JP2014513711A

JP2014513711A - チオフェン−２−カルボキサミドを得る方法

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Publication number: JP2014513711A
Application number: JP2014510825A
Authority: JP
Inventors: ロドリゲス、ザビエルベルゾサ; オロンドリス、フランシスコマルキリャス; ソルデヴィリャ、アマデオリェバリア; コマス、カルメセッラ
Original assignee: インテルキム、ソシエダッドアノニマ
Priority date: 2011-05-20
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2014-06-05
Also published as: EP2710001A1; ES2395304A1; ES2395304B1; US20140128601A1; WO2012159992A1

Abstract

本発明は、（ｉ）式２３（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び（ｉｉ）溶媒媒質中塩基の存在下における、生成中間体の、５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリドによるアシル化を含む、チオフェン−２−カルボキサミド化合物、とりわけリバロキサバン、及び合成中間体を得るための方法に関する。本発明は、式２３の化合物及びリバロキサバンの入手におけるそれらの使用にも関する。

Description

本発明は、チオフェン−２−カルボキサミド、特にリバロキサバン（ＲＶＸ）を得る方法に関する。リバロキサバン（ＲＶＸ）は、化学的には（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−オキソ−３−（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）オキサゾリジン−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドに相当し、活性形の凝固因子Ｘ（因子Ｘａ）の阻害剤である。それは、臨床的には凝固防止薬として用いられる。その構造式は、

である。

先行技術の状態
幾つかの合成経路が、リバロキサバン（ＲＶＸ）を得る目的で今日までに記載されている。それらのいずれもが共通して、重要な中間体としてアニリン１を使用している。

記載されている第一の経路は、生成物特許である米国特許第７１５７４５６Ｂ２号明細書の経路であり、これは続いて米国特許第７３５１８２３Ｂ２号明細書で最適化され、２Ｋｇのオーダーに増大された（図１）。

最適化方法の包括的収率は６２％であり、酢酸中での再結晶による最終精製段階を含んでいる。この方法は、幾つかの論文にも記載されている： Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 5900-5908、Drugs of the Future 2006, 31, 484-493、及びIP.com Journal 2009, 9(4A), 10。

記載されている第二の経路は、特許出願ＷＯ２００４０６０８８７Ａ１号明細書に記載されている。記載されている方法は、２５ｇの規模について例示されている（図２）。

この方法の包括的収率は、３７％である。

最後に、米国特許第７８１６３５５Ｂ１号明細書には、中間体１５を介して（１ｍｇの規模で）リバロキサバンを２６％の包括的収率で得る方法が例示されている（図３）。

要約すると、今日までに知られている経路は概して低収率であり、ある場合には、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド（２）のような高価な出発材料を用いている。低収率及び高価な出発材料の使用は、高い生産コストを伴う。

従って、本発明者らは、今日までに記載されている方法によれば、リバロキサバンを工業的に適当な収率でかつ高価な出発材料を使用せずに得るための新規な方法が必要であると結論している。

発明の概要
本発明は、図４のチャートに従ってリバロキサバン（ＲＶＸ）を得るための新規で有利な工業的方法を提供する。

この方法の包括的収率は、７０％−８５％である。（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド（２）にとって代わる廉価な試薬の使用に伴うこの収率の向上により、本発明の方法を通して当該技術分野の状態と比較して著しい費用低減が達成される。

発明の詳細な説明
本発明の目的は、チオフェン−２−カルボキサミド、とりわけリバロキサバン（ＲＶＸ）

及び合成中間体を得るための方法を提供することであって、当該方法は下記の工程：
（ｉ）式２３

（上記式中、Ｒ_１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される）
の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５

