PL189256B1 - Związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków - Google Patents

Związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków

Info

Publication number
PL189256B1
PL189256B1 PL97329123A PL32912397A PL189256B1 PL 189256 B1 PL189256 B1 PL 189256B1 PL 97329123 A PL97329123 A PL 97329123A PL 32912397 A PL32912397 A PL 32912397A PL 189256 B1 PL189256 B1 PL 189256B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
PL97329123A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329123A1 (en
Inventor
Roelof Willem Feenstra
Cornelis Gerrit Kruse
Martinus Theodorus Maria Tulp
Wilma Kuipers
Stephen Kenneth Long
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL189256(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of PL329123A1 publication Critical patent/PL329123A1/xx
Publication of PL189256B1 publication Critical patent/PL189256B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Z w iazki piperazyny i pip eryd yn y o o g ó ln y m w zo - rze (a), w którym A razem z grupa fe n y lo w a ozn a cza grupe o w zorze od b do m R 1 oznacza wodór lub fluor, (R 2)p oznacza H, grupe C 1 - 4 alkilow a lub okso, p oznacza 1 lub 2, Z oznacza w egiel lub azot, a linia przerywana oznacza pojedyncze w iazanie, gdy Z oznacza azot i pojedyncze lub podw ójne w iazanie, gdy Z oznacza w egiel, R 3 i R 4, niezalezn ie, oznaczaja w odór lub grupe C 1 -4 alkilowa, n oznacza 1 lub 2, R 5 oznacza fluoro- wiec, grupe hydroksylowa, C 1-4-alkoksylow a lub C C 1-4-al- kilowa, q oznacza 0, 1 lub 2, Y oznacza grupe fenylow a, furanylowa lub tienylow a, które m oga byc podstaw ione 1-3 podstawnikami obejm ujacym i grupe hydroksylow a, fluoro- wiec, grupe C 1-4-alkoksylow a, C 1-4-alkilow a, cyjanowa, am inokarbonylowa, m ono- lub di- C 1-4-alkiloam inokarbony- lowa; oraz ich sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leków do leczenia chorób centralnego układu nerwowego.
Stwierdzono, że związek o wzorze (a)
w którym A razem z grupą fenylową oznacza grupę o wzorze od b do m
189 256
Ri oznacza wodór lub fluor, (R2)p oznacza H, grupę Ci- alkilową lub okso, p oznacza 1 lub 2,
Z oznacza węgiel lub azot, a linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie, gdy Z oznacza azot i pojedyncze lub podwójne wiązanie, gdy Z oznacza węgiel,
R3 i R4, niezależnie, oznaczają wodór lub grupę C14 alkilową, n oznacza 1 lub 2,
R5 oznacza fluorowiec, grupę hydroksylową, Ci-4-alkoksylową lub C C 1.4-alkilową, q oznacza 0,1 lub 2,
Y oznacza grapę fenyl ową, furanylową lob ti eny Iową, które mogą boć poystawione 1-3 podstawnikami obejmującymi grupę hydroksylową, fluorkwiec, grupę Ci--alkoksylową, C 1.4-alkilową, cyjanową, amiąokarOonylowa, mono- lub di- Cl-^-alkiloaminokarOkąylową; oraz ich sole o interesujących własnościach farmakologicznych.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze (a), w którym A razem z grupą fenylową oznacza grupę o wzorze (b) lub grupę o wzorze (1), która jest podstawiona w pierścieniu heterocyklicznym grapą okso, a Y oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona jak wspomniano wyżej i w których n oznacza 1, R3 i R4 oznaczają wodór, R5 oznacza grupę hydroksylową, metoksylkwą lub fluorowiec, q oznacza 0 lub 1, Z oznacza azot i ich sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze (a), w których A razem z grupą fenylową oznacza grupę o wzorze (1), która jest podstawiona w pierścieniu heterocyklicznym grupą okso, q oznacza 0, a Y oznacza grupę fenylową i ich sole.
Dalszymi przedmiotami wynalazku są także: sposób wytwarzania określonych wcześniej związków, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia chorób centralnego układu nerwowego obejmujących chorobę Parkinsona, agresję, lęk, autyzm, zawroty głowy, depresję, zaburzenia poznawania i pamięci, schizofrenię i inne choroby psychotyczne oraz schizofrenii.
Znane jest z europejskiego opisu patentowego o nr EP 0650964, że związki o wzorze
O
I Ro
189 256 w którym Ro oznacza grupę C^-alkilową, które mogą być podstawione w grupie fenylowej i/lub grupie heterocyklicznej, i/lub grupie piperazynowej, działają na centralny system nerwowy przez wiązanie się z receptorami 5-HT. W szczególności, związki te wiążą się z podtypami receptora 5-HT, to jest receptorami 5-HTa i 5-HTm.
Europejskie opisy patentowe EP 0190472 i EP 0446585 dotyczą dużej grupy pochodnych fenylopiperazyny i tetrahydropirydyny mających odpowiednie własności farmakologiczne. Niecykliczne podstawniki na atomie azotu grup piperazynowej lub tetrahydropirydynowej są całkowicie różne od grup benzylowych podstawionych grupami metafenylową, furanylową lub tienylową, w tej samej pozycji.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo zarówno do receptorów dopaminowych D2, jak i serotoninowych 5-HTm (pKi w zakresie od 7,0 do 9,5 dla obu typów receptora). Ta kombinacja jest użyteczna przy leczeniu schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych oraz może pozwolić na bardziej kompleksowe leczenie wszystkich symptomów chorobowych (na przykład pozytywnych symptomów, negatywnych symptomów i poznawczych niedoborów).
Związki te wykazują różną aktywność jako albo częściowi agoniści, albo antagoniści wobec receptorów dopaminowych D2-, D3- i D4-. Niektóre związki wykazują działanie jakby agonistyczne wobec receptorów dopaminowych, jednakże skutecznie antagonizują indukowane apomorfiną zachowanie spinające u myszy (wartości ED50 < 1 mg/kg p.o.). Związki te wykazują różną aktywność jako agoniści receptora 5-HT)A i indukują aspekty zachowawczego syndromu serotininy o zróżnicowanych intensywnościach.
Związki te są aktywne w modelach terapeutycznych wrażliwych na klinicznie ważne środki antypsychotyczne (na przykład nie powodują obniżenia nastroju i kondycji psychicznej, Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31, 61-67), środki przeciwdepresyjne (na przykład dają zróżnicowane zwiększenie powolnej odpowiedzi, van Hest i inni, Psychopharmacology, 1992, 107. 174-479) i środki przeciwlękowe (na przykład tłumienie stresu wywołanego wokalizacją, van der Poel i inni, Psychopharmacology. 1989, 97, 147-148).
