MX2011004490A - Moduladores de cxcr7. - Google Patents

Moduladores de cxcr7.

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MX2011004490A
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Juan C Jaen
Xi Chen
Penglie Zhang
Yibin Zeng
Jay Powers
Pingchen Fan
Mark M Gleason
Lianfa Li
Jeffrey P Mcmahon
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Chemocentryx Inc
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Abstract

Se proporcionan compuestos que tienen la fórmula I, (Ver fórmula (I)) o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos u N-óxidos de lo mismo y que son útiles para unirse a CXCR7, y para tratar enfermedades que son dependientes, al menos parcialmente, de la actividad de CXCR7. En consecuencia, la presente invención proporciona en aspectos adicionales, las composiciones que contienen uno o más de los compuestos anteriormente mencionados en la mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

MODULADORES DE CXCR7 REMISIONES A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la ventaja de Solicitudes Provisionales de E.U. con Números de Serie 61/111,251, presentada el 4 de noviembre de 2008 y 61/219,341, presentada el 22 de junio de 2009, las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a novedosos compuestos y composiciones farmacéuticas que inhiben la unión de la quimocina SDF-1 (también conocida como quimocina CXCL12) o I-TAC (también conocida como CXCLll) al receptor de quimocina CXCR7. Estos compuestos son útiles en la prevención de proliferación de célula tumoral, formación tumoral, vascularización tumoral, metástasis, enfermedades inflamatorias incluyendo, entre otras, artritis, trastornos inflamatorios renales y esclerosis múltiple, las afecciones de la vascularización impropia incluyen, entre otros, cicatrización de heridas, el tratamiento contra la infectividad por VIH, y el tratamiento contra diferenciación de célula pluripotencial y trastornos de movilización (también ver, USSN 10/912,638 y 11/050,345 co-pendiente) .
Las quimocinas son una superfamilia de proteínas pequeñas, parecidas a una citocina que inducen la reconfiguración citoesquelética, la adherencia firme a células endoteliales y la migración direccional y también pueden efectuar la activación y proliferación celular. Las quimocinas actúan de una forma coordinada con proteínas de superficie celular para dirigir la dirección al objetivo específica de diversos subconjuntos de células a sitios anatómicos específicos.
Los primeros esfuerzos de investigación de varios grupos han indicado una función para el receptor de quimocina CXCR4 en metástasis y crecimiento tumoral. Muller, et al., "Invo'lvement of Chemokine Receptors in Breast Cáncer Metástasis," Nature, 410:50-56 (2001), ha demostrado que las células tumorales de mama usan mecanismos regulados por quimocina, como los que regulan, el tráfico de leucocitos, durante el proceso de metástasis. Las células tumorales expresan para un patrón distinto, no aleatorio de receptores de quimocina funcionalmente activos. La señalización a través de CXCR4 regula la polimerización de actina y la formación de pseudopodios en células de cáncer de mama, e induce respuestas quimiotácticas e invasivas. Además, los órganos que representan los sitios principales de la metástasis de cáncer de mama (como nodulos linfáticos, médula ósea, y pulmones) son las fuentes más abundantes de ligandos para el receptor CXCR4.
Mediante el uso de ratones inmunodeficientes , Muller y sus colegas lograron reducir la metástasis de células de cáncer de mama de humano inyectadas tratando ratones con un anticuerpo conocido por ligar a CXCR4. Su descubrimiento sugiere que la metástasis de cáncer de mama podría reducirse tratando a un paciente con un antagonista CXCR4.
Bertolini, et al., "CXCR4 Neutralization, a Novel Terapeutic Approach for Non-Hodgkin' s Lymphoma, " Cáncer Research, 62:3106-3112 (2002), demostró una reducción del volumen tumoral así como una supervivencia prolongada de ratones inmunodeficientes inyectados con células de linfoma de humano sometidas a tratamiento con anticuerpos anti-CXCR4. Ellos interpretaron si descubrimiento por significar que el volumen tumoral podría reducirse tratando a un paciente con un antagonista CXCR4.
Los estudios más recientes sugieren que otro receptor de quimocina, CXCR7, también puede ser un objetivo en el tratamiento anticancerígeno. CXCR7 se expresa preferentemente en células transformadas sobre células normales, con la expresión detectable en varios cánceres de humano. Los estudios in vitro indican que la proliferación de células de expresión de CXCR7 puede inhibirse mediante un antagonista de CXCR7. Los estudios in vivo en ratones indican que los antagonistas CXCR7 pueden inhibir la formación tumoral y el crecimiento tumoral.
La importancia potencial de CXCR7 se ilustra por una interpretación alternativa de la reducción del volumen tumoral observado por Bertolini y colegas. Esta reducción podría ser claramente el resultado de una depuración regulada por el anticuerpo, y no el resultado del anticuerpo anti- CXCR4 como al principio creído. En una depuración regulada por el anticuerpo, cualquier anticuerpo que reconociera una proteína en la superficie celular de las células de linfoma tendría tienen el mismo efecto que esto atribuido al anticuerpo anti-CXCR4. Lamentablemente, Bertolini y los estudios de colegas son inconcluyentes en cuanto a si respuesta tumoral observada es debido a depuración regulada por el anticuerpo o interacción con CXCR4.
Sin embargo, se sabe ahora que las células de linfoma usadas por Bertolini y colegas expresan para tanto CXCR4 como CXCR7. SDF-1 es el único ligando para CXCR4. SDF-1 e I-TAC ambos ligan CXCR7. Usando un anticuerpo anti-SDF-1, se ha mostrado ahora que los antagonistas de CXCR7 son responsables de la reducción de la carga tumoral y aumentaron la tasa de supervivencia. Como SDF-1 es el único ligando para CXCR4, uno esperaría que la neutralización de SDF-1 con el anticuerpo anti-SDF-1 sería equivalente a la neutralización de CXCR4 con el anticuerpo anti-CXCR4. Sin embargo, experimentos que usan un anticuerpo anti-SDF-1 demostraron sólo una reducción parcial de la carga tumoral y una mayor tasa de supervivencia. Como resultado, CXCR7 es el objetivo probable, ya que la actividad continua aparece debido a las interacciones del segundo ligando, I-TAC, con CXCR7.
Hasta hace poco, la posible importancia de CXCR7 en proliferación de célula tumoral, crecimiento tumoral, y metástasis era desconocida. Ahora, pruebas recientes señalan la capacidad de ciertos antagonistas CXCR7 de prevenir el crecimiento y la diseminación de cáncer, y los modelos de expresión indican una distribución tisular limitada para el receptor CXCR7 que guarda correlación a tumorigenesis .
Más aún, recientemente ha sido descubierto que CXCR7 puede funcionar como un co-receptor para el virus de la inmunodeficiencia humana cierto genéticamente divergente (VIH) y virus de inmunodeficiencia símico (SIV) , particularmente para el HIV-2-ROD, un aislado de X4-trópico (Shimizu, N. et al., J. Virol . , (2000) 74: 619-626; Balabanian, K., et al., J. Biol. Chem. , en prensa; publicado el 17 de agosto de 2005 como Manuscrito M508234200) .
Todavía adicionalmente, SDF-1, se ha descrito para tener una función en la movilización de células progenitoras hematopoyéticas y células pluripotenciales, y particularmente de aquellas células que albergan el receptor CXCR4, de tejidos hematopoyéticos específicos que incluyen la médula ósea se ha descrito (Hattori, K. , et al., Sangre, (2000) 97:3354-3360; el WO 2005/000333, la descripción de que se incorporan aquí por referencia) . Los estudios más recientes sugieren que el receptor CXCR7 también puede desempeñar un papel en procesos de movilización de célula pluripotencial.
En vista de lo anterior, es evidente que los compuestos que son capaces de unirse específicamente receptores CXCR7 pueden ser útiles para tratar enfermedades y otras afecciones biológicas que pueden beneficiarse de las interacciones. La presente invención proporciona los compuestos junto con composiciones farmacéuticas y métodos relacionados para el tratamiento .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, en un aspecto, compuestos que tienen la fórmula I, (I) o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o N-óxidos de lo mismo. Diversos grupos (p.ej, R1, R2, R3, C1, C2, C3 y el subíndice n) se describen en la Descripción Detallada de la Invención.
Los compuestos que se proporcionan aquí- son útiles para la unión a CXCR7, y para tratar enfermedades que son dependientes, al menos parcialmente, de la actividad CXCR7.
En consecuencia, la presente invención proporciona, en aspectos adicionales, composiciones que contienen uno o más de los compuestos¦ anteriormente mencionados en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Incluso en otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para tratar diversas enfermedades, mencionadas adicionalmente aquí, que comprende la administración a un paciente con necesidad de tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula anterior durante un período de tiempo suficiente para tratar la enfermedad.
Incluso en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para diagnosticar la enfermedad en un paciente. En estos métodos, los compuestos se proporcionan aquí administrados en forma marcada a un paciente, seguido de formación de imágenes de diagnóstico para determinar la presencia o ausencia de CXCR7. En un aspecto relacionado, un método para diagnosticar la enfermedad se lleva a cabo poniendo en contacto un tejido o muestra sanguínea con un compuesto marcado como está previsto aquí y determinando la presencia, ausencia, o cantidad de CXCR7 en la muestra.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A-1I, 2A-2X y 3A-3H proporcionan estructuras y actividad para compuestos de la invención preparadas por los métodos ilustrados en los Ejemplos o mediante los métodos relacionados con aquellos en los Ejemplos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviatura y Definiciones El término "alquilo", por si mismo o como parte de otro sustituto, significa, a menos que se indique otra cosa, un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene la cantidad de átomos de carbono designados (es decir. Ci-s significa uno a ocho carbonos) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y lo similar. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. De forma similar, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos de los1 grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, de 2 propenilos, crotilo, de 2 isopentenilos , 2- (butadienilo) , de 2,4 pentadienilos , 3-(de 1,4 pentadienilos), etinilo, 1 propinilo y de 3 propinilos, de 3 butinilos, y los homólogos más elevados e isómeros. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen la cantidad indicada de átomos de anillo (p.ej. C3-6 cicloalquilo) y que es completamente saturado o que tiene no más que un doble enlace entre vértices de anillo." Cicloalquilo" también es significado referirse a anillos de hidrocarburo bicíclicos y policíclicos tal como, por ejemplo, bibiclo [2.2.1] heptano, bibiclo [2.2.2] octano, etc. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo de cicloalquilo que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, donde nitrógeno y los átomos de azufre son opcionalmente oxidados, y el átomo (s) de nitrógeno es opcionalmente cuaternizado . El heterocicloalquilo puede ser un monocíclico, un bicíclico o un sistema de anillo polycilic. No los ejemplos que limitan de grupos de heterocicloalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoina, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, y lo similar. Un grupo de heterocicloalquilo puede fijarse al resto de la molécula a través de un carbono cíclico o un heteroátomo.
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otros medios sustitutos un ' radical divalente derivado de un alcano, como ejemplificado por-CH2CH2CH2CH2- . Por lo común, alquilo (o alquileno) el grupo tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono que se prefieren en la presente invención. El término "alquilo inferior" o "alquileno inferior" son un grupo de alquilo o alquileno de cadena más corto, que generalmente tiene cuatro o menos átomos de carbono. De forma similar, "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a formas insaturadas del "alquileno" que tienen doble o triples enlaces , respectivamente .
Como se utiliza aquí, una línea ondulada, que cruza un enlace individual, doble o triple en cualquier estructura química representada aquí, representa la unión de punto del enlace individual, doble o triple al resto de la molécula .
Los términos "alcoxilo", "alquilamino" y "alquiltiol" (o tioalcoxilo) se usan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula vía lado a lado un átomo oxigénico, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. Además, para grupos de dialquilamino, las porciones de alquilo pueden ser el igual o diferente y también pueden combinarse para formar un 3-7 anillo miembro con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se fija. En consecuencia, un grupo representado como -NRaRb implica piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, acetidinilo y lo similar.
Los términos "halo" o "halógeno", por ellos o como parte de otro sustituto, significan a menos que se indique otra cosa, átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Además, los términos, como "haloalquilo" , impican la inclusión de monohaloalquilo y polihaloalquilo . Por ejemplo, el término "haloalquilo de C1-4" es la media para incluir el trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo , 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y lo similar.
El término "arilo" significa, a menos que se indique otra cosa, un, grupo de hidrocarburo rico en enlaces no saturados, por lo común aromático que puede ser un anillo individual o múltiples anillos (hasta tres anillos) que son fusionados conjuntamente o unido covaleñtemente . El término "heteroarilo" se refiere a grupos de arilo (o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O, y S, donde nitrógeno y los átomos de azufre son opcionalmente oxidados, y el átomo (s) de nitrógeno es opcionalmente cuaternizado . Un grupo de heteroarilo puede fijarse al resto de la molécula a través de un heteroátomo . Los ejemplos no limitantes de grupos de arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras los ejemplos no limitantes de grupos de heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, uinolinilo, quinoxalinilo , quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo , pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas , benzotiaxolilo , benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo , isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y lo similar. Los sustitutos para cada uno del arilo célebre anterior y sistemas de anillo de heteroarilo se seleccionan a partir del grupo de sustitutos aceptables descritos a continuación.
El término "arilalquilo" implica incluir a aquellos radicales donde un grupo de arilo se fija a un grupo alquilo (p.ej, bencilo, fenetilo, y lo similar). De forma similar, el término "heteroaril-alquilo" implica incluir a aquellos radicales donde un grupo de heteroarilo se fija a un grupo alquilo (p.ej, piridilmetilo, tiazoliletilo, y lo similar).
Los términos anteriores (p.ej, "alquilo," "arilo" y "heteroarilo"), en algunas modalidades, incluirán ambas formas sustituidas y no sustituidas del radical indicado. Los sustitutos preferidos para cada tipo del radical se proporcionan a continuación.
Los sustitutos para los radicales de alquilo (incluyendo aquellos grupos comúnmente referidos como el alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: .-halógeno, -O', -NR'R", -SR', -SiR'R "R"', -OC (O) R' , -C (O) R' , -C02R' , -CONR'R", -0C (O) NR'R", -NR"C (O) R' , -NR'-C (O) NRR" ' , -NR"C (O) 2R' , -NH-C ( H2) =NH, -NR'C (NH2) = H, -NH-C (NH2) = R' , -S (O) R' , -S (O) 2R' , -S (O) 2NR'R",-el número (O) 2R" , -CN y -N02 en una cantidad que abarca desde el cero a (2 m' +1), donde m' es la cantidad total de átomos de carbono en el radical. R', R" y R" ' cada uno indistintamente se refiere a hidrógeno, alquilo Ci-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo Ci-s no sustituido, alcoxilo de Ci-s o Ci-8 tioalcoxilo grupos, o grupos alquilo arilo-Ci-4 no sustituidos- Cuando R' y R" se fijan al mismo átomo de nitrógeno, éstos pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un 3-, 4-, 5-, 6-, o anillo 7-miembro. Por ejemplo, -NR'R" implica incluir el 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo .
De forma similar, los sustitutos para el arilo y grupos de heteroarilo se hacen variar y son generalmente seleccionados de: -halógeno, -O' , -OC (O) R' , -NR'R", -SR' , -R', -CN, -NO2, -C02R' , -CONR'R", -C (O) R',> -OC (O) NR'R", -NR"C (O) R' , -NR"C (O) 2R' , -NR'-C (O) NRR"', -NH-C (NH2) -NH, -NR'C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S (O) R' , -S (O) 2R' , -S (O) 2NR'R",-el número (O) 2R" , -N3, perfluoro (C1-C4) alcoxilo, y perfluoro (C1-C4) alquilo, en una cantidad que abarca desde cero a la cantidad total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R' , R" y R" ' son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-8, haloalquilo de Ci- 8, cicloalquilo de C3-6/ alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, arilo no sustituido y heteroarilo, (arilo no sustituido) -C1-4 alquilo, y alquilo aryloxi-Ci-4 no sustituido. Otros sustitutos adecuados incluyen cada uno de los sustitutos de arilo anteriores unidos a un átomo de anillo por un eslabón de alquileno de 1-4 átomos de carbono.
Dos de los sustitutos en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos por un sustituto de la fórmula-T-C (0)-(CH2) q-U-, donde T y U son indistintamente- H-, -0-, -CH2-o un enlace individual, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustitutos en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos por un sustituto de la fórmula (CH2) r-B-, donde A y B son indistintamente-CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S (0)—S (0) 2-, -S (0) 2 R '-o un enlace individual, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces individuales del nuevo anillo tan formado puede ser opcionalmente sustituido por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustitutos en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos por un sustituto de la fórmula-(CH2) S-X-(CH2) t- donde s y t son indistintamente los números enteros de 0 a 3 , y X son-0-, - R'-, -S-, -S (0)--S (0) 2-, o-S (0) 2NR '-. El sustituto R' en -NR' - y -S (0) 2NR '-se selecciona a partir de hidrógeno o alquilo Ci-6 no sustituido .
Como se utiliza aquí, el término "heteroátomo " implica incluir oxígeno (0) , nitrógeno ' (N) , azufre (S) y silicio (Si).
Como se utiliza aquí, el término "células progenitoras " y "células pluripotenciales" se usa de modo indistinto." Las células progenitoras" y " células pluripotenciales" se refieren a células que, en respuesta a ciertos estímulos, pueden formar linajes de célula diferenciada, incluyendo células entre otros hematopoyéticas , mesenquimatosas, epiteliales o mieloides. La presencia de progenitor/células pluripotenciales puede evaluarse por la capacidad dé las células en una muestra para formar unidades formadoras de colonias de diversos tipos, incluyendo, por ejemplo, CFU-GM (unidades formadoras de colonias, macrofagos granulocíticos) ; CFU-GEMM (unidades formadoras de colonias, multipotencial) ; BFU-E (unidades con capacidad de formación rápida, eritroides) ; HPP-CFC (elevadas células potenciales proliferativas que forman la colonia) ; u otros tipos de colonias diferenciadas que pueden obtenerse en el cultivo usando protocolos conocidos. El progenitor/células pluripotenciales de Hematopoetic a menudo es el positivo para CD34. Algunas células pluripotenciales nó contienen este marcador, sin embargo Estos CD34 + las células pueden analizarse mediante ensayos usando la fluorescencia la célula activada que clasifica (FACS) y su presencia pueden evaluarse en una muestra usando este método. Alternativamente, las células pueden analizarse mediante ensayos por FACS para la presencia del receptor de c-kit (CD117), la ausencia del linaje marcadores específicos (p.ej, CD2, CD3 , CD4, CD5, CD8, K1.1, B220, TER-119, y Gr-1 en ratones y CD3 , CD14, CD16, CD19, CD20 y CD56 en humanos) .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" implica incluir las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, según los sustitutos particulares descubiertos en los compuestos descritos aquí. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales básicas de adición pueden obtenerse poniendo en contacto forma neutra de los compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen el aluminio, el amonio, el calcio, el cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, manganic, manganous, potasio, sodio, zinc y lo similar. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de primario, secundario y aminas terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y lo similar, como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N '- dibenzyletilenediamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorpholina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolino, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromine, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y lo similar. Cuando lós compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales ácidas de adición pueden obtenerse poniendo en contacto forma neutra de los compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen los derivados de ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico , fosfórico, monohidrogenofosfórico , dihidrogenofosfórico , sulfúrico, monohidrogenosulfúrico , ácidos hidriodicos, o fosforosos y lo similar, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y lo similar. También incluido son las sales de aminoácidos, como arginate y lo similar, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunoric y lo similar (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Los ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en base o en sales ácidas de adición.
Las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto parental en la manera convencional. Forma parental del compuesto se diferencia de diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares, pero otra cosa las sales son equivalentes a forma parental del compuesto con los objetivos de la presente invención.
Además para salar formas, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos aquí están aquellos compuestos que fácilmente experimentan a cambios químicos bajo estados fisiológicos para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse a los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser de una manera lenta convertidos a los compuestos de la presente invención cuando colocado en un reservorio de parche transdérmico con un reactivo enzimático o químico adecuado.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En términos generales, formas solvatadas son equivalentes a formas no solvatadas y pretenden ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Los ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En términos generales, todas formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, los diaestereómeros , los isómeros geométricos, los regioisómeros y los isómeros individuales (p.ej, enantiómeros separados) son todos conceptualizados para ser abarcados dentro del alcance de la presente invención. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se encuentran en forma enantioméricamente enriquecida, donde la cantidad del exceso enantiomérico para un enantiómero particular se calcula por métodos conocidos . La preparación de formas enantioméricamente enriquecidas también es conocida en la técnica y puede llevarse a cabo usando, por ejemplo, resolución quiral vía lado a lado cromatografía o vía lado a lado formación de sal quiral . Todavía adicionalmente, los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos a uno o más de los átomos que constituyen los compuestos. En consecuencia, en algunas modalidades, los compuestos de la invención se encuentran en forma isotópicamente enriquecida. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse como abarcar desde la cantidad descubierta en la naturaleza a una cantidad que comprende el 100 % del átomo antes mencionado. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tal en cuanto al ejemplo tritium (3H) , yodo 125 (12I) o carbono 14 (1C) , o isótopos no radiactivos, como el deuterio (2H) o carbono 13 (13C) . Las variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a los descritos en otra parte con esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden descubrir la utilidad adicional, incluyendo entre otros, como reactivos de diagnóstico y/o que procesan gráficamente, o como citotoxic/radiotoxic agentes terapéuticos. Además, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden haber alterado características farmacocinéticas y farmacodinámicas que pueden contribuir a seguridad potenciada, tolerabilidad o eficacia durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, o radiactivo o no, pretenden ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
"CXCR7 " , también referido a como "RDC1" o "CCXCKR2 " se refiere a un dominio de siete transmembranas del receptor acoplado a prote na Gsupuesto (GPCR) . El ortólogo canino CXCR7 es al principio identificado en 1991. Ver, Libert et al. Science 244:569-572 (1989). La secuencia de perro se describe en Libert et al., Nuc. Acids Res. 18 (7) : 1917 (1990). La secuencia de ratón se describe en, p.ej, Heesen et al., Immunogenetics 47:364-370 (1998). La secuencia de humano se describe en, p.ej, Sreedharan et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU 88:4986-4990 (1991), que equivocadamente describió la proteina como un receptor del péptido intestinal vasoactivo. "CXCR7" incluye secuencias que son sustancialmente similares a o las variantes modificadas de forma conservadora del SEQ ID NO:l, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO : 4 , SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO : 8 , SEQ ID NO: 9, O SEQ ID NO: 10.
General Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la unión de ligandos al receptor CXCR7 y son útiles en el tratamiento contra diversas enfermedades, incluyendo cáncer, cánceres tumorales particularmente sólidos y linfornas. Más recientemente, la inhibición de unión al ligando a CXCR7 se observa para reducir la gravedad de la artritis reumatoide en un modelo experimental en animales .
Modalidades de la Invención Compuestos La presente invención proporciona, en un aspecto, compuestos que tienen la fórmula I, (I) o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o N-óxidos de lo mismo, donde el subíndice n es un número entero de 0 a 2; cada R1, cuando se encuentra, es indistintamente seleccionado de alquilo Ci_4, -C02Ra, -X-C02Ra, -CONRaRb y -X-C0NRaRb; y R2 y R3 son cada uno los miembros indistintamente seleccionados de H, -Ra, -XRa, -X RaRb, -X HCONRaRb, -XNHCOR3, -X-0-CO RaRb, -X HS02Ra, -C02Ra, -X-C02Ra, -CONRaRb y -X-CONRaRb, o considerado conjuntamente son oxo.
