WO2014206254A1 - 一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法、中间体及其制备方法 - Google Patents

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acetate
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张福利
杨哲洲
包如胜
裘鹏程
金林勇
潘鹄
潘林玉
姜栋明
徐伟伟
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浙江海正药业股份有限公司
上海医药工业研究院
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Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmacy, and more particularly to an intermediate for the preparation of the anti-schistosomiasis praziquantel 4-benzyl-1-phenethylpiperazine-2,6-dione (Formula IV).
  • the present invention also relates to a key novel intermediate of the compound of the formula IV and a process for the preparation thereof, and to the use of the compound for the preparation of the anti-schistosomiasis praziquantel. Background technique
  • Praziquantel is a broad-spectrum insecticide, especially suitable for the treatment of schistosomiasis in acute and chronic stages and with complications. It is currently the drug of choice for the treatment of schistosomiasis. Its knot
  • the compound of the formula I is directly mixed with ⁇ -phenethylamine and heated to 200 ° C to obtain a compound of the formula IV in a yield of 65%.
  • the yield of the method is low, and impurities are formed, and the product is difficult to produce. Purification, at the same time, high-temperature reaction is not only energy-intensive, but also requires high equipment, so it is difficult to industrialize production.
  • the present invention provides a key novel intermediate for the synthesis of anti-schistosomiasis compounds of formula III or a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • the pharmaceutically acceptable salts of the hydrazine compound may be: sulfates, hydrochlorides, phosphates, acetates, oxalates, formates, nitrates, methanesulfonates.
  • the invention also provides a process for the preparation of a compound of formula m which comprises the following reaction steps:
  • Step 1 Dehydration of the compound of formula I with acetic anhydride
  • Step 2 The compound of the formula II is subjected to acylation with ⁇ -phenethylamine in an aprotic organic solvent or without a solvent to obtain a compound of the formula III.
  • the compound of the formula II can be produced from the compound of the formula I according to the literature (US2009105269; Journal of Heterocyclic Chemistry; vol. 3; 1966; p. 503-511).
  • the aprotic organic solvent described in the second step is selected from the group consisting of an ether solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, a hydrocarbon or a halogenated hydrocarbon solvent, an ester solvent, and a ketone solvent.
  • the ether solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, and 2-methyltetrahydrofuran;
  • the aromatic hydrocarbon solvent is selected from the group consisting of benzene, toluene, ethylbenzene, and Toluene;
  • hydrocarbon or halogenated hydrocarbon solvent selected from the group consisting of n-hexane, cyclohexane, n-heptane, dichloromethane, trichloromethane, and dichloroacetic acid;
  • the ester solvent is selected from methyl formate, ethyl formate, Methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate;
  • the ketone solvent is selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl
  • the aprotic organic solvent is preferably methyl tert-butyl ether, acetone, toluene, ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • the acylation reaction temperature in the second step is from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 5 ° C to 40 ° C, more preferably room temperature.
  • the present invention also relates to a process for preparing a praziquantel key intermediate compound of formula IV as shown in the following structure, comprising subjecting a compound of formula III to the presence of a dehydrating agent and a basic substance in an aprotic organic solvent or without a solvent. Combining the reaction, the compound of the following formula IV is obtained
  • the dehydrating agent in the cyclization reaction is selected from one or more of the following: acetic anhydride, propionic anhydride, trifluoroacetic anhydride, acetyl chloride, propionyl chloride, chloroacetyl chloride, oxalyl chloride, phosgene Further, triphosgene is more preferably acetic anhydride.
  • the basic substance in the cyclization reaction is selected from one or more of the following: triethylamine, imidazole, pyridine, 2-methylpyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethyl Aminopyridine, piperidine, 1-methylpiperidine, morpholine, 4-methylmorpholine, quinoline, 1-methylpyrroleium, diisopropylamine, dimethylisopropylamine, diisopropylethylamine Further, sodium acetate is more preferably triethylamine.
