CN103275019B - 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及其制备和应用，所述化合物具有下列结构通式(Ⅰ)，结构通式(Ⅰ)中，R为异丙基或环己基。本发明所4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物可用于制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌疾病的药物，具有良好的抗癌活性。
Description
（一）技术领域
本发明涉及4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物——4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁氧基甲酰氨基喹唑啉和4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉及其制备方法，以及所述两个化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
（二）背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼（Lapatinib），它们都属于4-苯胺基喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
（三）发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有较好的抑制率；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物，其具有下列结构通式(Ⅰ)：
结构通式(I)中，R为异丙基或环已基。
本发明还提供了两种制备所述4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物的中间体，即结构如式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉和结构如式（Ⅴ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉：
本发明提供了一种所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，所述制备方法包括：
（1）式（Ⅱ）所示的2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺与式（Ⅲ）所示的4-氯-6-硝基喹唑啉在有机溶剂A1中在碱性催化剂B1的作用下反应制得式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉；所述的碱性催化剂B1选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A1选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
（2）式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉在有机溶剂A2中在还原剂B2作用下反应制得式（Ⅴ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉；所述还原剂B2为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或者钯碳/水合肼；所述有机溶剂A2为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰；
（3）式（Ⅴ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉与氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯在有机溶剂A3中在碱性催化剂B3作用下反应制得式(Ⅰ)所示的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物；所述的碱性催化剂B3为下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A3为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；
所述的式(I)中，R为异丙基或环已基。
本发明步骤（1）中，所述有机溶剂A1优选下列之一：氯仿、甲苯、甲醇或异丙醇。所示的碱性催化剂B1优选下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。所述4-氯-6-硝基喹唑啉（Ⅲ）、2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ）、碱性催化剂B1的投料摩尔比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0，所述有机溶剂A1的用量以4-氯-6-硝基喹唑啉（Ⅲ）的质量计为10～50mL/g。步骤（1）所述的反应在25～120℃的温度条件下进行，优选反应温度为40～100℃，反应终点可通过TLC等方法监测，反应时间一般在0.5～12小时。
本发明具体推荐所述步骤（1）按照如下进行：将式（Ⅱ）所示的2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺与式（Ⅲ）所示的4-氯-6-硝基喹唑啉，在有机溶剂A1中在碱性催化剂B1的作用下于25～120℃进行反应，反应完毕后静置过夜，过滤、干燥得到式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉。
本发明步骤（2）中，所述有机溶剂A2优选下列之一：氯仿、甲苯、甲醇或异丙醇。步骤（2）中，当所述的还原剂B2为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸时，4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ）与还原剂B2中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0；当所述的还原剂B2为钯碳/甲酸铵或者钯碳/水合肼时，4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ）与还原剂B2中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0，所述有机溶剂A2的用量以4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ）的质量计为10～50mL/g。步骤（2）所述的反应在25～100℃的温度条件下进行，优选反应温度为40～80℃，反应终点可通过TLC等方法监测，反应时间一般在0.5～12小时。
本发明具体推荐所述步骤（2）按照如下进行：将式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉、还原剂B2加入有机溶剂A2中，于25～100℃下充分反应，过滤，滤液浓缩析出固体，过滤，干燥得到式（Ⅴ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉。
本发明步骤（3）中，所述有机溶剂A3优选下列之一：四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯或甲苯。所述的碱性催化剂B3优选下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。所述的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ）、氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯、碱性催化剂B3的投料摩尔比为1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0，所述有机溶剂A3的用量以4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ）的质量计为10～95mL/g。步骤（3）所述的反应在-10～50℃的温度条件下进行，反应终点可通过TLC等方法监测，反应时间一般在3～12小时。
本发明具体推荐所述步骤（3）按照如下进行：将式（Ⅴ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉、碱性催化剂B3加入有机溶剂A3中，于-10～10℃条件下，滴加氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯的有机溶剂A3溶液，滴毕，-10～50℃反应3～12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，残留物柱层析得到相应的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物(Ⅰ)。