W przeciwieństwie do klinicznie ważnych antagonistów dopaminowego receptora D2 opisane związki mają małą skłonność wzbudzania katalepsji u gryzom i jako takie wywołują prawdopodobnie mniej pozapiramidowe efekty uboczne niż istniejące środki antypsychotyczne.
Naturalny agonizm receptora 5-HT)a w tych związkach może być odpowiedzialny za zmniejszoną tendencję do wzbudzania efektów pozapiramidowych i efektów terapeutycznych obserwowanych w działaniu modeli wrażliwych albo na środki przeciwdepresyjne, albo środki przeciwlękowe.
Związki według wynalazku są prawdopodobnie wartościowymi środkami do leczenia afekcji lub chorób centralnego systemu nerwowego wywołanych zaburzeniami w systemie dopaminergicznym lub serotinergicznym, na przykład choroby Parkinson’a, agresji, zaburzeń lękowych, autyzmu, zawrotów głowy, depresji, zaburzenia świadomości lub pamięci i, w szczególności, schizofrenii lub innych zaburzeń psychotycznych.
Odpowiednimi kwasami, z których można otrzymać dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne są na przykład kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy i kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy.
Związki według wynalazku, w formach gotowych do podania choremu można preparować zwykłymi sposobami stosując substancje pomocnicze, takie jak ciekłe i stałe materiały nośnikowe.
Związki według wynalazku można otrzymać różnymi sposobami (A do E) opisanymi niżej. Piperazyny, homopiperazyny i piperydyny stosowane w tych sposobach są oznakowane jako I-H do XIX-H, gdzie 1 do XIX oznaczają następujące grupy:
189 256 ęc ΰ ύ ο
Ν'
II ty'
III
IV
V VI
Fig. Al
Sposób syntezy piperydyn oznaczonych jako XVIII-H i XIX-H (fig. A1), stosowanych do wytwarzania związków według wynalazku jest analogiczny do procedury opisanej w opisie patentowym WO 94-GB 1507.
Sposoby syntezy piperazyn (fig. A1) stosowanych do wytwarzania związków według wynalazku są opisane w zgłoszeniu patentowym EP 0189612, z wyjątkiem związków oznaczonych jako XI-H, KIII-H i XV-H (patrz niżej).
Homoaiaeraayna oznaczona jako XI-H i piperazyny oznaczone jako XIII-H i XV-H są nowymi związkami i sposoby ich otrzymywania podano niżej (schematy A.i-A.iii).
Sposób otrzymywania związku oznaczonego jako XI-H:
Br
H ć<°
1—Ph
UA1H, —*—► aiCOKXCHCl)CH3 aroyjCi schemat A.i
N
H
Χ1-Η
Sposób otrzymywania związku oznaczonego jako XIII-H:
schemat A.ii
189 256
Etapy 1 do 3 (schemat A.ii):
7-nitroindol opisany był przez S. M. Parmerter'a i innych w J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2. Etapy 1, 2 i 3 realizowano podobnie jak w syntezach opisanych w europejskiej publikacji patentowej nr 0650964.
Sposób otrzymywania związku oznaczonego jako XV-H:
H U a>O
NO,
KOH
Mel
DMSO
NO, n?H’ o>O
PdO.H,
EtOH
NH,
CH,
Γ >0 -»
PhCI pciwót
nCH’ >=° o
XV-H schemat A.iii
Etapy 1 do 3 ze schematu A.i i etap 1 ze schematu A.iii są szczegółowo opisane w przykładach, a procedury etapów 2 i 3 ze schematu A.iii są podobne do opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0189612.
Atom H w grupie N-H w części związków oznaczonych jako I-H do XIX-H można zastąpić grupą Q pięcioma różnymi sposobami chemicznymi (A, B, C, D i E, patrz niżej), otrzymując w końcu związki według wynalazku. Na fig. A2 podane są znaczenia Q1 do Q34.
Grupy Q
u
Fig. A2
189 256
Droga syątezy A
Związki oaąaczuąe jako A1-A14 i A16-A28 otrzymano w wynikn syntezy przedstawioąej ąa schemacie A1 (patrz ąiżej). Pipereayąa (I-H do VI-H i YIII-H do XVII-H) reagnje z Q-X (X = Cl, Br, OMezyl) w ecetuąitrdln z Et(i-Pr)2N daiałającąjako zasada; w pewąych przypadkach dodaje się KI. Zamiast Et(iPr)2N można stosować Et3N.
Opisaąe ąiżej drogi syntezy B do E ąie oćraąiczają się tylko do wdtweraaąia piperazyą, lecz mogą bys także stosowane do wytwarzania piperydyn.
Droga syntezy B
Związki te można także wytwarzać wedłng przedstawionego niżej schematn syntezy B1. Piperazyna oznaczona I-H reagnje z 2-fenylufenulem i formaldehydem w etanoln.
H l-H
schemat BI
Droga syntezy C
Związki C1-C4 otrzymano wedłng przedstawionego schematn syntezy C1 (patrz niżej). Feąylupiperaaynd w reakcji z poszczególnymi meta podstawionymi chlorkami kwasn fenylobenzoesowego dawały odpowiednie amidy. Amidy następnie rad^ow^o do związków C1-C4 za pomocą wodorkn litowuglinowegu.
schemat Cl
189 256
Związki C2 i C3 otrzymano sposobem przedstawionym na schemacie C2.
C3
Droga syntezy D
Związki D1-D18 i D21-D23 otrzymano według schematu syntezy Di (patrz poniżej). Kwas aryloborowy reaguje z bromkiem aromatycznym w warunkach zasadowych, w obecności katalitycznej ilości Pd(PPh3)4. W tak zwanej reakcji Suzuki końcowe produkty D powstają w wyniku sprzężenia C-C.
schemat Dl
5- lub 6-cdoncmy pierścień aromatyczny
Związki D19 i D20 otrzymano według zmodyfikowanej syntezy, którą przedstawiono na schemacie D2:
PdtPPh,),
-►
2N (tejCOj toluen
schemat D2
Po zakończeniu opisanej wyżej reakcji Suzuki, w następnym etapie zostaje usunięta zabezpieczająca grupa benzylowa w wyniku dodatkowej hydrolizy prowadzonej standardowymi metodami (na przykład, stosując gorący, stężony HCl), patrz na przykład także procedura E2 (schemat E2).
