RU2631323C2 - Способ получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона, промежуточное соединение и способ его получения - Google Patents

Способ получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона, промежуточное соединение и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2631323C2
RU2631323C2 RU2015152291A RU2015152291A RU2631323C2 RU 2631323 C2 RU2631323 C2 RU 2631323C2 RU 2015152291 A RU2015152291 A RU 2015152291A RU 2015152291 A RU2015152291 A RU 2015152291A RU 2631323 C2 RU2631323 C2 RU 2631323C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
solvents
reaction
ether
Prior art date
Application number
RU2015152291A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015152291A (ru
Inventor
Фули ЧЖАН
Чжэчжоу ЯН
Жушэн БАО
Пэнчэн ЦЮ
Линьюн ЦЗИНЬ
Ху ПАН
Линьюй ПАН
Дунмин ЦЗЯН
Вэйвэй СЮЙ
Original Assignee
Чжэцзян Хисунь Фармасьютикал Ко., Лтд
Шанхай Инститьют Оф Фармасьютикал Индастри
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чжэцзян Хисунь Фармасьютикал Ко., Лтд, Шанхай Инститьют Оф Фармасьютикал Индастри filed Critical Чжэцзян Хисунь Фармасьютикал Ко., Лтд
Publication of RU2015152291A publication Critical patent/RU2015152291A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2631323C2 publication Critical patent/RU2631323C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы III или его фармацевтически приемлемым солям, которое является новым ключевым промежуточным соединением в синтезе шистосомицидного средства празиквантела. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы III, способу получения соединения формулы IV и применению соединения формулы III или его фармацевтически приемлемых солей для получения шистосомицидного средства празиквантела. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 15 пр.
Figure 00000012

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV), промежуточного соединения шистосомицидного средства празиквантела. Настоящее изобретение также относится к новому ключевому промежуточному соединению (соединение формулы III) соединения формулы IV и способу его получения, а также применению соединения для получения шистосомицидного средства празиквантела.
Уровень техники
Празиквантел представляет собой инсектицид широкого спектра действия и особенно хорошо подходит для лечения острого и хронического шистосомоза наряду с осложнениями. В настоящее время празиквантел является лучшим лекарственным средством для лечения шистосомоза. Структурная формула празиквантела представляет собой формулу V, приведенную ниже:
Figure 00000001
Francisco Yuste с соавторами (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol. 23, p. 189-190) описывает способ получения празиквантела по нижеследующей схеме реакции, в котором ключевое промежуточное соединение формулы IV подвергали многочисленным стадиям реакции для получения соединения празиквантела формулы V.
Figure 00000002
Что касается ключевого промежуточного соединения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV) в приведенной выше реакции, то Francisco Yuste с соавторами (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol. 23, p. 189-190) и Malcolm D. Brewer с соавторами (Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol. 32, №9, p. 2058-2062) описывают способ получения данного соединения.
Figure 00000003
Как описано в указанном способе, соединение формулы I непосредственно смешивали с β-фенетиламином и нагревали до 200°С с получением соединения формулы IV с выходом 65%. Данный способ имеет низкий выход и приводит к получению большого числа примесей, таким образом, продукт сложно очищать. Между тем, высокотемпературная реакция не только является энергоемкой, но также имеет высокие требования к устройству, которые сложно достичь при промышленном производстве.
В силу важности соединения формулы IV в синтезе соединения празиквантела формулы V весьма важной является разработка способа его получения, имеющего высокий выход, высокую чистоту и легко применимого в промышленном производстве.
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложено новое ключевое промежуточное соединение (соединение формулы III) для синтеза шистосомицидного средства или его фармацевтически приемлемых солей
Figure 00000004
при этом фармацевтически приемлемые соли соединения формулы III могут представлять собой сульфаты, гидрохлориды, фосфаты, ацетаты, оксалаты, формиаты, нитраты или мезилаты.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы III, включающий следующие стадии реакции:
Стадия 1. Проведение реакции дегидратации между соединением формулы I и уксусным ангидридом
Figure 00000005
с получением соединения формулы II
Figure 00000006
Стадия 2. Проведение реакции ацилирования между соединением формулы II и β-фенетиламином в присутствии апротонного органического растворителя или без растворителя с получением соединения формулы III.