Además, C1 es un miembro seleccionado del grupo que comprende el arilo monocíclico o fusionado y bicíclico y el heteroarilo, donde el grupo de heteroarilo tiene de 1^3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, 0 y S; y donde el arilo y los grupos de heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustitutos R4; C2 es un anillo de cuatro, cinco o seis miembros o de siete miembros monociclico seleccionado del grupo que comprende benceno, heteroaromatico, cicloalcano, y heterocicloalcano , donde los anillos heteroaromaticos y los anillos de heterocicloalcano tienen de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, 0 y S; y donde cada uno de los anillos C2 monocíclicos es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5; C3 es un miembro seleccionado del grupo que comprende hidrógeno, alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3-8, arilo, arilo-C1-4 alquilo, heteroarilo, heteroarilo-Ci-4 alquilo, y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros, donde el grupo de heterocicloalquilo o la porción tienen de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y donde el grupo de heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y cada C3 es opcionalmente sustituido con 1-3 sustitutos R6; cada R4 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -Rc, -C02R , - RRb, -ORa, -X- C02Ra, -CONRaRb y -X-CONRaRb; y dentro de cada uno de R1, R2, R3 y R4, cada Ra y Rb es indistintamente seleccionado de hidrógeno, alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-s, y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros, o cuando unido al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar unos cuatro-anillo cinco-miembro o seis-miembro que tiene de O a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, 0 o S; cada Rc es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci_8, haloalquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-6, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc son opcionalmente adicionales sustituido con unel a tres halógeno, hidroxilo, metilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida, alquiléster de carboxilo, ácido carboxílico, heteroarilo, y grupos de heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros; y donde las porciones de heterocicloalquilo de R2, R3, y R4 son opcionalmente sustituidas con oxo; y opcionalmente cuando dos sustitutos R4 están en átomos adyacentes, se combinan para formar unos cinco fusionados o anillo seis-miembro que tiene carbono y átomos oxigénicos como miembros de anillo; cada R5 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -Rf, -C02Rd, -CORd, -NRdRe, -ORd, -X-C02Rd, -CONRdRe y -X-CONRdRe; donde cada Rd y Re son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci_8, haloalquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilalquilo de C3-6, y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros o cuando unido al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar unos cinco o anillo seis-miembro que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S; cada Rf es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-8, haloalquilo de Ci-s, y cicloalquilo C3-6 , y donde las porciones alifáticas y cíclicas del Ruterford, Re y Rf son opcionalmente adicionales sustituido con unel a tres halógeno, hidroxilo, metilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino , carboxamida, alquiléster de carboxilo, ácido carboxílico, heteroarilo, grupos de heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros; cada R6 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -R\ -C02R9, -COR9, -NR9Rh, -0Rg, -X-C02Rg, -X-COR9, -C0NR9Rh y -X-C0NR9Rh, donde cada Rg y Rh son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-a y haloalquilo Ci-8; cada R1 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-8 y haloalquilo Ci-a; y cada uno X es un grupo enlazante de alguileno Ci_4 o un grupo enlazante que tiene la fórmula- (CH2) m0 (CH2) p-, donde los subíndices de los cuales m y p son indistintamente números enteros de 0 a 5, y m + p abarca desde 0 a 6, donde el alguileno o los grupos de metileno son opcionalmente sustituidos con un o dos grupos de metilo. En un grupo de modalidades, cada uno X es indistintamente seleccionado de -0CH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OC (C¾) 2- , -OCH2C (CH3) 2-, -OCH2CH2C (CH3) 2-, -CH2-, -C (CH3) 2- y -CH2CH2- . En otro grupo de modalidades, cada uno X se selecciona a partir de -O-, -CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -C (CH3) 2- y -CH2CH2- .
Varias modalidades se proporcionan en la presente invención .
(A) En un grupo de modalidades, C1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4. En otro grupo de modalidades, C1 es piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4. En todavía otro grupo de modalidades, C1 es naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4. En aún otro grupo de modalidades, C1 es un heteroarilo fusionado y bicíclico seleccionado del grupo que comprende quinolinilo, " benzofuranilo y benzopirazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4.
Dentro de cualquiera de las modalidades proporcionadas en (A) o en cuanto a la fórmula -I, son otras modalidades seleccionadas .
(B) En un grupo de modalidades, C2 es un anillo heteroaromatico cinco-miembro monocíclico seleccionado del grupo que comprende tiazol, triazol, imidazol, pirazol y oxazol, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5. En otras modalidades, C2 se selecciona a partir del grupo que comprende el ciclobutano, el ciclopentano, el ciclohexano, cicloheptane, la azetidina, pirrolidina y la piperidina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5. En todavía otras modalidades, C2 se selecciona a partir del grupo que comprende benceno y piridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5.
Dentro de cualquiera de las modalidades proporcionadas en (A), (B) o en cuanto a la fórmula I, todavía son otras modalidades seleccionadas.
(C) En un grupo de modalidades, C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo Ci-8 y cicloalquilo C3. 8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R6. En otras modalidades, C3 se selecciona a partir del grupo que comprende fenilo y alquilo fenil-Ci-4, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R6. En todavía otras modalidades, C3 es el heteroarilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R6. Incluso en otras modalidades, C3 es heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R6 En un grupo específico de modalidades de la invención, C1 se selecciona a partir del grupo que comprende fenilo, piridilo y quinolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, la piperidina, tiazol, pirazol, el oxazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-8, ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y fenilo, donde cada uno de ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6.
En otro grupo específico de modalidades, C1 se selecciona a partir del grupo que comprende fenilo y quinolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende tiazol, oxazol y pirazol, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 es fenilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6.
En aún otro grupo específico de modalidades, C1 es piridilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, la piperidina, tiazol, pirazol, el oxazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-8, ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y fenilo, donde cada uno de ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6.
En todavía otro grupo específico de modalidades, C1 es quinolinilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, la piperidina, tiazol, pirazol, el oxazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-e, ciclopropilo , ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y fenilo, donde cada uno de ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6.
En aún otro grupo específico de modalidades, C1 es fenilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, ¦ la piperidina, tiazol, pirazol, el oxazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-8, ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y fenilo, donde cada uno de ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6.
Dentro de cualquiera de las modalidades proporcionadas en (A), (B) , (C) o en cuanto a la fórmula I, o cualquier de los grupos específicos de modalidades, todavía son otras' modalidades, seleccionadas : (a) donde el subíndice n es 0 ; (b) donde n es 1, y R1 es metilo; (c) donde n es 1, y R1 es metilo y cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; (d) donde n es 0, y cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; (e) donde n es 0, R2 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que comprende metilo, etilo, -C02H y -CH2C02H; y (E) donde R2 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que comprende , donde la línea ondulada indica el punto de unión del resto, del compuesto .
Dentro de cualquiera de las modalidades proporcionadas en (A), (B) , (C) o en cuanto a la fórmula I, o cualquier de los grupos específicos de modalidades, y las modalidades seleccionadas, todavía son otras modalidades: (g) donde cada R4, cuando se encuentra, se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, 2-fluoroetilo , 2-fluoroisopropilo , 2-hidroxiisopropilo, metoxilo, cloro, C02H, -CH2C02H, oxazolilo y piridilo; (h) donde cada R5, cuando se encuentra, se selecciona a partir de metilo, fluoro, cloro, -C02H y -CH2C02H; y (i) donde cada R6, cuando se encuentra, se selecciona a partir de metilo, fluoro, cloro, -CO2H y -CH2C02H.
La presente invención también concierne a aquellas modalidades donde las selecciones de cada uno de (g) , (h) y (i) se combinan con los marcos previstos fórmula I, modalidades previstas (A) , (B) , (C) , los grupos específicos de modalidades, y las modalidades seleccionadas (a) a través de (f).
En una modalidad seleccionada, el compuesto es: En otras modalidades seleccionadas, el compuesto selecciona a partir de: En aún otras modalidades seleccionadas, el compuesto se selecciona a partir del grupo que comprende: En otras modalidades seleccionadas, los compuestos se seleccionan a partir de: En todavía otra modalidad seleccionada, el compuesto es En aún otras modalidades seleccionadas, el compuesto se selecciona a partir de: En cada una de las modalidades seleccionadas, los compuestos célebres pueden encontrarse en forma de hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía adicionalmente, para aquellos compuestos mostrados mayor a sin la estereoquímica, la presente invención también es dirigida a formas guirales de cada uno de los compuestos, así como formas enantioméricamente enriquecidas de los compuestos célebres. Formas enantioméricamente enriquecidas pueden prepararse usando la cromatografía quiral según conocidos métodos expertos en la técnica o, por ejemplo, por la resolución quiral con forma de sal quiral. En algunas modalidades, el exceso enantiomérico para forma enantioméricamente enriquecida es al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 % o más. En todavía otras modalidades, forma enantioméricamente enriquecida se proporciona lo que es al menos del 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o más .
Preparación de Compuestos Los ciertos compuestos de la invención pueden prepararse por el seguir la metodología como se describe a continuación. Los compuestos también pueden prepararse como se muestra en los procedimientos sintéticos detallados en la sección de Ejemplos de este documento. Además las síntesis de ciertos compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de la invención se describen a continuación.
Esquema de Reacción 1 En el Esquema de Reacción 1, un bromo sustituido o iodobenceno se acopla con la BOC-homopiperazina usando un catalizador de metal de transición. El grupo protector BOC. es eliminado luego en afecciones ácidas . El producto deseado puede obtenerse de la amina resultante vía lado a lado una substitución nucleofila o reacción de alquilación reductiva.
Esquema de Reacción 2 En el Esquema de Reacción 2, una anilina sustituida se somete a las condiciones de Skraup para proporcionar el producto intermedio de quinolino, que puede acoplarse luego con una homopiperazina apropiadamente derivatizada usando un catalizador de metal de transición.
Esquema de Reacción 3 (X = leaving group) En el Esquema de Reacción 3 , una homopiperazina apropiadamente derivatizada es reaccionada con un nitrobenceno sustituido vía lado a lado un mecanismo SNAr. El producto intermedio resultante se reduce luego para proporcionar un derivado de anilina, que puede someterse a las afecciones de Skraup ' para proporcionar el compuesto deseado .
Esquema de Reacción 4 En el Esquema de Reacción 4, un aldehido es reaccionado con un derivado de homopiperazina según un procedimiento de Mannich modificado promovido por el titanio (IV) tetrametóxido . El producto intermedio resultante es hidrolizado luego y copulado a una amina para proporcionar el compuesto deseado.
Esquema de Reacción 5 En el Esquema de Reacción 5, una reacción de Strecker modificada se emplea para convertir un aldehido al correspondiente -hidroximetiléster, que es sometido a tratamiento luego con el anhídrido de ácido metansulfónico . Una reacción de substitución con un derivado de homopiperazina se lleva a cabo, y el producto intermedio resultante es hidrolizado y copulado a una amina para proporcionar el compuesto deseado.
Esquema de Reacción 6 En el Esquema de Reacción 6 , un producto intermedio de amida se reduce con un reactivo de hidruro reactivo para proporcionar el análogo de amina correspondiente.
Esquema de Reacción 7 En el Esquema de Reacción 7 , el producto intermedio de quinolino sustituido con hidroxilo es reaccionado con X ' -L-CO2R (X' = grupo saliente o electroaceptor, L = ligador de alquileno, R = Mí o Y) bajo condiciones alcalinas. Después de que el grupo protector de Boc se elimina en afecciones ácidas, la base libre del derivado de homopiperazina se somete a una reacción de alquilación reductiva. El producto intermedio de éster resultante es hidrolizado y copulado a una amina para proporcionar el compuesto deseado.
Composiciones Además de los compuestos proporcionados anteriormente, las composiciones para modular la actividad CXCR7 en humanos y animales contendrán por lo común a un portador o diluyente farmacéutico .
El término "composición" como se utiliza aquí pretende abarcan un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "el farmacéuticamente aceptable" esto se supone el portador, el diluyente o el excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos al receptor de lo mismo .
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en la forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier de los métodos conocidos en la técnica de farmacia y administración del fármaco. Todos los métodos incluyen la etapa de ponerse el ingrediente activo en la asociación con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En términos generales, las composiciones farmacéuticas se preparan por uniforme e íntimamente ponerse el ingrediente activo en la asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto de objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado mediante el proceso o la afección de enfermedades .
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones y mí emulsificaciones como se describe en Solicitud de Patente Estadounidense 2002-0012680, cápsulas duras o suaves, jarabes, elixires, soluciones, parche bucal, gel oral, chicle, comprimidos masticables, polvo efervescente y comprimidos efervescentes . Las composiciones intencionadas para el uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido a la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y las composiciones pueden contener a uno o más agentes seleccionados del grupo que comprende a agentes endulzantes, saborizantes , colorantes, antioxidantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en la mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de comprimidos . Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; granulando y agentes disgregantes, por ejemplo, almidón de callo, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o éstos pueden recubrirse, entéricamente u otra cosa, por métodos conocidos para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y asi proporcionar un de acción sostenida durante Un período más largo. Por ejemplo, un material con retraso, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede emplearse. Éstos también pueden recubrirse por los métodos descritos en las Patentes de EE.UU. Números 4 , 256 , 108 ; 4 , 166 , 452 ; y 4 , 265 , 874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, el carbonato de calcio', el fosfato de calcio o el caolín, o como cápsulas de gelatina suave donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Además, las emulsiones pueden prepararse con un ingrediente miscible no hídrico, como aceites y estabilizado con surfactantes , como monodiglicéridos , ésteres de PEG y lo similar .
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en la mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Los excipientes relevan a agentes, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y acacia de goma; dispersarse o agentes humectantes puede ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alguileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con largos alcoholes alifáticos de cadena, por ejemplo heptadecaetileneoxicetanol , o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, como el monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más colorantes, uno o más saborizantes , y uno o más agentes endulzantes, como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo encerar, con fuerza parafinar o alcohol de cetilo. Endulzar a agentes, como los establecidos mayor a, y saborizantes puede agregarse para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, como el ácido ascórbico.
Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en la mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y los agentes de suspensión son ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, colorantes y por ejemplo endulzantes, saborizantes , también pueden encontrarse.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden tener formas de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un .aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo acacia de goma o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo alubia de soya, lecitina, y ásteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de ésteres parciales con el óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitano de polioxietileno . Las emulsiones también 1 pueden contener endulzante y saborizantes.
Los jarabes y los elixires pueden formularse con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o. sacarosa. Las formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y saborizantes y colorantes. Las soluciones orales pueden prepararse combinadas con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y surfactantes .
Las composiciones farmacéuticas pueden tener formas de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando a aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que tienen mencionado mayor a. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente parenteralmente aceptable no tóxico o solvente, por ejemplo como una solución en el 1,3 butandiol . Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden emplearse son el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin cualquier aceite fijo suave puede emplearse incluyendo monoglicéridos sintéticos o diglicéridos . Además, los ácidos grasos, como el ácido oléico descubren el uso en la preparación de productos inyectables .
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido temperaturas a común, pero líquido en la temperatura rectal y se derretirá por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Los materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles . Además, los compuestos pueden administrarse vía lado a lado administración ocular por medio de soluciones o ungüentos. Todavía adicionalmente, la administración transdérmica de los compuestos sometidos puede llevarse a cabo por medio de parches de iontophoretic y lo similar. Para uso tópico, cremas, ungüentos, jaleas, las soluciones o suspensiones, etc., conteniendo los compuestos de la presente invención se emplean. Como se utiliza aquí, la aplicación tópica pretende también incluir el uso de lavados de boca y gárgaras .
Los compuestos de esta invención también pueden acoplarse un portador que es unos polímeros adecuados como portadores de fármaco dirigibles. Los polímeros pueden incluir la polivinilpirrolidona, el copolímero de pirano, polyhidroxi-propil-metacrylamida-fenol, polyhidroxietilo-aspartamida-fenol , .o la polilisina del polietilenóxido sustituida con residuos palmitoilo. Más aún, los compuestos de la invención pueden acoplarse a un portador que es una clase de polímeros biodegradables útiles en el alcanzamiento de la liberación controlada de un fármaco, ácido por ejemplo poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, polyepsilon caprolactona, polihidroxilo ácido butírico, poliortoesteres , poliacetalos , polydihidropirans , policianoacrilatos y cruce copolímeros en bloque unidos o amfipáticos de hidrogeles. Los polímeros y las matrices poliméricas semipermeables pueden formarse en artículos conformados, como válvulas, endoprótesis vasculares, tubería, prótesis y lo similar.
Métodos de Uso Sin desear ser ligados por cualquier teoría particular, los compuestos y las composiciones de la presente invención se consideran para proporcionar un efecto terapéutico inhibiendo la unión de SDF-1 y/o I-TAC al receptor CXCR7. Por lo tanto, los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden usarse en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos en un mamífero donde la inhibición de unión de SDF-1 y/o I-TAC al receptor CXCR7 proporcionaría un efecto terapéutico.
En una modalidad, un método preferido para inhibir la unión de las quimocinas SDF-1 y/o I-TAC a un receptor CXCR7 incluyen poner en contacto uno o más de los compuestos previamente mencionados con una célula que expresa para el receptor CXCR7 durante cierto período de tiempo suficiente para inhibir la unión de estas quimocinas al receptor CXCR7.
En algunas modalidades, los compuestos y las composiciones de la invención se administran a un paciente que tiene cáncer. En algunos casos, los moduladores de CXCR7 se administran para tratar cáncer, p.ej. Carcinomas, gliomas, mesoteliomas , melanomas, linfornas, leucemias (incluyendo leucemias linfocíticas agudas) , adenocarcinomas, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, glioblastoma, leucemia, linfoma, cáncer de próstata, y linfoma de Burkitt, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer del esófago, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del intestino delgado, cáncer rectal, cáncer renal, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer del pene, cáncer uretral, cáncer testicular, cáncer cervical, cáncer vaginal, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides , cáncer suprarrenal, cáncer endocrino pancreático, cáncer carcinoide, cáncer óseo, cáncer dérmico, retinoblastomas, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin {ver, C NCER: PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, V.T. et al. eds 1997) para cánceres adicionales) ; así como disfunción cerebral y neuronal, como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y enfermedades desmielinizantes ; disfunción renal; disfunción renal; artritis reumatoide; rechazo de aloinjerto; aterosclerosis; asma; glomerulonefritis ; poner en contacto con la dermatitis; enfermedad inflamatoria del intestino; colitis; psoriasis; lesión de reperfusión; así como otros trastornos y enfermedades descritas aquí. En algunas modalidades, el paciente no tiene el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Castleman multicéntrico o el linfoma de efusión primario asociado al SIDA.
La presente invención también abarca la angiogénesis decreciente en cualquier paciente que lo necesita administrando los compuestos y las composiciones de la invención. Por ejemplo, disminuir la actividad de CXCR7 que pone en contacto CXCR7 con un compuesto de la invención, así disminuyendo la angiogénesis, es útil para inhibir la formación, el crecimiento y/o la metástasis de tumores, tumores sobre todo sólidos.. La descripción de modalidades que se relacionan moduló CXCR7 y angiogénesis se describen en, p.ej, Número de Solicitud de Patente Estadounidense 11/050,345.
Otros trastornos que implican la angiogénesis no deseada o problemática, incluyen la artritis reumatoide; psoriasis; enfermedades angiogénicas oculares, por ejemplo, retinopatía diabética, retinopatía de la precocidad, la degeneración vascular, corneal injerta el rechazó, el glaucoma neovascular, retrolental fibroplasia, rubeosis; Síndrome de Os1er-Webber; angiogénesis miocárdica; neovascularización de placa; telangiectasia; articulaciones de hemofílicos; angiofibroma; la enfermedad del estímulo excesivo o anormal de células endoteliales , incluyendo adherencias intestinales, enfermedad de Crohn, enfermedades dérmicas, como psoriasis, excema, y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la precocidad, degeneración vascular relacionada con la edad, aterosclerosis , escleroderma, hiere granulación y cicatrices hipertróficas, es decir, el keloids, y enfermedades que tienen la angiogénesis como una consecuencia patológica, como linforreticulosis benigna por inoculación y úlceras (Helicobacter pylori) , también puede someterse a tratamiento con anticuerpos de la invención. Los inhibidores angiogénicos poderse usar para impedir o inhiben adherencias, adherencias sobre todo intraperitoneales o pélvicas, como los resultantes después de cirugía abierta o laproscopic, y contracciones de vagabundo. Otras afecciones que deberían ser beneficiosamente tratadas usando los inhibidores de angiogénesis incluyen la prevención de dejar una cicactriz después del trasplante, la cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar después de síndrome de insuficiencia respiratoria aguda u otra fibrosis pulmonar del recién nacido, implante de prostetics temporal, y adherencias' después de la cirugía entre el cerebro y el dura. Endometriosis , polyposis, hipertrofeo cardíaco, así como obesidad, también puede someterse a tratamiento por la inhibición de la angiogénesis. Estos trastornos pueden implicar aumentos de tamaño o crecimiento de otros tipos del tejido normal, como fibroids uterino, hipertrofeo proestático, y amiloidosis. Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden usar profilácticamente o terapéuticamente para cualquier de los trastornos o enfermedades descritas aquí.
Disminuir la actividad de CXCR7 con los compuestos y las composiciones de la presente invención también puede usarse en la prevención de neovascularización para tratar con eficacia a un hospedero de trastornos. Así, por ejemplo, la angiogénesis decreciente puede usarse como parte de un tratamiento contra de los trastornos de los vasos sanguíneos (p.ej, hemangiomas y proliferación capilar dentro de placas ateroscleróticas) , enfermedades musculares (p.ej, angiogénesis miocárdica, infarto al miocardio o angiogénesis dentro de músculos lisos), articulaciones (p.ej, artritis, articulaciones de hemofílieos, etc.), y otros trastornos asociados con la angiogénesis. La promoción de la angiogénesis también puede ayudar en la aceleración de diversos procesos fisiológicos . y tratamiento contra enfermedades que requieren la vascularización aumentada, como la curación por cicatrizacións , fracturas, y quemaduras, enfermedades inflamatorias, corazón isquérico, y enfermedades vasculares periféricas.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención también pueden utilizarse potencian la curación por cicatrización. Sin conceptualizar de limitar la invención con un mecanismo particular de la acción, puede ser que el antagonismo de CXCR7 permite ligandos endógenos para unirse con en cambio receptores de afinidad inferiores, así activando la curación por cicatrización potenciada. Por ejemplo, SDF-1 se une con tanto CXCR7 como CXCR4, pero se une con CXCR4 con una afinidad inferior. De forma similar, I-TAC se une con CXCR3 con una afinidad inferior que I-TAC se une con CXCR7. Previniendo la unión de estos ligandos a CXCR7 , los antagonistas de CXCR7 pueden permitir que los ligandos se unan con los otros receptores, así potenciando la curación por cicatrización. Así, el antagonismo de CXCR7 para potenciar la curación por cicatrización puede ser regulado por un diferente mecanismo que potenciar el bobinado que se cura estimulando la actividad de CXCR7 con un agonista.
Aparte del tratamiento de trastornos y síntomas asociados con la neovascularización, la inhibición de angiogénesis poderse usar para modular o previenen la ocurrencia de estados fisiológicos normales asociados con la neovascularización. Así, por ejemplo los compuestos y las composiciones pueden usarse como un control de la natalidad. De acuerdo con la presente invención, disminuyendo la actividad de CXCR7 dentro de los ovarios o endometrio puede atenuar la neovascularización asociada con ovulación, implante de un embrión, formación de placenta, etc.
Los inhibidores de la angiogénesis aún tienen otros usos terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden usar para lo siguiente: (a) Ablación de tejido adiposo y tratamiento contra obesidad. Ver, p.ej, Kolonin et al., Nature Medicine 10(6) : 625-632 (2004); (b) Tratamiento contra preclampsia . Ver, p.ej, Levine et al., N. Engl. J. Med. 350(7) : 672-683 (2004); Maynard, et al., J. Clina. Invest. 111(5): 649-658 (2003); y (c) Tratamiento contra enfermedad cardiovascular. Ver, p.ej, March, et al., Am. J. Physiol . Heart Circ . Physiol. 287:H458-H463 (2004); Rehman et al., Circulation 109: 1292-1298 (2004).
Métodos para Tratar Cáncer Más específicamente, la presente invención también proporciona un método a tratar cáncer. Un método preferido para tratar cáncer, incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos previamente mencionados (o sala de lo mismo) a un enfermo de cáncer durante cierto período de tiempo suficiente para tratar cáncer.
Para el tratamiento, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por oral, parenteral (p.ej, intramuscular, intraperitoneal , intravenoso, ICV, inyección intracisternal o infusión, inyección subcutánea, o implante) , mediante inhalación rociar, rutas de administración nasales, vaginales, rectales, sublinguales, o tópicas y pueden formularse, por sí solo o conjuntamente, en formulaciones de unidad de dosis adecuadas que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos adecuados para cada ruta de administración.
Además de primates, como humanos, una variedad de otros mamíferos puede someterse a tratamiento según el método de la presente invención. Por ejemplo, los mamíferos incluyendo, entre otros, las vacas, ovejas, las cabras, los caballos, los perros, los gatos, los cobayos, las ratas u otro bovino, el ovino, el equino, el canino, el felino, el de roedor o las especies de murino pueden someterse a tratamiento. Sin embargo, el método también puede ser llevado a la práctica en otras especies, como especies aviares (p.ej, pollos).
