, 1H),7.78 (d, J = 8.8Hz, 1H),7.39 (t, J = 7.6Hz,lH),7.21(d,J = 7.2Hz,1H),4.22 (s,1H),2.51 (s,8H),1.26 (s,6H),1.21(s,3H) ;MS (m/e):429 (M+l).[0321]化合物 115:[0322] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): δ 9.97 (s,1H),9.84 (s,1H),8.78 (s,1H),8.56 (s,1H),8.16 (d, J = 9.2Hz, 1H) ,8.07 (s, 1H),7.93 (d, J = 8.4Hz, 1H),7.78 (d, J = 9.2Hz, 1H),7.41 (t, J = 8.4Hz, 1H) ,7.22 (d, J = 8.0Hz,1H),4.23 (s,1H),2.61 (s,8H),1.24 (s,6H), 1.01(d, J = 10.8Hz,lH),0.98-0.96 (m, 1H) ;MS (m/e):457(M+1).[0323]化合物 116:[0324] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz):9.99 (s,1H),9.87 (s,1H),8.73 (s,1H),8.56 (s,1H),8.15 (d, J = 7.6Hz,lH),8.08(s,lH),8.7.95 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.2Hz, lH),7.41(t,J = 7.6Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0Hz,1H),4.23 (s,1H),3.15 (d, J = 4.8Hz, 1H) 2.55 (s,8H),1.25 (s,6H),1.02-0.971 (m, 3H) ;MS (m/e):443 (M+l).[0325]化合物 117:[0326] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): δ 9.86 (s,1H),9.42 (s,1H),8.68 (s,1H),8.57 (s,1H),8.18 (d, J = 7.2Hz, 1H) ,8.05 (s, 1H),7.92 (d, J = 7.6Hz, 1H),7.58 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6Hz, 1H) ,6.14 (s,1H), 4.22 (s, 1H),3.09-3.06 (m, 2H),1.49(s,3H),1.32(s,6H) ;MS(m/e):374(M+l).[0327]化合物 118:[0328] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): δ 10.00 (s,1H),9.82 (s,1H),9.04 (s,1H),8.52 (s,1H),7.96 (s, 1H),7.85 〜7.83 (d, J = 7.2Hz, 1H),7.40 〜7.36 (t,J = 8.0Hz, 1H),7.19 (s, 1H), 4.20 (s, 1H),4.07 (s, 3H),3.34 (s,2H) ,2.61 〜2.58 (m, 4H),2.48 〜2.36 (m, 4H),1.05 〜1.02 (t, J = 9.6Hz,3H) ;MS (m/e): 445.5 (M+l).[0329]化合物 119:[0330] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): δ 10.04 (s,1H),9.82 (s,1H),9.04 (s,1H),8.52 (s,1H),7.96 (s, 1H), 7.85 〜7.83(d, J = 7.2Hz, 1H),7.40 〜7.36(t, J = 8.0Hz, 1H),7.19 (s,1H),4.20 (s, 1H),4.07 (s, 3H),3.2 (s,2H),2.61 〜2.58 (m, 4H) ,2.48 〜2.36 (m, 8H),1.10 (bs, 6H) ;MS(m/e):459.5(M+l).[0331]化合物 120:[0332] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 10.00 (s,1H),9.83 (s,1H),9.04 (s,1H),8.53 (s,1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6Hz, 1H),7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.32 (s, 1H),7.20 (d, J = 7.6Hz, 1H) ,4.21 (s, 1H) ,4.08(s,3H),3.22(s,2H),2.60(m,8H),2.23(s,3H) ;MS (m/e): 431 (M+l).[0333]化合物 121:[0334] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz): δ 10.16 (s,1H),9.81 (s,1H),9.08 (s,1H),8.52 (s,1H),7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H),7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.32 (s, 1H),7.20 (d, J = 8.0Hz,lH),4.21(s,lH),4.06(s,3H),3.46 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.76 (t, J =5.2Hz,1H), 1.24(s,1H) ;MS(m/e):406(M+l).[0335]化合物 123:[0336] 1H NMR(CD30D,400MHz): δ 8.93(s,1H),8.48(s,1H),7.93(s,1H),7.77(d,J =8.0Hz, 1H) ,7.38 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.14 (s, 3H),3.37 (s, 1H),

3.25 (s,2H),3.12-3.09 (m, 3H),2.42-2.37 (m, 2H),2.02-2.00 (m, 2H),1.80-1.77 (m, 2H),

1.31-1.25(m,4H), 1.20(s,6H) ;MS (m/e): 487 (M+l).[0337]化合物 124:

[0338] 1H 匪R(DMS0-d6,400MHz): 8 10.04 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H) , 8.53 (s,1H),7.97 (s, 1H),7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.32 (s, 1H),7.20 (d,J = 7.6Hz, 1H),4.19 (s, 1H),4.07 (s,3H),3.21 (s,2H),2.68-2.60 (m, 4H),1.22 (s,3H),1.02-0.97(m,6H) ;MS (m/e): 445 (M+l).[0339]化合物 125:

[0340] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz): 8 10.52 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H),7.39 (t, J = 8.4Hz, 1H),7.33 (s, 1H) ,6.76 (d, J =

7.6Hz, 1H),4.23 (s, 1H),4.04 (s,3H),2.98 (s,8H),2.78-2.75 (m, 3H),2.34-2.30 (m, 2H),

1.37(s,6H) ;MS (m/e):473 (M+l).[0341] 实施例126:1-(4-(3-炔基苯基)_喹唑啉-6-基)-3-甲基_1H_咪唑_2 (3H)-酮(化合物126)的合成

[0342] 合成路线及方法如下:

[0343]

Figure CN101619043BD00411

[0344] 将二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.88g,7.36mmol)加入到5_硝基_2_氨基苯甲氰(1.00g, 6.13mmol)的二氧六环(25mL)溶液中,加热至100°C回流2h。反应液冷却至室温后继续冷去至0°C,有大量沉淀析出,过滤,滤饼用冷却的乙醚洗涤2〜3次后红外干燥,得到

1.30g的(E) -N’ - (2-氰基-4-硝基苯基)-N,N- 二甲基甲酰胺,黄色固体,产率97 %。

[0345]将(E)-N,-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(1.00g, 4.58mmol)和

3-氨基苯炔(0.64g, 5.49mmol)的冰乙酸(15mL)加热至100°C搅拌3h。反应液冷却至室温,有沉淀析出,过滤,滤饼用乙醚洗涤,红外干燥,得到1.23g的N- (3-炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺,黄色固体,产率93 %。

[0346] N-(3-炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.00g, 3.45mmol)和 SnCl2 *2H20(3.1Og,13.8mmol)的乙酸乙酯(35mL)溶液回流2h。反应液冷却至室温后,用5%的碳酸氢钠水溶液将PH值调至9-10,混合液用乙酸乙酯萃取,有机相依次用饱和食盐水和水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到0.79g的N-4-(3-炔基苯基)喹唑啉_4,6-二胺,黄色固体,产率89%。

