KR20160018713A - 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 새로운 핵심 중간체(화학식 III의 화합물), 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 하기 화학식 III의 화합물로부터 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)을 제조하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 상기 화학식 IV의 화합물의 현행 제조방법의 단점들, 예를 들어 낮은 생산량, 낮은 순도, 높은 에너지 소비, 고비용, 및 산업적 생산을 달성할 수 없는 점을 극복하며, 간단하고 경제적이며 환경-친화적이고 산업적으로 생산하기 용이한 상기 화학식 IV의 화합물의 제조방법을 제공하고; 상기 방법의 반응 용매는 쉽게 재생되며, 상기 방법은 상기 화학식 IV의 화합물을 높은 수율 및 높은 순도로 생성할 수 있다.
[화학식 III] [화학식 IV]
Figure pct00012

Description

4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법{4-BENZYL-1-PHENETHYL-PIPERAZINE-2,6-DIONE PREPARATION METHOD, AND INTERMEDIATE AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 약학 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물), 주혈흡충박멸제 프라지콴텔(schistosomicide praziquantel)의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물의 새로운 핵심 중간체(화학식 III의 화합물) 및 그의 제조방법뿐만 아니라, 주혈흡충박멸제 프라지콴텔의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
프라지콴텔(praziquantel)은 광범위한 살충제이며, 합병증과 함께 급성 및 만성 주혈흡충증의 치료에 특히 적합하고, 현재 주혈흡충증의 치료를 위해 선택하는 약물이다. 프라지콴텔의 화학식은 하기와 같은 화학식 V이다:
[화학식 V]
Figure pct00001
프란시스코 유스테(Francisco Yuste) 등(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol.23, p189-190)은 하기의 반응식에 의한 프라지콴텔의 제조방법을 개시하였으며, 여기에서 화학식 IV의 핵심 중간체 화합물에 다수의 반응 단계들을 수행하여 화학식 V의 프라지콴텔 화합물을 수득하였다.
Figure pct00002
상기 반응에서 핵심 중간체인 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)에 관하여, 프란시스코 유스테 등(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol.23, p189-190) 및 말콤 디 브루워(Malcolm D. Brewer) 등(Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol.32, No.9, p2058-2062)은 상기 화합물의 제조방법을 개시한다.
Figure pct00003
상기 방법에 개시된 바와 같이, 상기 화학식 I의 화합물을 β-펜에틸아민과 직접 혼합하고 200 ℃로 가열하여, 화학식 IV의 화합물을 65%의 수율로 수득하였다. 상기 방법은 수율이 낮으며 다수의 불순물을 생성하고, 따라서 상기 생성물을 정제하기가 어렵다. 한편, 상기 고온 반응은 에너지-소모적일 뿐만 아니라, 장치에 대한 고도의 요건을 가지며, 이는 산업적인 생산을 달성하기 어렵게 한다.
화학식 V의 프라지콴텔 화합물의 합성에서 상기 화학식 IV의 화합물의 중요성에 비추어, 높은 수율, 높은 순도를 가지며 산업적인 생산에 쉽게 적용할 수 있는 제조방법을 개발하는 데 커다란 의미가 있다.
본 발명은 주혈흡충박멸제의 합성을 위한 새로운 핵심 중간체(하기 화학식 III의 화합물), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 III]
Figure pct00004
상기에서, 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 설페이트, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트, 나이트레이트 또는 메실레이트일 수 있다.
본 발명은 또한 하기의 반응 단계들을 포함하는 화학식 III의 화합물의 제조방법을 제공한다:
하기 화학식 I의 화합물과 아세트산 무수물 간의 탈수 반응을 수행하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 제1 단계.
[화학식 I]
Figure pct00005
[화학식 II]
Figure pct00006
비양성자성(aprotic) 유기 용매의 존재하에 또는 용매 없이 상기 화학식 II의 화합물과 β-펜에틸아민 간의 아실화 반응을 수행하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 제2 단계.
상기 반응 단계 1에서, 상기 화학식 II의 화합물을 문헌(US2009105269; Journal of Heterocyclic Chemistry; vol. 3; 1966; p.503-511)에 따른 방법에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 단계 2에서 비양성자성 유기 용매는 에테르, 방향족 탄화수소, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 에스테르 및 케톤 용매 중에서 선택된다.
