CN104487436B - 使用中间产物制备利伐沙班的改良方法 - Google Patents

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Abstract

本发明人已经惊人地发现实现高纯度和高产量制备式I的利伐沙班的一锅法(one‑pot process)，即可通过使5‑氯噻吩‑2‑羧酸或其盐与磺酰化剂反应以生成磺酰酯中间产物，然后使其与4‑[4‑[(SS)‑5‑(氨甲基)‑2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑3‑基]苯基]吗啉‑3‑酮或其酸加成盐缩合以生成利伐沙班。

Description

使用中间产物制备利伐沙班的改良方法
技术领域
本发明涉及使用新型中间产物，以高产量和纯度制备利伐沙班的新型、商业上可行且工业上有利的方法。
背景技术
PCT公布号No.WO01/47919A1(相应的美国等同专利No.US 7,585,860)公开了多种经取代的噁唑烷酮衍生物及其盐，其制备方法，包含所述衍生物的药物组合物及其使用方法。这些化合物是以更高选择性抑制凝血因子Xa的抗凝血剂。其中，利伐沙班，5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2羧酰胺用作凝血因子Xa的抑制剂并且用作预防和/或治疗血栓栓塞症，尤其是心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后再闭塞和再狭窄、中风、短暂性脑缺血发作、外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成的药剂。利伐沙班用以下结构式I表示：
利伐沙班由拜耳(Bayer)以商标名称出售并将其作为含10mg利伐沙班的片剂口服。
在美国专利No.7,585,860；7,351,823和7,816,355；PCT公布No.WO2011/012321，WO2011/080341和WO2011/098501；及J.Med.Chem.2005,48,5900-5908中公开了制备利伐沙班、其中间产物和相关化合物的各种方法。
根据美国专利No.7,585,860(下文称为‘860专利)，通过使4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮与5-氯噻吩-2-羰基氯在过量吡啶的存在下反应制备利伐沙班。按照‘860专利的实施例44中例示的方法，通过在0℃氩气下向4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮于吡啶中的溶液滴加5-氯噻吩-2-羰基氯，接着移去冰冷却并且在室温下搅拌反应混合物1h，然后与水混合。添加二氯甲烷和相位分离后，用二氯甲烷萃取水相。干燥、过滤并且在真空中蒸发合并的有机相。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇混合物)纯化残渣以生成利伐沙班。
根据美国专利No.7,351,823(下文称为‘823专利)，通过使4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯在无机碱，优选碳酸钠的存在下，于选自由醚、醇、酮和水或其混合物组成的组的溶剂中反应制备利伐沙班。按照‘823专利中例示的方法，分3个步骤进行利伐沙班的制备。根据第一步，通过在75-80℃下使5-氯噻吩-2-羧酸与亚硫酰氯于甲苯中反应制备5-氯噻吩-2-羰基氯。根据第二步，使4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯(于甲苯中的30％强度溶液)在碳酸钠的存在下，于含有水和丙酮的溶剂混合物中反应以生成粗利伐沙班。在第三步中，通过从乙酸中再结晶纯化含溶剂的粗产物。
在前述现有技术中描述的制备利伐沙班的方法有缺点，例如使用高危材料如亚硫酰氯和吡啶和使用冗长且繁琐的程序，如低温、多工序、柱色谱纯化、多次分离/再结晶、使用腐蚀酸如乙酸再结晶，并且因此导致产物产量和质量低。牵涉柱色谱纯化的方法对于大规模运作通常不可取，从而使得所述方法在商业上不可行。
在前述现有技术中描述的制备利伐沙班的方法的主要缺点是所述方法牵涉使用高腐蚀性且不稳定的酰基氯中间产物，5-氯噻吩-2-羰基氯。由于操作困难，使用这种不稳定的酰基氯中间产物对于扩大规模操作是不明智的。而且，制备 酰基氯中间产物的方法需要使用高危毒性试剂，如对环境有高度腐蚀性和危害性的亚硫酰氯、光气和草酰氯。在商业规模运作上操作这些试剂非常困难。
‘860专利中描述的制备利伐沙班的方法牵涉使用过量为剧毒化学品并且对人类健康有危害的吡啶。
基于前述缺点，已经发现现有技术方法不适于在实验室规模和商业规模运作中制备利伐沙班。
仍然需要改良的、商业上可行且环境友好的以高产量和纯度制备利伐沙班的方法，以解决与现有技术中描述的方法相关的问题，并且将适于大规模制备。所需方法性质包括无危险条件、环境友好且易于操作试剂、工序减少、反应时间减少、成本降低、更简单、产物纯度更高且产量更高，从而使得能够以高纯度和高产量生成利伐沙班。
发明内容
发明概述
