CN102250077A - 一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式III所示的利伐沙班中间体及其合成方法，并公开了所述利伐沙班中间体用于合成利伐沙班的应用。本发明运用两步反应“一锅法”建立利伐沙班母核结构；具有高度立体选择性；操作过程无需低温及无水、无氧等苛刻条件，操作简便、原子利用率高、对环境友好、生产成本低，适合于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及抗凝血药物利伐沙班的制备新方法。
(二)背景技术
血栓症，即局部血液凝块形成。其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。
静脉血栓塞症(VTE)是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症——肺栓塞的发生，后者可以很快危及患者生命。由于这类疾病尤其是深静脉血栓症状隐匿，80％没有临床表现的患者被漏诊。因此具有“无声杀手”之称。该病是继缺血性心脏病和卒中后的第三大常见心血管疾病，具有很高的发病率和病死率。
传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓标准方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合长期使用。肝素需要有抗凝血酶III才能发挥作用，对凝血酶原复合物中的Xa因子无效，长期应用有导致骨质疏松以及潜在的肝素介导的血小板减少的风险。华法林起效慢，需肝素过渡，INR容易波动且不可预测，与多种食物和药物相互作用，治疗窗窄，需要定期监测，剂量个体化。由于上述这些原因，传统抗凝药物的实际应用在不少国家和地区受到了不同程度的限制。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
由于现有药物尚难有效控制此类药菌感染，因此药物化学家正努力研制新型抗耐药菌的药物，设计并筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位的新抗菌药。
利伐沙班(rivaroxaban)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，化学名称为：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉酮-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，CAS号：366789-02-8，结构如下所示：
利伐沙班于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。目前利伐沙班已在包括中国在内的29个国家获准上市。新型的抗凝血剂利伐沙班，直接抑制活化凝血因子Xa，凝血效果确切，不需要持续监测。该药物用于经历过髋关节或膝关节置换手术病人的静脉血栓(栓塞)的预防，安全性优于以往所有的抗凝血剂。在疗效相同的情况下，未来在心源性卒中的治疗和预防方面利伐沙班很有可能会取代华法林，利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝血剂。
目前文献报道利伐沙班的合成方法有以下几种：
专利WO2005/068456公开报道了以2-氯-噻吩-5-甲酸为原料与三氯化磷发生酰化反应制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，与化合物发生缩合反应得到，与溴化氢发生取代反应制得，与4-吗啉酮基苯胺反应成环生成利伐沙班，如下所示。
WO2009/023233公开了吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯，用KMnO4氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，催化加氢制得4-吗啉酮基苯胺，然后与(R)-环氧氯丙烷反应制得化合物，与CDI(N，N’-羰基二咪唑)发生环合反应制得，与邻苯二甲酰亚胺钾盐经Geberiel反应最终制得化合物，与甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物，与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，如下所示。
US2007/157456和WO2006/055951提出了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，在氢化钠催化下环合得到吗啉酮，然后在氢化钠催化下与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉酮基硝基苯，或与对碘苯胺在碘化亚铜催化下偶联制得4-吗啉酮基硝基苯，经催化加氢制得4-吗啉酮基苯胺，与环氧化合物经开环反应生成，与CDI(N，N′-羰基二咪唑)关环制得消旋化合物利伐沙班，经手性柱拆分得到手性利伐沙班，如下所示。
中国专利2004/80026537报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化反应制得4-吗啉酮基硝基苯，通过催化氢化得到4-吗啉酮基苯胺，与环氧化合物经开环反应生成，与CDI(N，N′-羰基二咪唑)关环制得消旋化合物利伐沙班，经手性柱拆分得到手性利伐沙班，如下所示。
上述方法存在使用危险的反应试剂丁基锂或叔丁基锂，剧毒试剂光气，或者使用昂贵的原料，且反应路线较长，环境污染严重，成本较高，不利于工业化生产。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种步骤简单、反应条件温和、操作简便、环境友好的利伐沙班制备新方法。
本发明提供一种如式III所示的利伐沙班中间体
本发明还提供所述式III所示的利伐沙班中间体的合成方法，所述方法为：
(1)式I所示的4-吗啉酮苯胺与(R)-环氧氯丙烷回流反应，然后在羰基二咪唑的作用下进行环合反应，制得式II所示化合物；
(2)式II所示化合物与NaN3反应，制得式III所示的利伐沙班中间体；
更具体的，本发明所述利伐沙班中间体的合成方法为：
(1)式I所示的4-吗啉酮苯胺溶于有机溶剂A中，加入(R)-环氧氯丙烷，加热回流反应8-20小时，反应液a浓缩蒸除溶剂，得到的固体粗品溶于有机溶剂B中，再加入羰基二咪唑，加热回流反应5-24小时，反应结束反应液b经后处理制得式II所示的化合物；