189 256
Droga syntezy E
Związki E2 i E3 otrzymano według sposobu syntezy przedstawionej na schemacie E1. Chociaż produkty pośrednie są różne, to stosuje się taką samą reakcję Suzuki jak opisano w drodze syntezy D.
schemat El
Związek E1 otrzymano według zmodyfikowanego sposobu syntezy przedstawionego na schemacie E2. Dodatkowym etapem w syntezie przedstawionej na schemacie E1 jest hydroliza zabezpieczającej grupy benzylowej.
E1 schemat E2
Sposób wytwarzania związków o wzorze (a) i licznych związków pośrednich opisano szczegółowo w następujących przykładach.
Przykład 1
Procedura Al (schemat Al):
1,0 g (4,3 mmol a) piperazypy o wnoio e ΙΠ-Η i I,2 g (1,2 mmol a) związku o wzo rz e Ql-Br dodano do 20 ml CH3CN, o następnie dodano 0,52 g (5,1 mmola) Et3N i małą ilość KJ. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu mieszaniny rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i następnie przemyto 0,5 N NaOH i dwukrotnie solanką. Frakcję organiczną osuszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując pozostałość, którą poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent: CH2Cl2/CHjOH = 99/1) i otrzymano związek A11 (wolna zasada, patrz tabela A1). Następnie związek A11 rozpuszczono w eterze, do którego dodano 1 równoważnik 1N HCl w alkoholu etylowym. Otrzymano 0,98 g wytrąconego produktu (2,3 mmola, 52%) będącego czystym chlorowodorkiem związku A11 o temperaturze topnienia 228-230°C.
189 256 'H-NMR (CDCl3, δ): 2,18 (m, 2H), 3,09 (szeroki, 2H), 3,3-3,7 (szeroki, 6H), 4,21 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1 i 8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1 i 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8Hz, 1H), 7,62-7,74 (4H), 7,90 (t, J = 2Hz, 1H), 12,9 (szeroki, 1H).
Stosując podobny sposób syntezy jak podany wyżej otrzymano związki A1-A14 i A16 do A28, patrz zestawienie w tabeli A1. Związek A15 otrzymano ze związku A14 przez redukcję LiAlHą/THF podobnie do procedury A5 (patrz poniżej, redukcję A14 przeprowadzono w temperaturze wrzenia, a nie w temperaturze pokojowej).
Tabela A1
Związek nr Piperazyna Q X Sól Temperatura topnienia °C
Al I 1 Br HCl 221-3
A2 XIV 1 Br HCl 304-6
A3 IX 1 Br 2HCI 258-60 d
A4 X 1 Br 2HC1 218-9
A5 XI 1 Br 2HCI 188-9
A6 XIV 2 OMs HCl 284-6 d
A7 XIV 3 OMs zasada 198-200
A8 XIV 4 OMs HCl 265-70 d
A9 VI 1 Br FUM > 70 d
A10 XII 1 Br HCl 212-5
Al 1 III 1 Br HCl 228-30
A12 II 1 Br HCl 218-20
A13 V 1 Br HCl 235-7
A14 VIII 1 Br zasada 180-2
A15 VII 1 Br HCl 150-60
A16 XV 1 Br HCl 254-5 d
A17 XIV 5 OMs HCl 251-2
A18 XIV 6 OMs 2HC1 177-80
A19 XIV 7 OMs HCl 296-7 d
A20 XIV 8 Cl HCl 260-1 d
A21 XIV 9 Cl HCl 287-90 d
A22 XIV 10 Br HCl 290-1 d
A23 XVII I Br HCl 255-7 d
A24 XIII 1 Br HCl > 245 d
A25 IV 1 Br FUM 90
A26 XVI 1 Br HCl 275-9 d
A27 XVIII 1 Br HCl 243-5
A28 XIX 1 Br HCl 183-6 d
d = rozkład
189 256
Półprodukty stosowane do otrzymania A Półprodukty Q-X:
Q2-OH, Q3-OH i Q5-OH do Q9-OH: Przykład (Q2-OH), patrz schemat A2:
Kwas aryloborowy reaguje z bromkiem aromatycznym w warunkach zasadowych w obecności katalitycznych ilości Pd(PPh3)4. W tej tak zwanej „reakcji Suzuki” otrzymuje się w wyniku sprzężenia C-C półprodukty Q-OH. Stosowane pochodne organiczne kwasu borowego otrzymuje się w prosty sposób z odpowiednich bromków, a ogólne procedury opisano w pracy autorów D. Janietz i inni, w Synthesis, (1993), 33 i w cytowanych tam odnośnikach.
Procedura A2 (schemat A2):
CH-OH
OH .—( ? OH \=/
PdfPPhj),
NajCOj toluen
CH-OH
W
Q2-OH schemat A2 ml dimetoksyetanu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu, po czym rozpuszczalnik pozostawiono do ochłodzenia. Następnie dodano 0,85 ml (1,43 g, 8,8 mola) 2-bromotiofenu i do roztworu wprowadzano przez 10 minut azot za pomocą bełgotki. Następnie do roztworu dodano 0,4 g (0,35 mmoli, 0,04 równoważnika) Pd(PPh3)4. Po 10 minutach mieszania mieszaniny reakcyjnej dodano 8,5 ml 2N roztworu wodnego Na2CO3, a następnie 1,25 g (8,2 mmola) kwasu 3-(hydroksymetylo)fenyloboronowego rozpuszczonego w około 2 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną zagrzano, a następnie ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Po przerwaniu ogrzewania mieszaninę mieszano przez kolejne 16 godzin w temperaturze pokojowej. Wytworzony, wytrącony produkt przesączono przez warstwę Celitu, który przemyto wodnym roztworem octanu etylu. Przesącz ekstrahowano octanem etylu i połączone frakcje organiczne suszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego z przesączu i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 2,1 g oleju. Olej chromatografowano (SiO2, eluent eter tert-butylometylowy/heksan = 1/1) i otrzymano 0,85 g (4,5 mmoli, 51%) poszukiwanego produktu Q2-OH.
W podobny sposób, z odpowiednich bromków aromatycznych i pochodnych organicznych kwasu boronowego podanych w tabeli A2, otrzymano następujące meta-podstawione benzyloalkohole Q-OH.
Tabela A2
q-oh BROMEK KWAS BORONOWY
Q2-OH CHJ3M
Q3-OH CA CH-OH W
Q5-OH b- CHjOH
Q6-OH OM· ty. CNjON W
Q7-OH A- 3^·
Q8-OH CN OUOH W
Q9-OH CN oyjH
189 256
Wszystkie wymienione w tabeli A2 związki Q-OH były z powodzeniem konwertowane standardowymi metodami w ich odpowiednie mezylany (na przykład chlorek mezylu i EtyN w octanie etylu). Jednakże, w przypadku związków Q8-OH i Q9-OH nie otrzymano odpowiednich mezylanów lecz odpowiednie chlorki Q8-C1 i Q9-C1, co było spowodowane stosowaniem w trakcie obróbki 2N HCl. Te dwa ostatnie związki były także doskonałymi środkami alkilującymi w reakcji przedstawionej na 'schemacie A1.
