SK285119B6 - Piperazínové a piperidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents

Piperazínové a piperidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285119B6
SK285119B6 SK1331-98A SK133198A SK285119B6 SK 285119 B6 SK285119 B6 SK 285119B6 SK 133198 A SK133198 A SK 133198A SK 285119 B6 SK285119 B6 SK 285119B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
piperazine
scheme
Prior art date
Application number
SK1331-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK133198A3 (en
Inventor
Roelof Willem Feenstra
Cornelis Gerrit Kruse
Martinus Theodorus Maria Tulp
Wilma Kuipers
Stephen Kenneth Long
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285119(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of SK133198A3 publication Critical patent/SK133198A3/sk
Publication of SK285119B6 publication Critical patent/SK285119B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa piperazínové a piperidínové zlúčeniny vzorca (a), spôsob ich prípravy, použitie v medicíne a farmaceutické kompozície s ich obsahom. Zlúčeniny vzorca (a) majú vysokú afinitu k dopamínovým receptorom D2 a serotoninovým receptorom 5-HT1A a sú vhodné na prípravu liečiv na liečenie porúch centrálneho nervového systému, akými sú napríklad schizofrénia, Parkinsonova choroba, agresivita, stavy úzkosti, autizmus, vertigo, depresia a poruchy poznávania alebo pamäti.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka skupiny nových piperazínových a piperidinových zlúčenín, ktoré majú zaujímavé farmakologické vlastnosti, ako aj spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií s ich obsahom a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Z EP 0650964 je známe, že zlúčenina vzorca
kde R° je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, pričom táto zlúčenina môže byť substituovaná na fenylovej skupine a/alebo na heterocyklickej skupine, a/alebo na piperazínovej skupine, pôsobí na centrálny nervový systém tak, že sa viaže k 5-HT receptorom. Tieto zlúčeniny sa viažu najmä k podtypu 5-HT receptorov, t. j. 5-HT1A a 5-HT]D receptorom.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je piperazínová alebo piperidínová zlúčenina všeobecného vzorca (a)
v ktorom
- A predstavuje heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov v kruhu, kde sú prítomné 1 až 3 heteroatómy zo skupiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry,
- R1 je atóm vodíka alebo atóm fluóru,
- R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo oxoskupina a p je 0,1 alebo 2,
- Z je atóm uhlíka alebo atóm dusíka a prerušovaná čiara je jednoduchá väzba, pokiaľ Z je atóm dusíka a jednoduchá alebo dvojitá väzba, pokiaľ Zje atóm uhlíka,
- R3 a R4 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
- n má hodnotu 1 alebo 2,
- R5 je atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a q je 0, 1,2 alebo 3,
- Y je fenylová skupina, furanylová skupina alebo tienylová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť substituované 1 až 3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylových častiach vždy 1 až 4 atómy uhlíka, a j ej soli.
Výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú piperazínové alebo piperidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (a), kde A spoločne s fenylovou skupinou predstavujú niektorú zo skupín vzorca (b) až (m)
a R’a (R2)p, R3, R4, (R5)q, Y a Z majú uvedený význam a n znamená 1; a ich soli.
Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (a), kde A spoločne s fenylovou skupinou predstavujú skupinu vzorca (b) alebo skupinu vzorca (1), ktorá je substituovaná na heterocyklickom kruhu oxoskupinou a Y je fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je uvedené a Z je atóm dusíka, a ich soli, výhodnejšie zlúčeniny vzorca (a), kde R3 a R4 sú atóm vodíka, R5 je hydroxylová skupina, metoxylová skupina alebo atóm halogénu, q je 0, 1,2 alebo 3 a Y má uvedený význam, a ich soli, výhodnejšie zlúčeniny vzorca (a), kde A spoločne s fenylovou skupinou je skupina vzorca (1), ktorá je substituovaná na heterocyklickom kruhu oxoskupinou, R1 je atóm vodíka, q jc 0 a Y je fenylová skupina, a ich soli.
Najvýhodnejšou zlúčeninou podľa vynálezu je piperazínová alebo piperidínová zlúčenina všeobecného vzorca (a), ktorou je zlúčenina vzorca
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy piperazínových alebo piperidinových zlúčenín všeobecného vzorca (a), ktorého podstata spočíva v tom, že (a) sa do reakcie uvedie zlúčenina všeobecného vzorca (n)
v ktorom A, R1 až R4, Z, n a p majú uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca
v ktorom R5, Y a q majú uvedené významy a X znamená odstupujúcu skupinu, alebo sa (b) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (n), v ktorom A, R1 až R4, Z, n a p majú uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca
Y
v ktorom R5, Y a q majú uvedené významy, s formaldehydom, alebo sa (c) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca n, v ktorom A, R1 až R4, Z, n a p majú uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca
Y
v ktorom R5, Y a q majú uvedené významy, s následnou redukciu prítomnej ketoskupiny, alebo sa (d) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca
v ktorom A, R1 až R5, Z, n a p majú uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-Br, v ktorom Y má uvedený význam, alebo sa (e) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca
v ktorom A, R1 až R5, Z, n, p a q majú uvedené významy, so zlúčeninou vzorca B(OH)2-Y, v ktorom Y má uvedený význam.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú najmenej jednu piperazinovú alebo piperidinovú zlúčeninu všeobecného vzorca (a) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku.
Predmetom vynálezu je napokon použitie piperazínovej alebo piperidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (a) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva určeného na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy.
Prekvapivo sa zistilo, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú veľkú afinitu tak pre receptory dopamínu D2, ako pre receptory serotonínu 5-HT1A (pKi v rozsahu 7,0 až 9,5 pre obidva typy receptorov). Táto kombinácia je vhodná na liečbu schizofrénie a iných psychotických porúch a mohla by poskytnúť kompletnejšiu liečbu všetkých symptómov ochorenia (napríklad pozitívnych symptómov, negatívnych symptómov a poznávacieho deficitu).
Zlúčeniny majú rôznu aktivitu buď ako čiastočné agonisty alebo antagonisty na receptoroch dopamínu D2, D3 a D4. Niektoré zlúčeniny majú na receptoroch dopamínu podobné účinky ako agonisty, ale pôsobia silne antagonistický na apomorfmom vyvolané šplhavé chovanie pri myšiach (hodnota ED50 < I mg/kg perorálne). Zlúčeniny majú rôznu aktivitu ako agonisty receptora 5-HT1A a vyvolávajú aspekty serotonínového syndrómu chovania s rôznou intenzitou.
