JP3989554B2 - ピペラジンおよびピペリジン化合物 - Google Patents
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Description
式(a)
式中、
−Aは5−7環原子の複素環式基を表し、ここで基O、NおよびSからの1−3個のヘテロ原子が存在し、
−R1は、水素またはフルオロであり、
−R2は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはオキソ基であり、そしてpは0、1または2であり、
−Zは、炭素または窒素を表し、そしてZが窒素である時は点線は単結合であり、そしてZが炭素である時は単または二重結合であり、
−R3およびR4は、独立して水素またはC1-4アルキルであり、
−nは1または2の値を有し、
−R5はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシまたはC1-4アルキルであり、そしてqは0、1、2または3であり、
−Yはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、これらの基はヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1-4アルキルアミノカルボニルの群の1−3個の置換基で置換されてもよい、
の化合物およびそれらの塩が興味深い薬理学的特性を有することが見いだされた。
本発明に従い好適な化合物は、式中、Aがフェニル基と一緒に式b−mの基
ここで、R1および(R2)p、nは1であり、R3、R4、(R5)q、YおよびZは上記意味を有する、
を表す式(a)の化合物、ならびにそれらの塩である。
特に好適であるのは、Aがフェニル基と一緒に、オキソ基によりヘテロ環が置換されている式(b)の基または式(l)の基を表し、そしてYが上記のように置換されてもよいフェニルであり、そして式中、nが1であり、R3およびR4が水素であり、R5がヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり、qが0または1であり、Zが窒素である式(a)の化合物およびそれらの塩である。
特に好適であるのは、Aがフェニル基と一緒に、オキソ基によりヘテロ環が置換された式(l)の基であり、qが0であり、そしてYがフェニルである式(a)の化合物およびそれらの塩である。
欧州特許出願公開第0650964号明細書から、フェニル基および/または複素環式基および/またはピペラジン基で置換され得る式
式中、
R0はC1-4アルキルである、
の化合物は、5-HTレセプターと結合することにより中枢神経系に作用することが知られている。特に、これらの化合物は5-HTレセプターのサブタイプ、すなわち5-HT1Aおよび5-HT1Dレセプターに結合する。
驚くべきことには、本発明の化合物がドパミンD2およびセロトニン5-HT1Aレセプターの両方に高い親和性(両レセプター型について7.0-9.5pKi範囲)を示すことがここに見いだされた。この組み合わせは、精神分裂病および他の精神障害に有用であり、そしてすべての疾患症状(例えば陽性症状、陰性症状および認知欠如)の処置に、より完全な処置を可能とするかもしれない。
これらの化合物は、ドパミンD2-、D3-およびD4-レセプターで、部分的なアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして、変化する活性を表す。幾つかの化合物は、マウスにおいてアゴニスト−様の効果をドパミンレセプターで表すが、それらはモルホリン−誘導化登攀行動を強力に弱める(ED50値<1mg/kg p.o)。この化合物は5-HT1Aレセプターアゴニストとして変化する活性を表し、そしてセロトニンの行動症候群の外観を異なる強さで誘導する。
これらの化合物は、臨床的に関連性のある抗精神病薬(例えば、条件回避反応;Van der Heyden & Bradford,Behav.Brain Res.,1988,31:61-67)、抗鬱薬(例えば、低反応率分化強化;van Hestら、Psychopharmacology,1992,107:474-479)および抗不安薬(例えば、ストレス−誘導化発声の抑制;van der Poelら、Psychopharmacology,1989,97:147-148)に感受性の治療モデルで活性である。
臨床的に関連性のあるドパミンD2レセプターアンタゴニストとは対照的に、記載した化合物は齧歯類に強硬症を誘導する傾向が低く、しかもそれ自体は、現存する抗精神病薬よりも錐体外路の副作用を誘導することが少ないようである。