В приведенной выше стадии 1 реакции соединение формулы II может быть получено из соединения формулы I по способу согласно литературе (US 2009105269; Journal of Heterocyclic Chemistry; vol. 3; 1966; p. 503-511).
Апротонные органические растворители на стадии 2 выбраны из эфирных, ароматических углеводородных, углеводородных или галогенированных углеводородных, сложноэфирных и кетонных растворителей.
В свою очередь, приведенные выше эфирные растворители выбраны из тетрагидрофурана, простого этилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира и 2-метилтетрагидрофурана; ароматические углеводородные растворители выбраны из бензола, толуола, этилбензола и диметилбензола; углеводородные или галогенированные углеводородные растворители выбраны из н-гексана, циклогексана, н-гептана, дихлорметана, трихлорметана и дихлорэтана; сложноэфирные растворители выбраны из метилформиата, этилформиата, метилацетата, этилацетата и изопропилацетата; и кетоные растворители выбраны из ацетона, бутанона и метилизобутилкетона.
Кроме того, предпочтительными апротонными органическими растворителями являются метил-трет-бутиловый эфир, ацетон, толуол, этилацетат или изопропилацетат.
На стадии 2 температура реакции ацилирования составляет 0-100°С, предпочтительно 5-40°С, более предпочтительно равна комнатной температуре.
Настоящее изобретение также относится к способу получения ключевого промежуточного соединения празиквантела, соответствующего формуле IV, включающему проведение реакции циклизации соединения формулы III в присутствии дегидратирующего агента и щелочного вещества в апротонном органическом растворителе или без растворителя с получением соединения формулы IV:
Figure 00000007
Дегидратирующие агенты в реакции циклизации выбраны из одного или нескольких веществ, таких как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, ангидрид трифторуксусной кислоты, ацетилхлорид, пропионилхлорид, хлорацетилхлорид, оксалилхлорид, фосген и трифосген, предпочтительно дегидратирующий агент представляет собой уксусный ангидрид.
Щелочные вещества в реакции циклизации выбраны из одного или нескольких веществ, таких как триэтиламин, имидазол, пиридин, 2-метилпиридин, 2,6-диметилпиридин, 4-диметиламинопиридин, пиперидин, 1-метилпиперидин, морфолин, 4-метилморфолин, хинолин, 1-метилпирролидин, диизопропиламин, диметилизопропиламин, ди(изопропил)этиламин и ацетат натрия, предпочтительным щелочное вещество представляет собой триэтиламин.
Апротонные органические растворители в реакции циклизации выбраны из эфирных, ароматических углеводородных, углеводородных или галогенированных углеводородных, сложноэфирных и кетонных растворителей.
В свою очередь, приведенные выше эфирные растворители выбраны из тетрагидрофурана, простого этилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира или 2-метилтетрагидрофурана; ароматические углеводородные растворители выбраны из бензола, толуола, этилбензола или диметилбензола; углеводородные или галогенированные углеводородные растворители выбраны из н-гексана, циклогексана, н-гептана, дихлорметана, трихлорметана или дихлорэтана; сложноэфирные растворители выбраны из метилформиата, этилформиата, метилацетата, этилацетата или изопропилацетата; и кетонные растворители выбраны из ацетона, бутанона или метилизобутилкетона.
Кроме того, предпочтительными апротонными органическими растворителями в реакции циклизации являются метил-трет-бутиловый эфир, ацетон, толуол, этилацетат или изопропилацетат.
Температура реакции циклизации составляет 0-100°С, предпочтительно 40-80°С.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтически приемлемых солей соединения формулы III, которые могут быть получены с помощью способа, приведенного ниже: соединение формулы III подвергают реакции образования солей в присутствии водного раствора кислоты для получения фармацевтически приемлемых солей соединения формулы III.
Указанные водные растворы кислот могут быть выбраны из водных растворов серной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, муравьиной кислоты, азотной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы IV из фармацевтически приемлемой соли соединения формулы III: проведение реакции циклизации фармацевтически приемлемой соли соединения формулы III в присутствии щелочного вещества и дегидратирующего агента с получением соединения формулы IV, где щелочное вещество и дегидратирующий агент такие, как определено выше.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения формулы III и его фармацевтически приемлемых солей и соединения формулы IV для получения шистосомицидного средства празиквантела.