Zlúčeniny sú aktívne v terapeutických modeloch citlivých na klinicky dôležité antipsychotiká (napríklad podmienený obranný reflex; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67), antidepresíva (napríklad diferenciálne posilnenie slabej odpovede; van Hest a kol., Psychopharmacology, 1992, 107:474-479) a anxiolytiká (napríklad potlačenie vokalizácie vyvolanej stresom; van derPoel akol., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).
Na rozdiel od klinicky dôležitých antagonistov receptora dopamínu D2 majú opísané zlúčeniny malý sklon na vyvolanie katalepsie pri hlodavcoch a sú vhodné na vyvolanie menších extrapyramidálnych vedľajších účinkov ako existujúce antipsychotické činidlá.
Agonizmus receptora 5-HT|A podstatný pri týchto zlúčeninách môže byť zodpovedný za zníženie sklonu vyvolať extrapyramidálne účinky a liečebné účinky pozorované na modeloch chovania citlivých k antidepresívam alebo anxiolytikám.
Zlúčeniny budú pravdepodobne cenné pri liečbe stavov alebo ochorení centrálneho nervového systému spôsobených poruchami dopaminergického alebo serotinergického systému, napríklad: Parkinsonovej choroby, agresie, stavov úzkosti, autizmu, závrate, depresie, porúch poznávania alebo pamäti a najmä schizofrénie a iných psychotických porúch.
Vhodnými kyselinami, s ktorými môžu tvoriť zlúčeniny farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, a organické kyseliny, ako napríklad kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová a kyselina naftalénsulfónová.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť upravené do foriem na podávanie pomocou bežných spôsobov spracovania, s použitím vhodných látok, ako sú kvapalné alebo pevné nosiče.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať pomocou mnohých spôsobov (A až E), ktoré sú opísané. Piperazíny, homopiperazíny a piperidíny použité v týchto spôsoboch sú označené ako I-H až XIX-H, kde I až XIX sú nasledujúce skupiny:
Príprava piperidínov XVIII-H a XIX-H použitých pri príprave zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je analogická s postupom opísanom v WO 94-GB 1507.
Príprava piperazinov použitých pri príprave zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je opísaná v EP 0189612, okrem zlúčenín XI-H, XIII-H a XV-H (pozri neskôr).
Homopiperazíny XI-H a piperazíny XIII-H a XV-H sú nové a ich príprava je uvedená nižšie (schémy A.i až A.iii). Príprava XI-H:
Sr
L-Ph
Cd
schéma A.i
Príprava XII-H:
schéma A.ii
Kroky 1 až 3 (schéma A.ii):
7-Nitroindol je opísaná v S.M. Parmerter a kol., J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2. Kroky 1, 2 a 3 sa uskutočňujú podobným spôsobom ako syntézy opísané v Európskom patente č. 0650964.
Príprava XV-H:
schéma A.iii
Krok 1 až 3 schémy A.i a krok 1 schémy A.iii sú podrobne opísané v príkladoch a postupy kroku 2 a 3 schémy A.iii sú podobné postupom opísaným v EP 0189612.
Atóm vodíka N-H skupiny v zlúčenine I-H až XIX-H môže byť nahradená skupinou Q pomocou 5 rôznych chemických postupov (A, B, C, D a E, pozri neskôr), ktoré nakoniec vedú k zlúčeninám podľa predkladaného vynálezu. Ďalej sú uvedené významy Q1 až Q34.
Skupiny Q
Spôsob prípravy A
Zlúčeniny Al až A14 a A16 až A28 sa pripravia podľa postupu uvedeného v schéme Al (pozri neskôr). Piperazín (I-H až VI-H a V11I-H až XVII-H) reaguje s Q-X (X je atóm chlóru, atóm brómu, skupina Oms) v acetonitrile s Et(i-Pr)2N, ktorý pôsobí ako zásada, v niektorých prípadoch sa pridá jodid draselný. Namiesto Et(i-Pr)2N sa môže použiť trietylamín.
H
schéma Al
Nasledujúce spôsoby prípravy B až E nie sú obmedzené na prípravu piperazinov, ale môžu sa tiež použiť pri príprave piperidínov.
Spôsob prípravy B
Zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť podľa postupu uvedeného na schéme BI (pozri neskôr). Piperazín I-H reaguje s 2-fenolfenolom a formaldehydom v etanole.
H
I-H
schéma BI
Spôsob prípravy C
Zlúčeniny Cl až C4 sa pripravia podľa postupu uvedeného na schéme Cl (pozri neskôr). Fenylpiperazíny reagujú s niekoľkými chloridmi fenylbenzoových kyselín substituovaných v metá polohe pri získaní zodpovedajúcich ami4 dov. Amidy sa následne pomocou lítiumalumínium hydridu redukujú na zlúčeniny Cl až C4.
Po uskutočnení uvedenej Suzukiho reakcie sa pomocou ďalšieho kroku hydrolýzy pomocou štandardného postupu odstráni chrániaca benzylovú skupina (napríklad horúca koncentrovaná kyselina chlorovodíková), napríklad pozri tiež postup E2 (schéma E2).
Spôsob prípravy E
Zlúčeniny E2 a E3 sa pripravia podľa postupu uvedeného v schéme El. Hoci sú medziprodukty odlišné, použije sa tu rovnaká Suzukiho reakcia, ktorá je opísaná v spôsobe prípravy D.
schéma Cl
Zlúčeniny C2 a C3 sa pripravia tak, ako je uvedené v schéme C2.
PdfPPh,), 2N Na,CC3 Icluen
schéma El
Zlúčenina El sa pripraví podľa upraveného postupu, ktorý je uvedený v schéme E2. Ďalším krokom po príprave uvedenej v schéme El je hydrolýza chrániacej benzylovej skupiny.
Spôsob prípravy D
Zlúčeniny Dl až Dl 8 sa pripravia podľa postupu uvedeného v schéme Dl (pozri neskôr). Arylboritá kyselina v zásaditých podmienkach reaguje s aromatickým bromidom v prítomnosti katalytického množstva Pd(PPh3)4. Táto takzvaná „Suzukiho“ reakcia poskytne C-C spojené endopro-
dukty D.
ςο <νί ςο
OP. 1 M Na,CQ, ΐ rv*7
schéma Dl 5- alebo 6-eierwÝ aranaticKÝ Kruh
schéma E2
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (a) a mnohých medziproduktov bude teraz podrobne opísaná v nasledujúcich príkladoch.