の生成中間体の、式７

の酸塩化物によるアシル化
を含む。

好ましい実施態様では、Ｒ_１は、水素又は４−クロロである。

工程（ｉ）は、溶媒媒質中で酸による加水分解と、続く塩基による中和によって、又は任意の溶媒媒質中で第一級アミンとの反応によって行うことができる。

特定の実施態様では、工程（ｉ）は、式２３の化合物の溶媒媒質中での酸による加水分解と、続く塩基による中和を含む。

好ましい実施態様では、限定というよりむしろ例示として、工程（ｉ）では、酸は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、又は硫酸であり、溶媒媒質は、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である。

更に好ましくは、工程（ｉ）で用いられる溶媒媒質は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である。

もう一つの特定の実施態様では、工程（ｉ）は、任意の溶媒媒質中での式２３の化合物と第一級アミンの反応を含む。

好ましい実施態様では、限定というよりむしろ例示として、工程（ｉ）において、第一級アミンは、とりわけメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン又はイソブチルアミンであり、任意の溶媒媒質は、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ケトン、アルコール、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物である。

更に好ましくは、工程（ｉ）において用いられる任意の溶媒媒質は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ヘプタン、ヘキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、第三級ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である。

もう一つの好ましい実施態様では、工程（ｉｉ）において、溶媒媒質は、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である。

もう一つの実施態様では、工程（ｉｉ）において更に好ましくは、溶媒媒質は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である。

式２３

（上記式中、Ｒ_１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される）
の化合物を得る方法を提供することも、本明細書記載の発明の目的であり、当該方法は、
塩基の存在下及び溶媒媒質中において、式１９

（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２

（上記式中、Ｒ_１は２３におけるのと同じ意味を有する）
の化合物との反応を含む。

好ましい実施態様では、脱離基ＬはＯ−Ｒ_２（式中、Ｒ_２は（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、アリールは任意に置換されることができるフェニル又はナフチル基を意味する）である。同様に、ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含みかつ任意に置換されることができる５又は６員の単環性芳香族環又は８−１０員の二環性芳香族環を意味する。芳香族環は、本発明では総ての原子がｓｐ^２混成を有し、π電子の総数が４ｎ＋２（式中、ｎは値が１又は２の整数である）の不飽和環として定義される。ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基において、ヘテロアリール基は、芳香族環で利用可能な任意のヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、とりわけ、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン及びキノキサリンが挙げられる。本発明において、「任意に置換される」とは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＣＯＲ‘、−ＯＣＯＲ’、−Ｒ‘、−ＣＯＮＲ’Ｒ“、−ＮＲ’Ｒ“、−ＮＲ“ＣＯ_２Ｒ’、−ＳＯＲ‘、及び−ＳＯ_２Ｒ’（上記式中、Ｒ’及びＲ“は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル又はナフチルを表す）から独立して選択される１−３個の置換基の任意の存在として定義される。

もう一つの好ましい実施態様では、塩基は、リチウム第三級ブトキシド又はリチウム第三級アモキシドであり、溶媒媒質は、限定というよりむしろ例示として、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はニトリル、又はそれらの混合物を含む。

更に好ましくは、溶媒媒質は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル、又はそれらの混合物を含む。

更に本発明の目的は、式ＲＶＸ

のチオフェン−２−カルボキサミドを得るための方法を提供することであり、当該方法は下記の工程:
（ｉ）塩基の存在下及び溶媒媒質中での、式１９

（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２

（上記式中、Ｒ_１は、水素、ハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される）
の化合物との反応、
（ｉ）工程（ｉ）で形成された式２３

（上記式中、Ｒ_１は２２におけるのと同じ意味を有する）
の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５

の生成中間体の、式７

の酸塩化物によるアシル化
を含み；従って、この方法の好ましい実施態様は、工程（ｉ）における脱離基Ｌ、塩基及び溶媒媒質、工程（ｉｉｉ）における溶媒媒質及び塩基、並びに工程（ｉｉ）による式２３の化合物からアミン５を得るための様々な方法の上記定義であり、すなわち溶媒媒質中での酸による加水分解と、続く任意の溶媒媒質中における塩基による中和及び第一級アミンとの反応、及び上記方法の好ましい実施態様のそれぞれである。