더욱이, 상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란, 에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 터트-부틸 에테르 및 2-메틸 테트라하이드로퓨란 중에서 선택되고; 상기 방향족 탄화수소 용매는 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠 및 디메틸벤젠 중에서 선택되고; 상기 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소 용매는 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 디클로로에탄 중에서 선택되고; 상기 에스테르 용매는 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중에서 선택되고; 상기 케톤 용매는 아세톤, 부탄온 및 메틸 이소부틸 케톤 중에서 선택된다.
더욱이, 상기 비양성자성 유기 용매는 바람직하게는 메틸 터트-부틸 에테르, 아세톤, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다.
단계 2에서, 상기 아실화 반응의 온도는 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 5 내지 40 ℃, 보다 바람직하게는 실온이다.
본 발명은 또한 탈수제 및 알칼리성 물질의 존재하에 비양성자성 유기 용매 중에서 또는 용매 없이 화학식 III의 화합물의 고리화 반응을 수행하여 하기와 같은 화학식 IV의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 화학식 IV로서 프라지콴텔의 핵심 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure pct00007
상기 고리화 반응에서 탈수제는 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 클로로아세틸 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스젠 및 트리포스젠, 바람직하게는 아세트산 무수물의 하나 이상의 물질 중에서 선택된다.
상기 고리화 반응에서 알칼리성 물질은 트리에틸아민, 이미다졸, 피리딘, 2-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 모르폴린, 4-메틸모르폴린, 퀴놀린, 1-메틸피롤리딘, 디이소프로필아민, 디메틸이소프로필아민, 디(이소프로필)에틸아민 및 나트륨 아세테이트, 바람직하게는 트리에틸아민의 하나 이상의 물질 중에서 선택된다.
상기 고리화 반응에서 비양성자성 유기 용매는 에테르, 방향족 탄화수소, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 에스테르 및 케톤 용매 중에서 선택된다.
더욱이, 상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란, 에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 터트-부틸 에테르 및 2-메틸테트라하이드로퓨란 중에서 선택되고; 상기 방향족 탄화수소 용매는 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠 및 디메틸벤젠 중에서 선택되고; 상기 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소 용매는 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 디클로로에탄 중에서 선택되고; 상기 에스테르 용매는 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중에서 선택되고; 상기 케톤 용매는 아세톤, 부탄온 및 메틸 이소부틸 케톤 중에서 선택된다.
더욱이, 상기 고리화 반응에서 상기 비양성자성 유기 용매는 바람직하게는 메틸 터트-부틸 에테르, 아세톤, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다.
상기 고리화 반응의 온도는 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 내지 80 ℃이다.
본 발명의 다른 목적은 하기와 같은 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다: 상기 화학식 III의 화합물에 산 수용액의 존재하에 염 형성 반응을 가하여 상기 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하였다.
상기 산 수용액은 황산, 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 포름산, 질산 및 메탄설폰산 수용액 중에서 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 상기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다: 알칼리성 물질 및 탈수제의 존재하에 상기 화학식 III의 약학적으로 허용 가능한 염의 고리화 반응을 수행하여 상기 화학식 IV의 화합물을 수득하며, 여기에서 상기 알칼리성 물질 및 탈수제는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 주혈흡충박멸제 프라지콴텔의 제조에서 상기 화학식 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과, 상기 화학식 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조를 위한 합성 공정의 설계는 합리적이고, 경제적이며 친환경적이다. 추가로, 상기 원료 물질의 공급원은 편리하며, 생성물은 높은 총수율(≥91%)을 갖는다. 또한, 상기 화학식 IV의 화합물은 높은 화학적 순도(HPLC 순도는 98%를 초과한다)를 가지며, 산업적인 대량 생산을 달성하기에 용이하다.
본 발명의 방법은 상기 화학식 IV의 화합물의 현행 제조방법의 단점들, 예를 들어 낮은 생산량, 낮은 순도, 높은 에너지 소비, 고비용, 및 산업화된 생산을 달성할 수 없는 점을 극복하며, 경제적이고 친환경적이며 산업화된 생산을 달성하기에 용이한 상기 화학식 IV의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명에서, 상기 방법의 반응 용매는 쉽게 재생되며, 상기 방법은 상기 화학식 IV의 화합물을 높은 수율 및 높은 순도로 생성할 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예들과 함께 추가로 개시할 것이나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
1HNMR은 AM 400 유형의 핵자기 공명 분광계에 의해 기록되며, 화학 이동은 δ(ppm)로서 나타낸다. 질량 스펙트럼은 시마츠(Shimadzu) LCMS-2010 질량 분광계에 의해 측정한다.