Zlúčeniny Dl9 a D20 sa pripravia podľa upraveného postupu uvedeného v schéme D2:
SlCH),
GCHjFh
schéma 02
D19/D20
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Postup A1 (schéma Al)
1,0 g (4,3 mmol) piperaztnu III-H a 1,2 g (4,7 mmol) Ql-Br sa pridá k 20 ml acetonitrilu, potom sa pridá 0,52 g (5,1 mmol) trietylamínu a malé množstvo jodidu draselného. Reakčná zmes sa za miešania pod dusíkovou atmosférou zohrieva 16 hodín do varu. Po ochladnutí reakčnej zmesi sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, získa sa zvyšok, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne a postupne sa premyje 0,5N hydroxidom sodným a dvakrát soľankou. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým. Po odstránení sušidla sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a získa sa zvyšok. Z tohto zvyšku sa po veľmi rýchlej kolónovej chromatografii (silikagél, dichlórmetán/metanol 99/1) získa zlúčenina Al 1 (voľná zásada, pozri tabuľku Al). Potom sa zvyšok rozpustí v éteri, ku ktorému sa pridá jeden ekvivalent zmesi IN kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Prebehne zrazenie
SK 285119 Β6 a získa sa 0,98 g (2,3 mmol, 52 % hmotnostných) čistého hydrochloridu zlúčeniny Al 1, teplota topenia 228-230 °C. ’H-NMR (deuterochloroform, t): 2,18 (m, 2H), 3,09 (široký, 2H), 3,3-3,7 (široký m, 6H), 4,21 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1 a 8 Hz, IH), 6,71 (dd, J = 1 a 8 Hz, IH), 6,82 (t, J = 8 Hz, IH), 7,37 (m, IH), 7,47 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8 Hz, IH), 7,62-7,74 (multiplet, 4H), 7,90 (t, J = 2 Hz, IH), 12,9 (široký, IH).
Podľa uvedeného postupu sa jednoduchým spôsobom pripravia zlúčeniny Al až A14 a A16 až A28, prehľad je uvedený v tabuľke Al. Zlúčenina A15 sa pripraví zo zlúčeniny A14 redukciou lítiumalumínium hydridom v tetrahydrofuráne podľa postupu A5 (pozri neskôr, redukcia zlúčeniny A14 sa uskutočňuje pri teplote varu namiesto pri teplote miestnosti).
Tabuľka Al d = rozklad
ílúčenina piperazín Q x soľ teplota topenia °c
Al I 1 Br HCI 221-3
Ä2 XIV 1 Br HCI 304-6
A3 IX 1 Br 2HC1 258-60 d
A4 x 1 Sr 2HC1 218-9
A5 XI 1 Br 2HC1 188-9
A6 XIV 2 OMs HCI 284-6 d
A7 XIV 3 OMs zásada 198-200
A8 XIV 4 OMs HC1I 265-70 d
A9 VI 1 Br FUM1 > 70 d
A10 XII 1 Br HCI 212-5
All III L Br HCI 228-30
A12 II 1 Br HCI 218-20
A13 v 1 Br HCI 23 5-7
A14 vili 1 Br zásada 180-2
A15 VII 1 Br HCI 150-60
A16 XV 1 Br HCI 254-5 d
1 A17 XIV 5 OMs HCI 251-2
A18 XIV 6 OMs 2HC1 177-80
A19 XIV 7 OMs HCI 296-7 d
A20 XIV 8 Cl HCI 260-1 d
A21 XIV 9 Cl HCI 287-90 d
A22 XIV 10 Br HCL 290-1 d
A23 XVII 1 Br HCI 255-70 d
A24 XIII 1 Br HCI > 245 d
A25 IV 1 Br FUM 90
Ä26 XVI 1 Br HCI 275-9 d
A27 XVIII 1 Br HCI 243-5
A28 XIX 1 Br HCI 1 183-6 d
Medziprodukty použité v spôsobe A
Medziprodukty Q-X
Zlúčeniny Q2-OH, Q3-OH a Q5-OH až Q9-OH: Napríklad (Q2-OH), pozri schému A2: Arylboritá kyselina reaguje s aromatickým bromídom v zásaditých podmienkach v prítomnosti katalytického množstva Pd(PPH3)4. Táto takzvaná „Suzukiho reakcia“ poskytne C-C spojený medzi produkt Q-OH. Použitá boritá kyselina je ľahko dostupná cez zodpovedajúce bromidy, podľa všeobecného postupu od D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a podľa odkazov, ktoré sú v tejto publikácii uvedené.
Postup A2 (schéma A2):
schéma A2 schéma A2 ml dimetoxyetánu sa v dusíkovej atmosfére zohrieva do varu, potom sa rozpúšťadlo nechá ochladnúť. Potom sa pridá 0,85 ml (1,43 g, 8,8 mmol) 2-brómtiofénu a roztokom sa nechá prebublávať 10 minút dusík. Potom sa k roztoku pridá 0,4 g (0,35 mmol, 0,04 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Po 10 minútach miešania sa k reakčnej zmesi pridá 8,5 ml 2N uhličitanu sodného vo vode a ďalej sa pridá 1,25 g (8,2 mmol) 3-(hydroxymetyl)fenyl boritej kyseliny rozpustenej v 2 ml etanolu. Reakčná zmes sa zohrieva 4 hodiny do varu, potom sa prestane zohrievať a reakčná zmes sa mieša ďalších 16 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje cez kremelinu a filter sa premyje zmesou etylacetát a voda, Filtrát sa extrahuje etylacetátom, spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým. Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla sa získa 2,1 g oleja. Po veľmi rýchlej chromatografii (silikagél, eluent: metylterc.butyléter/hexán 1/1) sa získa 0,85 g (4,5 mmol, 51 % hmotnostných) požadovaného produktu Q2-OH.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce metasubstituované benzylalkoholy Q-OH z kombinácií aromatických bromidov a boritých kyselín uvedených v tabuľke A2.
Tabuľka A2
Q-OH BROMID KYSELINA BORITÄ
Q2-OH rx CHT*
O3-OH W
Q5-OH CH-OM ľ>-6
QS-OH OM. σ· CXjOH OM /—/ >Ό Oh X=/
Q7-OH 2^
Q8-OH CH CH-OH OH Z—( žO
09-OH CN CH, OH OH f—(
Všetky zlúčeniny Q-OH uvedené v tabuľke A2 sa pomocou štandardných postupov úspešne previedli na zodpovedajúce mesyláty (napríklad MsCl a Et3N v etylacetáte). Ale v prípade Q8-OH a Q9-OH sa nezískali zodpovedajúce mesyláty, ale zodpovedajúce chloridy Q8-C1 a Q9-C1, čo bolo spôsobené spracovaním s kyselinou chlorovodíkovou. Posledné dve uvedené zlúčeniny sú tiež vynikajúcimi alkylačnými činidlami pri reakcii uvedenej v schéme Al.