また、本発明の目的は、式２３

（上記式中、Ｒ_１は、水素、ハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、水素および４−クロロが好ましい）
の化合物を提供することである。

最後に、本発明の目的は、式２３の化合物を、好ましくはＲ_１が水素又は４−クロロであるときに、リバロキサバン（ＲＶＸ）の合成に使用することでもある。

本発明において、（Ｃ_１−ｘ）アルキルという用語は、１−ｘ個の炭素原子を含む線状又は分枝状のアルキル鎖を指す。例えば、（Ｃ_１−１５）アルキル基は、１−１５個の炭素原子を含む線状又は分枝状のアルキル鎖に関する。従って、（Ｃ_１−１５）アルキル基としては、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級−ブチル、第三級−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル及びｎ−ペンタデシルが挙げられる。Ｒ_２が（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルであるときには、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル及びｎ−ペンタデシル基が特に好ましい。

本発明において、（Ｃ_１−４）アルコキシという用語は、１−４個の炭素原子を含む線状又は分枝状のアルコキシ鎖を指す。従って、（Ｃ_１−４）アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級−ブトキシ及び第三級−ブトキシが挙げられる。

本発明において、オキサゾリジノン２３から生成する中間体５を、ＲＶＸを生じる酸塩化物７との反応の目的で単離する必要はないことに注目しなければならない。

例示として、表１には、図４のチャートに示される通りに行われる反応について得られる収率をまとめている。本発明では、２種類のクロロホルメート１８及び２種類の異なるベンズアルデヒド２１を用いて（図５）、それぞれ化合物２３ａ（Ｒ_１＝Ｃｌ）又は２３ｂ（Ｒ_１＝Ｈ）を得た。

これらの結果から見て、ＲＶＸは本明細書に概略を述べた方法によって、包括的収率（アニリン１から出発）が７０％−８５％で得られることが分かる。

本発明を、下記の実施例によって以下に例示するが、これらは如何なる場合にも本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。

例１：ベンジル（４-（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ａ）の入手
アセトン４３９ｍｌと水２２０ｍｌの混合物に４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン（１）２０ｇ（１０４ミリモル）を溶解したものを調製する。溶液を０℃に冷却し、炭酸ナトリウム１８．５ｇ（１７５ミリモル）を加える。１０分後、混合物にベンジルクロロホルメート（１８ａ）１５．９ｍｌ（１１１ミリモル）を徐々に加え、室温で４時間撹拌する。得られた固形物を濾過し、水で洗浄する。室温で真空乾燥し、目的生成物（１９ａ）３２．５ｇ（９６％収率）を白色固形物として得る。Mp: 198℃.MS: m/z= 349 (M+Na). IR(cm^-1)= 1650, 1725. ¹H RMN (500 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (m, 7H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H).

例２：ドデシル（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ａ）の入手
４-（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン（１）１ｇ（５．２ミリモル）をアセトン２２ｍｌと水１１ｍｌの混合物に溶解したものを調製する。溶液を０℃に冷却し、炭酸ナトリウム０．９３ｇ（８．８ミリモル）を加える。１０分後、混合物にドデシルクロロホルメート（１８ｂ）１．５ｍｌ（５．６ミリモル）を徐々に加え、室温で４時間撹拌する。得られた固形物を濾過し、水で洗浄する。固形物をジクロロメタンに再溶解し、無水炭酸ナトリウムを加え、濾過し、溶媒を減圧で除去する。室温で真空乾燥し、目的生成物（１９ｂ）１．９８ｇ（９４％収率）を白色固形物として得る。Mp: 152℃.MS: m/z= 405 (M+1). IR(cm^-1)= 1650, 1725. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 5.7, 4.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H)