[0347] 在室温下,向N-4_(3-炔基苯基)喹唑啉-4,6- 二胺(100mg,0.38mmol)的DMF(2mL)溶液中依次加入吡啶(37 μ L,0.46mmol),氯甲酸苯酯(49 μ L,0.38mmol)。搅拌 IOmin后,加入(甲基氨基)乙二甲缩醒(45.2mg,0.38mmol),并加热至IOOoC搅拌Ih,冷却至室温后,反应液倒入水中,以乙酸乙酯萃取,有机相用水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后用柱色谱分离得到目标产物,黄色固体,产率83%。[0348] 1H NMR(CD3OD, 400MHz):8.84 (s, 1H) ,8.83 〜8.82 (d, J = 2.0Hz, 1H) ,8.60 〜8.57 (dd, J = 2.0Hz, 9.6Hz, 1H),7.98 〜7.96 (d, J = 9.2Hz, 1H),7.95 (s, 1H),7.81 〜 7.79 (dd, J=L 6Hz,7.2Hz, 1H) ,7.52 〜7.49 (m, 2H),7.17 〜7.16 (d, J = 2.8Hz, 1H),6.82 〜6.81 (d,J = 2.8Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.38(s,3H) ;MS (m/e):342.3(M+1).[0349] 实施例127:合成化合物127[0350] 采用类似于实施例126的方法合成。[0351] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.55(s,2H) ,8.24 〜8.22 (dd, J = 2.8Hz,9.2Hz,1H),7.97 (s, 1H),7.88 〜7.86 (d, J = 8.8Hz, 1H),7.82-7.81 (d, J = 2.4Hz, 1H),7.40 〜7.36 (t, J = 8.0Hz, 1Η),7.28 〜7.26 (d, J = 8.8Hz, 1Η),7.09 〜7.08 (d, J = 3.2Hz, 1Η),6.79 〜6.78 (d, J = 3.2Hz, 1Η), 3.52 (s, 1Η) ;MS (m/e):327.9(Μ+1).[0352] 实施例128:1-(4- (3_炔基苯基)_喹唑啉_6_基)_3_ (2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2(3Η)_酮的合成[0353]

Figure CN101619043BD00421

[0354] 在室温下,向Ν-4-(3-炔基苯基)喹唑啉-4,6- 二胺(100mg,0.38mmol)的 DMF(2mL)溶液中依次加入吡啶(37 μ L,0.46mmol),氯甲酸苯酯(49 μ L,0.38mmol),搅拌 IOmin后,反应液倒入水中,以乙酸乙酯萃取,有机相用水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后用柱色谱分离得到苯基-4-(3-炔基苯氨基)喹唑啉-6-基甲酸胺,黄色固体,产率95%。[0355]将碳酸钟(276mg, 1."mmol)和 2_ 漠-1,1-二甲氧基乙烧(236mg, 1.39mmol)力口入到2-甲氧基乙胺(lOOmg, 1.33mmol)的DMF(2mL)溶液中,加热至80oC搅拌3h。冷却至室温后,反应液倒入水中,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水和水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到2,2- 二甲氧基-N- (2-甲氧基乙基)乙胺,黄色油状液体,产率91 %,可直接用于下一步反应,无需分离。[0356] 将2,2-二甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺(22.0mg,0.13mmol)加入到苯基-4-(3-炔基苯氨基)喹唑啉-6-基甲酸胺(50mg,0.13mmol)的DMF(2mL)溶液,加热至80°C搅拌0.5h后,加入对甲苯磺酸(28.5mg, 0.15mmol),在此温度下继续搅拌lh。冷却至室温后,反应液倒入水中,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水和水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后以柱色谱分离,得到目标产物,黄色固体,产率82 %。

[0357] 1H NMR(CD3OD, 400MHz):8.57(s,2H) ,8.24 〜8.22 (dd, J = 2.8Hz, 9.2Hz, 1H),

7.98 (s, 1H),7.89 〜1.87 (d, J = 8.8Hz, 1H),7.82-7.81 (d, J = 2.4Hz, 1H),7.40 〜1.36 (t,J = 8.0Hz, 1H), 7.29 〜1.27 (d, J = 8.8Hz, 1H) ,7.09 〜1.08 (d, J = 3.2Hz, 1H) ,6.79 〜

6.78 (d, J = 3.2Hz, 1H),3.92 〜3.90 (t, J = 5.2Hz,2H),3.68 〜3.66 (t, J = 5.2Hz,2H),

3.52 (s, 1H) ,3.40(s,3H) ;MS (m/e):386.4 (M+l).[0358] 实施例129-156:合成化合物129-156

[0359] 合成方法类似于实施例128中的方法。

[0360]化合物 129:

[0361] 1H NMR(DMS0-d6,400MHz):10.06 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) ,8.7-0 (s, 1H) ,8.51 〜

8.48 (dd, J = 1.6Hz,8.4Hz, 1H) ,8.09 (s, 1H) ,7.99 〜7.97(d,J = 8.0Hz,1H),

7.89-7.87 (d, J = 8 .8Hz, 1H),7.45 〜7.41 (t,J = 8.0Hz, 1H),7.34 〜1.33 (d, J = 3.2Hz,1H),7.26 〜1.24 (d, J = 7.2Hz, 1H),6.93 〜6.92 (d, J = 3.2Hz, 1H),4.23 (s, 1H),3.77 〜3.74 (t, J = 6.4Hz,2H),3.61 〜3.55 (m, 4H), 2.61 〜2.56 (t, J = 6.4Hz,2H),2.48 〜

2.24 (m, 4H):MS (m/e): 441.5 (M+l).[0362]化合物 130:

[0363] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):10.04 (s, 1H) ,8.69 (s, 1H) ,8.63 (s, 1H) ,8.49 〜

8.46 (dd, J = 1.6Hz,8.4Hz, 1H) ,8.08 (s, 1H) ,7.99 〜7.97(d,J = 8.0Hz, 1H),

7.89-7.87 (d, J = 8.8Hz, 1H) ,7.45 〜1.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) ,7.34 〜1.33 (d, J =

3.2Hz, 1H), 7.26 〜1.24 (d, J = 7.2Hz, 1H) ,6.96 〜6.95 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.23 (s, 1H),

3.86 〜3.83 (t, J = 6.8Hz,2H),2.84 〜2.80 (t, J = 6.8Hz,2H),2.12(s,3H) ;MS (m/e):402.5 (M+l).[0364]化合物 131:

[0365] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):9.74 (s, 1H) ,8.67 (s, 1H) ,8.63 (s, 1H) ,8.45 〜

8.43 (dd, J = 2.4Hz,8.8Hz, 1H) ,8.07 (s, 1H) ,7.97 〜7.95 (d,J = 8.0Hz, 1H),

7.89-7.87(d, J = 8.8Hz, 1H),7.45 〜7.41(t,J = 8.0Hz, 1H),7.31 〜7.30(d, J = 3.2Hz,1H),7.26 〜1.24 (d, J = 7.2Hz, 1H),7.08 〜1.07 (d, J = 3.2Hz, 1H),4.23 (s, 1H),4.14 〜