Medziprodukt Ql-Br, pozri schému A3:
Metafenyltoluén (S j = atóm vodíka) sa bromuje reakciou s N-brómsukcínímidom (NBS) v prítomnosti katalytického množstva dibenzoylperoxidu.
ťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa zvyšok, ktorý sa rozpustí v etylacetáte. Tento roztok sa trepe s 2N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným. Po odstránení sušidla a rozpúšťadla sa získa 3,65 g (16,0 mmol, 84 % hmotnostných) pomerne čistého metylesteru 3-fenyl-4-metoxybenzoovej kyseliny. Ten sa použije bez ďalšieho čistenia na redukciu opísanú v postupe A5.
Cŕ-te
04-0H
2N Na^CO-,
NBS (PhCOO.h
Q1-Br[S
QlO'Br (S* - F) teluen
CH.
s1 «F schéma A3
Postup A3 (schéma A3)
Ql-Br: 3 g (29,8 mmol) 3-fenyltoluén a 5,3 g (29,8 mmol) N- brómsukcínimidu (NBS) sa rozpustí v 30 ml tetrachlórmetánu. K reakčnej zmesi sa pridá malé množstvo dibenzoylperoxidu a reakčná zmes sa zohrieva 10 hodín do varu. Počas tejto doby sa pridá ďalšie malé množstvo dibenzoylperoxidu. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi tetrachlórmetánom a vodou. K dvojfázovému systému sa pridá 2N hydroxid sodný do alkalickej reakcie a potom sa pretrepe. Organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným a vodou a potom sa suší nad síranom horečnatým. Po odstránení sušidla sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a získa sa 8,0 g zvyšku. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie (silikagél, eluent: dietyléter/'petroléter 1/9), a získa sa 5,3 g (21,5 mmol, 72 % hmotnostných) čistého medziproduktu Ql-Br.
V prípade zlúčeniny QlO-Br sa požadovaný 2-fluór-5-fenyltoluén (S, = atóm fluór) pripraví z fenylboritej kyseliny a 2-fluór-5-brómtoluénu pomocou Suzukiho reakcie analogickým spôsobom ako pri postupe A2. Pozri schéma A3.
Q4
Príklad (Q4-OH), pozri schému A4
Dimetyláciou 3-fenyl-4-hydroxybenzoovej kyseliny (pripraví sa podľa US patentu 4873367) pomocou pôsobenia zmesi metyljodid/t.butylalkoholát draselný sa získa zodpovedajúci metylester metoxybenzoovej kyseliny, ktorý sa môže redukovať lítiumalumínium hydridom na zlúčeninu Q4-OH.
Postup A4 (schéma A4) Krok 1
4,0 g (19 mmol) kyseliny 3-fenyl-4-hydroxy-benzoovej sa rozpustí v 70 ml dimetylformamidu a pridá sa 4,6 g (41 mmol) tercbutylalkoholátu draselného a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa pridá 3,0 g (21 mmol) metyljodidu a reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti, počas tejto doby sa pridá druhý ekvivalent metyljodidu. Rozpúšschéma A4
Postup A5 (schéma A5)
Krok 2
0,68 g (18 mmol) lítiumaluminiumhydridu sa pridá k 20 ml suchého tetrahydrofuránu a zmes sa mieša v dusíkovej atmosfére. Potom sa k zmesi lítiumalumíniumhydrid/tetrahydrofurán prikvapká 3,65 g (16,0 mmol) metylesteru kyseliny 3-fenyl-4-metoxybenzoovej rozpustenej 60 ml suchého tetrahydrofuránu. Miešanie pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí (ľad/voda) a pridá sa 0,7 ml vody zmiešanej s tetrahydrofuránom a 1,4 Ml 2N hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva 10 minút do varu, potom sa filtruje a odstránia sa soli. Soli sa premyjú horúcim tetrahydrofuránom a filtráty sa spoja. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 3,1 g (14,5 mmol, 90 % hmotnostných) pomerne čistej zlúčeniny Q4-OH. Tá sa použije bez ďalšieho čistenia na prípravu mesylátu Q4-OMs, ktorý sa použije v reakcii uvedenej v schéme Al, ktorá vedie k zlúčenine A8.
Príklad 2
Postup BI (schéma BI)
3,74 g (17,0 mmol) piperazínu I-H a 3,0 g (17,0 mmol) 2-fcnylfenolu sa rozpustí v 80 ml absolútneho etanolu. Za miešania sa pridá 2,0 ml (24 mmol) 37 % zmesi formaldehydu vo vode a miešanie pokračuje 48 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie (silikagél, eluent dichlórmetán/petroléter 1/1). Najprv sa izoluje nezreagovaný podiel 2-fenylfenolu, pri zmene eluentu zo 100 % dichlórmetánu na zmes dichlórmetán/metanol 99/1 a získa sa 1,70 g (4,2 mmol, 25 %) zlúčeniny BI ako voľnej zásady. Teplota topenia: 174-175 °C.
’H-NMR (deuterochloroform, ():2,65 (m, 8H), 3,83 (s, 2H), 4,27 (m, 4H) 6,48 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, IH), 6,76 (t, J = 8 Hz, IH), 6,87 (t, J = 8 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, IH), 7,32 (m, IH), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 11,4 (široký, s, IH).
Tabuľka B
zlúčenina piperazín Q soľ teplota topenia °C
BI I 11 zásada 174-175
Príklad 3
Postup Cl (schéma Cl) Krok 1
V dusíkovej atmosfére sa rozpustí 0,8 g (3,4 mmol) 3-(3-metoxyfenyl)benzoovej kyseliny a 0,65 ml trietylamínu v 15 ml suchého tetrahydrofuránu ochladeného na 0 °C, zmes sa mieša a pridá sa 0,42 ml i-ButO(CO)Cl. Po 30 minútach sa k tomuto roztoku pridá 0,71 g (3,2 mmol) I-H rozpusteného v 5 ml suchého terahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a miešanie pokračuje 16 hodín. Potom reakčná zmes reaguje s 2N hydroxidom sodným, potom sa dvojfázový systém extrahuje etylacctátom. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým. Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok čistí pomocou kolónovej chromatografii (silikagél, eluent: etylacetát/petroléter 1/1). Výťažok 0,75 g (1,7 mmol, 52 % hmotnostných) zodpovedajúceho amidu. Krok 2: 0,9 g lítiumalumínium hydridu sa suspenduje v 20 ml suchého tetrahydrofuránu, táto suspenzia sa uvedie do varu a pridá sa 0,7 g (1,6 mmol) amidu (produkt kroku 1) rozpusteného v 15 ml suchého tetrahydrofuránu. Var pokračuje 15 minút, potom sa reakčná zmes ochladí (voda/ľad) a opatrne sa prikvapká 0,9 g vody. Postupne sa pridá 1,8 ml 2N hydroxidu sodného a 0,9 g vody, potom sa reakčná zmes zohreje znovu do varu na 20 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti a filtrácii zostane zvyšok, ktorý sa premyje etylacetátom. Spojené filtráty sa sušia nad síranom horečnatým. Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa čistí pomocou kolónovej chromatografie (silikagél, eluent: etylacetát). Výťažok: 0,57 g (1,4 mmol, 85 % hmotnostných) čistej voľnej zásady Cl. Tá sa rozpustí v etylacetátc a prevedie sa na hydrochlorid pridaním 1 ekvivalentu IN kyseliny chlorovodíkovej v metanole a získa sa 0,50 g čistého hydrochloridu zlúčeniny Cl. Teplota topenia: 165 až 167 °C (za rozkladu).