例３：（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−クロロベンジリジン）−アミノ］−プロパン−２−オール（２２ａ）の入手
４−クロロベンズアルデヒド（２１ａ）１ｇ（７ミリモル）をメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）４．３ｍｌに溶解したものを調製する。３０％アンモニア水０．７ｍｌ（１１ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。（Ｓ）−（＋）−エピクロルヒドリン（２０）０．５６ｍｌ（７ミリモル）を徐々に加え、室温で４０分間撹拌する。４０℃に加熱し、この温度で更に１８時間撹拌する。

相を分離し、有機相から溶媒を減圧で除去する。

ＭＴＢＥ２ｍｌ及びヘキサン２ｍｌで再構成し、０−５℃に２時間冷却する。溶液に目的生成物の種結晶を入れ、０−５℃で１時間後に得られた結晶を濾過し、それらを冷ヘキサンで洗浄する。固形物を室温で真空乾燥し、目的生成物０．８４ｇを得る。母液に再度種結晶を入れ、０−５℃で１８時間後に得られた結晶を濾過し、それらを冷ヘキサンで洗浄し、室温で真空乾燥し、目的生成物０．１２ｇを得る。得られた固形物を合わせ、目的生成物（２２ａ）０．９６ｇ（５９％収率）を白色固形物として得る。Mp = 89-95℃. IR (cm^-1): 1670. ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.07 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H). MS: m/z= 232 (M). ［α］_D=α/c l = -12.58 ± 0.10°g^-1 mL dm^-1 (c=1.51g/100mL in chloroform).

例４：（Ｓ）−３−（ベンジリデンアミノ）−１ −クロロ−プロパン−２−オール（２２ｂ）の入手
ベンズアルデヒド（２１ｂ）（２６ミリモル）をＭＴＢＥ１５．４ｍｌに溶解した２．６ｍｌ溶液を調製する。３０％アンモニア水２．６ｍｌ（３８ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。（Ｓ）−（＋）−エピクロルヒドリン（２０）２ｍｌ（２６ミリモル）を徐々に加え、室温で４０分間撹拌する。４０℃に加熱し、この温度で更に１８時間撹拌する。相を分離し、有機相の溶媒を減圧で半分に減少させる。ヘキサン１０ｍｌを加え、０℃で４５分間冷却する。得られた沈澱を濾過し、冷ヘキサン（３×５ｍｌ）で洗浄する。固形物を室温で真空乾燥し、目的生成物３．８ｇ（７５％収率）（２２ｂ）を白色固形物として得る。Mp = 46℃. IR (cm^-1): 1698.8. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.14 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 12.6, 5.0, 1.1 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 12.7, 5.9, 1.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 5.4, 4.8 Hz, 2H). ［α］_D= α /c l = +1.72 ± 0.06°g^-1 mL dm^-1 (c=0.86mg/100mL in chloroform).

例５：（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）の入手

１９ａ及び２２ａから：
ベンジル（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ａ）０．３２ｇ（１ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＬｉ０．２ｇ（２．５ミリモル）を含む混合物に、ジクロロメタン１０ｍｌを加えた後に（Ｓ）−１ −クロロ−３−［（４−クロロベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オール（２２ａ）０．２５ｇ（１ミリモル）を加える。混合物を、還流温度で２４時間加熱する。水（１×１０ｍｌ; １×５ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを留去し、ジクロロメタン５ｍｌとｉＰｒＯＨ１５ｍｌで再構成する。１０ｍｌの体積まで濃縮し、−１０／２０℃で冷却する。得られた固形物を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄し、室温で真空乾燥し、目的生成物（２３ａ）０．２７ｇ（６７％収率）を黄色固形物として得る。Mp = 157-160℃. IR (cm^-1): 2850.62, 1725, 1651. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 12.6, 8.7 Hz, 4H), 4.98 (dq, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 13.0, 7.4 Hz, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (ddd, J = 36.6, 13.1, 4.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H). MS: m/z= 420 (M+Li), 833 (2M+Li), 1248 (3M+Li). ［α］_D= α /c l = -215.57 ± 0.39°g^-1 mL dm^-1(c=0.86mg/100mL in chloroform).