Разработанный синтетический способ получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV) является целесообразным, экономически выгодным и экологически чистым. Кроме того, источник сырья является удобным, а продукт имеет высокий общий выход (≥91%). Более того, соединение формулы IV имеет высокую химическую чистоту (чистота, определенная посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), составляет более 98%), и при этом легко достичь его массового промышленного производства.
Способы согласно настоящему изобретению преодолевают недостатки современных способов получения соединений формулы IV, такие как низкие объемы производства, низкая чистота, высокое потребление энергии, высокие затраты и невозможность достижения промышленных масштабов производства, и согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы IV, который является экономически выгодным, экологически чистым и легко достижимым в промышленных масштабах производства. В настоящем изобретении растворитель, участвующий в реакции согласно способу, является легко перерабатываемым, и согласно способу возможно производство соединения формулы IV с высоким выходом и с высокой чистотой.
Подробное описание вариантов реализации
Настоящее изобретение будет далее описано в сочетании с нижеследующими примерами, однако эти примеры не ограничивают объем настоящего изобретения.
Спектр 1Н ЯМР записывают спектрометром ядерного магнитного резонанса типа AM 400, а химический сдвиг представлен как δ (м. д.). Масс-спектр определяют масс-спектрометром Shimadzu LCMS-2010.
Пример 1: Получение 2-{бензил[2-(фенетиламино)-2-оксо-этил]амино}уксусной кислоты (соединение формулы III)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 30 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем добавили к нему по каплям смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл ацетона. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч, твердое вещество выпало в осадок. Растворитель удалили при пониженном давлении, в результате было получено 14,40 г светло-желтого твердого вещества (выход: 98,5%).
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 2,81 (t, 2Н), 3,50 (q, 2Н), 3,99 (s, 2Н), 4,10 (s, 2Н), 4,46 (s, 2Н), 7,20~7,30 (m, 5Н), 7,51 (m, 5Н), 8,38 (t, 1H); МС (ИЭР) m/z: 327,17 (М+1).
Пример 2: Получение гидрохлорида 2-{бензил[2-(фенетиламино)-2-оксо-этил]амино}уксусной кислоты (гидрохлорид соединения формулы III)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 30 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем добавили к нему по каплям смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл ацетона. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавили 25 мл 10%-ной разбавленной соляной кислоты и перемешивали в течение 0,5 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении, в результате было получено 16,12 г белого твердого вещества (выход: 99,2%).
Пример 3: Получение сульфата 2-{бензил [2-(фенетиламино)-2-оксо-этил]амино} уксусной кислоты (сульфат соединения формулы III)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 30 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем добавили к нему по каплям смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл ацетона. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавили 25 мл 10%-ной слабой серной кислоты и перемешивали в течение 0,5 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении, в результате было получено 18.92 г белого твердого вещества (выход: 99,5%).
Пример 4: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 6,35 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 23,30 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 120-130°С в течение 20 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. К полученному темно-красному маслянистому веществу добавили 80 мл метил-трет-бутилового эфира, а затем добавили по каплям 3,44 г β-фенетиламина. После добавления указанных веществ реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 4 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 14,76 г уксусного ангидрида, 2,90 г триэтиламина и 1,10 г ацетата натрия и затем подвергли взаимодействию при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 150 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи водного раствора NaOH до рН=7~8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл метил-трет-бутилового эфира, а органическую фазу дважды промыли 40 мл воды и высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали, получив темно-красное маслянистое вещество. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 8,10 г твердого вещества (выход: 92,3%, чистота по ВЭЖХ: 98,5%, mp 78.3~78,5°С).
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 2,85 (m, 2Н), 3,37 (s, 4Н), 3,58 (s, 2Н), 3,99 (m, 2Н), 7,25 (m, 5Н), 7,31 (m, 5Н); МС (ИЭР) m/z: 309,16 (М+1).