所述式I所示的4-吗啉酮苯胺与(R)-环氧氯丙烷的物质的量之比为1∶1～10，优选1∶2.0～5.0；
所述式I所示的4-吗啉酮苯胺与羰基二咪唑的物质的量之比为1∶1～6，优选1∶3.0～4.0；
所述有机溶剂A或有机溶剂B各自独立为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇或异丙醇；
所述有机溶剂A的用量以式I所示的4-吗啉酮苯胺的质量计为6～16mL/g；
所述有机溶剂B的用量以式I所示的4-吗啉酮苯胺的质量计为10～20mL/g；
(2)式II所示的化合物与叠氮化钠在有机溶剂C中于40-100℃反应6-15小时，反应结束后反应液c经分离处理制得式III所示的利伐沙班中间体；
所述式II所示的化合物与叠氮化钠的物质的量之比为1∶1～5，优选1∶1.5～3；
所述有机溶剂C为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧六环、乙腈中的一种或两种以上的混合。
所述有机溶剂C的用量以式II所示的化合物的质量计为4～15mL/g，优选6～10mL/g。
所述步骤(1)中，反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯以体积比1∶2混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得制得式II所示的化合物；
所述步骤(2)中，反应液c分离处理方法为：反应结束后，反应液c加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制得式III所示的利伐沙班中间体。
本发明所述的利伐沙班中间体可用于合成利伐沙班。
进一步，所述应用的方法为：
①式III所述的利伐沙班中间体在加氢催化剂的作用下催化加氢制得式IV所示的化合物；
②式IV所示的化合物与酰化试剂在催化剂的作用下反应，所述酰化试剂为式VII所示的6-氯噻吩-2-甲酰氯或式VIII的6-氯噻吩-2-甲酸，制得式V所示的利伐沙班；所述催化剂为有机碱或无机碱，
总的反应方程式如下
进一步，所述应用的方法中，所述催化剂优选为N，N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)，N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、1，3-二对甲苯基碳二酰亚胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶、哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
更进一步，所述应用的方法为下列之一：
方法(一)：
①式III所示的利伐沙班中间体溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，20-60℃温度下(优选25-50℃温度下)通入氢气，进行催化加氢反应，反应4～24小时后，过滤除去加氢催化剂，滤液浓缩蒸除溶剂，得到式IV所示的化合物；
所述的加氢催化剂为5％的Pd/C或雷尼镍；所述加氢催化剂的用量为式III所示的利伐沙班中间体的质量的5-30％，优选10-20％；
所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合；所述有机溶剂D的用量以式III所示的利伐沙班中间体的质量计为20～60mL/g，优选30～40mL/g。
②式IV所示的化合物溶于有机溶剂E中，加入酰化试剂和碱性催化剂，室温搅拌反应2～10小时，反应结束反应液分离处理制得式V所示的利伐沙班；
所述酰化试剂为式VII所示的6-氯噻吩-2-甲酰氯或式VIII的6-氯噻吩-2-甲酸；
所述式IV所示的化合物与酰化试剂的物质的量之比为1∶1～2；
所述催化剂为N，N′-二环己基碳二酰亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐或1，3-二对甲苯基碳二酰亚胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶或哌啶；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；
所述式IV所示的化合物与催化剂的物质的量之比为1∶1～5，优选1∶1.5～3；
所述有机溶剂E为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈。
方法(二)：
式III所示的利伐沙班中间体溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，20-60℃温度下(优选25-50℃温度下)通入氢气，进行催化加氢反应，反应4～24小时后，过滤除去加氢催化剂，所得滤液(其中含有式IV所示的化合物)加入酰化试剂和碱性催化剂，室温搅拌反应2～10小时，反应结束反应液分离处理制得式V所示的利伐沙班；
所述的加氢催化剂为5％的Pd/C或雷尼镍；所述加氢催化剂的用量为式III所示的利伐沙班中间体的质量的5-30％，优选10-20％；
所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合；所述有机溶剂D的用量以式III所示的利伐沙班中间体的质量计为20～60mL/g，优选30～40mL/g；
所述酰化试剂为式VII所示的6-氯噻吩-2-甲酰氯或式VIII的6-氯噻吩-2-甲酸；
所述式III所示的利伐沙班中间体与酰化试剂的物质的量之比为1∶1～2；
所述催化剂为N，N′-二环己基碳二酰亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐或1，3-二对甲苯基碳二酰亚胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶或哌啶；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；
所述式III所示的利伐沙班中间体与催化剂的物质的量之比为1∶1～5，优选1∶1.5～3；
所述滤液中，即含有产物式IV所示的化合物，在计量原料用量时，将式IV所示的化合物的物质的量即以式III所示的利伐沙班中间体的物质的量来计量。