これらの化合物に固有の5-HT1Aレセプターアゴニズムは、錐体外路効果を誘導する性質の減少、ならびに抗鬱薬または抗不安薬のいずれかに感受性の行動性モデルで観察される治療効果の原因であり得る。
これらの化合物は、ドパミン作用系またはセロトニン作用系のいずれか、例えばパーキンソン病、攻撃、不安障害、自閉症、めまい、鬱、認知または記憶障害、そして特に精神分裂病または他の精神障害での妨害により引き起こされる中枢神経系の影響または疾患を処置するために価値があるようである。
これらの化合物と医薬的に許容できる酸付加塩を形成できる適当な酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ならびにクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレン−スルホン酸のような有機酸である。
本発明の化合物は、液体または固体キャリアー材料のような補助物質を使用して、通例の方法により投与剤形に形成することができる。
本発明の化合物は、以下に記載する多数の方法(AからE)に従い得ることができる。これらの方法で使用するピペラジン、ホモピペラジンおよびピペリジンはI−HからXIX−Hとして示し、ここでIからXIXは以下の基を表す:
本発明の化合物の製造で使用するピペリジンXVIII−HからXIX−H(図A1)の合成は、国際公開第94-GB1507号明細書に記載されている手法に準じる。
本発明の化合物の製造で使用するピペラジン(図1A)の合成は、XI−H、XIII−HおよびXV−H(以下参照)を除き、欧州特許出願公開第01890612号明細書に記載されている。
ホモピペラジンXI−HおよびピペラジンXIII−HおよびXV−Hは新規であり、そしてそれらの製造を以下に与える(スキームA.iからA.iii)。
製造XI−H:
製造XIII−H:
工程1−3(スキームA.iii):
7-ニトロ-インドールは、S.M.Parmerterら、J.Am.Chem.Soc.80,(1958),4621-2により記載された。工程1、2および3は、欧州特許出願公開第0650964号明細書に記載された合成と同様に行った。
製造XV−H;
スキームA.iの工程1−3、およびスキームA.iiiの工程1は、実施例に詳細に記載し、そしてスキームA.iiiの工程2および3の手法は、欧州特許出願公開第0189612号明細書に記載されているものと同様である。
化合物I−HからXIX−HのN−H部分のH−原子は、5つの異なる化学的方法(A、B、C、DおよびE、以下を参照にされたい)で基Qにより置換することができ、その結果、本発明の化合物を生成する。図A2では、Q1−Q34の意味を与える。
合成経路A
化合物A1−A14およびA16−A28は、スキームA1(以下を参照にされたい)に描いた合成に従い製造した。ピペラジン(I−HからVI−HおよびVIII−HからXVII−H)を、アセトニトリル中で塩基として作用するEt(i-Pr)2Nを用いて、場合によってはKIを加えて、Q−X(X=Cl、Br、OMs)と反応させた。Et3Nは、Et(iPr)2Nの代わりに使用できる。
以下の合成経路B−Eは、ピペラジンの合成に限定されず、ピペリジンの製造にも使用できる。
合成経路B.
化合物は、スキームB1(以下を参照にされたい)に描いた合成に従い製造することもできる。ピペラジンI−Hを、2-フェニル−フェノールおよびホルムアルデヒドとEtOH中で反応させた。
合成経路C.
化合物C1−C4は、スキームC1(以下を参照にされたい)に描いた合成に従い製造できる。フェニルピペラジンを、幾つかのメタ−置換されたフェニル安息香酸クロライドと反応させて、対応するアミドを生成した。このアミドは引を続き、LiAlH4により化合物C1−C4に還元した。
化合物C2およびC3は、スキームC2に描いたように製造した。
合成経路D.
化合物D1−D18およびD21−D23は、スキームD1(以下を参照にされたい)に描いた合成に従い製造した。アリールボロン酸を、塩基性条件下で触媒量のPd(PPh3)4の存在中で芳香族臭化物と反応させた。このいわゆる「スズキ(Suzuki)」反応は、C−C結合した最終生成物Dを生じる。
化合物D19およびD20は、スキームD2に描いた変更合成に従い製造した。
上記のスズキ反応を行った後、さらなる加水分解工程で保護ベンジル基を標準的手法(例えば、熱く濃いHCl)により除去する、例えば手法E2(スキームE2)も参照にされたい。
合成経路E.