１９ａ及び２２ａから：
ドデシル（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ｂ）０．３２ｇ（０．７８ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＬｉ０．１６ｇ（２ミリモル）を含む混合物にジクロロメタン６ｍｌを加えた後に（Ｓ）−１ −クロロ−３−［（４−クロロベンジリジン）−アミノ］−プロパン−２−オール（２２ａ）０．２ｇ（０．８６ミリモル）を加える。混合物を還流温度で１．５日間加熱する。水（１×１０ｍｌ；１×５ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを留去し、ジクロロメタン５ｍｌとｉＰｒＯＨ１５ｍｌで再構成する。１０ｍｌの体積まで濃縮し、−１０／−２０℃で冷却する。得られた固形物を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄し、室温で真空乾燥し、目的生成物（２３ａ）０．２９ｇ（９０％収率）を黄色固形物として得る。Mp = 157-160℃. IR (cm^-1): 2850.62, 1725, 1651. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 12.6, 8.7 Hz, 4H), 4.98 (dq, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 13.0, 7.4 Hz, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (ddd, J = 36.6, 13.1, 4.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H). MS: m/z= 420 (M+Li), 833 (2M+Li), 1248 (3M+Li). [α]_D= α /c l = -215.57 ± 0.39°g^-1mL dm^-1 (c=0.86mg/100mL in chloroform).

例６：（Ｓ）−４−（４−｛５−［（ベンジリデン−アミノ）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（２３ｂ）の入手

１９ａ及び２２ｂから：
ベンジル（４-（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ａ）０．２６ｇ（０．７８ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＬｉ０．１６ｇ（２．０ミリモル）を含む混合物に、ジクロロメタン６ｍｌを加えた後に（Ｓ）−３−（ベンジリデン−アミノ）−１ −クロロ−プロパン−２−オール（２２ｂ）０．１７ｇ（０．８６ミリモル）を加える。混合物を還流温度で２４時間加熱する。水（１×１０ｍｌ；１×５ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを留去し、ジクロロメタン５ｍｌとｉＰｒＯＨ１５ｍｌで再構成する。１０ｍｌの体積まで濃縮し、−１０／−２０℃で冷却する。得られた固形物を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄し、室温で真空乾燥し、目的生成物（２３ｂ）０．２６ｇ（８８％収率）を黄色固形物として得る。Mp = 136 ℃. IR (cm^-1): 2874.46, 2851.06; 1727.59, 1649.82. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.40 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.98 (td, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 18.4, 11.2, 6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H).

１９ａ及び２２ｂから：
ドデシル（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ｂ）０．３２ｇ（０．７８ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＬｉ０．１６ｇ（２．０ミリモル）を含む混合物に、ジクロロメタン６ｍｌを加えた後に（Ｓ）−３−（ベンジリデン−アミノ）−１ −クロロ−プロパン−２−オール（２２ｂ）０．１７ｇ（０．８６ミリモル）を加える。混合物を還流温度で１．５日間加熱する。水（１×１０ｍｌ；１×５ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを留去し、ジクロロメタン５ｍｌとｉＰｒＯＨ１５ｍｌで再構成する。１０ｍｌの体積まで濃縮し、−１０／−２０℃で冷却する。得られた固形物を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄し、室温で真空乾燥し、目的生成物（２３ｂ）０．２５ｇ（８３％収率）を黄色固形物として得る。Mp = 136 ℃. IR (cm^-1): 2874.46, 2851.06; 1727.59, 1649.82. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.40 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.98 (td, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 18.4, 11.2, 6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H).