所述方法(一)或方法(二)中，所述反应液分离处理方法为：反应结束后，往反应液加入水，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，有机层干燥、浓缩后用柱层析分离，以乙酸乙酯、甲醇以体积比10∶1混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂制得利伐沙班
方法(一)与方法(二)的区别在于，方法(一)中，步骤①反应结束后，通过过滤除去加氢催化剂，滤液蒸除溶剂，得到式IV所示的化合物，而方法(二)中，所得的滤液没有蒸除溶剂，作为含有式IV所示的化合物溶液直接进行下一步的反应。
所述的催化剂可以是有机碱或无机碱，有机碱可以是：二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，哌啶；无机碱可以是：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。其投料摩尔比为化合物(III)：碱为1∶1～5，优选1∶1.5～3。
与现有技术相比，本发明的创新性体现在：
①两步反应“一锅法”建立利伐沙班母核结构；
②具有高度立体选择性；
③操作过程无需低温及无水、无氧等苛刻条件。
本发明具有反应条件温和、操作简便、原子利用率高、对环境友好、生产成本低等优点，适合于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但本发明的保护范围并不限于这些实施例。
实施例1 4-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取5g 4-吗啉酮基苯胺，加入3.65g(R)-环氧氯丙烷和50mL异丙醇，加热回流16小时，反应液浓缩得到固体，直接进入下一步反应。用二氯甲烷(80mL)溶解，加入CDI 12.8g，加热回流反应8小时。所得反应液依次用2×20mL水、30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粘稠油状物体，用4mL二氯甲烷溶解，硅胶柱层析，以石油醚、乙酸乙酯以体积比1∶2混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得到4-吗啉酮苯基噁唑烷酮5.12g，收率64％。
按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
实施例2 4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物的合成
向25mL单口瓶中加入实施例1制得的4-吗啉酮苯基噁唑烷酮2.33g(7.5mmol)，叠氮化钠1.56g(24mmol)和DMF(18mL)，加热至80℃反应12h，加入150mL乙酸乙酯，依次用2×20mL水洗涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得产物4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物2.13g，收率89.5％。
所得产物监测数据如下：
熔点：97.5-99.3℃；
红外谱：IR(KBr)2872，2101(N＝N＝N)，1737(C＝O)，1644，1516，1416，826cm-1。
质谱：MS-EI(m/z)：317.1(M+，35.82)，310.1(43.17)，289.1(32.81)，245.1(100.00)，244.1(64.50)，219.1(89.84)，145.1(76.81)，132.1(49.84)，118.1(66.47)。
氢谱：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.60(dd，J＝4.0Hz，J＝13.5Hz，1H)，3.72(dd，J＝4.5Hz，J＝13.5Hz，1H)，3.76(t，J＝5.0Hz，2H)，3.79-3.89(m，1H)，4.05(t，J＝5.0Hz，2H)，4.10(t，J＝9.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.78-4.82(m，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)ppm。
碳谱：13C NMR(CDCl3，125MHz)δ47.38，49.66，53.00，64.09，68.53，70.67，119.06，119.09，126.24，136.63，137.30，153.92，166.90ppm。
实施例3 4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物的合成
向25mL单口瓶中加入实施例1制得的4-吗啉酮苯基噁唑烷酮3.5g(11.3mmol)，叠氮化钠2.34g(36mmol)和1，4-二氧六环(28mL)，加热至80℃反应10h，加入200mL乙酸乙酯，依次用2×20mL水、30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物3.3g，收率92％。
实施例4 4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物的合成
向25mL单口瓶中加入实施例1制得的4-吗啉酮苯基噁唑烷酮2.1g(6.75mmol)，叠氮化钠1.4g(21.6mmol)和DMSO(15mL)，加热至80℃反应8h，加入120mL乙酸乙酯，依次用2×20mL水、30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物1.81g，收率84％。
实施例5 利伐沙班的合成
向100mL单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物825mg(2.6mmol)，用25mL乙醇溶解，加入5％Pd-C(200mg，陕西瑞科新材料股份有限公司)，常温常压加氢12h，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，得到式IV所示的化合物，然后用20mL乙酸乙酯溶解，加入三乙胺360mg(3.6mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酰氯685mg(3.2mmol)，室温搅拌3h，加5mL水，再加30mL乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，以乙酸乙酯、甲醇以体积比10∶1混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得利伐沙班950mg，总收率82％，熔点229.3-230.7℃(文献232-233℃)。