化合物E2およびE3は、スキームE1に描く合成に従い製造した。中間体は異なるが、合成経路Dに記載したものと同じスズキ反応をここでも適用する。
化合物E1は、スキームE2に描く変更合成に従い製造した。スキームE1に描いた合成に加えた工程は、保護ベンジル基の加水分解であった。
式(a)の化合物および多数の中間体化合物の製造を、これから以下の実施例で詳細に記載する。
実施例1
手法A1(スキームA1);1.0g(4.3ミリモル)のピペラジンIII−Hおよび1.2g(4.7ミリモル)のQ1−Brを、20mlのCH3CNに加えた後、0.52g(5.1ミリモル)のEt3Nおよび少量のKIを加えた。反応混合物を撹拌し、そして16時間、窒素雰囲気下で還流した。混合物を冷却した後、溶媒を真空で除去し、残った残渣をCH2C12に溶解し、そして続いて0.5N NaOHおよび塩水(2×)で洗浄した。有機画分をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去した後、溶媒を真空下で除去して残渣を生じた。この残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:CH2Cl2/MeOH 99/1)の後に、化合物A11(遊離塩基、表1))を生じた。続いて残渣をエーテルに溶解し、これに1当量の1N HCl/EtOHを加えた。沈殿が生じ、そして0.98g(2.3ミリモル、52%)の純粋なA11.HClを得た。融点228−30℃。1H-NMR(CDCl3,δ):2.18(m,2H),3.09(広い,2H),3.3-3.7(広い クラスター,6H),4.21(m,4H),4.30(s,2H),6.59(dd,J=1および8 Hz,1H),6.71(dd,J=1および8 Hz,1H),6.82(t,J=8 Hz,1H),7.37(m,1H),7.47(m,2H),7.53(t,J=8 Hz,1H),7.62-7.74(クラスター,4H),7.90(t,J=2 Hz,1H),12,9(広い,1H).
上記の合成に従い、化合物A1−A14およびA16−A28を同様に製造し、まとめについては表A1を参照にされたい。化合物A15は手法5と同様に、化合物A14からLiAlH4/THFを用いて還元することにより製造した(以下を参照にされたい、A14の還元は室温の代わりに還流温度で行った)。
経路Aで使用する中間体
中間体Q−X:
Q2−OH、Q3−OHおよびQ5−OHからQ9−OHは:実施例(Q2−OH)、スキームA2を参照にされたい;アリールボロン酸を、芳香族臭化物と塩基性条件下で触媒量のPd(PPh3)4の存在下で反応させた。このいわゆる「スズキ」反応で、C−C結合した中間体Q−OHを生じた。適用したボロン酸は、対応する臭化物を介して容易に得ることができる;例えば一般的手法については、D.Janietzら、Synthesis,(1993)33.および本明細書に引用した技術文献を参照にされたい。
手法A2(スキームA2):
10mlのジメトキシ-エタンを窒素雰囲気下で還流した後、溶媒を冷却した。続いて0.85ml(1.43g、8.8ミリモル)の2-ブロモ-チオフェンを加え、そして窒素を溶液に10分間通した。次に0.4g(0.35ミリモル、0.04eq)のPd(PPh3)4を溶液に加えた。10分間撹拌した後、8.5mlの2N Na2CO3/H2Oを、そして次に1.25g(8.2ミリモル)の3-(ヒドロキシメチル)-フェニルボロン酸(約2mlのEtOHに溶解した)を反応混合物に加えた。この反応混合物を加熱し、そして4時間還流した後、加熱を止め、反応は室温でさらに16時間撹拌した。形成した沈殿をCelite上で濾過し、そしてフィルターをEtOAc/H2Oで洗浄した。濾液をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去した後、溶媒の蒸発後の濾液から2.1gの油が生成した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液メチル-tert-ブチル-エーテル/ヘキサン1/1)により、0.85g(4.5ミリモル、51%)の所望の生成物Q2−OHを得た。
同様に、以下のメタ−置換されたベンジルアルコールQ−OHを、以下の表A2に与える芳香族臭化物およびボロン酸の組み合わせから製造した。
表A2に掲げたすべてのQ−OHは、標準的手法を通してそれらの対応するメシレートへ成功裏に転換された(例えばMsClおよびEt3N、EtOAc中)。しかしQ8−OHおよびQ9−OHの場合は、対応するメシレートは得られず、2N HClを用いた処理により対応するクロライドQ8−ClおよびQ9−Clを得た。この2つの化合物も、スキームA1に描いた反応で優れたアルキル化剤であった。
中間体Q1−Br、スキームA3を参照のこと:
メタ-フェニル-トルエン(S1=H)を、N-ブロモ-スクシンイミド(NBS)の作用により、触媒量のジベンゾイルペルオキシドの存在下での臭化に供した。