  • the aprotic organic solvent in the cyclization reaction is selected from the group consisting of an ether solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, a hydrocarbon or a halogenated hydrocarbon solvent, an ester solvent, and a ketone solvent.
  • the ether solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, and 2-methyltetrahydrofuran;
  • the aromatic hydrocarbon solvent is selected from the group consisting of benzene, toluene, ethylbenzene, and Toluene;
  • hydrocarbon or halogenated hydrocarbon solvent selected from the group consisting of n-hexyl, cyclohexane, n-heptane, dichloromethane, chloroform, dichloroethane; ester solvent selected from methyl formate, ethyl formate, acetic acid Methyl ester, ethyl acetate, isopropyl acetate;
  • the ketone solvent is selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone.
  • the aprotic organic solvent in the cyclization reaction is further preferably methyl tert-butyl ether, acetone, toluene, ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • the reaction temperature of the cyclization reaction is from 0 ° C to 100 O, preferably from 40 ° C to 80 ° C.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula III, which can be prepared by the following method:
  • the compound of the formula III is prepared by salt formation in the presence of an aqueous acid solution to give a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula III.
  • the aqueous acid solution may be selected from the group consisting of an aqueous solution of sulfuric acid, an aqueous solution of hydrochloric acid, an aqueous solution of phosphoric acid, an aqueous solution of acetic acid, an aqueous solution of oxalic acid, an aqueous solution of formic acid, an aqueous solution of nitric acid, and an aqueous solution of methanesulfonic acid.
  • the invention further relates to a process for the preparation of a compound of formula IV from a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula m: by the cyclization reaction of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula in the presence of a basic substance and a dehydrating agent to give formula IV Compound.
  • the basic substance and the dehydrating agent are as defined above.
  • the invention further relates to the use of a compound of formula III, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and a compound of formula IV for the preparation of the anti-schistosomiasis drug praziquantel.
  • the synthetic process for preparing 4-benzyl-1-phenylethylpyridazine-2,6-dione has reasonable design and economical ring. Guarantee, the source of raw materials is convenient, the total yield is high ( ⁇ 91%), and the chemical purity of the product of formula IV is high (HPLC purity is greater than 98%), which is easy to realize industrialized mass production.
  • the method of the invention overcomes the defects of the prior preparation method of the compound of the formula IV, such as low yield, low purity, high energy consumption, high cost, and incapable of industrial production, and provides a method for preparing the compound of the formula IV which is economical, environmentally friendly and easy to industrially produce.
  • the method reaction solvent is easy to recover, and a compound of the formula IV with high yield and high purity can be obtained.
  • the reaction was carried out at 90 to 100 ° C for 30 min, cooled, and acetic acid and acetic anhydride were evaporated under reduced pressure to give a dark red oil. Then, the mixture was cooled in an ice bath, and a mixture of 5.5 g of p-phenylethylamine and 150 ml of acetone was added dropwise. After the dropwise addition, the ice bath was removed, and the mixture was reacted at room temperature for 2 h, and a solid was precipitated, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a pale yellow solid, 14.40 g, yield 98.5. %.
  • Example 3 Preparation of 2- ⁇ benzyl[2-(phenylethylamino)-2-oxoethyl]amino ⁇ acetic acid sulfate (sulfate of the compound of formula III) 250 ml reaction flask was sequentially added with 10.Og N- Benzyliminodiacetic acid (compound of formula I), 35.0 g of acetic anhydride, was reacted at 90 to 100 ° C for 30 min, cooled, and acetic acid and acetic anhydride were evaporated under reduced pressure to give a dark red oil.
  • N-benzyliminodiacetic acid compound of formula I
  • 35.0 g of acetic anhydride 35.0 g
  • acetic acid and acetic anhydride were evaporated under reduced pressure to obtain a dark red oil. Things.
