CN104211694A - 一种改进的制备Xa因子抑制剂的方法 - Google Patents

一种改进的制备Xa因子抑制剂的方法 Download PDF

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黎利军
曾磊
王仲清
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种利伐沙班及其中间体的制备方法。一种制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的方法，其包括：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)与5-氯噻吩-2-羰基氯(III)在卤代烃与水的混合溶剂中，在无机碱存在下进行酰化反应

Description

一种改进的制备Xa因子抑制剂的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的制备利伐沙班及其中间体的方法。
背景技术
利伐沙班，化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，其化学结构如式(I)所示
利伐沙班可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)，主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。在美国，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。在日本，用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。
PCT申请WO 2001047919首次公开了利伐沙班或其可药用盐，水合物或盐的水合物，还报道了由4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)与5-氯噻吩-2-羰基氯(III)反应制备利伐沙班，该方法的不足之处在于使用致癌的吡啶作为溶剂碱，且需要采用复杂的色谱提纯，不适合工业化生产。
发明内容
术语定义
术语“室温”是指温度为大约15℃至大约35℃。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。
发明详述
一种制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的方法，
其包括：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)(下文称氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐)与5-氯噻吩-2-羰基氯(III)在卤代烃与水的混合溶剂中，在无机碱存在下进行酰化反应，
在一些实施例中，所述的无机碱可以是碱金属(例如钠和钾)和碱土金属(例如钙和镁)的氢氧化物，碱金属(例如钠和钾)和碱土金属的碳酸盐，碱金属(例如钠和钾)和碱土金属的碳酸氢盐或其组合。在一些实施例中，所述的无机碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其组合，在另一些实施例中，所述的无机碱是碳酸钠。在另一些实施例中，1.0摩尔的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所需无机碱的量为大约1.0摩尔至大约4.0摩尔，在一些实施例中，所述无机碱的量为大约1.1摩尔至大约2.0摩尔。
在一些实施例中，所述卤代烃为任选由氟、氯、溴或碘取代的C1-C4烷烃，在一些实施例中，所述的卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或1,2-二氯乙烷或其组合，在另一些实施例中，所述的卤代烃为二氯甲烷。
在一些实施例中，所述混合溶剂中卤代烃与水的体积比(V/V)为大约1:1至大约5:1，在另一些实施例中，所述混合溶剂中卤代烃与水的体积比(V/V)为大约2:1；在一些实施例中，相对于每克的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所述卤代烃与水的混合溶剂的体积为大约5ml至大约25ml，在另一些实施例中，相对于每克的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所述卤代烃与水的混合溶剂的体积为大约10ml至大约20ml；在某些实施例中，相对于每克的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所述卤代烃与水的混合溶剂的体积为大约15ml。
在一些实施例中，相对于1.0e.q的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所述5-氯噻吩-2-羰基氯(III)为大约1.0e.q至大约3.0e.q，在某些实施例中，所述的5-氯噻吩-2-羰基氯(III)为大约1.2e.q至大约2.0e.q。
在一些实施例中，所述酰化反应在大约15℃至大约50℃下进行，在另一些实施例中，所述酰化反应在大约20℃至大约35℃下进行。