手法A3(スキームA3):
Q1−Br:3g(29.8ミリモル)の3-フェニル-トルエンおよび5.3g(29.8ミリモル)のN-ブロモ-スクシンイミド(NBS)を、30mlのCCl4に溶解した。少量のジベンゾイルペルオキシドを加え、そして反応混合物を10時間還流した。この期間、過剰な少量のジベンゾイルペルオキシドを加えた。冷却した後、反応混合物をCCl4および水で希釈した。この二相系を2N NaOHでアルカリ性とし、その後に撹拌した。有機層を1N NaOHおよび水で洗浄し、そして続いてMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去した後、真空で溶媒を除去して8.0gの残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:Et2O/石油エーテル1/9)により精製し、5.3g(21.5ミリモル、72%)の純粋な中間体Q1−Brを得た。
Q10−Brの場合には、所望の2-フルオロ-5-フェニル-トルエン(S1=F)をフェニルボロン酸および2-フルオロ-5-ブロモ-トルエンから、手法A2に準じてスズキ反応を介して製造した。スキームA3を参照にされたい。
Q4;
実施例(Q4−OH)、スキームA4を参照にされたい:
Mel/KOtBuの作用による3-フェニル-4-ヒドロキシ-安息香酸(製造に関しては米国特許第4873367号明細書を参照にされたい)のジ−メチル化で、対応するメトキシ-安息香酸メチルエステルを生成し、これを次にQ4−OHに還元できた(LiAlH4)。
手法A4(スキームA4):
工程1:4.0g(19ミリモル)の3-フェニル-4-ヒドロキシ-安息香酸を、70mlのDMFに溶解し、これに4.6g(41ミリモル)のKOtBuを加え、そして混合物を30分間撹拌した。この期間の後、3.0g(21ミリモル)のMelを加え、そして反応混合物を室温で14時間撹拌し、この間、Melの第2当量を加えた。溶媒を真空で除去して残渣を残し、これをEtOAcに溶解した。この溶液を2N NaOHと震盪した。有機画分をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、3.65g(16.0ミリモル、84%)のかなり純粋な3-フェニル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステルを得た。このバッチをさらに精製することなく手法A5に記載の還元に使用した。
手法A5(スキームA4):
工程2:0.68g(18ミリモル)のLiAlH4を、20mlの乾燥THFに加え、そして窒素雰囲気下で撹拌した。続いて3.65g(16.0ミリモル)の3-フェニル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(60mlの乾燥THFに溶解したもの)を、LiAlH4/THF混合物に滴下した。撹拌を室温で1時間続行した。反応混合物を冷却(氷/水)し、そしてTHFと混合した0.7mlの水を加え、そしてに1.4mlの2N NaOHを加えた。次に混合物を10分間還流し、その後、塩を取り出すために濾過した。塩を熱THFで洗浄し、そして洗浄液を濾液と合わせた。溶媒を真空下で除去すると、3.1g(14.5ミリモル、90%)のかなり純粋なQ4−OHを得た。このバッチをさらに精製することなくメシレートQ4−MOsの製造に使用し、これを次にスキームA1に示した反応で使用し、最終的に化合物A8を得た。
実施例2
手法B1(スキームB1):
3.74g(17.0ミリモル)のピペラジンI−Hおよび3.0g(17.0ミリモル)の2-フェニル-フェノールを、80mlの無水EtOHに溶解した。溶液を撹拌している間、2.0ml(24.0ミリモル)の37%CH2O/H2Oを加え、撹拌を48時間続行した。この期間の後、反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液CH2Cl2/石油エーテル1/1)にかけた。最初に、未反応の2-フェニル-フェノール部分が単離され、溶出液を100%CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH 99/1に変えることにより、1.70g(4.2ミリモル、25%)の化合物B1を遊離塩基として得た。融点:174−5℃。1H-NMR(CDCl3,δ):2.65(クラスター,8H),3.83(s、2H),4.27(m,4H),6.48(dd,J=1.5およびJ=8 Hz,1H),6.59(dd,J=1.5およびJ=8 Hz,1H),6.76(t,J=8Hz,1H),6.87(t,J=8 Hz,1H),7.05(dd,J=1.5およびJ=8 Hz,1H),7.28(dd,J=1.5およびJ=8 Hz,1H),7.32(m,1H),7.42(t,J=8 Hz 2H),7.61(m,2H),11.4(広い s,1H).