Półprodukt Q1-Br, patrz schemat A3:
Meta-fenylotoluen (Sj = H) poddano bromowaniu działając N-bromobursztynoimidem (NBS) w obecności katalitycznej ilości nadtlenku dibenzoilu.
schemat A3
Procedura A3 (schemat A3):
Ql-Br:
g (29,8 mmoli) 3-fenylotoluenu i 5,3 g (29,8 mmoli) N-bromobursztynoimidu (NBS) rozpuszczono w 30 ml CCI4. Po dodaniu małej ilości nadtlenku dibenzoilu mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 10 godzin. Podczas tego okresu czasu dodano dodatkowo niewielką ilość nadtlenku dibenzoilu. Po ostudzeniu mieszaniny reakcyjnej rozcieńczono ją CCI4 i wodą. Układ dwufazowy zalkalizowano 2N NaOH i wytrząsano. Warstwę organiczną przemyto 1N NaOH i wodą, a potem suszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując 8,0 g pozostałości. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (S1O2, eluent: eter etylowy/eter naftowy = 1/9) i otrzymano 5,3 g (21,5 mmola, 72%) czystego półproduktu Q1-Br. W przypadku Qł0-Br, pożądany 2-fluoro-5-fenylotoluen (Si = F) otrzymano z kwasu fenyloborowego i 2-fluoro-5-bromotoluenu w reakcji Suzuki, w sposób analogiczny do procedury A2. Patrz schemat A3.
Q4:
Przykład (Q4-OH), patrz schemat A4:
Stosując dimetylowanie kwasu 3-fenylo-4-hydroksybenzoesowego (sposób jego otrzymywania opisano w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 873 367) za pomocą mieszaniny jodku metylu z tert-butanolanem potasu otrzymano odpowiedni ester metylowy kwasu metoksybenzoesowego, który można było zredukować (LiA1H4) do Q4-OH.
Procedura A4 (schemat A4):
Etap 1:
4,0 g (19 mmoli) kwasu 3-fenylo-4-hydroksybenzoesowego rozpuszczono w 70 ml DMF, do którego dodano 4,6 g (41 mmoli) tert-butanolanu potasowego i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Po tym okresie czasu dodano 3,0 g (21 mmoli) jodku metylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, dodając w tym okresie następny równoważnik jodku metylu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór ten wytrząsano z 2N NaOH. Frakcję organiczną suszono nad Na2SO4. Po usunięciu środka suszącego i rozpuszczalnika otrzymano 3,65 g (16,0 mmoli, 84%) prawie czystego estru metylowego kwasu 3-fenylo-4-metoksybenzoesowego. Ilość tą użyto, bez dalszego oczyszczania, do redukcji jak opisano w procedurze A5.
189 256
Q4-0H schemat A4
Procedura A5 (schemat A4):
Etap 2:
0,68 g (18 mmoli) wodorku litowoglinowego dodano do 20 ml bezwodnego THF i mieszano w atmosferze azotu. Następnie, 3,65 g (16,0 mmoli) estru metylowego rozpuszczono w 60 ml bezwodnego THF i w^raplono do mieszaniny wodoroku litowoglinowego w THF. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono (lód z wodą) i wlano do niej 0,7 ml wody zmieszanej z THF jak również 1,4 ml 2N NaOH. Następnie mieszaninę ogrzewano do wraznig przez 10 minut, po czym przesączono w celu usunięcia soli. Sole przemyto gorącym THF i roztwory z przemycia połączono razem z przesączem. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 3,1 g (14,5 mmola, 90%) prawie czystego Q4-OH. Ten produkt użyto bez dalszego oczyszczania do wytworzenia mezylanu Q4-OMs, który od razu użyto w reakcji przedstawionej na schemacie A1, prowadzącej w efekcie do związku A8.
Przykład 2
Procedura B1 (schemat B1):
3,74 (17,0 mmoli) piperazyny oznaczonej I-H i 3,0 g (17,0 mmoli) 2-feąylofeąoln rozpuszczono w 80 ml absolutnego etanolu. Mieszając roztwór dodano do niego 2,0 ml (24,0 mmoli) 37%-owzj formaliny i mieszanie kontynuowano przez 48 godzin. Po tym okresie czasu mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (S1O2, eluent: chlorek metylenu/eter naftowy = 1/1). Najpierw wyodrębniono ąiearzerzggowgną część a potem, zmieniając zIuz^ od 100% CH2O2 do
CH2O2/CH3OH = 99/1, otrzymano 1,70 g (4,2 mmola, 25%) związku B1 w postaci wolnej zasady o temperaturze topnienia: 174-5°C.
'H-NMR (CDCl3, δ): 2,65 (klaster, 8H), 3,83 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 6,48 (dd, J = 1,5 i J = 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,5 i J = 8 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,5 i J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,5 i J = 8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2h), 7,61 (m, 2H), 11,4 (szeroki s, 1H).
Tabela B
Związek nr Piperazyna Q Sól Temperatura topnienia °C
B1 1 11 Zasada 174-5
Przykład 3
Procedura Cl (schemat Cl):
Etap 1:
W atmosferze azotu, 0,8 g (3,4 mmola) kwasu 3-(3-mztfksyfenylo)Oznaozsfwzgo rozpuszczono w 15 ml bezwodnego THF razem z 0,65 ml EtjN. Roztwór oziębiono do 0°C i mieszając dodano 0,42 ml i-ButO(CO)Cl. Po 30 minutach dodano do tego roztworu 0,71 g (3,2 mmola) związku I-H rozpuszczonego w 5 ml bezwodnego THF. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostudzenia do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Po tym okresie mieszaninę reakcyjną traktowano 2N NaOH i otrzymany układ dwufazowy ekstrahowano octanem etylu. Frakcję organiczną suszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (S1O2, eluent^: octan etylu/eter naftowy = 1/1). Otrzymano 0,75 g (1,7 mmola, 52%) odpowiedniego amidu.