实施例6 利伐沙班的合成
向100mL单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物900mg(2.84mmol)，用30mL乙酸乙酯溶解，加入5％Pd-C(215mg，陕西瑞科新材料股份有限公司)，常温常压加氢12h，过滤除去催化剂，得到含有式IV所示的化合物的乙酸乙酯溶液，然后加入三乙胺392mg(3.92mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酰氯747mg(3.49mmol)，室温搅拌3h，加10mL水，再加30mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，以乙酸乙酯、甲醇以体积比10∶1混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得利伐沙班1.28g，总收率86％，熔点229.3-230.7℃(文献232-233℃)。
实施例7 利伐沙班的合成
向100mL单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物700mg(2.21mmol)，用25mL乙醇溶解，加入雷尼镍催化剂(130mg，大连通用化工有限公司，型号：RTH-411)，常温常压加氢14h，然后过滤除去催化剂，蒸除溶剂，得到式IV所示的化合物，然后用25mL乙酸乙酯溶解，加入三乙胺446mg(4.42mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酰氯582mg(2.72mmol)，室温搅拌5h，加10mL水，再加30mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，以乙酸乙酯、甲醇以体积比10∶1混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得利伐沙班788mg，总收率82％，熔点229.3-230.7℃(文献232-233℃)。
实施例8 利伐沙班的合成
向100mL单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物800mg(2.5mmol)，用30mL乙酸乙酯溶解，加入5％Pd-C(184mg，陕西瑞科新材料股份有限公司)，常温常压加氢12h，过滤除去催化剂，往滤液中加入N，N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)1.05g(5.0mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酸558mg(3.1mmol)，室温搅拌6h，加10mL水，再加30mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，以乙酸乙酯、甲醇以体积比10∶1混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得利伐沙班902mg，总收率83％，熔点229.3-230.7℃(文献232-233℃)。
实施例9 利伐沙班的合成
向100mL单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物725mg(2.3mmol)，用25mL乙醇溶解，加入5％Pd-C(165mg，陕西瑞科新材料股份有限公司)，常温常压加氢8h，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，得到式IV所示的化合物，然后用50mL二氯甲烷溶解，加入N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)576mg(4.6mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酸506mg(2.8mmol)，室温搅拌6h，加10mL水，再加30mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，以乙酸乙酯、甲醇以体积比10∶1混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得利伐沙班780mg，总收率78％，熔点229.3-230.7℃(文献232-233℃)。
实施例10 利伐沙班的合成
向100mL单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物750mg(2.37mmol)，用25mL乙醇溶解，加入5％Pd-C(180mg，陕西瑞科新材料股份有限公司)，常温常压加氢8h，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，得到式IV所示的化合物，然后用20mL乙腈溶解，加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC·HCl)904mg(4.74mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酸523mg(2.91mmol)，室温搅拌6h，加10mL水，再加50mL二氯甲烷萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，以乙酸乙酯、甲醇以体积比10∶1混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得利伐沙班824mg，总收率80％，熔点229.3-230.7℃(文献232-233℃)。
Claims (10)
1.一种如式III所示的利伐沙班中间体
2.如式(III)所示的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于所述方法为：
(1)式I所示的4-吗啉酮苯胺与(R)-环氧氯丙烷回流反应，然后在羰基二咪唑的作用下进行环合反应，制得式II所示化合物；
(2)式II所示化合物与NaN3反应，制得式III所示的利伐沙班中间体；
