CN103435554A - 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途 - Google Patents

2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103435554A
CN103435554A CN2013104015919A CN201310401591A CN103435554A CN 103435554 A CN103435554 A CN 103435554A CN 2013104015919 A CN2013104015919 A CN 2013104015919A CN 201310401591 A CN201310401591 A CN 201310401591A CN 103435554 A CN103435554 A CN 103435554A
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzo
imidazoles
methyl
benzamide
base amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013104015919A
Other languages
English (en)
Inventor
卢帅
刘海春
张亮
孙善亮
陆涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN2013104015919A priority Critical patent/CN103435554A/zh
Publication of CN103435554A publication Critical patent/CN103435554A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类2-苯氨基苯并咪唑化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途。

Description

2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，提供一类具有抗肿瘤活性的结构。 
背景技术
随着医学的进步，一般性传染疾病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。据世界卫生组织报告，肿瘤是全世界一个最主要死亡原因。2005年全世界5800万死亡总数中，死于肿瘤的人数为760万(约13％)。，在未来的几十年里，预计全世界肿瘤死亡人数将继续增加，2015年将有850万人死于肿瘤，2030年将达到1450万人。 
抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经取得了很大的进展，已由单一的化学治疗进入了综合化疗的阶段，并且能成功的治愈病人或明显的延长病人的生命。近年来，随着分子生物学技术的发展和对肿瘤发病机制以及在细胞分子水平的进一步认识，新药开发已经由传统的底物-受体-基因药理学研究模式向基因-受体-药物这一逆向分子药理学模式转变。而抗肿瘤药物的研究也正从传统的细胞毒药物向着针对肿瘤发生发展机制中多个环节靶向的新型抗肿瘤药物发展。 
然而，现有的抗肿瘤药物存在着选择性较差、毒副作用、耐药性等问题。寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍是科学家面临的重要课题。本发明提供了具有抗肿瘤活性的2-苯氨基苯并咪唑类药物结构，具有重要的开发应用前景。 
发明内容
本发明的目的在于，提供一类具有抗肿瘤活性的2-苯氨基苯并咪唑类药物结构。 
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。 
本发明的又一目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。 
本发明的还一目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在治疗肿瘤的药物中的用途。 
为实现上述目的，本发明提供具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure BSA0000094817560000011
其中，R1表示H，氨甲酰基；R2表示-H，甲基，乙基，环戊基，苯基，苄基，3-甲氨甲酰基苯基，3-羟基丙基；R3表示-H，甲氧基；R4表示H，甲氨甲酰基，N-甲基哌啶-4-氨基甲酰基；R5表示H，甲氨甲酰基，环己氨甲酰基，N-甲基哌啶-4-氨基甲酰基，N，N-二乙氨基丙氨基甲酰基，N，N-二甲氨基乙酰氨基，N-甲基哌啶-4-甲酰基氨基。 
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、 磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。 
上述通式I的化合物可以是： 
Figure BSA0000094817560000021
Figure BSA0000094817560000022
本发明的部分化合物制备方法如下： 
Scheme 1 
Reagents and conditions： 
(i)substituted isothiocyanatobenzoate，DCM，rt，12～24h；(ii)EDC，25～40℃，24h；(iii)KOH，H2O，EtOH，reflux，2h；(iv)Fe，NH4Cl，EtOH，reflux，6h；(v)subsititued primary amine or acid，HATU，DIPEA，DMF，rt，12h；(vi)methylamine，rt，10h. 
Figure BSA0000094817560000042
Reagents and conditions： 
(i)substituted isothiocyanatobenzoate，DCM，rt，12～24h；(ii)EDC，25～40℃，24h；(iii)Fe，NH4Cl，EtOH，reflux，6h；(iv)acid，HATU，DIPEA，DMF,rt，12h；(v)methylamine，rt，10h. 