189 256
Etap 2:
0,9 g LiAlH4 zawieszono w 20 ml bezwodnego THF i otrzymaną zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia, po czym do tej zawiesiny dodano 0,7 g (1,6 mmola) amidu (produkt otrzymany w etapie 1) rozpuszczonego w 15 ml bezwodnego THF. Ogrzewanie do wrzenia kontynuowano przez 15 minut, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono lodem z wodą i ostrożnie dodano do niej, wkraplając, 0,9 g wody. Następnie dodano 1,8 ml 2N NaOH i 0,9 g wody i mieszaninę znowu ogrzewano do wrzenia przez 20 minut. Mieszaninę po ochłodzeniu do temperatury pokojowej przesączono i pozostałość przemyto octanem etylu. Połączone roztwory z przemywania wraz z przesączem suszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent: octan etylu). Otrzymano 0,57 g (1,4 mmola, 85%) czystej wolnej zasady C1. Substancję tą rozpuszczono w octanie etylu i przerobiono na chlorowodorek dodając jeden równoważnik 1N HCl w metanolu. Otrzymano 0,50 g czystego chlorowodorku Cl.HCl o temp. topnienia = 165-7°C.
'H-NMR (CDClj, δ): 3,24 (szeroki, 2H), 3,42-3,58 (klaster, 4H), 3,64-3,84 (szeroki, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,67 (szeroki d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (szeroki d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (szeroki d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (szeroki s, 1H), 13,2 (szeroki, 1H).
Procedura C2 (schemat C2)·'
Etap 1 i 2:
Reakcje w tych etapach są analogiczne jak w procedurze C1, etapy 1 i 2 (schemat C1).
Etap 3:
1,1 g (2,4 mmol a) psUo kwasu octowogo zawie szono w HO m^tamo lu ąazem al5 mi wody po czym dodano 1,5 g (37,5 mmola) NaOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin i etanol usunięto pod próżnią. Pozostałą frakcję traktowano nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone frakcje organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i suszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 0,97 g (2,3 mmola, 97%) produktu zawierającego odpowiednią czystą pochodną fenolową.
Etap 4:
0,98 g (2,3 mmola) pochodnej fenolowej otrzymanej w etapie 3 rozpuszczono w 15 ml acetonu, do którego dodano 1,5 g sproszkowanego K2CO3. Mieszając, dodano 0,3 ml (CH3)2SO4 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Po ostudzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Do pozostałej frakcji dodano 30 ml wody, następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 45 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu i frakcję organiczną suszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, otrzymano 0,95 g (2,2 mmole, 96%) produktu zawierającego odpowiednią czystą O-metylowaną pochodną fenolową. Sposób syntezy związku C4 był podobny do sposobu opisanego dla związku C2.
W tabeli C zestawiono wszystkie związki C.
Tabela C
Związek 1 Piperazyna Q Sól Temperatura topnienia °C
C1 I 6 HCl 165-7 d
C2 I 12 zasada 197-8
C3 I 4 HCl > 148 d
C4 XIV 12 HCl 255-7
d = rozkład
156 256
Półprodukty stosowane w sposobie C
schemat C.3
Kwas 3-(3-metoksyyeąylk)benaoesowy (schemat 3) otrzymano podobnym sposobem do opisanego przez W. G. Dauben i innych, w J. Amer. Chem. Society, tom 75, (1953), 4969-73.
Kwas 3-yeąylo-4-acetoksybeąaoesowy otrzymano z kwasu 3-yenylo-4-hydroksybenaoesowego standardowym sposobem, patrz schemat C3. Syntezę tego ostatniego związku opisano w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 873 367.
Przykład 4
Procedura Dl (schemat Dl)
W atmosferze azotu, 0,4 g (2,8 mmola) 4-bromoyenolu rozpuszczono w 5 ml toluenu. Do tego roztworu dodano 97,5 mg (0,084 mmola, 0,03 równoważnika) Pd(PPh3)4, 2,8 ml 2N Na2CO3 i 1,0 g (2,8 mmola) pochodnej kwasu borowego d1 (S5 = H) rozpuszczonego w 5 ml gorącego etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Po ostudzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej rozcieńczono ją octanem etylu i niewielką ilością wody. Następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, połączone warstwy organiczne przemyto solanką i suszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego, a potem rozpuszczalnika pod próżnią, otrzymano 1,52 g pozostałości, którą poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent octan etylu/eter naftowy = 1/1). Otrzymano 0,53 g (1,3 mmola, 47%) czystej wolnej zasady D22. Wolną zasadę skonwertowano do jej ^chlorowodorku (krystalizacja z mieszaniny octanu etylu i eteru) otrzymując D22.2HCl o temperaturze topnienia 222-7°C.
*H-NMR (d6-DMSO/CDCl3 = 4/1, δ): 3,14-3,30 (szeroki klaster, 4H), 3,34-3,56 (szeroki klaster, 4H), 4,23 (m, 4H), 4,42 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,46-6,58 (klaster, 2H), 6,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,52-7,66 (klaster, 4H), 7,99 (t, J = 1 Hz, 1H), 9,40 (szeroki, OHN+HH2O), 11,5 (szeroki, 1H).
Stosując sposób syntezy opisany powyżej otrzymano następujące związki (tabela D)
Tabela D
Związek nr Piperazyna Q Sól Temperatura topnienia °C
1 2 3 4 5
Dl I 9 HCl 185 d
D2 1 8 HCl 193 d
D3 I 16 zasada 141-3
D4 I 17 zasada 132-3
D5 I 18 HCl 178-80d
D6 I 2 2HC1 199-201
189 256 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
D7 I 19 2HC1 188-90 d
D8 I 3 2HCI 228-30
D9 I 20 zasada 177-8
D10 I 21 2HC1 208-12 d
D11 I 22 2HC1 218-22
D12 I 23 2HC1 216-9
D13 1 24 2HC1 > 192 d
D14 I 25 2HC1 > 230 d
D15 I 26 2HC1 > 200 d
D16 I 27 2HC1 215-7 d
D17 I 28 2HCl 185-91
D18 I 29 2HCI 208-12
D19 1 30 2HC1 szkło
D20 I 31 2HC1 > 200 d
D21 I 32 zasada 124-5
D22 I 33 2HC1 222-7
D23 I 34 HCl 234-5
d = rozkład
Półpruduktd stosowane w sposobie D
Bromki stosowane w schemacie D1 i D2 są łatwo osiągalne standardowymi metodami oraz są prOdnktami handlowymi. Pochodne kwasn borowego stosowane w schematach D1 i D2 są otrzymywane prostymi sposobami z odpowiednich bromków (schemat D3) wedłng ogólnej procedniy oznaczonej jako D.
S6 = H. OCH2Ph schemat D3
189 256
Stosowane bromki (S5 = H, OCH2Ph, schemat D3) syntezuje się analogicznym sposobem jak opisano w procedurze E3 (schemat E3).
