CN106966914A - 一种5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯乙酮的制备方法 - Google Patents

一种5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯乙酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯乙酮的制备方法，该方法包括如下步骤：以4‑氯‑2‑氨基苯甲酸为起始原料，经过卤化反应制得5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯甲酸；然后，5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯甲酸经过缩合反应，制得2‑氨基‑5‑溴‑4‑氯‑N‑甲氧基‑N‑甲基苯甲酰胺；最后，将2‑氨基‑5‑溴‑4‑氯‑N‑甲氧基‑N‑甲基苯甲酰胺通过与甲基锂取代反应，制得所述5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯乙酮。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，更适合于工艺放大，产品易于纯化，收率较高。

Description

一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法，尤其是涉及一种以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经过卤化、缩合、取代反应制备5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的方法。
背景技术
5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮是一种重要的医药中间体，其下游产品具有重要用途。据现有文献Journal of medicinal chemistry,2007,50,2108-2116中报道5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮及其类似物为底物合成的活性分子对丙型肝炎NS5B聚合酶的抑制作用较明显，具有潜在的开发研究价值，文献中报道的合成5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮及其类似物的方法为：底物卤代苯胺在BCl3/乙腈/甲苯/AlCl3条件下回流过夜，再降温至零度，加入大量4N盐酸，再回流2h，降温后用二氯甲烷萃取三次，萃取液再用2N盐酸洗涤，浓缩后得到的粗品再通过硅胶柱层析得到目标化合物。文献报道的收率较低，约20％，且反应条件苛刻，所用试剂腐蚀性较强，反应温度较高，产物提纯分离复杂，不利于工艺放大等。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，更适合于工艺放大，产品易于纯化，收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料，经过卤化反应制得5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸；然后，5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸经过缩合反应，制得2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；最后，将2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺通过与甲基锂取代反应，制得所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮。
所述卤化反应的具体过程为：以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，将其溶于甲醇中，冷却至-15～-10℃后向其中缓慢加入溴，保温反应2～4h，倒入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，固体经过抽滤、烘干，得到粗品，再经过二氯甲烷重结晶，得到所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸。所述4-氯-2-氨基苯甲酸与溴的摩尔比为1:1.1。
所述缩合反应的具体过程为：将5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸溶于DMF中，加入缩合剂、有机碱、二甲基羟胺盐酸盐，常温反应2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液再用水洗，硫酸钠干燥、旋干得到粗品，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到所述2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
所述缩合剂为HATU、EDCI、HOBT、HBTU、DCC中的一种或多种；所述有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述乙酸乙酯/石油醚体积比为1:10。所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸、缩合剂、有机碱、二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5:3:1.5。
所述取代反应的具体过程为：将2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺溶于四氢呋喃，冷却至-15～-10℃后向其中缓慢加入甲基锂的正己烷溶液，保温反应2h后，倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩得到粗品，粗品经过酸碱萃取制得所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮。
所述甲基锂的正己烷溶液浓度为1～3mol/L。
所述2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺与甲基锂的摩尔比为1:3～4。
本发明有益的技术效果在于：
本发明原料便宜易得，反应选择性好，副产物少，反应条件温和易于操作，成本较低，更适合于工艺放大，所得的产品纯度高，稳定性好，且完全符合作为药物中间体的使用要求。避免了已有工艺收率较低，且反应条件苛刻，所用试剂腐蚀性较强，反应温度较高，产物提纯分离复杂，不利于工艺放大等。
本发明采用Weinreb酰胺作为酰化试剂，与有机锂制备酮，转化为酮的反应条件温和，操作方便，所用试剂有机锂简单易得，反应生成稳定的五元环状过渡态，不会进一步还原，反应进程可控，水解后得到酮。
附图说明
图1为本发明示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸的制备
向2000mL的三口烧瓶中加入甲醇(1000mL,24.71mol)，搅拌下加入原料4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.11mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，用冰盐浴冷却至-15℃，然后将溴(20.6g,0.12mol,1.1eq)溶于甲醇(100mL,2.47mol)，缓慢滴加至上述溶液，反应放热，滴加速度保持内温不超过-10℃，滴加完毕后，在-10℃保温搅拌2个小时后，慢慢倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中，并不断搅拌，大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤三次，抽干，真空干燥得到粗品，粗品再用二氯甲烷重结晶，得到白色固体27.0g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(收率92％，HPLC纯度95％)。
(2)2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备
向500mL的三口烧瓶中加入DMF(200mL)，搅拌下加入原料5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.08mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，依次向其中加入HATU(45.6g,0.12mol,1.5eq)、N,N-二异丙基乙胺(30.9g,0.24mol,3eq)、二甲基羟胺盐酸盐(6.0g,0.06mol,1.5eq)，常温反应2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1:10)重结晶得到黄色固体21.0g，即所述2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(收率89％，HPLC纯度94％)。
(3)5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备
向250mL的三口烧瓶中加入四氢呋喃(150mL,1.85mol)，搅拌下加入原料2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(12.0g,0.04mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，用冰盐浴冷却至-15℃，甲基锂的正己烷溶液(40mL,0.12mol,3eq)缓慢滴加至上述溶液，反应放热，滴加速度保持内温不超过-10℃，滴加完毕后，在-10℃保温搅拌2个小时后，慢慢倒入饱和氯化铵水溶液中，并不断搅拌，乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品溶于1M的盐酸(100mL)，加入乙酸乙酯洗涤3次，水相pH用1MNaOH调到8，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色固体9.5g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮(收率93％，含量97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),6.79(s,1H),6.32(s,2H),2.55(s,3H).
实施例2
一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸的制备
向2000mL的三口烧瓶中加入甲醇(800mL,19.77mol)，搅拌下加入原料4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.11mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，用冰盐浴冷却至-10℃，之后将溴(20.6g,0.12mol,1.1eq)溶于甲醇(50mL,1.23mol)，缓慢滴加至上述溶液，反应放热，滴加速度保持内温不超过-10℃，滴加完毕后，在-10℃保温搅拌2个小时后，慢慢倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中，并不断搅拌，大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤三次，抽干，真空干燥得到粗品，粗品再用二氯甲烷重结晶，得到白色固体25.0g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(收率85％，HPLC纯度95％)。
(2)2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备
向500mL的三口烧瓶中加入DMF(200mL)，搅拌下加入原料5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.08mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，依次向其中加入EDCI(22.9g,0.12mol,1.5eq)、HOBT(16.2g,0.12mol,1.5eq)、N,N-二异丙基乙胺(30.9g,0.24mol,3eq)、二甲基羟胺盐酸盐(6.0g,0.06mol,1.5eq)，常温反应2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1:10)重结晶得到黄色固体22.0g，即所述2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(收率93％，HPLC纯度95％)。
(3)5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备
向250mL的三口烧瓶中加入四氢呋喃(150mL,1.85mol)，搅拌下加入原料2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(12.0g,0.04mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，用冰盐浴冷却至-15℃，将甲基锂的正己烷溶液(53mL,0.16mol,4eq)缓慢滴加至上述溶液，反应放热，滴加速度保持内温不超过-10℃，滴加完毕后，在-10℃保温搅拌2个小时后，慢慢倒入饱和氯化铵水溶液中，并不断搅拌，乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品溶于1M的盐酸(100mL)，加入乙酸乙酯洗涤3次，水相pH用1M NaOH调到8，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色固体8.0g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮(收率78％，含量95％)。
实施例3
一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸的制备
向2000mL的三口烧瓶中加入甲醇(500mL,12.35mol)，搅拌下加入原料4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.11mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，用冰盐浴冷却至-15℃，之后将溴(20.6g,0.12mol,1.1eq)溶于甲醇(50mL,1.23mol),缓慢滴加至上述溶液，反应放热，滴加速度保持内温不超过-10℃，滴加完毕后，在-10℃保温搅拌2个小时后，慢慢倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中，并不断搅拌，大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤三次，抽干，真空干燥得到粗品，粗品再用二氯甲烷重结晶，得到白色固体24.5g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(收率84％，HPLC纯度93％)。
(2)2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备
向500mL的三口烧瓶中加入DMF(200mL)，搅拌下加入原料5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(20.0g,0.08mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，依次向其中加入HATU(45.6g,0.12mol,1.5eq)、三乙胺(24.2g,0.24mol,3eq)、二甲基羟胺盐酸盐(6.0g,0.06mol,1.5eq)，常温反应2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1:10)重结晶得到黄色固体21.5g，即所述2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(收率91％，HPLC纯度94％)。
(3)5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备
向250mL的三口烧瓶中加入四氢呋喃(100mL,1.23mol)，搅拌下加入原料2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(12.0g,0.04mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，用冰盐浴冷却至-10℃，将甲基锂的正己烷溶液(40mL,0.12mol,3eq)缓慢滴加至上述溶液，反应放热，滴加速度保持内温不超过-10℃，滴加完毕后，在-10℃保温搅拌2个小时后，慢慢倒入饱和氯化铵水溶液中，并不断搅拌，乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品溶于1M的盐酸(100mL)，加入乙酸乙酯洗涤3次，水相pH用1M NaOH调到8，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色固体8.5g，即所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮(收率83％，含量95％)。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明保护的范围之内。

Claims (9)

1.一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料，经过卤化反应制得5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸；然后，5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸经过缩合反应，制得2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；最后，将2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺通过与甲基锂取代反应，制得所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述卤化反应的具体过程为：以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，将其溶于甲醇中，冷却至-15～-10℃后向其中缓慢加入溴，保温反应2～4h，倒入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，固体经过抽滤、烘干，得到粗品，再经过二氯甲烷重结晶，得到所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述4-氯-2-氨基苯甲酸与溴的摩尔比为1:1.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述缩合反应的具体过程为：将5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸溶于DMF中，加入缩合剂、有机碱、二甲基羟胺盐酸盐，常温反应2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液再用水洗，硫酸钠干燥、旋干得到粗品，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到所述2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述缩合剂为HATU、EDCI、HOBT、HBTU、DCC中的一种或多种；所述有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述乙酸乙酯/石油醚体积比为1:10。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸、缩合剂、有机碱、二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5:3:1.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述取代反应的具体过程为：将2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺溶于四氢呋喃，冷却至-15～-10℃后向其中缓慢加入甲基锂的正己烷溶液，保温反应2h后，倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩得到粗品，粗品经过酸碱萃取制得所述5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述甲基锂的正己烷溶液浓度为1～3mol/L。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述2-氨基-5-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺与甲基锂的摩尔比为1:3～4。
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