  • it was cooled in an ice bath, and a mixture of 5.5 ⁇ ⁇ -phenethylamine and 150 ml of isopropyl acetate was added dropwise, and the ice bath was removed by dropwise addition, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. Then join in
  • Example 11 Preparation of 4-benzyl-1-phenethylpiperazine-2,6-dione (compound of formula IV)
  • lO.Og N-benzyliminodiacetic acid compound of formula I
  • acetic anhydride was added in sequence, 35.0 g of acetic anhydride, and reacted at 90-100 ° C for 15 min, cooled, and acetic acid and acetic anhydride were evaporated under reduced pressure to obtain a deep red color. Oily.

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Abstract

本发明提供了一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮（式IV化合物）的关键新中间体式III化合物、其药学上可接受的盐及其制备方法。本发明还公开了由式III化合物制备4-苄基-1- 苯乙基哌嗪-2,6-二酮（式IV化合物）的方法，该方法克服了现有的式IV化合物制备方法产量低、纯度低、能耗大、成本高、无法工业化生产等缺陷，提供了一种简单、经济、环保并且易于工业化生产的式IV化合物的制备方法，该方法反应溶剂易于回收，并能制得高产率、高纯度的式IV化合物。

Description

一种 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮的制备方法、 中间体及其 制备方法 技术领域
本发明涉及制药领域， 更具体的说， 本发明涉及一种用于制备抗血吸虫药吡喹酮的中间 体 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪- 2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备方法， 本发明还涉及用于制备所述式 IV化合物的关键新中间体式 III化合物及其制备方法， 以及该化合物在用于制备抗血吸虫药 吡喹酮中的应用。 背景技术
吡喹酮是一种广谱杀虫药， 尤其适用于急、 慢性各期及伴有并发症的血吸虫病治疗， 是 目前治疗血吸虫病的首选药物。 其结
Figure imgf000003_0001
V
Francisco Yuste等（Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol.23, pl89-190. )公开了一种 制备吡喹酮的方法， 反应式如下所示， 其中关键中间体式 IV化合物经多步反应可制得式 V化
Figure imgf000003_0002
针对上述反应中的关键中间体 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物）， Francisco Yuste等 （Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol.23, pi 89- 190.) 和 Malcolm D. Brewer等 (Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol.32, No.9, p2058-2062.)公开了一种该化合物的制备 方法。
Figure imgf000004_0001
如该方法所述， 式 I化合物与 β-苯乙胺直接混合加热至 200°C反应， 即得到式 IV化合物， 收率为 65%， 该方法收率较低， 生成杂质较多， 产品难以纯化， 同时， 高温反应不仅能耗大， 而且对设备要求高， 因此难以工业化生产。
鉴于式 IV化合物在合成式 V化合物吡喹酮中的重要性， 开发高产率、 高纯度、 易于工业 化的制备方法具有广阔的意义。 发明内容
本发明提供了一种合成抗血吸虫药物的关键新中间体式 III化合物或其药学上可接受的
Figure imgf000004_0002
其中， 式 ΙΠ化合物药学上可接受的盐可为： 硫酸盐， 盐酸盐， 磷酸盐， 乙酸盐， 草酸盐， 甲酸盐， 硝酸盐， 甲磺酸盐。
本发明还提供了一种制备式 m化合物的方法， 其包括以下反应步骤：
步骤一： 使如下式 I化合物与乙酸酐进行脱水反应
Figure imgf000005_0001
得到如下式 II化合物
Figure imgf000005_0002
II ；