本发明步骤（3）所述的残留物柱层析可按如下步骤进行的：取蒸除溶剂后的残留物于单口瓶中，加入有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量的1.0～2.0倍量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（1：4，1：2，1：1或者1：0）的流分，收集液浓缩，干燥获得式(Ⅰ)所示的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物。所述有机溶剂C为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。
本发明所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物(Ⅰ)可应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物，特别适用于制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌（尤其是人乳腺癌）疾病的药物。本发明提供的化合物对人肺癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7（尤其是人乳腺癌细胞株MCF-7）具有较好的抑制率。4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-1)对人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7的IC50分别为94.6μM和77.5μM。4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-2)对人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7的IC50分别为44.0μM和22.3μM。
本发明的有益效果主要体现在：（1）本发明所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物(Ⅰ)具有好的抗癌活性，有望应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中；（2）本发明提供的本发明所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物(Ⅰ)的制备方法，简单易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于实用。
（四）具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
4-氯-6-硝基喹唑啉（Ⅲ）的制备参照文献（C.Fernandes,C.Oliveira,L.Gano,A.Bourkoula,I.Pirmettis,I.Santos,Bioorg.Med.Chem.2007,15,3974-3980）的方法制备得到。2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ）的制备按以下反应路线（a）参照文献（A.D.Moorhouse,A.M.Santos,M.Gunaratnam,M.Moore,S.Neidle,J.E.Moses,J.Am.Chem.Soc.2006,128,15972-15973）的方法制备得到，
实施例1∶2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺(Ⅱ)的制备
(1)依次将化合物2-氯-4-硝基苯胺6.21克（35.99mmol），三乙胺5.5毫升（39.46mmol），二氯甲烷100.0毫升，加入到250毫升三口烧瓶中，0～5℃搅拌下滴加氯乙酰氯6.0毫升（79.69mmol），滴毕，室温条件下反应20h，将反应液用饱和碳酸钠溶液洗涤至中性。将有机相、二乙胺8.00克（109.38mmol）依次加入到250毫升三口烧瓶中，回流反应20h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到棕黄色产物2-二乙氨基-N-(2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺9.02克,收率87.7%。
(2)依次将化合物2-二乙氨基-N-(2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺1.50克（5.25mmol），无水乙醇30.0毫升，浓盐酸1.5毫升，水3.0毫升，铁粉1.96克（35.10mmol）加入到100毫升三口烧瓶中，回流反应4h，冷却，将反应液用饱和碳酸钠溶液中和，过滤，滤液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到1.11克棕色产物2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ），收率82.7%。
实施例2：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ）的制备
依次将1.20克（5.73mmol）4-氯-6-硝基喹唑啉（Ⅲ）和1.76克（6.88mmol）2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ），3.62克（45.76mmol）吡啶，60毫升氯仿加入100毫升的三口烧瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），搅拌反应10小时，关闭反应，静置过夜，过滤，干燥得到式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉黄色固体2.02克，收率82.3%，熔点218～220℃。1HNMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=1.08(t,J=7.1Hz,6H),2.65(q,J=7.1Hz,4H),3.21(s,2H),7.81(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.36(d,J=8.9Hz,1H),8.58(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.78(s,1H),9.67(d,J=2.4Hz,1H),10.07(s,1H),10.51ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcdforC20H22ClN6O3:429.1436,found:429.1435。
实施例3：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ）的制备
依次将1.20克（5.73mmol）4-氯-6-硝基喹唑啉（Ⅲ）和1.17克（4.57mmol）2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ），1.67克（22.83mmol）二乙胺，60毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），搅拌反应2小时，关闭反应，静置过夜，过滤，干燥得到式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉黄色固体1.52克，收率77.5%，熔点218～220℃。1HNMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=1.08(t,J=7.1Hz,6H),2.65(q,J=7.1Hz,4H),3.21(s,2H),7.81(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.36(d,J=8.9Hz,1H),8.58(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.78(s,1H),9.67(d,J=2.4Hz,1H),10.07(s,1H),10.51ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcdforC20H22ClN6O3:429.1436,found:429.1435。
实施例4：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ）的制备