Los ensayos in vivo convencionales que demuestran que las composiciones de la presente invención son útiles para tratar cáncer incluyen los descritos en el Bertolini, F . , et al . , Endostatin, an antiangiogenic drug, induces tumor stabilization after chemoterapy or anti-CD20 terapy in a NOD / SCID mouse model of human high-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood, No. 1, Vol. 96, pp. 282-87 (1 de julio 2000); Pengnian, L., Antiangiogenic gene terapy targeting te endotelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 95, pp. 8829-34 (Julio 1998); y Pulaski, B. Cooperativity of Staphylococcal aureus Enterotoxin B Superantigen, Major Histocompatibility Complex Class II, and CD80 for Immunoterapy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cáncer Model . Cáncer Research, Vol. 60, p. 2710-15 (mayo 15, 2000) .
En el tratamiento o prevención de afecciones que requieren la modulación de receptor de quimocina un nivel de dosis adecuado será de aproximadamente generalmente 0.001 a peso corporal de paciente de 100 mg. por kg por día que puede administrarse en dosis en forma individual o múltiple. Preferentemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferentemente aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosis puede ser 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5 o 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones son preferentemente proporcionadas en forma de comprimidos que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente para someterse a tratamiento. Los compuestos pueden administrarse en una posología de 1 a 4 veces por día, preferentemente un par de veces por día.
Se entenderá, sin embargo, que la concentración de dosis específica y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente particular pueden hacerse variar y dependerán mediante una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de aquel compuesto, la edad, peso corporal, características hereditarias, salud general, sexo y dieta del paciente, así como el modo y el período de tiempo de la administración, tasa de excreción, combinación de medicamentos , y la gravedad de la afección particular para la terapia de sufrimiento sometida.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden combinarse con otros compuestos y composiciones que han relacionado utilidades para prevenir y tratar cáncer y enfermedades o afecciones asociadas con señalización de CXCR7. Los otros fármacos pueden administrarse, por una ruta y en una cantidad comúnmente usada para tal, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto o la composición de la presente invención. Cuando un compuesto o la composición dé la presente invención se usan contemporáneamente con uno o más otros fármacos, una composición farmacéutica que contiene los otros fármacos además del compuesto o la composición de la presente invención se prefiere. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen a aquellos que también contienen uno o más otros ingredientes activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto o la composición de la presente invención. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto o la composición de la presente invención, administrada por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, entre otras cosas: cisplatino, paclitaxel, metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, carmustina, carboplatino, vincristina, vinblastina, tiotepa, lomustina, semustine, 5-fluorouracilo y citarabina. La proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede hacerse variar y dependerá mediante la dosis efectiva de cada ingrediente. En términos generales, una dosis efectiva de cada uno se usará. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un segundo agente contra el cáncer, la proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo agente abarcará generalmente de aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, preferentemente sobre 200:1 hasta aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos también se incluirán dentro de generalmente el intervalo ya mencionado, pero en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo debería usarse.
Métodos para Tratar la Inflamación Incluso adicionalmente, los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento contra la inflamación, y pueden combinarse con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades terapéuticas que pueden requerir el tratamiento antes, después o simultáneamente con el tratamiento anticancerígeno o inflamación con los presentes compuestos. En consecuencia, los métodos de combinación y las composiciones también son un componente de la presente invención para prevenir y tratar la afección o enfermedad de interés, como trastornos inflamatorios o autoinmunitarios , afecciones y enfermedades, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis , artritis psoriatica, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, y aquellas patologías célebres mayor a.
Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de inflamación o autimmunity o por ejemplo artritis la osteoporosis asociada, los presentes compuestos y las composiciones se pueden usar junto con un agente antiinflamatorio o agente analgésico, como un agonista opiáceo, un inhibidor de lipooxigenasa, como un inhibidor de 5 lipooxigenasas , un inhibidor de ciclooxigenasa, como una ciclooxigenasa 2 inhibidor, un inhibidor de interleucina, como una interleucina 1 inhibidor, un antagonista MDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un no agente de agente antiinflamatorio esteroidal, o un agente de agente antiinflamatorio que suprime la citocina, por ejemplo con un compuesto, como acetaminofen, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, cetorolaco, morfina, naproxeno, fenacetin, piroxicam, un analgésico esteroidal, sufentanilo, sunlindac, tenidap, y lo similar. De forma similar, los compuestos actuales y las composiciones pueden administrarse con un analgésico enumerado con anterioridad; un intensificador, como cafeína, un antagonista H2 {p.ej, ranitidine) , simeticona, aluminio o hidróxido de magnesio; un descongestionante, como fenilefrina, fenilpropanolamxna, pseudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, naphazolina, xylometazolina, propilhexedrine, o levo desoxi efedrina; un antitusivo, como codeína, hidrocodone, caramifen, carbetapentane, o dextrometorphan; un diurético; y sedar o no sedar antihistamínico .
Como se observa, los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden usar combinados con otros fármacos que se usan en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles. Los otros fármacos pueden administrarse, por una ruta y en una cantidad comúnmente usada para tal, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto o la composición de la presente invención. Cuando un compuesto o la composición de la presente invención se usan contemporáneamente con uno o más otros fármacos, una composición farmacéutica que contiene los otros fármacos además del compuesto o la composición de la presente invención se prefiere. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen a aquellos que también contienen uno o más otros ingredientes activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto o la composición de la presente invención. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto o la composición de la presente invención, administrada por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, entre otras cosas: (a) antagonistas VLA-4, (b) corticosteroides , como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, budesonida, triamcinolona, salmeterol, salmeterol, salbutamol, formeterol; . (c) inmunosupresores , como la ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune ®, Neoral ®) , tacrolirnus (FK-506, Prograf ®) , rapamicina (sirolimus, Rapamune ®) y otros inmunosupresores tipo FK-506, y micofenoláto , p.ej, micofenolato mofetil (CellCept ®) ; (d) antihistamínicos (antagonistas de Hl- histamina) , como · bromofeniramina, clorferinamina, dexcloifeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilacina, prometacina, trimepracina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetiricina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y lo similar; (e) no asmáticos anti esteroidales (p.ej, terbutalina, metaproterenol , fenoterol, isoetarine, albuterol, bitolterol y pirbuterol) , teofilina, cromolyn sodio, atropina, ipratropium bromuro, antagonistas de leucotrieno (p.ej, zafmlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106 , 203 ) , inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAHÍA 1005) ; (f ) agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) , como derivados de ácido propiónico (p.ej. Aminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufen, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, . ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, rniroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofenico y tioxaprofeno) , derivados de ácido acético (p.ej, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclozico, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxepac, oxpinaco, sulindac, tiopinaco, tolmetin, zidometacin y zomepiraco) , fenamic derivados ácidos (p.ej, flufenamic ácido, meclofenamic ácido, ácido mefenámico, ácido niflumico y ácido tolfenamico) , derivados de ácido bifenilcarboxílico {p.ej, diflunisal y flufenisal) , oxicams {p.ej, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican) , salicilatos {p.ej, acetilo ácido salicílico y sulfasalazina) y pirazolonas {p.ej, apazone, bezpiperylon, feprazone, mofebutazone, oxifenbutazone y fenilbutazona) ; (g) La ciclooxigenasa 2 (TIMONEAN 2) los inhibidores, como el celecoxib (Celebrex ®) y rofecoxib (Vioxx ®) ; (h) los inhibidores de la fosfodiesterasa pican IV (PDE IV); (i) compuestos de oro, como auranofina y aurotioglucose, (j) etanercept (Enbrel ®) , (k) terapias de anticuerpo, como ortoclona (OKT3), daclizumab (Zenapax ®) , basiliximab (Simulect ®) e infliximab (Remicade ®) , (1) otros antagonistas de los receptores de quimocina, sobre todo CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2 , CCR3 , CCR4, CCR7 , CX3CR1 y CXCR6; (m) lubricantes o emolientes, como vaselina y lanolina, (n) agentes de queratolítico (p.ej, tazarotene) , (o) derivados de vitamina D3( p.ej. Calcipotrieno o calcipotriol (Dovonex ®) , (p) PUVA, (q) antralina (Dritrocreme ®) , (r) etretinato ' (Tegison ®) e isotretinoina y esclerosis múltiple (s) agentes terapéuticos, como interferón D-l ? (Betaseron ®) , interferón (?-1 ? (Avonex ®) , azatriopina ( Imurek ®, Imuran ®) , acetato de glatirámero (Capoxone ®) , un glucocorticoide (p.ej, prednisolona) y ciclofosfamida (t) fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad, como metotrexato (u) otros compuestos, como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de lo mismo; hidroxicloroquina; D-penicilamina; antimetabolitos , como azatriopina, de 6 mercaptopurinas y metotrexato; inhibidores de síntesis de ADN, como hidroxiurea e irruptores de microtúbulo, como colchicina. La proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede hacerse variar y dependerá mediante la dosis efectiva de cada ingrediente. En términos generales, una dosis efectiva de cada uno se usará. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un NSAID la proporción en peso del compuesto de la presente invención al NSAID abarcará generalmente de aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, preferentemente sobre 200:1 hasta ' aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos también se incluirán dentro de generalmente el intervalo ya mencionado, pero en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo debería usarse .
Método para Inducir Movilización de Célula progenitora / Célula pluripotencial Todavía adicionalmente, los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden ser útiles para movilizar al progenitor/células pluripotenciales y para tratar o mejorar trastornos o afecciones para los cuales la movilización de células progenitoras /pluripotenciales es eficaz o deseable, opcionalmente usando los compuestos de la presente invención según los procedimientos y protocolos como se describe en WO05/000333, incorporado aquí por referencia en su totalidad con todos los objetivos. Las afecciones que pueden ser mejoradas u otra cosa beneficiadas incluyen, por ejemplo, trastornos hematopoyéticos , como anemia aplástica, leucemias, anemia inducida por el fármaco, y déficits hematopoyéticos de terapia de radiación o quimioterapia. Todavía adicionalmente, los compuestos y las composiciones de la invención pueden usarse en potenciar el éxito de trasplante durante y después de tratamientos inmunosupresores así como en la efectuación del bobinado más eficiente él Todavía adicionalmente, los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden ser útiles para movilizar al progenitor/células pluripotenciales y para tratar o mejorar trastornos o afecciones para los cuales la movilización de células progenitoras /pluripotenciales es eficaz o deseable, opcionalmente usando los compuestos de la presente invención según los procedimientos y protocolos como se describe en WO05/000333 , incorporado aquí por referencia en su totalidad con todos los objetivos. Las afecciones' que pueden ser mejoradas u otra cosa beneficiadas incluyen, por ejemplo, trastornos hematopoyéticos, como anemia aplástica, leucemias, anemia inducida por el fármaco, y déficits hematopoyéticos de terapia de radiación o quimioterapia. Todavía adicionalmente, los compuestos y las composiciones de la invención pueden usarse en potenciar el éxito de trasplante durante y después de los tratamientos inmunosupresores así como en la efectuación de curación por cicatrización más eficiente y tratamiento contra infecciones bacterianas. Opcionalmente, después de la administración de los compuestos de la invención, y después de la movilización de células progenitores/pluripotenciales , la sangre que comprende las células movilizadas se recolecta y opcionalmente, las células movilizadas se purifican y opcionalmente multiplicado, y donde deseado, reintroducidas en la misma persona o en una segunda persona (p.ej, un donante igualado).
Varios tipos distintos de células pueden ser movilizados según se prefiera. En algunas modalidades, las células progenitoras hematopoyéticas (HSCs) son movilizadas después de administración de los compuestos o composiciones de la invención, y opcionalmente recolectadas y purificadas de otros componentes de sangre. Opcionalmente, la movilización de HSC es inducida por la administración de al menos un compuesto de la invención junto con el uno o más del factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) o AMD3100 (1, 1 '- [1, 4-fenilenebis (metilen) ] bis [1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecan] octohidrobromuro dihidratado) o sales, racematos, o isómeros de lo mismo.
En algunas modalidades, las células progenitoras endoteliales (EPCs) son movilizadas después de administración de los compuestos o composiciones de la invención, y opcionalmente recolectan' y purificado de otros componentes de sangre. Opcionalmente, la movilización de EPC es inducida por la administración de al menos un compuesto de la invención junto con el uno o más del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , un agonista VEGF (incluyendo entre otros un anticuerpo de agonista VEGF) o A D3100 o sales, racematos, o isómeros de lo mismo.
En algunas modalidades, las células pluripotenciales mesenquimatosas (MSCs) o las células progenitoras del estroma (SPCs) son movilizadas después de administración de los compuestos o composiciones de la invención, y opcionalmente recolectan y purificado de otros componentes de sangre.
Opcionalmente, la movilización es inducida por la administración de al menos un compuesto de la invención junto con el uno o más de G-CSF, VEGF, un agonista VEGF (incluyendo entre otros un anticuerpo de agonista VEGF), AMD3100, o sales, racematos, o isómeros de lo mismo.
Para inmovilizar a progenitor o células pluripotenciales, un nivel de dosis adecuado será de aproximadamente generalmente 0.001 a peso corporal de paciente de 100 mg. por kg por día que puede administrarse en dosis en forma individual o múltiple. Los compuestos pueden administrarse como una dosis única, una dosis con el tiempo, como en la administración por vía intravenosa, o transdérmica, o en dosis múltiples. Los compuestos de la invención también pueden usarse en protocolos de tratamiento ex vivo para preparar cultivos celulares que son usados luego para reabastecer las células de la sangre del paciente. El tratamiento ex vivo puede llevarse a cabo en células autólogas recolectadas de la sangre periférica o médula ósea o de aloinjertos de donantes igualados.
Los presentes compuestos pueden combinarse con otros compuestos y composiciones que inducen la activación, la proliferación . o la movilización del progenitor/células pluripotenciales . Además de los descritos anteriormente, éstos incluyen la tirosina ' cinasa entre otras cosas Fms-relacionada 3 ligando (ligando de Flt3), interleucina 3 (IL- 3), interleucina 7 (IL-7), interleucina 20 (IL-20) , factor de Acero (SF) y factor estimulante de colonias de macrofago de granulocito (GM-CSF) y pueden proporcionar utilidades terapéuticas que pueden requerir o beneficiarse del tratamiento antes, después o simultáneamente con la movilización del progenitor/células pluripotenciales. En consecuencia, los métodos de combinación y las composiciones también son un componente de la presente invención para prevenir y tratar la afección o enfermedad de interés.
Método para Diagnosticar Enfermedades y Trastornos Asociadas con CXCR7 Todavía adicionalmente, los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para el diagnóstico de enfermedades y trastornos asociadas con CXCR7.
En términos particulares, los compuestos de la presente invención pueden prepararse en forma marcada (p.ej, radiomarcado) y usado para el diagnóstico de, por ejemplo, cáncer. Los compuestos marcados de la presente invención que se unen con CXCR7 (p.ej, antagonistas o agonistas) poderse usar para determinar niveles de CXCR7 en un paciente de mamífero. En algunas modalidades, los moduladores CXCR7 se administran a un paciente que tiene cáncer. En algunos casos, los compuestos marcados se administran para detectar cánceres en vías de desarrollo, p.ej. Carcinomas, gliomas, mesoteliomas , melanomas, linfornas, leucemias, adenocarcinomas , cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, glioblastoma, leucemia, linforna, cáncer de próstata, y linforna de Burkitt, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer del esófago, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del intestino delgado, cáncer rectal, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer del pene, cáncer uretral, cáncer testicular, cáncer cervical, cáncer vaginal, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides , cáncer suprarrenal, cáncer endocrino pancreático, cáncer carcinoide, cáncer óseo, cáncer dérmico, retinoblastomas , linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (ver, CÁNCER: PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, V.T. efc al. eds 1997) para cánceres adicionales); así como disfunción cerebral y neuronal, como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; disfunción renal; artritis reumatoide; rechazo de aloinjerto cardíaco; aterosclerosis ; asma; glomerulonefritis; poner en contacto con la dermatitis; enfermedad inflamatoria del intestino; colitis; psoriasis; lesión de reperfusión; así como otros trastornos y enfermedades descritas aquí. En algunas modalidades, el paciente no tiene el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Castleman multicéntrico o el linfoma de efusión primario asociado por el SIDA. Ya que CXCR7 a menudo, es expresado para en células cancerígenas, pero no no células cancerígenas, es por lo común deseable administrar a antagonistas de CXCR7 a pacientes en riesgo de tener cáncer.
Una variedad de métodos de detección y formación de imágenes puede usarse para la detección de cánceres . En algunas modalidades, los métodos directos están disponibles para evaluar la biodistribución CXCR7 en el cuerpo, como la representación óptica por resonancia magnética ( " RI " ) , tomografía de emisión de positrón ("PET"), y emisión de fotón individual tomografía computadorizada ("SPECT") . Cada uno de estos métodos puede detectar la distribución de un compuesto apropiadamente marcado (generalmente como CXCR7 unido a) dentro del cuerpo si aquel compuesto contiene un átomo con i las propiedades nucleares adecuadas . La MRI detecta núcleos paramagnéticos; PET y SPECT detectan la emisión de partículas del decaimiento de radionucleos .
Para métodos que implican PET, es necesario incorporar un radionúclido adecuado que emite el positrón. Hay relativamente pocos isótopos que emiten el positrón que son adecuados para marcar a un agente terapéutico. El isótopo de carbono, 1:LC, se ha usado para PET, pero tiene una se ivida corta de 20.5 minutos. En consecuencia, las instalaciones para síntesis y uso están por lo común cerca de un ciclotrón donde el precursor 1C materia prima se genera. Otro isótopo útil, 18F, tiene una semivida de 110 minutos. Esto permite el tiempo suficiente para la incorporación en un trazador radiomarcado , para la purificación y para la administración en un paciente humano o animal. Otros isótopos tienen semividas incluso más cortas. 13N tiene una semivida de 10 minutos y 150 tiene una semivida incluso más corta de 2 minutos. Las emisiones tanto de son más enérgicas, sin embargo, que aquellos de nC como estudios de PET se han llevado a cabo con estos isótopos (ver, Clinical Positrón Emission Tomography, Mosby Year Book, 1992, K. F. Hubner, et al . , Capítulo 2 ) .
Formación de imágenes de SPECT emplea trazadores de isótopo que son ? . ~ . emisores . Mientras el intervalo de isótopos útiles es mayor que para PET, procesando gráficamente con SPECT proporciona ' la resolución tridimensional inferior. Sin embargo, en algunos casos, SPECT se utiliza para obtener la información clínicamente significativa sobre unión compuesta, localización y tasas de eliminación. Un isótopo útil para formación de imágenes de SPECT es 123I, un emisor con una vida media de una 13.3 hora. Los compuestos marcados con 123I pueden ser transportados hasta aproximadamente 1000 millas del sitio de fabricación, o el isótopo sí mismo puede ser transportado para en el sitio la síntesis. El ochenta y cinco por ciento de las emisiones del isótopo es 159 fotones de KeV, que son fácilmente cuantificados por la instrumentación SPECT actualmente en el uso. Otros isótopos de halógeno pueden servir para formación de imágenes de PET o SPECT, o para el mareaje de trazador convencional. Éstos incluyen 7Br, 76Br, 77Br y 82Br como tener semividas utilizables y características de emisión.
En vista de lo anterior, la presente invención proporciona métodos a procesar gráficamente tumor, órgano, o tejido, el método comprende: (a) administrar a un paciente en necesidad de un diagnóstico por formación de imágenes, forma radiomarcada o detectable de un compuesto de Fórmula I; y (b) detectar el compuesto para determinar dpnde el compuesto se concentra en el paciente.
Además, la presente invención proporciona métodos a detectar niveles elevados de CXCR7 en una muestra, el método comprende : (a) poner en contacto con una muestra sospechada de tener niveles elevados de CXCR7 con forma 'radiomarcada o detectable de un compuesto de Fórmula I; (b) la determinación de un nivel de compuesto que se une con el presente de CXCR7 en la muestra para determinar el nivel del presente de CXCR7 en la muestra; y (c) la comparación del nivel determinado en la etapa (b) con una muestra control para determinar si los niveles elevados de CXCR7 se encuentran en la muestra.
Como con los métodos de tratamiento descritos aquí, la administración de los compuestos marcados puede ser por cualquiera de las rutas normalmente usadas para introducir un compuesto en el contacto último con el tejido para ser evaluado y es conocida a expertos en la técnica. Aunque más de una ruta poderse usar para administrar una composición particular, una ruta particular a menudo pueda proporcionar un diagnóstico más inmediato y más efectivo que otra ruta.
Ejemplos Los siguientes ejemplos son ofrecidos para ilustrar, pero no limitar la invención reivindicada.
Los reactivos y los solventes usados a continuación pueden obtenerse de fuentes comerciales, como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU) . Los espectros de 1H-RMN son registrados en un espectrómetro de RMN de 400 MHz de Mercurio Varían. Los picos significativos se proporcionan con relación a TMS y son tabulados en el orden: multiplicidad (s, camiseta; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete) y cantidad de protones.- Los resultados de espectrometría de masas se reportan como , la proporción de masa sobre la carga, seguida de la abundancia relativa de cada ión (en el paréntesis) . En los ejemplos, un valor de m/e individual se reporta para el M+H (o, Comó se observa, M-H) el ión que contiene los isótopos atómicos más comunes . Los patrones de isótopo corresponden a la fórmula prevista en todos los casos. La ionización por electroaspersión (ESI) análisis de espectrometría de masas se lleva a cabo en Hewlett-Packard el espectrómetro de masas de electroaspersión de MSD usando HPLC HP1100 para la administración de muestra. Normalmente el analito se disuelve en metanol a 0.1 mg/mL y 1 microlitr^o son infundidos con el solvente de administración en el espectrómetro de masas, que exploró de 100 a 1500 daltons . Todos los compuestos podrían analizarse en el modo de ESI positivo, usando acetonitrilo / agua con el ácido fórmico del 1 % como el solvente de administración. Los compuestos proporcionados a continuación también podrían analizarse en el modo ESI negativo, usando 2 mM de NH4OAC en acetonitrilo / agua como el sistema de administración.
Las siguientes abreviaturas se usan en los Ejemplos y durante todo la descripción de la invención: temperatura ambiente, temperatura ambiente; HPLC, cromatografía líquida de alta presión; TFA, ácido trifluoroacético; LC- SD, cromatógrafo/masa líquido detector selectivo; LC-MS, cromatógrafo/espectrómetro de masas líquido; Pd2dba3, tris (dibencilidenacetona) dipaladio; TF, tetrahidrofurano; DMF, dimetilformamida o N, iV-dimetilformamida; DCM, diclorometano ; DMSO, sulfóxido de dimetilo; cromatografía en capa fina, cromatografía en capa fina,- KHMDS, hexametildisilazano de potasio; ES, electroaspersión; saturado, saturado.
Compuestos dentro del alcance de esta invención puede sintetizarse como se describe a continuación, usando una variedad de reacciones conocidas al técnico experto. Un experto en la técnica también reconocerá que los métodos alternativos pueden emplearse para sintetizar los compuestos con especificidad de objetivo de esta invención, y que los enfoques descritos dentro del cuerpo de este documento no son exhaustivos, pero realmente proporcionan rutas ampliamente aplicables y prácticas a compuestos de interés.
Las ciertas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereomericas y todas las variantes de estos compuestos se reivindican.
La descripción detallada de los procedimientos experimentales usados para sintetizar compuestos claves en este texto da como resultado a moléculas que se describen por los datos físicos que los identifican así como por las descripciones estructurales asociadas con ellos.
Los expertos en la técnica también reconocerán que durante el trabajo convencional procedimientos en la química orgánica, los ácidos y bases se usan con frecuencia. Las sales de los compuestos parentales son a veces producidas, si éstos poseen la acidez intrínseca necesaria o basicity, durante los procedimientos experimentales descritos dentro de esta patente.
Ejemplo 1 1- (2,4-dimetoxifenil) -4- (2-feniltiazol-4-ilmetil) -[1, ] diacepano Etapa 1: ester ter-butílico del ácido 4- (2,4-dimetoxifenil) - [1, 4] diacepan-l-carboxílico D E. 60 OC, Durante la noche Una mezcla de l-bromo-2 , 4-dimetoxibenceno (433 mg., 1.99 mmol, 1 equiv) , [1,4] ester ter-butílico del ácido diacepan-1-carboxílico (400 mg. , 1.99 mmol, 1 equiv) , t-BuOK (313.7 mg., 2.79 mmol, 1.4 equiv) y alilcloro [1 , 3- (2 , 6-di-isopropilfenil) imidazol-2-iliden] paladio (II) (catalizador de Nolan, 11.4 mg., 0.02 mmol, 0.01 equiv) en 4 mL de DME es desgasif cada con el gas de nitrógeno comprimido para 5 minutos. La mezcla resultante se agita a 60 °C durante la noche y enfriado a temperatura ambiente. EtOAc (~ 30 mL) se agrega y la mezcla es filtrada a través de celite. El filtrado se lava con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y salmuera (20 mL) secuencialmente y luego secado sobre sulfato de magnesio. El residuo se purifica por el cromatógrafo de columna de alta velocidad usando el 30 a 100 % de EtOAc en el hexano para proporcionar el compuesto del título como el líquido amarillento (300 mg.) después de la evaporación y secado en vacío. MS (ES) miz '337.2 (M + H +) .