步骤二： 使式 II化合物在非质子有机溶剂中或无溶剂条件下与 β-苯乙胺进行酰化反应， 得到式 III化合物。
上述反应步骤一中， 式 II化合物可根据文献 （US2009105269; Journal of Heterocyclic Chemistry; vol. 3; 1966; p.503-511 ) 方法由式 I化合物制备。
其中， 步骤二中所述的非质子有机溶剂选自： 醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 烃类或者卤代 烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂。
其中， 上述醚类溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 1,2-二甲氧基乙烷、 甲基叔丁基醚、 2—甲基 四氢呋喃； 芳香烃类溶剂选自苯、 甲苯、 乙苯、 二甲苯； 烃类或者卤代烃类溶剂选自正己垸、 环己烷、 正庚烷、 二氯甲烷、 三氯甲垸、 二氯乙垸； 酯类溶剂选自甲酸甲酯、 甲酸乙酯、 乙 酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯； 酮类溶剂选自丙酮、 丁酮、 甲基异丁基酮。
所述非质子有机溶剂进- 步优选为甲基叔丁基醚、 丙酮、 甲苯、 乙酸乙酯或乙酸异丙酯。 步骤二中所述酰化反应温度为 0°C-100°C , 优选为 5°C-40°C， 更优选为室温。
本发明还涉及一种制备如下结构所示的吡喹酮关键中间体式 IV化合物的方法，包括在非 质子有机溶剂中或无溶剂条件下使式 III化合物在脱水剂和碱性物质存在下进行环合反应， 得 到如下式 IV化合物
Figure imgf000006_0001
IV 。
其中， 所述的环合反应中的脱水剂选自以下物质中的一种或多种： 乙酸酐， 丙酸酐， 三 氟乙酸酐、 乙酰氯、 丙酰氯、 氯乙酰氯、 草酰氯、 光气、 三光气， 进一步优选为乙酸酐。
所述的环合反应中的碱性物质选自以下物质中的一种或多种： 三乙胺、 咪唑、 吡啶、 2- 甲基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 哌啶、 1-甲基哌啶、 吗啉、 4-甲基吗啉、 喹啉、 1-甲基吡咯垸、 二异丙胺、 二甲基异丙胺、 二异丙基乙基胺、 乙酸钠， 进一步优选为三乙胺。
所述的环合反应中的非质子有机溶剂选自： 醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 烃类或者卤代烃 类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂。
其中， 上述醚类溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 1,2-二甲氧基乙烷、 甲基叔丁基醚、 2—甲基 四氢呋喃； 芳香烃类溶剂选自苯、 甲苯、 乙苯、 二甲苯； 烃类或者卤代烃类溶剂选自正己垸、 环己垸、 正庚垸、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷； 酯类溶剂选自甲酸甲酯、 甲酸乙酯、 乙 酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯； 酮类溶剂选自丙酮、 丁酮、 甲基异丁基酮。
所述的环合反应中的非质子有机溶剂进一步优选为甲基叔丁基醚、 丙酮、 甲苯、 乙酸乙 酯或乙酸异丙酯。
所述环合反应的反应温度为 0°C-100O， 优选为 40°C-80°C。
本发明的另一目的在于提供式 III化合物药学上可接受的盐， 其可通过如下方法制各： 式 III化合物在酸水溶液存在下经成盐反应制备得到式 III化合物药学上可接受的盐。
其中， 酸水溶液可选自硫酸水溶液， 盐酸水溶液， 磷酸水溶液， 乙酸水溶液， 草酸水溶 液， 甲酸水溶液， 硝酸水溶液， 甲磺酸水溶液。
本发明还涉及一种由式 m化合物药学上可接受的盐制备式 IV化合物的方法： 在碱性物 质和脱水剂存在下由式 in化合物药学上可接受的盐经环合反应制备得到式 IV化合物。其中， 所述碱性物质和脱水剂的限定同上。
本发明还涉及式 III化合物及其药学上可接受的盐和式 IV化合物在制备抗血吸虫药物吡 喹酮中的应用。
本发明制备 4-苄基- 1-苯乙基昵嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的合成工艺设计合理， 经济环 保，原料来源方便，总收率高（≥91%)，产物式 IV化合物的化学纯度高 (HPLC纯度大于 98%)， 易实现工业化大规模生产。
本发明方法克服了现有的式 IV化合物制备方法产量低、 纯度低、 能耗大、 成本高、 无法 工业化生产等缺陷， 提供了一种经济、 环保并且易于工业化生产的式 IV化合物的制备方法， 该方法反应溶剂易于回收， 并能制得高产率、 高纯度的式 IV化合物。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步阐述， 但这些实施例不对本发明构成任何限制。 'HNMR用 AM 400型核磁共振仪记录， 化学位移以 δ (ppm) 表示。 质谱用 Shimadzu LCMS-2010质谱仪测定。