在一些实施例中，氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)在二氯甲烷/水混合物的溶剂中，在碳酸钠存在下与氯代噻吩羧酰氯(III)进行酰化反应，反应结束后，过滤反应混合物，滤饼用适量的二氯甲烷及纯化水洗涤。
在一些实施例中，所述酰化反应的加料顺序为最初加碳酸钠水溶液，在室温下添加氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，搅拌溶清后再滴加氯代噻吩羧酰氯(III)的二氯甲烷溶液。
本发明所述的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)参考PCT申请WO 2001047919所公开的方法制备。
本发明制备得到的利伐沙班粗品的可以进行进一步纯化，其包括用将利伐沙班粗品加入到乙酸水溶液进行重结晶。
在一些实施例中，所述的纯化过程包括：
a)将利伐沙班粗品加入到乙酸水溶液中；
b)升温，搅拌溶清后，
c)滴加纯化水，滴加完毕后，和
d)降温，析晶，过滤。
在一些实施例中，所述乙酸水溶液的体积浓度为70％以上，在一些实施例中为大约85％至大约95％。利伐沙班粗品加入到乙酸水溶液后升温至大约70摄氏度至大约100摄氏度，搅拌溶清后滴加纯化水，纯化水的体积为乙酸水溶液体积的1.0倍至3.0倍，在一些实施例中，所述纯化水的体积为乙酸水溶液体积的1.2倍。滴加完毕后体系降温至比原来温度低大约20摄氏度或者低大约30摄氏度或者低大约40摄氏度或者低大约50摄氏度或者低大约70摄氏度或者低大约90摄氏度或者低大约100摄氏度，搅拌析晶0.5小时(以下简称h)-24小时；析晶结束后，滤过，洗涤，干燥。
本发明所采用的5-氯噻吩-2-羰基氯(III)可以采用以下方法制备，包括：5-氯噻吩-2-甲酸在芳香烃溶剂中，在少量N,N-二甲基甲酰胺催化下与二氯亚砜发生氯化反应
在一些实施例中，所述芳香烃溶剂为苯、甲苯、氯代苯、溴代苯或二甲苯或其组合，在一些实施例中，所述芳香烃溶剂为甲苯。所述芳香烃溶剂的用量为4mL/g至12mL/g的5-氯噻吩-2-甲酸，在一些实施例中为6mL/g。
在一些实施例中，所述5-氯噻吩-2-甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1.0:1.2-1.0:2.0，在一些实施例中为1.0:1.5。
在一些实施例中，N,N-二甲基甲酰胺相对于每克5-氯噻吩-2-甲酸的用量为0.01mL/g至0.05mL/g，在一些实施例中为0.02mL/g。
在一些实施例中，所述氯化反应的反应温度为大约25℃至大约100℃，在一些实施例中，反应温度为
大约65℃至大约85℃。
在一些实施例中，所述氯化反应的反应时间在大约1.0h至大约24.0h反应完，在一些实施例中，反应时间在5.0h以内反应完毕。
本发明所提供一种改进的制备利伐沙班(I)的方法，所述方法反应条件温和、整个合成工艺中用同种溶剂、溶剂需求量少，最大呈度的降低溶剂成本，溶剂可以回收，反应结束后直接过滤，环境友好，操作简便，产率高，适合工业化生产，且纯化后所得利伐沙班(I)固体的水分含量在0.5％以下，收率为85％以上，HPLC纯度为99.0％以上，优选HPLC纯度99.5％以上，单杂在0.3％以下，优选0.1％以下。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
实施例1对比实施例1重复WO 2012159992
4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮(0.6mmol)在5ml的THF中，然后加入1.2g的5-氯噻吩-2-羰基氯(III)的四氢氟喃溶液1ml，室温下搅拌3小时后，加入10ml的水和10ml的二氯甲烷，分离有机相，有机相再次用10ml的水和10ml的二氯甲烷的水萃取一次。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到利伐沙班固体，产率约100％，HPLC(峰面积)95.2％。
实施例2制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，利伐沙班(I)
向2000mL圆底烧瓶中依次加入250mL纯化水，19.44g Na2CO3，室温搅拌至溶清；加入4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)(50.0g)，室温搅拌溶清后加入420mL二氯甲烷，得白色悬浊液；室温下滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(III)的二氯甲烷溶液(33.0g 5-氯噻吩-2-羰基氯(III)溶解于的80mL二氯甲烷中)，反应结束后，过滤，滤饼用适量的二氯甲烷及纯化水洗涤；得5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)，白色固体，63g，HPLC纯度99.442％。
实施例3制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，利伐沙班(I)
