CN104529735A - 一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法 - Google Patents

一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成1-(5-溴-4-氯-2-氟-苯基)-乙酮的方法，以4-氯-2-氟苯甲酸作为原料，溴化反应转化为5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸，酰氯化后和N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应，生成中间体5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，该中间体和甲基格氏试剂作用后制得产物1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮。本发明方法的合成路线及其它的中间体均未见诸于文献报道。所述的方法具有收率高(80％)，无异构体副产物生成和纯化方便的优点，适合规模化生产。

Description

一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法。
背景技术
1-(2，4，5-三卤代苯基)-乙酮其结构如式1所示，是一类重要的医药中间体。例如，JANSSEN PHARMACEUTICALS，Inc.在美国申请专利US2013/252952A1中使用1-(5-溴-2，4-二氟苯基)-乙酮合成可潜在治疗包括阿尔茨海默氏症、抗衰老和老年痴呆症的β-分泌酶抑制剂；Vymed Corporation在美国申请专利US2014/73631A1中使用1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-乙酮合成新型抗菌抗病毒试剂；而Genentech，Inc.在美国申请专利US2012/214762A1中使用1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-乙酮合成具有潜在抗癌作用的NF-KB诱导酶抑制剂。
通常合成1-(2，4，5-三卤代苯基)-乙酮的方法，包括上述三项专利(专利申请)中所使用的方法，是使用相应的2，4，5-三卤代苯，在三氯化铝作用下通过乙酰化反应实现(式2)。文献报道收率为45％～82％，该方法主要潜在的问题是在生成1-(2，4，5-三卤代苯基)-乙酮的同时，有副产物1-(2，3，6-三卤代苯基)-乙酮产生。
此外，在甲基锂作用下，将卤代苯甲酸一步直接转化为相应的卤代苯乙酮(式3)的方法也可见于专利文献报道中。
作为1-(2，4，5-三卤代苯基)-乙酮中的一员，1-(5-溴-4-氯-2-氟-苯基)-乙酮(A)(式4)目前尚未见诸于公开文献报道。
申请人在合成1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的过程中，最初尝试了上述两种文献方法：
方法1：三氯化铝/乙酰氯方法(式5)
该方法使用4-溴-3-氯氟苯作为原料，通过乙酰化反应得到1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)，同时也有副产物1-(3-溴-2-氯-6-氟苯基)-乙酮(B)生成，两者比例约为3：2。由于分离该两个异构体极为困难，致使产物的实际产率小于10％，不适合反应放大及规模化生产。
方法2：甲基锂方法(式6)
该方法使用4-氯-2-氟苯甲酸作为原料，通过溴化反应得到5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)。然后，试图通过5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸和甲基锂作用转化为产物1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)。但实际反应产物经LCMS和1H-NMR鉴定后为脱溴后的4-氯-2-氟-苯甲酸，未有预期产物生成。
发明内容
本发明为解决1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮合成的技术问题，旨在提供一种合成1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的方法，所述的方法高收率，且无副产物生成，适合放大和规模化生产。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法，包括如下步骤：
步骤1)：4-氯-2-氟苯甲酸作为原料，在硝酸和硝酸银的作用下通过溴化反应转化为5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)，产率约为85％；
步骤2)：5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)在二氯亚砜的作用下转化为5-溴-4-氯-2-氟苯甲酰氯，去除多余的二氯亚砜后，所述的苯甲酰氯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应，生成5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)，产率约为99％；
步骤3)：5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)和甲基格氏试剂作用后制得产物1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)，产率约为95％。
所述步骤3)中，可选用的甲基格氏试剂包括甲基氯化镁(MeMgCl)，甲基溴化镁(MeMgBr)和甲基碘化镁(MeMgI)。
所述的方法其反应方程式如式7所示。
具体地，所述的步骤1)的方法为：将4-氯-2-氟-苯甲酸、冰醋酸、硝酸和溴依次加入反应器中，在冰浴下，将硝酸银的水溶液滴加至反应体系中；滴加完毕后，移去冰浴，反应混合物室温下搅拌至反应结束；所得产物分离、洗涤、干燥，制得5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)。
所述的步骤2)的方法为：在氮气气氛下，5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)加入二氯亚砜中，反应混合物在80℃下搅拌反应；旋蒸除去二氯亚砜后，加入二氯甲烷；体系冷却至0℃，分批加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐；随后滴加吡啶，滴加完毕后，反应混合物在室温下继续搅拌至反应结束；所得产物分离、洗涤、干燥，制得5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)。
所述的步骤3)的方法为：在0℃和氮气气氛下，甲基格氏试剂的乙醚溶液滴加至含有5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)的无水四氢呋喃溶液中；滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌反应至反应结束；所得产物分离、洗涤、干燥，制得1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)。
本发明提出并实施一种新的方法来合成1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮，所述的(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)的合成路线及其它的中间体5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)尚未见诸于文献报道。本发明的方法具有取得目标产物高收率(80％)，没有副产物异构体，且反应物处理后无需进一步分离、纯化的特点，适合放大和规模化生产。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1本发明方法合成的1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明所述的技术方案给予进一步详细的说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制。
实施例1 5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸(C)的制备
在5L的反应瓶中，依次加入4-氯-2-氟-苯甲酸(93g，533mmol)，冰醋酸(1.2L)，硝酸(520ml，70％)，溴(56ml，1.07mol)。在冰浴下，400ml硝酸银(100g，588mmol)的水溶液缓慢滴加至反应体系中。滴加完毕后，移去冰浴，反应混合物室温下搅拌16小时。加入1.5L水至反应体系中，过滤，所得固体加入至1L乙酸乙酯中，搅拌15分钟后，过滤。滤液用适量饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩得5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)，114.5g，浅白色固体，产率85％。
MS(EI)m/z[MH]-：250.8，252.7，254.8；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.22(b，1H)，8.27(d，1H)，7.33(t，1H)。
实施例2 5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)的制备
在氮气气氛下，5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)(100g，394mmol)加至含有600ml二氯亚砜的2L反应瓶中，反应混合物在80℃下搅拌4小时。旋蒸除去二氯亚砜后，加入600ml二氯甲烷。体系冷却至0℃，分批加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(57.6g，591mmol)。随后，滴加吡啶(47.6ml，591mmol)。滴加完毕后，反应混合物在室温下继续搅拌16小时。加入1L1N盐酸，两相分离后，有机相依次用200ml 1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩得5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)，116g，呈浅黄色固体，产率99％。
MS(EI)m/z[MH]-：295.8，297.8，299.8；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.71(d，1H)，7.29(t，1H)，3.59(s，3H)，3.37(s，3H)。
实施例3 1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)的制备
在0℃和氮气气氛下，1M甲基溴化镁的乙醚溶液(500ml，500mmol)缓慢滴加至含有5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)(110g，371mmol)的1L无水四氢呋喃溶液中。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌2小时至原料消失。反应体系缓慢倒入1L饱和氯化铵溶液中，依次用500ml、250ml和150ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩得1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)，88.5g，呈浅黄色固体，产率95％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.15(d，1H)，7.32(t，1H)，2.65(d，3H)。
对比例1 1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)和1-(3-溴-2-氯-6-氟苯基)-乙酮(B)的制备(三氯化铝/乙酰氯方法)
在氮气气氛下，三氯化铝(34.6g，260mmol)加入至含有4-溴-3-氯氟苯(20.9g，100mmmol)的250ml反应瓶中。悬浮混合物在30℃搅拌30分钟后，缓慢滴加乙酰氯(11.7g，150mmol)至反应体系中。滴加过程约40分钟，此间，反应温度维持在30～35℃。滴加完毕后，反应混合物在100℃下搅拌4小时至4-溴-3-氯氟苯消失。将反应混合物缓慢至400ml冰水中，用250ml乙酸乙酯萃取。两相分离后，水相再用100ml乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩得15.1g棕色油状物(LCMS检测1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)和1-(3-溴-2-氯-6-氟苯基)-乙酮(B)的比例约为3∶2)。进一步柱色谱分离纯化得1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)，1.7g，呈浅黄色固体，产率6.8％；1-(3-溴-2-氯-6-氟苯基)-乙酮(B)，0.8g，呈浅黄色液体，产率3.0％；和(A)和(B)混合物5.8g。
(A)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.15(d，1H)，7.32(t，1H)，2.65(d，3H)。
(B)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.86(t，1H)，7.24(m，1H)，2.65(d，3H)。
对比例2 5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸(C)和甲基锂反应
在氮气气氛下，5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸(C)(10g，39.5mmol)溶于100ml无水四氢呋喃中。随后，在0℃下，缓慢滴加1.6M甲基锂的四氢呋喃溶液(62.5ml，100mmol)。滴加完毕后，反应体系在0℃下，继续搅拌30分钟。移去冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌2小时，至反应原料消失。将反应混合物缓慢至200ml冰水中，用200ml乙酸乙酯萃取。两相分离后，水相再用100ml乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩得棕色油状物。进一步柱色谱纯化得白色固体，经LCMS和1H-NMR确认为脱溴后的4-氯-2-氟苯甲酸。
MS(EI)m/z[MH]-：172.9，174.9；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.94(m，1H)，7.4～7.6(m，2H)。

Claims (5)

1.一种1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法，包括如下步骤：
步骤1)：4-氯-2-氟苯甲酸作为原料，在硝酸和硝酸银的作用下通过溴化反应转化为5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)；
步骤2)：5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)在二氯亚砜的作用下转化为5-溴-4-氯-2-氟苯甲酰氯，去除二氯亚砜后，所述的苯甲酰氯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应，生成5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)；
步骤3)：5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)和甲基格氏试剂作用后制得产物1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)。
2.根据权利要求1所述的1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法，其特征在于，所述的甲基格氏试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。
3.根据权利要求1所述的1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)的方法为：将4-氯-2-氟-苯甲酸、冰醋酸、硝酸和溴依次加入反应器中，在冰浴下，将硝酸银的水溶液滴加至反应体系中；滴加完毕后，移去冰浴，反应混合物室温下搅拌至反应结束；所得产物分离、洗涤、干燥，制得5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)。
4.根据权利要求1所述的1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法，其特征在于，所述的步骤2)的方法为：在氮气气氛下，5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸(C)加入二氯亚砜中，反应混合物在80℃下搅拌反应；旋蒸除去二氯亚砜后，加入二氯甲烷；体系冷却至0℃，分批加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐；随后滴加吡啶，滴加完毕后，反应混合物在室温下继续搅拌至反应结束；所得产物分离、洗涤、干燥，制得5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)。
5.根据权利要求1所述的1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮的合成方法，其特征在于，所述的步骤3)的方法为：在0℃和氮气气氛下，甲基格氏试剂的乙醚溶液滴加至含有5-溴-4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D)的无水四氢呋喃溶液中；滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌反应至反应结束；所得产物分离、洗涤、干燥，制得1-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-乙酮(A)。
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