依次将1.20克（5.73mmol）4-氯-6-硝基喹唑啉（Ⅲ）和1.47克（5.75mmol）2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ），0.58克（5.73mmol）三乙胺，60毫升甲醇加入100毫升的三口烧瓶中，加热至60℃，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），搅拌反应8小时，关闭反应，静置过夜，过滤，干燥得到式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉黄色固体2.11克，收率85.9%，熔点218～220℃。1HNMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=1.08(t,J=7.1Hz,6H),2.65(q,J=7.1Hz,4H),3.21(s,2H),7.81(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.36(d,J=8.9Hz,1H),8.58(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.78(s,1H),9.67(d,J=2.4Hz,1H),10.07(s,1H),10.51ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcdforC20H22ClN6O3:429.1436,found:429.1435。
实施例5：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ）的制备
依次将1.20克（5.73mmol）4-氯-6-硝基喹唑啉（Ⅲ）和1.61克（6.30mmol）2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ），1.40克（11.46mmol）4-二甲氨基吡啶，60毫升异丙醇加入100毫升的三口烧瓶中，室温25℃搅拌，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），反应12小时，关闭反应，静置过夜，过滤，干燥得到式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉黄色固体1.89克，收率77.0%，熔点218～220℃。1HNMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=1.08(t,J=7.1Hz,6H),2.65(q,J=7.1Hz,4H),3.21(s,2H),7.81(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.36(d,J=8.9Hz,1H),8.58(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.78(s,1H),9.67(d,J=2.4Hz,1H),10.07(s,1H),10.51ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcdforC20H22ClN6O3:429.1436,found:429.1435。
实施例6：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ）的制备
依次将1.20克（5.73mmol）4-氯-6-硝基喹唑啉（Ⅲ）和1.32克（5.16mmol）2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ），1.04克（8.58mmol）N,N-二甲苯胺，60毫升N,N-二甲基甲酰胺加入100毫升的三口烧瓶中，加热至120℃，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），搅拌反应0.5小时，关闭反应，静置过夜，过滤，干燥得到式（Ⅳ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉黄色固体2.00克，收率90.4%，熔点218～220℃。1HNMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=1.08(t,J=7.1Hz,6H),2.65(q,J=7.1Hz,4H),3.21(s,2H),7.81(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.36(d,J=8.9Hz,1H),8.58(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.78(s,1H),9.67(d,J=2.4Hz,1H),10.07(s,1H),10.51ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcdforC20H22ClN6O3:429.1436,found:429.1435。
实施例7：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ）的制备
依次将0.40克（0.93mmol）4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ），0.40克（6.34mmol）甲酸铵，0.04克5%Pd/C，30.0毫升氯仿加入到50毫升的三口烧瓶中，室温25℃搅拌，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），反应12小时，过滤，滤液浓缩析出黄色固体，过滤，干燥得到0.23克式（Ⅴ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉，收率61.8%。IR(KBr):v=3445,3352,3310,3188,2968,2926,2867,2820,1674,1625,1604,1570,1531,1513,946,883,831,779,693,647cm-1。
实施例8：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ）的制备
依次将0.40克（0.93mmol）4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ），1.20克（19.18mmol）80%水合肼，0.20克5%Pd/C，30.0毫升甲苯加入到50毫升的三口烧瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），搅拌反应0.5小时，冷却过滤，滤液浓缩析出黄色固体，过滤，干燥得到0.29克式（Ⅴ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉，收率77.9%。IR(KBr):v=3445,3352,3310,3188,2968,2926,2867,2820,1674,1625,1604,1570,1531,1513,946,883,831,779,693,647cm-1。
实施例9：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ）的制备
依次将0.40克（0.93mmol）4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ），0.08克浓盐酸，0.40克铁粉，30.0毫升甲醇加入到50毫升的三口烧瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），搅拌反应8小时，冷却过滤，滤液浓缩析出黄色固体，过滤，干燥得到0.20克式（Ⅴ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉，收率53.8%。IR(KBr):v=3445,3352,3310,3188,2968,2926,2867,2820,1674,1625,1604,1570,1531,1513,946,883,831,779,693,647cm-1。
实施例10：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ）的制备
依次将0.40克（0.93mmol）4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉（Ⅳ），0.40克醋酸，1.20克铁粉，30.0毫升异丙醇加入到50毫升的三口烧瓶中，加热至80℃，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），搅拌反应3小时，冷却过滤，滤液浓缩析出黄色固体，过滤，干燥得到0.27克式（Ⅴ）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉，收率72.6%。IR(KBr):v=3445,3352,3310,3188,2968,2926,2867,2820,1674,1625,1604,1570,1531,1513,946,883,831,779,693,647cm-1。