Пример 5: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 6,5 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 23,30 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 120-130°С в течение 20 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. К полученному темно-красному маслянистому веществу добавили 150 мл ацетона, а затем добавили по каплям 3,53 г β-фенетиламина. После добавления указанных веществ реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 15,08 г уксусного ангидрида, 3,90 г ди(изопропил)этиламина, а затем подвергли взаимодействию при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили и сконцентрировали, а затем к остатку добавили 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Перемешанную до расслоения органическую фазу дважды промыли 40 мл воды и высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали, получив желтое маслянистое вещество. Полученное желтое маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 8,33 г твердого вещества (выход: 92,8%, чистота по ВЭЖХ: 98,7%,).
Пример 6: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,05 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем добавили к нему по каплям смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл изопропилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 11,5 г уксусного ангидрида и 5,0 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл изопропилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,77 г твердого вещества (выход: 92,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,3%).
Пример 7: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 1 л последовательно добавили 60 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 210 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 40 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. К полученному темно-красному маслянистому веществу добавили 360 мл ацетона и охладили в ледяной бане, а затем добавили по каплям 33 г β-фенетиламина. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 110 г уксусного ангидрида и 33 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили и сконцентрировали, и затем к остатку добавили 150 мл воды и 350 мл этилацетата. Значение рН реакционного раствора довели при помощи водного раствора NaOH до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и трижды промыли 150 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 76,25 г твердого вещества (выход: 92,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,5%).
Пример 8: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 500 мл последовательно добавили 18,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 63,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90°С в течение 1 ч, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное маслянистое темно-красное вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 9,9 г β-фенетиламина и 160 мл толуола. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 30,0 г уксусного ангидрида и 9,8 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 50°С в течение 5 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 100 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл толуола, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 22,87 г твердого вещества (выход: 92,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,1%).
Пример 9: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 500 мл последовательно добавили 20,9 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 76,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90°С в течение 1 ч, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 11,5 г β-фенетиламина и 180 мл этилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 38,0 г уксусного ангидрида и 11,4 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 55°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 150 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 26,85 г твердого вещества (выход: 93,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,2%).
Пример 10: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 5,5 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 20,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 120-130°С в течение 20 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. К полученному темно-красному маслянистому веществу добавили 150 мл ацетона, а затем к нему по каплям добавили 3,0 г β-фенетиламина. После добавления указанных веществ реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 20,0 г трифторуксусного ангидрида и 2,4 г пиридина, а затем подвергли взаимодействию при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили и сконцентрировали, а затем к остатку добавили 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 40 мл воды и высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали, получив желтое маслянистое вещество. Полученное желтое маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 7,05 г твердого вещества (выход: 92,6%, чистота по ВЭЖХ: 98,6%).
Пример 11: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл этилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 8,5 г оксалилхлорида и 5,0 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,58 г твердого вещества (выход: 91,1%, чистота по ВЭЖХ: 98,7%).
Пример 12: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл этилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 15,0 г трифосгена и 5,0 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,64 г твердого вещества (выход: 91,5%, чистота по ВЭЖХ: 98,4%).
Пример 13: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл изопропилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 11,5 г уксусного ангидрида и 4,0 г пиридина, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл изопропилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,57 г твердого вещества (выход: 91,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,5%).
Пример 14: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл изопропилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 11,5 г уксусного ангидрида и 3,36 г имидазола, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл изопропилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,64 г твердого вещества (выход: 91,5%, чистота по ВЭЖХ: 99,3%).
Пример 15: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)
В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл изопропилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 11,5 г уксусного ангидрида и 4,0 г ацетата натрия, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл изопропилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,57 г твердого вещества (выход: 91,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,2%).

Claims (19)

1. Соединение формулы III или его фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000008
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемые соли соединения формулы III могут быть выбраны из сульфатов, гидрохлоридов, фосфатов, ацетатов, оксалатов, формиатов, нитратов и мезилатов.
3. Способ получения соединения формулы III по п.1, включающий следующие стадии:
стадия 1) проведение реакции дегидратации между соединением формулы I и уксусным ангидридом
Figure 00000009
с получением соединения формулы II
Figure 00000010
стадия 2) проведение реакции ацилирования между соединением формулы II и β-фенетиламином в присутствии апротонного органического растворителя с получением соединения формулы III.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что апротонный органический растворитель может быть выбран из эфирных, ароматических углеводородных, углеводородных или галогенированных углеводородных, сложноэфирных и кетонных растворителей.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что эфирные растворители выбраны из тетрагидрофурана, простого этилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира или 2-метилтетрагидрофурана, предпочтительно представляют собой метил-трет-бутиловый эфир; ароматические углеводородные растворители выбраны из бензола, толуола, этилбензола или диметилбензола, предпочтительно представляют собой толуол; углеводородные или галогенированные углеводородные растворители выбраны из н-гексана, циклогексана, н-гептана, дихлорметана, трихлорметана и дихлорэтана; сложноэфирные растворители выбраны из метилформиата, этилформиата, метилацетата, этилацетата или изопропилацетата, предпочтительно представляют собой этилацетат или изопропилацетат; и кетонные растворители выбраны из ацетона, бутанона или метилизобутилкетона, предпочтительно представляют собой ацетон.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что температура реакции ацилирования на стадии 2 составляет 0-100°С, предпочтительно 5-40°С.
7. Способ получения соединения формулы IV, включающий проведение реакции циклизации соединения формулы III по п.1 в присутствии дегидратирующего агента и щелочного вещества в апротонном органическом растворителе с получением соединения формулы IV:
Figure 00000011
.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что дегидратирующие агенты в реакции циклизации выбраны из одного или нескольких веществ, выбранных из уксусного ангидрида, пропионового ангидрида, ангидрида трифторуксусной кислоты, ацетилхлорида, пропионилхлорида, хлорацетилхлорида, оксалилхлорида, фосгена и трифосгена, предпочтительно уксусного ангидрида.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что щелочные вещества в реакции циклизации выбраны из одного или нескольких веществ, выбранных из триэтиламина, имидазола, пиридина, 2-метилпиридина, 2,6-диметилпиридина, 4-диметиламинопиридина, пиперидина, 1-метилпиперидина, морфолина, 4-метилморфолина, хинолина, 1-метилпирролидина, диизопропиламина, диметилизопропиламина, ди(изопропил)этиламина и ацетата натрия, предпочтительно триэтиламина.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что апротонные органические растворители выбраны из эфирных, ароматических углеводородных, углеводородных или галогенированных углеводородных, сложноэфирных и кетонных растворителей; при этом эфирные растворители выбраны из тетрагидрофурана, простого этилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира или 2-метилтетрагидрофурана; ароматические углеводородные растворители выбраны из бензола, толуола, этилбензола или диметилбензола; углеводородные или галогенированные углеводородные растворители выбраны из н-гексана, циклогексана, н-гептана, дихлорметана, трихлорметана или дихлорэтана; сложноэфирные растворители выбраны из метилформиата, этилформиата, метилацетата, этилацетата или изопропилацетата; и кетонные растворители выбраны из ацетона, бутанона или метилизобутилкетона; предпочтительно апротонные органические растворители представляют собой ацетон, метил-трет-бутиловый эфир, толуол, этилацетат или изопропилацетат.
11. Способ по п.7, отличающийся тем, что температура реакции циклизации составляет 0-100°С, предпочтительно 40-80°С.
12. Применение соединения формулы III или его фармацевтически приемлемых солей по п.1 для получения шистосомицидного средства празиквантела.
RU2015152291A 2013-06-24 2014-06-23 Способ получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона, промежуточное соединение и способ его получения RU2631323C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310255096.1A CN104230743B (zh) 2013-06-24 2013-06-24 一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法
CN201310255096.1 2013-06-24
PCT/CN2014/080498 WO2014206254A1 (zh) 2013-06-24 2014-06-23 一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法、中间体及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015152291A RU2015152291A (ru) 2017-07-28
RU2631323C2 true RU2631323C2 (ru) 2017-09-21

Family

ID=52141050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015152291A RU2631323C2 (ru) 2013-06-24 2014-06-23 Способ получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона, промежуточное соединение и способ его получения

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9527804B2 (ru)
EP (1) EP3015455B1 (ru)
JP (1) JP6230703B2 (ru)
KR (1) KR101810515B1 (ru)
CN (1) CN104230743B (ru)
BR (1) BR112015031722B1 (ru)
RU (1) RU2631323C2 (ru)
WO (1) WO2014206254A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232319A (zh) * 2018-09-07 2019-01-18 山东金城柯瑞化学有限公司 二环己基碳二亚胺的制备方法
CN110903218A (zh) * 2019-12-16 2020-03-24 山东金城柯瑞化学有限公司 一种二环己基碳二亚胺的制备方法
CN115466261A (zh) * 2022-09-15 2022-12-13 诚弘制药(威海)有限责任公司 一种吡喹酮的新制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090105269A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-23 Kador Peter F Multifunctional Compounds and Methods of Use Thereof
RU2425825C2 (ru) * 2007-02-09 2011-08-10 Пфайзер Лимитед Амидоацетонитрильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в изготовлении лекарственного средства
WO2011107948A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Universite Lille 2 Droit Et Sante Ligands of insulin degrading enzyme and their uses

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2425825C2 (ru) * 2007-02-09 2011-08-10 Пфайзер Лимитед Амидоацетонитрильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в изготовлении лекарственного средства
US20090105269A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-23 Kador Peter F Multifunctional Compounds and Methods of Use Thereof
WO2011107948A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Universite Lille 2 Droit Et Sante Ligands of insulin degrading enzyme and their uses

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. YUSTE ET AL., A Short Synthesis of Praziquantel, J. HETEROCYCLIC CHEM., 1986, vol. 23, pp. 189-190. *
W.H. DAVID, A Facile Synthesis of Piperazines from Primary Amines, J. HETEROCYCLIC CHEM., 1966, vol. 3, pp. 503-511. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016527207A (ja) 2016-09-08
BR112015031722A2 (pt) 2017-07-25
CN104230743B (zh) 2017-02-08
CN104230743A (zh) 2014-12-24
EP3015455A1 (en) 2016-05-04
EP3015455B1 (en) 2018-01-10
KR101810515B1 (ko) 2017-12-19
US9527804B2 (en) 2016-12-27
US20160130218A1 (en) 2016-05-12
RU2015152291A (ru) 2017-07-28
WO2014206254A1 (zh) 2014-12-31
KR20160018713A (ko) 2016-02-17
BR112015031722B1 (pt) 2022-05-31
JP6230703B2 (ja) 2017-11-15
EP3015455A4 (en) 2017-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2534619C2 (ru) Способ получения n-ацилбифенилаланина
EP2374799A1 (en) Process for the preparation of 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-imidazole-5-carboxylates
RU2631323C2 (ru) Способ получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона, промежуточное соединение и способ его получения
CA2980071A1 (en) Method for preparation of (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidine-5-carbonitrile
CA2889650A1 (en) Process and intermediates for preparing lacosamide
EP3653607B1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
CN102964307B (zh) 一种达比加群酯有关物质及其制备方法
WO2018065924A1 (en) Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
BR112020010618B1 (pt) Método para preparar acetato de salicilamina
WO2010119117A1 (en) Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol
CN107868033B (zh) 一种苯丙氨酸类化合物的制备方法
CN113072514B (zh) 轮环藤宁及其中间体的制备方法
CN114315609A (zh) 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法
KR100915175B1 (ko) 이미다프릴의 제조 방법
RU2785963C1 (ru) Способ получения конденсированного трициклического соединения и соответствующего промежуточного соединения
SU294330A1 (ru) Способ получения ы-замещенных 1,2-ди гидрохино- линов или их 5-, 6- или 7-производных
JP4255296B2 (ja) 環状含フッ素アルコールの製造方法
KR20090047718A (ko) 몰루긴의 신규 제조방법
JP2015040200A (ja) （２ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の製造方法並びにその製造中間体及びその製造方法
CN114920669A (zh) 一种n-甲基-n-苄氧羰基-l-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法
JPS61263950A (ja) ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオヒドロキサム酸の製造方法
KR101395729B1 (ko) 고순도 2-(트리시클로［5.2.1.02,6］데칸-3-엔-8-일옥시)에탄올의 제조방법
CN114933574A (zh) 一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法
JP5704182B2 (ja) 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法
KR20100032320A (ko) 테트론산의 제조 방법