Etapa 2: sal HCl de 1- (2 , 4-Dimetoxifenil) - [1 , 4] diazepan 300 mg. de ester ter-butílico del ácido 4- (2,4- dimetoxifenil) - [1, 4] diacepan-l-carboxílico se disuelven en.10 mL de 4 N HCl en dioxano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y es evaporado hasta secarse para proporcionar el producto deseado (270 mg.) como una sal de clorhidrato. MS (ES) miz 237.2 (M + H +) .
Etapa 3: 1- (2, 4-dimetoxifenil) -4- (2-feniltiazol-4- ilmetil ) -[1,4] diacepan Una mezcla de 4-clorometil-2-feniltiazol (80 mg., 0.38 mmol, 1 equiv) , sal HCl de 1- (2 , 4-dimetoxifenil) - [1, 4]diazepan (117 mg., 0.38 mmol, 1 equiv) y Cs2C03 (619 mg., 5 equiv) en 1 mL de DMF se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con EtOAc (~ 30 mL) , lavado con NaHCC>3 acuoso saturado (20 mL) y salmuera (20 mL) secuencialmente y luego secado sobre sulfato de magnesio. El residuo se purifica por el cromatógrafo de columna de alta velocidad usando el 30 a 100 % de EtOAc en el hexano para proporcionar el compuesto del título como el sólido de color café ligero (50 mg.) después de la evaporación y secando en vacío. XH RM (400 MHz , CDC13) ? 7.90 (d, 2H, J" = 8.0 Hz) , 7.39 (m, 3H) , 7.15 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.42 (s, 1H) , 6.39 (d,- 1H, J = 8.8 Hz) , 3.91 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.25 (m,. 4to) , 2.92 (m, 4to) , 1.98 (m, 2H) . MS (ES) miz 410.2 (M + H +) .
Ejemplo 2 1- (3-metoxipiridin-2-il) -4- (2-feniltiazol-4-ilmetil) -[l,4]diazepan Etapa 1. Ester ter-butílico del ácido 4- (3-metoxipiridin-2-il) -[1,4] diacepan-l-carboxílico tolueno > 65 °c El tolueno (1.5 mL) se agrega a una mezcla de 2-iodo-3-metoxipiridina (350 mg., 1.49 mmol) , BOC-homopiperazina (0.410 mL, 2.09 mL), 2-diciclohexylphosphino-2 ' - (N, N- dimetilamino) bifenilo (26 mg., 0.07 mmol) , y dipaladio trisdibenzylideneacetone (20 mg., 0.02 mmol) . A esta suspensión se agrega el t-butóxido de sodio (201 mg., 2.09 mmol) y la mezcla se calientan a 65 °C para 15 h. La mezcla es filtrada a través de celite, y la torta de filtro se lava con EtOAc . La solución resultante ' se lava con H20, luego salmuera, y secado sobre MgSC - Después de la eliminación del solvente, el residuo se purifica en sílice para proporcionar 335 mg. del compuesto del título como aceite oscuro. MS (ES) miz 308 (M + H +) .
Etapa 2. diclorhidrato de 1- (3-metoxipiridin-2-il) - [1,4] diazepan A 4- (3-metoxipiridin-2-il) - [1, 4] ester, ter-butílico del ácido diacepan-l-carboxílico (335 mg., 1.1 mmol) se agregan MeOH (3 mL) seguido de 4M HCl en dioxano (5 mL, 20 mmol) . Esto se agita durante 15 horas, luego concentradas para proporcionar el compuesto del título. MS (ES) miz 208 (M + H + ) .
Etapa 3. 1- (3-metoxipiridin-2-il) -4- (2-feniltiazol-4-ilmetil) - [1, 4] diazepan 4- (clorometil ) -2-fenil-1 , 3-tiazol (52 mg. , 0.25 mmol) , 1- (3-metoxi-piridin-2-il) - [1, 4] el diclorhidrato de diazepan (70 mg. , 0.25 mmol) , y carbonato de Cesio (325 mg., 1.0 mmol) se suspenden en DMF anhidro (1.25 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluye con EtOAc y lavado con H20 (3 x 25 mL) , luego salmuera (25 mL) . La capa, orgánica se seca sobre MgSC , filtrado, y concentrado. El residuo se purifica en sílice (CH2Cl2:MeOH + NH4OH del 1 %) para proporcionar el producto. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 7.94 (m, 2H) , 7.79 (dd, 1H, J = 1.6, 4.8 Hz) , 7.40 (m, 3H) , 7.15 (s, 1H) , 6.96 (dd, 1H, J = 1.4, 8.2 Hz) , 6.66 (dd, 1H, J = 4.8, 7.6 Hz) , 3.93 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.71 (m, 4to) , 2.98 (t, 2H, J = 5.0 Hz) , 2.85 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.04 (quin., 2H, J = 5.9 Hz) . MS (ES) mi 7. 381.1 (M + H +) .
Ejemplo 3 6-Etil-8- [4- (2-feniltiazol-4-ilmetil) - [1, ] diazepan-1-il] -guiñolino Etapa 1: 2-Bromo-4-etilfenilamina 4-Etilfenilamina (1.00 g, 7.52 mmol, 1 equiv) se disuelve en cloroformo (40 mL) y colocado en un baño helado. NBS (1.34 g, 1 equiv) se agrega posteriormente en la solución en pequeñas porciones. La mezcla es calentada a temperatura ambiente y agitada durante 2 horas. EtOAc (~ 200 mL) se agrega y la mezcla es filtrada. El filtrado se lava con K2C03 acuoso saturado (200 mL) , saturado NaHC03 acuoso (200 mL) , y salmuera (200 mL) , secado sobre sulfato de magnesio y concentrado. El residuo se purifica por la cromatografía rápida en columna de gel de sílice usando el 5 % para el 20 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título como aceite marrón ligero (1 g) . MS (ES) miz 200.0 (M + H +) .
Etapa 2: 8-Bromo-6-etilquinolina Una mezcla de 2-bromo-4-etilfenilamina (1.6 mmol), propane-1 , 2 , 3-triol (1.84 g, 2.5 equiv), FeS04 g, 0.30 equiv) , sal de sodio ácida 3-nitrobenzenesulfonic (1.13 g, 0.63 equiv) en 4.5 mL del ácido metansulfónico se calienta a 135 °C durante 3 horas y luego enfriado a temperatura ambiente. 2 NaOH Acuosos N (~ 40 mL) se agregan y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lava con aHC03 acuoso saturado (200 mL) y salmuera (200 mL) , secado sobre sulfato de magnesio y concentrado. El residuo se purifica por la cromatografía rápida en columna de gel de sílice usando el 5 % para el 20 % de EtOAc en el hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido negro (1.3 g) . MS (ES) miz 235.9 ( + H +) .
Etapa 3: ester ter-butílico del ácido 4- ( 6-etilquinolin-8-il) -[1,4] -diazepan-l-carboxílico una mezcla de 8-bromo-6-etilquinolina (1.3 g, 5.51 mmol, 1.04 equiv) y 1- ( tert-butoxicarbonilo) homopiperazina (1.06 g, G.0 equiv) en 5.5 mL de DME es desgasificada con gas de nitrógeno comprimido durante 5 minutos. A la mezcla se agrega t-BuOK (0.83 g, 1.4 equiv). Después de desgasificar durante más 2 minutos, alilcloro [1 , 3- (2 , 6-di-isopropilfenil ) imidazol-2-iliden] el paladio (II) (61 mg., 0.02 equiv) se agregan y la mezcla resultante se calienta a 60 °C durante la noche y enfriado a temperatura ambiente. EtOAc (~ 70 mL) se agrega y la mezcla es filtrada a través de celite. El filtrado se lava con NaHC03 acuoso saturado (70 mL) y salmuera (70 mL) , secado sobre sulfato de magnesio y concentrado. El residuo se purifica por la cromatografía rápida en columna de gel de sílice usando el 5 % para el 20 % de EtOAc en el hexano para proporcionar el compuesto del título (1.0 g) . MS (ES) m/z 356.2 (M + H +) .
Etapa 4: diclorhidrato de 8- [1 , 4] -diazepan-l-ilo-6-etilquinolina Ester ter-butílico del ácido 4- ( 6-Etilquinolin-8-il ) - [1 , 4] -diazepan-l-carboxílico (1.0 g, 1.0 equiv) se disuelve en MeOH (5 mL) y HC1 de 1.0 m en 1,4-dioxano (10 mL) se agrega a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra hasta secarse para proporcionar el compuesto del título (1.0 g) . MS (ES) miz 256.1 (M + H +) .
Etapa „ 5 . 6-etil-8- [4- (2-feniltiazol-4-ilmetil) - [1, 4]diazepan-l-il] -quinolino Una mezcla de diclorhidrato de 8- [1 , 4] -diazepan-l-il-6-etilquinolina (0.32 g, 1 iranol, 1 equiv), 4-clorometil-2-feniltiazol (0.21 g, 1 equiv) y CS2CO3 (1.63 g, 5 equiv) en 5 mL de DMF se calienta a 60 °C durante 3 horas y luego es enfriada a temperatura ambiente. EtOAc (~ 70 mL) se agrega y la mezcla es lavada con NaHC03 acuoso saturado (70 mL) y salmuera (70 mL) , y es secado sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica por la cromatografía rápida en columna de gel de sílice usando el 5 % para el 40 % de EtOAc en hexanos. Cromatografía en gel de sílice se repite usando el 5 % para el 10 % de MeOH en EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color café ligero (0.22 g) . 1H RMN (400 MHz , CD30D) ? 8.65 (dd, 1H, J = 1.8 y 4 Hz), 8.04 (dd. 1H, J = 1.5 y 8.4 Hz) , 7.91 (m, 1 H) , 7.90 (d, 1H, J- = 2.2 Hz), 7.41 (m, 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.31 (dd, 1H, J = 4 y 8 Hz), 7.11 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.57 (t, 2H, J = 5.87 Hz) , 3.11 (m, 2H) , 2.92 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 2.72 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 2.10 (m, 2H) , 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . MS (ES) m/ z 429.2 (M + H +) .
Ejemplo 4 clorhidrato de 6-Isopropil-8-{4- [1- (1-fenil-lH-pirazol-3-il) -propil] - [l,4]diazepan-l-ilo}-quinolino Etapa 1: 1- (l-Fenil-líf-pirazol-3-il) -propan-l-ol l-Fenil-líí-pirazol-3-carbaldehído (779 mg., 4.53 mmol) se disuelven en TF anhidro (9 mL) y enfriado en un baño helado. EtMgBr (3.0 M en Et20, 4.5 mL) se agrega gota a gota. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se deja caliente a temperatura ambiente. Cromatografía en capa fina (2:1 hexanes : EtOAc gasto de energía completo indicado de materia prima de aldehido. La mezcla de reacción es inactivada con agua y extraída con EtOAc (2x) . Las capas de EtOAc se lavan con la salmuera (lx) , secado sobre Na2S04 y concentrado. El residuo se purifica · por cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanes : EtOAc ) para proporcionar el compuesto del título (631 mg., el 69 %) como aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13) ? 7.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.42 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 4.79 (dd, 1H, J = 12, 5.6 Hz) , 2.38 (d, 1H, J" = 4.8 Hz), 1.98-1.81 (m, 2H) , 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . MS (ES) m/z 203.1 (M+H +) .
Etapa 2: 1- (l-Fenil-lH-pirazol-3-il) -propan-l-ona 1- (l-Fenil-lff-pirazol-3-il) -propan-l-ol (631 mg., 3.12 mmol) se disuelve en CH2GI2 (16 mL) y Dess-Martin periodinane (1.6 g, 3.8 mmol) se agrega en una porción. Después de 40 minutos, la cromatografía en capa fina (2:1 hexanes : EtOAc) indicó una mezcla de materia prima y producto. Dess-Martin adicional periodinane (800 mg., 1.88 mmol) se agregan y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, cromatografía en capa fina indicada ninguna conversión adicional a producto. La mezcla de reacción se diluye con CH2C12 y lavado con Na2S203 acuoso (lx) y NaHC03 saturado (2x) . La capa CH2C12 se seca sobre Na2SC>4 y concentrado. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanes : EtOAc ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (487 mg., el 78 %) . 1H R (400 MHz, CDC13) ? 7.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 7.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.48 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 7.35 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.96 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.13 (q, 2H, J" = 7.2 Hz) , 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . MS (ES) m/z 201.0 (M+H +) .
Etapa 3: clorhidrato de 6-Isopropil-8-{4- [1- (l-fenil-lH-pirazol-3-il) -propil] - [1 , 4] diazepan-l-ilo} -quinolino 1- (l-Fenil-lií-pirazol-3-il) -propan-l-ona (97.4 mg. , 0.486 mmol) y 8- [1 , 4] diazepan-l-ilo-6-isopropilquinolina (131 mg., 0.486 mmol) se combinan y secado por la evaporación del tolueno (2 x 2 mL) . La mezcla se disuelve en TF anhidro (1.8 mL) y Ti (0JPr) 4 (0.29 mL, 0.97 mmol) se agrega. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego enfriado a casi-20 DC. El borohidruro de sodio (74 mg.) se agrega en una porción. MeOH (1.0 mL) se agrega posteriormente gota a gota. La mezcla de reacción se deja caliente a temperatura ambiente más de 4 horas y es inactivada con 1 M NaOH (1 mL) y EtOAc (3 mL) . La suspensión nublada es filtrada a través de celite y la capa de EtOAc se lavan con la salmuera (lx), secado sobre Na2S04 y concentrado. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (4 % al 6 % de MeOH en CHCI3) . El producto purificado se disuelve en MeOH (casi 0.5 mL) y HC1 de 1 m en Et20 (0.5 mL) se agrega. La solución depurada se concentra y secado bajo el elevado vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido color amarillo (27 mg.) . ?? RMN (400 MHz, d6-DMSO) ? 10.20- 9.85 (m, 1H) , 8.83-8.65 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 8.30-8.15 (m, 1H) , 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.52-7.46 (m, 3H) , 7.33 (t, 1 H, J = 7.6 Hz) , 7.32-7.22 (m, 1H) , 6.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.68-4.59 (m, 1H) , 4.15-3.49 (m, 5to) , 3.26-3.00 (m, 4to), 2.37-2.28 (m, 4to) , 1.26 (d, 6to, J" = 6.8 Hz) , 0.89-0.83 (m, 3H) . MS (ES) m/z 454.2 (M+H +) .
Ejemplo 5 7-Metoxi-8- [4- (2-feniltiazol-5-ilmetil) - [l,4]diazepan-l-il] -guiñolina Etapa 1: N- (2-Metoxi-6-nitrofenil) '-metil-N-propiltane-1 , 2-diamina clorhidrato Una mezcla de BOC-homopiperazina (1.0 g, 5 mmol, 1 equiv) , 2-bromo-l-metoxi-3-nitrobenzene (1.16 g, 1 equiv) , carbonato de cesio (1.7 g, 1 equiv) en 10 mL de DMF se calienta a 60 más de 72 horas °C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, acetato etílico (100 mL) y agua (50 mL) se agrega. La capa orgánica se somete a cromatografía rápida (acetato etílico del 5 a 40 % en el hexano) para proporcionar 4- (2-metoxi-6-nitrofenil) - [1, 4] ester ter-butílico del ácido diacepan-l-carboxílico (0.50 g, el 25 %) , que es sometido a tratamiento luego con 50 mL de 4N HCl en dioxano a 60 °C para 2 horas. La mezcla es evaporada hasta secarse luego y usada en la siguiente etapa directamente. MS (ES) m/z 252.1 (M+H +) .
Etapa 2: 1 - (2-Metoxi-6-nitrofenil) - 4 - (2-feniltiazol-5-ilmetil ) - [ 1 , 4 ] diazepan 4- (Clorometilo) los-2-fenil-1, 3-tiazol (300 mg., 1.5 mmol, 1 equiv), N- (2-metoxi-6-nitrofenil) -N '-metil-N-propiletane-1 , 2-diamina clorhidrato (todos de la etapa 1, 1 equiv), y carbonato de sodio (300 mg., 2 equiv) se suspenden en 5 mL de DMF anhidro. La mezcla se agita a 45 °C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, acetato etílico (100 mL) y agua (50 mL) se agrega. La capa orgánica se somete a cromatografía rápida (0 al 5 % de MeOH en acetato etílico) para proporcionar 1- (2-metoxi-6-nitrofenil) -4- (2-feniltiazol-5-ilmetil) - [1, 4]diazepan (250 mg. , el 40 %) . MS (ES) miz 425.1 (M + H +) .
Etapa 3: 3-Metoxi-2- [4- (2-feniltiazol-5-ilmetil) - [1,4] diazepan-l-il] -fenilamina Una mezcla de 1- (2-metoxi-6-nitrofenil) -4- (2-feniltiazol-5-ilmetil) - [1, ]diazepan (250 mg.), Pd/C del 5 % (20 mg.) en 50 mL de acetato etílico se somete a un agitador de Parr a 65 psi de hidrógeno durante 16 horas. Más Pd/C del 5 % (10 mg.) se agrega y la reacción continuada durante más 16 horas. La filtración a través de celite seguido de cromatografía rápida (0 al 10 % de MeOH en acetato etílico) proporcionó 3-metoxi-2- [4- (2-feniltiazol-5-ilmetil) - [1, 4] diazepan-l-il] -fenilamina (210 mg., el 90 %) . MS (ES) m/z 395.1 (M+H +) .
Etapa 4: 7-Metoxi-8- [4- (2-feniltiazol-5-ilmetil) -[1 , 4] diazepan-l-il] quinolino Una mezcla de 3-metoxi-2- [4- (2-feniltiazol-5-ilmetil) -[1 , 4] diazepan-l-il] -fenilamina (210 mg., 0.53 mmol, 1 equiv) , sodio 3-nitrofenilsulfonate (78 mg., 0.65 equiv), FeS04 D7H20 (7.5 mg., 0.05 equiv) y glicerol (122 mg., 2.5 equiv) en 2 mL del ácido metansulfónico se calienta a 130 °C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con agua, neutralizado con 10 NaOH N al pH -10. Acetato etílico se agrega y la mezcla es filtrada a través de celite. La capa orgánica se somete a la purificación de HPLC de fase inversa. Las fracciones combinadas con el producto deseado son evaporadas para eliminar acetonitrilo, sometido a tratamiento con el bicarbonato sódico saturado y extraído con acetato etílico para proporcionar el compuesto del título puro (130 mg., el 56 %) . XH RMN (400 Hz, CDC13) ? 8.85 (dd, 1H, J = 4.1, 2 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 7.8, 2 Hz) , 7.95 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2 Hz) , 7.50 (d, 1H, 8.6 Hz) , 7.42-7.35 (m, 3H) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 7.20 (dd, 1H, J = 7.8, 4.1 Hz), 4.08 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.62-3.50 (m, 4to) , 3.10-3.00 (m, 2H) , 3.00-2.80 (m, 2H) , 2.20-2.00 (m, 2H) . MS (ES) m/z 431.1 (M+H +) .
Ejemplo 6 7-metil-8- [4- (2-feniltiazol-5-ilmetil) - [1, 4] diazepan-1-il] -quinolina El compuesto del título se prepara según una secuencia similar a esto usado para la síntesis de Ejemplo 5. El compuesto final se purifica por cromatografía rápida (acetato etílico del 80 a 100 % en el hexano) . XH RMN (400 Hz, CDC13) ? 8.85 (dd, 1H, J = 4, 2 Hz) , 8.05 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz) , 7.96 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2 Hz) , 7.49 (d, 1H, 8.4 Hz) , 7.44-7.36 (m, 4to) , 7.27 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz) , 7.24 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.80-3.20 (m, 4to) , 3.15-3.05 (m, 2H) , 3.00-2.90 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.20-2.00 (m, 2H) . MS (ES) m/z 415.1 (M+H +) .
Ejemplo 7 7-Cloro-8- [4-(2-feniltiazol-5-ilmetil)- [1, 4] diazepan-1-il] -quinolina El compuesto del título se prepara según una secuencia similar a esto usado para la síntesis de Ejemplo 5. El compuesto final se purifica por cromatografía rápida (acetato etílico del 40 a 100 % en el hexano) . H RMN (400 MHz , CDC13) ? 8.87 (dd, 1H, J = 4.2, 2 Hz) , 8.10 (dd, 1H, J = 7.9, 2 Hz) , 7.94 (m, 2H) , 7.50-7.42 (m, 2H) , 7.42-7.30 (m, 2H) , 7.35 (dd, 1H, J = 7.9, 4.2 Hz), 7.35-7.30 (m, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.70-3.50 (m, 4to) , 3.20-2.90 (m, 4to) , 2.15-2.00 (m, 2H) . MS (ES) m/z 435.1 (M+H +) .· Ejemplo 8 (+/- ) -3- [4- (7-Metoxiquinolin-8-il) - [1,4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolinotiazol-4-il) -N- [2- (pirrolidin-1-il ) etil] propanamida Etapa 1: 2-Morfolintiazol-4-carbaldehído p-dioxano 100° C, 1 h A una suspensión acuosa de 2-bromotiazol-4-carbaldehido (1.0 g, 5.21 mmol) en p-dioxano (5 mL) se agrega el morfolino (1.36 g, 15.61 mmol) más de 1 minuto. La mezcla se calienta a 100 °C para 1 h (monitorizado por la cromatografía en capa fina, EtOAc/hexano 1:1) y enfriado a temperatura ambiente. EtOAc (20 mL) se agrega y el residuo sólido filtrado y lavado con EtOAc (30 mL) . La capa orgánica combinada se lava con la salmuera (30 mL) y concentrado. El residuo se purifica por la cromatografía rápida en columna de gel de sílice usando el 20 a 75 % de EtOAc en el hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color café ligero (780 mg. , el 75 %) : 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 9.70 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 3.82 (t, 4to, J = 4.8 Hz), 3.56 (t, 4to, J = 4.8 Hz) . MS (ES) miz 199.1 (M + H +) .
Etapa 2: 8-Bromo-7-hidroxiquinolina A una solución agitada del 7-hidroxiquinolina (59.0 g, 0.406 mol) en AcOH (120 mL) y CH2C12 (240 mL) se agrega lentamente bromo (22.9 mi, 0.444 mol) en AcOH (120 mi) al mantener la temperatura interna a 0-5 °C. La suspensión resultante se agita para 2 h a 0-5 °C, y tendiluted con EtOAc (100 mL) y filtrado. El sólido se lava con EtOAc (2 x 20 mL) y secado en vacío para proporcionar 8-bromo-7-hidroxiquinolina (65 g, el 76 %) .
Etapa 3: 8-Bromo-7-metoxiquinolina Una mezcla de 8-bromo-7-hidroxiquinolina (65 g, 0.29 mol), carbonato de potasio (120 g, 0.87 mol), y yoduro de metilo (82 g, 0.58 mol) en acetona (500 mL) se calienta para calentarse en reflujo para 4 horas. La mezcla es enfriada luego a temperatura ambiente y filtrada. El filtrado se concentra, disuelto en acetato etílico (1 L) , lavado con agua (300 mL x 2) y solución salina (200 mL) , secado sobre Na2SC>4 y concentrado. El residuo es recristalizado en acetato etílico y hexano (1: 1) para proporcionar 8-bromo-7-metoxiquinolina (40 g) .
Etapa 4: 8- [1, 4] diazepan-l-ilo-7-metoxi-quinolina Una mezcla de 8-bromo-7-hidroxiquinolina (126 g, 0.488 mol), homopiperazina (201g, 2.0 mol), (±)-BINAP (19.8 g, 31.8 mmol) , y tert-butóxido de sodio (75.6 g, 0.786 mol) se suspende en 900 mL del tolueno y purgado con el gas de nitrógeno durante una hora. El dipaladio de Tris-benzylidineacetone (0) (9.7 g, 10.6 mmol) se agrega. La mezcla es purgada para otra hora, calentada para calentarse en reflujo bajo nitrógeno para de 4 hr, enfriado a temperatura ambiente, cuidadosamente diluida con 1300 mL de AcOH del 20 % en agua y filtrado a través de 100 g de celite. El cojinete de celite se lava con AcOH del 20 % en agua (1L x 2) y acetato etílico (1 L x 1) . La fase acuosa se extrae con acetato etílico (1 L x 4) , ajustado al pH 10-11 con NaOH (10 N, 500 mL) , y luego extraído con una mezcla de CH2CI2 e iPrOH (80:20, 1 L x 2 y 0.5 L x 4). La fase orgánica combinada se lava con solución salina (400 mL) , secado sobre g2S04 y evaporado para proporcionar el producto deseado (98 g) .