实施例11：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-1)的制备
依次将0.22克（0.55mmol）4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ），0.13克(1.64mmol)吡啶，20.0毫升四氢呋喃加入到50毫升的三口烧瓶中，-10℃搅拌条件下滴加0.60克（4.39mmol）氯甲酸异丁酯和10.0毫升四氢呋喃溶液，滴毕，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），-10℃条件下反应12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，残留物加入20毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.55克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0(1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0)的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯/石油醚（1：4）的流分，收集液浓缩，干燥得到4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-1)淡黄色固体0.18克，收率65.4%，熔点235～238℃。1HNMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=0.97(d,J=6.7Hz,6H),1.07(t,J=7.1Hz,6H),1.95-2.00(m,1H),2.64(q,J=7.1Hz,4H),3.20(s,2H),3.95(d,J=6.6Hz,2H),7.74-7.79(m,3H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),8.55(d,J=7.0Hz,2H),9.86(s,1H),9.97(s,1H),10.01ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcdforC25H32ClN6O3:499.2219,found:499.2220。
实施例12：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-1)的制备
依次将0.22克（0.55mmol）4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ），0.04克(0.55mmol)二乙胺，20.0毫升氯仿加入到50毫升的三口烧瓶中，10℃搅拌条件下滴加0.075克（0.55mmol）氯甲酸异丁酯和10.0毫升氯仿溶液，滴毕，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），10℃条件下反应8小时，过滤，滤液蒸除溶剂，残留物加入20毫升乙醇将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.28克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0(1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0)的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯/石油醚（1：1）的流分，收集液浓缩，干燥得到4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-1)淡黄色固体0.11克，收率40.0%，熔点235～238℃。1HNMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=0.97(d,J=6.7Hz,6H),1.07(t,J=7.1Hz,6H),1.95-2.00(m,1H),2.64(q,J=7.1Hz,4H),3.20(s,2H),3.95(d,J=6.6Hz,2H),7.74-7.79(m,3H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),8.55(d,J=7.0Hz,2H),9.86(s,1H),9.97(s,1H),10.01ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcdforC25H32ClN6O3:499.2219,found:499.2220。
实施例13：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-2)的制备
依次将0.22克（0.55mmol）4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ），0.11克(1.09mmol)三乙胺，20.0毫升乙酸乙酯加入到50毫升的三口烧瓶中，0℃搅拌条件下滴加0.19克（1.08mmol）氯甲酸环己基甲酯和10.0毫升乙酸乙酯溶液，滴毕，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），25℃条件下反应6小时，过滤，滤液蒸除溶剂，残留物加入20毫升氯仿将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.30克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0(1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0)的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯/石油醚（1：2）的流分，收集液浓缩，干燥得到4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-2)淡黄色固体0.19克，收率63.9%，熔点272～274℃。1HNMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=1.04-1.05(m,2H),1.07(t,J=7.1Hz,6H),1.21-1.26(m,3H),1.66-1.78(m,6H),2.64(q,J=7.1Hz,4H),3.20(s,2H),3.98(d,J=6.6Hz,2H),7.74-7.77(m,3H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),8.54(d,J=6.3Hz,2H),9.86(s,1H),9.95(s,1H),10.01ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcdforC28H36ClN6O3:539.2532,found:539.2534。
实施例14：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-2)的制备
依次将0.22克（0.55mmol）4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉（Ⅴ），0.067克(0.55mmol)4-二甲氨基吡啶，20.0毫升甲苯加入到50毫升的三口烧瓶中，5℃搅拌条件下滴加0.39克（2.21mmol）氯甲酸环己基甲酯和10.0毫升甲苯溶液，滴毕，加热至50℃，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），反应3小时，过滤，滤液蒸除溶剂，残留物加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.60克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0(1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0)的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯的流分，收集液浓缩，干燥得到4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉(Ⅰ-2)淡黄色固体0.21克，收率70.6%，熔点272～274℃。1HNMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=1.04-1.05(m,2H),1.07(t,J=7.1Hz,6H),1.21-1.26(m,3H),1.66-1.78(m,6H),2.64(q,J=7.1Hz,4H),3.20(s,2H),3.98(d,J=6.6Hz,2H),7.74-7.77(m,3H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),8.54(d,J=6.3Hz,2H),9.86(s,1H),9.95(s,1H),10.01ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcdforC28H36ClN6O3:539.2532,found:539.2534。