4.10 (m, 1H),3.99 〜3.96 (m, 2H),3.50 〜3.45 (t, J = 8.4Hz,2H),1.91 〜1.86 (m, 2H),1.79 〜1.75(m,2H) ;MS(m/e):412.4(M+l).[0366]化合物 132:

[0367] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):9.74 (s, 1H) ,8.67 (s, 1H) ,8.63 (s, 1H) ,8.45 〜

8.43 (dd, J = 2.4Hz,8.8Hz, 1H) ,8.07 (s, 1H) ,7.97 〜7.95 (d,J = 8.0Hz, 1H),7.89-7.87(d, J = 8.8Hz, 1H),7.45 〜7.41(t,J = 8.0Hz, 1H),7.31 〜7.30(d, J = 3.2Hz,1H),7.26 〜1.24 (d, J = 7.2Hz, 1H),7.08 〜1.07 (d, J = 3.2Hz, 1H),4.23 (s, 1H),3.98 〜

3.97 (m, 1H),3.25 〜3.24 (m, 2H),3.03 〜2.99 (m, 2H),2.29 (s, 3H),1.95 〜1.80 (m, 4H);MS (m/e):425.2 (M+l).〔0374〕矣♦蓉 136:〔0375〕 WR(DMS0-d6,400MHZ): 10.41 (s, 1H),8.84 (s, 1H),8.62 (s, 1H),8.06 (s, 1H), 8.57 〜8.54 (dd, J = 2.4ΗΖ,8.8Hz, 1Η),8.17 (s, 1Η),8.07 〜8.05 (d, J = 8.8Hz, 1Η), Ί.87 〜Ί.85 (d, J = 9.2Hz, 1Η), 7.58 〜Ί.57 (d, J = 3.6Hz, 1Η), 7.42 〜7.39 (t, J = 8.0Hz, 1Η),7.24 〜7.18F2Η), 6.90 (s, 1Η),6.61 (d, J = 3.2Hz, 1Η),4.35 〜4.32 (t, J = 6.0Hz, 2Η),4.24(s, 1Η),4.02 〜3.99(t, J = 6.0ΗΖ,2Η) ;MS(m/e):422.5(Μ+1).〔0376〕矣♦蓉 137:〔0377〕 Μ® (CD30D, 400MHz):8.66 〜8.53 (m, 4Η),8.27 〜8.24 (dd, J = 2.0Hz, 9.2Hz, 1Η),7.91 〜7.79F4Η), 7.50F1Η),7.43 〜7.39 (t, J = 8.0Hz, 1Η),7.31 〜7.29 (d, J Mn 7.6Hz, 1Η),7.18 〜7.17 (d, J = 3.2Hz, 1Η),6.90 〜6.89 (d, J = 3.2Hz, 1Η),5.02F2H), 3.38 (S,1H) ;MS(m/e):419.S+1).〔0378〕矣♦蓉 138:〔0379〕 WR(DMS0-d6,400MHZ):9.96 (s, 1H),8.66 (s, 1H),8.63 (s, 1H),8.45 〜8.43 (d, J Mn 8.4Ηζ, 1η),8.05(s, 1η),7.95 〜7.87 (m, 2Η),7.45 〜6.S (m, 8Η),6.99 (s, 1Η), P61(d, J = 3.2ηζ,1η),4.88(3,2η),4.24(3,1η) ;MS(m/e):436.5(Μ+1).〔0380〕矣♦蓉 139:〔0381〕 ^ NMRGMSO-d6,4ooMHZ) ap 04 (s, 1Η),8.68 (s, 1Η),8.62 (s, 1Η),8.46 〜 O044 (d, J = 9.2Hz, 1Η),O007 (s, 1Η) ,7.97 〜Ί.95 (d, J = 7.6Hz, 1Η), Ί.88-7.86 (d, J Mn 9.2Hz, 1Η),7.44 〜7.40?J = 8.0Hz, 1Η), 7.28 (s, 1Η),7.25 〜7.23 (d, J = 7.2Hz, 1Η), P 81 (s, 1Η), 4.24 (s, 1Η), 3.07 (s, 1Η), 0.90 (bs, 4Η) ;MS (m/e):368.4 (M+l).〔0382〕矣♦蓉 140:1--10383U ^ NMR(CD30D,400MHZ):8.60 (s, 1η),8.58 〜8.57(d, J Mn 2.4ΗΖ,1Η), 8.25 〜8.22(dd, J Mn 2.0Hz, 9.2Hz, 1Η),8.0l (s, 1Η),7.90 〜7.88(d, J Mn 9.2ΗΖ,1Η), 7.86-7.84(d, J = 8.4Hz, 1Η),7.4 3 〜7.39(t, J = 8.0Hz, 1Η),7.31 〜7.29(d, J = 7.6Ηζ, 1Η), 7.12 (s, 1Η), 6.86 (s, 1Η),4.59 〜4.57 (m, 1Η), 3.56 (s, 1Η),2.16 〜2.12 (m, 2Η), L 92 〜L 76(m,6H) ;MS(m/e):396.4(Μ+1).〔0384〕矣♦蓉 141:8.42(dd, J Mn 2.0HZ,?08Hz, IH),?005(s, IH),L 95 〜L93(d, J MnO04Hz, m),L 90 〜1.88 (d, J=?08Hz, 1H),7.45 〜7.43 (t, J Mn 8.0Hz, 1H), 7.27 〜1.25F2H), P 86 〜P 85 (d, J = 3.2Hz, 1H),P OO 〜5.93F1H), 5.24 〜5.16F2H),4 29 〜4.27 (d, J Mn5.2HZ,2H),4.24(s, 1H) ;MS(m/e):368.4(M+l).〔0390〕化合物 144:

〔0391〕NMR (DMS0-d6,400MHZ):9.89 (s, 1H),O062 (bs, 2H),O042 (bs, 1H),O005 (s, 1H),7.91 〜7.80F2H), 1.44 (bs, 1H), 7.25 〜1.14F2H), P 99 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.61 (bs,2H),3.26(bs,2H),3.04 〜2.90 (m, 2H),2.08 (bs, 2H),1.93 〜L88(m,4H) ;MS(m/e):453.s+l)•

〔0392〕化合物145:

〔0393〕NMR (CD30D, 400MHz):9.91 (s, 1H),8.64 (s, 1H),8.63 〜8.62(d, J Mn 2.0Hz,1H),8.39 〜O036 (dd, J=L 6Hz,9.2Hz, 1H),8.04 (s, 1H),7.93 〜1.89 (m, 2H),7.46 〜7.42 (t, J =O0OHz, 1H), 1.27 (s, 1H),L 25 〜1.24 (d, J = 3.2Hz, 1H),P 97 〜P 96 (d,J Mn 3.2Hz, IH),4.52 〜4.51(d, J Mn 2.0Hz, 2H),4.25 (s, 1H),3.44 (s, 1H) ;MS(m/e):366.^M+1).〔0394〕化合物 146:

〔0395〕 WR(CD30D,400 MHZ):9.88 (s, 1H),O0S (s, 1H),O060 (s, 1H),O043 〜O041 (d,J=8.8Hz, 1H),8.03 (s, 1H),7.93 〜1.87 (m, 2H),7.46 〜1.42 (t, J Mn 7.f 1H),7.26 〜1.24 (d, J=?0OHz, 1H),7.21 〜1.20 (d, J = 3.2Hz, 1H),6.94 〜P 93 (d, J = 2.8Hz, 1H),4.25 (s, 1H),3.66 〜3.63 (t, J = P 8HZ,2H),2.48 〜2.393¾ / r SF2S.0.96 〜P93(t,.J = 7.2HZ,SZ) ;MS(m/e):44L5(M+1).〔0396〕化合物 147:

〔0397〕KNMR(DMS0-d6,400MHZ):lp11 (s, 1H),8.72 (d, J Mn 2.0Hz, 1H),8.63 (s, 1H),O059 (dd, J = 2.0Hz, J = 2.0Hz, 1H),8.10 (s, 1H),7.99 (d, J=?0OHz, 1H),7.88 (d, J Mn9.2Hz, 1H),L 43(t, J MnO0OHz, 1H),L 35 (d, J Mn 2.8Hz, 1H),7.24 (d, J Mn L6HZ,1H),P 88 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.80-3.78F2H), 3.65-3.62F2H), 3.51-3.48F2H),L 14-L 08(m, 3H) ;MS(m/e):400 (M+l) •[0398]化合物 148:[0399] 1H NMR (CD30D,400MHz):9.88 (s, 1H) ,8.62 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) ,8.03 (s, 1H), 7.93 〜7.91 (d, J = 8.0Hz, 1Η),7.89 〜7.87 (d, J = 9.2Hz, 1Η),7.45 〜7.43 (t,J = 8.0Hz, 1Η),7.26 〜7.24 (d, J = 7.2Hz, 1Η),7.18 〜7.17 (d, J = 3.2Hz, 1Η),6.91 〜6.90 (d, J =2.8Hz, 1Η), 4.23 (s, 1Η), 3.75 〜3.72 (t, J = 6.4Ηζ,2Η) ,2.59 〜2.56 (t, J = 6.4Ηζ,2Η), 2.51 〜2.40 (m, 4Η),2.38 〜2.32 (m, 4Η),2.14 (s,3Η) ;MS (m/e):454.5 (M+l).[0400]化合物 149:[0401] 1H NMR(CD30D,400 MHz):9.92 (s,1H),8.63 (s,1H),8.60 (s,1H),8.44 〜8.42 (d, J = 8.8Hz, 1Η),8.04 (s,1Η),7.96 〜7.87 (m,2Η),7.46 〜7.42 (t, J = 7.6Hz, 1H),7.26 〜 7.24 (d, J = 7.6Hz, 1H),7.18 〜7.17 (d, J = 2.8Hz, 1Η),6.91 〜6.90 (d, J = 2.4Hz, 1Η),4.25 (s,1Η),3.37 〜3.69 (m, 1Η),3.52 〜3.47 (m, 1Η),2.30 〜2.26 (m, 2Η),2.19 〜2.06 (m, 2H),1.78 〜1.71 (m, 2H),1.65 〜1.59 (m, 2H),1.42 〜1.45 (m, 1H),1.07 〜1.10 (m, 3H); MS(m/e):439.5(M+l).[0402]化合物 150:[0403] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.57 (s, 1H) ,8.53 (s, 1H) ,8.22 ~ 8.20 (dd, J = 1.6Hz,9.2Hz, 1H),7.99 (s, 1H), 7.89 〜7.87 (d, J = 8.8Hz, 1Η), 7.84 〜7.82 (d, J = 8.0Hz, 1Η),7.39 〜7.37 (t,J = 7.6Hz, 1Η),7.29 〜7.27 (d, J = 7.2Hz, 1Η),7.03 〜7.02 (d, J = 2.8Ηζ, 1Η),6.82 〜6.81 (d,J = 3.2Ηζ,1Η),4.16 〜4.12(t, J = 6.8Ηζ,2Η),3.56(s,lH),2.59 〜2.56 (t, J = 6.4Hz,2H) ;MS (m/e): 400.4 (M+l).[0404]化合物 I51:[0405] 1H NMR (CD30D, 400MHz):8.58 〜8.57 (m,2H),8.25 〜8.22 (dd,J = 2.0Hz,8.8Hz, 1H),7.98 (s, 1H),7.92 〜7.89 (d, J = 8.8Hz, 1H),7.86 〜7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.43 〜 7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H),7.31 〜7.29 (d, J = 7.2Hz, 1H),7.09 〜7.08 (d, J = 2.8Hz, 1H),6.80 〜6.79(d,J = 3.2Hz, 1H), 3.86 〜3.83(t,J = 6.4Hz,2H) ,3.53 (s, 1H), 2.91 〜2.88 (t, J = 6.8Hz,2H),2.26 〜2.22 (m, 2H),1.85 〜1.66 (m, 5H) ;MS (m/e):425.1 (M+l).[0406]化合物 152:[0407] 1H NMR (CD30D, 400MHz):8.61 (s,1H),8.53 (s,1H),8.22 ~ 8.20 (dd, J = 1.6Hz,9.2Hz, 1H),7.99 (s, 1H), 7 .89 〜7.87 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.84 〜7.82 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.39 〜7.37 (t,J = 7.6Hz, 1H),7.29 〜7.27 (d, J = 7.2Hz, 1H),7.03 〜7.02 (d, J = 2.8Hz, 1H),6.83 〜6.82 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.08 〜4.05(t, J = 6.8Hz,2H),3.55 (s, 1H),3.52 〜3.40(m,4H),2.85 〜2.82 (t, J = 6.8Hz,2H),2.00 〜1.89(m,4H) ;MS (m/e):453.4 (M+l).[0408]化合物 153:[0409] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.59 (s, 1H) ,8.57 〜8.56 (d, J = 2.0Hz, 1H) ,8.24 〜8.21 (dd, J = 2.4Ηζ,8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.90 〜7.88(d,J = 8.8Hz, 1H), 7.84 〜 7.82 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.42 〜7.38 (t, J = 8.0Hz, 1Η), 7.30 〜7.28 (d, J = 7.6Hz, 1Η),7.10 〜Ί.09 (d, J = 3.2Hz, 1Η),6.81 〜6.80 (d, J = 3.6Hz, 1Η),3.90 〜3.87 (t,J = 5.6Ηζ, 2Η),3.54 (s,1Η),3.45 〜3.42 (t, J = 6.0Ηζ,2Η),2.94(s,3H) ;MS (m/e): 449.5 (M+l).[0410]化合物 154:[0411] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.58 (s, 1H) ,8.56 〜8.55 (d, J = 2.0Hz, 1H) ,8.23 〜8.20 (dd, J = 2.4Hz,8.8Hz, 1H),7.99 (s, 1H),7.89 〜7.87 (d, J = 8.8Hz, 1H),7.84 〜

