RU2178414C2 - Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения - Google Patents

Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2178414C2
RU2178414C2 RU98119523/04A RU98119523A RU2178414C2 RU 2178414 C2 RU2178414 C2 RU 2178414C2 RU 98119523/04 A RU98119523/04 A RU 98119523/04A RU 98119523 A RU98119523 A RU 98119523A RU 2178414 C2 RU2178414 C2 RU 2178414C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
mmol
compounds
scheme
formula
Prior art date
Application number
RU98119523/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98119523A (ru
Inventor
Рулоф Виллем Фенстра
Корнелис Геррит Крюсе
Мартинус Теодорус Мария Тюлп
Вильма Кейперс
Стивен Кеннет Лонг
Original Assignee
Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2178414(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. filed Critical Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В.
Publication of RU98119523A publication Critical patent/RU98119523A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2178414C2 publication Critical patent/RU2178414C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Изобретение относится к производным пиперазина и пиперидина общей формулы (а), в которой А обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы О, N и S; R1 обозначает водород или фтор; R2 обозначает оксогруппу или С1-4алкил и р = 0 или 1; Z обозначает углерод или азот, и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом; R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород или С1-4алкил; n = 1 или 2; R5 обозначает С1-4алкокси, С1-4алкил, галоген или гидрокси и q = 0 или 1; Y обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, С1-4алкокси, циано, аминокарбонил, ди-С1-4алкиламино-карбонил; фурил или тиенил и их соли. Также описывается способ получения этих соединений. Заявленные соединения обладают высокой степенью сродства как к рецепторам допамина D2, так и к рецепторам серотонина 5-НТ1А. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 6 табл.

Description

Изобретение относится к группе новых соединений пиперазина и пиперидина, которые обладают интересными фармакологическими свойствами.
Установлено, что соединения формулы (а)
Figure 00000003

в которой A обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы О, N и S;
R1 обозначает водород или фтор;
R2 обозначает C1-4-алкил или оксогруппу и p равен 0, 1 или 2;
Z обозначает углерод или азот, и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом;
R3 и R4 независимо обозначают водород или C1-4алкил;
n равен 1 или 2;
R5 обозначает галоген, гидрокси, C1-4 алкокси или C1-4алкил, и q равен 0, 1.
Y обозначает фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, C1-4алкокси, циано, аминокарбонил, ди-C1-4алкиламинокарбонил; или фурил, или тиенил и их соли обладают интересными фармакологическими свойствами.
Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (а), в которой A вместе с фенильной группой обозначает группу формулы b-m
Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

в которой R1, (R2)p, R3, R4, (R5)q, Y и Z имеют указанные выше значения и n равен 1, и их соли.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (а), в которой A вместе с фенильной группой является группой формулы (b) или группой формулы (I), замещенной в гетерокольце оксогруппой, Y обозначает фенил, который может быть замещен так, как указывалось выше, n равен 1, R3 и R4 обозначают водород, R5 обозначает гидрокси, метокси или галоген, q равен 0 или 1, Z обозначает азот, и их соли.
Еще более предпочтительными являются соединения формулы (а), в которой A вместе с фенильной группой является группой формулы (I), замещенной в гетерокольце оксогруппой, q равен 0, и Y обозначает фенил, и их соли.
Из европейского патента N 0650964 известно, что соединения формулы
Figure 00000010

где R0 обозначает C1-4алкил, которые могут быть замещены в фенильной группе, и/или гетероциклической группе, и/или пиперазиновой группе, воздействуют на центральную нервную систему посредством связывания с рецепторами 5-НТ. Эти соединения, в частности, связываются с субтипами рецепторов 5-НТ, то есть с рецепторами 5-HT1A и 5-HT1D.
В настоящее время неожиданно установлено, что соединения по данному изобретению демонстрируют высокую степень сродства как к рецепторам допамина D2, так и к рецепторам серотонина 5-HT1A (в диапазоне pKi 7,0-9,5 для рецепторов обоих типов). Такое сочетание свойств полезно для лечения шизофрении и других психотических расстройств и может позволить более полное лечение всех симптомов болезни (например, позитивных симптомов, негативных симптомов и дефицита познавательной способности).
Эти соединения обнаруживают различные активности в качестве частичных агонистов или антагонистов при рецепторах допамина D2, D3 и D4. Некоторые соединения оказывают воздействие на рецепторы допамина, подобное агонистам, однако, они оказывают сильное антагонистическое действие на вызываемое апоморфином поведение лазанья у мышей (значения ED50 < 1 мг/кг при пероральном введении). Эти соединения по-разному действуют в качестве агонистов рецепторов 5-HT1A и вызывают признаки поведенческого синдрома, характерного для серотинина, с разной степенью интенсивности.
Указанные соединения являются активными на терапевтических моделях, чувствительных к применяемым в клинике антипсихотическим средствам (например, при лечении реакции обусловленного избегания; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res. , 1988, 31: 61-67), к антидепрессантам (например, при дифференцированном усилении замедленных реакций; Van Hest et al. , Psychopharmacology, 1992, 107: 474-479) и к анксиолитикам (например, подавление вызванной стрессом реакции повышения голоса; Van der Poel et al. , Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
В отличие от применяемых в клинических условиях антагонистов рецепторов допамина D2 рассматриваемые соединения менее предрасположены вызывать каталепсию у грызунов, а следовательно, вероятно, вызывают меньшие экстрапирамидальные побочные эффекты, чем существующие антипсихотические средства.
Присущим этим соединениям агонизмом к рецепторам 5-НТ1A можно объяснить то, что они имеют пониженную тенденцию вызывать экстрапирамидальные и терапевтические эффекты, наблюдаемые у поведенческих моделей, чувствительных, или к антидепрессантам, или к анксиолитикам.
Эти соединения, вероятно, представляют ценность для лечения расстройств или болезней центральной нервной системы, вызываемых нарушениями в допаминергической или серотинергической системах, например болезни Паркинсона, агрессивности, страха, аутизма, головокружения, депрессии, нарушения познавательной способности или памяти, и особенно шизофрении и других психотических расстройств.
Подходящими кислотами, с которыми соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, являются, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, паратолуолсульфокислота, метансульфокислота и нафталинсульфокислота. Из соединений по данному изобретению можно обычными способами изготовить лекарственные средства для введения с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие и твердые носители.
Соединения по данному изобретению можно получить с помощью ряда описанных ниже способов (A-E). Пиперазины, гомопиперазины и пиперидины, используемые при осуществлении этих способов, имеют обозначения от I-H до XIX-H, где римскими цифрами от I до XIX указаны следующие группы:
Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

Пиперидины XVIII-H и XIX-H (фиг. A1), используемые при получении соединений по данному изобретению, синтезируются в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в WO 94-GB 1507.
Синтез пиперазинов (фиг. A1), используемых при получении соединений по данному изобретению, описывается в ЕР0189612, за исключением соединений XI-H, XIII-H и XV-H (см. ниже).
Гомопиперазин XI-H и пиперазины XIII-H и XV-H являются новыми соединениями, и способы их получения приведены ниже (схемы A. i- A. iii).
Способ получения соединения XI-H (см. схему A. i, представленную в конце описания).
Способ получения соединения XIII-H (см. схему A. ii, представленную в конце описания).
Стадии 1-3 (схема A. ii)
7-Нитроиндол описан С. М. Пармертером и др. (S. M. Parmerter et al. , J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2). Стадии 1, 2 и 3 выполняются аналогично синтезу, описанному в публикации европейского патента N 0650964.
Способ получения соединения XV-H (см. схему A. iii, представленную в конце описания).
Стадии 1-3 схемы A. i и стадия 1 схемы A. iii подробно описаны в примерах, и процедуры стадии 2 и 3 схемы A. iii аналогичны описанным в европейском патенте ЕРО 189612.
Атом водорода фрагмента N-H соединений с I-H по XIX-H можно заменить группой Q пятью разными химическими способами (A, B, C, D и Е, см. ниже), при осуществлении которых получают соединения изобретения. На фигуре A2 показаны значения групп с Q1 по Q34 (см. в конце описания)
Метод синтеза A
Соединения A1-A14 и A16-A28 получали в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме A1 (см. в конце описания). Пиперазин (соединения с I-H по VI-H и с VIII-H по XVII-H) подвергался взаимодействию с соединением Q-X (X= Cl, Br, OMs) в ацетонитриле с Et(i-Pr)2N, действующим в качестве основания, и в некоторых случаях добавлялся K1. Вместо Et(iPr)2N можно использовать Et3N.
Следующие методы синтеза В-Е не ограничиваются получением пиперазинов, их можно использовать также для получения пиперидинов.
Метод синтеза B
Эти соединения можно также получить в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме В1 (см. в конце описания). Пиперазин I-Н подвергался взаимодействию с 2-фенилфенолом и формальдегидом в EtOH.
Метод синтеза C
Соединения C1-C4 получались в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме C1 (см. в конце описания). Фенилпиперазины подвергались взаимодействию с несколькими хлорангидридами метазамещенной фенилбензойной кислоты, давая соответствующие амиды. Амиды затем восстанавливались в соединения C1-C4 при помощи LiAlH4.
Соединения C2 и C3 получались так, как это показано на схеме C2 (см. в конце описания).
Метод синтеза D
Соединения D1-D18 и D21-D23 получались в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме D1 (см. в конце описания). Арилбороновую кислоту подвергали взаимодействию с ароматическим бромидом в щелочных условиях в присутствии каталитического количества Pd(PPh3)4. В результате осуществления так называемой реакции "Сузуки" получали конечные продукты D с углерод-углеродной связью.
Соединения D19 и D20 получались в соответствии с модифицированным методом синтеза, который изображен на схеме D2 (см. в конце описания).
После осуществления вышеописанной реакции Сузуки дополнительный гидролиз удаляет защитную бензильную группу с помощью стандартных приемов (например, при помощи горячей концентрированной HCl), см. например, процедуру E2 (схема E2).
Метод синтеза E
Соединения E2 и E3 получались в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме E1 (см в конце описания). В этом случае применяют ту же реакцию Сузуки, описанную в методе синтеза D, хотя промежуточные соединения являются иными.
Соединение E1 получалось в соответствии с модифицированным методом синтеза, который изображен на схеме E2 (см. в конце описания). Дополнительной стадией к методу синтеза, показанному на схеме E1, был гидролиз защитной бензильной группы.
В приводимых ниже примерах подробно описываются способы получения соединений формулы (а) и ряда промежуточных соединений.
Пример 1
Процедура А1 (схема A1)
К 20 мл CH3CN добавляли 1,0 г (4,3 ммоль) пиперазина III-Н и 1,2 г (4,7 ммоль) соединения Q1-Br, после чего добавлялось 0,52 г (5,1 ммоль) Et3N и небольшое количество K1. Реакционная смесь перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 часов. После охлаждения смеси растворитель удалялся в вакууме, оставляя остаток, который растворялся в CH2Cl2 и последовательно промывался 0,5 н. раствором NaOH и насыщенным раствором соли (2 раза). Органическую фракцию сушили на MgSO4. После удаления осушающего агента растворитель удалялся в вакууме, давая остаток. Полученный остаток давал после флэш-хроматографии на колонках (SiO2, элюент: смесь CH2Cl2 и MeOH, 99: 1) соединение A11 (свободное основание, см. таблицу A1)). Остаток растворялся в простом эфире, к которому добавлялся один эквивалент 1 норм. HCl EtOH. Выпавший осадок давал 0,98 г (2,3 ммоль, 52%) чистого соединения A11. HCl, т. п. 228-230oC.
1H-ЯМР (CDCl3, δ ): 2.18 (м. 2H), 3.09 (широкий, 2H), 3.3-3.7 (широкий кластер, 6H), 4.21 (м. 4H), 4.30 (с, 2H), 6.59 (дд, J= 1 и 8 Гц, 1H), 6.71 (дд, J= 1 и 8 Гц, 1H), 6.82 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.37 (м, 1H), 7.47 (м, 2H), 7.53 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.62-7.74 (кластер, 4H), 7.90 (т. J= 2 Гц, 1H), 12.9 (широкий, 1H).
В соответствии с описанным выше способом аналогично получали соединения A1-A14 и A16-A28, которые приведены в таблице A1. Соединение A15 получали из соединения A14 путем восстановления смесью LiAlH4 ТГФ аналогично процедуре A5 (см. ниже, восстановление A14 осуществлялось при температуре кипения с обратным холодильником вместо комнатной температуры).
Пример получения соединения Q2-OH (см. схему A2 в конце описания).
Арилбороновую кислоту подвергали взаимодействию с ароматическим бромидом в щелочных условиях в присутствии каталитического количества Pd(PPh3)4. В результате осуществления так называемой реакции "Сузуки" получали промежуточные соединения Q-OH с углерод-углеродной связью. Используемые бороновые кислоты можно легко получить при помощи соответствующих бромидов. Общие способы получения описаны в статье D. Janietz et al. , Synthesis, (1993), 33 и в приведенных там ссылках.
Процедура A2 (схема A2).
10 мл диметоксиэтана нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота, после чего растворитель оставляли охлаждаться. Добавляли 0,85 мл (1,43 г, 8,8 ммоль) 2-бромтиофена и в течение 10 минут через раствор барботировали азот. Затем к раствору добавляли 0,4 г (0,35 ммоль, 0,04 экв. ) Pd(PPh3)4. После перемешивания в течение 10 минут к реакционной смеси добавляли 8,5 мл 2 норм. Na2CO3/H2O и 1,25 г (8,2 ммоль) 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты, растворенной примерно в 2 мл EtOH. Реакционную смесь нагревали и оставляли нагреваться при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов, затем нагревание прекращалось, реакционная смесь перемешивалась еще 16 часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок фильтровался через целит, и фильтр промывался смесью EtOAc/H2O. Фильтрат экстрагировался EtOAc, объединенные органические фракции сушились на MgSO4. После удаления осушающего агента фильтрат давал после выпаривания растворителя 2,1 г масла. Флэш-хроматография (SiO2, элюент: смесь метил-трет-бутилового эфира и гексана, 1: 1) давала 0,85 г (4,5 ммоль, 51%) желаемого продукта Q2-OH.
Аналогичным образом получали следующие метазамещенные бензиловые спирты Q-ОН из сочетаний ароматических бромидов и бороновых кислот, указанных в таблице A2.
Все соединения Q-OH, указанные в таблице A2, успешно превращались в соответствующие мезилаты с помощью стандартных процедур способами (например, с использованием MsCl и Et3N в EtOAc). Однако в случае соединений Q8-OH и Q9-OH получали не мезилаты, а соответствующие хлориды Q8-Cl и Q9-Cl вследствие обработки 2 норм. HCl. Два последних соединения были также великолепными алкилирующими агентами при осуществлении реакции, изображенной на схеме A1.
Промежуточное соединение Q1-Br (см. схему A3 в конце описания).
Метафенилтолуол (S1= H) бромировался с помощью действия N-бромсукцинимида (NBS) в присутствии каталитического количества дибензоилпероксида.
Процедура A3 (схема A3)
Соединение Q1-Br
3 г (29,8 ммоль)3-фенилтолуола и 5,3 г (29,8 ммоль) N-бромсукцинимида (NBS) растворялись в 30 мл CCl4. Добавлялось небольшое количество дибензилпероксида, и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 часов. В течение данного периода дополнительно добавлялось еще немного дибензоилпероксида. После охлаждения реакционная смесь разбавлялась CCl4 и водой. Двухфазная система подщелачивалась 2 норм. NaOH, после чего она перемешивалась. Органический слой промывался 1 норм. NaOH и водой и впоследствии сушился над MgSO4. После удаления осушающего агента растворитель удалялся в вакууме, давая 8,0 г остатка. Последний очищался с помощью хроматографии на колонке (SiO2, элюент: смесь Et2O и петролейного эфира, 1: 9), давая 5,3 г (21,5 ммоль, 72%) чистого промежуточного соединения Q1-Br.
В случае соединения Q10-Br требуемый 2-фтор-5-фенилтолуол (S1= F) получался из фенилбороновой кислоты и 2-фтор-5-бромтолуола по реакции Сузуки аналогично процедуре A2. См. схему A3.
Соединение Q4
Пример получения (Q4-OH) (см. схему A4 в конце описания).
Диметилирование 3-фенил-4-гидроксибензойной кислоты (способ получения см. в патенте США N 4873367) под действием Mel/KOtBu давало соответствующий метиловый эфир метоксибензойной кислоты, который в свою очередь можно было восстановить (LiAlH4) в соединение Q4-OH.
Процедура A4 (схема A4)
Стадия 1
4,0 г (19 ммоль) 3-фенил-4-гидроксибензойной кислоты растворялось в 70 мл ДМФ, к которому добавлялось 4,6 г (41 ммоль) KOtBu, и смесь перемешивалась в течение 30 минут. После этого добавлялось 3,0 г (21 ммоль) Mel, и реакционная смесь перемешивалась в течение 14 часов при комнатной температуре, в течение этого периода добавлялся второй эквивалент Mel. Растворитель удалялся в вакууме, давая остаток, который растворялся в EtOAc. Полученный раствор встряхивался с 2 норм. NaOH. Органическую фракцию сушили над Na2SO4. После удаления осушающего агента и растворителя получалось 3,65 г (16,0 ммоль, 84%) довольно чистого метилового эфира 3-фенил-4-метоксибензойной кислоты. Данную порцию использовали без дальнейшей очистки для восстановления, описанного для процедуры A5.
Процедура A5 (схема A4)
Стадия 2
0,68 г (18 ммоль) LiAlH4 добавляли к 20 мл сухого ТГФ и перемешивали в атмосфере азота. Затем к смеси LiAlH4 и ТГФ по каплям добавляли 3,65 г (16,0 ммоль) метилового эфира З-фенил-4-метоксибензойной кислоты, растворенного в 60 мл сухого ТГФ. Перемешивание продолжалось в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционная смесь охлаждалась (смесь воды со льдом) и добавлялось 0,7 мл воды в смеси с ТГФ и 1,4 мл 2 норм. NaOH. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 минут, после чего ее фильтровали для удаления солей. Соли промывались горячим ТГФ, и промывочные воды объединялись с фильтратом. После удаления растворителя в вакууме получалось 3,1 г (14,5 ммоль, 90%) довольно чистого Q4-OH. Данную порцию использовали без дальнейшей очистки для получения мезилата Q4-OMs, который в свою очередь использовался в реакции, изображенной на схеме A1, дающей соединение A8.
Пример 2
Процедура В1 (схема В1)
3,74 г (17,0 ммоль) пиперазина I-H и 3,0 г (17,0 ммоль) 2-фенилфенола растворяли в 80 мл абсолютного этанола. При перемешивании раствора добавлялось 2,0 мл (24,0 ммоль) смеси 37% CH2O/H2O, продолжали перемешивать в течение 48 часов. После данного периода реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который подвергался флэш-хроматографии на колонке (SiO2, элюент: смесь CH2Cl2 и петролейного эфира, 1: 1). Сначала отделялась непрореагировавшая часть 2-фенилфенола при замене элюента, начиная с 100% CH2Cl2 до смеси CH2Cl2 и MeOH, 99: 1, давая 1,70 г (4,2 ммоль, 25%) соединения B1 в виде свободного основания, т. п. 174-175oC.
1H-ЯМР(CDCl3, δ): 2.65 (кластер, 8H), 3.83 (с, 2H), 4.27 (м, 4H), 6.48 (дд, J= 1.5 и J= 8 Гц, 1H), 6.59 (дд, J= 1,5 и J= 8 Гц, 1H), 6.76 (т. J= 8 Гц, 1H), 6.87 (т, J = 8 Гц, 1H), 7.05 (дд, J= 1.5 и J= 8 Гц, 1H), 7.28 (дд, J = 1,5 и J= 8 Гц, 1H), 7.32 (м, 1H) 7.42 (т. J= 8 Гц, 2H), 7.61 (м, 2H), 11.4 (широкий с, 1H).
Пример 3
Процедура C1 (схема C1).
Стадия 1.
В атмосфере азота 0,8 г (3,4 ммоль)3-(3-метоксифенил)бензойной кислоты растворялось в 15 мл сухого ТГФ вместе с 0,65 мл Et3N. Раствор охлаждался до 0oC и перемешивался при добавлении 0,42 мл изо-ButO(CO)Cl. Через 30 минут к полученному раствору добавлялось 0,71 г (3,2 ммоль) I-Н, растворенного в 5 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивание продолжалось в течение 16 часов. После этого реакционная смесь обрабатывалась 2 норм. NaOH, после чего двухфазную систему экстрагировали EtOAc. Органическую фракцию сушили над MgSO4. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался хроматографии на колонке (SiO2, элюент: смесь EtOAc и петролейного эфира, 1: 1), давая 0,75 г (1,7 ммоль, 52%) соответствующего амида.
Стадия 2
0,9 г LiAlH4 суспендировалось в 20 мл сухого ТГФ, полученная суспензия доводилась до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавлялось 0,7 г (1,6 ммоль) амида (продукт стадии 1), растворенного в 15 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь продолжали нагревать с обратным холодильником в течение 15 минут, после чего смесь охлаждалась (смесь воды со льдом) и очень осторожно по каплям добавлялось 0,9 г H2O. Затем добавлялось 1,8 мл 2 норм. NaOH и 0,9 г H2O, после чего смесь снова доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 минут. Охлаждение до комнатной температуры и фильтрование давали остаток, который промывался EtOAc. Объединенный фильтрат и промывочные воды сушились над MgSO4. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался хроматографии на колонке (SiO2, элюент: EtOAc), давая 0,57 г (1,4 ммоль, 85%) чистого свободного основания C1. Основание растворялось в EtOAc и превращалось в хлористо-водородную соль добавлением одного эквивалента 1 норм. HCl/метанол, давая 0,50 г чистого Cl•HCl, т. пл. 165-167oC (разложение).
1H-ЯМР (CDCl3, δ ): 3.24(широкий, 2H), 3.42-3.58 (кластер, 4H), 3.64-3,84 (широкий, 2H), 3.90 (с. 3H), 4.26 (м. 4H), 4.30 (с. 2H), 6.67 (широкий д. J= 8 Гц, 2H), 6.79 (t, J= 8 Гц, 1H), 6.93 (м. 1H), 7.23 (м. 2H), 7.38 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.52 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.65 (широкий д. J= 8 Гц, 1H), 7.69 (широкий д. J= 8 Гц, 1H), 7.92 (широкий с. 1H), 13.2 (широкий, 1H).
Процедура C2 (схема C2)
Стадии 1 и 2
Эти реакции аналогичны процедуре C1, стадии 1 и 2 (схема C1).
Стадия 3
1,1 г (2,4 ммоль) эфира уксусной кислоты суспендировалось в 150 мл этанола вместе с 15 мл H2O, после чего добавлялось 1,5 г (37,5 ммоль) NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, после чего этанол удалялся в вакууме. Оставшуюся фракцию обрабатывали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические фракции промывались насыщенным NaHCO3, сушились над MgSO4. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме получалось 0,97 г (2,3 ммоль, 97%) остатка, содержащего соответствующее чистое производное фенола.
Стадия 4
0,98 г (2,3 ммоль) производного фенола (полученного на стадии 3) растворяли в 15 мл ацетона, к которому добавляли 1,5 г порошка K2CO3. При перемешивании добавляли 0,3 мл (CH3)2SO4, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После того как реакционная смесь достигала комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме. К оставшейся фракции добавляли 30 мл H2O и смесь впоследствии кипятилась в течение 45 минут. После охлаждения смеси осуществлялась экстракция CH2Cl2, органическая фракция сушилась над MgSO4. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставался остаток 0,95 г (2,2 ммоль, 96%) соответствующего чистого О-метилированного производного фенола.
Соединение C4 синтезировалось в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для соединения C2.
В таблице C приведены полученные соединения.
Промежуточные соединения, используемые в способе C
3-(3-Метоксифенил)бензойную кислоту (см. схему C3 в конце описания) получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной W. G. Dauben et al. , J. Am. Chem. Soc. , 75(1953), 4969-73. 3-Фенил-4-ацетоксибензойную кислоту (схема C3) получали с помощью стандартных процедур из 3-фенил-4-гидроксибензойной кислоты (см. схему C3). Синтез последнего соединения описан в патенте США N 4873367.
Пример 4
Процедура D1 (схема D1)
В атмосфере азота 0,4 г (2,8 ммоль) 4-бромфенола растворяли в 5 мл толуола. К полученному раствору добавлялось 97,5 мг (0,084 ммоль, 0,03 экв. ) Pd(PPh3)4, 2,8 мл 2 н. Na2CO3 и 1,0 г (2,8 ммоль) бороновой кислоты d1 (S5 = H), растворенной в 5 мл горячего этанола. Полученную смесь интенсивно перемешивали при 90oC в течение 4 часов. После того как реакционная смесь достигала комнатной температуры, она разбавлялась EtOAc и небольшим количеством воды. Затем осуществлялась экстракция EtOAc, объединенные органические фракции промывались насыщенным раствором соли и сушились над MgSO4. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставалось 1,52 г остатка, который подвергался хроматографии на колонке (SiO2, элюент: смесь EtOAc и петролейного эфира, 1: 1), давая 0,53 г (1,3 ммоль, 47%) чистого свободного основания D22. Свободное основание превращалось в его дигидрохлоридную соль (кристаллизация из смеси EtOAc и простого эфира), давая соединение D22•2HCl, т. пл. 222-227oC.
1H-ЯМР (d16-ДМСО/CDCl3 4/1, δ): 3.14-3.30 (широкий кластер, 4H), 3.34-3.56 (широкий кластер, 4H), 4.23 (м. 4H), 4.42 (д. J= 4 Гц, 2H), 6.46-6.58 (кластер, 2H), 6.73 (т. J= 8 Гц, 1H), 6.89 (м. 2H), 7.47 (т. J= 7 Гц, 1H), 7.52-7.66 (кластер, 4H), 7.99 (т. J= 1 Гц, 1H), 9.40 (широкий,
Figure 00000021
), 11.5 (широкий, 1H).
Согласно данному выше синтезу получались следующие соединения (таблица D).
Промежуточные соединения, используемые в способе D
Бромиды, использованные в схеме D1 и D2, можно легко получить стандартными методами или приобрести коммерческим путем. Бороновые кислоты, использованные в схемах D1 и D2, можно легко получить через соответствующие бромиды (см. схему D3 в конце описания). Общие процедуры описаны в статье D. Janietz et al. , Synthesis, (1993), 33 и в приведенных там ссылках.
Использованные бромиды (S5= H, OCH2Ph, схема D3) синтезируются в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в процедуре E3 (схема E3).
Пример 5
Процедура E1 (схема Е1)
5,1 г (12,0 ммоль) 1-[(2-метокси-5-бромфенил)метил] -4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазина растворяли в 20 мл толуола, к которому добавляли 12 мл 2 н. Na2CO3/H2O и 0,45 г (0,39 ммоль, 0,03 экв. ) Pd(PPh3)4. Затем к раствору добавляли 1,46 г (12,0 ммоль) фенилбороновой кислоты, растворенной в 3 мл теплого этанола. Реакционную смесь энергично перемешивали при 85oC. Через 4 часа двухфазную реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры, после чего отделяли органическую фракцию (толуол). Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные толуольные и EtOAc фракции соответственно промывали водой и насыщенным раствором соли, после чего органическую фракцию сушили над Na2SO4. После удаления осушающего агента и последующего удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался хроматографии на колонке (SiO2, элюент: смесь EtOAc и петролейного эфира, 1: 2). Выделенное чистое свободное основание соединения Е2 растворялось в смеси EtOAc и этанола (1: 1) и полученный раствор обрабатывался 1 эквивалентом смеси 1 н. HCl/этанол, давая 1,43 г (3,2 ммоль, 26%) соединения Е2•HCl, т. пл. 240-242oC (разложение).
1H-ЯМР (d6-DMCO/CDCl3 4/1, δ): 3.1-3.3 (кластер, 4H), 3.48 (кластер, 4H), 3.93 (с. 3H), 4.23 (м. 4H), 4.41 (д. J= 5 Гц, 2H), 6.48 (дд. J= 1 Гц, J= 8 Гц, 1H), 6.55 (дд, J= 1 Гц, J= 8 Гц, 1H), 6.73 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.20 (д. J= 9 Гц, 1H), 7.32 (м, 1H), 7.40 (т. J= 8 Гц, 2H), 7.71 (м. 2H), 7.75 (дд, J= 2 Гц, J= 9 Гц, 1H), 8.04 (д. J= 2 Гц, 1H), 11.1 (широкий, 1H).
Процедура Е2 (схема Е2)
3,0 г (5,9 ммоль) О-бензил-защищенного соединения Е1 растворялось в 35 мл концентрированной HCl, после чего смесь перемешивалась и доводилась до температуры кипения с обратным холодильником. Через 45 минут дополнительно добавлялось 30 мл концентрированной HCl и нагревание с обратным холодильником продолжалось еще 45 минут. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и растворитель удалялся в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным раствором NaHCO3, и раствор экстрагировался EtOAc. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4. После удаления осушающего агента и последующего удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался флэш-хроматографии на колонке (SiO2 элюент: CH2Cl2/MeOH, 95: 5). Свободное основание Е1 отделялось и превращалось в HCl соль путем обработки смесью 1 н. HCl/EtOH. Перекристаллизация из смеси EtOAc и H2O давала 1,45 г (3,2 ммоль, 54%) чистого соединения Е1•HCl.
Указанные выше соединения приведены в таблице Е.
Промежуточные соединения, использованные в способе Е
Бромиды, использованные для осуществления реакции Сузуки, изображенной на схеме Е1, можно синтезировать из фенилпиперазинов и соответствующих замещенных 3-бромфенилметил-X промежуточных соединений, в которых X может быть Cl, Br или OMs (см. схему E3 в конце описания).
Процедура E3 (схема E3)
К 80 мл CH3CN добавляют 6,6 г (23,0 ммоль) (2-метокси-5-бромфенил)-метилбромида и 5,4 г (21 ммоль) I-Н•HCl, после чего вводят 5,2 г (51,0 ммоль) Et3N и небольшое количество KI. Реакционную смесь перемешивают и выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем полученную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на колонке (SiO2, элюент: EtOAc/петролейный эфир, 1: 2), что дает 5,1 г (12,2 ммоль, 58%) чистого 1-[(2-метокси-5-бромфенил)метил] -4- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазина.
Используемые бороновые кислоты легко получить при помощи соответствующих бромидов, например, в соответствии с общими процедурами, описанными D. Janietz et. al. , Synthesis, (1993), 33, и приведенными там ссылками.
Получение промежуточного соединения XI-H в соответствии со схемой A. i
Стадия 1 (схема A. i)
5,1 г (25 ммоль) 1-(фенилметил)гексагидро-5Н-1,4-диазепин-5-она (для ознакомления со способом см. Dickerman et. al. , J. Org. Chem. , 19, (1954), 1855-61)) и 7,39 г (37,5 ммоль) 7-бромбензофурана вместе с 3,45 г (25 ммоль) высушенного K2CO3 и 0,48 г (2,5 ммоль) Cul помещают в колбу и полученную смесь, перемешивая, нагревают при температуре 120oC в течение 90 часов. После того как реакционная смесь доводилась до комнатной температуры, добавлялось 40 мл толуола. Полученную суспензию фильтруют через целит и остаток промывают теплым толуолом. Объединенные промывочные воды и фильтрат упаривают в вакууме, получая 12,4 г коричневого масла. Масло разбавляют CH2Cl2 и последовательно обрабатывают 2 н. NaOH, NaHCO3 (насыщенный) и водой. Органическую фракцию сушат над MgSO4. После удаления осушающего агента и выпаривания растворителя в вакууме получалось 11,7 г коричневого масла. Полученный остаток подвергался флэш-хроматографии на колонке (SiO2, элюент: CH2Cl2/MeOH, 98: 2), давая 5,7 г (83%) желаемого продукта.
Стадия 2 (схема. A. i)
5,9 г (18,6 ммоль) продукта стадии 1, растворенного в 40 мл сухого ТГФ, по каплям добавляют к смеси 2,14 г (55,8 ммоль) LiAlH4 в 100 мл Et2O и перемешивают в течение 3 часов. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывают 2,1 мл H2O в ТГФ, 4,2 мл 2 н. NaOH и 2,4 мл H2O. Смесь продолжают перемешивать еще 2 часа, после чего ее фильтруют через целит, остаток последовательно промывают ТГФ и CH2Cl2. Объединенные промывочные воды и фильтрат упаривают в вакууме с получением 5,4 г коричневого масла. Полученный остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке (SiO2, элюент: CH2Cl2/MeOH, 98: 1), что дает 4,83 г (85%) аналога диазепина.
Стадия 3 (схема A. i)
4,83 г (15,8 ммоль) продукта стадии 2 растворяют при перемешивании в 65 мл 1,2-дихлорэтана. В атмосфере азота при 2-4oC в течение 10 минут к полученному раствору добавляют 2,3 г (15,8 ммоль) Cl(CO)O(CHCl)CH3 ("ACE-хлорид"), растворенного в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов и концентрируют в вакууме с получением 5,1 г остатка. Остаток разбавляют метанолом и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. После того как реакционную смесь доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют в вакууме с получением 4,2 г остатка, который подвергают флэш-хроматографии на колонке (SiO2, элюент: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 92: 7,5: 0,5), что дает 2,8 г (82%) 1-(7-бензофуранил)гексагидро-1,4-диазепина.
Получение XV-H, см. схему A. iii
Стадия 1 (схема A. iii)
3,94 г (21,9 ммоль) 7-нитро-2-бензоксазолинона (для ознакомления со способом получения этого соединения см. Европейский патент ЕР0189612 и приведенные в нем ссылки) растворяют в 40 мл ДМСО и добавляют 1,72 г 85% порошка KOH (26,2 ммоль). К полученному раствору при перемешивании и охлаждении (водой) в течение 10 минут по каплям добавляют 3,72 г (26,2 ммоль) Mel, растворенного в 6 мл ДМСО. Реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 16 часов, в течение последнего периода добавляют дополнительное количество Mel (0,5 г). После окончания реакции реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют CH2Cl2. Объединенные органические фракции последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, после чего органическую фракцию сушат над MgSO4. После удаления осушающего агента и выпаривания растворителя в вакууме получают 4,1 г твердого остатка. Флэш-хроматография последнего на колонке (SiO2, элюент: CH2Cl2) дает 3,6 г (85%) чистого 3-метил-7-нитро-2-бензоксазолинона.

Claims (6)

1. Производные пиперазина и пиперидина формулы (а)
Figure 00000022

в которой А обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы O, N и S;
R1 обозначает водород или фтор;
R2 обозначает оксогруппу или C1-4 алкил;
p = 0 или 1;
Z обозначает углерод или азот и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом;
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород или C1-4алкил;
n = 1 или 2;
R5 обозначает C1-4 алкокси, C1-4 алкил, галоген или гидрокси;
q = 0 или 1;
Y обозначает фенил замещенный 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, C1-4 алкокси, циано, аминокарбонил, ди-C1-4 алкиламинокарбанил; фурил или тиенил и их соли.
2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что А вместе с фенильной группой является группой формулы b-m
Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

Figure 00000027

Figure 00000028

в которой R1 и (R2)р имеют значения, указанные в п. 1, n = 1, R3, R4, (R5)q, Y и Z имеют значения, указанные в п. 1, и их соли.
3. Соединения по п. 2, отличающиеся тем, что А вместе с фенильной группой является группой формулы (b) или группой формулы (l), которая замещена в гетерокольце оксогруппой, Y обозначает фенил, который может быть замещен, как указано в п. 1, и Z обозначает азот и их соли.
4. Соединения по п. 3, отличающиеся тем, что R3 и R4 обозначают водород, R5 обозначает водород, гидрокси, метокси или галоген и Y имеет значения, указанные в п. 3, и их соли.
5. Соединения по п. 4, отличающиеся тем, что А вместе с фенильной группой является группой формулы (l), которая замещена в гетерокольце оксогруппой, R5 обозначает водород, и Y обозначает фенил, и их соли.
6. Способ получения соединений, заявленных в п. 1, заключающийся в том, что соединение формулы
Figure 00000029

подвергают взаимодействию с соединением формулы
Figure 00000030

в которой Х является отщепляемой группой.
RU98119523/04A 1996-03-29 1997-03-20 Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения RU2178414C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200864.5 1996-03-29
EP96200864 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98119523A RU98119523A (ru) 2000-10-20
RU2178414C2 true RU2178414C2 (ru) 2002-01-20

Family

ID=8223832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98119523/04A RU2178414C2 (ru) 1996-03-29 1997-03-20 Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6225312B1 (ru)
EP (1) EP0889889B1 (ru)
JP (1) JP3989554B2 (ru)
CN (1) CN1100055C (ru)
AT (1) ATE340173T1 (ru)
AU (1) AU708053B2 (ru)
BR (1) BRPI9708389B8 (ru)
CA (1) CA2250347C (ru)
CZ (1) CZ294413B6 (ru)
DE (1) DE69736704T2 (ru)
DK (1) DK0889889T3 (ru)
ES (1) ES2271967T3 (ru)
HU (1) HU227454B1 (ru)
IL (1) IL126187A0 (ru)
NO (1) NO320970B1 (ru)
NZ (1) NZ331860A (ru)
PL (1) PL189256B1 (ru)
PT (1) PT889889E (ru)
RU (1) RU2178414C2 (ru)
SK (1) SK285119B6 (ru)
TR (1) TR199801942T2 (ru)
TW (1) TW422846B (ru)
UA (1) UA52656C2 (ru)
WO (1) WO1997036893A1 (ru)
ZA (1) ZA972639B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2649004C2 (ru) * 2012-11-29 2018-03-29 Кемосентрикс, