CN103254142B - 4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物及制备和应用，所述4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物具有下列结构通式(Ⅰ)，结构通式(Ⅰ)中，R为二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、吗啉基或间甲苯胺基中的一种；X为H或Cl。本发明所述4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物可用于制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌疾病的药物，具有良好的抗癌活性。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
（二）背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼（Lapatinib），它们都属于4-苯胺基喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
（三）发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型4-苯胺基喹唑啉类衍生物——4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有一定的抑制率；且该化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物，其具有下列结构通式(Ⅰ)：
结构通式(Ⅰ)中，R为二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、吗啉基或间甲苯胺基中的一种；X为H或Cl。
进一步，所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物(Ⅰ)优选为下列之一：
更进一步，所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物(Ⅰ)优选为下列之一：
本发明还提供了一种所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物(Ⅰ)的制备方法，所述制备方法为：式（Ⅱ）所示的2-取代氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺类化合物与式（Ⅲ）所示的4-氯喹唑啉在有机溶剂A中在碱性催化剂的作用下于25～120℃进行反应，充分反应后所得反应液经后处理得到式(Ⅰ)所示的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物；所述的碱性催化剂选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾或碳酸钠；
所述的式(Ⅰ)或式（Ⅱ）中，R为二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、吗啉基或间甲苯胺基，X为H或Cl。
本发明中，所述有机溶剂A可选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明中，4-氯喹唑啉（Ⅲ）、碱性催化剂、2-取代氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺类化合物（Ⅱ）投料摩尔比为1﹕1.0～8.0﹕0.8～1.2。所述有机溶剂的总体积用量以4-氯喹唑啉（Ⅲ）质量计为10.0～50.0ml/g。
本发明中，2-取代氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺类化合物（Ⅱ）与4-氯喹唑啉（Ⅲ）的反应在25～120℃的温度条件下进行，优选反应温度为40～100℃，反应终点可通过TLC等方法监测，反应时间一般在0.5～12小时。反应完毕，反应液经常规后处理得到目标产物，所述的后处理方法可以是：反应液过滤，蒸除溶剂，将残留物柱层析得到4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物(Ⅰ)。所述的残留物柱层析可按如下步骤进行：取蒸除溶剂后的残留物于单口瓶中，加入有机溶剂B将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量的1.0～2.0倍量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的石油醚、乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（1：4，1：2，1：1或者1：0）的流分，收集液浓缩，干燥获得式(Ⅰ)所示的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物；所述有机溶剂B为下列之一：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或者乙酸乙酯。
本发明所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物(Ⅰ)可应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物，特别适用于制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌疾病的药物。本发明提供的化合物对人肺癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有一定的抑制率，其中特别是化合物（I-2）、（I-4）、（I-5）对于人乳腺癌细胞株MCF-7具有良好的抑制效果，而化合物（I-3）和化合物（I-5）则对人肺癌细胞株A-549具有良好的抑制效果，例如：4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉(Ⅰ-5)对人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7的IC50分别为68.6μM和43.0μM。
本发明的有益效果主要体现在：（1）本发明所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物(Ⅰ)具有好的抗癌活性，有望应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中；（2）本发明提供的本发明所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物(Ⅰ)的制备方法，简单易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于实用。
（四）具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
4-氯喹唑啉（Ⅲ）购买得到。2-取代氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺类化合物（Ⅱ）的制备按以下反应路线（a）参照文献（A.D.Moorhouse,A.M.Santos,M.Gunaratnam,M.Moore,S.Neidle,J.E.Moses,J.Am.Chem.Soc.2006,128,15972-15973）的方法制备得到，反应路线（a）中R为二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、吗啉基或间甲苯胺基中的一种，
实施例1：2-二甲氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-1）的制备
(1)依次将化合物2-氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺4.12克（19.20mmol），无水甲醇30.0毫升，33%二甲胺水溶液8.12克（59.44mmol），加入到100毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应20h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到2.01克淡黄色产物2-二甲氨基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，收率46.9%。IR(film):v=3224,2833,2785,1687cm-1。
(2)依次将化合物2-二甲氨基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺1.93克（8.65mmol），无水甲醇30.0毫升，甲酸铵3.5克（55.50mmol），5%Pd/C0.30克加入到100毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应4h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到1.50克棕色产物2-二甲氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-1），收率89.8%。IR(film):v=3335,2828,2780,1662cm-1。
实施例2：2-二甲氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-2）的制备
(1)依次将化合物2-氯-4-硝基苯胺6.20克（35.93mmol），三乙胺5.5mL（39.46mmol），二氯甲烷100.0毫升，加入到250毫升三口烧瓶中，0～5℃搅拌下滴加氯乙酰氯6.0mL（79.69mmol），滴毕，室温条件下反应20h，将反应液用饱和碳酸钠溶液洗涤至中性。将有机相、33%二甲胺水溶液5.91g（43.26mmol）依次加入到250mL三口烧瓶中，回流反应20h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到2-二甲氨基-N-(2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺白色固体3.52g，收率38.0%。
(2)依次将化合物2-二甲氨基-N-(2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺0.50g（1.94mmol），无水乙醇15.0mL，浓盐酸0.5mL，水1.0mL，铁粉2.03g（36.35mmol）加入到50mL三口烧瓶中，回流反应4h，冷却，将反应液用饱和碳酸钠溶液中和，过滤，滤液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.31克棕色产物2-二甲氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-2），收率70.2%。
实施例3：2-二乙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-3）的制备
(1)依次将化合物2-氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺5.00克（23.30mmol），无水甲醇30.0毫升，二乙胺4.50克（61.53mmol），加入到100毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应20h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到2.95克淡黄色产物2-二乙氨基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，收率50.4%。IR(film):v=3205,2968,1694cm-1。
(2)依次将化合物2-二乙氨基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺2.80克（11.14mmol），无水甲醇30.0毫升，甲酸铵4.20克（66.60mmol），5%Pd/C0.28克加入到100毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应4h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到2.15克棕色产物2-二乙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-3），收率87.2%。IR(film):v=3334,2968,1663cm-1。
实施例4：2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-4）的制备
(1)依次将化合物2-氯-4-硝基苯胺6.21克（35.99mmol），三乙胺5.5mL（39.46mmol），二氯甲烷100.0毫升，加入到250毫升三口烧瓶中，0～5℃搅拌下滴加氯乙酰氯6.0mL（79.69mmol），滴毕，室温条件下反应20h，将反应液用饱和碳酸钠溶液洗涤至中性。将有机相、二乙胺8.00g（109.38mmol）依次加入到250mL三口烧瓶中，回流反应20h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到棕黄色产物2-二乙氨基-N-(2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺9.02克,收率87.7%。
(2)依次将化合物2-二乙氨基-N-(2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺1.50g（5.25mmol），无水乙醇30.0mL，浓盐酸1.5mL，水3.0mL，铁粉1.96g（35.10mmol）加入到100mL三口烧瓶中，回流反应4h，冷却，将反应液用饱和碳酸钠溶液中和，过滤，滤液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到1.11克棕色产物2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-4），收率82.7%。
实施例5：2-二丙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-5）的制备
(1)依次将化合物2-氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺6.01克（28.00mmol），无水甲醇50.0毫升，二丙胺11.10克（109.69mmol），加入到100毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应20h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到4.50克淡黄色产物2-二丙氨基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，收率57.5%。
(2)依次将化合物2-二丙氨基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺4.50克（16.11mmol），无水甲醇60.0毫升，甲酸铵6.00克（95.15mmol），5%Pd/C0.80克加入到100毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应4h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到2.92克棕色产物2-二丙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-5），收率72.7%。
实施例6：2-二丙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-6）的制备
依次将化合物2-氯-4-硝基苯胺6.20克（35.93mmol），三乙胺5.5mL（39.46mmol），二氯甲烷100.0毫升，加入到250毫升三口烧瓶中，0～5℃搅拌下滴加氯乙酰氯6.0mL（79.69mmol），滴毕，室温条件下反应20h，将反应液用饱和碳酸钠溶液洗涤至中性。将有机相、二丙胺10.00g（98.82mmol）依次加入到250mL三口烧瓶中，回流反应20h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到的棕黄色产物2-二丙氨基-N-(2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺与无水乙醇50.0毫升，浓盐酸3.0mL，水6.0mL，铁粉7.80g（139.68mmol），依次加入到100mL三口烧瓶中，回流反应4h，冷却，将反应液用饱和碳酸钠溶液中和，过滤，滤液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到7.51克棕色产物2-二丙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-6），收率73.7%。
实施例7：2-吗啉基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-7）的制备
(1)依次将化合物2-氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺2.01克（9.37mmol），无水甲醇15.0毫升，吗啉2.50克（28.70mmol），加入到50毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应20h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.91克白色产物2-吗啉基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，收率36.6%。IR(film):v=3273,2911,2873,1670cm-1。
(2)依次将化合物2-吗啉基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺0.89克（3.36mmol），无水甲醇30.0毫升，甲酸铵5.01克（79.45mmol），5%Pd/C0.30克加入到50毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应4h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.51克棕色产物2-吗啉基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-7），收率64.6%。IR(film):v=3318,2818,1663cm-1。
实施例8：2-间甲苯胺基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-8）的制备
(1)依次将化合物2-氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺2.70克（12.58mmol），无水甲醇20.0毫升，间甲苯胺1.98克（18.48mmol），加入到50毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应20h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到1.25克红色产物2-间甲苯胺基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，收率34.8%。
(2)依次将化合物2-间甲苯胺基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺1.20克（4.21mmol），无水甲醇20.0毫升，甲酸铵3.50克（55.50mmol），5%Pd/C0.11克加入到50毫升三口烧瓶中，加热至50℃反应4h，将反应液蒸干，乙酸乙酯溶解并用水进行洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.75克棕色产物2-间甲苯胺基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-8），收率69.8%。
实施例9：4-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉（Ⅰ-1）的制备
依次加入0.97克（5.02mmol）2-二甲氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-1），1.03克（6.26mmol）4-氯代喹唑啉（Ⅲ），0.99克（12.52mmol）吡啶和30毫升氯仿加入50毫升的三口烧瓶中，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），25℃条件下搅拌反应12小时，过滤，蒸除溶剂，残留物加入20毫升乙酸乙酯将其溶解，向溶解液中加入3.2克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯/石油醚（1：4）的流分，收集液浓缩，干燥得到式（Ⅰ-1）所示的4-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉淡黄色固体0.74克，收率45.9%，熔点207～210℃。1H NMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=2.30(s,6H),3.08(s,2H),7.61-7.65(m,1H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),7.75-7.79(m,3H),7.84-7.87(m,1H),8.54(d,J=8.2Hz,1H),8.56(s,1H),9.72(s,1H),9.77ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcd for C18H20N5O:322.1662,found:322.1669。
实施例10：4-[3-氯-4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉（Ⅰ-2）的制备
依次加入1.71克（7.51mmol）2-二甲氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-2），1.03克（6.26mmol）4-氯代喹唑啉（Ⅲ），1.37克（18.73mmol）二乙胺和30毫升甲苯加入50毫升的三口烧瓶中，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），100℃条件下搅拌反应2小时，冷却，过滤，蒸除溶剂，残留物加入20毫升四氢呋喃将其溶解，向溶解液中加入2.2克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯/石油醚（1：2）的流分，收集液浓缩，干燥得到式（Ⅰ-2）所示的4-[3-氯-4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉淡黄色固体1.40克，收率62.9%，熔点228～232℃。1H NMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=2.37(s,6H),3.14(s,2H),7.66-7.69(m,1H),7.80-7.83(m,2H),7.88-7.91(m,1H),8.11(d,J=8.9Hz,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H),8.66(s,1H),9.70(s,1H),9.90ppm(s,1H)。
实施例11：4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉（Ⅰ-3）的制备
依次加入1.39克（6.28mmol）2-二乙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-3），1.03克（6.26mmol）4-氯代喹唑啉（Ⅲ），2.53克（25.00mmol）三乙胺和30毫升甲醇加入50毫升的三口烧瓶中，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），40℃条件下搅拌反应10小时，冷却，过滤，蒸除溶剂，残留物加入20毫升氯仿将其溶解，向溶解液中加入2.0克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯/石油醚（1：1）的流分，收集液浓缩，干燥得到式（Ⅰ-3）所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉白色固体1.44克，收率65.9%，熔点145～148℃。1H NMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=1.04(t,J=7.1Hz,6H),2.62(q,J=7.1Hz,4H),3.16(s,2H),7.61-7.68(m,3H),7.77-7.78(m,3H),7.84-7.87(m,1H),8.54-8.56(m,2H),9.65(s,1H),9.78ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcd for C20H24N5O:350.1975,found:350.1980。
实施例12：4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉（Ⅰ-4）的制备
依次加入1.76克（6.88mmol）2-二乙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-4），1.03克（6.26mmol）4-氯代喹唑啉（Ⅲ），4.85克（37.55mmol）喹啉和30毫升乙醇加入50毫升的三口烧瓶中，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），60℃条件下搅拌反应7小时，冷却，过滤，蒸除溶剂，残留物加入20毫升二氯甲烷将其溶解，向溶解液中加入2.4克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯的流分，收集液浓缩，干燥得到式（Ⅰ-4）所示的4-[3-氯-4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉白色固体1.82克，收率75.8%，熔点208～210℃。1H NMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=1.07(t,J=7.1Hz,6H),2.64(q,J=7.1Hz,4H),3.20(s,2H),7.67-7.68(m,1H),7.79-7.82(m,2H),7.87-7.88(m,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),8.33(d,J=8.9Hz,1H),8.55(d,J=8.2Hz,1H),8.65(s,1H),9.89(s,1H),10.03ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcd for C20H23ClN5O:384.1586,found:384.1580。
实施例13：4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉（Ⅰ-5）的制备
依次加入1.40克（5.61mmol）2-二丙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-5），1.03克（6.26mmol）4-氯代喹唑啉（Ⅲ），6.07克（50.09mmol）N,N-二甲苯胺和30毫升丙醇加入50毫升的三口烧瓶中，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），回流条件下搅拌反应4小时，冷却，过滤，蒸除溶剂，残留物加入20毫升乙醇将其溶解，向溶解液中加入2.1克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯/石油醚（1：1）的流分，收集液浓缩，干燥得到式（Ⅰ-5）所示的4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉白色固体1.88克，收率88.7%，熔点113～115℃。1H NMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=0.89(t,J=7.4Hz,6H),1.44-1.52(m,4H),2.49-2.52(m,4H),3.18(s,2H),7.61-7.66(m,3H),7.77-7.79(m,3H),7.84-7.87(m,1H),8.54-8.56(m,2H),9.59(s,1H),9.79ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcd for C22H28N5O:378.2288,found:378.2291。
实施例14：4-[3-氯-4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉（Ⅰ-6）的制备
依次加入1.95克（6.87mmol）2-二丙氨基-N-(2-氯-4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-6），1.03克（6.26mmol）4-氯代喹唑啉（Ⅲ），1.53克（12.52mmol）4-二甲氨基吡啶和30毫升乙腈加入50毫升的三口烧瓶中，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），50℃条件下搅拌反应8小时，冷却，过滤，蒸除溶剂，残留物加入20毫升甲醇将其溶解，向溶解液中加入2.6克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯的流分，收集液浓缩，干燥得到式（Ⅰ-6）所示的4-[3-氯-4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉白色固体2.34克，收率90.8%，熔点184～186℃。1H NMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=0.90(t,J=7.4Hz,6H),1.49-1.53(m,4H),2.50-2.53(m,4H),3.22(s,2H),7.65-7.68(m,1H),7.79-7.82(m,2H),7.87-7.88(m,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.35(d,J=9.0Hz,1H),8.55(d,J=8.2Hz,1H),8.65(s,1H),9.89(s,1H),9.91ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcd for C22H27ClN5O:412.1899,found:412.1897。
实施例15：4-[4-(2-吗啉基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉（Ⅰ-7）的制备
依次加入1.77克（7.52mmol）2-吗啉基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-7），1.03克（6.26mmol）4-氯代喹唑啉（Ⅲ），0.663克（6.26mmol）碳酸钠和30毫升异丙醇加入50毫升的三口烧瓶中，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），25℃条件下搅拌反应9小时，过滤，蒸除溶剂，残留物加入20毫升二氯甲烷将其溶解，向溶解液中加入4.5克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯/石油醚（1：2）的流分，收集液浓缩，干燥得到式（Ⅰ-7）所示的4-[4-(2-吗啉基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉淡黄色固体0.97克，收率42.7%，熔点222～224℃。1H NMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=2.53(s,4H),3.14(s,2H),3.66(s,4H),7.62-7.67(m,3H),7.78(d,J=8.7Hz,3H),7.84-7.87(m,1H),8.54-8.57(m,2H),9.76(s,1H),9.78ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcd for C20H22N5O2:364.1768,found:364.1769。
实施例16：4-[4-(2-间甲苯胺基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉（Ⅰ-8）的制备
依次加入1.60克（6.27mmol）2-间甲苯胺基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺（Ⅱ-8），1.03克（6.26mmol）4-氯代喹唑啉（Ⅲ），0.865克（6.26mmol）碳酸钾和30毫升N,N-二甲基甲酰胺加入50毫升的三口烧瓶中，TLC跟踪检测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1：1），120℃条件下搅拌反应0.5小时，冷却，过滤，蒸除溶剂，残留物加入20毫升四氢呋喃将其溶解，向溶解液中加入3.6克柱层析硅胶（300～400目柱层析硅胶），混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：12～0（1：12,1：8，1：4，1：2,1：1,1：0）的乙酸乙酯、石油醚混合溶液为洗脱剂，梯度洗脱，收集乙酸乙酯/石油醚（1：4）的流分，收集液浓缩，干燥得到式（Ⅰ-8）所示的4-[4-(2-间甲苯胺基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉白色固体1.46克，收率60.8%，熔点221～223℃。1H NMR(500MHz,[D6]DMSO):δ=2.20(s,3H),3.86(d,J=6.1Hz,2H),5.91(t,J=6.1Hz,1H),6.41-6.45(m,3H),6.99(t,J=7.7Hz,1H),7.61-7.65(m,3H),7.76-7.79(m,3H),7.84-7.87(m,1H),8.53-8.56(m,2H),9.78(s,1H),9.97ppm(s,1H);HRMS(ESI):m/z:[M+H]+calcd for C23H22N5O:384.1819,found:384.1813。
实施例17：抗癌活性体外测试
将实施例中制得的化合物（Ⅰ-1）至（Ⅰ-8）进行人肺癌和人乳腺癌生物活性测试。
测试方法：四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株：人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下：
（1）样品的准备：对于可溶样品，每1mg用40μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为50μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
（2）细胞的培养
1）培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2）细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3）测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如下表1所示：
表1
Claims (7)
1.一种4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物，其具有下列结构通式(Ⅰ)：
结构通式(Ⅰ)中，R为二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、吗啉基或间甲苯胺基中的一种；X为H或Cl。
2.如权利要求1所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物，其特征在于所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物为下列之一：
3.如权利要求1所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物，其特征在于所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物为下列之一：
4.一种如权利要求1所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法为：式(Ⅱ)所示的2-取代氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺类化合物与式(Ⅲ)所示的4-氯喹唑啉在有机溶剂中在碱性催化剂的作用下于25～120℃进行反应，充分反应后所得反应液经后处理得到式(Ⅰ)所示的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物；所述的碱性催化剂选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾或碳酸钠；所述有机溶剂选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
所述的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)中，R为二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、吗啉基或间甲苯胺基，X为H或Cl。
5.如权利要求4所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于：4-氯喹唑啉(Ⅲ)、碱性催化剂、2-取代氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺类化合物(Ⅱ)投料摩尔比为1﹕1.0～8.0﹕0.8～1.2。
6.如权利要求4所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为40～100℃。
7.如权利要求1所述的4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物在制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌疾病的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| EP2433931A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-03-28 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | New method for the preparation of erlotinib |
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| EP2433931A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-03-28 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | New method for the preparation of erlotinib |
| US20120245173A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Reaction Biology Corporation | Inhibition of activated cdc42-associated kinase 1 |
| EP2489661A1 (en) * | 2011-05-20 | 2012-08-22 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Impurity of lapatinib and salts thereof |
| WO2013020062A1 (en) * | 2011-08-04 | 2013-02-07 | Array Biopharma Inc. | Quinazoline compounds as serine/threonine kinase inhibitors |
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