例７：（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）の入手

７ａ）
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロベンジリジン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）０．５ｇ（１．２ミリモル）、水１７．５ｍｌ及びＡｃＯＥｔ１７．５ｍｌを混合する。次いで、３７％ＨＣｌ水０．２ｍｌ（２．４ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌する。相を分離する。水性相をＡｃＯＥｔ３５ｍｌで抽出する。有機相を廃棄する。水性相を塩基性にしてｐＨ＝１０とし、ジクロロメタン（５×５ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧で留去する。目的生成物（５）１７８ｍｇ（５１％収率）が、白色固形物として得られる。Mp = 145-147℃. IR (cm^-1): 3377, 3357, 3273, 3178, 2868, 1747, 1724, 1650. ¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 7.62 -7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 4.59 (td, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 2.81 (qd, J = 13.7, 5.0 Hz, 2H).

７ｂ）
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロ−ベンジリジン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）３６８ｇ（０．８９モル）をトルエン２７６０ｍｌ及びイソブチルアミン９２０ｍｌに溶解したものを調製する。８０−８５℃で加熱し、６時間保持する。室温で冷却し、イソブチルアミンとトルエンの一部を真空蒸留する。２０℃で濾過し、トルエン５００ｍｌで室温で２回洗浄する。真空オーブン中で５０℃で乾燥し、目的生成物２５４ｇ（収率９８．５％）を得る。

７ｃ）
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロ−ベンジリジン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）１ｇをプロピルアミン１０ｍｌに溶解したものを調製する。還流温度で加熱し、１５時間持続する。目的生成物が、９８％を上回る変換率で得られる（ＨＰＬＣによって分析）。

７ｄ）
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）３６ｇを、トルエン１８０ｍｌ及びイソブチルアミン１８０ｍｌに溶解したものを調製する。還流温度で加熱し、３時間持続する。室温で冷却し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を１０℃未満の温度でトルエン１０８ｍｌ中で撹拌する。濾過して、トルエン５０ｍｌで洗浄した後、トルエン２０ｍｌで洗浄する。真空オーブン中で５０℃で乾燥し、目的生成物２５．１９ｇ（収率９９．７％）を得る。

例８：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−オキソ−３−（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）オキサゾリジン−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ＲＶＸ）の入手

ａ）５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（７）の入手
５−クロロ−チオフェン−２２−カルボン酸（６）２ｇ（１２ミリモル）と塩化チオニル３１ｍｌ（４２２ミリモル）を混合し、還流温度で２時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、褐色油状生成物を得て、これを更に精製することなく次の合成段階に使用する。

ｂ１）２３ａ（２３，Ｒ＝４−Ｃｌ）リバロキサバンの入手
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロベンジリジン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）０．２５ｇ（０．６ミリモル）、水１９ｍｌ及びＡｃＯＥｔ１９ｍｌを混合する。次いで、３７％ＨＣｌ水（１．２ミリモル）０．１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。相を分離する。水性相を、ＡｃＯＥｔ２０ｍｌで抽出する。１ＮＮａＯＨを加えて、水性相をｐＨ７−８にする。次いで、５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（７）０．１１ｇ（０．６ミリモル）をジクロロメタン１９ｍｌに溶解したものを加える。１ＮＮａＯＨを加えることによってｐＨを７−８に保持しながら、室温で４時間撹拌する。相を分離する。水性相を、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。粗製物質をヘキサン（３ｍｌ）に懸濁させる。得られた固形物を濾過し、室温で真空乾燥し、目的生成物に相当する白色固形物０．２２ｇ（８３％収率）を得る。Mp = 220-225℃. IR (cm^-1): 3351; 1754.2, 1645.23, 1630.21. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 9.4, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 3H). MS: m/z= 458 (M +Na) ,436 (M), 893 (2M +Na), 1330 (3M +Na). [α]_D= α/c l = -29.35 ± 0.93°g^-1 mL dm^-1(c=0.295g/100mL in DMSO).

