CN101845026B - 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物(I)，其具有如下化学结构式：
Figure D2009102267745A00011
其中，I式中X1选自：氢，羟基，甲氧基，硝基，氨基和氯；X2选自：氢，硝基，氨基，甲氧基，氯，溴和碘；X3选自：氢，甲基，乙基，硝基，甲氧基，氯，溴，氨基和二甲氨基；X4选自：氢，硝基，氨基，甲氧基，氯，溴和碘。5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物(I)对于人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人鼻咽癌细胞等具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及新化合物及其制备方法和应用，具体是5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
中国13亿人中每年有百万人死于癌症，需要治疗的200万左右，死亡130万左右。癌症已成为人类的一大杀手。噻唑类化合物具有抗惊厥、抗病毒、抗菌和杀虫等作用。邵玲等描述了4-芳基-5-三唑基噻唑-2-亚胺类化合物，生物活性测定结果表明部分化合物对苹果轮纹菌具有杀菌活性(高等学校化学学报，2007，28，270)。Michael等描述了2-氨基噻唑类乳腺癌药物(Bioorg&Med.Chem.2004，12，1029)；姜凤超等描述了对细胞凋亡有抑制活性的4-芳基噻唑-2-亚胺衍生物(药学学报，2006，41：727)。Lin等描述了西佛碱类化合物对COX-2具有选择性抑制作用(Bioorg&Med Chem，2008，16(5)：2697)。何道航等描述了4-芳基-2-(2-羟苄亚氨基)噻唑的合成与杀菌活性[华南理工大学学报自然科学版，2008，(3)：60]；中国专利(CN 101602761)描述了4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑的制备与杀菌活性。
5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物(I)的制备与抗肿瘤活性没有研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一类化学结构式(I)所示的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物。
Figure G2009102267745D00011
其中，I式中X1选自：氢，羟基，甲氧基，硝基，氨基和氯；X2选自：氢，硝基，氨基，甲氧基，氯，溴和碘；X3选自：氢，甲基，乙基，硝基，甲氧基，氯，溴，氨基和二甲氨基；X4选自：氢，硝基，氨基，甲氧基，氯，溴和碘。
本发明的目的还在于提供所述5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物的制备方法。5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物制备方法按如下化学反应式进行：
Figure G2009102267745D00021
本发明的目的还在于提供所述5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物在制药中的应用。所述的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物对于人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人鼻咽癌细胞等具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物是新化合物。
2、首次发现5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物对于人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人鼻咽癌细胞等具有抗肿瘤活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1  2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑的制备
Figure G2009102267745D00022
1mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基2-氨基噻唑溶于5mL苯中，滴加1mmol 2-羟基-5-溴苯甲醛苯溶液，加0.2mL哌啶催化，回流1.5h。冷却，抽滤，重结晶得2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑。mp 145～148℃，收率77.8％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(s，9H，3×CH3)，4.27(s，2H，CH2)，6.91(d，J＝8.8Hz，2-HOC6H33-H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H，4-ClC6H42，6-H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H，4-ClC6H43，5-H)，7.46(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H，2-HOC6H34-H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H，2-HOC6H36-H)，9.02(s，1H，N＝CH)，12.32(s，1H，OH)；C21H20BrClN2OS元素分析(计算值)/％：C 54.30(54.38)，H 4.37(4.35)，N 6.00(6.04)。
实施例2  2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑的制备
Figure G2009102267745D00031
1mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基2-氨基噻唑溶于5mL苯中，滴加1mmol 2-羟基-3，5-二溴苯甲醛的苯溶液，加0.2mL哌啶催化，回流1.5h。冷却，抽滤，重结晶得2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，mp 171～174℃，收率80.2％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(s，9H，3×CH3)，4.28(s，2H，CH2)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H，4-ClC6H42，6-H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H，4-ClC6H43，5-H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H，2-HOC6H24-H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H，2-HOC6H26-H)，9.05(s，1H，N＝CH)，13.30(s，1H，OH)。C21H19Br2ClN2OS元素分析(计算值)/％：C 46.43(46.47)，H 3.55(3.53)，N 5.12(5.16)。
实施例3  2-(2-羟基-3，5-二氯苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑的制备
1mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基2-氨基噻唑溶于5mL苯中，滴加1mmol 2-羟基-3，5-二氯苯甲醛的苯溶液，加0.2mL哌啶催化，回流3.5h。冷却，抽滤，重结晶得2-(2-羟基-3，5-二氯苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，mp 161～164℃，收率72.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(s，9H，3×CH3)，4.28(s，2H，CH2)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H，4-ClC6H42，6-H)，7.30(d，J＝7.6Hz，2H，4-ClC6H43，5-H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H，2-HOC6H24-H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H，2-HOC6H26-H)，9.06(s，1H，N＝CH)，13.12(s，1H，OH)。C21H19Cl3N2OS元素分析(计算值)/％：C 55.51(55.58)，H 4.19(4.22)，N 6.19(6.17)。
实施例4  2-(2-羟基-3，5-二碘苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑的制备
1mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基2-氨基噻唑溶于5mL苯中，滴加1mmol 2-羟基-3，5-二碘苯甲醛的苯溶液，加0.2mL哌啶催化，回流3.0h。冷却，抽滤，重结晶得2-(2-羟基-3，5-二碘苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，mp 133～135℃，收率70.2％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(s，9H，3×CH3)，4.27(s，2H，CH2)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H，4-ClC6H42，6-H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H，4-ClC6H43，5-H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H，2-HOC6H24-H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H，2-HOC6H26-H)，8.96(s，1H，N＝CH)，13.56(s，1H，OH)。C21H19ClI2N2OS元素分析(计算值)/％：C 39.65(39.61)，H 3.04(3.01)，N 4.37(4.40)。