圆底烧瓶中依次加入250mL纯化水，19.44g Na2CO3，室温搅拌至溶清后加入4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)(50.0g)，室温搅拌溶清后加入420mL二氯甲烷，得白色悬浊液；室温下滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(III)的二氯甲烷溶液(82.5g 5-氯噻吩-2-羰基氯(III)溶解于的80mL二氯甲烷中)，反应结束后，体系直接过滤，滤饼用适量的二氯甲烷及纯化水洗涤；得5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)，64.5g，HPLC纯度99.351％。
实施例4制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)
圆底烧瓶中依次加入250mL纯化水，32.30g Na2CO3，室温搅拌至溶清；加入4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)(50.0g)，室温搅拌溶清后加入420mL二氯甲烷，得白色悬浊液；室温下滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(III)的二氯甲烷溶液(33.0g 5-氯噻吩-2-羰基氯(III)溶解于的80mL二氯甲烷中)，反应结束后，过滤，滤饼用适量的二氯甲烷及纯化水洗涤；得5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)，62.8g。
实施例5利伐沙班的纯化
往实施例1、实施例2或实施例3制备得到的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)湿品，加入500mL 90％的乙酸水溶液(450mL冰乙酸加入至50mL纯化水中，经稀释后配制成体积比为90％左右)，体系升温至85℃至溶清；溶清后于该温度下滴加600mL纯化水，滴加完毕后体系降至室温，搅拌析晶2.0h；析晶结束后，析晶液减压过滤，湿品采用适量的纯化水洗涤，于50℃下真空干燥至水分含量≤0.5％，得5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)，类白色或棕色固体，收率85％，HPLC纯度为99.793％。
实施例6制备5-氯噻吩-2-羰基氯(III)
向1000mL四口瓶中依次加入5-氯噻吩-2-甲酸(100.0g)，600mL甲苯，0.02mL DMF，室温搅拌均匀；反应体系升温至40℃；该温度下滴加110.0g二氯亚砜，二氯亚砜滴加完毕后，体系升温至70℃，在该温度下搅拌2.0h；反应完毕后减压蒸馏除去甲苯和多余的二氯亚砜，得5-氯噻吩-2-羰基氯(III)，99.5g。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的方法，
其包括：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)与5-氯噻吩-2-羰基氯(III)在卤代烃与水的混合溶剂中，在无机碱存在下进行酰化反应
2.根据权利要求1所述的方法，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或1,2-二氯乙烷或其组合，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或者碳酸氢钠或其组合。
3.根据权利要求2的方法，所述混合溶剂中二氯甲烷与水的体积比(V/V)为大约1:1至大约5:1。
4.根据权利要求3的方法，所述混合溶剂中二氯甲烷与水的体积比(V/V)为大约2:1。
5.根据权利要求1的方法，相对于每克的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)，所述卤代烃与水的混合溶剂的体积为大约10ml至大约20ml。
6.根据权利要求1所述的方法，所述酰化反应的加料顺序为最初加碳酸钠水溶液，在室温下添加4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐，搅拌溶清后再滴加氯代噻吩羧酰氯(III)的二氯甲烷溶液。
7.根据权利要求1所述的方法，所述酰化反应在大约15℃至大约50℃下进行，或者所述的酰化反应在大约20℃至大约35℃下进行。
8.根据权利要求1所述的方法，所述的5-氯噻吩-2-羰基氯(III)采用以下方法制备得到，其包括，5-氯噻吩-2-甲酸在甲苯中，在少量N,N-二甲基甲酰胺催化下与二氯亚砜发生氯化反应，其特征在于：氯化反应的温度为大约65℃至大约85℃。
9.一种纯化权利要求1-9中任一项所述的方法制备得到的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的方法，其包括：
a)将利伐沙班粗品加入到85％至95％的乙酸水溶液中，
b)升温至70摄氏度至100摄氏度，搅拌溶清后，
c)滴加纯化水，滴加完毕后，
d)降温，析晶，过滤。
10.根据权利要求9所述的纯化方法，其包括：将利伐沙班粗品加入90％的乙酸水溶液，体系升温至85℃至溶清；溶清后于该温度下滴加纯化水，滴加完毕后体系降至室温，搅拌析晶2.0h；析晶结束后，析晶液减压过滤，湿品采用适量的纯化水洗涤，于50℃下真空干燥。
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