실시예 1: 2-{벤질[2-(펜에틸아미노)-2-옥소-에틸]아미노}아세트산(화학식 III의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 10.0 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 35.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 30분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 5.5 g의 β-펜에틸아민 및 150 ㎖의 아세톤의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 고체가 침전되었다. 용매를 감압하에 제거하여 14.40 g의 엷은 황색 고체(수율: 98.5%)를 생성하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ: 2.81(t, 2H), 3.50(q, 2H), 3.99(s, 2H), 4.10(s, 2H), 4.46(s, 2H), 7.20~7.30(m, 5H), 7.51(m, 5H), 8.38(t, 1H); MS(ESI) m/z: 327.17(M+1).
실시예 2: 2-{벤질[2-(펜에틸아미노)-2-옥소-에틸]아미노}아세트산 하이드로클로라이드(화학식 III의 화합물의 하이드로클로라이드)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 10.0 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 35.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 30분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 5.5 g의 β-펜에틸아민 및 150 ㎖의 아세톤의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 이어서 25 ㎖의 10% 묽은 염산을 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 16.12 g의 백색 고체(수율: 99.2%)를 수득하였다.
실시예 3: 2-{벤질[2-(펜에틸아미노)-2-옥소-에틸]아미노}아세트산 설페이트(화학식 III의 화합물의 설페이트)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 10.0 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 35.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 30분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 5.5 g의 β-펜에틸아민 및 150 ㎖의 아세톤의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 이어서 25 ㎖의 10% 묽은 황산을 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 18.92 g의 백색 고체(수율: 99.5%)를 수득하였다.
실시예 4: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 6.35 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 23.30 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 120 내지 130 ℃에서 20분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질에 80 ㎖의 메틸 터트-부틸 에테르를 첨가하고, 이어서 3.44 g의 β-펜에틸아민을 적가하였다. 적가 후에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 14.76 g의 아세트산 무수물, 2.90 g의 트리에틸아민 및 1.10 g의 나트륨 아세테이트를 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 환류하에 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 150 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 용액을 NaOH 수용액으로 pH = 7 내지 8까지 조절하였다. 상기 수층(water layer)을 분리시켰다. 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 메틸 터트-부틸 에테르로 추출하고, 상기 유기상을 40 ㎖의 물로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 8.10 g의 고체(수율: 92.3%, HPLC 순도: 98.5%, mp 78.3 내지 78.5 ℃)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.85(m, 2H), 3.37(s, 4H), 3.58(s, 2H), 3.99(m, 2H), 7.25(m, 5H), 7.31(m, 5H); MS(ESI) m/z: 309.16(M+1).
실시예 5: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 6.5 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 23.30 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 120 내지 130 ℃에서 20분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질에 150 ㎖의 아세톤을 첨가하고, 이어서 3.53 g의 β-펜에틸아민을 적가하였다. 적가 후에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 15.08 g의 아세트산 무수물 및 3.90 g의 디(이소프로필)에틸아민을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 환류하에 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각 및 농축시키고, 이어서 100 ㎖의 에틸 아세테이트 및 100 ㎖의 물을 상기 잔사에 첨가하였다. 층상화될 때까지 교반하였으며, 유기상을 40 ㎖의 물로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 황색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 8.33 g의 고체(수율: 92.8%, HPLC 순도: 98.7%)를 수득하였다.
실시예 6: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 10.05 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 35.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 15분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 5.5 g의 β-펜에틸아민 및 150 ㎖의 이소프로필 아세테이트의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 11.5 g의 아세트산 무수물 및 5.0 g의 트리에틸아민을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 60 ℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 50 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 용액을 칼륨 카보네이트로 pH가 약 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 이소프로필 아세테이트로 추출하고, 상기 유기상을 합하고 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 이어서 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 12.77 g의 고체(수율: 92.0%, HPLC 순도: 99.3%)를 수득하였다.
