CN101891705A - 4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯及其制备方法与应用 - Google Patents
4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯,其具有如下化学结构式:
Description
技术领域
本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用,具体是4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯及其制备方法和应用。
背景技术
世界卫生组织于2010年2月26日发布的2009年甲型H1N1流感全球情况最新报告,全球至少已有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感。神经氨酸酶(NA)抑制剂是抗新型流感病毒的第一线药物。神经氨酸酶(NA)抑制剂有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等类型化合物,其中Oseltamivir应用广泛。但一些研究已发现Oseltamivir对一些病毒株产生了耐药性。针对神经氨酸酶NA活性位点SA和430-Cavity设计的化合物目前鲜有报道,计算机模拟的NA双活性位点SA和430-Cavity的抑制剂327704和117079,均是通过N原子将针对SA和430-Cavity的基团连接起来,化合物327704,117079的模拟抑制常数Ki分别为0.406μmol/L和0.497μmol/L。
针对SA、430-Cavity活性位点设计一系列作为NA抑制剂的1,3-噻嗪化合物,引入疏水基团芳基,该基团能通过疏水作用与430-loop作用,以期化合物对N1型神经氨酸酶起到双位点抑制作用,希望在作用时间、生物利用度和选择性方面能有一定的改善。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式I所示的4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯及其在药学上可接受的盐。
其中,X选自:2-Cl、2-F、2-OH、2-OCH3、2-OEt、2-NO2、3-(CH3)2N、3-Cl、3-Br、3-F、3-CH3、3-Et、3-CF3、3-OH、3-OCH3、3-OEt、3-NO2、3-SO3H、3-NHSO2CH3、3-SO2NH2、4-(CH3)2N、4-Cl、4-Br、4-F、4-CH3、4-Et、4-CF3、4-OH、4-OCH3、4-OEt、4-OAc、4-NO2、4-SO3H、4-NHSO2CH3、4-SO2NH2、2-Cl-5-NO2、3-Et-4-OH或3,4-(OCH3)2;R1、R2、R3选自:C1~C2烷基,C3~C4直链烷基或支链烷基,CH3OCH2CH2;在药学上可接受的盐选自:盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐。
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯(I)的制备方法,其制备包括如下步骤:
(1)2-亚苄基-2-酰基乙酸酯和硫脲在有机溶剂中,酸HY催化下于55℃~80℃搅拌,反应完毕,过滤,洗涤,干燥得4-烷基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯盐,制备按如下反应式进行:
(2)4-烷基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯盐经碱中和得4-烷基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯,制备按如下反应式进行:
(3)4-烷基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯经酰化得4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯,制备按如下反应式进行:
其中,X选自:2-Cl、2-F、2-OH、2-OCH3、2-OEt、2-NO2、3-(CH3)2N、3-Cl、3-Br、3-F、3-CH3、3-Et、3-CF3、3-OH、3-OCH3、3-OEt、3-NO2、3-SO3H、3-NHSO2CH3、3-SO2NH2、4-(CH3)2N、4-Cl、4-Br、4-F、4-CH3、4-Et、4-CF3、4-OH、4-OCH3、4-OEt、4-OAc、4-NO2、4-SO3H、4-NHSO2CH3、4-SO2NH2、2-Cl-5-NO2、3-Et-4-OH或3,4-(OCH3)2;R1、R2、R3选自:C1~C2烷基,C3~C4直链烷基或支链烷基,CH3OCH2CH2。
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯具有抑制流感病毒神经氨酸酶活性,在医药上可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
本发明与现有技术相比具有如下优点:
本发明首次设计并制备了具有较高的抗神经氨酸酶活性的新化合物4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯。4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯可用于制备神经氨酸酶抑制剂。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1 4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.01mol 2-(4-甲基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲溶入30mL甲醇中,1mL浓盐酸,回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,稀NaOH溶液调pH 7~8,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率74.5%,m.p.142~145℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.24(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.14(s,3H,COCH3),2.30(s,3H,苯环CH3),2.55(s,3H,CH3),4.17(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.20(s,1H,噻嗪环6-H),7.08(m,4H,苯环);13C NMR(100M Hz,CDCl3),δ:14.21(1C,酯基甲基C),21.1(1C,4-位甲基),23.2(1C,苯环甲基C),42.3(1C,噻嗪环6-C),60.3(1C,酯基OCH2),126.2(2C,苯环2,6-C),129.2(2C,苯环3,5-C),137.3、138.8(2C,苯环1,4-C),155.6(1C,噻嗪环4-C),157.6(1C,噻嗪环2-C),166.8(1C,COO)。
(2)4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.001mol 4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应2h,反应液倒入冰水中,析出淡黄色固体,柱层析,干燥得4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率47.1%,m.p.125~127℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.24(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.14(s,3H,COCH3),2.30(s,3H,苯环CH3),2.55(s,3H,CH3),4.17(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.20(s,1H,噻嗪环6-H),7.08(m,4H,苯环)。