实施例 1 : 2-{苄基 [2- (苯乙氨基) -2-氧代乙基]氨基 }乙酸 （式 III化合物） 的制备
250ml 反应瓶中依次加入 lO.Og N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 35.0g 乙酸酐，
90~100°C反应 30min， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴 加 5.5g p-苯乙胺和 150ml丙酮的混合物， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 2h, 有固体析出， 减压蒸 除溶剂， 得浅黄色固体 14.40g， 收率 98.5%。
Figure imgf000007_0001
2.8 l(t, 2H), 3.50(q, 2H), 3.99(s, 2H), 4.10(s, 2H), 4.46(s, 2H),
7.20~7.30(m, 5H), 7.5 l(m, 5H), 8.38(t, 1H); MS(ESl) m/z: 327.17(M+1)。 实施例 2: 2-{苄基 [2- (苯乙氨基) -2-氧代乙基]氨基 }乙酸盐酸盐 （式 III化合物盐酸盐） 的制备 250ml 反应瓶中依次加入 lO.Og N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 35.0g 乙酸酐， 90~100°C反应 30min， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴 加 5.5g β-苯乙胺和 150ml丙酮的混合物， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 2h， 加入 25ml 10%稀盐 酸搅拌 0.5h， 减压蒸除溶剂， 得白色固体 16.12g, 收率 99.2%。 实施例 3 : 2- {苄基 [2- (苯乙氨基) -2-氧代乙基]氨基 }乙酸硫酸盐 （式 III化合物硫酸盐） 的制备 250ml 反应瓶中依次加入 lO.Og N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 35.0g 乙酸酐， 90~100°C反应 30min， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴 加 5.5g β-苯乙胺和 150ml丙酮的混合物， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 2h， 加入 25ml 10%稀硫 酸搅拌 0.5h， 减压蒸除溶剂， 得白色固体 18.92g, 收率 99.5%。 实施例 4: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
250ml 反应瓶中依次加入 6.35g N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 23.30g 乙酸酐， 120~130°C反应 20min。 冷却， 减压蒸除乙酸酐， 得深红色油状物， 然后加入 80ml甲基叔丁 基醚， 滴加 3.44g β-苯乙胺， 滴毕室温反应 4h。 再依次加入 14.76g乙酸酐， 2.90g三乙胺和
I.10g乙酸钠， 回流反应 4h。冷却， 向反应液中加入 150ml水，用 NaOH水溶液调节 pH=7~8， 分离水层，水层用 50ml甲基叔丁基醚萃取，有机相用 40mlx2水洗漆两次， 无水硫酸镁干燥， 过滤浓缩得深红色油状物， 经甲醇重结晶得固体 8.10g， 收率 92.3%, HPLC纯度 98.5%， mp78.3~78.5。C。
1H-NMR(CDC13)5: 2.85(m, 2H), 3.37(s, 4H), 3.58(s, 2H), 3.99(m, 2H), 7.25(m, 5H), 7.3 l(m, 5H); MS(ESl) m/z: 309.16(M+l)o 实施例 5: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
250ml 反应瓶中依次加入 6.5g N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 23.30g 乙酸酐， 120〜130°C反应 20min。 冷却， 减压蒸除乙酸酐， 得深红色油状物， 然后加入 150ml丙酮， 滴 加 3.53g P-苯乙胺， 滴毕室温搅拌 lh。 再依次加入 15.08g乙酸酐， 3.90g二异丙基乙基胺， 回 流反应 4h。 冷却， 浓缩， 向剩余物中加入 100ml乙酸乙酯和 100ml水， 搅拌分层， 有机相用 40ml水洗涤两次， 无水硫酸镁干燥， 过滤浓缩得黄色油状物， 经甲醇重结晶得固体 8.33g, 收率 92.8%, HPLC纯度 98.7%。 实施例 6: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