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法为：
(1)式I所示的4-吗啉酮苯胺溶于有机溶剂A中，加入(R)-环氧氯丙烷，加热回流反应8-20小时，反应液a浓缩蒸除溶剂，得到的固体粗品溶于有机溶剂B中，再加入羰基二咪唑，加热回流反应5-24小时，反应结束反应液b经后处理制得式II所示的化合物；
所述式I所示的4-吗啉酮苯胺与(R)-环氧氯丙烷的物质的量之比为1∶1～10；
所述式I所示的4-吗啉酮苯胺与羰基二咪唑的物质的量之比为1∶1～6；
所述有机溶剂A或有机溶剂B各自独立为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇或异丙醇；
(2)式II所示的化合物与叠氮化钠在有机溶剂C中加热40-100℃反应6-15小时，反应结束后反应液c经分离处理制得式III所示的利伐沙班中间体；
所述式II所示的化合物与叠氮化钠的物质的量之比为1∶1～5；
所述有机溶剂C为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙腈中的一种或两种以上的混合。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯以体积比1∶2混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得制得式II所示的化合物；所述步骤(2)中，反应液c分离处理方法为：反应结束后，反应液c加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制得式III所示的利伐沙班中间体。
5.如权利要求1所述的利伐沙班中间体用于合成利伐沙班。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用的方法为：
①式III所述的利伐沙班中间体在加氢催化剂的作用下催化加氢制得式IV所示的化合物；
②式IV所示的化合物与酰化试剂在催化剂的作用下反应，制得式V所示的利伐沙班，所述酰化试剂为式VII所示的6-氯噻吩-2-甲酰氯或式VIII的6-氯噻吩-2-甲酸，所述催化剂为有机碱或无机碱，
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述应用中，所述催化剂为N，N′-二环己基碳二酰亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐、1，3-二对甲苯基碳二酰亚胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶、哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于应用的方法为：
①式III所示的利伐沙班中间体溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，20-60℃温度下通入氢气，进行催化加氢反应，反应4～24小时后，过滤除去加氢催化剂，滤液蒸除溶剂，得到式IV所示的化合物；
所述的加氢催化剂为5％的Pd/C或雷尼镍；所述加氢催化剂的用量为式III所示的利伐沙班中间体的质量的5-30％；
所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合；
②式IV所示的化合物溶于有机溶剂E中，加入酰化试剂和碱性催化剂，室温搅拌反应2～10小时，反应结束反应液分离处理制得式V所示的利伐沙班；
所述酰化试剂为式VII所示的6-氯噻吩-2-甲酰氯或式VIII的6-氯噻吩-2-甲酸；
所述式IV所示的化合物与酰化试剂的物质的量之比为1∶1～2；
所述催化剂为N，N′-二环己基碳二酰亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐、1，3-二对甲苯基碳二酰亚胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶、哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；
所述式IV所示的化合物与催化剂的物质的量之比为1∶1～5；
所述有机溶剂E为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于应用的方法为：
式III所示的利伐沙班中间体溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，20-60℃温度下通入氢气，进行催化加氢反应，反应4～24小时后，过滤除去加氢催化剂，所得滤液加入酰化试剂和碱性催化剂，室温搅拌反应2～10小时，反应结束反应液分离处理制得式V所示的利伐沙班；
所述的加氢催化剂为5％的Pd/C或雷尼镍；所述加氢催化剂的用量为式III所示的利伐沙班中间体的质量的5-30％；
所述酰化试剂为式VII所示的6-氯噻吩-2-甲酰氯或式VIII的6-氯噻吩-2-甲酸；
所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合；
所述式III所示的利伐沙班中间体与酰化试剂的物质的量之比为1∶1～2；
所述催化剂为N，N′-二环己基碳二酰亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐或1，3-二对甲苯基碳二酰亚胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶或哌啶；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；
所述式III所示的利伐沙班中间体与催化剂的物质的量之比为1∶1～5。
10.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于所述应用的方法中，所述反应液分离处理方法为：反应结束后，往反应液加入水，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，有机层干燥、浓缩后用柱层析分离，以乙酸乙酯、甲醇以体积比10∶1混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂制得利伐沙班。
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