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。 
体外药效学试验证明：该类药物对结肠癌、卵巢癌和急性髓性白血病有明显的抑制作用，具有良好的抗癌活性。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、骨癌、脑癌、食管癌、胃肠道 癌、软组织瘤、血癌、淋巴癌等。因此，本发明提出，本发明化合物及其药学上可接受的盐可用于抗癌药物的制备。 
化合物的药理学试验如下： 
体外肿瘤细胞抑制活性测试 
本发明化合物在体外对肿瘤细胞株的抑制活性。 
I实验材料 
96孔细胞培养板(Coming，USA)，T25细胞培养瓶(Coming，USA)，T75细胞培养瓶(Coming，USA)，离心管(Coming，USA)，移液管(Coming，USA)
Figure BSA0000094817560000052
染料(Invitrogen，USA)，3％SDS磷酸盐缓冲液(Invitrogen，USA)，384孔黑壁培养板(Coming，USA)，枪头(Axygen，USA)，Multidrop加样器(Thermo，USA)，Janus液体处理系统(Perkinelmer，USA)，Safire2全波长微孔板测读仪(Tecan，Switzerland)。 
Ⅱ实验步骤 
检测前细胞用待测化合物处理24-72小时，按照十倍稀释比例加入细胞培养基中，5％CO2和37℃，避光孵育1-4小时。采用全波长微孔板测读仪(Safire2，Switzerland)检测荧光值，仪器设置：激发光波长(excitaion)=540am，发射光波长(emission)=585nm。采用Prism5.0(Graphpad Software，USA)统计分析软件计算化合物的抑制率和IC50值。 
活性数据如下表所示： 
Figure BSA0000094817560000051
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号) 
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)：MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。 
实施例1 
4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸乙酯(1a) 
于25ml反应瓶加入3-甲氧羰基苯基异硫氰酸酯0.3g(1.4mmol)及二氯甲烷10ml，搅拌均匀后滴加邻苯二胺的二氯甲烷溶液(0.16g(1.5mmol)溶于2ml二氯甲烷中)，恒温25℃搅拌，20h后TLC显示原料已无剩余，分批加入EDC0.6g(3.1mmol)，24h后反应结束，旋干溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩后柱层析(DCM：CH3OH=100：1)得白色固体0.3g，收率73.7％，mp.126～128℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：11.08(1H，s，imidazole)，9.91(1H，s，-NH-)，7.86-7.94(4H，m，ArH)，7.32-7.42(2H，dd，ArH)，7.01-7.05(2H，m，ArH)，4.25-4.32(2H，q，-CH 2 CH3)，1.29-1.34(3H，t，-CH2CH 3 ). 
实施例2 
3-甲氧基-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸乙酯(1b) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率77.8％，mp.132～133℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.80(1H，s，imidazole)，8.68(1H，d，-NH-)，8.28(1H，d，-CONH)，7.51(2H，t，ArH)，7.34(2H，m，ArH)，7.14(1H，m，ArH)，7.01(2H，m，ArH)，3.96(3H，s，-OCH3)，3.15(3H，m，-CONHCH3).MS[M+H]+297.2，MS[M-H]-295.1. 
实施例3 
3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸甲酯(1c) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，白色固体，收率73.5％，mp.244～245℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.13(1H，s，-NH-)，8.26(1H，s，-CONH-)，7.07-7.96(8H，m，ArH)，4.29(2H，m，-CH 2CH3)，2.77(3H，d，-NHCH 3)，1.28(3H，t，-CH2CH 3).MS[M+H]+295.2. 
实施例4 
4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸乙酯(1d) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率70.8％，mp.122～124℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.34(1H，s，-NH-)，7.94-8.04(4H，m，ArH)，7.45-7.47(1H，m，ArH)，7.38-7.40(1H，m，ArH)，7.10-7.12(2H，m，ArH)，4.28-4.34(4H，m，-CH 2H3×2)，1.28-1.34(6H，m，-CH2CH 3×2). 
实施例5 
3-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸甲酯(1e) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率59.7％，mp.118～110℃，MS[M+H]+310.3，MS[M-H]-308.0。 
实施例6 
1-乙基-N-(4-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1f) 
制备方法类似于1a的制备，淡黄色固体，收率50.8％，未纯化直接用于下一步。 
实施例7 
4-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸乙酯(1g) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率61.2％，MS[M+H]+358.1，MS[M-H]-356.1，未纯化直接用于下一步。 
实施例8 
3-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸甲酯(1h) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率63.2％，MS[M+H]+358.1，MS[M-H]-356.1，未纯化直接用于下一步。 
实施例9 
4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸乙酯(1i) 
制备方法类似于1i的制备，白色固体，收率54.1％，未纯化直接用于下一步。 
实施例10 
4-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸乙酯(1j) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率65.7％，MS[M+H]+350.1，MS[M-H]-348.2，未纯化直接用于下一步。 
实施例11 
3-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸甲酯(1k) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率64.4％，未纯化直接用于下一步。 
实施例12 
3-甲氧基-4-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸乙酯(11) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率63.2％，MS[M+H]+366.2，MS[M-H]-364.2，未纯化直接用于下一步。 
实施例13 
2-乙氨基-4-硝基苯胺(3h) 
将2-氟-5-硝基苯胺1.56g(10mmol)、乙胺水溶液15ml与THF2ml加入反应瓶中，室温搅拌4h，浓缩后柱层析(PE：EA=2：1)，得暗红色固体1.19g，mp.136～138℃(文献mp.139℃)，收率65.7％，MS[M+H]+182.1，MS[M-H]-180.1。 
实施例14 
1-环戊基-N-(4-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1m) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率53.1％，未纯化直接用于下一步。 
实施例15 