실시예 7: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
1L 반응 플라스크에 60 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 210 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 40분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질에 360 ㎖의 아세톤을 첨가하고 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 33 g의 β-펜에틸아민을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 110 g의 아세트산 무수물 및 33 g의 트리에틸아민을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 환류하에 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각 및 농축시키고, 이어서 150 ㎖의 물 및 350 ㎖의 에틸 아세테이트를 상기 잔사에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 NaOH 수용액으로 pH가 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기상을 합하고 150 ㎖의 물로 3회 세척하고, 이어서 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 76.25 g의 고체(수율: 92.0%, HPLC 순도: 99.5%)를 수득하였다.
실시예 8: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
500 ㎖ 반응 플라스크에 18.0 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 63.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 ℃에서 1시간 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 9.9 g의 β-펜에틸아민 및 160 ㎖의 톨루엔의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 30.0 g의 아세트산 무수물 및 9.8 g의 트리에틸아민을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 5시간 동안 50 ℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 100 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 용액을 칼륨 카보네이트로 pH가 약 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 톨루엔으로 추출하고, 상기 유기상들을 합하고 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 이어서 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 22.87 g의 고체(수율: 92.0%, HPLC 순도: 99.1%)를 수득하였다.
실시예 9: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
500 ㎖ 반응 플라스크에 20.9 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 76.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 ℃에서 1시간 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 11.5 g의 β-펜에틸아민 및 180 ㎖의 에틸 아세테이트의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 38.0 g의 아세트산 무수물 및 11.4 g의 트리에틸아민을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 55 ℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 150 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 용액을 칼륨 카보네이트로 pH가 약 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기상을 합하고 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 이어서 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 26.85 g의 고체(수율: 93.0%, HPLC 순도: 99.2%)를 수득하였다.
실시예 10: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 5.5 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 20.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 120 내지 130 ℃에서 20분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질에 150 ㎖의 아세톤을 첨가하고 이어서 3.0 g의 β-펜에틸아민을 적가하였다. 적가 후에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 20.0 g의 트리플루오로아세트산 무수물 및 2.4 g의 피리딘을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 환류하에 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각 및 농축시키고, 이어서 100 ㎖의 에틸 아세테이트 및 100 ㎖의 물을 상기 잔사에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 칼륨 카보네이트로 pH가 약 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기상을 합하고 40 ㎖의 물로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 황색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 7.05 g의 고체(수율: 92.6%, HPLC 순도: 98.6%)를 수득하였다.
실시예 11: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 10.0 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 35.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 15분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 5.5 g의 β-펜에틸아민 및 150 ㎖의 에틸 아세테이트의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 8.5 g의 옥살릴 클로라이드 및 5.0 g의 트리에틸아민을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 60 ℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 50 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 용액을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 pH가 약 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기상을 합하고 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 이어서 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 12.58 g의 고체(수율: 91.1%, HPLC 순도: 98.7%)를 수득하였다.
실시예 12: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 10.0 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 35.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 15분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 5.5 g의 β-펜에틸아민 및 150 ㎖의 에틸 아세테이트의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 15.0 g의 트리포스젠 및 5.0 g의 트리에틸아민을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 60 ℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 50 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 용액을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 pH가 약 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기상을 합하고 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 이어서 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 12.64 g의 고체(수율: 91.5%, HPLC 순도: 98.4%)를 수득하였다.
실시예 13: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 10.0 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 35.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 15분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 5.5 g의 β-펜에틸아민 및 150 ㎖의 이소프로필 아세테이트의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 11.5 g의 아세트산 무수물 및 4.0 g의 피리딘을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 60 ℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 50 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 용액을 칼륨 카보네이트로 pH가 약 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 이소프로필 아세테이트로 추출하고, 상기 유기상을 합하고 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 이어서 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 12.57 g의 고체(수율: 91.0%, HPLC 순도: 99.5%)를 수득하였다.
실시예 14: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 10.0 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 35.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 15분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 5.5 g의 β-펜에틸아민 및 150 ㎖의 이소프로필 아세테이트의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 11.5 g의 아세트산 무수물 및 3.36 g의 이미다졸을 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 60 ℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 50 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 용액을 칼륨 카보네이트로 pH가 약 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 이소프로필 아세테이트로 추출하고, 상기 유기상을 합하고 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 이어서 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 12.64 g의 고체(수율: 91.5%, HPLC 순도: 99.3%)를 수득하였다.