实施例2 4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.004mol 2-(4-氯亚苄基)乙酰乙酸乙酯、0.005mol硫脲和30mL乙醇,1mL盐酸,搅拌回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸酸盐溶于乙醇中,稀碳酸钠溶液调pH 7~8,析出黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率87.7%,m.p.149~151℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.23(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3),4.15(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.27(bs,2H,NH2);5.28(s,1H,噻嗪环6-H),7.11(d,J=8.4Hz,2H,苯环2,6-H),7.23(d,J=8.4Hz,2H,苯环3,5-H)。
(2)4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,1mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应2h,反应液倒入冰水中,析出淡黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率57.1%,m.p.135~136℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.21(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3),4.12(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.36(s,1H,噻嗪环6-H),7.31(d,J=8.8Hz,2H,苯环2,6-H),8.10(d,J=8.8Hz,2H,苯环3,5-H),8.54(s,1H,NHCO)。
实施例3 4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.005mol 2-(4-氟亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.006mol硫脲,30mL甲醇,1mL浓盐酸,搅拌回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,稀碳酸氢钠溶液调pH 7~8,析出黄色固体,乙醇重结晶,干燥得淡黄色4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率85.7%,m.p.121~122℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.23(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.49(s,3H,CH3),4.15(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),4.80(bs,2H,NH2),5.31(s,1H,噻嗪环6-H),6.95(m,2H,苯环2,6-H),7.16(m,2H,苯环3,5-H)。
(2)4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应3h,反应液倒入20mL冰水中,然后置于4℃冰箱中,24h后析出黄色晶体4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率61.8%,m.p.72~73℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.25(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.16(s,3H,COCH3),2.53(s,3H,CH3),4.17(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.20(s,1H,噻嗪环6-H),6.96(d,J=8.8Hz,2H,苯环2,6-H),7.16(d,J=8.8Hz,2H,苯环3,5-H)。
实施例4 4-甲基-6-(4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(4-羟基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.01mol 2-(4-羟基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲,30mL四氢呋喃搅拌溶解,入1mL浓盐酸,回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-羟基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,氨水调pH 7~8,析出固体粗品,柱层析,干燥得4-甲基-6-(4-羟基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率72.8%,m.p.99~101℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.25(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.56(s,3H,CH3),4.17(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.32(s,1H,噻嗪环6-H),6.70(d,J=8.4Hz,2H,C6H42,6-H),7.02(d,J=8.4Hz,2H,C6H43,5-H)。
(2)4-甲基-6-(4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(4-羟基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应3h,反应液倒入10mL冰水中,置于4℃冰箱,析出黄色晶体4-甲基-6-(4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率43.2%,m.p.118~120℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.25(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.14(s,3H,COCH3),2.29(s,3H,OCH3),2.55(s,3H,CH3),4.18(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.20(s,1H,噻嗪环6-H),4.83(bs,1H,CONH),6.98(d,J=8.8Hz,2H,C6H42,6-H),8.07(d,J=8.8Hz,2H,C6H43,5-H)。
实施例5 4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.01mol 2-(2-甲氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲溶入30mL四氢呋喃中,1mL盐酸,回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,三乙胺调pH 7~8,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率81.4%,m.p.158~159℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.19(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.50(s,3H,CH3),3.99(s,3H,OCH3),4.11(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.40(bs,2H,NH2),5.71(s,1H,噻嗪环6-H),6.84~7.21(m,4H,苯环)。