本发明人已经惊人地发现实现高纯度和高产量制备式I的利伐沙班的一锅法(one-pot process)，即可通过使5-氯噻吩-2-羧酸或其盐与磺酰化剂反应以生成磺酰酯中间产物，然后使其与4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮或其酸加成盐缩合以生成利伐沙班。
一方面，本文提供了使用新型中间产物以高纯度和高化学和对映体纯度制备利伐沙班的有效、工业上有利且环境友好的方法。本文公开的方法避免了现有方法的冗长且繁琐的程序，从而解决了与现有技术中描述的方法相关的问题，更便于在实验室规模和商业规模运作中操作。
另一方面，本文提供了式III的新型磺酰酯化合物：
其中‘R’为烷基、环烷基、卤代烷基、芳烷基或经取代或未经取代的芳基。
另一方面，本发明还涵盖了本文公开的式III的新型磺酰酯中间产物用于制备利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物的用途。
本文公开的制备利伐沙班的方法具有优于现有技术中描述的方法的下列优点：
i)所述方法使用新型中间产物在单锅中进行，并且其牵涉的反应时间更短且试剂和溶剂的量减少；
ii)所述方法避免使用危险性和腐蚀性化学品，如吡啶、亚硫酰胺和不稳定的酰基氯中间产物；
iii)所述方法避免使用冗长且繁琐的程序，如柱色谱纯化、多次分离/再结晶和使用腐蚀酸例如乙酸再结晶；
iv)所述方法牵涉容易的后处理方法和简单的分离工艺，并且化学废弃物减少；
v)无需另外纯化，增加了产物的纯度；和
vi)增加了产物总产量。
发明详述
根据本发明的第一方面，提供了制备式I的利伐沙班，5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2羧酰胺：
或其立体化学异构形式或外消旋混合物的一锅法，包括：
a)使式IV的5-氯噻吩-2-羧酸：
或其盐
与式Va或Vb的磺酰化剂反应：
其中‘R’为烷基、环烷基、卤代烷基、芳烷基或经取代或未经取代的芳基；以生成式III的磺酰酯化合物：
其中R如以上所定义；和
b)使式III的所述磺酰酯化合物与式II的4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧 代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮：
或其立体化学异构形式或外消旋混合物或其酸加成盐反应，以生成式I的利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物。
利伐沙班的结构式含有一个手性中心，因此呈两种光学异构体，即对映异构体(R和S-异构体)存在。本文公开的方法涵盖制备两种对映异构体及其呈所有比例的混合物。
如本文所使用，术语“烷基”指可能为直链或支链，链中具有1-12个碳原子的脂肪烃基团。优选在链中具有1-6个碳原子的烷基。所述烷基可经一个或多个“环烷基”取代。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基。
如本文所使用，术语“环烷基”指3-10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
如本文所使用，术语“芳烷基”指芳基-烷基，其中芳基和烷基如本文所述。优选芳烷基含有低级烷基部分。示例性芳烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
如本文所使用，术语“芳基”指6-10个碳原子的芳香族单环或多环环系。所述芳基任选地经可能相同或不同并且如本文所定义的一个或多个“环系取代基”取代。示例性芳基包括苯基、甲苯基或萘基。
具体地，式III、Va和Vb的化合物中的基团‘R’选自由甲基、乙基、丙 基、异丙基、异丁基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、苄基、4-硝基苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、4-氯苄基等组成的组；并且更具体地，R为甲基或对甲苯基。
式III的磺酰酯化合物为新型并且形成本发明的另一方面。
式III的磺酰酯化合物在生产利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物的方法中的用途为新型并且形成本发明的再一方面。
在一种实施方案中，本文公开的一锅法在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。
用于一锅法中的示例性溶剂包括但不限于氯化烃、酯、环醚、脂族醚、烃、极性非质子溶剂、腈、醇及其混合物；并且更具体地为氯化烃溶剂。
具体地，所述溶剂选自由二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、叔丁基乙酸甲酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚(monoglyme)、二甘醇二甲醚(diglyme)、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、乙腈、丙腈、4-甲基吗啉、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其混合物组成的组。最特定的溶剂为二氯甲烷。
