CN101781269B - 4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物(I)，其具有如下化学结构式：
Figure DSA00000036307100011
其中，I式中X1选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；X2选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；X3选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；X4选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；NO2选自：2-硝基，3-硝基，4-硝基或2，4-二硝基。4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物(I)对于人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人鼻咽癌细胞等具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及新化合物及其制备方法和应用，具体是4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
中国13亿人中每年有百万人死于癌症，需要治疗的200万左右，死亡130万左右。癌症已成为人类的一大杀手。噻唑类化合物具有抗惊厥、抗病毒、抗菌和杀虫等作用。4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物(I)的制备与抗肿瘤活性没有研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一类化学结构式(I)所示的4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物。
Figure GSA00000036307300011
其中，I式中X1选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；X2选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；X3选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；X4选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；NO2选自：2-硝基，3-硝基，4-硝基或2，4-二硝基。
本发明的目的还在于提供所述4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物的制备方法：4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于甲苯中，滴加硝基苯甲醛的甲苯溶液，回流分水反应，反应液冷却，抽滤，重结晶得4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑。
4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物制备方法按如下化学反应式进行：
Figure GSA00000036307300021
本发明的目的还在于提供所述4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物在制药中的应用。所述的4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物对于人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人鼻咽癌细胞等具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明在苄亚氨基的苯环上引入了强吸电子——硝基，设计并制备了一类新的4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物。
2、首次发现含强吸电子基硝基的4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物对于人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人鼻咽癌细胞等具有抗肿瘤活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1  5-(2-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
1.0mmol 5-(2-氯苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 3-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应2.0h。冷却，抽滤，重结晶得5-(2-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.167～170℃，收率62.4％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(s，9H，3×CH3)，4.40(s，2H，CH2)，7.18～7.42(m，4H，2-ClC6H4)，7.66(t，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H45-H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H44-H)，8.34(ddd，J＝8.0Hz，J＝2.4Hz，J＝2.0Hz，1H，3-O2N C6H46-H)，8.77(t，J＝2.0Hz，J＝1.6Hz，1H，3-O2NC6H42-H)，8.89(s，1H，N＝CH)。
实施例2  5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
Figure GSA00000036307300031
1.0mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基2-氨基噻唑溶于5mL苯中，滴加1.0mmol 3-硝基苯甲醛的苯溶液，0.2mL哌啶催化，回流2.5h。冷却，抽滤，重结晶得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑，mp126～128℃，收率76.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(s，9H，3×CH3)，4.30(s，2H，CH2)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H，4-ClC6H42，6-H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H，4-ClC6H43，5-H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H45-H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H，3-O2NC6H44-H)，8.35(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H，3-O2NC6H46-H)，8.78(d，J＝1.6Hz，1H，3-O2NC6H42-H)，8.90(s，1H，N＝CH)。
实施例3  5-(2，4-二氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
Figure GSA00000036307300032
1.0mmol 5-(2，4-二氯苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 3-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应2.5h。冷却，抽滤，重结晶得5-(2，4-二氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.171～174℃，收率78.8％，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H，3×CH3)，4.37(s，2H，CH2)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H，C6H36-H)，7.23(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H，C6H35-H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H，C6H33-H)，7.66(t，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H45-H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H44-H)，8.33～8.38(m，1H，3-O2NC6H46-H)，8.78(t，J＝1.6Hz，J＝1.6Hz，1H，3-O2NC6H42-H)，8.92(s，1H，N＝CH)。
实施例4  5-(2-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
Figure GSA00000036307300033
1.0mmol 5-(2-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 3-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应2.5h。冷却，抽滤，重结晶得5-(2-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.147～150℃，收率70.8％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s，9H，3×CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.28(s，2H，CH2)，6.92～7.27(m，4H，2-MeOC6H4)，7.64(t，J＝8.0Hz，J＝7.6Hz，1H，3-O2NC6H45-H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H，3-O2NC6H44-H)，8.30～8.35(m，1H，3-O2NC6H46-H)，8.76(t，J＝2.0Hz，J＝1.6Hz，1H，3-O2NC6H42-H)，8.84(s，1H，N＝CH)。
实施例5  5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
Figure GSA00000036307300041
1.0mmol 5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 3-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应2.5h。冷却，抽滤，重结晶得5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.130～133℃，收率75.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(s，9H，3×CH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.26(s，2H，CH2)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H，4-MeOC6H43，5-H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H，4-MeOC6H42，6-H)，7.66(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，1H，3-O2NC6H45-H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H44-H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H46-H)，8.76(t，J＝1.6Hz，J＝1.6Hz，1H，3-O2NC6H42-H)，8.59(s，1H，N＝CH)。
实施例6  5-(2，4，5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
Figure GSA00000036307300042
1.0mmol 5-(2，4，5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 3-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应1.5h。冷却，抽滤，重结晶得5-(2，4，5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.137～139℃，收率50.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(s，9H，3×CH3)，3.81，3.82，3.92(3×s，9H，3×OCH3)，4.21(s，2H，CH2)，6.56(s，1H，C6H23-H)，6.69(s，1H，C6H26-H)，7.66(t，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H45-H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H，3-O2NC6H44-H)，8.33(ddd，J＝8.0Hz，J＝2.4Hz，J＝2.0Hz，1H，3-O2N C6H46-H)，8.76(t，J＝2.0Hz，J＝1.6Hz，1H，3-O2NC6H42-H)，8.84(s，1H，N＝CH)。
实施例7  5-(2-乙氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
Figure GSA00000036307300051
1.0mmol 5-(2-乙氧基苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 3-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应3.0h。冷却，抽滤，重结晶得5-(2-乙氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.129～132℃，收率50.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.47(s，9H，3×CH3)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，4.24(s，2H，CH2)，6.76～7.14(m，4H，2-EtOC6H4)，7.62～7.67(m，1H，3-O2NC6H45-H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H44-H)，8.33(m，1H，3-O2NC6H46-H)，8.76(t，J＝1.6Hz，J＝1.6Hz，1H，3-O2NC6H42-H)，8.88(s，1H，N＝CH)。
实施例8  5-(4-乙氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
Figure GSA00000036307300052
1.0mmol 5-(4-乙氧基苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 3-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应3.0h。冷却，抽滤，重结晶得5-(4-乙氧基苄基)-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.135～137℃，收率61.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.47(s，9H，3×CH3)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，4.25(s，2H，CH2)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H，4-EtOC6H43，5-H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H，4-EtOC6H42，6-H)，7.65(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，1H，3-O2NC6H45-H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H44-H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H，3-O2NC6H46-H)，8.76(t，J＝1.6Hz，J＝1.6Hz，1H，3-O2NC6H42-H)，8.59(s，1H，N＝CH)。
实施例9  5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
1.0mmol 5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 3-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应2.5h。冷
却，抽滤，重结晶得5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.137～139℃，收率74.1％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s，9H，3×CH3)，4.49(s，2H，CH2)，7.67(s，2H，C6H32，6-H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H，3-O2NC6H45-H)，7.80(s，1H，C6H34-H)，8.31(dd，J＝7.6Hz，J＝2.8Hz，1H，3-O2NC6H44-H)，8.33～8.36(m，1H，3-O2NC6H46-H)，8.78(t，J＝1.6Hz，J＝1.6Hz，1H，3-O2NC6H42-H)，8.98(s，1H，N＝CH)。
实施例10  5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚氨基)噻唑的合成
Figure GSA00000036307300062
1.0mmol 4-硝基苯甲醛，20mL无水乙醇，滴加1.0mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑的无水乙醇溶液，加毕，回流6h，TLC监测反应，反应结束后，蒸去部分溶剂冷却析晶，抽滤，无水乙醇重结晶，干燥得黄色固体反应时间2h，黄色固体5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚氨基)噻唑，收率84.7％，熔点：127.8～128.2℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.43(s，9H，3×CH3)，4.27(s，2H，CH2)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4Cl 3，5-H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4Cl 2，6-H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H，C6H4NO23，5-H)，8.28(d，J＝8.8Hz，2H，C6H4NO2 2，6-H)，8.89(s，1H，N＝CH)。
实施例11  5-(2-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
Figure GSA00000036307300063
1.0mmol 5-(2-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 4-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应3.5h。冷却，抽滤，重结晶得5-(2-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.161～163℃，收率71.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s，9H，3×CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.28(s，2H，CH2)，6.92～7.29(m 4H，2-MeOC6H4)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H，4-O2NC6H42，6-H)，8.30(d，J＝8.8Hz，2H，4-O2NC6H43，5-H)，8.84(s，1H，N＝CH)。
实施例12  5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
1.0mmol 5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 4-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应3.0h。冷却，抽滤，重结晶得5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.135～137℃，收率55.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(s，9H，3×CH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.26(s，2H，CH2)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H，4-MeOC6H43，5-H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H，4-MeOC6H42，6-H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H，4-O2NC6H42，6-H)，8.30(d，J＝8.8Hz，2H，4-O2NC6H43，5-H)，8.86(s，1H，N＝CH)。
实施例13  5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
Figure GSA00000036307300072
1.0mmol 5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-叔丁基-2-氨基噻唑溶于10mL甲苯中，室温搅拌，滴加1.0mmol 4-硝基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶，回流分水反应3.5h。冷却，抽滤，重结晶得5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚氨基)噻唑，m.p.121～123℃，收率55.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s，9H，3×CH3)，4.49(s，2H，CH2)，7.67(s，2H，C6H32，6-H)，7.80(s，1H，C6H34-H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H，4-O2NC6H42，6-H)，8.33(d，J＝8.8Hz，2H，4-O2NC6H43，5-H)，8.98(s，1H，N＝CH)。
实施例14  5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-硝基苄亚氨基)噻唑的合成
Figure GSA00000036307300073
1.0mmol 2-硝基苯甲醛，20mL无水乙醇，滴加1.0mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑的无水乙醇溶液，加毕，回流2h，TLC监测反应，反应结束后，蒸去部分溶剂冷却析晶，抽滤，无水乙醇重结晶，干燥得黄色固体5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-硝基苄亚氨基)噻唑，收率72.6％，熔点：105.1～106.9℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.42(s，9H，3×CH3)，4.26(s，2H，CH2)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4Cl 3，5-H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4Cl 2，6-H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H，C6H45-H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H，C6H44-H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H，C6H46-H)，8.35(dd，J＝8.0Hz，J＝4.0Hz，1H，C6H43-H)，9.25(s，1H，N＝CH)。
实施例15  抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela；肝癌细胞系Bel 7402；鼻咽癌细胞系CNE 2(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对于Hela细胞、Bel 7402细胞和CNE 2细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(0.025μmol/mL、0.05μmol/mL、0.1μmol/mL、0.25μmol/mL和0.5μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
Figure GSA00000036307300091
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-硝基苄亚氨基)噻唑对于Hela细胞、Bel 7402细胞和CNE 2细胞的IC50分别为0.025μmol/mL、0.016μmol/mL和0.010μmol/mL；优选化合物5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚氨基)噻唑对于Hela细胞、Bel 7402细胞和CNE 2细胞的IC50分别为0.022μmol/mL、0.009μmol/mL和0.007μmol/mL。
测试结果显示，被测试的4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物对于人宫颈癌细胞(Hela细胞)、人肝癌细胞(Bel 7402细胞)、人鼻咽癌细胞(CNE 2细胞)等具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Claims (2)

1.一类4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物(I)，其具有如下化学结构式：
Figure FSB00000600436900011
其中，I式中X1选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；X2选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；X3选自：氢，甲氧基，三氟甲基和乙氧基；X4选自：氢，甲氧基，三氟甲基，乙氧基和氯；NO2选自：2-硝基，3-硝基，4-硝基或2，4-二硝基。
2.权利要求1所述的4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物的应用，其特征在于，式I所示化合物在制备抗人宫颈癌、人肝癌或人鼻咽癌药物中的应用。
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