(2)4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.001mol 4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应2h,反应液倒入冰水中,析出固体,乙醇洗,干燥得4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率67.1%,m.p.150~151℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.20(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.13(s,3H,COCH3),2.52(s,3H,CH3),3.87(s,3H,OCH3),4.14(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.71(s,1H,噻嗪环6-H),6.88~7.25(m,4H,苯环)。
实施例6 4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.005mol 2-(4-甲氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.006mol硫脲,30mL甲醇,1mL盐酸,搅拌回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,稀碳酸氢钾溶液调pH 7~8,析出淡黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率79.2%,m.p.145~146℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.23(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.49(s,3H,CH3),3.77(s,3H,OCH3),4.14(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.29(s,1H,噻嗪环6-H),6.79(d,J=8.8Hz,2H,C6H43,5-H),7.11(d,J=8.8Hz,2H,C6H42,6-H)。
(2)4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.6mmol 4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,65℃下反应2h,反应液倒入冰水中,析出淡黄色固体,柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2),干燥得4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率71.2%,m.p.142~144℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.24(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.15(s,3H,COCH3),2.50(s,3H,CH3),3.77(s,3H,OCH3),4.17(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.19(s,1H,噻嗪环6-H),6.79(d,J=8.8Hz,2H,苯环3,5-H),7.11(d,J=8.8Hz,2H,苯环2,6-H)。
实施例7 4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.004mol 2-(2-乙氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.005mol硫脲溶入30mL甲醇中,1mL浓盐酸,回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,三丁胺调pH 7~8,析出淡黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率76.9%,m.p.135~138℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.18(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.46(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.50(s,3H,CH3),4.08(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),4.11(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.15(bs,2H,NH2),5.72(s,1H,噻嗪环6-H),6.80(t,J=7.8Hz,1H,苯环2-H),6.85(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H,苯环3-H)。
(2)4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应2h,反应液倒入冰水中,二氯甲烷萃取,干燥,蒸干得4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率50.1%,m.p.136~138℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.21(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.47(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.14(s,3H,COCH3),2.55(s,3H,CH3),4.14(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.66(s,1H,噻嗪环6-H),6.81~7.24(m,4H,苯环)。
实施例8 4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.004mol 2-(4-乙氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.005mol硫脲溶入30mL甲醇中,1mL浓盐酸,回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,三丁胺调pH 7~8,析出淡黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯。
(2)4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.5mmol 4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.02g二甲氨基吡啶,2.0mL醋酸酐及2.0mL无水乙醇,60℃下反应2.0h,反应液倒入冰水中,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率43.2%,m.p.118~120℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.22(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.56(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.15(s,3H,COCH3),2.53(s,3H,CH3),4.12(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.66(s,1H,噻嗪环6-H),6.89(d,J=6.8Hz,2H,苯环2,6-H),7.25(d,J=6.8Hz,2H,苯环3,5-H)。