在一种实施方案中，本文所述的一锅法在碱的存在下进行。具体地，所述碱为有机或无机碱，并且最具体地为有机碱。
示例性有机碱包括但不限于三甲胺、三丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(N,N-二甲氨基)吡啶和1-烷基咪唑。特定有机碱为1-烷基咪唑和4-(N,N-二甲氨基)，并且更具体地为1-甲基咪唑。
示例性无机碱包括但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐、碳酸氢盐和碳酸盐。特定无机碱为氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、叔丁醇钠、异丙氧钠和叔丁醇钾。
在一种实施方案中，相对于式IV的化合物，按约1-4个当量，具体地约1.5-3.5个当量的比例，将所述碱用于本文公开的方法中，以便确保反应过程适当。
在另一种实施方案中，式IV的5-氯噻吩-2-羧酸呈盐形式使用。式IV化合物的盐源自选自上述组的有机或无机碱。具体地，式IV化合物的盐源自有机碱。
式II的胺化合物的示例性酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。
整体一锅法在约-15℃至所用溶剂大约沸点温度，具体地在约-10℃至约50℃下，并且更具体地在约-5℃至约30℃下进行。反应时间可能在约30min至约15h之间，具体地在约1h至约10h之间，并且更具体地在约2h至约5h之间。
可使含有得到的式I利伐沙班的反应物料经受常见后处理，例如洗涤、萃取、蒸发、pH调节等，接着通过常规方法例如冷却、引入晶种从适合溶剂中分离和/或再结晶，通过向溶液添加反溶剂、蒸发、真空蒸馏或其组合从溶液部分去除溶剂。
用于分离/再结晶纯的式I利伐沙班的溶剂选自由水、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、乙酸及其混合物组成的组。更具体地，所述溶剂为水和二氯甲烷的混合物。
在一种实施方案中，通过在约10℃至约35℃下，并且更具体地在约20℃至约30℃下向反应混合物加水进行分离。加成工艺完成后，在约10℃至约35℃下搅拌所得物料至少10min，并且更具体地在约20℃至约30℃下搅拌所得物料至少约15min至约2h。
通过过滤、真空下过滤、倾析、离心收集得到的固体，过滤采用硅胶或硅 藻土或其组合的过滤介质。
用于本文公开的偶联反应的式III磺酰酯中间产物使产物更易分离和纯化，从而以85-95％总产量生成产品。
例如，可在真空盘架干燥器、Rotocon真空干燥器、真空浆式干燥器或试验工厂Rota蒸发器中进一步干燥通过以上方法得到的高纯度利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物，以进一步减少残留溶剂。可减压进行干燥，直至残留溶剂含量减少至所需量，例如在人用药品注册技术要求国际协调会议(“ICH”)指导方针给出的限值内的量。
在一种实施方案中，在大气压下或减压例如低于约200mm Hg或低于约50mm Hg，在例如约35℃至约90℃下，并且更具体地在约75℃至约85℃下进行干燥。干燥可进行实现所需结果的任何所需时间，例如约1-20h。根据产品规格，干燥也可进行更短或更长时间。温度和压力将根据所用溶剂的挥发性选择并且应仅将前述事项视为通用指南。可在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱中，或使用流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等适当地进行干燥。
在另一种实施方案中，通过HPLC测量，通过本文公开的方法得到的高纯度利伐沙班的总纯度，包括化学和对映体纯度，高于约99％，具体高的高于约99.5％，更具体高的高于约99.9％，并且最具体高的高于约99.95％。按照J.Med.Chem.2005,48,5900-5908第5905页第2栏中报道的方法和条件测量HPLC纯度。
根据另一方面，提供了制备式I的利伐沙班：
或其立体化学异构形式或外消旋混合物的方法，包括使式III的磺酰酯化合物：
其中R如以上所定义；
与式II的4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮：
或其立体化学异构形式或外消旋混合物或其酸加成盐反应，以生成式I的利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物。
根据另一方面，提供了制备式III的磺酰酯化合物的方法：
其中R如以上所定义；包括使式IV的5-氯噻吩-2-羧酸：
或其盐与式Va或Vb的磺酰化剂反应：
其中‘R’为烷基、环烷基、卤代烷基、芳烷基或经取代或未经取代的芳基；以生成式III的磺酰酯化合物。
根据另一方面，提供了式III的新型磺酰酯化合物：
其中‘R’为烷基、环烷基、卤代烷基、芳烷基或经取代或未经取代的芳基。