7.82 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.41 〜1.37 (t, J = 8.0Hz, 1H),7.29 〜1.27 (d, J = 7.6Hz, 1H),7.08 〜1.07 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.80 〜6.79 (d, J = 3.6Hz, 1H), 3.96 〜3.93 (t, J =

5.6Hz,2H),3.53 (s, 1H),3.52 〜3.48 (t, J = 5.6Hz,2H),2.94(s,3H),2.84(s,3H) ;MS (m/e):463.5 (M+l).[0412]化合物 155:

[0413] 1H NMR (CD30D, 400MHz):8.58 (s,1H),8.56 〜8.55 (d,J = 2.0Hz,1H),8.23 〜8.20(dd, J = 2.0Hz,8.8Hz, 1H),7.98 (s, 1H),7.89 〜1.87 (d, J = 9.2Hz, 1H),7.84 〜1.82 (d,J = 8.0Hz, 1H),7.41 〜1.37 (t, J = 7.6Hz, 1H),7.29 〜1.27 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.07 〜

7.06 (d, J = 2.8Hz, 1H) ,6.73 〜6.72 (d, J = 2.8Hz, 1H),3.85 〜3.82 (t, J = 5.6Hz,2H),

3.55 〜3.52(t, J = 6.0Hz,2H) ,3.52 (s, 1H), 1.56 〜1.52 (m, 1H), 0.83 〜0.81(m,2H),074 〜0.71(m,2H) ;MS (m/e):439.5 (M+l).[0414]化合物 156:

[0415] 1H NMR (CD30D, 400MHz):8.61 (d,J = 2.0Hz, 1H) ,8.60 〜8.56 (dd, J = 2.0Hz,1H) ,8.24 〜8.21(dd,J = 2.0Hz,9.2Hz,1H),8.0l 〜7.99(dd,J = 2.0Hz,4.4Hz,1H),

7.92 〜1.91 (dd, J = 2.4Hz,9.2Hz, 1H),7.86 〜1.84 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.43 〜1.39 (t,J = 8.0Hz, 1H), 7.32 〜1.30 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.05 〜4.02 (t, J = 5.6Hz, 1H),3.98 〜

3.96 (t, J = 5.6Hz, 1H) ,3.94 〜3.92 (t, J = 5.6Hz, 1H) ,3.78 〜3.75 (t, J = 5.6Hz,1H), 3.55 (s, 1H), 3.27 (s, 1.5H), 3.05 (s, 1.5H), 1.92 〜1.85 (m, 1H), 0.82 〜0.77 (m, 3H),0.69 〜0.65 (m, 1H) ;MS (m/e):453.5 (M+l).[0416] 实施例157:3-(2-( 二甲基氨基)乙基)-1-(4-(3-炔基苯基氨基)喹唑 啉-7-基)-1H-咪唑-2 (3H)-酮的合成

[0417]

Figure CN101619043BD00471

[0418]将醋酸脒(6.80g, 65.32mmol)加入到 2_氨基 _4_ 硝基苯甲酸(6.0Og, 32.94mmol)的乙醇溶液中,加热至回流,搅拌5h。冷却至室温后,有沉淀析出,过滤,滤饼用冷的乙醇洗涤2次,红外干燥,得到5.60g的7-硝基喹唑啉-4-羟基,黄色固体,产率89%。

[0419] 7-硝基喹唑啉-4-羟基(3.4g,17.79mmol)溶于氯化亚砜(20mL),加入0.5mL滴的DMF,反应液回流48h。减压蒸馏除去溶剂,得到2.61g的4-氯-7-硝基喹唑啉,可直接用于下一步反应,无需进一步分离。[0420] 4-氯-7-硝基喹唑啉(2.0g, 9.54mmol)和 3_ 炔基苯胺(1.2g, 10.0Ommol)溶于异丙醇(30mL)后加热回流5h。冷却至室温后,析出的固体过滤,滤饼用少量水洗涤,红外干燥后,得到2.6g的N- (3-炔基苯基)-7-硝基喹唑啉-4-胺,黄色固体,产率94%。[0421] N-(3-炔基苯基)-7-硝基喹唑啉-4-胺(2.0g, 6.89mmol)和 SnCl2.2H20(5.0g, 26.37mmol)的乙酸乙酯溶液回流3h。反应液冷却至室温,用5 %的碳酸氢钠水溶液调节 PH值至9-10后,以乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水和水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到 1.6g的N-4-(3-炔基苯基)喹唑啉-4,7-二胺,黄色固体,产率86%。[0422] N-4-(3-炔基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(48mg,0.18mmol)溶于 DMF(2mL)后,在室温下依次加入吡啶(32μϋ,氯甲酸苯酯(25.2 UL, 0.18mmol),搅拌1.5h后,加入N1-(2, 2-二甲氧基乙基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(33.5mg,0.19mmol),加热至80°C搅拌 Ih0然后继续加入对甲苯磺酸(35.6mg,0.20mmol)并在次温度下搅拌lh。冷却至室温后, 反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取(20mL,3次),有机相用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到的粗品用柱色谱分离,得到目标产物,黄色固体,产率75%。[0423] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.57 (s, 1H) ,8.48 〜8.47 (d, J = 3.6Hz, 1H) ,8.46 (s, 1H),8.09(s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.83 〜7.81(d,J = 8.0Hz, 1H), 7.42 〜7.38 (t, J = 8.0Hz, 1Η),7.31 〜7.29 (d, J = 7.6Hz, 1Η),7.13 〜7.12 (d, J = 2.8Hz, 1Η),6.83 〜6.82(d,J = 2.8Hz, 1Η), 3.89 〜3.85(t,J = 6.8Ηζ,2Η) ,3.56 (s, 1Η), 2.72 〜 2.69(t,J = 6.4Ηζ,2Η),2.35(s,6H) ;MS(m/e):399.4(M+l).[0424] 实施例158-163:合成化合物158-163[0425] 采用的合成方法类似于实施例157中的方法。[0426]化合物 158:[0427] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.59 (s, 1H) ,8.52 〜8.49 (d, J = 8.8Hz, 1H) ,8.11 〜8.08 (d, J = 2.4Hz, 1H),8.09 〜8.08 (d, J = 2.4Hz, 1H),7.98 (s, 1H),7.83 〜7.81 (d, J =8.0Hz, 1Η),7.43 〜7.39 (t, J = 7.6Hz, 1Η),7.32 〜7.30 (d, J = 7.6Hz, 1Η),7.18 〜7.17 (d, J = 2.8Hz, 1Η),6.85 〜6.84 (d, J = 3.2Hz, 1Η),3.81 〜3.77 (t, J = 6.8Ηζ,2Η),3.56 (s, 1Η),2.74 〜2.67(m,6H) ,2.02 〜1.95 (m, 2Η), 1.14 〜1.10 (t, J = 7.2Ηζ,6Η); MS (m/e):441.5 (M+l).[0428]化合物 159:[0429] 1H NMR (MeOD,400MHz):8.58 (s, 1H) ,8.48 〜8.45 (dd, J = 1.6Hz,8.0Hz, 1H),8.09 〜8.08(d, J = 2.4Hz, 1H) ,8.07 (s, 1H),7.98 (s, 1H),7.83 〜7.81(d,J = 8.0Hz, 1H),7.42 〜7.38 (t,J = 8.0Hz, 1H),7.31 〜7.29 (d, J = 7.2Hz, 1Η),7.12 〜7.11 (d,J = 2.8Ηζ, 1Η),6.84 〜6.83 (d, J = 3.2Hz, 1Η),3.90 〜3.85 (m, 1Η),3.67 〜3.64 (m, 1Η),3.55 (s,1Η),3.23 〜3.18 (m, 1Η),3.01 〜2.94 (m, 1Η),2.86 〜2.82 (m, 1Η),2.44 〜2.38 (m, 1H),2.32 〜2.26 (m, 1H),1.98 〜1.91 (m, 1H),1.75 〜1.69 (m, 1H),1.18 (s,3H) ;MS (m/e):439.5 (M+l).[0430]化合物 160:[0431] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.59 (s, 1H) ,8.51 〜8.49 (dd, J = 2.0Hz,7.6Hz,1H),8.13 〜8.12 (d, J = 2.0Hz, 1Η),8.11 〜8.10 (d, J = 2.0Hz, 1Η),7.98 (s,1Η),7.83 〜7.81 (d, J = 8.0Hz, 1Η),7.43 〜7.39 (t, J = 8.4Hz, 1Η),7.32 〜7.30 (d, J = 8.0Hz, 1Η),7.16 〜7.15 (d, J = 3.6Hz, 1H),6.82 〜6.81 (d,J = 3.2Hz, 1H),3.82 〜3.78 (t,J =7.2Hz,2H),3.61(s,lH),2.73 〜2.33 (m,10H),2.28 (s,3H),2.0O 〜1.93(m,2H) ;MS (m/e):468.5(M+l).[0432]化合物 161:

[0433] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.59 (s, 1H) ,8.51 〜8.49 (d, J = 9.6Hz, 1H) ,8.11 〜

8.08 (m, 2H),7.98 (s, 1H),7.83 〜7.81 (d,J = 8.0Hz, 1H),7.43 〜7.39 (t,J = 7.6Hz, 1H),

7.32 〜1.30 (dd, J=L 6Hz,6.8Hz, 1H),7.17 〜1.16 (d, J = 3.2Hz, 1H),6.86 〜6.85 (d,J = 2.8Hz, 1H), 3.85 〜3.78(t, J = 6.8Hz,2H),3.55 (s, 1H),3.12 〜3.07 (m, 1H),2.38 (s,3H),2.30 〜2.12 (m, 4H),1.85 〜1.78 (m, 2H),1.69 〜1.55 (m, 2H) ;MS (m/e):439.5 (M+l).[0434]化合物 162:

[0435] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.59 (s, 1H) ,8.51 〜8.48 (d, J = 10.0Hz, 1H) ,8.11 〜

8.09 (m, 2H),7.98 (s, 1H) ,7.84 〜1.81 (d, J = 8.8Hz, 1H) ,7.43 〜1.39 (t, J = 8.0Hz,1H), 7.32 〜1.30 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.15 〜1.14 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.88 〜6.87 (d, J=2.8Hz, 1H), 3.77 〜3.73 (t, J = 7.2Hz,2H),3.54 (s,1H),3.54 〜3.50 (t, J = 7.2Hz,2H), 3.42 〜3.39(t, J = 7.2Hz, 1H),2.44 〜2.40(t, J = 7.6Hz,2H),2.12 〜2.07 (m, 2H),

2.04 〜1.99 (m, 2H) ;MS (m/e):453.5 (M+l).[0436]化合物 163:

[0437] 1H NMR(CD30D, 400MHz):8.60 (s, 1H) ,8.53 〜8.50 (d, J = 10.0Hz, 1H) ,8.12 〜

8.10 (m, 2H), 7.99 (s, 1H),7.84 〜1.82(d, J = 8.0Hz, 1H),7.84 〜1.82(d, J = 8.0Hz, 1H),

7.44 〜7.41 (t,J = 7.6Hz, 1H),7.33 〜7.31 (d,J = 7.2Hz, 1H),7.19 〜1.18 (d, J = 2.8Hz,1H),6.86 〜6.85 (d, J = 3.6Hz, 1H),3.94 〜3.91 (t,J = 6.8Hz,2H),3.56 (s, 1H),3.26 〜

3.23 (m, 2H),3.03 (s, 3H),2.30 〜2.26 (m, 2H) ;MS (m/e):448.4 (M+l).[0438] 实施例164:3-(2-( 二乙某氨某)乙基)_1_(4_(3_炔基苯基氨基)_7_氟喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-2 (3H)-酮的合成

[0439] 合成方法及路线如下:

[0440]

Figure CN101619043BD00491

[0441] 2-氨基-4-氟苯甲酸(1.55g, lOmmol)溶于甲酰胺(5mL)并加热至150°C搅拌6h。反应液在搅拌下冷却至室温,析出的沉淀过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,红外工干燥得到1.3g的7-氟喹唑啉-4-羟基,产率78%。