250ml 反应瓶中依次加入 10.05g N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 35.0g 乙酸酐， 90~100'C反应 15min， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴 加 5.5§ β-苯乙胺和 150ml乙酸异丙酯的混合物， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 lh。 然后依次加入
I I .5g乙酸酑， 5.0g三乙胺， 60°C反应 4h。 冷却， 向反应液中加入 50ml水， 用碳酸钾调节约 pH=8， 分离水层， 水层用 50ml乙酸异丙酯萃取， 合并有机相， 用 50ml><2水洗涤两次， 有机 相浓缩得深红色油状物， 经甲醇重结晶得固体 12.77g, 收率 92.0%, HPLC纯度 99.3%。 实施例 7: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
1L反应瓶中依次加入 60g N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 210g乙酸酐， 90~10(TC 反应 40min。 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物， 然后加入 360ml丙酮， 冰浴 冷却， 滴加 33g p-苯乙胺， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 2h。 然后依次加入 110g乙酸酑， 33g三 乙胺， 回流反应 4h。 冷却， 浓缩， 向剩余物中加入 150ml水和 350ml乙酸乙酯， 用 NaOH水 溶液调节 pH=8， 分离水层， 水层用 50ml乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用 150iiilx3水洗涤三 次，有机相浓缩得深红色油状物，经甲醇重结晶得固体 76.25g,收率 92.0%, HPLC纯度 99.5%。 实施例 8: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
500ml反应瓶中依次加入 18.0g N-苄基亚氨基二乙酸（式 I化合物）， 63.0g乙酸酐， 90Ό 反应 lh， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴加 9.9g P-苯乙 胺和 160ml甲苯的混合物， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 lh。 然后依次加入 30.0g乙酸酐， 9.8g 三乙胺， 50Ό反应 5h。 冷却， 向反应液中加入 100ml水， 用碳酸钾调节约 pH=8, 分离水层， 水层用 50ml甲苯萃取， 合并有机相， 用 50mlx2水洗涤两次， 有机相浓缩得深红色油状物， 经甲醇重结晶得固体 22.87g, 收率 92.0%, HPLC纯度 99.1%。 实施例 9: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
500ml反应瓶中依次加入 20.9g N-苄基亚氨基二乙酸（式 I化合物）， 76.0g乙酸酐， 90Ό 反应 lh， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴加 11.5g β-苯 乙胺和 180ml乙酸乙酯的混合物， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 lh。然后依次加入 38.0g乙酸酐， 11.4g三乙胺， 55°C反应 4h。 冷却， 向反应液中加入 150ml水， 用碳酸钾调节约 pH=8， 分离 水层， 水层用 50ml乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用 50mlx2水洗涤两次， 有机相浓縮得深红 色油状物， 经甲醇重结晶得固体 26.85g, 收率 93.0%, HPLC纯度 99.2%。 实施例 10: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2，6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