Przykład 5
Procedura E1 (schemat E1)
5,1 g (12,0 nunol i) l-[(2~metoksy-t-bsomoieoylofmetyloj-4t(2,3-dihydrd-l,4-benz4)die>xyn-5-ylo)piperazyny rozpuszczono w 20 ml toluenu, do którego dodano 12 ml 2N wodnego roztworu węglanu sodowego i 0,45 g (0,39 mmola, 0,03 równoważnika) Pd(PPh3)4. Następnie, do roztworu dodano 1,46 g (12,0 mmoli) kwasu fenyloborowego rozpuszczonego w 3 ml ciepłego etanolu. Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano w temperaturze 85°C. Po okresie 4 godzin dwufazową mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostudzenia do temperatury pokojowej, po czym oddzielono frakcję organiczną (toluenową). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone frakcje toluenową i octanu etylu przemyto wodą i solanką, odpowiednio, i frakcje organiczną suszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu środka suszącego, a następnie usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent: octan etylu/eter naftowy = 1/2). Wyodrębnioną czystą, wolną zasadę E2 rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i etanolu (1:1) i do roztworu dodano 1 równoważnik 1N HCl w etanolu (1:1). Otrzymano 1,43 g (3,2 mmola, 26%) chlorowodorku związku E2 o temperaturze topnienia 240-2^ (z rozkładem).
'H-NMR (d6-DMSO/CDCl3 = 4/1, δ): 3,1-3,3 (klaster, 4H), 3,48 (klaster, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 4,41 (d, J = 5Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,1 (szeroki, 1H).
Procedura E2 (schemat E2)
3,0 g (5,9 n^rr^oim związku El z zl bezpieczone grupą O-pe nzyłową rozpurzczono w 35 ml stężonego HCl po czym mieszaninę miescauo w temperaturze wrzenia. Po 45 minutach wlano dodatkową ilość (30 ml) stężonego HCl i ogrcewauie do wrzenia koutyuuowauo przez następne 45 minut. Po tym okresie, miesgau-uę reakcyjną zozontawiouo do rstodgeuia do temperatury pokojowej i rrzposcczalnik onouięto pod próżnią. Pozostałość traktowano uasocouom roztworem wodrrowęglauo sodu i roztwór ekstrahowano octanem etylu. Frakcję organiczną przemyto solanką i potem suszouo nad MgSO4. Po usouięciu środka suszącego, a następnie usumęciu roczuszczalu-ka pod próżnią, zrzostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent: CHnCl2/CHdOH = 95/5). Z wyodrębnionej wolnej zasady E1 otrzymano jej chlorowodorek działając 1N HCl w etanolu. Po rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu otrzymano 1,45 g (3,2 mmola, 54%) czystego E1.HCl. Omawiane wyżej związki zebrano w tabeli E.
Tabela E
Związek nr Piperazyna Q Sól Temperatura topnienia °C
El I 13 HCl > 190 d
E2 I 14 HCl 240-2 d
E3 XIV 15 HCl 271-3 d
d = rozkład
Półprodukty stosowane w sposobie E
Bromki stosowane w reakcji Suzuki przedstawionej na schemacie E1 można soutezor wać z feuylopiz4razou i pożądanych, podstawionych d-bromofeuolometolorX półproduktów, w których X może oznaczać Cl, Br lub grupę O-Ms (patrz schemat E3).
189 256
schemat E3
Procedura E3 (schemat E3)
6,6 g (23 mmole) bromku (2-mztoksy-5-0rfmofenylo)mztylu i 5,4 g (21 mmoli) związku oznaczonego I-H.HCl dodano do 80 ml CH3CN, po czym dodano 5,2 g (51,0 mmoli) EtgN i niewielką ilość KJ. Mieszaninę reakcyjną mieszano i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po tym okresie mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (SiO2, elueąt: octan etylu/eter naftowy = 1/2) otrzymując w efekcie 5,1 g (12,2 mmoli, 58%) czystej 1-[(2-metoksy-5-0rfmofenylofmetylo]-4-(2,3-dihydro-1,4-benao-dioksyn-5-ylo)piaeraayny.
Stosowane organiczne pochodne kwasu borowego są łatwo dostępne z odpowiednich bromków, ogólne procedury opisał D. Janietz i inni w Synthesis, (1993), 33 i załączonych tam odnośnikach.
Sposób otrzymywania półproduktów XI-H według schematu A.i
Etap 1 (schemat A.i)
5,1 g (25 mmo h) )-ffenylomątylo)dydroksy-5H-y,4-Hiazepin-a-anu (spotóbpfgó otrgo mywania opisał Dickerman i inni w J. Org. Chem., 19, (1954), 1855-61) i 7,39 g (37,5 mmoli) 7-bromobdązofnrαnu oraz 3,45 g (25 mmoli) bezwodnego K2CO3 i 0,48 g (2,5 mmoli) jodku mizdaiαwzgf (CuJ) umieszczono razem w kolbie i mieszając ogrzewano w 120°C przez 90 godzin. Po ostudzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodano 40 ml toluenu. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez Celit i pozostałość przemyto ciepłym toluenem. Połączone roztwory z przemycia i przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując 12,4 g brązowego oleju. Olej rozcieńczono chlorkiem metylenu i traktowano 2N NaOH, nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 11,7 g brązowego oleju. Olej poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent: CH2Cl2/CH3OH = 98/2) i otrzymano 5,7 g (83%) pożądanego produktu.
Etap 2 (schemat A.i)
5,9 g (18,6 mm6l m) bfeguarf otrznmanegb w etopie 1 rozpusfczonaga w 40 ml be zwodnego THF wkroplono do mieszaniny 2,14 g (55,8 mmoli) LiAlH4 w 100 ml eteru Metylowego i mieszano przez 3 godziny. Po tym okresie czasu mieszaninę reakcyjną traktowano, odpowiednio, 2,1 ml H2O w THF, 4,2 ml 2N NaOH i 2,4 ml wody. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny, po czym mieszaninę przesączono przez Celit i pozostałość przemyto THF i CH2G2. Połączone roztwory z przemycia i przesącz odparowano pod próżnią otrzymując 5,4 g brązowego oleju. Olej ten oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (S1O2, eluent: CH2Cl2/CH3OH = 98/1) i otrzymano 4,83 g (85%) analogu dziaaepiąy.
Etap 3 (schemat A.i)
4,83 g (15,8 mmoli) produktu otrzymanego w etapie 2 rozpuszczono, mieszając, w 65 ml 1 ^-dichloroetanu. 2,3 g (15,8 mmoli) Cl(CO)O(CHCl)CH3 („ACE-chloride”) rozpuszczonego w 25 ml ^-dichloroetanu wkroplono do poprzedniego roztworu w ciągu 10 minut, w atmosferze azotu, w temperaturze 2-4°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 10 godzin. Po tym okresie czasu mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano 5,1 g pozostałości. Tą pozostałość rozcieńczono metanolem i otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną ostudzono do temperatury pokojowej
189 256 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią otrzymując 4,2 g pozostałości, którą poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH - 92/7,5/0,5. Otrzymano 2,8 g (82%) l-(7-bemzofUranylo)heksahydro-l ,4-diazepiny.
Sposób otrzymywania związku XV-H, patrz schemat A.iii
Etap 1 (schemat A.iii)
3,94 g (21,9 mmoli) 7-nitro222benzρksozplinonu (sposób otrzymywania tego związku opisano w europejskim opisie patentowym nr EP0189612 i cytowanych tam odnośnikach) rozpuszczono w 40 ml DMSO po czym dodano 1,72 g 85%2owugo KOH (26,2 mmoli). Stosując mieszanie i chłodzenie (wodą) 3,72 g (26,2 mmoli) jodku metylu rozpuszczono w 6 ml DMSO i wkOplono w ciągu 10 minut. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, dodając w tym czasie dodatkową ilość jodku metylu (0,5 g). Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, a potem ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone frakcje organiczne przemyto, odpowiednio, wodą i solanką i frakcję organiczną suszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 4,1 g stałej pozostałości. Tą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (SiO2, eluent: CH2Cl2) i otrzymano 3,6 g (85%) czystego 32metylo-72nitrp-22 -benzoksazolinonu.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki piperazyny i piperydyny o ogólnym wzorze (a) w którym A razem z grupą fenylową oznacza grupę o wzorze od b do m
    R) oznacza wodór lub fluor, (R2)p oznacza H, grupę C)4 alkilową lub okso, p oznacza 1 lub 2,
    Z oznacza węgiel lub azot, a linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie, gdy Z oznacza azot i pojedyncze lub podwójne wiązanie, gdy Z oznacza węgiel,
    R3 i R4, niezależnie, oznaczają wodór lub grupę Cg; alkilową, n oznacza 1 lub 2,
    R5 oznacza fluorowiec, grupę hydroksylową, C)4-alkoksylową lub C CM-alkilową, q oznacza 0, 1 lub 2,
    Y oznacza grup ę fenyl ową, furanflową lob tienblową, otóre mogą boć pods tawione 1-3 podstawnikami obejmującymi grupę hydroksylową, fluorowiec, grupę C).4-glkoksylfwą, Ci^-alkilową, cyjanową, amiąokarbonylowa, mono- lub di- C).4-alkiloαminokαrboąylową; oraz ich sole.
  2. 2. Związew wzdk^w zastgz. 1, znamieirny tym, że m razem a grapą ge^own oowicoazą grupę o wzorze (b) lub grupę o wzorze (1), która jest podstawiona w heteropierścieniu grupą
    189 256 okso, n oznacza 1, Y oznacza fenyl, który może być podstawiony tak jak określono w zastrzeżeniu 1, a Z oznacza azot; oraz jego sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że R3 i R.j oznaczają wodór, R5 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub fluorowiec, q oznacza 0,1 lub 2, Y ma takie samo znaczenie jak podano w zastrz. 2; oraz jego sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A razem z grupą fenylową oznacza grupę o wzorze (1), która jest podstawiona w heteropierścieniu grupą okso, Rj oznacza wodór, q oznacza 0, a Y oznacza fenyl, określony wzorem:
    O oraz ich sole.
  5. 5. Sposób wywarzania związków piperazyny i piperydyny o wzorze (a) w którym A razem z grupą fenylową oznacza grupę o wzorze od b do m
    R1 oznacza wodór lub fluor, (R2)p oznacza H, grupę Cu alkilową lub okso, p oznacza 1 lub 2,
    Z oznacza węgiel lub azot, a linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie, gdy Z oznacza azot i pojedyncze lub podwójne wiązanie, gdy Z oznacza węgiel,
    R3 i R4, niezależnie, oznaczają wodór lub grupę C1-4 alkilową,
    189 256 n oznacza 1 lub 2,
    R5 oznacza fluorowiec, trupę hydroksylową, Ci-4-alkoksylowąlub C Ci-4-alkilową, q oznacza 0,1 lub 2,
    Y oznacza gnipę fenylową, furanylową lub tienylową, które mogą być podstawione 1-3 podstawnikami obejmującymi grnpę hydroksylowa, flnuruwiec, grupę Ci-4-elkzksdlzwa, Ci-t-alkilową, cyjanową, amiąukarbuądlowa, mono- lnb di- Ci..4-alkiluamiąukaryuądlową; oraa ich soli, znamienny tym, że
    a) związek o wzorze (ą) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze w którym X jest grupą opuszczającą; lnb
    0) związek o wzorze (ą) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze —OH (R5)q i formaldehydem lnb
    c) związek o wzorze (ą) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze a ąastępąie rednknje się grnpę ketoąową lnb
    d) związek o wzorze
    189 256 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Y-Br lub
    e) związek o wzorze poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    B(OH)2-Y przy czym podstawniki w wyżej określonych wzorach mają wyżej podane znaczenia.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (a) określony w zastrz. 1 lub jego sól.
  7. 7. Związek określony w zastrz. 1 lub jego sól do zastosowania jako lek.
  8. 8. Zastosowanie związku o wzorze (a) określonego w zastrz. 1 lub jego soli do wytwarzania leku do leczenia chorób centralnego układu nerwowego.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że choroby centralnego układu nerwowego obejmują chorobę Parkinsona, agresję, lęk, autyzm, zawroty głowy, depresję, zaburzenia poznawania i pamięci, schizofrenię i inne choroby psychotyczne.
  10. 10. Zastosowanie związku o wzorze (a) określonego w zastrz. 1 lub jego soli do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii.
PL97329123A 1996-03-29 1997-03-20 Związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków PL189256B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200864 1996-03-29
PCT/EP1997/001461 WO1997036893A1 (en) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazine and piperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329123A1 PL329123A1 (en) 1999-03-15
PL189256B1 true PL189256B1 (pl) 2005-07-29

Family

ID=8223832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329123A PL189256B1 (pl) 1996-03-29 1997-03-20 Związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6225312B1 (pl)
EP (1) EP0889889B1 (pl)
JP (1) JP3989554B2 (pl)
CN (1) CN1100055C (pl)
AT (1) ATE340173T1 (pl)
AU (1) AU708053B2 (pl)
BR (1) BRPI9708389B8 (pl)
CA (1) CA2250347C (pl)
CZ (1) CZ294413B6 (pl)
DE (1) DE69736704T2 (pl)
DK (1) DK0889889T3 (pl)
ES (1) ES2271967T3 (pl)
HU (1) HU227454B1 (pl)
IL (1) IL126187A0 (pl)
NO (1) NO320970B1 (pl)
NZ (1) NZ331860A (pl)
PL (1) PL189256B1 (pl)
PT (1) PT889889E (pl)
RU (1) RU2178414C2 (pl)
SK (1) SK285119B6 (pl)
TR (1) TR199801942T2 (pl)
TW (1) TW422846B (pl)
UA (1) UA52656C2 (pl)
WO (1) WO1997036893A1 (pl)
ZA (1) ZA972639B (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
AR019178A1 (es) * 1998-06-30 2001-12-26 Lilly Co Eli Compuestos de 7-(benzo(b)tiofeno, furan e indolpiridil o tetrahidropiridilo), efectivos sobre sistemas relacionados con la serotonina, composicionesfarmaceuticas formuladas con dichos compuestos; compuestos intermediarios utiles para preparar dichos compuestos de tiofeno, furan e indolpiridilo otetr
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
CA2380531A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Mark Louis Heiman Benzofurylpiperazine serotonin agonists
US6967201B1 (en) 1999-07-29 2005-11-22 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines and benzofurylhomopiperazines: serotonin agonists
CZ301464B6 (cs) 2000-05-12 2010-03-10 Solvay Pharmaceuticals B. V. Piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
US20030186838A1 (en) * 2000-05-12 2003-10-02 Feenstra Roelof W. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
KR100791799B1 (ko) 2000-05-12 2008-01-04 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
ATE424825T1 (de) * 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
KR100683361B1 (ko) 2002-11-08 2007-02-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 벤즈옥사진온 및 그의 용도
US7314877B2 (en) * 2003-03-07 2008-01-01 Kowa Co., Ltd. Benzofuran derivative
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
AR045362A1 (es) * 2003-08-18 2005-10-26 Solvay Pharm Bv Forma cristalina estable de mesilato de bifeprunox (monometansulfonato de 7-[4-([1,1- bifenil] -3- ilmetil) -1- piperazinil] - 2-(3h) -benzoxazolona
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
HRP20090143T3 (hr) * 2005-08-22 2009-04-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. N-oksidi kao predlijekovi derivata piperazina i piperidina
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
AU2007291234A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Titration schedule for bifeprunox for treating schizophrenia and kits for use therein
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US20080299217A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched bifeprunox
CN103351390A (zh) * 2007-11-21 2013-10-16 解码遗传Ehf公司 用于治疗肺部和心血管病症的联芳基pde4 抑制剂
JP2011509969A (ja) * 2008-01-15 2011-03-31 アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ ビフェプルノクス誘導体
CN101939009B (zh) 2008-02-05 2013-07-17 哈博生物科学公司 药学固体形式
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
CN102271681B (zh) * 2008-11-04 2014-11-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr7调节剂
WO2010151711A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
PT2445502T (pt) * 2009-06-25 2017-09-22 Alkermes Pharma Ireland Ltd Compostos heterocíclicos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
CA2892042C (en) * 2012-11-29 2022-06-14 Chemocentryx, Inc. Cxcr7 antagonists
RU2764716C2 (ru) 2016-08-26 2022-01-19 Экссива Уг (Хафтунгзбешрэнкт) Композиции и связанные с ними способы
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
EP3893882A4 (en) 2018-12-12 2022-08-31 ChemoCentryx, Inc. CXCR7 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN114246869A (zh) * 2022-01-18 2022-03-29 万宜合药业(海南)有限责任公司 联苯芦诺及其衍生物的抗肿瘤活性和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
ATE44528T1 (de) 1984-12-21 1989-07-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung.
ATE81975T1 (de) 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0241053B1 (en) 1986-02-27 1992-11-11 Duphar International Research B.V Aryl-substituted (n-piperidinyl)-methyl- and (n-piperazinyl) methylazoles having antipsychotic properties
FR2602771B1 (fr) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU207310B (en) 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5242933A (en) 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5260317A (en) 1990-07-10 1993-11-09 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5240942A (en) 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB9314758D0 (en) 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT889889E (pt) 2007-01-31
BRPI9708389B8 (pt) 2015-12-08
UA52656C2 (uk) 2003-01-15
DE69736704D1 (de) 2006-11-02
WO1997036893A1 (en) 1997-10-09
BR9708389B1 (pt) 2009-12-01
TW422846B (en) 2001-02-21
DE69736704T2 (de) 2007-09-13
EP0889889B1 (en) 2006-09-20
NO984533D0 (no) 1998-09-28
ZA972639B (en) 1997-10-02
RU2178414C2 (ru) 2002-01-20
SK133198A3 (en) 1999-02-11
HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
BR9708389A (pt) 2000-01-04
EP0889889A1 (en) 1999-01-13
PL329123A1 (en) 1999-03-15
CZ294413B6 (cs) 2004-12-15
ATE340173T1 (de) 2006-10-15
ES2271967T3 (es) 2007-04-16
CA2250347A1 (en) 1997-10-09
CZ306898A3 (cs) 1999-01-13
CN1215400A (zh) 1999-04-28
JP2000507949A (ja) 2000-06-27
AU708053B2 (en) 1999-07-29
SK285119B6 (sk) 2006-06-01
AU2029497A (en) 1997-10-22
JP3989554B2 (ja) 2007-10-10
TR199801942T2 (xx) 2000-08-21
NO320970B1 (no) 2006-02-20
HU227454B1 (en) 2011-06-28
NZ331860A (en) 2000-04-28
IL126187A0 (en) 1999-05-09
CA2250347C (en) 2006-02-21
CN1100055C (zh) 2003-01-29
HUP9902471A2 (hu) 2000-03-28
US6225312B1 (en) 2001-05-01
NO984533L (no) 1998-11-02
DK0889889T3 (da) 2007-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189256B1 (pl) Związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków
USRE41425E1 (en) Piperazine and piperidine compounds
RU2246494C2 (ru) Новые фенилпиперазины
EP0900792B1 (en) Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
CA2036978A1 (fr) Derives d&#39;aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5084454A (en) 2-(piperidinylmethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4h-1,4-benzoxazines useful as antipsychotics
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
JPH09124643A (ja) 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물
EP0302787B1 (fr) Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5229383A (en) Piperazine-substituted 1,4-benzoxazine derivatives and their use in treating disorders of the central nervous system
HK1018272B (en) Substituted pyridylmethylpiperazine and piperidine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders
HU203750B (en) Process for producing 3-bromo-2,6-dimethoxy-benzamides and pharmaceutical comositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130320