实施例9 4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.005mol 2-(N,N-二甲基亚苄基)乙酰乙酸乙酯、0.006mol硫脲、30mL甲醇搅拌溶解,入1mL浓盐酸,回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,稀NaOH溶液调pH7~8,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率74.7%,m.p.160℃炭化。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.25(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.93(s,6H,2×CH3),4.16(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.33(s,1H,噻嗪环6-H),6.65(d,J=8.8Hz,1H,苯环2,6-H),7.71(d,J=8.8Hz,J=1.2Hz,1H,苯环3,5-H)。
(2)4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应3h,反应液倒入10mL冰水中,然后置于4℃冰箱中,24h后析出黄色晶体4-甲基-6-(N,N-二甲基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率77.1%,m.p.134~136℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.15(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.98(s,3H,COCH3),2.50(s,3H,CH3),2.85(s,6H,2×CH3),4.07(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.08(s,1H,噻嗪环6-H),6.60(d,J=4.8Hz,2H,苯环3,5-H),6.92(d,J=4.8Hz,2H,苯环2,6-H),11.50(bs,1H,CONH)。
实施例10 4-甲基-6-[3,4-二(甲氧基)苯基]-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-[3,4-二(甲氧基)苯基]-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.005mol 2-(3,4-二甲氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.006mol硫脲,30mL甲醇,1mL浓盐酸,搅拌回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-[3,4-二(甲氧基)苯基]-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,稀碳酸钾溶液调pH7~8,析出淡黄色固体,柱层析,干燥得4-甲基-6-[3,4-二(甲氧基)苯基]-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率79.6%,m.p.102~104℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.24(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3),3.83(s,6H,2×OCH3),4.15(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.29(s,1H,噻嗪环6-H),6.72~6.75(m,3H,苯环)。
(2)4-甲基-6-[3,4-二(甲氧基)苯基]-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-[3,4-二(甲氧基)苯基]-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应3h,反应液倒入20mL冰水中,然后置于4℃冰箱中,24h后析出黄色晶体4-甲基-6-[3,4-二(甲氧基)苯基]-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率51.1%,m.p.172~174℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.25(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.16(s,3H,COCH3),2.51(s,3H,CH3),3.84(s,6H,OCH3),3.85(s,6H,OCH3),4.15(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.29(s,1H,噻嗪环6-H),6.68~6.75(m,3H,苯环)。
实施例11 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.01mol 2-(2-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲,30mL二甲亚砜搅拌溶解,入1mL盐酸,80℃反应4h,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,氨水调pH 7~8,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率71.9%,m.p.195~198℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:2.43(s,3H,CH3),3.52(s,3H,OCH3),5.80(s,1H,噻嗪环6-H),7.16(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H,苯环6-H),7.54(dt,J=8.0Hz,J=0.9Hz,1H,苯环2-H),7.40(dt,J=8.0Hz,J=0.9Hz,1H,苯环5-H),7.52(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H,苯环4-H),7.67(bs,2H,NH2)。
(2)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应2h,反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取,干燥,旋蒸,干燥得淡黄色产品4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率63.7%,m.p.131~132℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.24(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.13(s,3H,COCH3),2.43(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.80(s,1H,噻嗪环6-H),7.16(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H,苯环6-H),7.54(dt,J=8.0Hz,J=0.9Hz,1H,苯环2-H),7.40(dt,J=8.0Hz,J=0.9Hz,1H,苯环5-H),7.52(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H,苯环4-H),8.67(b,1H,CONH)。
实施例12 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.01mol 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲,30mL丙酮搅拌溶解,入1mL盐酸,回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1,3-噻嗪盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,稀NaOH溶液调pH 7~8,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率89.1%,m.p.162~165℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.14(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.55(s,3H,CH3),4.08(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),6.05(s,1H,噻嗪环6-H),7.23~7.98(m,4H,苯环)。