具体地，式III化合物中的基团‘R’选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、苄基、4-硝基苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、4-氯苄基等组成的组；并且最具体地，R为甲基或对甲苯基。
具体实施方式
给出下列实施例是为了说明本发明而不得视为对本发明范围或精神的限制。
实施例1
利伐沙班的制备
在0-5℃下将1-甲基咪唑(24.6g，0.3mol)添加到5-氯噻吩-2-羧酸(16.25g，0.1mol)于二氯甲烷(162ml)中的搅拌悬浮液中并且搅拌所得溶液10min。在-5℃下将甲磺酰氯(12g，0.105mol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液添加到以上溶液中。在-5℃下搅拌所得溶液1h以生成含有磺酰酯中间产物的反应物料，接着逐份添加4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮(29.1g，0.1mol，手性纯度：99.9％)。在25-30℃下搅拌反应混合物2h，接着加水(162ml)，然后搅拌15min。过滤分离的固体，用二氯甲烷(50ml)和水(100ml)洗涤，并且在80-85℃下干燥所得湿润物质3-5h以产生39.2g呈 白色结晶固体的纯利伐沙班(理论产量：90％；HPLC纯度：99.9％；和HPLC手性纯度：99.9％)。
实施例2
利伐沙班的制备
在0-5℃下将4-(N,N-二甲氨基)吡啶(36.6g，0.3mol)添加到5-氯噻吩-2-羧酸(16.25g，0.1mol)于二氯甲烷(162ml)中的搅拌悬浮液中并且搅拌所得溶液10min。在-5℃下将对甲苯磺酰氯(19.05g，0.1mol)和二氯甲烷(50ml)的混合物添加到以上溶液中。在-5℃下搅拌所得溶液1h以生成含有磺酰酯中间产物的反应物料，接着逐份添加4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮(29.1g，0.1mol，手性纯度：99.9％)。在25-30℃下搅拌反应混合物2h，接着加水(162ml)，然后搅拌15min。过滤分离的固体，用二氯甲烷(50ml)和水(100ml)洗涤，并且在80-85℃下干燥所得湿润物质3-5h以产生37.3g呈白色结晶固体的纯利伐沙班(理论产量：85.6％；HPLC纯度：99.9％；和HPLC手性纯度：99.9％)。
实施例3
利伐沙班的制备
在0-5℃下将1-甲基咪唑(20.5g，0.25mol)添加到5-氯噻吩-2-羧酸(16.25g，0.1mol)于二氯甲烷(162ml)中的搅拌悬浮液中并且搅拌所得溶液10min。在-5℃下将甲磺酸酐(17.4g，0.1mol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液添加到以上溶液中。在-5℃下搅拌所得溶液1h以生成含有磺酰酯中间产物的反应物料，接着逐份添加4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮(29.1g，0.1mol，HPLC手性纯度：99.85％)。在25-30℃下搅拌反应混合物2h，接着加水(162ml)，然后搅拌15min。过滤分离的固体，用二氯甲 烷(50ml)和水(100ml)洗涤，并且在80-85℃下干燥所得湿润物质3-5h以产生38.5g呈白色结晶固体的纯利伐沙班(理论产量：88.4％；HPLC纯度：99.8％；和HPLC手性纯度：99.85％)。
实施例4
5-氯-N-[[2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-羧酰胺(外消旋利伐沙班)的制备
在0-5℃下将1-甲基咪唑(24.6g，0.3mol)添加到5-氯噻吩-2-羧酸(16.25g，0.1mol)于二氯甲烷(162ml)中的搅拌悬浮液中并且搅拌所得溶液10min。在-5℃下将甲磺酰氯(12g，0.105mol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液添加到以上溶液中。在-5℃下搅拌所得溶液1h以生成含有磺酰酯中间产物的反应物料，接着逐份添加外消旋4-[4-[5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮(29.1g，0.1mol)。在25-30℃下搅拌反应混合物2h，接着加水(162ml)，然后搅拌15min。过滤分离的固体，用二氯甲烷(50ml)和水(100ml)洗涤，并且在80-85℃下干燥所得湿润物质3-4h以产生39.1g呈白色结晶固体的纯外消旋5-氯-N-[[2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-羧酰胺(理论产量：90％；HPLC纯度：99.9％)。
本文公开的所有范围包括在内并且可合并。虽然已经参考优选实施方案描述了本发明，但是本领域的技术人员应理解，在不背离本发明范围的前提可做各种变化并且可用等效方案代替其要素。另外，在不背离其基本范围的前提下，可做许多修改以使特定情况或材料适于本发明的教学。因此，意图是不将本发明限于作为实施本发明预期的最佳模式公开的特定实施方案，但是本发明将包括属于所附权利要求范围内的所有实施方案。