Etapa 5: (+/-) -metilo 3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -[1 , 4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolinotiazol-4-il) -N- [2-etilo (pirrolidin-l-il) ] propanoate Un vial de centelleo de 35 mL equipado con un agitador magnético se carga con 2-morfolinotiazol-4-carbaldehído (200 mg., 1.01 mmol) , 8- ( [1, 4] -diazepan-l-il ) -7-metoxiquinolina (260 mg., 1.01 mmol), Ti (OMe) 4 (230 mg., 1.33 mmol) y 1,2- DCE (6 mL) . La suspensión se calienta a 50 °C para ter-butilo de 20 minutos-dimetilsilane (1-metoxivinyloxi) (230 mg., 1.22 mmol) se agregan y la mezcla agitada a 50 °C para 2 h y enfriado a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con el 20 % de MeOH en DCM (casi 30 mL) y filtrado a través de Celite y lavado con el 10 % de MeOH en DCM (2 X30 mL) . La capa orgánica combinada se lava con NaHC03 acuoso' saturado, salmuera y concentrado. El residuo se purifica por la cromatografía rápida en columna de gel de sílice usando el 2 a 15 % de MeOH en DCM con el 0.5 % de NHOH acuoso para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla ligera (380 mg., el 74 %) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) ? 8.83 (dd, 1H, J = 1.2 y 4 Hz) , 8.01 (dd, 1H,' J = 2 y 8 Hz) , 7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.20 (dd, 1H, J = 4 y 8 Hz), 6.47 (s, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.80 (t, 4to, J = 4.8 Hz), 3.69 (s, 3H) , 3.51 (t, 4to, J" = 5.2 Hz) , 3.43 (t, 4to, J = 4.8 Hz), 3.08-2.82 (m, 5to) , 2.32-1.90 (m, 3H) . MS (ES) m/z 512.2 (M + H +) .
Etapa 6: (+/-) -metilo Ácido 3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) - [1, 4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolinotiazol-4-il ) -N- [2-(pirrolidin-l-il ) etil] ropanoico Un vial de centelleo con capacidad de 35 mL equipado con un agitador magnético se carga con (+/-) -metilo 3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -[1,4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolinotiazol-4-il) -N- [2-etilo (pirrolidin-l-il) ] propanoate (380 mg., 0.74 mmol), TF (5 mL) , MeOH (5 mL) y 1 solución de NaOH N (2 mL, 2.00 mmol). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche (18 h, monitorizados por LC-MS/TLC) . 2 N HCl (ca.l mL) se agregan para ponerse el pH.a 7 y la mezcla extraída con el 15 % de MeOH en DCM con el 0.5 % de NHOH acuoso (3 X50 mL) . La capa orgánica combinada se concentra y secado en vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido color amarillo ligero (280 mg . , el 76 %) . MS (ES) m/z 498.2 (M + H +) .
Etapa 7: ( +/-) -3- [4- (7-Metoxiquinolin-8-il) - [1 , 4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolinotiazol-4-il) -N- [2- (pirrolidin-1- il ) etil ] ropanamida (+/-) -metilo 3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il ) -[1,4]-diazepan-l-il] -3- (2-morfolinotiazol-4-il) -N- [2-etilo (pirrolidin-l-il) ] propanoic ácido (90 mg., 0.19 mmol) , y 2-(pirrolidin-l-il) etanamina (33 mg. , 0.29 mmol) se suspenden en DMF anhidro (6 mL) . iV,N-diisopropiletilamina (0.20 mL, 1.15 mml) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos seguidos de la adición de HATU (100 mg., 0.26 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, LC-MS y cromatografía en capa fina reacción completa indicada (LC/MS [M+H] + 594.3). Agua (5 mL) se agrega y la mezcla extraída con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lava con la salmuera (3 X30 mL) y concentrado. El residuo se purifica por el cromatografo de columna de flash de gel de sílice usando el 2 a 5 % de MeOH en DCM con el 0.5 % de NH4OH acuoso para proporcionar el compuesto del título como un sólido color amarillo ligero (60 mg., el 53 %) : 1H RM (400 MHz, CDC13) ? 9.00 (br s, 1H) , 8.82 (dd, 1H, J = 1.6 y 4 Hz) , 8.05 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29. (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 4 y 8 Hz), 6.46 (s, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.78 (t, 4to, J = 4.8 Hz) , 3.58 (m, 2H) , 3.52 (t, 2H, J" = 5.6 Hz), 3.40 (t, 4to, J" = 4.8 Hz) , 3.22 (m, 2H) , 3.05-2.98 (m, 3H) , 2.64 (br, 1H) , 2.62 (t, 2 H, J = 6.4 Hz) , 2.53 (br s, 4to) , 2.45 (br s, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 1.78 (br s, 4to) . MS (ES) m/z 594.3 ( + H +) .
Ejemplo 9 (+/-) -3- [1- (Ciclopentancarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7-metoxi<iuinolin-8-il) - [1,4] -diazepan-l-il] -N- [2- (pirrolidin-1-il ) etil] propanamida Etapa 1: (+/-) -ter-butilo- (+/-) - tert-Butil- {3-metoxi-l- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -[1,4] -diazepan-l-il] -3-oxopropil}piperidin-l-carboxilato Un vial de centelleo con capacidad de 35 mL equipado con un agitador magnético se carga con el N-Boc-4-formylpiperidine (400 mg., 1.88 mmol) , 8- ( [1 , 4 ] -diazepan-l-il ) -7-metoxiquinolina (500 mg. , 1.94 mmol), Ti (OMe) 4 (400 mg., 2.32 mmol) y 1,2-DCE (10 mL) . La suspensión se calienta a 50 °C para ter-butilo de 15 minutos-dimetilsilane (1-metoxivinyloxi) (400 mg., 2.13 mmol) se agregan y la mezcla agitada a 50 °C para 2 h y enfriado a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con el 20 % de MeOH en DCM (casi 30 mL) y filtrado a través de Celite y lavado con el 10 % de MeOH en DCM (2 X30 mL) . La capa orgánica combinada se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera y concentrado. El residuo se purifica por el cromatógrafo de columna de flash de gel de sílice usando el 2 a 5 % de MeOH en DCM con el 0.5 % de NHOH acuoso para proporcionar el compuesto del título como una espuma de color café ligera (400 mg.( el 40 %) : XH RM (400 MHz , CDC13) ? 8.83 (dd, 1H, J = 1.2 y 4 Hz) , 8.01 (dd, 1H, J = 2 y 8 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 4 y 8 Hz) , 4.11 (br s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , '3.71 (s, 3H) , 3.51 (m, 4to) , 2.95-2.78 (m, 5to) , 2.70-2.58 (m, 3H) , 2.37 (dd, 1H, J = 6 y 14.8 Hz) , 2.15 (d, 1H, J" = 13.2 Hz), 1.94 (m, 2H) , 1.57 (m, 1H) , 1.47 (s, 9no) , 1.30-1.10 (m, 3H) . MS (ES) miz 527.6 (M + H +) .
Etapa 2: Ácido (+/-) -3- [ ( fcert-Butoxicarbonil) piperidin-4-il] -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -[1,4] -diazepan-1-il]propanoico Un vial de centelleo con capacidad de 35 mL equipado con un agitador magnético es cargado (+/-) - er-butilo- {3-metoxi-1- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -[1,4] -diazepan-l-il] -3-oxopropil} piperidin-l-carboxilato (400 mg . , 0.76 mmol) , TF (5 mL), MeOH (5 mL) y 1 solución de NaOH N (6 mL, 6.00 mmol) . La suspensión resultante se agita a 40 °C durante la noche (18 h) . 2 N HCl (casi 3 mL) se agregan para ponerse el pH a 7 y la mezcla extraída con el 10 % de MeOH en DCM con el 0.5 % de NH4OH acuoso (3 X 50 mL) . La capa orgánica combinada se concentra y secado en vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla ligera (350 mg., el 90 %) . MS (ES) miz 513.5 (M + H +) .
Etapa 3: (+/-) -tert-Butil 4- {1- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) - [1, 4] -diazepan-l-il] -3-oxo-3- [2- (pirrolidin-1-il) etilamino] propil}piperidin-l-carboxilato Ácido (+/-) -3- [ ( terfc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- ( 7-metoxiquinolin-8-il ) -[1,4] -diazepan-l-il] ropanoico (800 mg., 1.56 mmol) , y 2- (pirrolidin-l-il) etanamina (250 mg. , 2.19 mmol) se suspenden en DMF anhidro (6 mL) . ?,?-diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.88 mmol) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos seguidos de la adición de HATU (761 mg., 2.00 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, LC-MS y cromatografía en capa fina reacción completa indicada (LC/MS [M+H] + 609.7) . Agua (5 mL) se agrega y la mezcla extraída con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lava con la salmuera (3 X30 mL) y concentrado. El residuo se purifica por el cromatógrafo de columna de flash de gel de sílice usando el 2 a 5 % de MeOH en DCM con el 0.5 % de NH0H acuoso para proporcionar el compuesto del título como aceite amarillo ligero (480 mg., el 50 %) : E RM (400 MHz, CDC13) ? 8.81 (dd, 1H, J = 1.6 y 4 Hz), 8.03 (dd, 2H, J = 1.6 y 8 Hz) , 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 4 y 8 Hz) , 4.12 (br s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.51 (m, 4to) , 3.38 (m, 3H) , 3.20-2.80 (m, 4to) , 2.70-2.40 (m, 5to) , 2.24 (m, 1H) , 1.98 (br, 1 H) , 1.80-1.55 (m, 11er), 1.46 (s, 9no) , 1.34-1.16 (m, 3H) . MS (ES) m/z 609.7 (M + H +) .
Etapa 4: (+/-) -3- [1- (Ciclopentanecarbónil) piperidin-4-il] -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) - [1, 4] -diazepan-l-il] -N- [ 2 -etilo (pirrolidin-l-il)] propanamida ( +/-) -Tert-butilo 4-{l- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) - [1,4] -diazepan-l-il] -3-oxo-3- [2- (pirrolidin-l-il) etilamino] el propilo} piperidin-l-carboxilato (300 mg., 0.49 mmol) se disuelven en DC (5 mL) . 4 N HCl en dioxano (5 mL, 20.0 mmol) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. LC-MS y cromatografía en capa fina reacción completa indicada (LC/MS [M+H] + 509.6). La mezcla se concentra y secado en vacío para proporcionar la sal de clorhidrato intermedia (300 mg. , cuantitativos).
El compuesto obtenido en la etapa anterior (85 mg., casi 0.14 mmol) se suspende en DCM (5 mL) y DIEA (0.5 mL, 2.88 mmol) se agrega. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, cloruro de carbonilo de ciclopentano (30 mg., 0.23 mmol) se agregan. Después de 1 h a temperatura ambiente, LC-MS y cromatografía en capa fina reacción indicada completa (LC/MS [M+H] + 605.7). 1 NaOH N (3 mL) se agrega y la mezcla extraída con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lava con la salmuera (3 X30 mL) y concentrado. El residuo se purifica por el cromatógrafo de columna de flash de gel de sílice usando el 2 a 5. % de MeOH en DCM con el 0.5 % de NH4OH acuoso para proporcionar el compuesto del título como aceite amarillo ligero (10 mg., el 12 %) : 1H RM (400 MHz, CDC13) ? 8.81 (dd, 1H, J = 1.6 y 4 Hz) , 8:02 (dd, H, J = 1.6 y 8 Hz), 7.88 (br, 1H) , 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4 y 8.4 Hz) , 4.65 (br s, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.54 (t, 4to, J = 5.2 Hz), 3.37 (m, 3H) , 3.20-2.80 (m, 7mo) , 2.70-2.40 (m, 7mo) , 2.24 (m, 1H) , 1.98 (br s, 1. H) , 1.80-1.50 (m, 15to) , 1.34-1.16 (m, 3H) . MS (ES) miz 605.7 (M + H +) .
Ejemplo 10 (+/-) -3- (l-Isopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7-metoxiguinolin-8-il) -1, 4-diazepan-l-il] -N- [2- (pirrolidin-1-il ) etil]propanamida Etapa 1: ester etílico de ácido de 4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enoico La 1 , 1-Dimetoxi-n, n-dimetilmetanamina (153 g, 1.29 mol, 1 equiv) y ester etílico de ácido 2-oxo-propiónicoo (152g, 1.31 mol, 1.02 equiv) se mezclan y agitado a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra en vacío para proporcionar el producto (197 g, producción del 89 %) como aceite marrón oscuro .
Etapa 2 : Ester etílico del ácido lH-pirazol carboxílico Ester etílico de ácido de 4-dimetilamino-2-oxo-but-3 -enoico ( 195 g, 1 . 14 mol) y diclorhidrato de hidrazina ( 119 . 7 g, 1 eq) se disuelve en EtOH ( 1 L) y agitado a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla es calentada luego para calentarse en reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se deja fresca a temperatura ambiente y filtrado. El sólido se lava con agua tres veces y secado. El filtrado se concentra a aceite espeso y añadió gota a gota en un matraz con EtOAc agitado ( 200 mL) . El sólido resultante es filtrado y enjuagado con una pequeña cantidad de EtOAc . Los sólidos filtrados se combinan para proporcionar el producto ( 62 g, producción del 39 %) . MS (ES) miz 141 . 1 ( + H +) .
Etapa 3 : ester etílico de ácido 1-isopropil-lh-pirazol-3-carboxílico A ester etílico ácido lH-pirazol-3-carboxilico (23. lg, 165 mmol) en TF (330 raL) se agrega 2-iodopropane (33.0mL, 330 mmol) seguido de NaOEt (21 % en EtOH, 65.0 mL, 174 mmol). Esta solución es calentada luego para calentarse en reflujo para 16 h. La reacción es permitida luego enfriarse a temperatura ambiente. AcOH (10.5 mL, 183 mmol) se agrega y la reacción se agita para 5 minutos. ¾0 (400 mL) se agrega a la solución, y esta mezcla se extrae con EtOAc (3x150 mL) . El orgánico combinado se lava con NaHC03 acuoso saturado, luego salmuera. El se seca orgánico sobre MgS04, filtrado, y concentrado para proporcionar el producto (28.70g, el 96 %) como aceite marrón que contiene un 98:2 mezcla de regioisómeros por 1H RMN.
Etapa 4: (l-Isopropil-lH-pirazol-3-il) -metanol Una solución de ester etílico de ácido 1-Isopropil-lH-pirazol-3-carboxílico (41.1 g, 226 mmol) en TF (678 mL) se enfría a 0 °C bajo N2. LiAlH4 (1M en TF, 226 mL, 226 mmol) se agrega gota a gota a esta solución más de 20 minutos. La reacción se agita para lh, en donde indique que la materia prima de éster no es detectable por LCMS . H20 (8.58 mL) se agrega a la reacción gota a gota, seguido de la adición gota a gota de NaOH del 15 % (8.58 mL) , seguido de H20 (8.57 mL) . Celite se agrega posteriormente a la solución y esto se deja agitando durante la noche. La mezcla es filtrada luego a través de celite, lavando la torta de filtro para eliminar todo el producto (lx con EtOAc, luego 2x con 90:10 CH2Cl2:MeOH, luego 2x con 1:1 CH2Cl2:MeOH, luego lx con MeOH.) El solvente es concentrado luego para proporcionar una mezcla de sólido y aceite. Aceite se disuelve en EtOAc y filtrado a través de celite, luego concentrado. Aceite resultante es una mezcla del producto ~1 : 1 con el aluminio producto formado en complejos. Aceite se disuelve en TF (400 mL) , NaOH del 15 % (300 mL) se agrega y esta solución se agita enérgicamente para 3h. Las capas se separan, y el acuoso se extrae con EtOAc (6x200mL) luego 2:1 CHCl3:iPrOH (2x300mL) El se seca orgánico combinado sobre MgS04, filtrado, y concentrado. Aceite resultante es continuado sin purificación adicional.
Etapa 5: l-Isopropil-lH-pirazol-3-carbaldehído A (l-IsOpropil-lH-pirazol-3-il) -metanol de la reacción anterior se agrega CH2C12 (1.10 L) . Dess-Martin periodinane (144 g, 339 mmol) se agrega posteriormente en porciones. La reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 1 h, más Dess-Martin periodinane (16.0 g, 37.7 mmol) se agrega. La reacción se deja agitando para 11 h, en donde indique que la materia prima ya no no es detectable por LCMS. La mezcla de reacción es filtrada a través de celite. El filtrado es lavado luego con aHC03 acuoso saturado px 300 mL> seguido de ia salmuera (150 mL) . El se seca orgánico sobre MgS04 , filtrado, y Concentrado .
Este producto sin refinar es luego deshidratado cargado en el ISCO y eluido con CH2C12 para proporcionar el producto purificado (18.8 g, el 61 %) como aceite amarillo pálido.
Etapa 6: (+/-) -3- (l-Isopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7- metoxi-quinolin-8-il) - [1 , 4] diazepan-l-il] -éster de metilo de ácido propiónico 55 °C, 18h El 1,2 dicloroetano (39 mL) se agrega a una mezcla de la homopiperazina (2.00g, 7.78 mmol) y aldehido (1.07g, 7.78 mmol) . Esta mezcla se calienta a 55 DC y agitado hasta homogéneo. Ti recientemente aplastado (OMe) (1.61g, 9.34 mmol) se agrega y la reacción se agita para 1 h a 55 DC. La solución es concentrada luego en vacío . Aceite marrón resultante se disuelve en el De 1,2 dicloroetanos (39 mL) , y el sililo ketene acétalo (2.04 mL, 9.34 mmol) se agrega. La reacción se calienta a 55 DC y agitado para 15 h. La solución es diluida luego con CH2CI2, y NaHC03 acuoso saturado se agrega, seguido de 1 NaOH acuoso N. Esto se deja agitando durante 5 minutos, luego filtrados a través de celite, lavando la torta de filtro con CH2CI2. El filtrado se transfiere a un embudo de sep y lavado con H20. Al orgánico se agrega AcOH (3.0 mL) , y el producto se extrae dos veces con H20. El acuoso combinado se lava una vez con CH2CI2, luego Et3N (7.0 mL) se agrega. El producto es extraído luego dos veces con CH2C12. El se seca orgánico combinado sobre MgS04, filtrado, y concentrado para proporcionar el producto (1.688g, producción del 48 %) como aceite marrón.
Etapa 7: Ácido (+/-) -3- (l-Isopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -1, 4-diazepan-l-il]propanoico Un vial de centelleo con capacidad de 35 mL equipado con un agitador magnético se carga con (+/-) -metilo 3-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -1,4-diazepan-l-il] propanoic ácido (450 mg., 1.0 mmol) , TF (5 mL) , MeOH (5 mL) y 1 solución de NaOH N (6 mL, 6.0 mmol) . La suspensión resultante se agita a 40 °C durante la noche (18 h) . 2 N HCl (casi 3 mL) se agregan para ponerse el pH a 7 y la mezcla extraída con el 10 % de MeOH en CH2C12 que contiene el 0.5 % de NH4OH acuoso (3 X50 mL) . La capa orgánica combinada se concentra y secado en vacío para proporcionar el compuesto del título (360 mg. , el. 82 %) como una espuma amarilla ligera. MS (ES) miz 438.4 (M + H +) .
Etapa 8: (+/-) -3- (l-lsopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il ) -1, 4-diazepan-l-il ] -N- [2-etilo (pirrolidin-l-il) ] propanamida (+/-) -3- (l-Isopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -1, 4-diazepan-l-il] propanoic ácido (220 mg., 0.50 mmol) y 2- (pirrolidin-l-il) etanamina (114 mg., 1.0 mmol) se suspenden en DMF anhidro (6 inL) . ?,?-diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.2 mmol) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos seguidos de la adición de HATU (300 mg., 0.79 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, LC-MS y cromatografía en capa fina finalización indicada de reacción (LC/MS [M+H] + 534.6). Agua (5 mL) se agrega y la mezcla extraída con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lava con la salmuera (3 X30 mL) y concentrado. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando el 2 a 5 % de MeOH en CH2C12 que contiene el 0.5 % de NHOH acuoso para proporcionar el compuesto del título (230 mg . , el 86 %) como un sólido color amarillo ligero. XH KMN (400 MHz, CDC13) ? 9.20 (br, 1H) , 8.81 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 7.27 (d, 1H, , J = 8.8 Hz) , 7.21 (dd, 1H, J = 4.0 y 8.0 Hz) , 6.16 (s, 1H) , 4.52 (septeto, 1H, J = 6.8 Hz), 4.34 (br, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.58 (m, 2H) , 3.52- 3.40 (m, 4to) , 3.20-2.80 (m, 4to) , 2.63 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.54 (br s, 4to) , 2.20 (br s, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 1.78 (br s, 4to) , 1.47 (d, 6to, J = 6.8 Hz) . MS (ES) m/z 534.6 ( + H +) .
Ejemplo 11 (+/-) -3- (l-Isopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -1,4-diazepan-l-il] -N- [2- (pirrolidin-1-il)etil]propanamida y (+/-) -3- (l-Isopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -1,4-diazepan-l-il] -N- [2- (pirro1idin-1-i1) eti1] propanamida Etapa 1 (resolución): Sal de Te 1:2 ( +/-)-3-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il ) - [1 , 4] diazepan-l-il] -éster metílico del ácido propiónico y el ácido di-p-toluoilo-L-tartárico (1.0 g) en 5 mL de acetona se calientan a 60 °C y luego enfriado a temperatura ambiente. Después de 12 h la mezcla es filtrada para proporcionar 0.4 g del sólido, que es disuelto de nuevo en 8 mL de DCM. Después de la adición de 3.6 mL de EtOAc, la mezcla se deja a temperatura ambiente durante la noche y filtrado para proporcionar 0.3 g del sólido, que es nuevamente disuelto en 7.5 mL de DC . Después de la adición de 1.5 mL de EtOAc, la mezcla se deja a temperatura ambiente durante la noche y filtrado para proporcionar 0.25 g del sólido. El análisis de cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) usando una columna quiral (RegisCell, catálogo #784104) indicó una proporción de> 30:1 de los dos enantiómeros , con el isómero principal eluido más lento al usar el 10 % de iPrOH en el hexano que contiene la dietilamina del 0.1 % a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Neutralización de la sal final con saturado acuoso NaHC03 seguido de extracción con EtOAc y concentración proporcionó la base libre.
Un procedimiento similar se lleva a cabo usando el 1:1 la sal de (ß) -3- (l-isopropil-lH-pirazol-3-il) -3- [4- (7-metoxi-quinolin-8-il) - [1 , 4] diazepan-l-il] -éster de metilo de ácido propionico y ácido di-p-toluoilo-D-tartárico. El primer ciclo de resolución usado un 1:1.2 mezcla de DCM/toluene como el solvente. El isómero principal eluido más rápido en RegisCell columna quiral (catálogo #784104) al usar el 10 % de iPrOH en hexano que contiene dietilamina del 0.1 % a una velocidad de flujo de 1 mL/min.
Etapa 2: Los compuestos del título se obtienen, por separado, de las dos bases libres obtenidas en la Etapa 1 según la 'hidrólisis y procedimientos de formación de amida descritos en el Ejemplo 10.
Ejemplo 12 (÷/-) -3- (2-Ciclopropiltiazol-4-il) -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -[1,4] -diazepan-l-il] -N- [2- (pirrolidin-1-il) etil] propanamida Etapa 1: 4- (Clorometil) -2-ciclopropiltiazol A una suspensión acuosa de ciclopropanecarboxamida (10 g, 0.12 mol) en M BE (150 mL) es cargado con P2S5 (5 g, 12 mmol) . La mezcla se calienta a 100 °C para 2 h (monitorizado por la cromatografía en capa fina, EtOAc/hexano 1:1) y enfriado a temperatura ambiente. El sobrenadante es decantado y concentrado para proporcionar el producto intermedio tioamidá (6 g, el 56 %) como un sólido color amarillo ligero. MS (ES) miz 102.1 (M + H +) ) . Esto se suspende en acetona (100 mL) y cargado del 1 , 3-dicloroacetone (7.0 g, 0.055 mol) . La mezcla se calienta para calentarse en reflujo para 8 h (monitorizado por la cromatografía en capa fina, EtOAc/hexano 1:1), enfriado a temperatura ambiente y concentrado. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando el 2 a 10 % de EtOAc en el hexano para proporcionar el compuesto del título (8.0 g, el 79 %) como aceite marrón ligero. ½ R (400 MHz , CDC13) ? 7.02. (s, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 1.16 (m, 2H) , 1.05 (m, 2H) . MS (ES) miz 174.1 (M + H +) .