ｂ２）２３ｂ（２３，Ｒ＝Ｈ）からリバロキサバンの入手
（Ｓ）−４−（４−｛５−［（ベンジリデン−アミノ）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（２３ｂ）８７ｍｇ（０．２３ミリモル）水７ｍｌ及びＡｃＯＥｔ７ｍｌを混合する。次いで、３７％ＨＣｌ水０．０４ｍｌ（０．４６ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌する。相を分離する。水性相をＡｃＯＥｔ２０ｍｌで抽出する。１ＮＮａＯＨを加えて、水性相をｐＨ７−８にする。次いで、５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（７）４２ｍｇ（０．２３ミリモル）をジクロロメタン８ｍｌに溶解したものを加える。室温で２時間撹拌する。相を分離する。水性相を、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。粗製物質をヘキサン（３ｍｌ）に懸濁させる。得られた固形物を濾過し、室温で真空乾燥し、目的生成物に相当する白色固形物７２ｍｇ（７２％収率）を得る。

ｂ３）（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）からリバロキサバンの入手

ｂ３．ａ）
（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）０．１４５ｇ（０．５ミリモル）を、ジクロロメタン４ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン０．１ｍｌ（０．７５ミリモル）を加えた後、５−クロロチオフェン−２-カルボニルクロリド（７）０．１ｇ（０．５５ミリモル）をジクロロメタン１ｍｌに溶解したものを加える。室温で３時間撹拌する。水１０ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌを加え、有機相を分離して、水性相を更にジクロロメタン１０ｍｌで再度抽出する。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。目的生成物に相当する白みがかった固形物２０９ｍｇ（９６％収率）が得られる。

ｂ３．ｂ）
（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）（０．６ミリモル）０．１７５ｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン０．１３ｍｌ（０．９ミリモル）を加えた後、５−クロロチオフェン−２-カルボニルクロリド（７）０．１２ｇ（０．６６ミリモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶解したものを加える。室温で３時間撹拌する。水１０ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌを加え、有機相を分離し、水性相を更にジクロロメタン１０ｍｌで再度抽出する。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。目的生成物に相当する白みがかった固形物２６２ｍｇ（１００％収率）が得られる。

ｂ３．ｃ）
（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）８５ｇ（０．２９モル）、水２１２．５ｍｌ、アセトン１７０ｍｌ及びトルエン６８ｍｌを混合する。次いで、炭酸ナトリウム４６．２ｇ（０．４４モル）を加える。混合物を、５５−６０℃で加熱する。この温度で、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（７）７２．４ｇ（０．４０モル）をトルエン２７２ｍｌに溶解したものを１５分間で加える。５５−６０℃で５時間撹拌する。０−５℃で冷却し、この温度で１時間撹拌し、濾過する。トルエン１７０ｍｌで２回及び水１７０ｍｌで２回洗浄する。湿った粗製物質１３８ｇが得られ、これは乾燥した粗製物質１１４．５ｇを表す（収率９０％）。

粗製の湿ったリバロキサバン１３７ｇを酢酸９１５ｍｌから再結晶させ、９０℃にして粗製物質を溶解させる。２０℃で冷却し、この温度で１時間撹拌する。濾過して、水３４３．５ｍｌで３回洗浄する。５０℃で真空乾燥し、再結晶生成物９９．６ｇを得る（収率８７％）。

Claims

式ＲＶＸ

のチオフェン−２−カルボキサミドを得る方法であって、
下記の工程：
（ｉ）式２３

（上記式中、Ｒ_１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される）
の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５

の生成中間体の、式７

の酸塩化物によるアシル化
を含む、方法。
工程（ｉ）が、溶媒媒質中での酸による式２３の化合物の加水分解と、続く塩基による中和を含む、請求項１に記載の方法。
酸が、塩酸、臭化水素酸、酢酸、又は硫酸であり、溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項２に記載の方法。
工程（ｉ）が、任意の溶媒媒質中における式２３の化合物と第一級アミンとの反応を含む、請求項１に記載の方法。
任意の溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ケトン、アルコール、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
工程（ｉｉ）の溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項１−５のいずれか一項に記載の方法。
工程（ｉｉ）の溶媒媒質が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
Ｒ_１が、水素又は４−クロロである、請求項１−７のいずれか一項に記載の方法。
式２３