250ml 反应瓶中依次加入 5.5g N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 20.0g 乙酸酐， 120~130°C反应 20min。 冷却， 减压蒸除乙酸酐， 得深红色油状物， 然后加入 150ml丙酮， 滴 加 3.0g p-苯乙胺， 滴毕室温搅拌反应 lh。 再依次加入 20.0g三氟乙酸酐， 2.4g吡啶， 回流反 应 4h。 冷却， 浓缩， 向剩余物中加入 100ml乙酸乙酯和 100ml水， 用碳酸钾调节约 pH=8， 分离水层， 水层用 50ml乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 有机相用 40ml水洗涤两次， 无水硫酸 镁干燥，过滤浓缩得黄色油状物，经甲醇重结晶得固体 7.05g，收率 92.6%， HPLC纯度 98.6%。 实施例 11 : 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备 250ml 反应瓶中依次加入 lO.Og N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 35.0g 乙酸酐， 90~100°C反应 15min， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴 加 5.5g β-苯乙胺和 150ml乙酸乙酯的混合物，滴毕撤去冰浴，室温反应 lh。然后依次加入 8.5g 草酰氯， 5.0g三乙胺， 60°C反应 4h。 冷却， 向反应液中加入 50ml水， 用饱和碳酸氢钠溶液 调节约 pH=8， 分离水层， 水层用 50ml乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用 50ml><2水洗涤两次， 有机相浓缩得深红色油状物， 经甲醇重结晶得固体 12.58g， 收率 91.1%, HPLC纯度 98.7%。 实施例 12: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪- 2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
250ml 反应瓶中依次加入 lO.Og N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 35.0g 乙酸酐， 90~100'C反应 15min， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴 加 5.5g β-苯乙胺和 150ml乙酸乙酯的混合物，滴毕撤去冰浴，室温反应 lh。然后依次加入 15.0g 三光气， 5.0g三乙胺， 60'C反应 4h。 冷却， 向反应液中加入 50ml水， 用饱和碳酸氢钠溶液 调节约 pH=8， 分离水层， 水层用 50ml乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用 50ml> 2水洗涤两次， 有机相浓缩得深红色油状物， 经甲醇重结晶得固体 12.64g， 收率 91.5%, HPLC纯度 98.4%。 实施例 13: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪- 2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
250ml 反应瓶中依次加入 lO.Og N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 35.0g 乙酸酑， 90~100°C反应 15min， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴 加 5.5g p-苯乙胺和 150ml乙酸异丙酯的混合物， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 lh。 然后依次加入 11.5g乙酸酐， 4.0g吡啶， 60°C反应 4h。冷却，向反应液中加入 50ml水，用碳酸钾调节约 pH=8， 分离水层， 水层用 50ml乙酸异丙酯萃取， 合并有机相， 用 50mlx2水洗涤两次， 有机相浓缩 得深红色油状物， 经甲醇重结晶得固体 12.57g， 收率 91.0%， HPLC纯度 99.5%。 实施例 14: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
250ml 反应瓶中依次加入 lO.Og N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 35.0g 乙酸酐， 90~100°C反应 15min, 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴 加 5.5g p-苯乙胺和 150ml乙酸异丙酯的混合物， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 lh。 然后依次加入 I 1.5g乙酸酐， 3.36g咪唑， 60°C反应 4h。 冷却， 向反应液中加入 50ml水， 用碳酸钾调节约 pH=8, 分离水层， 水层用 50ml乙酸异丙酯萃取， 合并有机相， 用 50mlx2水洗涤两次， 有机 相浓缩得深红色油状物， 经甲醇重结晶得固体 12.64g， 收率 91.5%， HPLC纯度 99.3%。 实施例 15: 4-苄基 -1-苯乙基哌嗪 -2,6-二酮 （式 IV化合物） 的制备