’H-NMR (deuterochloroform, t): 3,24 (široký, 2H), 3,42-3,58 (multiplet, 4H), 3,64-3,84 (široký, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,67 (široký d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 8 Hz, IH), 6,93 (m, IH), 7,23 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8 Hz, IH), 7,52 (t, J = 8 Hz, IH), 7,65 (široký d, J = 8 Hz, IH), 7,69 (široký d, J = 8 Hz, IH), 7,92 (široký, s, IH), 13,2 (široký, 1 H).
Postup C2 (schéma C2) Krok 1 a 2
Tieto reakcie sú analogické s postupom Cl, krokom 1 a 2 (schéma C1).
Krok 3
1,1 g (2,4 mmol) esteru kyseliny octovej sa suspenduje v 150 ml etanolu spoločne s 15 ml vody a potom sa pridá 1,5 g (37,5 mmol) hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín, potom sa etanol odparí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje nasýtením roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a sušia sa síranom horečnatým. Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa zvyšok 0,79 g (2,3 mmol, 97 % hmotnostných), ktorý obsahuje zodpovedajúci čistý derivát fenolu.
Krok 4
0,98 g (2,3 mmol) derivátu fenolu (získaného v kroku 3) sa rozpustí v 15 ml acetónu, ku ktorému sa pridá 1,5 g práškového uhličitanu draselného. Za miešania sa pridá 0,3 M1 (CH,)2SO4. potom sa reakčná zmes zohrieva 2 hodiny do varu. Keď reakčná zmes ochladne na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá 30 ml vody, potom sa zmes 45 minút varí. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje dichlórmetánom, organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým. Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 0,95 g (2,2 mmol, 96 % hmotnostných) zodpovedajúceho čistého O-metylovaného fenolického derivátu.
Zlúčenina C4 sa pripraví podobným spôsobom ako zlúčenina C2.
V tabuľke C sú zhrnuté zlúčeniny C.
Tabuľka C d = rozklad
zlúčenina píperazln Q soľ teplota topenia °C
Cl I 6 HCI 165-167 d
C2 I 12 zásada 197-198
C3 I 4 HCI > 148 d
C4 XIV 12 HCI 255-257
Medziprodukty použité v spôsobe C o
schéma C.3
3-(3-Metoxyfenyl)-benzoová kyselina (schéma C3) sa pripraví spôsobom, ktorý je podobný spôsobu opísanému v W.G. Dauben a kol., J. Am. Chem. Soc., 75, (1953), 4969-73. 3-Fenyl-4-acetoxybenzoová kyselina (schéma C3) sa pripraví z 3-fenyl-4-hydroxybenzoovej kyseliny pomocou štandardného postupu, pozri schému C3. Táto zlúčenina je opísaná v US patente 4873367.
Príklad 4
Postup D1 (schéma D1)
V dusíkovej atmosfére sa rozpustí 0,4 g (2,8 mmol) 4-brómfenolu v 5 ml toluénu. K tomuto roztoku sa pridá 57,5 mg (0,084 mmol, 0,03 ekvivalentu) Pd(PPh3)4, 2,8 ml 2N uhličitanu sodného a 1,0 g (2,8 mmol) boritej kyseliny dl (S5 = atóm vodíka) rozpustenej v 5 ml horúceho etanolu. Vzniknutá zmes sa energicky mieša 4 hodiny pri 90 °C. Potom sa reakčná zmes nechá ochladnúť na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom a trochou vody. Potom sa extrahuje etylacetátom, spojené vrstvy sa premyjú soľankou a sušia sa nad síranom horečnatým. Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 1,52 g zvyšku, ktorý sa čistí pomocou kolónovej chromatografie (silikagél, eluent: etylacetát/petroléter 1/1). Získa sa 0,53 g (1,3 mmol, 47 % hmotnostných) čistej voľnej zásady D22. Voľná zásada sa prevedie na dihydrochlorid (kryštalizácia zo zmesi
SK 285119 Β6 etylacetát/éter) a získa sa dihydrochlorid zlúčeniny D22, teplota topenia 222-227 °C.
1 H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid/deuterochloroform 4/1, ô):
3,14-3,30 (široký m, 4H), 3,34-3,56 (široký m, 4H), 4,23 (m, 4H), 4,42 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,46-6,58 (m, 2H), 6,73 (t, J = 8 Hz, IH), 6,89 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7 Hz, IH), 7,52-7,66 (m, 4H), 7,99 (t, J = 1 Hz, IH), 9,40 (široký, 0HN+H H2O), 11,5 (široký, IH).
Podľa opísaného postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (tabuľka D).
Tabuľka D d = rozklad
Zlúčenina piperazm soľ teplota topenia “C
DL i J 3 : HC- 18$ d
D2 I £ : HCI 19 3 d
D3 16 zásada 141-143
D4 17 zásada 132-133
os í r 1 ie : HCI 173-180 d
D6 | ľ 2 2HC1 199-201
D? 19 2 HCI 188-190 d
D3 t 2 HCI 223-230
OS r 20 zásada 177-173
D1Q I 21 2 HCI 208-212 d
Dii 22 2 HCI 218*222
D12 23 2 HCI 216-219
o: j 24 2 HCI > 192 d
D14 í 2S : 2HC1 > 230 d
D1S 26 r 1 HCI * 200 d
Dlé 27 2 HCI 215-217 d
o:? 29 : 2 HCI 185-191
D13 29 2HC1 208-212
Dl ŕ 30 i 2HC1 sklo
D20 3L i 2 HCI > 200 d
D21 32 : zásada 124-125
D22 T 33 : 2HC1 222-227
D23 : 34 HCI 234-235
Medziprodukty použité v spôsobe D
Bromidy použité v schéme Dl a D2 sa ľahko získajú pomocou štandardného postupu alebo sú komerčne dostupné. Boronové kyseliny použité v schémach Dl a D2 sa ľahko získajú zo zodpovedajúcich bromidov (schéma D3), pre všeobecný postup pozri D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy uvedené v tejto práci.
s^H.ccHjPh Schéma D3 toluénová a etylacetátová vrstva sa premyje vodou a soľankou, a organická vrstva sa suší nad síranom sodným. Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok čistí pomocou kolónovej chromatografie (silikagél, eluent etylacetát/petroléter 1/2).