（上記式中、Ｒ_１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される）
の化合物を得る方法であって、
塩基の存在下及び溶媒媒質中において、式１９

（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２

（上記式中、Ｒ_１は２３におけるのと同じ意味を有する）
の化合物との反応を含む、方法。
脱離基ＬはＯ−Ｒ_２であり、そしてＲ_２は（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
ａ）アリールは任意に置換されることができるフェニル又はナフチル基であり、
ｂ）ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含みかつ任意に置換されることができる５又は６員の単環性芳香族環又は８−１０員の二環性芳香族環であり、
「任意に置換される」という表現は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ_２Ｒ’（上記式中、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル又はナフチルを表す）から独立して選択される１−３個の置換基の任意の存在として定義される、請求項９に記載の方法。
塩基が、リチウム第三級ブトキシド又はリチウム第三級アモキシドであり、溶媒媒質が、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はニトリル、又はそれらの混合物を含む、請求項９又は１０に記載の方法。
溶媒媒質が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル、又はそれらの混合物を含む、請求項１１に記載の方法。
式ＲＶＸ

のチオフェン−２−カルボキサミドを得るための方法であって、
下記の工程:
（ｉ）塩基の存在下及び溶媒媒質中での、式１９

（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２

（上記式中、Ｒ_１は、水素、ハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される）
の化合物との反応、
（ｉ）工程（ｉ）で形成された式２３

（上記式中、Ｒ_１は２２におけるのと同じ意味を有する）
の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５

の生成中間体の、式７

の酸塩化物によるアシル化
を含む、方法。
脱離基ＬはＯ−Ｒ_２であり、次に、Ｒ_２は（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
ａ）アリールは任意に置換されることができるフェニル又はナフチル基であり、
ｂ）ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含みかつ任意に置換されることができる５又は６員の単環性芳香族環又は８−１０員の二環性芳香族環であり、
「任意に置換される」という表現は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ_２Ｒ’（上記式中、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル又はナフチルを表す）から独立して選択される１−３個の置換基の任意の存在として定義される、請求項１３に記載の方法。
Ｒ_１が水素又は４−クロロである、請求項１３又は１４に記載の方法。
工程（ｉｉ）が、工程（ｉ）で形成された式２３の化合物を溶媒媒質中で酸による加水分解と、続く塩基による中和を含む、請求項１３−１５のいずれか一項に記載の方法。
酸が、塩酸、臭化水素酸、酢酸又は硫酸であり、溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項１６に記載の方法。
工程（ｉｉ）が、工程（ｉ）で形成された式２３の化合物と第一級アミンとの任意の溶媒媒質中での反応によって構成される、請求項１３−１５のいずれか一項に記載の方法。
任意の溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、アルコール、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物である、請求項１８に記載の方法。
ａ）工程（ｉ）において、塩基が、リチウム第三級ブトキシド又はリチウム第三級アモキシドであり、溶媒媒質が、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はニトリル、又はそれらの混合物によって構成され、
ｃ）工程（ｉｉｉ）において、溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項１３−１９のいずれか一項に記載の方法。
ａ）工程（ｉ）において、溶媒媒質が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル、又はそれらの混合物によって構成されており、
ｃ）工程（ｉｉｉ）において、溶媒媒質が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である、請求項２０に記載の方法。
式２３

（上記式中、Ｒ_１が、水素、ハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される）
の化合物。
Ｒ_１が、水素又は４−クロロである、請求項２２に記載の化合物。
リバロキサバン（ＲＶＸ）の合成のための、請求項２２又は２３に記載の化合物の使用。