Etapa 2: 2-Ciclopropiltiazol-4-carbaldehído A una solución de 4- (clorometilo) -2-ciclopropiltiazol (3.0 g, 17.2 mmol) en DMSO (10 mL) es cargado Mn02 (1.5 g, 17.2 mmol). La mezcla se calienta a 100 °C durante la noche, enfriado a temperatura ambiente y diluido con EtOAc (30 mL) . La mezcla es filtrada a través de Celite y lavada con EtOAc (3 X30 mL) . La capa orgánica combinada se lava con la salmuera (3-40 mL) y concentrado. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando el 2 a 5 % de EtOAc en el hexano para proporcionar el compuesto del título (1.0 g, el 38 %) como aceite marrón ligero, que solidificó mediante la posición en un refrigerador durante la noche. 1H RMN (400 MHz, CDC13) ? 9.91 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 2.36 (m, 1H) , 1.20 (m, 2H) , 1.16 (m, 2H) . MS (ES) miz 154.1 (M + H +) .
Etapa 3: (+/- ) -3- (2-Ciclopropiltiazol-4-il) -3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) -[1,4] -diazepan-l-il] -N- [2-etilo (pirrolidin-l-il ) ] propanamida El compuesto del título se prepara según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 como un sólido color amarillo ligero. 1H RMN (400 MHz , CDC13) ? 8.81 (dd, 1H, J = 2.0 y 4.0 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 1.2 y 8.4 Hz) , 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J" = 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.0 y 8.0 Hz), 6.84 (s, 1H) , 4.39 (br, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.56 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.20-3.00 (m, 3H) , 2.88 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.54 (br s, 4to), 2.29 (m, 1H) , 2.02 (m, 4to) , 1.79 (br s, 4to) , 1.13 (m, 2H) , 1.04 (m, 2H) . MS (ES) miz 549.5 (M + H +) .
Ejemplo 13 (+/-) -3- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -tiazol-4-il] -3- [4-(7-metoxi-qpiinolin-8-il) - [l,4]diazepan-l-il] -1- (4-metil-piperazin-l-il) -propan-l-ona Etapa 1: Metiléster del ácido (+/- ) -3 - [2- ( 4-Hidroxi- piperidin-l-il) -tiazol-4-il] -3- [4- (7-metoxi-quinolin-8-il) - [l,4]diazepan-l-il] -propiónico 55 °C, 18h 1,2 dicloroetano (1.02 mL) se agrega a una mezcla de 8-[1 , 4] diazepan-l-ilo-7-metoxi-quinolina (l.OOg, 3.88 mmol) y 2- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -tiazol-4-carbaldehído (824 mg. , 3.88 mmol) . La reacción se calienta a 55 DC y agitado hasta homogéneo. Ti recientemente aplastado (OMe) 4 (l.OOg, 5.82 mmol) se agrega posteriormente y la reacción se agita a 55 'C para 1 h. Tert-butilo- (1-metoxi-vinyloxi) -el silano del dimetilo (1.02 mL, 4.66 mmol) se agrega posteriormente y la reacción se agita a 55 DC para el 18vo. CH2CI2 se agrega posteriormente, seguido de NaHC03 acuoso saturado, luego 1 NaOH acuoso N. Esta mezcla es agitada luego durante 5 minutos y filtrada a través de celite, lavando la torta de filtro con CH2C12. El filtrado es lavado luego una vez con H20, secado sobre gS04, filtrado, y concentrado. El producto sin refinar se purifica en gel de sílice (99:1 a 90:10 CH2C12: ( 9 : lMeOH : NH4OH) ) para proporcionar el producto (660 mg., producción del 38 %) .
Etapa 2: Ácido ( +/-) -3- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -tiazol-4-il] -3- [4- (7-metoxi-quinolin-8-il) - [1 , 4 ] diazepan-1-il] -propiónico El producto de la etapa 1 (660 mg., 1.26 mmol) se disuelve en TF (4.20 mL) y 1 NaOH acuoso N (2.52 mL, 2.52 mmol) se agrega, seguido de MeOH (2.10 mL) . La reacción se agita al cuarto temp para 3 h, . luego concentrados. El producto se obtiene en CH2CI2 y agua, luego acidificado al pH 4 con AcOH. NH4OH se agrega para ponerse el pH a 9, luego el acuoso se extrae con CH2CI2 (3 x 50 mL) . El se seca orgánico combinado sobre MgS04, filtrado, y concentrado para proporcionar el producto, que se usa sin purificación adicional .
Etapa 3: (+/-) -3- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -tiazol-4-il] -3- [4- (7-metoxi-quinolin-8-il) - [1 , 4] diazepan-l-il] -1- (4-metil-piperazin-l-il) -propan-l-ona DMF (3.0 mL) se agrega al producto de la etapa 2 (309 mg., 0.60 mmol), seguido de N-metilpiperacina (0.08 mL, 0.72 mmol), y Et3N (0.17 mL, 1.20 mmol). HATU (274 mg. , 0.72 mmol) se agregan posteriormente a la mezcla, y la reacción se agita para 2 h a temperatura ambiente. La solución es diluida luego con CH2CI2 y lavada con H20 (4 x 50 mL) , luego salmuera. El se seca orgánico sobre MgS04, filtrado, y concentrado para proporcionar la materia prima. Esto se purifica por cromatografía en gel de sílice (99:1 a 90:10 CH2C12 : (9:1 MeOH:NHOH) ) y liofilizado de MeCN/H20 para proporcionar el producto (122 mg., producción del 34 %) como un sólido color amarillo pálido. H R (400 MHz, CDC13) ? 8.84 (dd, 1H, J = 1.4, 4.2 Hz) , 8.02 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz) , 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.21 (dd, 1H, J = 4.2, 8.2 Hz) , 6.44 (s, 1H) , 4.35 (licenciado en ciencias, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.95-3.76 (m, 2H) , 3.67-3.45 (m, 7mo) , 3.24-2.78 (m, 8vo), 2.42-2.33 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.32-2.10 (m, 5to) , 2.02-1.92 (m, 4to) , 1.68-1.58 (m, 2H) . MS (ES) mi z 594.5 (M + H +) .
Ejemplo 14 (+/-) -3- [4- (7-Metoxi-quinolin-8-il) - [1,4] -diazepan-1-il] -3- (2-morfolin-4-ilo-tiazol-4-il) -1-pirrolidin-l-ilo-propano Etapa 1: (+/-) -3- [4- (7-Metoxi-quinolin-8-il) - [1, 4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolin-4-ilo-tiazol-4-il ) -1-pirrolidin-1-ilo-proan-l-ona A una solución de (+/-) -metilo 3- [4- (7-metoxiquinolin-8-il) - [1, 4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolinotiazol-4-il) -N- [ 2 -etilo (pirrolidin-l-il) ] propanoic ácido (0.35 g, 0.70 mmol) , pirrolidina (0.10 g, 1.40 mmol) y trietilamina (0.25 mi, 1.75 mmol) en DMF (3 mi) se agrega HATU (0.29 g, 0.77 mmol). La mezcla se agita durante 1 hr a temperatura ambiente. Es inactivado luego con agua. La mezcla se extrae con iPrOH/CHCl3 (1:2) / NaHC03 saturado. La capa orgánica se separa, secada sobre Na2SC>4 anhidro, concentrado en un evaporador rotatorio y purificó mediante la cromatografía con una elución de gradiente del 0.2-0.6%NH40H en 2-6%MeOH/DCM para producir (+/-)-3- [4- (7-metoxi-quinolin-8-il) - [1,4] - diazepan-l-il] -3- (2-morfolin-4-ilo-tiazol-4-il) -1-pirrolidin-1-ilo-proan-l-ona (0.355g, el 64 %) como un sólido color amarillo.
Etapa 2: (+/-) -3- [4- (7-Metoxi-quinolin-8-il) - [1, 4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolin-4-ilo-tiazol-4-il) -1-pirrolidin-1-ilo-propano DIBAL-H (0.40 mi, lM/toluene) se agrega a una solución de (+/-) -3- [4- ( 7-metoxi-quinolin-8-il ) -[1,4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolin-4-ilo-tiazol-4-il) -1-pirrolidin-l-ilo-proan-l-ona (0.10 g, 0.18 mmol) en TF (1.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 minuto e inactivado con MeOH. Es extraído luego con IPA/CHC13 (1:2) / NaHC03 saturado. La capa orgánica :se separa, secada sobre Na2SC> anhidro, concentrado en un evaporador rotatorio y purificó mediante la cromatografía con una elución de gradiente del 0.2-1%NH4OH en 2-10%MeOH/DCM para producir ( +/-) -3- [4- (7-metoxi-quinolin-8-il) - [1,4] -diazepan-l-il] -3- (2-morfolin-4-ilo-tiazol-4-il ) -1-pirrolidin-l-ilo-propano (9 mg.) como un sólido color amarillo. 1H RM (400 MHz, CDC13) : ? 8.84 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz) , 8.02 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.20 (m, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.80 (m, 5to) , 3.4-3.55 (m, 8vo), 2.8-3.1 (m, 4to) , 2.4-2.6 (m, 6to) , 1.9-2.2 (m, 8vo) ; LC/MS (ES) [M+H] + m/z 537.5.
Ejemplo 15 Ácido 1- (2-{6-metil-8- [4- (l-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil) -[l,4]diazepan-l-il] -quinolin-7-yloxi}-acetil) -azetidin-3-carboxílico Etapa 1: 6-metil-7-metoxi-quinolina glicerol (2.5 eq) FeSÓ4*?H20( 0.03 eq) Usando una cantidad mínima de dioxano, 3-metoxi-4-metilanilina (5.00 g, 36.5 mmol) se agrega lentamente a una mezcla de sodio m nitrobenzenesulfonate (6.62 g, 29.4 mmol), MsOH (20 mL) , y FeS0 «7H20 (0.39 g, 1.4 mmol) en un lOOmL matraz de fondo redondo calentado a una temperatura interna de 145-155 DC. El glicerol (10.75 g, 116.8 mmol) se agrega posteriormente gota a gota vía lado a lado embudo para adición al mantener la temperatura interna a 145-155°C. Después de la adición, la reacción se agita en un 150 baño oleoso °C hasta LCMS finalización indicada (4-6 h) . Después de que esto se enfría a temperatura ambiente, hielo (20g) se agrega, luego la solución es neutralizada con 10 NaOH N (calculado a mismo eq de MsOH) a una velocidad para mantener la temperatura menor a interna 40 °C. Una suspensión espesa apareció después de la adición, y esto se extrae con EtOAc (50 mL x 3) . La capa orgánica es filtrada a través de un cojinete de Celite para eliminar partículas negras insolubles y luego purificada mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice para proporcionar el producto deseado (5.0 g, 79 %) . MS (ES) miz 174.1 (M + H +) .
Etapa 2 : 8-Bromo-7-metoxi-6-metil-quinolina A una solución agitada de 6-metil-7-metoxi-quinolina (3.0 g, 17.3 mmol) en DMF (20 mi) se agrega NBS (3.4 g, 19 mmol) . La suspensión resultante se agita para 3 h a 60 °C y monitorizado por LCMS. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 mi) y filtrado. La capa orgánica se lava con NaHC03 aCUOSO Saturado y salmuera, secada sobre Na2SC>4 Y luego purificó mediante la cromatografía rápida en columna en gel de sílice para proporcionar el producto deseado (2.9 g, el 67 %) . S (ES) miz 251.6 (M + H +) .
Etapa 3: 4- (7-Hidroxi-6-metil-quinolin-8-il) - [1, 4] ester ter-butílico del ácido diacepan-l-carboxílico Una mezcla de producto de la etapa 2 (1.66 g, 6.58 mmol) y [1,4] ester ter-butílico del ácido Diacepan-l-carboxílico (4 g, 20 mmol) se calienta vía lado a lado microonda a 140 °C para 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, esto se diluye con acetato etílico, lavado con NaHC03 saturado y salmuera, secada sobre Na2SC>4 y luego purificó mediante la cromatografía rápida en columna en gel de sílice para proporcionar el producto deseado (0.8 g, el 35 %) . MS (ES) mi z 358 (M + H +) .
Etapa 4: ester etílico de ácido (8- [1, 4] diazepan-l-ilo-6-metil-quinolin-7-yloxi ) -acético Una mezcla de 4- (7-hidroxi-6-metil-quinolin-8-il) - [1, 4] ester ter-butílico del ácido diacepan-l-carboxílico (0.5g, 1.4 mmol) , CS2CO3 (1.4 g, 4.1 mmol) y etilo bromoacetate (0.235g, 1.41 mmol) en DMF (3 mi) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de LCMS finalización indicada, la reacción se diluye con agua (10 mi) y extraído con EtOAc (20 mi x 3) . La capa orgánica se lava con la salmuera, secada sobre Na2S0 , concentrado, sometido a tratamiento con 4 N HCl en dioxano y evaporado para proporcionar la sal HCl del producto deseado que es disuelto luego en el 20 % de iPrOH en CH2C12 (30 mL) y neutralizado con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y concentrado para proporcionar la base libre (0.4 g, el 80 %) . MS (ES) m/z 344.2 (M + H +) .
Etapa 5: {6-metil-8- [4- (l-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil) -[1 , 4] diazepan-l-il] -quinolin-7-yloxi} -ester etílico de ácido acético Una mezcla de (8- [1, 4] diazepan-l-ilo-6-metil-quinolin-7-yloxi)-ester etílico de ácido acético (600 mg. , 1.75 mmol) , l-Fenil-lH-pirazol-3-carbaldehído (300.8 mg., 1.75) y NaBH (OAc) 3· (408 mg., 1.92 mmol) en DCE (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción es diluida luego con DCE (20 mi) , filtrada, y purificada mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice para proporcionar el producto deseado (500 mg., el 57 %) . S (ES) mi z 500.2 ( + H +) .
Etapa 6: {6-metil-8- [4- (l-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -quinolin-7-yloxi } -ácido acético Una mezcla de { 6-metil-8- [4- (1-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil) -[1,4] diazepan-l-il] -quinolin-7-yloxi} -ester etílico de ácido acético (500 mg., 1.0 mmol) y 2 NaOH N (1 mi, 2 mmol) en TF (3 mi) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución es neutralizada luego con 1 N HC1, extraída con el solvente mixto (CH2C12: iPrOH 80: 20) y purificó mediante la cromatografía rápida en columna en gel de sílice para proporcionar un sólido color amarillo ligero (300 mg., el 64 %) . MS (ES) miz 472.2 (M + H +) .
Etapa 7: 1- (2-{6-metil-8- [4- (1-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil) - [1, 4] diazepan-l-il] -quinolin-7-yloxi} -acetilo) -azetidin-3 -carboxilico éster de metilo Una mezcla de { 6-metil-8- [4- (1-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil) - [1, 4] diazepan-l-il] -quinolin-7-yloxi} -ácido acético (100 mg., 0.21mmol), éster de metilo 3-Azetidinecarboxilic sal de HC1 (35.4 mg., 0.23 mmol), HATU (97 mg., 0.25 mmol) y DIEA (0.222 mi) en DMF (1 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de una propuesta tentativa acuosa, la mezcla se purifica por cromatografía rápida para proporcionar un sólido color amarillo ligero (70 mg. , el 59 %) . MS (ES) miz 569.3 (M + H +) .
Etapa 8: 1- (2- { 6-metil-8- [4- (1-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil) - [1, 4] diazepan-l-il] -quinolin-7-yloxi}-acetilo) -azetidin-3-carboxílico -{6-metil-8- [4- ( 1-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil ) [1 , 4] diazepan-l-il] -quinolm-7-yloxi} -acetilo) -azetidin-3-carboxílico éster de metilo (70 mg. , 0.12 mmol) es hidrolizado con 2 NaOH N (0.15 mL) en TF (1 mi). Después de que la hidrólisis está completa, 2 N HC1 (casi 0.15 mL) se agrega para ponerse el pH a 7 y la mezcla se extrae con el 20 % de iPrOH en CH2CI2 (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre MgS04 y concentrado. El residuo se purifica por el HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (45 mg., el 66 %) como un sólido color amarillo ligero. XH RMN (400 Hz, DMSO) +/- 8.75 (d, 1H, J = 4.4 Hz) , 8.42 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 8.14 (dd, 1H, J = 1.6 y 8.4 Hz) , 7.78 (d, 2 H, J = 8.0 Hz) , 7.48-7.42 (m, 3H) , 7.35 (q, 1H, J = 4.4 Hz) , 7.25 (t, 1H, J" = 7.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J" = 2.8 Hz), 4.77 (s, 2H) , 4.40 (t, 1H, J = 10.0 Hz) , 4.31 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.08 (t, 1H, J = 9.2 Hz) , 3.97-3.93 (m, 1H) , 3.82 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 5to) , 2.88 (s, 4to) , 2.38 (s, 3H) , 1.92 (m, 2H) . MS (ES) miz 555.5 (M + H +) .
Ejemplo 16 Acido 4- (8-{4- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -tiazol-4-ilmetil] - [1, 4] diazepan-l-ilo} -6-metil-quinolin-7-yloxi-butírico Etapa 1: ester ter-butílico del ácido 4- [7- (3-Metoxicarbonilo-propoxi) -6-metil-quinolin-8-il] -[1,4] diacepan-l-carboxílico 4- (7-Hidroxi-6-metil-quinolin-8-il) - [1, 4] ester ter-butílico del ácido diacepan-l-carboxílico (1.3 g, 3.8 mmol) y metilo 4-bromobutyrate (680 mg., 3.8 mmol) se disuelve en DMF (7.5 mL) . A esta solución se agrega Cs2C03 (3.7 g, 11.3 mmol) y reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluye con CH2C12 y lavado con . H20 (4 x 50 mL) , luego salmuera. El orgánico es secado luego sobre MgS04, filtrado, y concentrado para proporcionar el producto sin refinar.
Etapa 2: éster de metilo ácido 4- (8- [1, 4] diazepan-l-ilo-6-metil-quinolin-7-yloxi) -butírico El producto de la etapa 1 se disuelve en MeOH (18.8 mL) y HCl se agrega (4M en dioxano, 18.8 mL, 75.2 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente dürante 2 h, luego concentrados. CH2C12 se agrega y esta solución se lava con NaHC03 acuoso saturado, luego salmuera. El se seca orgánico sobre MgS04, filtrado, y concentrado para proporcionar el producto (1.30 g, producción del 96 %) como aceite.
Etapa 3: éster de metilo ácido 4- (8-{4- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -tiazol-4-ilmetil] -[1,4] diazepan-l-ilo} -6-metil-quinolin-7-yloxi) - butírico El producto de la etapa 2 (3.63 mmol) se disuelve en el de 1,2 dicloroetanos (7.26 mL) , y 2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -tiazol-4-carbaldehído (771 mg. , 3.63 mmol) se agrega posteriormente. Esta solución se agita para lh, luego NaBH (OAc) 3 (1.54 g, 7.26 mmol) se agrega. La solución se agita para 2 h, luego diluidos con CH2C12. La solución se lava con NaHC03 acuoso saturado, luego salmuera. El se seca orgánico sobre MgS04( filtrado, y concentrado para proporcionar el producto sin refinar. Esto es continuado sin purificación adicional .
Etapa 4: ácido 4- (8-{4- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -tiazol-4-ilmetil] - [1 , 4] diazepan-l-ilo} -6-metil-quinolin-7-yloxi) -butírico El producto de la etapa 3 (3.27 mmol) se disuelve en TF (10.9 mL) , y 1 NaOH acuoso N (6.54 mL, 6.54 mmol) se agrega, seguido de MeOH (5.5 mL) . Esta solución se deja agitando para 3h, luego concentrado. El producto sin refinar es purificado luego en una columna de fase inversa (MeCN:H20 + 0.1%TFA), y las fracciones de producto combinadas son basified al pH 9 usando NH4OH, luego extraído con CH2CI2 (3 x 50 mL) . El orgánico combinado es concentrado luego. El residuo se liofiliza de MeCN/H20 para proporcionar el producto como un sólido color blanco. XE RM (400 MHz, CDC13) +/- 8.70 (dd, 1H, J = 1.4, 4.2 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.4, 8.2 Hz) , 7.35 (s, 1H) , 7.22 (dd, 1H, J = 4.4, 8.0 Hz) , 6.71 (s, 1H) , 4.12-4.05 (m, 4to) , 4.05-3.82 (m, 4to) , 3.80-3.72 (m, 4to) , 3.62-3.56 (m, 2H) , 3.49-3.40 (m, 4to) , 3.22-3.15 (m, 2H) , 2.58 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.41 (s, 3H) , 2.24-2.17 (m, 4to) , 1.98-1.90 (m, 2H) , 1.69-1.59 (m, 2H) . MS (ES) miz 540.5 (M + H +) .
Ejemplo 17 6-Isoprpil-8- [4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -[l#4]diazepan-l-il] - uinolina; clorhidrato Etapa 1: 8-Bromo-6-isopropil-quinolina Una mezcla de 2-bromo-4-isopropil-fenilamina (1.72 g, 8.0 mmol) , propane-1 , 2 , 3-triol (1.84 g, 2.5 equiv), FeS0 (0.067 g, 0.30 equiv), sal de sodio ácida 3-nitrobenzenesulfonic (1.13 g, 0.63 equiv) en 4.5 mL del ácido metansulfónico se calienta a 135 °C durante 3 horas y luego enfriado a temperatura ambiente. 2 NaOH Acuosos N (~ 40 mL) se agregan y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado (200 mL) y salmuera (200 mL) , secado sobre sulfato de magnesio y concentrado. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando el 5 % para el 20 % de EtOAc en el hexano para proporcionar el compuesto del título (1.3 g, el 65 %) como el sólido marrón oscuro. MS (ES) miz 250.2 (M + H +) .
Etapa 2: 4- (6-Isopropil-quinolm-8-il) - [1, 4] ester ter-butílico del-diazepan-l-carboxílico Una mezcla de 8-Bromo-6-isopropil-quinolina (1.38 g, 5.51 mmol, 1.04 equiv) y 1- ( tert-butoxicarbonilo) homopiperazina (1.06 g, 1.0 equiv) en 5.5 mL de DME es desgasificada con el gas de nitrógeno comprimido durante 5 minutos. A la mezcla se agrega t-BuOK (0.83 g, 1.4 equiv). Después de desgasificar durante más 2 minutos, alilcloro [1 , 3- (2 , 6-di-isopropilfenil) imidazol-2-iliden] el paladio (II) (catalizador de Nolan, 61 mg., 0.02 equiv) se agrega y la mezcla resultante se calienta a 60 °C durante la noche, luego enfriado a temperatura ambiente. EtOAc (~ 70 mL) se agrega y la mezcla es filtrada a través de celite. El filtrado se lava con NaHC03 acuoso saturado (70 mL) y salmuera (70 mL) , secado sobre sulfato de magnesio y concentrado. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando el 5 % para el 20 % de EtOAc en el hexano para proporcionar el compuesto del título (1.3 g, el 64 %) . MS (ES) m/z 370.2 (M + H +) .
Etapa 3 : Diclorhidrato de 8- [1, 4] -diazepan-l-ilo-6-isppropil-quinolina Ester ter-butílico del ácido 4- ( 6-Isopropil-quinolin-8-il) - [1, 4] -diazepan-l-carboxílico (1.3 g, 1.0 equiv) se disuelve en MeOH (5 mL) y HCl de 1.0 m en el de 1,4 dioxanos (10 mL) se agrega a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra hasta secarse para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, el 100 %) . MS (ES) miz 270.1 (M + H +) .