Izolovaná čistá voľná zásada E2 sa rozpustí v zmesi etylacetát/etanol 1/1 a roztok reaguje s 1 ekvivalentom IN kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Výťažok: 1,43 g (3,2 mmol, 26 % hmotnostných) hydrochloridu E2, teplota topenia 240-422 °C (pri rozklade).
’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid/deuterochloroform 4/1, ô):
3,1-3,3 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 4,41 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, IH), 6,55 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, IH), 6,73 (t, J = 8 Hz, IH), 7,20 (d, J = 9 Hz, IH), 7,32 (m, 1 H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz, IH), 8,04 (d, J = 2 Hz, IH), 11,1 (široký, IH).
Postup E2 (schéma E2)
3,0 g (5,9 mmol) O-benzylovou skupinou chránená zlúčenina El sa rozpustí v 35 ml koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej a potom sa zmes uvedie do varu. Po 45 minútach sa pridá ďalších 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a var pokračuje ďalších 45 minút. Potom sa reakčná zmes nechá ochladnúť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje pomocou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou a suší sa nad síranom horečnatým. Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol 95/5). Izoluje sa voľná zásada El a prevedie sa na hydrochlorid reakciou s IN kyselinou chlorovodíkovou v etanole. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol/voda sa získa 1,45 g (3,2 mmol, 54 % hmotnostných) čistého hydrochloridu El.
Uvedené zlúčeniny sú zhrnuté v tabuľke E.
Tabuľka E
Medziprodukty použité v spôsobe E
zlúčenina piperazín Q soľ teplota topenia °C
El I 13 HCI > 190 d
£2 I 14 HCI 240-242 d
E3 XIV 15 HCI 271-273 d
Schéma D3
Použité bromidy (S5 je atóm vodíka, skupina OCH2Ph, schéma D3) sa pripravia analogickým spôsobom podľa postupu opísaného v postupe E3 (schéma 3).
Príklad 5
Postup El (schéma El)
5,1 g (12,0 mmol) l-[(2-metoxy-5-bróm-fenyl)metylj-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazín sa rozpustí v 20 ml toluénu, ku ktorému sa pridá 12 ml 2N roztoku uhličitanu sodného vo vode a 0,45 g (0,39 mmol, 0,03 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Potom sa k tomuto roztoku pridá 1,46 g (12,0 mmol) fenylboritej kyseliny rozpustenej v 3 ml horúceho etanolu. Reakčná zmes sa energický mieša pri 85 °C. Po 4 hodinách sa dvojfázová zmes nechá ochladnúť na teplotu miestnosti a potom sa oddelí organická (toluénová) vrstva. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojená
Bromidy použité na Suzukiho reakciu uvedenú v schéme El sa môžu pripraviť z fenylpiperazínov a požadovaných substituovaných 3-brómfenylmetyl-X medziproduktov, v ktorých X je atóm chlóru, atóm brómu alebo skupina OMs (pozri schéma E3).
schéma E3
SK 285119 Β6
Postup E3 (schéma E3)
6,6 g (23,0 mmol (2-metoxy-5-brómfenyl)-metylbromidu a 5,4 g (21 mmol) hydrochloridu 1-H sa pridá k 80 ml acetonitrilu a potom sa pridá 5,2 g (51 mmol) trietylamínu a malé množstvo j odídu draselného. Zmes sa mieša pri teplote varu 16 hodín. Potom sa reakčná zmes filtruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie (silikagél, eluent; etylacetát/petroléter 1/2) a získa sa 5,1 g (12,2 mmol, 58 % hmotnostných) čistého 1 -[(2-metoxy-5-brómfenyl)metyl]-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)piperazinu.
Použité borité kyseliny sa ľahko získajú cez zodpovedajúce bromidy, napríklad všeobecný postup pozri D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy tu uvedené.
Príprava medziproduktu XI-H podľa schémy A.i: Krok 1 (schéma A.i)
Do banky sa umiestni 5,1 g (25 mmol) l-(fenylmetyl)-hexahydro-5H-1,4-diazepín-6-ónu (na prípravu, pozri Dickermanakol., J. Org. Chem., 19,(1954), 1855-61) a a 7,39 g (37,5 mmol) 7-brómbenzofuránu spoločne s 3,45 g (25 mmol) suchého uhličitanu draselného a 4,8 g (2,5 mmol) j odídu med’ného a zmes sa zohrieva 90 hodín na 120 °C a zmes sa mieša. Zmes sa nechá ochladnúť na teplotu miestnosti a potom sa pridá 40 ml toluénu. Suspenzia sa filtruje cez kremelinu, zvyšok sa premyje horúcim toluénom.
Spojené filtráty sa odparia vo vákuu a získa sa 12,4 g hnedého oleja. Olej sa zriedi dichlómetánom a postupne sa premyje 2N hydroxidom sodným, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým. Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 11,7 g hnedého oleja. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie (silikagél, eluent: dichlórmetán/metanol 98/2) a získa sa 5,7 g (83 % hmotnostných) požadovaného produktu.
Krok 2 (schéma A.i)
5,9 g (18,6 mmol) produktu kroku 1 rozpusteného v 40 ml suchého tetrahydrofuránu sa prikvapká ku zmesi 2,14 g (55,8 mmol) lítiumalumínium hydridu v 100 ml dietyléteru a miešanie pokračuje 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes postupne spracuje 2,1 ml vody v tetrahydrofuráne, 4,2 ml 2N hydroxidu sodného a 2,4 ml vody. Miešanie pokračuje 2 hodiny, potom sa zmes filtruje cez kremelinu, zvyšok sa premyje tetrahydrofuránom a dichlórmetánom. Spojené filtráty sa odparia vo vákuu a získa sa 5,4 g hnedého oleja. Olej sa čisti pomocou kolónovej chromatografie (silikagél, eluent: dichlórmetán/metanol 98/2) a získa sa 4,83 g (85 % hmotnostných) analóga diazepínu.