实施例15：抗癌活性体外测试
将实施例中制得的化合物（Ⅰ-1）、（Ⅰ-2）和（Ⅳ）进行人肺癌和人乳腺癌生物活性测试。
测试方法：四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株：人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下：
（1）样品的准备：对于可溶样品，每1mg用40μLDMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为50μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
（2）细胞的培养
1）培养基的配制:每1000毫升培养基中含80万单位青霉素，1.0克链霉素，10％灭活胎牛血清。
2）细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3）测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/毫升，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如下表所示：
Claims (10)
1.4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物，其具有下列结构通式(Ⅰ)：
结构通式(Ⅰ)中，R为异丙基或环己基。
2.4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉，其结构如式(Ⅳ)所示：
3.4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉，其结构如式(Ⅴ)所示：
4.一种如权利要求1所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括：
(1)式(Ⅱ)所示的2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺与式(Ⅲ)所示的4-氯-6-硝基喹唑啉在有机溶剂A1中在碱性催化剂B1的作用下反应制得式(Ⅳ)所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉；所述的碱性催化剂B1选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A1选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
(2)式(Ⅳ)所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉在有机溶剂A2中在还原剂B2作用下反应制得式(Ⅴ)所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉；所述还原剂B2为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或者钯碳/水合肼；所述有机溶剂A2为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰；
(3)式(Ⅴ)所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉与氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯在有机溶剂A3中在碱性催化剂B3作用下反应制得式(Ⅰ)所示的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物；所述的碱性催化剂B3为下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A3为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；
所述的式(Ⅰ)中，R为异丙基或环己基。
5.如权利要求4所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的反应在25～120℃的温度条件下进行。
6.如权利要求4所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的反应在25～100℃的温度条件下进行。
7.如权利要求4所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的反应在-10～50℃的温度条件下进行。
8.如权利要求4所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述4-氯-6-硝基喹唑啉、2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺、碱性催化剂B1的投料摩尔比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0；所述步骤(2)中，所述的还原剂B2为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸，4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅳ)与还原剂B2中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0，或者所述的还原剂B2为钯碳/甲酸铵或者钯碳/水合肼，4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(Ⅳ)与还原剂B2中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0；所述步骤(3)中，4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(Ⅴ)、氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯、碱性催化剂B3的投料摩尔比为1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0。
9.如权利要求8所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法按照如下进行：
(1)将式(Ⅱ)所示的2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺与式(Ⅲ)所示的4-氯-6-硝基喹唑啉，在有机溶剂A1中在碱性催化剂B1的作用下于25～120℃进行反应，反应完毕后静置过夜，过滤、干燥得到式(Ⅳ)所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉；
(2)将式(Ⅳ)所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉、还原剂B2加入有机溶剂A2中，于25～100℃下充分反应，过滤，滤液浓缩析出固体，过滤，干燥得到式(Ⅴ)所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉；
(3)将式(Ⅴ)所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉、碱性催化剂B3加入有机溶剂A3中，于-10～10℃条件下，滴加氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯的有机溶剂A3溶液，滴毕，-10～50℃反应3～12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，残留物柱层析得到相应的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物(Ⅰ)。
10.如权利要求1所述的4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌疾病的药物中的应用。
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