4-(1-(3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸乙酯(1n) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率64.0％，未纯化直接用于下一步。 
实施例16 
4-(1-甲胺羰基苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酸乙酯(1o) 
制备方法类似于1a的制备，白色固体，收率53.5％，MS[M+H]+415.2，未纯化直接用于下一步。 
实施例17 
2-(4-(乙氧羰基)苯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基-5-甲酰胺(1p) 
于25ml反应瓶中加入3,4-二氨基苯酰胺0.2g(1.1mmol)，还原铁粉0.31g(5.5mmol)，氯化铵0.18g(3.3mmol)，70％乙醇10ml，90℃回流反应，4h后TLC显示原料消失，直接浓缩，柱层析，得到棕色固体，直接用于下一步。 
于25ml反应瓶加入4-乙氧羰基苯基异硫氰酸酯0.3g(1.4mmol)及二氯甲烷10ml，搅拌均匀后滴加上述固体的二氯甲烷溶液，恒温25℃搅拌，20h后TLC显示原料已无剩余，分批加入EDC0.6g(3.1mmol)，24h后反应结束，旋干溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取(15ml×3)，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩后柱层析(DCM：CH3OH=60：1)得淡黄色固体0.23g，收率64.6％，mp.265～267℃，MS[M+H]+325.1，[M-H]-323.1。 
实施例18 
1-乙基-2-(4-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基-5-甲酰胺(1q) 
制备方法类似于1p的制备，黄色固体，收率57.6％，MS[M+H]+326.2，[M-H]-324.1，未纯化直接用于下一步。 
实施例19 
N-甲基-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-1) 
于50ml反应瓶中加入1a0.15g(0.55mmol)，甲醇10ml，甲胺水溶液5ml，恒温25℃反应，3小时TLC显示原料已无剩余，减压蒸除溶剂，加入水10ml，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相以饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩后柱层析(DCM：CH3OH=100：1)得无色晶体0.11g，收率66.8％，mp.289～290℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：11.02(1H，s，imidazole)，9.71(1H，s，-CONH-)，8.22(1H，d，-NH-)，7.81(4H，s，ArH)，7.35(2H，m，ArH)，7.02(2H，t，ArH).MS[M+H]+267.1，MS[M-H]-265.1.1R(KBr,cm-1)1248.95，1310.67，1460.16，1504.53，1543.10，1555.64，1591.33，1626.05，1650.16，3333.10. 
实施例20 
N-环己基-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-2) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率40.5％，mp.177～179℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：11.00(1H，s，imidazole)，9.71(1H，s，-NH-)，7.97(1H，d，-CONH)，7.83(4H，m，ArH)，7.38(1H，t，ArH)，7.30(1H，t，ArH)，7.01(2H，m，ArH)，3.76(1H，m，cyclohexane)，1.12-1.83(10H，m，cyclohexane).MS[M+H]+335.2.IR(KBr,cm-1)607.60，860.28，1338.64，1533.46，1637.62，3003.27，3219.30. 
实施例21 
N-甲基-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-3) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率70.8％，mp.268～270℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：10.98(1H，s，imidazole)，9.55(1H，s，-CONH-)，8.34(1H，s，-NH-)，8.04(2H，m，ArH)，7.36(4H，m，ArH)，7.00(2H，m，ArH)，2.78(3H，d，-CONHCH 3).MS[M+H]+267.2，MS[M-H]-265.1.IR(KBr,cm-1)1460.16，1491.02，1524.78，1531.53，1550.82，1572.04，1601.93，1612.54，3365.90. 
实施例22 
N-甲基-3-甲氧基-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-4) 
制备方法类似于BZ-1的制备，白色晶体，收率67.2％，mp.230～231℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.80(1H，s，imidazole)，8.68(1H，d，-NH-)，8.28(1H，d，-CONH)，7.51(2H，t，ArH)，7.34(2H，m，ArH)，7.14(1H，m，ArH)，7.01(2H，m，ArH)，3.96(3H，s，-OCH3)，3.15(3H，m，-CONHCH3).MS[M+H]+297.2，MS[M-H]-295.1.IR(KBr,cm-1)1542.14，1558.54，1599.04，1635.69，1652.09，3408.33. 
实施例23 
N-甲基-4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-5) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率62.1％，mp.244～245℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.13(1H，s，-NH-)，8.26(1H，s，-CONH-)，7.07-7.96(8H，m，ArH)，4.29(2H，m，-CH 2CH3)，2.77(3H，d，-NHCH 3)，1.28(3H，t，-CH2CH 3).MS[M+H]+295.2.IR(KBr,cm-1)1024.24，1233.52，1289.46，1354.07，1384.94，1513.21，1568.18，1603.86，1641.48，3366.86. 
实施例24 
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-6) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率31.8％，mp.250～252℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.11(1H，s，-CONH)，8.02(1H，d，-NH)，7.93(2H，d，ArH)，7.83(2H，d，ArH)，7.41(1H，m，ArH)，7.35(1H，m，ArH)，7.07(2H，m，ArH)，4.29(2H，q，-CH 2CH3)，2.20(3H，s，-CH3)，1.29(3H，t，-CH2CH 3).MS[M+H]+378.3，MS[M+H]+376.3.IR(KBr,cm-1)847.74，1247.02，1337.68，1377.22，1419.66，1464.98，1505.49，1521.89，1543.10，1602.90，1631.83，3233.77，3422.80，3443.05. 
实施例25 
N-(3-(N,N-二乙基)氨丙基哌啶基)-4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-苯甲酰胺(BZ-7) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率24.5％，mp.85～86℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.14(1H，s，-CONH)，8.40(1H，s，-NH-)，7.95(2H，d，ArH)，7.82(2H，d，ArH)，7.33-7.45(2H，m，ArH)，7.05-7.11(2H，m，ArH)，4.29(2H，q，-CH2CH3)，3.31(4H，m，-CH2×2)，2.69-2.89(6H，m，-CH2×3)，1.28(3H，t，-CH2CH 3)，1.08-1.20(6H，m，-CH3×2).IR(KBr,cm-1)559.38，845.811250.88，1422.55，1463.06，1504.53，1525.74，1539.25，1600.01，1632.80. 
实施例26 
N-甲基-3-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-8) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率62.4％，mp.254～256℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.03(1H，s，-CONH)，8.35(1H，d，-NH-)，8.20(2H，m，ArH)，7.38(4H，m，ArH)，7.06(2H，m，ArH)，4.27(2H，q，-CH 2CH3)，2.79(3H，d，-NHCH 3)，1.28(3H，t，-CH2CH 3).MS[M+H]+295.1，MS[M+H]+293.1.IR(KBr,cm-1)741.65，1437.02，1459.20，1521.89，1539.25，1557.57，1572.04，1591.33，1613.51，1640.51，3430.51. 
实施例27 
N-(4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基)苯基)-1-甲基哌啶基-4-甲酰胺(BZ-9) 
于50ml反应瓶中加入1f0.14g(0.5mmol)，还原铁粉0.14g(2.5mmol)，氯化铵0.1g(1.5mmol)，70％乙醇20ml，90℃回流反应，5h后TLC显示原料消失，趁热过滤，滤饼用热乙醇洗涤，旋去乙醇，加入水，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩后柱层析(PE：EA＝10：1)，得 白色固体。 
于25ml反应瓶中加入上述白色固体，1-甲基哌啶-4-羧酸0.14g(0.1mmol)，HATU0.21g(0.55mmol)，无水DMF10ml，搅拌均匀后，滴加5滴二异丙基乙胺，16h后TLC显示原料消失，旋干溶剂，直接柱层析(DCM：CH3OH=50：1)，的白色晶体0.091g，收率48.3％，mp.293～297℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.72(1H，s，-CONH)，8.76(1H，s，-NH-)，7.78(2H，d，ArH)，7.53(2H，d，ArH)，7.28(2H，m，ArH)，7.01(2H，m，ArH)，4.26(2H，q，-CH 2CH3)，2.82(2H，d，piperidine)，2.27(1H，m，piperidine)，2.16(3H，s，-CH3)，1.86(2H，m，piperidine)，1.76(4H，m，piperidine)，1.24(3H，q，-CH2CH 3).MS[M+H]+378.3.IR(KBr， cm-1)1466.91，1513.21，1524.78，1541.18，1573.97，1617.37，1669.45，3048.59，3221.23. 
实施例28 
N-甲基-4-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-10) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率45.1％，mp.243～245℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.11(1H，s，-CONH)，8.22(1H，d，-NH-)，7.81(4H，s，ArH)，7.44(1H，d，ArH)，7.37(1H，d，ArH)，7.07(2H，m，ArH)，5.05(1H，m，cyclopentane)，2.77(3H，d，-NHCH 3)，2.00-2.11(6H，m，cyclopentane)，1.74(2H，m，cyclopentane).MS[M+H]+335.3.IR(KBr，cm-1)1511.28，1540.21，1557.57，1633.76，1651.12，3425.69，3444.98. 
实施例29 
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-4-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-11) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率36.5％，mp.＞300℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.11(1H，s，-CONH)，8.01(1H，d，-NH-)，7.82(4H，s，ArH)，7.43(1H，d，ArH)，7.36(1H，d，ArH)，7.06(2H，m，ArH)，5.05(1H，m，cyclopentane)，3.73(1H，m，piperdine)，2.80(2H，m，-CH2)，2.19(3H，s，-CH3)，1.99(8H，m，-CH2×4)，1.65(4H，m，-CH2×2)，1.58(2H，m，-CH2).MS[M-H]-416.3.IR(KBr，cm-1)1462.09，1496.81，1506.46，1522.85，1540.21，1601.93，1624.12，1633.76. 
实施例30 
N-(3-(N，N-二乙基)氨丙基哌啶基)-4-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-12) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率21.0％，mp.176～177℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.13(1H，s，-CONH)，8.31(1H，s，-NH-)，7.80(4H，s，ArH)，7.40(2H，m，ArH)，7.04(2H，m，ArH)，5.05(1H，m，cyclopentane)，3.31(2H，m，-CH2)，2.50(6H，m，-CH2×3)，2.02(6H，m，-CH2×3)，1.68(2H，m，-CH2-)，1.64(2H，m，-CH2)，0.95(6H，t，-CH3×2).MS[M+H]+434.3.IR(KBr,cm-1)1247.02，1290.42，1371.43，1417.73，1459.20，1503.56，1527.67，1602.90，1634.73，2965.65，3272.34，3291.63. 
实施例31 
N-(4-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯基)-1-甲基哌啶基-4-甲酰胺(BZ-13) 
制备方法类似于BZ-9的制备，白色晶体，收率41.0％，mp.＞300℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9，72(1H，s，-CONH)，8.73(1H，s，-NH)，7.68(2H，d，ArH)，7.52(2H，d，ArH)，7.33(2H，m，ArH)，7.02(2H，d，ArH)，5.03(1H，m，cyclopentane)，2.83(2H，d，cyclopentane)，2.26(1H，m，cyclopentane)，2.18(3H，s，-CH3)，1.62-2.10(14H，m，-CH2×7).MS[M+H]+418.4，MS[M-H]-416.4.IR(KBr，cm-1)1413.87，1461.13，1512.24，1563.36，1612.54，2953.12. 
实施例32 
N-(4-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯基)-1-甲基哌啶基-4-甲酰胺(BZ-14) 
制备方法类似于BZ-9的制备，白色晶体，收率32.4％，mp.156～158℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ∶9.56(1H，s，-CONH)，8.76(1H，s，-NH-)，7.69(2H，d，ArH)，7.58(2H，d，ArH)，7.36(2H，q，ArH)，7.02(2H，m，ArH)，5.03(1H，m，cyclopentane)，3.05(2H，s，-COCH2-)，2.50(6H，s，-CH3×2)，2.04(6H，m，-CH2-×3)，1.74(2H，m，-CH2-).MS[M+H]+378.3，MS[M-H]-376.3.IR(KBr,cm-1)1511.28，1565.29，1571.07，1653.05，3256.91. 
实施例33 
N-甲基-3-甲氧基4-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-15) 
制备方法类似于BZ-1的制备，白色晶体，收率25.1％，mp.219～220℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ∶8.29(1H，d，-CONH)，8.14(1H，d，-NH-)，7.99(1H，s，ArH)，7.51(1H，d，ArH)，7.45(3H，m，ArH)，7.08(2H，m，ArH)，4.97(1H，m，cyclopentane)，3.96(3H，s，-OCH3)，2.79(3H，d，-NHCH3)，2.10(4H，m，cyclopentane)，1.99(2H，m，cyclopentane)，1.75(2H，m，cyclopentane).MS[M+H]+365.2.IR(KBr,cm-1)1318.39，1371.43，1407.12，1411.94，1464.02，1513.21，1542.14，1600.01，1623.15，1632.80，1650.16，2961.80，3292.60. 
实施例34 
N-甲基-3-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-16) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率67.4％，mp.219～222℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.01(1H，s，-CONH)，8.35(1H，d，-NH-)，8.05(2H，m，ArH)，7.37(4H，m，ArH)，7.05(2H，m，ArH)，5.06(1H，m，cyclopentane)，2.78(3H，d，-CH3)，2.00-2,51(6H，m，cyclopentane)，1.73(2H，m，cyclopentane).MS[M+H]+335.2，MS[M-H]-333.2.IR(KBr,cm-1)1515.14，1520.92，1537.32，1560.46，1586.50，1590.36，1615.44，1640.51，3369.75. 
实施例35 
N-甲基-4-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-17) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率61.3％，mp.205～208℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ∶8.93(1H，s，-CONH)，8.21(1H，d，-NH)，7.84(2H，d，ArH)，7.78(2H，d，ArH)，7.64(2H，t，ArH)，7.55(4H，m，ArH)，7.16(1H，t，ArH)，7.05(1H，t，ArH)，6.97(1H，d，ArH)，2,76(3H，d，-NHCH 3).MS[M+H]+343.1. 
实施例36 
N-甲基-3-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-18) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率57.9％，mp.200～201℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.83(1H，s，-CONH)，8.32(1H，d，-NH-)，8.08(2H，m，ArH)，7.66(2H，m，ArH)，7.59(3H，m，ArH)，7.48(2H，d，ArH)，7.13(1H，t，ArH)，7.03(1H，t，ArH)，6.94(1H，d，ArH)，2,76(3H，d，-NHCH 3 ).MS[M+H]+343.1，MS[M-H]-341.1.IR(KBr,cm-1)1314.53，1462.09，1488.13，1598.08，1646.30，3265.59，3462.34. 
实施例37 
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-4-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-19) 
制备方法类似于BZ-1的制备，白色晶体，收率27.8％，mp.240～244℃。. 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.92(1H，s，-CONH)，8.00(1H，d，-NH)，7.80(4H，m，ArH)，7.64(2H，t，ArH)，7.54(4H，m，ArH)，7.15(1H，t，ArH)，7.07(1H，t，ArH)，6.97(1H，d，ArH)，3.70(1H，m，piperdine)，2，76 (2H，d，piperdine)，2.16(3H，s，-CH3)，1.93(2H，m，piperdine)，1.74(2H，d，piperdine)，1.59(2H，m，piperdine).MS[M+H]+426.3，MS[M-H]-424.2.IR(KBr，cm-1)1381.08，1510.31，1600.97，1633.76，3309.96，3429.55，3444.98. 
实施例38 
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-3-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-20) 
制备方法类似于BZ-1的制备，白色晶体，收率29.1％，mp.129～130℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.83(1H，s，-CONH)，8.17(1H，d，ArH)，8.11(1H，m，ArH)，8.02(1H，s，-NH-)，7.67(2H，t，ArH)，7.56(3H，m，ArH)，7.47(1H，d，ArH)，7.38(2H，t，ArH)，7.14(1H，t，ArH)，7.03(1H，t，ArH)，6.93(1H，d，ArH)，3.40(1H，m，piperdine)，2.87(2H，m，piperdine)，2.25(3H，s，-CH3)，2.09(2H，m，piperdine)，1.76(2H，m，piperdine)，1.62(2H，m，piperdine).MS[M+H]+426.2.IR(KBr，cm-1)1442.80，1460.16，1493.92，1537.32，1556.61，1593.25，1615.44，1641.48，1649.19，3415.08. 
实施例39 
N-甲基-4-(1-甲胺羰基苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-21) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率45.9％，mp＞300℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.99(1H，s，-CONH)，8.58(1H，d，-CONH)，8.23(1H，d，-NH)，8.04(2H，m，ArH)，7.85(2H，d，ArH)，7.73(4H，m，ArH)，7.53(1H，d，ArH)，7.17(1H，t，ArH)，7.06(1H，t，ArH)，6.96(1H，d，ArH)，2，76-2.81(6H，m，-NHCH 3×2).MS[M+H]+400.1，MS[M-H]-398.2.IR(KBr，cm-1)1505.49，1521.89，1526.71，1541.18，1557.57，1651.12. 
实施例40 
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-4-(1-甲胺羰基苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-22) 
制备方法类似于BZ-1的制备，白色晶体，收率17.8％，mp.225～227℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.98(1H，s，-CONH)，8.58(1H，d，-CONH)，8.04(3H，m，-NH-and ArH)，7.75(6H，m，ArH)，7.48(1H，m，ArH)，7.18(1H，m，ArH)，7.05(1H，m，ArH)，6.95(1H，m，ArH)，6.65(1H，d，ArH)，3.72(1H，m，cyclohexane)，2.76(6H，m，-CH3×2)，1.92(2H，m，-CH2-)，1.74(2H，m，-CH2-)，1.56(2H，m，-CH2)，1.28(2H，m，-CH2-).MS[M+H]+483.3，MS[M-H]-481.3.IR(KBr，cm-1)1504.53，1539.25，1603.86，1634.73，1651.12，3291.63. 
实施例41 
N-(3-(N，N-二乙基)氨丙基哌啶基)-4-(1-甲胺羰基苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-23) 
制备方法类似于BZ-1的制备，灰白色固体，收率24.1％，mp.249～251℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.99(1H，s，-CONH)，8.58(1H，d，-CONH)，8.33(1H，t，-NH-)，8.06(1H，d，-ArH)，8.00(1H，s，-ArH)，7.84(2H，d，ArH)，7.73(4H，m，ArH)，7.53(1H，d，ArH)，7.17(1H，t，ArH)，7.06(1H，t，ArH)，6.96(1H，d，ArH)，3.25(2H，t，-CH2)，2.80(3H，d，-NHCH 3)，2.50(4H，m，-CH2×2)，1.65(2H，m，-CH2)，0.95(6H，t，-CH2CH 3).MS[M+H]+499.3.IR(KBr，cm-1)1384.94，1512.24，1564.32，1603.86，1639.55，3367.82，3411.22，3479.70. 
实施例42 
N-甲基-4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-24) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率65.9％，mp.232～233℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.35(1H，s，-CONH)，8.24(1H，d，-NH-)，7.93(2H，d，ArH)，7.82(2H，d， ArH)，7.45(1H，d，ArH)，7.26(4H，m，ArH)，7.16(2H，d，ArH)，7.03(2H，m，ArH)，5.57(2H，s，-CH2-)，2.77(3H，d，-NHCH3).MS[M+H]+357.2.IR(KBr,cm-1)1543.10，1605.79，1632.80，3323.46，3427.62，3441.12. 
实施例43 
N-甲基-4-(1-(3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-25) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率57.7％，mp.181～184℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.13(1H，s，-CONH)，8.22(1H，d，-NH-)，7.87(2H，d，ArH)，7.81(2H，d，ArH)，7.42(1H，m，ArH)，7.34(1H，m，ArH)，7.08(2H，m，ArH)，4.95(1H，m，-OH)，4,29(2H，t，-CH2-)，3.44(2H，q，-CH2-)，2，78(3H，d，-NHCH 3)，1.87(2H，m，-CH2-).MS[M+H]+325.3，MS[M-H]-323.2.IR(KBr,cm-1)1505.49，1537.32，1610.61，3302.24，3341.78，3415.08. 
实施例44 
2-(4-(甲氨羰基)苯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基-5-甲酰胺(BZ-26) 
制备方法类似于BZ-1的制备，无色晶体，收率59.4％，mp＞300℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：11.24(1H，s，imidazole)，9.85(1H，s，-CONH)，8.26(1H，d，-CONH)，7.82(6H，s，-CONH and-NH-and ArH×4)，7.60(1H，dd，ArH)，7.36(1H，s，ArH)，7.11(1H，s，ArH)，2.77(3H，d，-NHCH 3).MS[M+H]+337.1.IR(KBr,cm-1)1507.42，1554.68，1578.79，1604.83，1631.83，1653.05，3335.03. 
实施例45 
1-乙基-2-(4-(甲胺羰基)苯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基-5-甲酰胺(BZ-27) 
于25ml反应瓶中加入1q0.20g(0.67mmol)，还原铁粉0.19g(3.4mmol)，氯化铵0.11g(2mmol)，70％乙醇10ml，90℃回流反应，4h后TLC显示原料消失，直接浓缩，柱层析，得到棕色固体，直接用于下一步。 
于25ml反应瓶中加入上述棕色固体，1-甲基哌啶-4-羧酸0.14g(0.1mmol)，HATU0.21g(0.55mmol)，无水DMF10ml，搅拌均匀后，滴加5滴二异丙基乙胺，16h后TLC显示原料消失，旋干溶剂，直接柱层析(DCM：CH3OH=60：1)，的白色晶体0.080g，收率37.7％，mp.243～245℃。 
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ∶9.76(1H，s，-CONH)，8.90(1H，s，-CONH)，7.92(1H，d，-CONH-)，7.78(3H，d，ArH)，7.63(1H，dd，ArH)，7.54(2H，d，ArH)，7.33(1H，d，ArH)，7.10(1H，s，-NH-)，4.27(2H，q，-CH2CH3)，2.81(2H，d，cyclohexane)，2.26(1H，m，cyclohexane)，2.16(3H，s，-CH3)，1.85(2H，m，cyclohexane)，1.67(4H，m，cyclohexane)，1.27(3H，t，-CH2CH 3).MS[M+H]+421.1，MS[M-H]-419.1.IR(KBr，cm-1)1514.17，1535.39，1566.25，1653.05，3423.76，3442.09。 

Claims (6)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA0000094817550000011
其中，R1表示H，氨甲酰基；R2表示-H，甲基，乙基，环戊基，苯基，苄基，3-甲氨甲酰基苯基，3-羟基丙基；R3表示-H，甲氧基；R4表示H，甲氨甲酰基，N-甲基哌啶-4-氨基甲酰基；R5表示H，甲氨甲酰基，环己氨甲酰基，N-甲基哌啶-4-氨基甲酰基，N,N-二乙氨基丙氨基甲酰基，N,N-二甲氨基乙酰氨基，N-甲基哌啶-4-甲酰基氨基。
2.权利要求1的化合物，其结构为：
N-甲基-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-1)
N-环己基-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-2)
N-甲基-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-3)
N-甲基-3-甲氧基-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-4)
N-甲基-4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-5)
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-6)
N-(3-(N,N-二乙基)氨丙基哌啶基)-4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-苯甲酰胺(BZ-7)
N-甲基-3-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-8)
N-(4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基)苯基)-1-甲基哌啶基-4-甲酰胺(BZ-9)
N-甲基-4-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-10)
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-4-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-11)
N-(3-(N，N-二乙基)氨丙基哌啶基)-4-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-12)
N-(4-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯基)-1-甲基哌啶基-4-甲酰胺(BZ-13)
N-(4-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯基)-1-甲基哌啶基-4-甲酰胺(BZ-14)
N-甲基-3-甲氧基-4-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-15)
N-甲基-3-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-16)
N-甲基-4-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-17)
N-甲基-3-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-18)
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-4-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-19)
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-3-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-20)
N-甲基-4-(1-甲胺羰基苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-21)
N-(4-(N-甲基)哌啶基)-4-(1-甲胺羰基苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-22)
N-(3-(N,N-二乙基)氨丙基哌啶基)-4-(1-甲胺羰基苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-23)
N-甲基-4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-24)
N-甲基-4-(1-(3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)苯甲酰胺(BZ-25)
2-(4-(甲氨羰基)苯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基-5-甲酰胺(BZ-26)
1-乙基-2-(4-(甲胺羰基)苯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨基-5-甲酰胺(BZ-27)。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中肿瘤可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、间皮瘤。
CN2013104015919A 2013-09-06 2013-09-06 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途 Pending CN103435554A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013104015919A CN103435554A (zh) 2013-09-06 2013-09-06 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013104015919A CN103435554A (zh) 2013-09-06 2013-09-06 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103435554A true CN103435554A (zh) 2013-12-11

Family

ID=49689299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013104015919A Pending CN103435554A (zh) 2013-09-06 2013-09-06 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103435554A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015121210A1 (en) * 2014-02-11 2015-08-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
WO2015121209A1 (en) * 2014-02-11 2015-08-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
CN110903246A (zh) * 2019-12-19 2020-03-24 赵洁 一种用于治疗甲状腺癌的化合物及其组合物和医药用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1478081A (zh) * 2000-12-05 2004-02-25 ���ĵ�˹ҩ��¹����޹�˾ 取代的2-苯胺基苯并咪唑及其作为nhe抑制剂的用途
CN1871232A (zh) * 2003-10-24 2006-11-29 默克专利有限公司 苯并咪唑基衍生物
US20070021456A1 (en) * 2003-08-18 2007-01-25 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazole derivatives
CN1913884A (zh) * 2003-09-29 2007-02-14 希龙公司 取代苯并唑及其作为raf激酶抑制剂的应用
WO2010096314A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Amgen Inc. INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS
CN102224143A (zh) * 2008-09-25 2011-10-19 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为抗炎药的1h-苯并咪唑-5-甲酰胺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1478081A (zh) * 2000-12-05 2004-02-25 ���ĵ�˹ҩ��¹����޹�˾ 取代的2-苯胺基苯并咪唑及其作为nhe抑制剂的用途
US20070021456A1 (en) * 2003-08-18 2007-01-25 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazole derivatives
CN1913884A (zh) * 2003-09-29 2007-02-14 希龙公司 取代苯并唑及其作为raf激酶抑制剂的应用
CN1871232A (zh) * 2003-10-24 2006-11-29 默克专利有限公司 苯并咪唑基衍生物
CN102224143A (zh) * 2008-09-25 2011-10-19 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为抗炎药的1h-苯并咪唑-5-甲酰胺
WO2010096314A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Amgen Inc. INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. S. SHESTAKOV等: "Reaction of Cyanamides with N,N-Binucleophiles", 《RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY》, 31 December 2006 (2006-12-31) *
GUODONG SHEN等: "Synthesis of Benzoxazole and Benzimidazole Derivatives via Ligand-Free Copper(I)-Catalyzed Cross-Coupling Reaction of o-Halophenols or o-Haloanilines with Carbodiimides", 《ADV. SYNTH. CATAL.》, 31 December 2010 (2010-12-31) *
HARISADHAN GHOSH等: "Desulfurization Mediated by Hypervalent Iodine(III): A Novel Strategy for the Construction of Heterocycles", 《EUR. J. ORG. CHEM.》, 31 December 2008 (2008-12-31) *
JAMES J. PERKINS等: "Synthesis of 2-(Alkylamino)benzimidazoles", 《TETRAHEDRON LETTERS》, 31 December 1999 (1999-12-31) *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015121210A1 (en) * 2014-02-11 2015-08-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
WO2015121209A1 (en) * 2014-02-11 2015-08-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
CN105980365A (zh) * 2014-02-11 2016-09-28 拜耳医药股份公司 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺
JP2017505793A (ja) * 2014-02-11 2017-02-23 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ｍＩＤＨ１阻害剤としてのベンズイミダゾール−２−アミン
JP2017505790A (ja) * 2014-02-11 2017-02-23 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ｍＩＤＨ１阻害剤としてのベンズイミダゾール−２−アミン
CN106573897A (zh) * 2014-02-11 2017-04-19 拜耳制药股份公司 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑‑2‑胺
US9951027B2 (en) 2014-02-11 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as MIDH1 inhibitors
US9957235B2 (en) 2014-02-11 2018-05-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as mIDH1 inhibitors
EA031655B1 (ru) * 2014-02-11 2019-02-28 Байер Фарма Акциенгезельшафт Бензимидазол-2-амины в качестве ингибиторов midhi
CN105980365B (zh) * 2014-02-11 2019-06-21 拜耳医药股份公司 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺
CN106573897B (zh) * 2014-02-11 2019-09-24 拜耳制药股份公司 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺
CN110903246A (zh) * 2019-12-19 2020-03-24 赵洁 一种用于治疗甲状腺癌的化合物及其组合物和医药用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104193676B (zh) 制备化合物的方法及其合成中间体
CN107474011B (zh) 一类2-苯基-4-苯乙烯基吡啶类lsd1抑制剂、其制备方法及应用
WO2018086547A1 (zh) 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
KR101335746B1 (ko) 이치환된 프탈라진 헷지호그 경로 길항제
CN101781269B (zh) 4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物及其制备方法与应用
CN108239083B (zh) 芳香烃受体调节剂
CN107383004B (zh) 2-氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用
Wang et al. Synthesis and biological evaluation of new 4β-anilino-4′-O-demethyl-4-desoxypodophyllotoxin derivatives as potential antitumor agents
El-Gamal et al. New triarylpyrazoles as broad-spectrum anticancer agents: Design, synthesis, and biological evaluation
CN104402831B (zh) 含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN105061315A (zh) 一类1,5-二苯基吡唑-3-羧酸类化合物及其应用
CN102234506B (zh) 1,8-萘酰亚胺类衍生物的用途
CN102690270B (zh) 嘧啶类化合物及其用途
Cheng et al. Identification of novel 4-anilinoquinazoline derivatives as potent EGFR inhibitors both under normoxia and hypoxia
CN103435554A (zh) 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途
CN102766068A (zh) 一类卤代水杨酰芳胺类化合物、制备方法及其应用
CN103880822B (zh) 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用
Gao et al. Design, synthesis and biological evaluation of benzyloxyphenyl-methylaminophenol derivatives as STAT3 signaling pathway inhibitors
CN101372475A (zh) 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN115477639B (zh) 一种以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN101225049B (zh) β-榄香烯氨基酸衍生物及其合成方法和用途
CN114539267A (zh) 一种吴茱萸碱衍生物及其应用
CN108863860B (zh) 一种n-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物及其制备和抗乳腺癌活性的应用
CN102229563A (zh) 4-氨基喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN102382064B (zh) 喹唑酮衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20131211