Krok 3 (schéma A.i)
4,83 g (15,8 mmol) produktu kroku 2 sa za miešania rozpusti v 65 ml 1,2-dichlóretánu. V dusíkovej atmosfére pri 2 až 4 °C sa k roztoku počas 10 minút prikvapká 2,3 g (15,8 mmol) C1(CO)O(CHC1)CH3 („ACE-chloridu“) rozpusteného v 25 ml 1,2-dichlóretánu. Potom sa reakčná zmes 10 hodín zohrieva do varu. Ďalej sa zmes zahustí vo vákuu a získa sa 5,1 g zvyšku. Ten sa rozpustí v metanole a získaný roztok sa 16 hodín zohrieva do varu. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a získa sa 4,2 g zvyšku, ktorý sa čistí pomocou veľmi rýchlej kolónovej chromatografie (silikagél, eluent: dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 92/7,5/0,5). Získa sa 2,8 g (82 % hmotnostných) l-(7-benzofuranyl)-hexahydro-l,4-diazepínu.
Príprava XV-H, pozri schému A.iii:
3,49 g (21,9 mmol) 7-nitro-2-bcnzoxazolinónu (pripraveného ako minulá zlúčenina podľa Európskeho patentu EP 0189612 a odkazov v ňom uvedených) sa rozpustí v 40 ml dimetylsulfoxidu a potom sa pridá 1,72 g 85 % práškového hydroxidu draselného (26,2 mmol). Za miešania a chladenia vodou sa počas 10 minút prikvapká 3,72 g (26,2 mmol) metyljodidu rozpusteného v 6 ml dimetylsulfoxidu. Miešanie pokračuje 16 hodín pri teplote miestnosti a počas tejto doby sa pridá ďalšie množstvo (0,5 g) metyljodidu. Po uskutočnení reakcie sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou a soľankou a organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým Po odstránení sušidla a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 1,4 g pevného zvyšku. Po veľmi rýchlej kolónovej chromatografii (silikagél, eluent: dichlórmetán) sa získa 3,6 g (85 % hmotnostných) čistého 3-metyl-7-nitro-2-benzoxazolinónu.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperazinové a piperidinové zlúčeniny všeobecného vzorca (a)
    - A predstavuje heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov v kruhu, kde sú prítomné 1 až 3 heteroatómy zo skupiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry,
    - R1 je atóm vodíka alebo atóm fluóru,
    - R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo oxoskupina a p je 0, 1 alebo 2,
    - Zje atóm uhlíka alebo atóm dusíka a prerušovaná čiara je jednoduchá väzba, keď Z je atóm dusíka a jednoduchá alebo dvojitá väzba, keď Z je atóm uhlíka,
    - R3 a R4 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
    - n má hodnotu 1 alebo 2,
    - R5 je atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a q je 0, 1,2 alebo 3,
    - Y je fenylová skupina, furanylová skupina alebo tienylová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť substituované 1 až
    3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až
    4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylamínokarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylových častiach vždy 1 až 4 atómy uhlíka, a ich soli.
  2. 2. Piperazinové a piperidinové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (a), v ktorom A spoločne s fenylovou skupinou predstavuje skupinu vzorca (b) až (m) a formaldehydom; alebo
    c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (n) so zlúčeninou všeobecného vzorca r
    a R1 a (R2)pmajú význam uvedený v nároku 1, n je 1, R3, R4, (R5)q, Y a Z majú význam uvedený v nároku 1; a ich soli.
  3. 3. Piperazínové apiperidínové zlúčeniny podľa nároku
    2 všeobecného vzorca (a), v ktorom A spoločne s fenylovou skupinou predstavujú skupinu vzorca (b) alebo skupinu vzorca (1), ktorá je substituovaná na heterocyklickom kruhu oxoskupinou a Y je fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je uvedené v nároku 1 a Z je atóm dusíka, a ich soli.
  4. 4. Piperazínové a piperidínové zlúčeniny podľa nároku
    3 všeobecného vzorca (a), v ktorom R3 a R4 sú atóm vodíka, R5 je hydroxylová skupina, metoxyskupina alebo atóm halogénu, q je 0, 1,2 alebo 3 a Y má význam uvedený v nároku 3, a ich soli.
  5. 5. Piperazínová a piperidínová zlúčenina podľa nároku
    4 všeobecného vzorca (a), v ktorom A spoločne s fenylovou skupinou je skupina všeobecného vzorca (1), ktorá je substituovaná na heterocyklickom kruhu oxoskupinou, R1 je atóm vodíka, q je 0 a Y je fenylová skupina, pričom jej ajej soli.
  6. 6. Spôsob prípravy piperazínových a piperidínových zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje:
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (n) so zlúčeninou všeobecného vzorca
    Y nasledovanú redukciou ketoskupiny; alebo
    d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca so zlúčeninou Y-Br; alebo
    e) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca so zlúčeninou vzorca
    B(OH)2-Y, kde A, R1, (R2)p, Z, R3, R4, Y, (R5)q a n majú význam uvedený v nároku 1.
  7. 7. Farmaceutické kompozície, vyznačuj úce sa t ý m , že obsahujú najmenej jednu piperazínovú a piperidínovú zlúčeninu podľa nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku.
  8. 8. Piperazínová a piperidínová zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie v medicíne.
  9. 9. Použitie piperazínovej a piperidínovej zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie porúch CNS.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, vyznačujúce sa t ý m , že uvedenými poruchami sú Parkinsonova choroba, agresivita, stavy úzkosti, autizmus, vertigo, depresia, poruchy poznávania alebo pamäti, schizofrénia a iné psychotické poruchy.
  11. 11. Použitie piperazínovej a piperidínovej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie schizofrénie.
    kde X je odstupujúca skupina; alebo
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (n) so zlúčeninou všeobecného vzorca
SK1331-98A 1996-03-29 1997-03-20 Piperazínové a piperidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie SK285119B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200864 1996-03-29
PCT/EP1997/001461 WO1997036893A1 (en) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazine and piperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK133198A3 SK133198A3 (en) 1999-02-11
SK285119B6 true SK285119B6 (sk) 2006-06-01

Family

ID=8223832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1331-98A SK285119B6 (sk) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazínové a piperidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6225312B1 (sk)
EP (1) EP0889889B1 (sk)
JP (1) JP3989554B2 (sk)
CN (1) CN1100055C (sk)
AT (1) ATE340173T1 (sk)
AU (1) AU708053B2 (sk)
BR (1) BRPI9708389B8 (sk)
CA (1) CA2250347C (sk)
CZ (1) CZ294413B6 (sk)
DE (1) DE69736704T2 (sk)
DK (1) DK0889889T3 (sk)
ES (1) ES2271967T3 (sk)
HU (1) HU227454B1 (sk)
IL (1) IL126187A0 (sk)
NO (1) NO320970B1 (sk)
NZ (1) NZ331860A (sk)
PL (1) PL189256B1 (sk)
PT (1) PT889889E (sk)
RU (1) RU2178414C2 (sk)
SK (1) SK285119B6 (sk)
TR (1) TR199801942T2 (sk)
TW (1) TW422846B (sk)
UA (1) UA52656C2 (sk)
WO (1) WO1997036893A1 (sk)
ZA (1) ZA972639B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
ES2181366T3 (es) * 1998-06-30 2003-02-16 Lilly Co Eli Derivados de piperidina que tienen efectos sobre sistemas relacionados con serotonina.