(2)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应3h,反应液倒入冰水中,析出淡黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率57.1%,m.p.123~126℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.15(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.15(s,3H,COCH3),2.54(s,3H,CH3),4.12(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),6.12(s,1H,噻嗪环6-H),7.21~7.85(m,4H,苯环),8.12(s,1H,NHCO)。
实施例13 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.01mol 2-(4-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲,30mL甲醇搅拌溶解,入1mL浓盐酸,回流,分水器带水,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,三乙胺调pH 7~8,析出黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1,3-噻嗪。收率71.9%,m.p.162~163℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.24(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.50(s,3H,CH3),4.15(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.39(s,1H,噻嗪环6-H),7.35(d,J=8.8Hz,2H,苯环2,6-H),8.14(d,J=8.8Hz,2H,苯环3,5-H)。
(2)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应2h,反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取,干燥,旋蒸,干燥得淡黄色产品4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率48.4%,m.p.123~126℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.25(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.16(s,3H,COCH3),2.53(s,3H,CH3),4.20(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.27(s,1H,噻嗪环6-H),7.34(d,J=8.8Hz,2H,苯环2,6-H),8.15(d,J=8.8Hz,2H,苯环3,5-H)。
实施例14 4-甲基-6-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.01mol 2-(2-氯-5-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲,30mL甲醇搅拌溶解,入1mL浓盐酸,回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,稀NaOH溶液调pH7~8,析出固体,乙醇重结晶,干燥得黄色晶体4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率66.2%,m.p.206~210℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.12(t,J=7.2Hz,3H,CH3),2.58(s,3H,CH3),4.07(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),5.85(s,1H,噻嗪环6-H),7.78(d,J=2.8Hz,1H,苯环3-H),7.90(d,J=9.2Hz,1H,苯环6-H),8.21(dd,J=9.2Hz,J=2.8Hz,1H,苯环5-H),9.20,10.2(2×bs,2H,NH2)。
(2)4-甲基-6-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应3h,反应液倒入冰水中,二氯甲烷萃取,干燥,旋蒸,干燥得4-甲基-6-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率60.2%,m.p.150~153℃。1H NMR(400M Hz,CDCl3),δ:1.23(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.15(s,3H,COCH3),2.55(s,3H,CH3),4.15(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.66(s,1H,噻嗪环6-H),7.58(d,J=8.8Hz,1H,苯环3-H),7.77(d,J=2.4Hz,1H,苯环6-H),8.07(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H,苯环4-H),8.52(bs,1H,CONH)。
实施例15 4-甲基-6-(3-乙基-4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-甲基-6-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.01mol 2-(3-乙基-4-羟基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲溶入30mL甲醇中,1mL盐酸,回流,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,三乙胺调pH 7~8,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(3-乙基-4-乙酰氧基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,收率77.2%,m.p.125~127℃。1H NMR(400M Hz,DMSO),δ:1.14(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.30(t,J=6.8Hz,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3),3.93(q,J=7.2Hz,2H,CH2),4.03(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),5.17(s,1H,噻嗪环6-H),6.50(d,J=8.4Hz,1H,苯环5-H),6.62(d,J=8.4Hz,1H,苯环6-H),6.75(d,J=1.6Hz,1H,苯环2-H),7.50(bs,2H,NH2),8.84(bs,1H,OH)。
(2)4-甲基-6-(3-乙基-4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