Etapa 4: 6-Isopropil-8- [4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -[l,4]diazepan-l-il] -quinolina Una mezcla de 8- [1,4] diclorhidrato-diazepan-l-ilo-6-isopropil-quinolina (0.34 g, 1 mmol, 1 equiv), 4-clorometil-2-fenil-tiazol (0.21 g, 1 equiv) y CS2CO3 (1.63 g, 5 equiv) en 5 mL de DMF se calienta a 60 °C durante, 3 horas y luego enfriado a temperatura ambiente. EtOAc (~ 70 mL) se agrega y la mezcla lavada con NaHC03 acuoso saturado (70 mL) y salmuera (70 mL) , secado sobre sulfato de magnesio y concentrado. El residuo se purifica por la cromatografía rápida en columna de gel de sílice usando el 5 % para el 40 % de EtOAc en hexanos. Cromatografía en gel de sílice se repite usando el 5 % para el 10 % de MeOH en EtOAc para proporcionar el compuesto del título (0.22 g, el 50 %) como el sólido de color café ligero. XH R (400 MHz , d6-CD3OD) +/- 8.66 (dd, 1H, J = 1.8 y 4 Hz) , 8.07 (dd. 1H, J = 1.5 y 8.4 Hz) , 7.91 (m, 1 H) , 7.90 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.41 (m, 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.31 (dd, 1H, J = 4.0 y 8.0 Hz) , 7.16 (d, 1H, J =1.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J =1.6 Hz) , 3.90 (s, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 3.59 (t, 2H, J- = 5.6 Hz) , 3.11 (m, 2H) , 2.92 (m, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.31 (d, 6to, J = 7.2 Hz) . MS (ES) miz 443.2 (M + H +).
Ejemplo 18 Los compuestos en la siguiente Tabla se preparan ' como se describe anteriormente. Los datos de caracterización (RMN) se proporcionan para cada uno. 10 15 20 25 10 15 20 25 Ejemplo biológico 1 Para demostrar que los compuestos descritos anteriormente son útiles moduladores para la unión de quimocina a CXCR7 , los compuestos son detectados in vitro para determinar su capacidad de desplazar SDF-1 del receptor CXCR7 a múltiples concentraciones. Los compuestos se combinan con células que expresan para el receptor CXCR7 (p.ej, células de MCF o células transfectadas para expresar para CXCR7) en la presencia de 125 I-labeled SDF-1 quimocina como detallado en la Determinación de valores de IC50, Reactivos y Células (ver a continuación) . La capacidad de los compuestos de desplazar la quimocina marcada de los sitios de receptor CXCR7 a múltiples concentraciones es determinada luego con el proceso de detección.
Los compuestos que son considerados moduladores efectivos son capaces de desplazar al menos el 50 % del SDF-1 del receptor CXCR7 a concentraciones a o a continuación 5 micromuela (µ?) , pero> 500 nM (+); y más preferentemente a concentraciones de> 100 nM a = 500 nM (++) . Actualmente, los compuestos sobre todo preferidos pueden desplazar al menos el 50 % del SDF-1 del receptor CXCR7 a concentraciones a o a continuación 100 nM (+++) . Los compuestos ejemplificantes que cumplieron estos criterios son reproducidos en Figuras 1, 2 y 3. Todos los compuestos se preparan como se describe en los Ejemplos mayor a, o por métodos relacionados que substituyen materias primas disponibles en el acto.
Determinación de valores de iC50.
Reactivos y Células. 125 I-marcado SDF-1 son adquiridos de Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. (Boston, Massachusetts ) . El MCF-7 (adenocarcinoma; glándula mamaria) la línea celular se obtiene de la Colección Americana de Tipos de Cultivo (ATCC, Manassas, VA) o y es cultivada en DMEM (Mediatech, Herndon, VA) complementado con el suero fetal de bovino del 10 % (suero fetal de bovino) (HyClona Logan, Utah) e insulina bovina (0.01 mg/mL) (Sigma, San Louis, Misuri) a 37 ° C en una incubadora humedecida a una mezcla de C02/air del 5 %. MDA-MB-435S transíectados de CXCR7 se producen como se describe a continuación. La línea de cáncer de mama de humano de MDA-MB-435S, es adquirida de ATCC, y cultivada en el medio de suero fetal de bovino de % DMEM/10. La secuencia codificadora completa del gen que codifica para CXCR7 (a.k.a. CCXCKR2, hRDCl) , es aislado de células MCF-7 usando uMACs kit de aislamiento de ARNm (Miltenyi Biotec, Castaño rojizo, California) . La contaminación de ADN se elimina por la digestión DÑase vía lado a lado las columnas de RNeasy (Qiagen, Inc., Valencia, California) y ADNc se generan usando el GeneAmp RNA' PCR Core Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA) . El PCR de muestras de ADNc se lleva a cabo usando Taq PCR Master Mix kit (Qiagen, Inc.) y cebadores hRDCl que albergan 5' y 3' No yo sitios (hRDClF 5' GAATGCGGCCGCTATGGATCTGCATCTCTTCGACT-3 ' , . hRDClR 5 GAATGCGGCCGCTCATTTGGTGCTCTGCTCCAAG-3 ' ) No digerí el PCR el producto se liga en No digerí ' pcDNA3.1 ( +) (Invitrogen, Carlsbad, California) y detectado para orientación y secuencia confirmada. El ADN plásmido es aislado luego de durante la noche cultivos bacterianos por Maxiprep (Qiagen, Inc.). El ADN plásmido (10ug) se agrega a células MDA-MB-435s y células son electroporados (0.22kV, 960uF) vía lado a lado Gene Pulser (laboratorios de Biorad, Hércules, California) . Postelectroporación de 48 hr, las células se transfieren al medio selectivo (600ug/ml G418) .
Análisis de unión. Los compuestos con especificidad de objetivo se analizan para determinar su capacidad de ligar con sitios CXCR7 en MCF-7 y/o MDA-MB-435S CXCR7 células transfectadas . La unión de radioligando maximizada por la eficacia usando protocolos de filtración como se describe en el Dairaghi DJ, et al., HHV8-encoded vMlP-l selectively engages chemokine receptor CCR5. Agonist and antagonist profiles of viral chemokines . , J. Biol . Chem. 30 de julio de 1999; 274(31): 21569-74 y Gosling J, et al., Cutting edge: identification of a novel chemokine receptor tat binds dendritic cell and T cell-active chemokines including ELC, el SLC, y TECK. , J. Immunol. 15 de marzo de 2000; 164 (6) :2851-6 se usa.
En estos ensayos, MCF-7 y/o las células MDA-MB-435S son interrogados con los compuestos con especificidad de objetivo y la capacidad de estos compuestos de desplazar 125 yo SDF-1 radiomarcado se evalúa usando el protocolo descrito en Dairaghi y Gosling. Los compuestos con especificidad de objetivo se agregan a la placa a la concentración indicada y son incubados luego con células seguidas mediante la adición de la quimocina radiomarcada (125I SDF-1) para el de 3 hr a 4DC en el siguiente medio de unión (25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1 mM que CaCl2, 5 mM MgCl2 y el 0.2 % de albúmina sérica de bovino, ajustó al pH 7.1). Todos los ensayos son incubados luego para 3 horas a 4 ? C con agitación suave. Después de la incubación en todos los inmunoensayos , las reacciones son aspiradas en filtros de cristal GF/B PEI-tratados (Packard) usando un recolector celular (Packard) y lavadas dos veces (25 mM HEPES, 500 mM NaCl, 1 mM que CaCl2, 5 mM MgCl2/ ajustó al pH 7.1). Scintillant (MicroScint 10, Packard) se agrega a los pocilios, y los filtros son contados en un Packard Topcount contador de centelleo. Los datos se analizan y graficado usando el Prisma de GraphPad (software de GraphPad) .
Ensayo de Migración Transendotelial: Los compuestos de la invención pueden ser evaluados adicionalmente por su capacidad de inhibir la migración de células en un ensayo de migración transendotelial. En este ensayo, la capacidad de una célula de emigrar a través de una capa de células endoteliales hacia una fuente de quimocina se analiza. En un ejemplo de este ensayo 100 000 células endoteliales de vena umbillic de humano (HUVECs, disponible de Lonza) son sembradas en placa en la Cámara Alta de una placa de cultivo de transwell con un 5uM tamaño de poro de filtrado (Salando al Coprotagonista) . El medio se agrega y placas colocadas en una incubadora durante la noche con C02 del 5 % a 37°C. Después de que HUVECs se han adherido al filtro durante la noche para formar una monocapa, media conteniendo la guimocina (eg SDF-1, concentración final lOnM) se agrega a la cámara inferior. Luego 500 000 células NC-37 (disponible de ATCC) se agregan a la Cámara Alta en presencia o ausencia del compuesto de prueba, y las placas son regresadas a la incubadora durante 3 horas a durante la noche. Diversas concentraciones del compuesto pueden agregarse a diferente weels para formar una respuesta a la dosis, al extremo de esta incubación la Cámara Alta se elimina y las células en la cámara inferior se cuantifican. Las células ' pueden cuantificarse por ejemplo, marcando por un tinte fluorescente, como Ciguant ® (Invitrogen, California) y luego cuantificando la fluorescencia en un lector de placa adecuado. Los datos pueden analizarse y graficado usando el Prisma de GraphPad (software de GraphPad) . La eficacia del compuesto se cuantifica como su capacidad de inhibir la migración de estas células a la cámara inferior.
Eficacia In Vivo Modelo en conejo de inflamación destructiva articular Un estudio de LPS de conejo puede llevarse a cabo esencialmente como se describe en Podolina, et al. ibíd. , los conejos de Nueva Zelanda Hembras (aproximadamente 2 kilogramos) se someten a tratamiento intraarticularmente en ambas rodillas con LPS (10 ng) . El compuesto de interés (p.ej formulado en el 1 % metocel) o vehículo (1 % metocel) se dosifica oralmente a un 5 volumen de dosis ml/kg a dos veces (2 horas antes de la inyección LPS intraarticular y 4 horas después de la inyección LPS intraarticular) . Dieciséis horas después de la inyección LPS, las rodillas son lavaged y cuentas de células llevadas a cabo.- Los efectos beneficiosos del tratamiento se determinan mediante la reducción de la cantidad de células inflamatorias, reclutadas al líquido sinovial inflamado de las articulaciones de rodilla. Tratamiento con los resultados de interés compuestos en una reducción significativa en células inflamatorias reclutadas.
Evaluación dé un compuesto de interés en un modelo en rata de artritis inducida por colágeno Un tipo en vías de desarrollo de 17 días II estudio de artritis de colágeno puede llevarse a cabo para evaluar los efectos de un compuesto de interés en la artritis tobillo clínico inducido hincharse. La artritis de colágeno de rata es un modelo experimental de la poliartritis que ha sido extensamente usada para pruebas preclínicas de diversos agentes antiartriticos (ver el Trentam, et al., J". Exp. Med. 146(3) : 857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Patol . 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Artritis Rheum. 42:498-506 (1999)). Los sellos de este modelo son el inicio confiable y la progresión de inflamación poliarticular robusta, fácilmente cuantificable, destrucción de cartílago marcada conjuntamente con la formación de neovascularizacióñ corneal y leve para moderar la resorción ósea y la proliferación ósea periostal.
Las ratas de Lewis hembras (aproximadamente 0.2 kilogramos) son anestesiadas con el isoflurano e inyectadas con el Adyuvante Incompleto de Freund que contiene 2 tipo bovino mg/mL II colágeno en la base de la cola y dos sitios en parte trasera durante días 0 y 6 de este estudio de 17 días. Un compuesto de interés se dosifica diariamente en una manera subcutánea a partir del día 0 hasta el día 17 a una dosis eficaz. Las cuantificaciones de calibre del diámetro de articulación de tobillo se obtienen, e hincharse conjunto reducido se obtiene como una medida de eficacia. (c) Evaluación de un compuesto de interés en un modelo en ratón de curación por cicatrización En los estudios de curación por cicatrización, ICR los ratones masculinos derivados (24 ± 2 g) se usan. Durante el período de pruebas, los animales son individualmente alojados en jaulas individuales. Bajo la anestesia hexobarbital (90 mg/kg, IP) , el borde saliente y la región trasera de cada animal es afeitada. Una perforadora aguda (ID 12 iran) se aplica para eliminar la piel que incluye panniculus carnosus y tejidos adherentes . Un compuesto de prueba o el vehículo son cada uno administrados tópicamente inmediatamente después de la lesión cutánea una vez al día durante 10 días consecutivos. Un control positivo, por ejemplo un agonista del receptor de adenosina A2 (CGS-21680; 10Dg / ratón) , también puede administrado tópicamente diariamente sobre el curso del experimento. El área de cicatrización, remontada en láminas plásticas depuradas, se cuantifica por el uso de una Imagen el Analizador (Vista de Recursos de Ciencia de la vida, la Versión 3.0) durante días 1, 3, 5, 7, 9 y 11. El cierre de por ciento del bobinado (%) se calcula, y el período de tiempo de medio cierre de cicatrización (CT50) se determina y analizado por la regresión lineal usando el Prisma de cojinete del Gráfico (Graph Pad Software). La prueba de t del Estudiante sin formar pares puede aplicarse para la comparación entre los grupos tratados y grupos de vehículo a cada punto de tiempo de cuantificación. Las diferencias se consideran de la significancia estadística a P <0.05 nivel. (d) Evaluación de un compuesto de interés en un modelo en ratón de carcinoma pulmonar Muchos modelos tumorales en animales se conocen en la técnica, y pueden emplearse para evaluar un compuesto del caso. Por ejemplo, en un estudio de xenoinjerto de carcinoma pulmonar, los fragmentos de tumor de A549 (30-40mg) son implantados en la suscripción espacio cutáneo en ratones desnudos. Tumores son permitidos crecer hasta que aproximadamente 150 mg. en el tamaño (entre 100 y 200 mg.) en donde indiquen que los ratones son enrolados en el estudio y el tratamiento comienza. Los ratones se someten a tratamiento con un compuesto de interés o el vehículo control. El melfalano puede incluirse como un control positivo (9mpk/dose, ip administración, Q4Dx3 ) . Tumores se cuantifican dos veces cada semana con un calibre en dos dimensiones y convertido a la masa tumoral usando la fórmula para una elipsoide prolata (un x b2/2), donde ser la dimensión más larga y b es la dimensión más corta, y densidad de unidad que asume ( 1 mm3 = 1 mg . ) . El peso corporal también puede cuantificarse dos veces cada semana para evaluar cualquier reacción adversa de la dosificación compuesta. La actividad antitumoral se evalúa por el retraso del crecimiento tumoral del grupo tratado en comparación con el grupo control tratado por el vehículo.
Validación Los compuestos que son inicialmente identificados como de interés por cualquier de los métodos de detección anteriores pueden ser analizados adicionalmente para validar la actividad evidente in vivo. Preferentemente los estudios se llevan a cabo con modelos experimentales en animal adecuados. El formato básico de los métodos implica administrar un compuesto de partida identificado durante un tamiz inicial a un animal que funciona como un modelo de enfermedad para humanos y luego determinación si la enfermedad (p.ej, cáncer, infarto al miocardio, hiere curación, enfermedades inflamatorias u otras enfermedades asociadas con CXCR7) es de hecho modulada y/o la enfermedad o la afección es mejorada. Los modelos experimentales en animal utilizados en estudios de validación generalmente son mamíferos de cualquier clase. Los ejemplos específicos de animales adecuados incluyen, entre otras cosas, primates, ratones, ratas y zebrafish.
SEQ ID N0:1 Secuencia codificadora de CXCR7 ATGGATCTGCATCTCTTCGACTACTCAGAGCCAGGGAACTTCTCGGACATCAGCTG GCCATGCAACAGCAGCGACTGCATCGTGGTGGACACGGTGATGTGTCCCAACATGCCCAAC AAAAGCGTCCTGCTCTACACGCTCTCCTTCATTTACATTTTCATCTTCGTCATCGGCATGA TTGCCAACTCCGTGGTGGTCTGGGTGAATATCCAGGCCAAGACCACAGGCTATGACACGGA CTGCTACATCTTGAACCTGGCCATTGCCGACCTGTGGGTTGTCCTCACCATCCCAGTCTGG GTGGTCAGTCTCGTGCAGCACAACCAGTGGCCCATGGGCGAGCTCACGTGCAAAGTCACAC ACCTCATCTTCTCCATCAACCTCTTCGGCAGCATTTTCTTCCTCACGTGCATGAGCGTGGA CCGCTACCTCTCCATCACCTACTTCACCAACACCCCCAGCAGCAGGAAGAAGATGGTACGC CGTGTCGTCTGCATCCTGGTGTGGCTGCTGGCCTTCTGCGTGTCTCTGCCTGACACCTACT ACCTGAAGACCGTCACGTCTGCGTCCAACAATGAGACCTACTGCCGGTCCTTCTACCCCGA GCACAGCATCAAGGAGTGGCTGATCGGCATGGAGCTGGTCTCCGTTGTCTTGGGCTTTGCC GTTCCCTTCTCCATTATCGCTGTCTTCTACTTCCTGCTGGCCAGAGCCATCTCGGCGTCCA GTGACCAGGAGAAGCACAGCAGCCGGAAGATCATCTTCTCCTACGTGGTGGTCTTCCTTGT CTGCTGGCTGCCCTACCACGTGGCGGTGCTGCTGGACATCTTCTCCATCCTGCACTACATC CCTTTCACCTGCCGGCTGGAGCACGCCCTCTTCACGGCCCTGCATGTCACACAGTGCCTGT CGCTGGTGCACTGCTGCGTCAACCCTGTCCTCTACAGCTTCATCAATCGCAACTACAGGTA CGAGCTGATGAAGGCCTTCATCTTCAAGTACTCGGCCAAAACAGGGCTCACCAAGCTCATC GATGCCTCCAGAGTCTCAGAGACGGAGTACTCTGCCTTGGAGCAGAGCACCAAATGA ; SEQ ID NO: 2 secuencia aminoacídica de CXCR7 DLHLFDYSEPGNFSDISWPCNSSDCIWDTVMCPNMPNKSVLLYTLSFIYIFIFV IGMIANSVWWVNIQAKTTGYDTC11LNLAIADLWWLTIPV WSLVQHNQWPMGELTCK VTLIFSINLFGSIFFLTCMSVDRYLSITYFTNTPSSRKEOiVRRVVCILVWLLAFCVSLPDT YYLKTVTSASNNETYCRSFYPEHSIKEWLIGMELVSWLGFAVPFS11AVFYFLLARAISA SSDQEKHSSRKIIFSYVVVFLVCWLPYHVAVLLDIFSILHYIPFTCRLEHALFTALHV QC LSLVHCCV PVLYSFINR-STZRYELMAFIFKYSAKTGLTKLIDASRVSETEYSALEQSTK SEQ ID N0:3 secuencia codificadora de CXCR7.2 ' ATGGATCTGCACCTCTTCGACTACGCCGAGCCAGGCAACTTCTCGGACATCAGCTG GCCATGCAACAGCAGCGACTGCATCGTGGTGGACACGGTGATGTGTCCCAACATGCCCAAC AAAAGCGTCCTGCTCTACACGCTCTCCTTCATTTACATTTTCATCTTCGTCATCGGCATGA TTGCCAACTCCGTGGTGGTCTGGGTGAATATCCAGGCCAAGACCACAGGCTATGACACGCA CTGCTACATCTTGAACCTGGCCATTGCCGACCTGTGGGTTGTCCTCACCATCCCAGTCTGG GTGGTCAGTCTCGTGCAGCACAACCAGTGGCCCATGGGCGAGCTCACGTGCAAAGTCACAC ACCTCATCTTCTCCATCAACCTCTTCAGCGGCATTTTCTTCCTCACGTGCATGAGCGTGGA CCGCTACCTCTCCATCACCTACTTCACCAACACCCCCAGCAGCAGGAAGAAGATGGTACGC CGTGTCGTCTGCATCCTGGTGTGGCTGCTGGCCTTCTGCGTGTCTCTGCCTGACACCTACT ACCTGAAGACCGTCACGTCTGCGTCCAACAATGAGACCTACTGCCGGTCCTTCTACCCCGA GCACAGCATCAAGGAGTGGCTGATCGGCATGGAGCTGGTCTCCGTTGTCTTGGGCTTTGCC GTTCCCTTCTCCATTATCGCTGTCTTCTACTTCCTGCTGGCCAGAGCCATCTCGGCGTCCA GTGACCAGGAGAAGCACAGCAGCCGGAAGATCATCTTCTCCTACGTGGTGGTCTTCCTTGT CTGCTGGCTGCCCTACCACGTGGCGGTGCTGCTGGACATCTTCTCCATCCTGCACTACATC CCTTTCACCTGCCGGCTGGAGCACGCCCTCTTCACGGCCCTGCATGTCACACAGTGCCTGT CGCTGGTGCACTGCTGCGTCAACCCTGTCCTCTACAGCTTCATCAATCGCAACTACAGGTA CGAGCTGATGAAGGCCTTCATCTTCAAGTACTCGGCCAAAACAGGGCTCACCAAGCTCATC GATGCCTCCAGAGTGTCGGAGACGGAGTACTCCGCCTTGGAGCAAAACGCCAAGTGA SEQ ID NO:4 secuencia aminoacídica de CXCR7.2 MDLHLFDYAEPGNFSDISWPCNSSDCIWDTVMCPNMP SVLLYTLSFIYIFIFV IGMIA SVVVWV IQA TTGYDTCIILNLAIADLWVVLTIPV WSLVQHNQWPMGELTCK VTLIFSINLFSGIFFLTCMSVDRYLSITYFTNTPSSRKK VRRVVCILVWLLAFCVSLPDT YYLKTVTSAS NETYCRSFYPEHSIKEWLIGMELVSWLGFAVPFSIIAVFYFLLARAISA SSDQEKHSSRKIIFSYVWFLVCWLPYIWAVLLDIFSILHYIPFTCRLEHALFTALHV QC LSLVHCCV PVLYSFINR YRYELMKAFIFKYSAKTGLTKLIDASRVSETEYSALEQNAK SEQ ID N0:5 secuencia codificadora de CXCR7.3 ATGGATCTGCATCTCTTCGACTACTCAGAGCCAGGGAACTTCTCGGACATCAGCTG GCCATGCAACAGCAGCGACTGCATCGTGGTGGACACGGTGATGTGTCCCAACATGCCCAAC AAAAGCGTCCTGCTCTACACGCTCTCCTTCATTTACATTTTCATCTTCGTCATCGGCATGA TTGCCAACTCCGTGGTGGTCTGGGTGAATATCCAGGCCAAGACCACAGGCTATGACACGCA CTGCTACATCTTGAACCTGGCCATTGCCGACCTGTGGGTTGTCCTCACCATCCCAGTCTGG GTGGTCAGTCTCGTGCAGCACAACCAGTGGCCCATGGGCGAGCTCACGTGCAAAGTCACAC ACCTCATCTTCTCCATCAACCTCTTCGGCAGCATTTTCTTCCTCACGTGCATGAGCGTGGA CCGCTACCTCTCCATCACCTACTTCACCAACACCCCCAGCAGCAGGAAGAAGATGGTACGC CGTGTCGTCTGCATCCTGGTGTGGCTGCTGGCCTTCTGCGTGTCTCTGCCTGACACCTACT ACCTGAAGACCGTCACGTCTGCGTCCAACAATGAGACCTACTGCCGGTCCTTCTACCCCGA GCACAGCATCAAGGAGTGGCTGATCGGCATGGAGCTGGTCTCCGTTGTCTTGGGCTTTGCC GTTCCCTTCTCCATTGTCGCTGTCTTCTACTTCCTGCTGGCCAGAGCCATCTCGGCGTCCA GTGACCAGGAGAAGCACAGCAGCCGGAAGATCATCTTCTCCTACGTGGTGGTCTTCCTTGT CTGCTGGTTGCCCTACCACGTGGCGGTGCTGCTGGACATCTTCTCCATCCTGCACTACATC CCTTTCACCTGCCGGCTGGAGCACGCCCTCTTCACGGCCCTGCATGTCACACAGTGCCTGT CGCTGGTGCACTGCTGCGTCAACCCTGTCCTCTACAGCTTCATCAATCGCAACTACAGGTA CGAGCTGATGAAGGCCTTCATCTTCAAGTACTCGGCCAAAACAGGGCTCACCAAGCTCATC GATGCCTCCAGAGTCTCAGAGACGGAGTACTCTGCCTTGGAGCAGAGCACCAAATGA SEQ ID NO: 6 secuencia aminoacídica de CXCR7.3 MDLHLFDYSEPGNFSDISWPCNSSDCIWDTVMCPMPNKSVLLYTLSFIYIFIFV IGMIANSVWWVNIQAKTTGYDTC11LNLAIADLWWLTIPVWWSLVQHNQ PMGELTCK VTLIFSINLFGSIFFLTCMSVDRYLSITYFTNTPSSR KMVRRWCILVWLLAFCVSLPDT YYLKTV SASNNETYCRSFYPEHSI EWLIGMELVSVVLGFAVPFSIVAVFYFLLARAISA SSDQEKHSSRKIIFSYWVFLVCWLPYHVAVLLDIFSILHYIPFTCRLEHALFTALHVTQC LSLVHCCVNPVLYSFINRJSTYRYELMKAFIFKYSAKTGLTKLIDASRVSETEYSALEQSTK SEQ ID NO: 7 secuencia codificadora de CXCR7.4 ATGGATCTGCATCTCTTCGACTACTCAGAGCCAGGGAACTTCTCGGACATCAGCTG GCCATGCAACAGCAGCGACTGCATCGTGGTGGACACGGTGATGTGTCCCAACATGCCCAAC AAAAGCGTCCTGCTCTACACGCTCTCCTTCATTTACATTTTCATCTTCGTCATCGGCATGA TTGCCAACTCCGTGGTGGTCTGGGTGAATATCCAGGCCAAGACCACAGGCTATGACACGCA CTGCTACATCTTGAACCTGGCCATTGCCGACCTGTGGGTTGTCCTCACCATCCCAGTCTGG GTGGTCAGTCTCGTGCAGCACAACCAGTGGCCCATGGGCGAGCTCACGTGCAAAGTCACAC ACCTCATCTTCTCCATCAACCTCTTCGGCAGCATTTTCTTCCTGACGTGCATGAGCGTGGA CCGCTACCTCTCCATCACCTACTTCACCAACACCCCCAGCAGCAGGAAGAAGATGGTACGC CGTGTCGTCTGCATCCTGGTGTGGCTGCTGGCCTTCTGCGTGTCTCTGCCTGACACCTACT ACCTGAAGACCGTCACGTCTGCGTCCAACAATGAGACCTACTGCCGGTCCTTCTACCCCGA GCACAGCATCAAGGAGTGGCTGATCGGCATGGAGCTGGTCTCCGTTGTCTTGGGCTTTGCC GTTCCCTTCTCCATTATCGCTGTCTTCTACTTCCTGCTGGCCAGAGCCATCTCGGCGTCCA GTGACCAGGAGAAGCACAGCAGCCGGAAGATCATCTTCTCCTACGTGGTGGTCTTCCTTGT CTGCTGGCTGCCCTACCACGTGGCGGTGCTGCTGGACATCTTCTCCATCCTGCACTACATC CCTTTCACCTGCCGGCTGGAGCACGCCCTCTTCACGGCCCTGCATGTCACACAGTGCCTGT CGCTGGTGCACTGCTGCGTCAACCCTGTCCTCTACAGCTTCATCAATCGCAACTACAGGTA CGAGCTGATGAAGGCCTTCATCTTCAAGTACTCGGCCAAAACAGGGCTCACCAAGCTCATC GATGCCTCCAGAGTCTCAGAGACGGAGTACTCTGCCTTGGAGCAGAGCACCAAATGA SEQ ID N0:8 secuencia aminoacídica de CXCR7.4 MDLHLFDYSEPGNFSDISWPCNSSDCIWDTVMCPNMPNKSVLLYTLSFIYIFIFV IGMIANSVWWV IQAKTTGYDTCIILNLAIADLWWLTIPVWWSLVQHNQ PMGELTCK WLIFSINLFGSIFFLTCMSVDRYLSITYFTNTPSSRK MVRRVVCILVWLLAFCVSLPDT YYLKTV SAS ETYCRSFYPEHSIKE LIGMELVSVVLGFAVPFSIIAVFYFLLARAISA SSDQEKHSSRKIIFSYVWFLVCWLPYHVAVLLDIFSILHYIPFTCRLEHALFTALHVTQC LSLVHCCWPVLYSFINRNYRYELMKAFIFKYSAKTGLTKLIDASRVSETEYSALEQSTK SEQ ID NO:9 secuencia codificadora de CXCR7.5 ATGGATCTGCATCTCTTCGACTACTCAGAGCCAGGGAACTTCTCGGACATCAGCTG GCCGTGCAACAGCAGCGACTGCATCGTGGTGGACACGGTGATGTGTCCCAACATGCCCAAC AAAAGCGTCCTGCTCTACACGCTCTCCTTCATTTACATTTTCATCTTCGTCATCGGCATGA TTGCCAACTCCGTGGTGGTCTGGGTGAATATCCAGGCCAAGACCACAGGCTATGACACGCA CTGCTACATCTTGAACCTGGCCATTGCCGACCTGTGGGTTGTCCTCACCATCCCAGTCTGG GTGGTCAGTCTCGTGCAGCACAACCAGTGGCCCATGGGCGAGCTCACGTGCAAAGTCACAC ACCTCATCTTCTCCATCAACCTCTTCAGCAGCATTTTCTTCCTCACGTGCATGAGCGTGGA CCGCTACCTCTCCATCACCTACTTCACCAACACCCCCAGCAGCAGGAAGAAGATGGTACGC CGTGTCGTCTGCATCCTGGTGTGGCTGCTGGCCTTCTGCGTGTCTCTGCCTGACACCTACT ACCTGAAGACCGTCACGTCTGCGTCCAACAATGAGACCTACTGCCGGTCCTTCTACCCCGA GCACAGCATCAAGGAGTGGCTGATCGGCATGGAGCTGGTCTCCGTTGTCTTGGGCTTTGCC GTTCCCTTCTCCATTATCGCTGTCTTCTACTTCCTGCTGGCCAGAGCCATCTCGGCGTCCA GTGACCAGGAGAAGCACAGCAGCCGGAAGATCATCTTCTCCTACGTGGTGGTCTTCCTTGT CTGCTGGTTGCCCTACCACGTGGCGGTGCTGCTGGACATCTTCTCCATCCTGCACTACATC CCTTTCACCTGCCGGCTGGAGCACGCCCTCTTCACGGCCCTGCATGTCACACAGTGCCTGT CGCTGGTGCACTGCTGCGTCAACCCTGTCCTCTACAGCTTCATCAATCGCAACTACAGGTA CGAGCTGATGAAGGCCTTCATCTTCAAGTACTCGGCCAAAACAGGGCTCACCAAGCTCATC GATGCCTCCAGAGTCTCAGAGACGGAGTACTCCGCCTTGGAGCAGAGCACCAAATGA SEQ ID NO:10 secuencia aminoacídica de CXCR7.5 MDLHLFDYSEPGNFSDISWPCNSSDCIWDTVMCP MPN SVLLYTLSFIYIFIFV IGMIA SVVV V IQAKTTGYDTCIILNLAIADL VVLTIPV SLVQH QWPMGELTCK VTLIFSINLFSSIFFLTCMSVDRYLSITYFT TPSSRKKMVRRWCILVWLLAFCVSLPDT YYLKTVTSASMNETYCRSFYPEHSIKEWLIGMELVSWLGFAVPFSIIAVFYFLLARAISA SSDQEKHSSRKIIFSYVWFLVCWLPYHVAVLLDIFSILHYIPFTCRLEHALFTALHVTQC LSLVHCCV PVLYSFINR YRYELMKAFIFKYSAKTGLTKLIDASRVSETEYSALEQSTK El experto con experiencia común en la técnica reconocerá que a partir de la descripción, figuras, y ejemplos, proporcionados, que pueden realizarse modificaciones y cambios a diversas modalidades de la invención sin apartarse del alcance de la invención definida por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Todas las patentes, solicitudes de patente, publicaciones y presentaciones referidas a aquí se incorporan por referencia en su totalidad. Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada aquí y la enseñanza de esta especificación debe ser resuelto a favor de ésta. De forma similar, cualquier conflicto entre una definición reconocida por la técnica de una palabra o frase y una definición de la palabra o frase conforme a esta especificación debe ser resuelto a favor de ésta.