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
DK1204654T3 (da) 1999-07-29 2003-11-17 Lilly Co Eli Benzofurylpiperaziner og benzofurylhomopiperaziner: Serotonin agonister
ATE239722T1 (de) * 1999-07-29 2003-05-15 Lilly Co Eli Benzofurylpiperazine als serotonin-agonisten
KR100791799B1 (ko) 2000-05-12 2008-01-04 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
DZ3370A1 (fr) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharm Bv Composes de piperazine et piperidine
CA2405758A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
ES2323451T7 (es) 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
DK1562918T3 (da) * 2002-11-08 2008-05-05 Hoffmann La Roche Substituerede benzoxazinoner og anvendelser deraf
GB0316915D0 (en) * 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
AR045362A1 (es) * 2003-08-18 2005-10-26 Solvay Pharm Bv Forma cristalina estable de mesilato de bifeprunox (monometansulfonato de 7-[4-([1,1- bifenil] -3- ilmetil) -1- piperazinil] - 2-(3h) -benzoxazolona
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20070072870A2 (en) 2004-12-08 2007-03-29 Solvay Pharmeceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
AU2006283882B2 (en) * 2005-08-22 2011-06-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
EA200970239A1 (ru) * 2006-08-31 2009-08-28 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Режим титрования бифепрунокса для лечения шизофрении и наборы для применения в этой области
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US20080299217A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched bifeprunox
EP2222639A1 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
CA2711520A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox derivatives
WO2009100258A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solid state forms
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
CN102271681B (zh) * 2008-11-04 2014-11-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr7调节剂
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
RS56352B2 (sr) * 2009-06-25 2023-02-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterociklična jedinjenja za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja
US8686009B2 (en) * 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
AU2013352304C1 (en) * 2012-11-29 2018-03-22 Chemocentryx, Inc. CXCR7 antagonists
KR102374044B1 (ko) 2016-08-26 2022-03-14 익스시바 게엠베하 조성물 및 그의 방법
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
JP2022512367A (ja) 2018-12-12 2022-02-03 ケモセントリックス，インコーポレイティド 癌治療のためのｃｘｃｒ７阻害剤
CN114246869A (zh) * 2022-01-18 2022-03-29 万宜合药业(海南)有限责任公司 联苯芦诺及其衍生物的抗肿瘤活性和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
ATE81975T1 (de) 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0190472B1 (en) * 1984-12-21 1989-07-12 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
CA1279645C (en) * 1986-02-27 1991-01-29 Ineke Van Wijngaarden Aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl- and (n-piperazinyl)methylazoles having antipsychotic properties
FR2602771B1 (fr) 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
US5240942A (en) 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5260317A (en) 1990-07-10 1993-11-09 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
FR2664592B1 (fr) 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5242933A (en) 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA972639B (en) 1997-10-02
TR199801942T2 (xx) 2000-08-21
IL126187A0 (en) 1999-05-09
ATE340173T1 (de) 2006-10-15
DE69736704T2 (de) 2007-09-13
DE69736704D1 (de) 2006-11-02
NO984533D0 (no) 1998-09-28
HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
JP3989554B2 (ja) 2007-10-10
TW422846B (en) 2001-02-21
CA2250347A1 (en) 1997-10-09
HU227454B1 (en) 2011-06-28
HUP9902471A2 (hu) 2000-03-28
UA52656C2 (uk) 2003-01-15
SK133198A3 (en) 1999-02-11
BR9708389A (pt) 2000-01-04
US6225312B1 (en) 2001-05-01
NO984533L (no) 1998-11-02
RU2178414C2 (ru) 2002-01-20
CZ306898A3 (cs) 1999-01-13
CA2250347C (en) 2006-02-21
JP2000507949A (ja) 2000-06-27
CZ294413B6 (cs) 2004-12-15
CN1215400A (zh) 1999-04-28
CN1100055C (zh) 2003-01-29
EP0889889B1 (en) 2006-09-20
WO1997036893A1 (en) 1997-10-09
NO320970B1 (no) 2006-02-20
PL329123A1 (en) 1999-03-15
BRPI9708389B8 (pt) 2015-12-08
PT889889E (pt) 2007-01-31
DK0889889T3 (da) 2007-01-29
ES2271967T3 (es) 2007-04-16
AU708053B2 (en) 1999-07-29
BR9708389B1 (pt) 2009-12-01
PL189256B1 (pl) 2005-07-29
EP0889889A1 (en) 1999-01-13
AU2029497A (en) 1997-10-22
NZ331860A (en) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285119B6 (sk) Piperazínové a piperidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
KR100634039B1 (ko) 신규한 페닐피페라진
EP0900792B1 (en) Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
FR2681325A1 (fr) Derives de l&#39;aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
PL198857B1 (pl) Nowe związki piperazynowe i piperydynowe, sposób wytwarzania nowych związków piperazynowych i piperydynowych, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków
EP0343050B1 (fr) Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5084454A (en) 2-(piperidinylmethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4h-1,4-benzoxazines useful as antipsychotics
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
JPH0225481A (ja) ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用
SK285764B6 (sk) 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravya použitie zlúčenín na prípravu kompozície na liečenie porúch centrálneho nervového systému
FR2634207A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0351283A1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
CZ281500B6 (cs) Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물
US5229383A (en) Piperazine-substituted 1,4-benzoxazine derivatives and their use in treating disorders of the central nervous system
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体
JPH03209373A (ja) ジベンゾジオキサゼシン及びジベンゾジオキサアザシクロウンデシン誘導体とこれらの化合物の製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物
FR2625504A2 (fr) Derives de ((benzoyl-1 piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2634208A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 dihydro-2,3 1h-isoindole, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS63196574A (ja) １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の製法
JPH05170736A (ja) ジフェニルメトキシピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130320