在三口烧瓶中加入1.28mmol 4-甲基-6-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,适量DMAP,1.30mL醋酸酐及8mL四氢呋喃,50℃下反应0.5h,浓缩,水,有淡黄色固体析出,放置24h,抽滤得粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得4-甲基-6-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率84.8%,m.p.122~124℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.26(t,J=7.2Hz,3H,CH2CH3),1.37(t,J=7.2Hz,3H,OCH2CH3),2.16(s,3H,COCH3),2.29(s,3H,OCOCH3),2.49(s,3H,CH3),4.01(q,2H,CH3CH2),4.18(q,2H,OCH2),5.20(s,1H,噻嗪环6-H),6.70~6.90(m,3H,C6H3)。
实施例16 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备
(1)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备
三口烧瓶中加入2.98mmol 2-(2-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲酯,3.15mmol硫脲和40mL乙醇,0.35mL浓HCl,搅拌回流7h,减压蒸馏部分溶剂,10%NaOH水溶液调pH 7~8,冷藏有黄色固体析出,抽滤得黄色固体4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯。收率66.7%,m.p.196℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:2.54(s,3H,CH3),3.63(s,3H,OCH3),6.07(s,1H,噻嗪环6-H),7.22~7.99(m,4H,C6H4)。
(2)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备
在三口烧瓶中加入0.41mmol 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯,适量DMAP,0.23mL醋酸酐及8mL四氢呋喃,50℃下反应0.5h,浓缩,水,有黄色粘液粘在瓶壁上,放置24h后析出黄色固体,抽滤得产品4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯,收率87.5%,m.p.179~181℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:2.15(s,3H,COCH3),2.54(s,3H,CH3),3.63(s,3H,OCH3),5.98(s,1H,噻嗪环6-H),7.23~8.02(m,4H,C6H4)。
实施例17 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备
(1)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备
三口烧瓶中加入0.28g(1.23mmol)2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲酯,0.08g(1.12mmol)硫脲和40mL乙醇,0.02mL浓HCl,搅拌回流7.5h,减压蒸馏部分溶剂,10%NaOH水溶液调pH为7-8,冷藏有过夜有黄色固体析出,抽滤得黄色粉末,乙醇洗,干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯。收率63.1%,m.p.162~165℃。
(2)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备
1.0mmol 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯,0.01g二甲氨基吡啶,2mL醋酸酐及2mL无水乙醇,60℃下反应2.0h,反应液倒入冰水中,析出淡黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯。收率45.2%,m.p.112~114℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:2.54(s,3H,CH3),3.63(s,3H,OCH3),6.07(s,1H,噻嗪环6-H),7.23~7.98(m,4H,C6H4)。
实施例18 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备
(1)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备
0.01mol 2-(4-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲酯和0.012mol硫脲,30mL甲醇搅拌溶解,入1mL浓盐酸,回流,分水器带水,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯盐酸盐;盐酸盐溶于乙醇中,三乙胺调pH 7~8,析出黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-甲氧酰基-2-氨基-1,3-噻嗪。收率88.1%,m.p.200℃碳化。1H NMR(400M Hz,DMSO),δ:2.54(s,3H,CH3),3.66(s,3H,OCH3),5.85(s,1H,噻嗪环6-H),7.59(d,J=8.8Hz,2H,苯环2,6-H),8.23(d,J=8.8Hz,2H,苯环3,5-H)。
(2)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备
三口烧瓶中加入1.61g(5.2mmol)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯,0.03g DMAP,5.2mL醋酸酐及11mL四氢呋喃(THF),50℃下反应1.5h,浓缩,水,有黄色固体析出,放置24h,抽滤得粗产品,乙醇重结晶,干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸甲酯。收率60.7%,m.p.92~94℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:2.14(s,3H,COCH3),2.53(s,3H,CH3),3.73(s,3H,OCH3),5.26(s,1H,噻嗪环6-H),7.34(d,J=8.8Hz,2H,C6H42,6-H),8.13(d,J=8.8Hz,2H,C6H43,5-H)。
实施例19 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备
(1)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备
三口烧瓶中加入2mmol 2-(2-硝基亚苄基)乙酰乙酸叔丁酯,1.97mmol硫脲和40mL乙醇,0.02mL浓HCl,搅拌回流8h,减压蒸馏部分溶剂,10%NaOH水溶液调pH为7-8,黄色固体析出,抽滤得白色粉末,水洗得4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯。收率23.5%,m.p.173~175℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.44(s,9H,3×CH3),2.56(s,3H,CH3),6.00(s,1H,噻嗪环6-H),7.43~8.02(m,4H,C6H4)。
(2)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备
三口烧瓶中加入0.28mmol 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯,适量DMAP,0.30mL醋酸酐及8mL四氢呋喃,50℃下反应0.5h,浓缩,水,有固体析出,放置24h,抽滤得黄棕色固体4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯,收率90.9%,m.p.178~182℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.30(s,9H,3×CH3),2.14(s,3H,COCH3),2.52(s,3H,CH3),5.90(s,1H,噻嗪环6-H),7.23~8.02(m,4H,C6H4)。
