CN102070565B - 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪及其制备方法与应用 - Google Patents

4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化学结构式I或II所示的化合物及其在药学上可接受的盐：

Description

4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪及其制备方法和应用。 
背景技术
中国13亿人中每年有百万人死于癌症，需要治疗的200万左右，死亡130万左右。癌症已成为人类的一大杀手。 
Michael等描述了2-氨基噻唑类乳腺癌药物(Bioorg & Med.Chem.2004，12，1029)；中国专利(CN 200910226728.5)描述了4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑的抗肿瘤活性；胡艾希等描述了5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑的抗肿瘤活性[CN 200910226774.5，CN 101781269]。胡艾希等描述了4-(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑的制备及其抗肿瘤活性[CN 201010533786.5]。 
4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪或4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪的制备及其抗肿瘤活性没有研究和开发报道。 
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式I或II所示4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪或4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪及其在药学上可接受的盐： 
其中，X选自：2-氯、2-氟、2-羟基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-硝基、3-二甲氨基、3-氯、3-溴、3-氟、3-甲基、3-乙基、3-三氟甲基、3-羟基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-硝基、3-磺酸基、3-甲磺酰氨基、3-氨磺酰基、4-二甲氨基、4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-乙基、4-三氟甲基、4-羟基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-乙酰氧基、4-硝基、4-磺酸基、4-甲磺酰氨基、4-氨磺酰基、2-氯-5-硝基、3-乙基-4-羟基、3，4-二甲氧基或2，4，5-三甲氧基；R1选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；R2选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；在药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐或乳酸盐；式I所示化合物化学名是4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪；II所示化合物化学名是4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪。 
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪(I)和4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪(II)的制备方法，其制备包括如下步骤： 
(1)2-亚苄基-1-烷基-1，3-丁二酮和硫脲在有机溶剂中，酸催化下于55℃～80℃搅拌反应，TLC检测反应进程，反应完毕，过滤，洗涤，干燥得4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪盐，制备按如下反应式进行： 
Figure BSA00000390491700021
所述的酸HY催化剂是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸或乳酸中的一种；所述有机溶剂是丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲亚砜中的一种或几种。 
(2)4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪盐经碱中和得4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪，所述的碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、三乙胺、三丁胺中的一种或几种；制备按如下反应式进行： 
Figure BSA00000390491700022
(3)4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪经酰化得4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪，制备按如下反应式进行： 
Figure BSA00000390491700023
本发明的目的在于提供的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪具有抗肿瘤活性或抑制A型流感病毒H1N1神经氨酸酶活性，在医药上可用于制备抗肿瘤药物。 
本发明与现有技术相比具有如下优点： 
1.本发明首次设计并制备了新化合物4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪。
Figure BSA00000390491700024
2.4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。 
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。 
实施例1 4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪和4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
(1)4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 [0023]8.5mmol硫脲、8.5mmmol 3-(2-甲氧亚苄基)-2，4-戊二酮、浓盐酸1ml，45ml乙醇，回流分水反应6.0h，经柱层析得4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪，收率18％，熔点188～190℃。1H NMR(400M Hz，CDCl3)，δ：2.20(s，3H，COCH3)，2.49(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，5.59(s，1H，噻嗪环6-H)，6.83～7.24(m，4H，苯环)。 
(2)4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
1.0mmol4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪、1.0ml醋酐、适量DMAP，5.0ml四氢呋喃，于45～60℃搅拌0.4h，旋蒸溶剂，加水，抽滤、干操得4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率88.7％，熔点180～181℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.13(s，3H，NCOCH3)，2.18(s，3H，COCH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，5.48(s，1H，噻嗪环6-H)，6.84～7.28(m，4H，苯环)。 
实施例2 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪和4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
(1)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
11mmol硫脲、11mmmol 3-(2-硝基亚苄基)-2，4-戊二酮、浓盐酸1ml，50ml乙醇，回流分水反应6.5h，经柱层析得4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪，收率47％，熔点205～207℃。 
(2)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
2.0mmol4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪、2.0ml醋酐、适量DMAP，5.0ml四氢呋喃，于45～60℃搅拌0.6h，旋蒸溶剂，加水，抽滤、干操得4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率63％，熔点166～168℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.14(s，3H，NCOCH3)，2.28(s，3H，COCH3)，2.49(s，3H，CH3)，6.06(s，1H，噻嗪环6-H)，7.16～8.10(m，4H，苯环)。 
实施例3 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪和4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
(1)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
10mmol硫脲、10mmmol 3-(3-硝基亚苄基)-2，4-戊二酮、浓盐酸1ml，50ml乙醇，回流分水反应8.0h，经柱层析得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪，收率58％，熔点177～178℃。 
(2)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
2.0mmol4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪、2.0ml醋酐、适量DMAP，5.0ml四氢呋喃，于45～60℃搅拌1.1h，旋蒸溶剂，加水，抽滤、干操得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率88％，熔点170～171℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.15(s，3H，NCOCH3)，2.42(s，3H，COCH3)，2.50(s，3H，CH3)，5.30(s，1H，噻嗪环6-H)，7.45～8.12(m，4H，苯环)。 
实施例4 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪和4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
(1)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
12..5mmol硫脲、12.5mmmol 3-(4-硝基亚苄基)-2，4-戊二酮、浓盐酸1ml，50ml乙醇，回流分水反应7.5h，经柱层析得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪，收率71％，熔点184～185℃。 
(2)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
1.8mmol4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪、1.8ml醋酐、适量DMAP，5.0ml四氢呋喃，于45～60℃搅拌0.6h，旋蒸溶剂，加水，抽滤、干操得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率21％，熔点138～140℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.16(s，3H，NCOCH3)，2.40(s，3H，COCH3)，2.50(s，3H，CH3)，5.29(s，1H，噻嗪环6-H)，7.27～8.15(m，4H，苯环)。 
实施例5 4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪和4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
(1)4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
10mmol硫脲、10mmmol 3-(2-氯-5-硝基亚苄基)戊-2，4-二酮、浓盐酸1ml，50ml乙醇，回流分水反应7.0h，经柱层析得4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪，收率41％，熔点205～206℃。 
(2)4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
1.8mmol4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪、1.8ml醋酐、适量DMAP，5.0ml四氢呋喃，于45～60℃搅拌0.7h，旋蒸溶剂，加水，抽滤、干操得4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率93％，熔点215～216℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.14(s，3H，NCOCH3)，2.38(s，3H，COCH3)，2.56(s，3H，CH3)，5.63(s，1H，噻嗪环6-H)，7.58～8.10(m，4H，苯环)。 
实施例6 4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪和4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
(1)4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
10mmol硫脲、10mmmol 3-(4-氯亚苄基)-2，4-戊二酮、浓盐酸1ml，50ml乙醇，回流分水反应7.2h，经柱层析得4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪，收率29.6％，熔点177～178℃。 
(2)4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
1.8mmol4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪、1.8ml醋酐、适量DMAP，5.0ml四氢呋喃，于45～60℃搅拌0.5h，旋蒸溶剂，加水，抽滤、干操得4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率83％，熔点155～157℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.14(s，3H，NCOCH3)，2.31(s，3H，COCH3)，2.44(s，3H，CH3)，5.11(s，1H，噻嗪环6-H)，7.10～7.27(m，4H，苯环)。 
实施例6 4-甲基-6-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪和4-甲基-6-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
10mmol硫脲、10mmmol 3-(2，4，5-三甲氧基亚苄基)-2，4-戊二酮、浓盐酸1ml，50ml乙醇，回流分水反应7h，经柱层析得4-甲基-6-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪，收率71％，熔点168～169℃。 
(2)4-甲基-6-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪的制备 
1.8mmol4-甲基-6-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪、1.8ml醋酐、适量DMAP和5.0ml四氢呋喃，于45～60℃搅拌35min，旋蒸溶剂，加水，抽滤、干操得4-甲基-6-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率56％，熔点128～130℃。1HNMR(400M Hz，CDCl3)，δ：1.79(s，3H，NCOCH3)，1.89(s，3H，COCH3)，2.36(s，3H，CH3)，3.28(s，1H，NH)，3.72，3.90，3.93(3×s，9H，3×OCH3)，4.61(s，1H，噻嗪环6-H)，6.17(s，1H，NH)，6.51，655(2×s，2H，C6H2)。 
实施例7 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪的抗肿瘤活性 
1.抗肿瘤活性原理 
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。 
2.抗肿瘤活性实验 
试样：4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪。 
细胞系：宫颈癌细胞系Hela；肝癌细胞系Bel 7402和肺腺癌细胞系A549(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。 
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。 
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。 
实验操作：试样对于Hela细胞、Bel 7402细胞和A549细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(0.025μmol/mL、0.05μmol/mL、0.1μmol/mL、0.25μmol/mL和0.5μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。 
3.抗肿瘤活性评价 
1)细胞抑制率计算： [0060] 
Figure BSA00000390491700061
2)IC50值计算 
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪和4-甲基-6-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪对于Hela细胞的IC50分别为0.098μmol/mL和0.094μmol/mL。优选化合物4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪对于Bel 7402细胞和A549细胞的IC50分别为0.065μmol/mL和0.098μmol/mL。优选化合物4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪对于Bel 7402细胞的IC50为0.098μmol/mL。 
测试结果显示，4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪对于人宫颈癌细胞(Hela细胞)、人肝癌细胞(Bel 7402细胞)和人肺腺癌细胞(A549细胞)具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。 

Claims (3)

1.化学结构式I或II所示的化合物及其在药学上可接受的盐：
Figure FSB00000727326600011
其中，X选自：2-氯、2-氟、2-羟基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-硝基、3-氯、3-溴、3-氟、3-甲基、3-乙基、3-三氟甲基、3-羟基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-硝基、4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-乙基、4-三氟甲基、4-羟基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-硝基、2-氯-5-硝基、3-乙基-4-羟基、3，4-二甲氧基或2，4，5-三甲氧基；R1选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；R2选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；在药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐或乳酸盐；式I所示化合物化学名是4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪；II所示化合物化学名是4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其制备包括如下步骤：
(1)2-亚苄基-1-烷基-1，3-丁二酮和硫脲在有机溶剂中，HY酸催化下于55℃～80℃搅拌反应得4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪盐，4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪盐经碱中和得式I所示化合物，制备按如下反应式进行：
Figure FSB00000727326600012
(2)式I所示化合物经酰化得式II所示化合物，制备按如下反应式进行：
Figure FSB00000727326600013
其中，反应式中X、R1和R2的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的化合物在制备抗人宫颈癌、人肝癌或人肺腺癌药物中的应用。
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