実施例3
手法C1(スキームC1):
工程1:窒素雰囲気下で、0.8g(3.4ミリモル)の3-(3-メトキシ-フェニル)安息香酸を、15mlの乾燥THFに0.65mlのEt3Nと一緒に溶解した。溶液を0℃に冷却し、そして撹拌しながら0.42mlのi-ButO(CO)Clを加えた。30分後、0.71g(3.2ミリモル)のI−H(5mlの乾燥THFに溶解したもの)を前の溶液に加えた。反応混合物を室温とし、そして撹拌を16時間続行した。この期間の後、反応混合物を2N NaOHで処理し、続いて2相系をEtOAcで抽出した。有機画分をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、そして溶媒を真空下で除いた後、残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:EtOAc/石油エーテル1/1)にかけた。収量:0.75g(1.7ミリモル、52%)の対応するアミドを得た。
工程2:0.9gのLiAlH4を20mlの乾燥THFに懸濁し、この懸濁液を還流温度にした後、0.7g(1.6ミリモル)のアミド(工程1の生成物、15mlの乾燥THFに溶解したもの)を懸濁液に加えた。還流を15分間続行した後、反応混合物を冷却(氷/水)し、そして0.9gのH2Oを慎重に滴下した。続いて、1.8mlの2N NaOHおよび0.9gのH2Oを加えた後、混合物を再度20分間、還流温度とした。室温に冷却し、そして濾過すると残渣が残り、これをEtOAcで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、そして溶媒を真空で除去した後、残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:EtOAc)にかけた。収量:0.57g(1.4ミリモル、85%)の純粋な遊離塩基C1を得た。これをEtOAcに溶解し、1当量の1N HCl/MeOHを加えることによりそのHCl塩に転換し、0.50gの純粋なC1.HClを得た。融点:165-7(分解)。1H-NMR(CDCl3,δ):3.24(広い,2H),3.42-3.58(クラスター,4H),3.64-3.84(広い,2H),3.90(s,3H),4.26(m,4H),4.30(s,2H),6.67(広い d,J=8 Hz,2H),6.79(t,J=8,1H),6.93(m,1H),7.23(m,2H),7.38(t,J=8 Hz,1H),7.52(t,J=8Hz,1H),7.65(広い d,J=8 Hz,1H),7.69(広い d,J=8 Hz,1H),7.92(広い s,1H),13.2(広い,1H)。
手法C2(スキームC2):
工程1および2:これらの反応は、手法1、工程1および2(スキームC1)に準じた。
工程3:1.1g(2.4ミリモル)の酢酸エステルを、150mlのEtOHに15mlのH2Oと共に懸濁した後、1.5g(37.5ミリモル)のNaOHを加えた。反応混合物を16時間撹拌した後、EtOHを真空下で除去した。残りの画分を飽和NH4Cl溶液で処理し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機画分を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、そして溶媒を真空下で除去した後、対応する純粋なフェノール誘導体を含有する0.97g(2.3ミリモル、97%)の残渣が残った。
工程4:0.98g(2.3ミリモル)のフェノール誘導体(工程3で得たもの)を、15mlのアセトンに溶解し、これに1.5gの粉末化K2CO3を加えた。撹拌しながら、0.3mlの(CH3)2S04を加えた後、反応混合物を2時間還流した。反応混合物が室温に達した後、溶媒を真空下で除去した。残りの画分に、30mlのH2Oを加え、続いて混合物を45分間煮沸した。混合物を冷却した後、CH2Cl2を用いた抽出を行い、有機画分をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、そして溶媒を真空下で除去した後、0.95g(2.2ミリモル、96%)の対応する純粋なO-メチル化フェノール性誘導体の残渣が残った。
化合物C4の合成は、C2に記載した合成と同様であった。
表Cには、化合物をまとめる。
経路Cで使用する中間体
3-(3-メトキシ-フェニル)-安息香酸(スキームC3)を、W.G.Daubenら、J.Am.Chem.Soc.,75,(1953),4969-73により記載された手法に準じて製造した。3-フェニル-4-アセトキシ-安息香酸(スキームC3)は、3-フェニル-4-ヒドロキシ-安息香酸から標準的手法(スキームC3を参照にされたい)により製造した。この化合物の合成は、米国特許第4873367号明細書に記載された。