250ml 反应瓶中依次加入 lO.Og N-苄基亚氨基二乙酸 （式 I化合物）， 35.0g 乙酸酐， 90~100°C反应 15min， 冷却， 减压蒸除乙酸和乙酸酐， 得深红色油状物。 然后冰浴冷却， 滴 加 5.5g p-苯乙胺和 150ml乙酸异丙酯的混合物， 滴毕撤去冰浴， 室温反应 lh。 然后依次加入 11.5g乙酸酐， 4.0g乙酸钠， 60°C反应 4h。 冷却， 向反应液中加入 50ml水， 用碳酸钾调节约 pH-8, 分离水层， 水层用 50ml乙酸异丙酯萃取， 合并有机相， 用 50mlx2水洗涤两次， 有机 相浓缩得深红色油状物， 经甲醇重结晶得固体 12.57g， 收率 91.0%， HPLC纯度 99.2%。

Claims

权利 要求书
1、 一种如下结构所示的式 III化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000012_0001
2、 根据权利要求 1所述的化合物，其特征在于，所述式 III化合物药学上可接受的盐可选自: 硫酸盐， 盐酸盐， 磷酸盐， 乙酸盐， 草酸盐， 甲酸盐， 硝酸盐， 甲磺酸盐。
3、 一种制备权利要求 1所述的式 III化合物的方法， 包括如下步骤：
步骤一： 使如下式 I化合物与乙
Figure imgf000012_0002
得到如下式 II化合物
Figure imgf000012_0003
步骤二：使式 II化合物在非质子有机溶剂中与 β-苯乙胺进行酰化反应，得到式 III化合物。
4、 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 所述非质子有机溶剂可选自： 醚类溶剂、 芳香 烃类溶剂、 烃类或者卤代烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂。
5、 根据权利要求 4所述的方法， 其特征在于， 所述醚类溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 1,2-二甲 氧基乙垸、 甲基叔丁基醚、 2—甲基四氢呋喃， 优选甲基叔丁基醚； 所述芳香烃类溶剂选 自苯、 甲苯、 乙苯、二甲苯， 优选甲苯； 所述烃类或者卤代烃类溶剂选自正己垸、环己垸、 正庚烷、 二氯甲烷、 三氯甲垸、 二氯乙垸； 所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、 甲酸乙酯、 乙酸 甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯， 优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯； 所述酮类溶剂选自丙酮、 丁 酮、 甲基异丁基酮， 优选丙酮。
、 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 所述步骤二中的酰化反应温度为 0°C-100°C , 优选为 5°C-40°C。
、 一种制备如下结构所示的式 IV化合物的方法， 包括在非质子有机溶剂中， 使权利要求 1 所述的式 III化合物在脱水剂和碱性 合反应， 得到式 IV化合物
Figure imgf000013_0001
、 根据权利要求 7所述的方法， 其特征在于，所述的环合反应中的脱水剂选自以下物质中的 一种或多种： 乙酸酐、 丙酸酐、 三氟乙酸酐、 乙酰氯、丙酰氯、 氯乙酰氯、草酰氯、 光气、 三光气， 优选为乙酸酐。
、 根据权利要求 7所述的方法， 其特征在于，所述的环合反应中的碱性物质选自以下物质中 的 -种或多种： 三乙胺、 咪唑、 吡啶、 2-甲基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 哌啶、 甲基哌啶、 吗啉、 4-甲基吗啉、 喹啉、 1 -甲基吡咯烷、 二异丙胺、 二甲基异丙胺、 二异丙基乙基胺、 乙酸钠， 优选为三乙胺。
0、 根据权利要求 7所述的方法， 其特征在于， 所述的非质子有机溶剂选自： 醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 烃类或者卤代烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂； 其中， 醚类溶剂选自四 氢呋喃、 乙醚、 1,2-二甲氧基乙垸、 甲基叔丁基醚、 2—甲基四氢呋喃， 芳香烃类溶剂选 自苯、 甲苯、 乙苯、 二甲苯， 烃类或者卤代烃类溶剂选自正己垸、 环己垸、 正庚垸、 二 氯甲垸、 三氯甲垸、 二氯乙烷， 酯类溶剂选自甲酸甲酯、 甲酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙 酯、 乙酸异丙酯， 酮类溶剂选自丙酮、 丁酮、 甲基异丁基酮； 所述的非质子有机溶剂优 选为丙酮、 甲基叔丁基醚、 甲苯、 乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
1、 根据权利要求 7所述的方法， 其特征在于， 所述环合反应的反应温度为 0°C-100°C , 优选为 40°C-80°C。 、 权利要求 1所述式 ΠΙ化合物或其药学上可接受的盐在制备抗血吸虫药物吡喹酮中的 应用。
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