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula I, (I) o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-óxidos, versiones isotópicamente .enriquecidas o enantioméricamente enriquecidas de lo mismo, donde el subíndice n es un número entero de 0 a 2; cada R1, cuando se encuentra, es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-4 , -C02Ra, -X-C02Ra, -CO RaRb y -X-CONRaRb; R2 y R3 son cada uno miembros indistintamente seleccionados del grupo que comprende H, -Ra, -XRa, -XNRaRb, -X HCO RaRb, -X HCORa, -X-0-CONRaRb, -XNHS02Ra, -C02Ra, -X-C02Ra, -CONRaRb y -X-CONRaRb o considerado conjuntamente son oxo; C1 se selecciona a partir del grupo que comprende el arilo monocíclico o fusionado y bicíclico y el heteroarilo, donde el grupo de heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, 0 y S; y donde el arilo y los grupos de heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustitutos R4; C2 es el anillo de cuatro, cinco o seis miembros o de siete miembros monocíclico seleccionado del grupo que comprende benceno, heteroaromatico, cicloalcano, y heterocicloalcano, donde los anillos heteroaromaticos y los anillos de heterocicloalcano tienen de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, 0 y S; y donde cada uno de los anillos C2 monocíclicos es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5; C3 se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno, alquilo de Ci-s, cicloalquilo de C3-8, arilo, aril-C1-4 alquilo, heteroarilo, heteroarilo-Ci-4 alquilo, y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros, donde el grupo de heterocicloalquilo o la porción tienen de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y donde el grupo de heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y cada C3 es opcionalmente sustituido con 1-3 sustitutos R6; cada R4 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -Rc, -C02Ra, -NRaRb, -ORa, -X-C02Ra, -C0 RaRb y -X-CONRaR; donde dentro de cada uno de R1, R2, R3 y R4, cada Ra y Rb es indistintamente seleccionado de hidrógeno, alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci_8, y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros , o cuando unido al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo cuatro-miembro, cinco-miembro o seis-miembro que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, 0 o S; cada Rc es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-8, haloalquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3_6, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc son opcionalmente adicionales sustituido con unel a tres halógeno, hidroxilo, metilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino , carboxamida, alquiléster de carboxilo, ácido carboxílico, heteroarilo, y grupos de heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros; y donde las porciones de heterocicloalquilo de R2, R3 y R4 son opcionalmente sustituidas con oxo; y opcionalmente cuando dos sustitutos R4 están en átomos adyacentes, se combinan para formar unos cinco fusionados o anillo seis-miembro que tiene carbono y átomos oxigénicos como miembros de anillo; cada R5 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -Rf, -C02Rd, -CORd, -NRdRe, -ORd, -X-C02Rd, -CONRdRe y -X-CONRdRe; donde cada Rd y Re son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci_8, haloalquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilalquilo de C3-6, y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros o cuando unido al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar unos cinco o anillo seis-miembro que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S; cada Rf es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-8, haloalquilo de Ci-s, y cicloalquilo C3-6 , y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf son opcionalmente adicionales sustituido con unel a tres halógeno, hidroxilo, metilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida, alquiléster de carboxilo, ácido carboxílico, heteroarilo, grupos de heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros; cada R6 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -R\ -C02R9, -COR9, -NR9Rh, -0Rg, -X-C02Rg, -X-COR9, -CONRgRh y -X-CONR9Rh, donde cada Rg y Rh son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y haloalquilo Ci-s; cada R1 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-8 y haloalquilo Ci-ß; y cada uno X es un grupo enlazante de alquileno Ci_4 o un grupo enlazante que tiene la fórmula- (CH2) mO (CH2) p- , donde los subíndices de los cuales m y p son el número entero de 0 a 5, y m + p abarca desde 0 a 6, donde cualquiera de las porciones de metileno de X es opcionalmente sustituida con un o dos grupos de metilo. 2. El compuesto según la reivindicación 1, donde X se selecciona a partir del grupo que comprende -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OC (CH3) 2~, -OCH2C (CH3) 2-, -OCH2CH2C (CH3) 2-, -CH2-, -C (CH3) 2- Y -CH2CH2-. 3. El compuesto según la reivindicación 1, donde el subíndice n es un número entero con un valor de 0 a 2; cada R1, cuando se encuentra, es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-4, -C02Ra, -X-C02Ra, -CONRaRb y -X-CONRaR; R2 y R3 son cada uno miembros indistintamente seleccionados del grupo que comprende H, -Ra, -XRa, -X RaRb, -XNHCONRaRb, -X HCORa, -X-0-CONRaRb, -X HS02Ra, -C02Ra, -X-C02Ra, -CONRaRb y -X-CONRaRb; o considerado conjuntamente, son oxo; C1 se selecciona a partir del grupo que comprende el arilo monocíclico o fusionado y bicíclico y el heteroarilo, donde el grupo de heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, O y S; y donde el arilo y los grupos de heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustitutos R4; C2 es el anillo cuatro-miembro, cinco-miembro, seis-miembro o de siete miembros monocíclico seleccionado del grupo que comprende benceno, heteroaromatico, cicloalcano, y heterocicloalcano, donde los anillos heteroaromaticos y los anillos de heterocicloalcano tienen de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, O y S; y donde cada uno de los anillos C2 monocíclicos es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5; C3 se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno, alquilo de Ci-s, cicloalquilo de C3-8, arilo, arilo-C1-4 alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-4 alquilo, y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros, donde el grupo de heterocicloalquilo o la porción tienen de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y donde el grupo de heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, 0 y S, y cada C3 es opcionalmente sustituido con 1-3 sustitutos R6; cada R4 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -Rc, -C02Ra, - RaRb, -0Ra, -X-C02Ra, -CONRaRb y -X-CONRaRb, donde dentro de cada uno de R1, R2, R3 y R4, cada Ra y Rb son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-8 , y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros, o cuando unido al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar unos cinco o anillo seis-miembro que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, 0 o S; cada Rc es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci_8, haloalquilo de Ci-s, cicloalquilo de C3. 6, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc son opcionalmente adicionales sustituido con unel a tres halógeno, hidroxilo, metilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida, alquiléster de carboxilo, ácido carboxílico, heteroarilo, y grupos de heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros; y donde las porciones de heterocicloalquilo de R2, R3 y R4 son opcionalmente sustituidas con oxo; y opcionalmente cuando dos sustitutos R4 están en átomos adyacentes, se combinan para formar unos cinco fusionados o anillo seis-miembro que tiene carbono y átomos oxigénicos como miembros de anillo; cada R5 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -Rf, -C02Rd, -CORd, - RdRe, -0Rd, -X-C02Rd, -CONRdRe y -X-CONRdRe; donde cada Rd y Re son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-8, haloalquilo de Ci-e, cicloalquilo de C3-6 , cicloalquilalquilo de C3-6 , y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros o cuando unido al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar unos cinco o anillo seis-miembro que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S; cada Rf es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-s, haloalquilo de Ci-s, y cicloalquilo C3-6 , y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf son opcionalmente adicionales sustituido con unel a tres halógeno, hidroxilo, metilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida, alquiléster de carboxilo, ácido carboxílico, heteroarilo, grupos de heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros; cada R6 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -R1 , -C02Rg, -C0Rg, -NR9Rh, -ORg, -X-C02Rg, -C0NR9Rh y -X-CONRgRh, donde cada Rs y Rh son-indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y haloalquilo Ci-s; cada R1 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-s y haloalquilo Ci-a; y cada uno X es indistintamente seleccionado del grupo que comprende -OCH2-, -CH2-, -C (CH3) 2- y -CH2CH2-. 4. El compuesto según la reivindicación 1, donde el subíndice n es un número entero de 0 a 2; cada R1, cuando se encuentra, es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci- , -CC>2Ra, -X- C02Ra, -C0 RaR y -X-CONRaRb; R2 y R3 son cada uno miembros indistintamente seleccionados del grupo que comprende H, alquilo de Ci-4, C02Ra, -X-C02Ra, -C0NRaR y -X-CONRaR; o considerado conjuntamente son oxo; C1 se selecciona a partir del grupo que comprende el arilo monocíclico o fusionado y bicíclico y el heteroarilo, donde el grupo de heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, O y S; y donde el arilo y los grupos de heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustitutos R4; C2 es el anillo cinco-miembro, seis-miembro o de siete miembros monocíclico seleccionado del grupo que comprende benceno, heteroaromatico, cicloalcano, y heterocicloalcano, donde los anillos heteroaromaticos y los anillos de heterocicloalcano tienen de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, O y S; y donde cada uno de los anillos C2 monocíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustitutos R5; C3 se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno, alquilo de .Ci-s, cicloalquilo de C3-8, arilo, aril-Ci_4 alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-4 alquilo, y heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros, donde el grupo de heterocicloalquilo o la porción tienen de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y donde el grupo de heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y cada C3 es opcionalmente sustituido con 1-3 sustitutos R6; cada R4 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -Rc, -C02Ra, - RaRb, -ORa, -X-C02Ra, -C0NRaRb y -X-C0 RaRb, donde dentro de cada uno de R1, R2, R3 y R4, cada Ra y Rb son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-s, y haloalquilo Ci-s, o cuando unido al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar unos cinco o anillo, seis-miembro que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S; dentro de R4 cada R° es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-8, haloalquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3-6, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc son opcionalmente adicionales sustituido con unel a tres halógeno, hidroxilo, metilo, amino, alquilamino y grupos de dialquilamino ; y opcionalmente cuando dos sustitutos R4 están en átomos adyacentes, se combinan para formar unos cinco fusionados o anillo seis-miembro que tiene carbono y átomos oxigénicos como miembros de anillo; cada R5 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -Rf, -C02Rd,' - RdRe, -0Rd, -X-C02Rd, -CO RdRe y -X-CONRdRe; donde cada Rd y Re son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-s, y haloalquilo Ci-s, o cuando unido al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar unos cinco o anillo seis-miembro que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, 0 o S; cada Rf es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-e, haloalquilo de Ci-a, y cicloalquilo C3_ 6, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf son opcionalmente adicionales sustituido , con unel a tres halógeno, hidroxilo, metilo, amino, alquilamino y grupos de dialquilamino; cada R6 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende halógeno, -CN, -N02, -R1 , -C02R9, -NR9Rh, -0R9, -X-C02Rg, -C0NR9Rh y -X-C0NR9Rh, donde cada R3 y Rh son indistintamente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y haloalquilo Ci_8; cada R1 es indistintamente seleccionado del grupo que comprende alquilo Ci-e y haloalquilo Ci-s; y cada uno X es indistintamente seleccionado del grupo que comprende CH2 y CH2CH2. 5. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4. 6. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R . 7. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4. 8. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es un heteroarilo fusionado y bicíclico seleccionado del grupo que comprende quinolinilo, benzofuranilo y benzopirazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4. 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde C2 es un anillo heteroaromatico cinco-miembro monocíclico seleccionado del grupo que comprende tiazol, triazol, imidazol, pirazol y oxazol, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5. 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde C2 se selecciona a partir del grupo que comprende el ciclobutano, el ciclopentano, el ciclohexano, cicloheptano, la azetidina, pirrolidina y la piperidina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5. 11. El compuesto según la reivindicación 10, donde C2 se selecciona a partir del grupo que comprende el ciclopentano, el ciclohexano, cicloheptano, pirrolidina y la piperidina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5. 12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde C2 se selecciona a partir del grupo que comprende benceno y piridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R5. 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo Ci-s y cicloalquilo C3-8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R6. 14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde C3 se selecciona a partir del grupo que comprende fenilo y alquilo fenil-Ci-4, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R6. 15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde C3 es el heteroarilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R6. 16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde C3 es heterocicloalquilo de cuatro miembros a seis miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R6. 17. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 se selecciona a partir del grupo que comprende fenilo, .piridilo y quinolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, la piperidina, tiazol, pirazol, oxazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-8/ ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y fenilo, donde cada uno de ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6. 18. El compuesto según la reivindicación X, donde C1 se selecciona a partir del grupo que comprende fenilo, piridilo y quinolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, tiazol, pirazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-8, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y fenilo, donde cada uno de ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6. 19. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 se selecciona a partir del grupo · que comprende fenilo y quinolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende oxazol, tiazol y pirazol, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 es fenilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6. 20. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 se selecciona a partir del grupo que comprende fenilo y quinolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende tiazol y pirazol, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 es fenilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6. 21. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es piridilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, piperidina, tiazol, pirazol, oxazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-8 . ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y fenilo, donde cada uno de ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6. 22. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es piridilo, que es opcionalmente sustituido con l a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, tiazol, pirazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-B, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y fenilo, donde cada uno de ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6. 23. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es quinolinilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, la piperidina, tiazol, pirazol, el oxazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3_8, ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y fenilo, donde cada uno de ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6. 24. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es quinolinilo, que es opcionalmente sustituido, con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, tiazol, pirazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-8, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y fenilo, donde cada uno de ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 de sustitutos R6. 25. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es fenilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, piperidina, tiazol, pirazol, oxazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-8, ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y fenilo, donde cada uno de ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6. 26. El compuesto según la reivindicación 1, donde C1 es fenilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos R4; C2 se selecciona a partir del grupo que comprende pirrolidina, tiazol, pirazol y benceno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R5; y C3 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo C3-8, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y fenilo, donde cada uno de ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y grupos de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustitutos R6. 27. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de aquellos de las Figuras 1, 2 y 3. 28. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de aquellos de las Figuras 1 y 2. 29. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de aquellos de las Figuras 1, 2 y 3, en forma isotópicamente enriquecida . 30. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o 17 a 26, donde n es 0. 31. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones l a 8 o l7 a 26, donde n es 1, y R1 es metilo. 32. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones l a 8 o l7 a 26, donde n es 1 , y R1 es metilo y cada uno de R2 y R3 es hidrógeno. 33. El compuesto según cualquiera de las' reivindicaciones 1 a 8 o 17 a 26, donde n es 0, y cada uno de R2 y R3 es hidrógeno. 34. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o 17 a 26, donde n es 0, R2 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que comprende metilo, etilo, -XRa, -XNRaRb, -XCONRaRb, -C02H y -CH2C02H. 35. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones l a 8 o l7 a 26, donde R2 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que comprende , donde la línea ondulada indica el punto de unión del resto del compuesto. 36. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones l a 8 o l7 a 26, donde cada R4, cuando se encuentra, se selecciona a partir del grupo que comprende metilo, etilo, isopropilo, 2-fluoroetilo , 2-fluoroisopropilo, 2-hidroxiisopropilo, metoxilo, cloro, -C02H, -CH2C02H, oxazolilo y piridilo. 37. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones l a 8 o l7 a 26, donde cada R5, cuando se encuentra, se selecciona a partir del grupo que comprende metilo, fluoro, cloro, -C02H y -CH2C02H. 38. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones l a 8 o l7 a 26, donde cada R6, cuando se encuentra, se selecciona a partir del grupo que comprende metilo, fluoro, cloro, -C02H y -CH2C02H. 39. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura : e hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo . 40. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende e hidratos y sales farmacéuticamenté aceptables de lo mismo . 41. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura : e hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo . 42. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende e hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo . 43. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, donde el compuesto está en forma enantioméricamente enriquecida. 44. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende e hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo . 45. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende ?? 47. El compuesto según la reivindicación- 1 , seleccionado del grupo que comprende 48. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 49. La composición farmacéutica según1 la reivindicación 48, donde el compuesto es un compuesto de las Figuras 1, 2 o 50. Un método para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, durante un período de tiempo suficiente para tratar la enfermedad o trastorno. 51. El método según la reivindicación 50, donde el compuesto es un compuesto de las Figuras 1, 2 o 3. 52. El método según la reivindicación 50, donde la » enfermedad o trastorno se selecciona a partir del grupo que comprende cáncer, inflamación y trastornos neurales o de 10 células progenitoras /pluripotenciales . 53. Un método para inhibir la unión de quimocinas I-TAC o SDF-1 a un receptor CXCR7 , que comprende ' poner en contacto un compuesto según la reivindicación 1 con una célula que expresa para el receptor CXCR7 durante cierto período de 5 tiempo suficiente para inhibir la unión de las quimocinas al receptor CXCR7. 54. El método según la reivindicación 53, donde el compuesto es un compuesto de la Figura 1, Figura 2 o Figura 20 3. 55. Un método para procesar gráficamente un tumor, órgano o tejido, donde el método comprende: (a) administrarle a un paciente en necesidad de un diagnóstico por formación de imágenes, una forma radiomarcada 25 o detectable de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 17 a 26, 39 a 42, o 44 a 47; y (b) detectar el compuesto para determinar en donde el compuesto se concentra en el paciente. 56: Un método según la reivindicación 55, donde el compuesto está radiomarcado. 57. Un método para detectar niveles elevados de CXCR7 en una muestra, donde el método comprende: (a) poner en contacto una muestra sospechada de tener niveles elevados de CXCR7, con una 'forma radiomarcada o detectable de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 17 a 26, 39 a 42, o 44 a 47; (b) determinar un nivel de compuesto que se une con CXCR7 presente en la muestra para determinar el nivel de CXCR7 presente en la muestra; y (c) comparar el nivel determinado en la etapa (b) con una muestra control para determinar si los niveles elevados de CXCR7 se encuentran en la muestra. 58. Un método según la reivindicación 57, donde el compuesto está radiomarcado.
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