実施例4
手法D1(スキームD1):
窒素雰囲気下で、0.4g(2.8ミリモル)の4-ブロモ-フェノールを5mlのトルエンに溶解した。この溶液に、5mlの熱EtOHに溶解した97.5mg(0.084ミリモル、0.03eq)のPd(PPh3)4、2.8mlの2N Na2CO3および1.0g(2.8ミリモル)のボロン酸d1(S5=H)を加えた。生成した混合物を90℃で4時間、激しく撹拌した。反応混合物が室温に達した後、この溶液をEtOAcおよび少量の水で希釈した。次にEtOAcを用いて抽出を行い、合わせた有機画分を塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、引き続いて溶媒を真空で除去した後、1.52gの残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液EtOAc/石油エーテル1/1)にかけた。収量:0.53g(1.3ミリモル、47%)の純粋な遊離塩基D22を得た。この遊離塩基をその二−HCl塩に転換し(EtOAc/エーテルから結晶化)、D22.2HClを得た。融点:222-7℃。1H-NMR(d6-DMSO/CDCl3,4/1δ):3.14-3.30(広い クラスター,4H),3.34-3.56(広い クラスター,4H),4.23(m,4H),4.42(d,J=4 Hz,2H),6.46-6.58(クラスター,2H),6.73(t,J=8Hz,1H),6.89(m,2H),7.47(t,J=7 Hz,1H),7.52-7.66(クラスター,4H),7.99(t,J=1 Hz,1H),9.40(広い、OH N+ H H2O),11.5(広い,1H)。
上記の合成に従い、以下の化合物を製造した(表D)。
経路Dで使用する中間体
スキームD1およびD2で使用する臭化物は、標準的方法により容易に入手でき、あるいは市販されている。スキームD1およびら2で適用するボロン酸は、対応する臭化物(スキームD3)を介して容易に得ることができ、一般的な手法に関してはD.Janietzら、Synthesis,(1993),33およびそこに引用した技術文献を参照にされたい。
使用した臭化物(S5=H、OCH2Ph、スキームD3)は、手法E3(スキームE3)に記載の手法に準じて合成される。
実施例5
手法E1(スキームE1);
5.1g(12.0ミリモル)の1-[(2-メトキシ-5-ブロモ-フェニル)メチル]-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)ピペラジンを、20mlのトルエンに溶解し、これに12mlの2N Na2CO3/H2Oおよび0.45g(0.39ミリモル、0.03eq)のPd(PPh3)4を加えた。次に温めた3mlのEtOHに溶解した1.46g(12.0ミリモル)のフェニル-ボロン酸をこの溶液に加えた。反応混合物を85℃の温度で激しく撹拌した。4時間後、二相反応混合物を室温とした後、有機(トルエン)画分を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせたトルエン−およびEtOAc画分を水および塩水でそれぞれ洗浄した後、有機画分をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、続いて溶媒を真空で除去した後、残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液EtOAc/石油エーテル1/2)にかけた。単離した純粋な遊離塩基E2を、EtOAc/EtOH 1/1に溶解し、そしてこの溶液を1当量の1NHCl/EtOHに溶解し、そしてこの溶液を1当量の1N HCl/EtOHで処理した。収量:1.43g(3.2ミリモル、26%)のE2.HCl。融点:240-2℃(分解)。
1H-NMR(d6-DMSO/CDCl3,4/1δ):3.1-3.3(クラスター,4H),3.48(クラスター,4H),3.93(s,3H),4.23(m,4H),4.41(d,J=5 Hz,2H),6.48(dd,J=1 Hz,J=8 Hz,1H),6.55(dd,J=1 Hz,J=8 Hz,1H),6.73(t,J=8 Hz,1H),7.20(d,J=9 Hz,1H),7.32(m,1H),7.40(t,J=8 Hz,2H),7.71(m,2H),7.75(dd,J=2 Hz,J=9 Hz,1H),8.04(d,J=2 Hz,1H),11.1(広い,1H).
手法E2(スキームE2):
3.0g(5.9ミリモル)のO-ベンジル保護化合物E1を、35mlの濃HClに溶解した後、混合物を撹拌し、還流温度にした。45分間後、過剰量の30ml濃HClを加え、そして還流をさらに45分間続行した。この期間の後、反応混合物を室温とし、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和NaHCO3溶液で処理し、そしてこれをEtOAcで抽出した。有機画分を塩水で洗浄し、そして続いてMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、そして続いて溶媒を真空で除去した後、残った残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液CH2Cl2/MeOH 95/5)にかけた。E1の遊離塩基を単離し、そして1N HCl/EtOHで処理することにより、そのHCl塩に転換した。EtOH/H2Oからの再結晶により1.45g(3.2ミリモル、54%)の純粋なE1.HClを得た。
上述した化合物を表Eにまとめる。
経路Eで使用する中間体
スキームE1に描いたスズキ反応に使用した臭化物は、フェニル-ピペラジンおよび所望の置換された3-ブロモ-フェニル-メチル-X中間体(式中、XはCl、BrまたはOMsを表してよい)から合成できる(スキームE3を参照にされたい)。
手法E3(スキームE3):
6.6g(23.0ミリモル)の(2-メトキシ-5-ブロモ-フェニル)-メチル-ブロミドおよび5.4g(21ミリモル)のI−H.HClを、80mlのCH3CNに加えた後、5.2g(51.0ミリモル)のEt3Nおよび少量のKIを加えた。反応混合物を撹拌し、還流温度に16時間維持した。この時間の後、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液EtOAc/石油エーテル1/2)にかけ、最終的に5.1g(12.2ミリモル、58%)の純粋な1-(2-メトキシ-5-ブロモ-フェニル)メチル]-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)ピペラジンを得た。
適用したボロン酸は、対応する臭化物を通して容易に得ることができ、一般的な手法に関してはD.Janietzら、Synthesis,(1993),33および本明細書に引用した技術文献を参照にされたい。
スキームA.iによる中間体XI-Hの製造
工程1(スキームA.i):
5.1g(25ミリモル)の1-(フェニルメチル)-ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジ-アゼピン-5-オン(製造に関してはDickermanら、J.Org.Chem.,19,(1954),1855-61を参照にされたい)および7.39g(37.5ミリモル)の7-ブロモベンズフランを、3.45(25ミリモル)の乾燥K2CO3および0.48g(2.5ミリモル)のCulと共にフラスコに入れ、そして120℃で90時間、混合物を撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温とした後、40mlのトルエンを加えた。この懸濁液をCeliteで濾過し、残渣を温めたトルエンで洗浄した。合わせた洗浄液および濾液を真空で蒸発させ、12.4gの茶色い油を得た。これをCH2Cl2で希釈し、そして2N NaOH、NaHCO3(飽和)および水でそれぞれ処理した。有機画分をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、そして溶媒を真空下で蒸発させた後、11.7gの茶色い油が残った。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:CH2Cl2/MeOH 98/2)にかけ、そして5.7g(83%)の所望の生成物を得た。
工程2(スキームA.i):
40mlの乾燥THFに溶解した5.9g(18.6ミリモル)の工程1の生成物を、2.14g(55.8ミリモル)のLiAlH4混合物(100mlのEt2O中)に滴下し、撹拌を3時間続行した。この期間の後、反応混合物をそれぞれ2.1mlのH2O(THF中)、4.2mlの2N NaOHそして2.4mlのH2Oで処理した。撹拌を2時間続行した後、混合物をCeliteで濾過し、残渣をそれぞれTHFそしてCH2Cl2で洗浄した。合わせた洗浄液および濾液を、真空で蒸発させて5.4gの茶色い油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:CH2Cl2/MeOH 98/1)にかけ、そして4.83g(85%)のジアゼピン同族体を得た。
工程3(スキームA.i):
4.83g(15.8ミリモル)の工程2の生成物を、65mlの1,2-ジクロロエタンに撹拌しながら溶解した。窒素雰囲気下、2−4℃で、25mlの1,2-ジクロロエタンに溶解した2.3g(15.8ミリモル)のCl(CO)O(CHCl)CH3(「ACE-クロライド)」を、前の溶液に10分間で滴下した。次に反応混合物を10時間還流した。この時間の後、反応混合物を真空で濃縮し、5.1gの残渣が残った。これをMeOHで希釈し、そして得られた溶液を16時間還流した。反応混合物を室温とした後、溶媒を真空下で除去して4.2gの残漬を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)にかけた。収量:2.8g(82%)の1-(7-ベンズフラニル)-ヘキサ-ヒドロ-1,4-ジアゼピン。
XV−Hの製造、スキームA.iiiを参照にされたい:
工程1(スキームA.iii)
3.94g(21.9ミリモル)の7-ニトロ-2-ベンゾキサゾリノン(この化合物の製造に関しては、欧州特許出願公開第0189612号明細書およびそこに引用されている技術文献を参照にされたい)を、40mlのDMSOに溶解した後、1.72gの85%粉末化KOH(26.2ミリモル)を加えた。撹拌および冷却(水)しながら、6mlのDMSOに溶解した3.72g(26.2ミリモル)のMelを10分間にわたって滴下した。撹拌を室温で16時間続行し、この間に過剰量のMel(0.5g)を加えた。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈した後、CH2Cl2で抽出を行った。合わせた有機画分を、水および塩水でそれぞれ洗浄した後、有機画分をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、そして溶媒を真空下で除去した後、4.1gの固体残渣が残った。これのフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:CH2Cl2)により、3.6g(85%)の純粋な3-メチル-7-ニトロ-2-ベンゾキサゾリノンを得た。
Claims (9)
- 式(a)
式中、
Aは5−7環原子の複素環式基を表し、かつ、該複素環式基にはO、NおよびSからなる群より選ばれる1−3個のヘテロ原子が存在し、
R1は、水素またはフルオロであり、
R2は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはオキソ基であり、
そしてpは0、1または2であり、
Zは、炭素または窒素を表し、そしてZが窒素である時、点線は単結合であり、そしてZが炭素である時、点線は単または二重結合であり、
R3およびR4は、独立して水素またはC1-4アルキルであり、
nは1または2の値を有し、
R5はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシまたはC1-4アルキルであり、そしてqは0、1、2または3であり、
Yはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、これらの基はヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1-4アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれる1−3個の置換基で置換されてもよい、
で表される化合物またはその塩。 - Aがフェニル基と一緒に、オキソ基によりヘテロ環が置換された式(b)の基または式(l)の基を表し、そしてYが請求項1に述べたように置換されてもよいフェニルであり、そしてZが窒素であることを特徴とする、請求項2に記載の化合物またはその塩。
- R3およびR4が水素であり、qが0であるか、またはqが1、2もしくは3である時R5 がヒドロキシ、メトキシもしくはハロゲンであり、そしてYが請求項3で定義した意味を有することを特徴とする、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- Aがフェニル基と一緒に、オキソ基によりヘテロ環が置換された式(l)の基であり、qが0であり、そしてYがフェニルであることを特徴とする、請求項4に記載の化合物またはその塩。
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