Claims (15)

1.一种制备式I的利伐沙班，5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2羧酰胺：
或其立体化学异构形式或外消旋混合物的一锅法，包括：
a)使式IV的5-氯噻吩-2-羧酸：
或其盐与式Va或Vb的磺酰化剂反应：
其中‘R’选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氯甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、4-硝基苯基和3-硝基苯基组成的组；
以生成式III的磺酰酯化合物：
其中R如以上所定义；
b)使式III的所述磺酰酯化合物与式II的4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮：
或其立体化学异构形式或外消旋混合物或其酸加成盐反应，以生成式I的利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式III、Va和Vb的化合物中的基团‘R’为甲基或对甲苯基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述一锅法在一种溶剂或混合溶剂的存在下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂选自由二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、叔丁基乙酸甲酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、乙腈、丙腈、4-甲基吗啉、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其混合物组成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述一锅法在碱的存在下进行，其中所述碱为有机或无机碱；并且其中所述式IV的化合物的盐源自有机或无机碱。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为有机碱；并且其中所述式IV的化合物的盐源自有机碱。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机碱选自由三甲胺、三丁胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(N,N-二甲氨基)吡啶和1-烷基咪唑组成的组；并且其中所述无机碱选自由氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化 钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、叔丁醇钠、异丙醇钠和叔丁醇钾组成的组。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述有机碱为1-烷基咪唑或4-(N,N-二甲氨基)吡啶。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述有机碱为1-甲基咪唑。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述整体一锅法在-15℃至所用溶剂沸点温度下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述整体一锅法在-5℃至30℃下进行。
13.一种用于制备式I的利伐沙班：
或其立体化学异构形式或外消旋混合物的方法，包括使式III磺酰酯化合物：
其中‘R’选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氯甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、4-硝基苯基和3-硝基苯基组成的组；
与式II的4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮：
或其立体化学异构形式或外消旋混合物或其酸加成盐反应，以生成式I的利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物。
14.一种制备式III的磺酰酯化合物的方法：
包括使式IV的5-氯噻吩-2-羧酸：
或其盐与式Va或Vb的磺酰化剂反应：
其中‘R’选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氯甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、4-硝基苯基和3-硝基苯基组成的组。
15.一种式III所示的磺酰酯化合物:
其中‘R’选自由乙基、丙基、异丙基、异丁基、氯甲基、苯基、4-硝基苯 基和3-硝基苯基组成的组。
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