실시예 15: 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
250 ㎖ 반응 플라스크에 10.0 g의 N-벤질이미노디아세트산(화학식 I의 화합물) 및 35.0 g의 아세트산 무수물을 순서대로 첨가하고, 90 내지 100 ℃에서 15분 동안 반응시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고 상기 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하여 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 5.5 g의 β-펜에틸아민 및 150 ㎖의 이소프로필 아세테이트의 혼합물을 적가하였다. 적가 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 11.5 g의 아세트산 무수물 및 4.0 g의 나트륨 아세테이트를 추가로 순서대로 첨가하고, 이어서 4시간 동안 60 ℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 50 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 용액을 칼륨 카보네이트로 pH가 약 8이 될 때까지 조절하였다. 수층을 분리시키고, 이어서 상기 분리된 수층을 50 ㎖의 이소프로필 아세테이트로 추출하고, 상기 유기상을 합하고 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 이어서 농축시켜 짙은 적색 유성 물질을 수득하였다. 상기 수득된 짙은 적색 유성 물질을 메탄올에 의해 재결정화시켜 12.57 g의 고체(수율: 91.0%, HPLC 순도: 99.2%)를 수득하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00008
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 설페이트, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트, 나이트레이트 및 메실레이트 중에서 선택되는 화합물.
  3. 하기 화학식 I의 화합물과 아세트산 무수물 간의 탈수 반응을 수행하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 제1 단계;
    [화학식 I]
    Figure pct00009

    [화학식 II]
    Figure pct00010

    비양성자성 유기 용매의 존재하에 상기 화학식 II의 화합물과 β-펜에틸아민 간의 아실화 반응을 수행하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 제2 단계를 포함하는, 제 1 항에 의한 화학식 III의 화합물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 비양성자성 유기 용매는 에테르, 방향족 탄화수소, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 에스테르 및 케톤 용매 중에서 선택되는 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란, 에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 터트-부틸 에테르 및 2-메틸테트라하이드로퓨란, 바람직하게는 메틸 터트-부틸 에테르 중에서 선택되고; 상기 방향족 탄화수소 용매는 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠 및 디메틸벤젠, 바람직하게는 톨루엔 중에서 선택되고; 상기 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소 용매는 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 디클로로에탄 중에서 선택되고; 상기 에스테르 용매는 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 선택되고; 상기 케톤 용매는 아세톤, 부탄온 및 메틸 이소부틸 케톤, 바람직하게는 아세톤 중에서 선택되는 제조방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 제2 단계에서 아실화 반응의 온도는 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 5 내지 40 ℃인 제조방법.
  7. 탈수제 및 알칼리성 물질의 존재하에 비양성자성 유기 용매 중에서 제 1 항에 따른 화학식 III의 화합물의 고리화 반응을 수행하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00011
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 고리화 반응에서 상기 탈수제는 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 클로로아세틸 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스젠 및 트리포스젠, 바람직하게는 아세트산 무수물 중에서 선택되는 하나 이상의 물질인 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 고리화 반응에서 상기 알칼리성 물질은 트리에틸아민, 이미다졸, 피리딘, 2-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 모르폴린, 4-메틸모르폴린, 퀴놀린, 1-메틸피롤리딘, 디이소프로필아민, 디메틸이소프로필아민, 디(이소프로필)에틸아민 및 나트륨 아세테이트 중에서 선택되는 하나 이상의 물질, 바람직하게는 트리에틸아민인 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 비양성자성 유기 용매는 에테르, 방향족 탄화수소, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 에스테르 및 케톤 용매 중에서 선택되고; 상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란, 에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 터트-부틸 에테르 및 2-메틸 테트라하이드로퓨란 중에서 선택되고; 상기 방향족 탄화수소 용매는 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠 및 디메틸벤젠 중에서 선택되고; 상기 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소 용매는 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 디클로로에탄 중에서 선택되고; 상기 에스테르 용매는 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중에서 선택되고; 상기 케톤 용매는 아세톤, 부탄온 및 메틸 이소부틸 케톤 중에서 선택되고; 상기 비양성자성 유기 용매는 바람직하게는 아세톤, 메틸 터트-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트인 제조방법.
  11. 제 7 항에 있어서, 상기 고리화 반응의 반응 온도는 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 내지 80 ℃인 제조방법.
  12. 주혈흡충박멸제 프라지콴텔의 제조에의 제 1 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
KR1020167000372A 2013-06-24 2014-06-23 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법 KR101810515B1 (ko)

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