实施例20 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备
(1)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备
三口烧瓶中加入3.80mmol 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸叔丁酯,3.28mmol硫脲和40mL乙醇,0.32mL浓HCl,搅拌回流6h,减压蒸馏部分溶剂,10%NaOH水溶液调pH为7-8,冷藏有白色固体析出,抽滤得产品4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯。收率18.4%,m.p.190℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.44(s,9H,3×CH3),2.48(s,3H,CH3),5.33(s,1H,噻嗪环6-H),7.43~8.08(m,4H,C6H4)。
(2)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备
在三口烧瓶中加入0.23mmol 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯,适量DMAP,0.23mL醋酸酐及8mL四氢呋喃,50℃下反应0.5h,浓缩,水,有黄色固体析出,放置24h,抽滤得黄棕色固体4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯,收率89.8%,m.p.78~80℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.44(s,9H,3×CH3),2.16(s,3H,COCH3),2.50(s,3H,CH3),5.23(s,1H,噻嗪环6-H),7.47~8.02(m,4H,C6H4)。
实施例21 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯的制备
(1)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯的制备
三口烧瓶中加入3.60mmol 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸(2-甲氧基乙)酯、3.5mmol硫脲和40mL乙醇,0.36mL浓HCl,搅拌回流7h,减压蒸馏部分溶剂,10%NaOH水溶液调pH为7-8,冷藏有淡黄色粉末析出,抽滤得淡黄色粉末粗品,用少量二氯甲烷溶解放置过夜,有淡黄色晶体析出,得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯。收率41.9%,m.p.147~149℃。
(2)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯的制备
三口烧瓶中加入0.28mmol 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯,适量DMAP,0.30mL醋酸酐及8mL四氢呋喃,50℃下反应0.5h,浓缩,水,有黄色粘液析出,放置24h,抽滤得棕色固体4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯,收率85.7%,m.p.125~128℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:2.16(s,3H,COCH3),2.53(s,3H,CH3),3.31(s,3H,OCH3),3.55~3.57(m,2H,OCH2),4.27~4.29(m,2H,CO2CH2),5.29(s,1H,CH3),7.46~8.02(m,4H,C6H4)。
实施例22 4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-丁酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
(1)4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
0.01mol 2-(4-硝基亚苄基)戊酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲,30mL甲醇搅拌溶解,入1mL浓盐酸,回流,分水器带水,反应完毕,旋蒸部分溶剂,析出固体溶于乙醇中,三乙胺调pH 7~8,析出黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯。
(2)4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-丁酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备
1.0mmol 4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯,0.01g二甲氨基吡啶,3.0mL丁酰氯和2.0mL无水乙醇,60℃下反应3h,反应液倒入冰水中,析出淡黄色固体,乙醇重结晶,干燥得4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-丁酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸乙酯。
实施例23 4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯的抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物,在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下,可以产生450nm荧光,荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中,一定浓度待测化合物与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中(pH6.5),入荧光底物MUNANA启动反应体系,37℃C孵育40分钟后,加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下,测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品:4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯。
4.活性结果
优选化合物A、B、C和D在反应系统中检测浓度为40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率分别为68.08%,60.40%,52.30%和59.81%;化合物A、B、C和D的IC50分别为0.0834nmol/L,0.0875nmol/L,0.0898nmol/L和0.0747nmol/L。4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯对神经氨酸酶具有较好的抑制活性,应用于制备神经氨酸酶抑制剂。
Claims (3)
1.化学结构式(I)所示的化合物及其在药学上可接受的盐:
其中,X选自:2-Cl、2-F、2-OH、2-OCH3、2-OEt、2-NO2、3-(CH3)2N、3-Cl、3-Br、3-F、3-CH3、3-Et、3-CF3、3-OH、3-OCH3、3-OEt、3-NO2、3-SO3H、3-NHSO2CH3、3-SO2NH2、4-(CH3)2N、4-Cl、4-Br、4-F、4-CH3、4-Et、4-CF3、4-OH、4-OCH3、4-OEt、4-OAc、4-NO2、4-SO3H、4-NHSO2CH3、4-SO2NH2、2-Cl-5-NO2、3-Et-4-OH或3,4-(OCH3)2;R1、R2、R3选自:C1~C2烷基,C3~C4直链烷基或支链烷基,CH3OCH2CH2;在药学上可接受的盐选自:盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐。
3.权利要求1所述化合物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂药物中的应用。
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