[0442] 7-氟喹唑啉-4-轻基(lg,6.0mmol)在0°C下溶于浓硫酸(3mL),然后在15min内缓慢滴入浓硝酸HNO3 (3mL),滴加完毕后,反应液加热至100°C搅拌3h。冷却至室温后,反应液倒入搅拌中的冰水,有固体析出,过滤,粗品在冰乙酸中进行重结晶,得到0.60g的7-氟-6 硝基喹唑啉-4-羟基,产率38 %。[0443] 7-氟-6-硝基喹唑啉-4-羟基(518mg,2mmol)溶于氯化亚砜(3mL),加入2_3滴的DMF,反应液回流3h。减压蒸馏除去溶剂,剩余的固体产物4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉可直接用于下一步反应,无需进一步分离。[0444] 4 氣-rJ-氣 6_ 硝基喧唑琳(458mg, 2.0mmol)和 3_ 块基苯胺(234mg, 2.0mmol)溶于异丙醇(5mL)后加热回流3h。冷却至室温后,析出的固体过滤,滤饼用少量水洗涤,红外干燥后,得到0.59g的N-(3-炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺,产率95%。[0445] N- (3-块基苯基)_7_氣_6_硝基喧唑琳_4_胺(31 Omg, Immol)和 SnCl2.2H20(171mg,4.5mmol)的乙酸乙酯溶液回流2h。反应液冷却至室温,用5%的碳酸氢钠水溶液调节PH值至9-10后,以乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水和水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到225mg的N-4-(3-炔基苯基)_7_氟喹唑啉_4,6- 二胺,黄色固体,产率 81%。[0446] N-4-(3-炔基苯基)-7-氟喹唑啉-4,6-二胺(50mg,0.18mmol)溶于 DMF(2mL)后, 在室温下依次加入吡啶(17.5yL,0.21mmol),氯甲酸苯酯(23yL,0.18mmol),加热至70°C 搅拌lh,得到苯基-4-(3-炔基苯基胺)-7-氟喹唑啉-6-基-甲酸胺,可直接用于下一步反应,无需处理。此时,在同一温度下继续加入N1-(2,2- 二乙氧基乙基)-N2,N2- 二乙基乙烷-1,2-二胺(42mg,0.18mmol)并搅拌2.5h。冷却至室温后,反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到的粗品用柱色谱分离,得到45mg 的1-(2,2-二乙氧基乙基)-1-(2-( 二乙氨基)乙基)-3-(4-(3-炔基苯基氨基)-7_氟喹唑啉-6-基)脲,产率70%。[0447] 将对甲苯磺酸(28.5mg, 0.15mmol)加入到1_(2, 2_ 二乙氧基乙基)-1-(2-( 二乙氨基)乙基)-3_(4-(3-炔基苯基氨基)-7-氟喹唑啉-6-基)脲(45mg,0.08mmol)的 DMF(2mL)溶液,加热至80°C搅拌lh。冷却至室温后,反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩后得到的粗品用柱色谱分离,得到目标产物,黄色固体,产率90%。[0448] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):10.18(s, 1H) ,8.89 (d, J = 8.0Hz, 1H) ,8.67 (s, 1H),8.06 (s, 1Η) ,7.93 (d, J = 7.6Hz,1Η),7.65 (d,J = 11.2Hz, 1Η) ,7.42(t, J = 8.0Hz, 1Η) ,7.25 (d, J = 7.2Hz, 1Η) ,6.88 (s, 1Η)6.87 (d, J = 2.8Hz, 1Η) ,4.24 (s, 1Η), 3.66 (t, J = 2.8Ηζ,2Η) ,2.66 (t, J = 6.4Hz, 2Η), 2.49-2.53 (m, 4Η), 0.98-0.93 (m, 6Η) ;MS (m/e): 445(M+l).[0449] 实施例165:3~ (2_ ( 二乙基氨基)乙基)_1_ (4_ (3_炔基苯基氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-2 (3H)-酮的合成[0450] 合成方法及路线如下:[0451]

Figure CN101619043BD00511

[0452] 在0 °C下将金属钠(92mg,4mmol)溶于甲醇(4mL),同时用氮气保护,然后将7-氟-6-硝基喹唑啉-4-羟基(418mg,2mmol)加入,回流3h。冷却至室温,用2N HCl将pH值调至3-4后,减压蒸馏除去溶剂,剩余物用乙酸乙酯溶解后,用水洗涤2次,硫酸钠干燥,浓缩后得到405mg的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-羟基,产率92%。

[0453] 接下来的合成方法与实施例160相同。

[0454] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):9.98 (s,1H),8.69 (s,1H),8.63 (s,1H),8.05 (s,1H),7.92 (d, J = 7.2Hz,lH),7.35-7.29 (m,2H),7.21 (d,J = 7.6Hz,lH),6.75 (d, J = 2.0Hz,1H) ,6.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.15 (s,1H),3.91(s,3H),3.64 (t, J = 7.6Hz,2H),2.65 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.58 (m, 4H), 0.97 (m, 6H) ;MS (m/e):457 (M+l).[0455] 实施例166-170:合成化合物166-170

[0456] 化合物166-170的合成采用实施例165的方法。

[0457]化合物 166:

[0458] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):9.90 (s,1H),8.67 (s,1H),8.62 (s,1H),8.08 (s,1H),7.92 (d, J = 8.4Hz,lH),7.42-7.37 (m,2H),7.21 (d,J = 7.6Hz,lH),6.72(s,2H),4.22 (s,1H) ,3.95(s,3H) ,3.77 (t, J = 2.8Hz,2H) ,3.59 (t, J = 4.8Hz, 2H),3.31 (s, 3H) ;MS (m/e):416(M+l).[0459]化合物 167:

[0460] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):9.94 (s,1H),8.69 (s,1H),8.62 (s,1H),8.09 (s,1H) ,7.93 (d, J = 7.6Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.21 (d,J = 7.6Hz, 1H) ,6.79 (d, J =

2.4Hz, 1H) ,6.73 (d, J = 2.4Hz,1H),4.22 (s,1H),3.94 (s,3H),3.75 (t,J = 2.8Hz,2H),

3.68-3.57(m,4H) ,3.59 (t, J = 4.8Hz,2H) ,2.51-2.48 (m,4H) ;MS (m/e):471 (M+l).[0461]化合物 168:

[0462] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):9.90 (s,1H),8.66 (s,1H),8.62 (s,1H),8.08 (s,1H),7.92 (d, J = 8.0Hz,lH),7.42-7.37 (m,2H),7.21 (d,J = 7.2Hz,lH),6.76 (d, J = 2.8Hz,1H) ,6.70 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.24 (s, 1H),3.94(s,3H) ,3.71 (t, J = 6.0Hz,2H),2.56 (t, J=8.4Hz,2H),2.42(s,8H),2.34(s,3H) ;MS(m/e):484(M+l).[0463]化合物 169:

[0464] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):9.94 (s,1H),8.69 (s,1H),8.62 (s,1H),8.08 (s,1H) ,7.92 (d, J = 8.0Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.21 (d,J = 7.6Hz, 1Η) ,6.76 (d, J = 2.4Hz,1Η),6.72(d,J = 2.4Hz, 1Η) ,4.24 (s, 1Η), 3.93(s,3H) ,3.72 (t, J = 6.8Ηζ,2Η),2.46-2.50(m,6H), 1.80 (t, J = 7.2Hz, 2Η), 1.00-0.96 (m, 6Η) ;MS (m/e):471 (M+l).[0465]化合物 170:[0466] 1H NMR (DMS0-d6,400MHz):9.92 (s,1H),8.67 (s,1H),8.65 (s,1H),8.07 (s,1H),7.91 (d, J = 8.8Hz, 1H),7.43-7.39 (m,2H),7.22 (d, J = 7.2Hz, 1H) ,6.78(s,2H),4.49 (d, J =2.0Hz,2H) ,4.23 (s, 1H), 3.95(s,3H) ;MS (m/e):396(M+1).[0467] 实施例171 =EGFR抑制剂细胞活性测定[0468] 1.试剂和溶液[0469].细胞裂解液:50mM Tris_Cl/pH8.0,0.5M NaCl 和 0.2mM EDTA,0.1 % Triton X-100,1 μ g/ml Aprotinin,0.75 μ g/ml Leupeptin,I μ g/ml Pepstatin,ImM DTT,500 μ M SodiumVanadate,lmM PMSF。使用前加入蛋白酶抑制剂,置于冰上。[0470].样品稀释液:20mM Tris_Cl/pH7.3,150mM NaCl,0.1% BSA,0.05% Tween-20。[0471].1xPBS 缓冲液:NaCl 0.137M,KC1 0.0027M, Na2P04_12H20 0.0IMjKH2PO4 0.0015M, pH7.4。[0472].洗涤缓冲液:含有0.05% Tween-20的PBS缓冲液。[0473] •封闭液:含有1 % BSA的PBS缓冲液。[0474] 2.细胞处理 和裂解液制备[0475].将A431细胞(中科院上海生化细胞所细胞库)以2.5 X IO4/孔的密度种到96 孔板中,于5% C02,37°C的细胞培养箱中过夜培养。[0476].真空吸掉培养基,用200 μ L无血清DMEM培养基清洗细胞后加入90 μ L/孔无血清DMEM培养基,于5% CO2, 370C的细胞培养箱中饥饿过夜。[0477].将待测化合物以无血清DMEM培养基稀释至10,3.3,1.1,0.37,0.12,0.04,0.013,0.004μΜ,将10 μ L稀释后的化合物加入到90yL细胞培养体系中,DMSO终浓度为0.5%,于5% C02,37°C的细胞培养箱中培养I小时。以不加入待测化合物的10 μ L无血清 DMEM培养基加入到90 μ L细胞培养体系中,DMSO终浓度为0.5%,其它处理或培养条件相同的处理组作为对照孔。[0478].向药物处理孔和对照孔分别加入IOyL 200ng/ml EGF (Biosource, PHG0064),混合,培养45分钟。[0479].吸掉培养基后加入100 μ L细胞裂解液,放于_80°C冰箱中过夜。[0480] 3.DELFIA 检测步骤[0481] •在 DELFIA Yellow Plate (Perkin Elmer, AAAND-0001)中加入 100 μ L/ 孔用 PBS 稀释至 0.5 μ g/ml 的 ant1-EGFR antibody (R&D, AF231),25°C摇床包被过夜。[0482] •用200 μ L DELFIA洗涤缓冲液洗3次。[0483].加入200 μ L封闭液,25°C摇床孵育I小时。[0484] •用200 μ L DELFIA洗涤缓冲液洗3次。[0485].加入80 μ L样品稀释液和20 μ L细胞裂解液,25°C摇床孵育I小时。[0486] •加入 100 μ L用 DELFIA assay buffer (Perkin Elmer, 1244-106)稀释至 0.5 μ g/ ml 的 Eu-PT66 抗体(Perkin Elmer, AD0040),25°C摇床孵育 I 小时。[0487] •用200 ii L DELFIA洗涤缓冲液洗3次。

[0488] •加入 IOOii L DELFIA enhancement (Perkin Elmer,4001-0010),25°C摇床孵育 30分钟。

[0489] •在 Victor3 Wallec 1420 (Perkin Elmer)检测突光信号(340nm 激发光/620nm发射光)。

[0490] 4.数据分析

[0491]

Figure CN101619043BD00531

[0492]其中:

[0493] •药物处理孔读值:表示受EGF和待测药物双重作用的细胞的荧光信号。

[0494] •背景读值:表示未受任何刺激的细胞的荧光信号。

[0495] •对照孔读值:表示只受EGF刺激的细胞的荧光信号。

[0496] 5.1C50 计算:用 XL-Fit 2.0 软件获得。

[0497] 结果显示,化合物1-170均有抑制EGFR活性的作用,其IC50的数值范围为0.0O1-1OuMo

[0498] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

1.ー种如结构式(I)的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其中结构式(I)为:
Figure CN101619043BC00021
其中札、R2和R5独立地选自H ; 其中X为O、S或NRf,其中Rf为H ; 其中Z为N; 并且 其中⑴R3为
Figure CN101619043BC00022
其中n为I或2 ;Ra是H ;Rb和Re与它们连接的N原子一 起组成双环结构
Figure CN101619043BC00023
其中叫、m2、m3和HI4独立地选自O、I或2,A为N或CR,B为 NR或CRR’,其中R和R’独立地选自H或C1-C5烷基,民、R„、Rm、Riv、Rv、Rv1、Rvii和Rviii独立地是H ; R4为H或C1-C5烷氧基; Y为苯基,所述的苯基不取代或被C2-C5炔基所取代;或者Y为C1-C5烷基,所述的烷基被苯基所取代;或者 ⑵R3为
Figure CN101619043BC00024
其中Ra选自H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或C3-C8环烷基; R4为H或C1-C5烷氧基; Y为苯基,所述的苯基不取代或被C2-C5炔基所取代;或者 (3) R3或R4之ー为
Figure CN101619043BC00025
其中Ra是H ;Rd和Re独立地选自C1-Cltl烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基,或者Rd和R6和与它们连接的N原子一起组成ー个3-12元的杂环,所述的杂环上包括1-3个杂原子,其中杂原子为N、O或S ; 另外ー个R3或R4为H、卤素或C1-C5烷氧基; Y为苯基,所述的苯基不取代或被C2-C5炔基所取代。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在干,R3为
Figure CN101619043BC00026
其中Ra为H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或C3-C8环烷基;R4为H或C1-C5 烷氧基;Y为苯基,所述的苯基被C2-C5炔基所取代。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在干,R3或R4之一为
Figure CN101619043BC00031
其中Ra为H ;Rd和Re独立地选自C1-Cltl烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基,另 外ー个R3或R4为H ;Y为苯基,所述的苯基被C2-C5炔基所取代。
4.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在干,R3为
Figure CN101619043BC00032
其中n为I ;1^是H ;Rb和Re与它们连接的N原子一起组成双环结构
Figure CN101619043BC00033
R 和 R,独立地选自 H 或 C1-C5 烷基,Ri' Rii' Riii, Riv, Rv、Rvi, Rvii 和 Rviii 独立地是 H ;R4 为 H或C1-C5烷氧基;Y为苯基,所述的苯基被C2-C5炔基所取代;或者Y为C1-C5烷基,所述的烷基被苯基所取代。
5.根据权利要求1-4任ー项所述的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在y
Figure CN101619043BC00034
为;
6.根据权利要求4所述的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在干,Y为
Figure CN101619043BC00035
7.根据权利要求1-4任ー项所述的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,X为NH。
8.根据权利要求5所述的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在干,X为NH。
9.根据权利要求6所述的喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在干,Y为
Figure CN101619043BC00036
10.ー种喹唑啉衍生物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的喹唑啉衍生物选
Figure CN101619043BC00041
Figure CN101619043BC00051
Figure CN101619043BC00061
Figure CN101619043BC00071
Figure CN101619043BC00081
Figure CN101619043BC00091
Figure CN101619043BC00101
11.ー种药物组合物,含有治疗有效量的权利要求1-10中任ー项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐,及药学上可接受的载体。
12.权利要求1-10中任ー项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制表皮生长因子受体活性或过表达的药物中的应用。
13.权利要求1-10中任ー项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用,其特征在于所述的肿瘤为肺癌、头颈癌、结肠癌或胰腺癌。
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