实施例5  2-(3-硝基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑的制备
Figure G2009102267745D00041
1mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基2-氨基噻唑溶于5mL苯中，滴加1mmol 3-硝基苯甲醛的苯溶液，加0.2mL哌啶催化，回流2.5h。冷却，抽滤，重结晶得2-(3-硝基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，mp 126～128℃，收率76.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(s，9H，3×CH3)，4.26(s，2H，CH2)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4Cl 3，5-H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4Cl 2，6-H)，7.65～8.50(m，4H，3-O2NC6H4)，9.25(s，1H，N＝CH)。
实施例6  2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑的制备
Figure G2009102267745D00042
1mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基2-氨基噻唑溶于5mL苯中，滴加1mmol 2-羟基-5-硝基苯甲醛的苯溶液，加0.2mL哌啶催化，回流1.5h。冷却，抽滤，重结晶得2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，mp 161～164℃，收率65.0％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H，3×CH3)，4.29(s，2H，CH2)，7.09(d，J＝9.2Hz，2-HOC6H33-H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H，4-ClC6H42，6-H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H，4-ClC6H43，5-H)，8.28(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H，2-HOC6H34-H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H，2-HOC6H36-H)，9.19(s，1H，N＝CH)，13.24(s，1H，OH)。C21H20C1N3O3S元素分析(计算值)/％：C 58.61(58.67)，H 4.65(4.69)，N 9.73(9.77)。
实施例7  2-(4-二甲氨基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑的制备
Figure G2009102267745D00051
1mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基2-氨基噻唑溶于5mL苯中，滴加1mmol 4-二甲氨基苯甲醛的苯溶液，加0.2mL哌啶催化，回流1.5h。冷却，抽滤，重结晶得2-(4-二甲氨基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，mp 165～167℃，收率70.32％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(s，9H，3×CH3)，3.07(s，6H，N(CH3)2)，4.25(s，2H，CH2)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H，4-N(CH3)2C6H43，5-H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H，4-ClC6H42，6-H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H，4-ClC6H43，5-H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H，4-N(CH3)2C6H42，6-H)，8.51(s，1H，N＝CH)。C21H19Br2ClN2OS元素分析(计算值)/％：C 67.09(67.05)，H 6.26(6.36)，N 10.17(10.20)。
实施例8  2-(3，4-二甲氧基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑的制备
Figure G2009102267745D00052
1mmol 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基2-氨基噻唑溶于5mL甲苯中，滴加1mmol 3，4-二甲氧基苯甲醛的甲苯溶液，加0.2mL哌啶催化，回流2.5h。冷却，抽滤，重结晶得2-(3，4-二甲氧基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，mp 122～125℃，收率71.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H，3×CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.28(s，2H，CH2)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H，C6H35-H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H，C6H42，6-H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H，C6H43，5-H)，7.33(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H，C6H36-H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H，C6H32-H)，8.59(s，1H，N＝CH)。
实施例9～18抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethyl-thiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT，是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物优选化合物：2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，2-(2-羟基-3，5-二氯苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，2-(2-羟基-3，5-二碘苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，2-(4-二甲氨基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，2-(2-羟基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，2-(2-氯-5-硝基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑，2-(2-硝基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑和2-(4-硝基苄亚氨基)-5-(4-氯苄基)-4-叔丁基噻唑。
细胞系：宫颈癌细胞系HeLa；肝癌细胞系Bel 7402；鼻咽癌细胞系CNE 2(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对于hela细胞、Bel 7402细胞和CNE 2细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(0.5μmol/mL、0.25μmol/mL、0.1μmol/mL、0.05μmol/mL、0.025μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
Figure G2009102267745D00061
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。试样对于hela细胞、Bel 7402细胞和CNE 2细胞的IC50见表1。
表1  5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物对于hela细胞、Bel 7402细胞和CNE 2细胞的抑制活性
Figure G2009102267745D00071
测试结果显示，被测试的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物对于人宫颈癌细胞(hela细胞)、人肝癌细胞(Bel 7402细胞)、人鼻咽癌细胞(CNE 2细胞)等具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Claims (2)

1.化学结构式(I)所示的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物：
Figure FSB00000600437300011
其中，I式中X1选自：氢，羟基，甲氧基和氨基；X2选自：氢，硝基，氨基，甲氧基，氯，溴和碘；X3选自：氢，甲基，乙基，甲氧基，溴，氨基和二甲氨基；X4选自：氢，硝基，氨基，甲氧基，氯，溴和碘。
2.化学结构式(I)所示的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物在制备抗人宫颈癌、人肝癌或人鼻咽癌药物中的应用：
Figure FSB00000600437300012
其中，I式中X1选自：氢，羟基，甲氧基，硝基，氨基和氯；X2选自：氢，硝基，氨基，甲氧基，氯，溴和碘；X3选自：氢，甲基，乙基，硝基，甲氧基，氯，溴，氨基和二甲氨基；X4选自：氢，硝基，氨基，甲氧基，氯，溴和碘。
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CN101492426A (zh) * 2009-03-11 2009-07-29 湖南大学 含硝基的噻唑西佛碱及其制备方法与应用

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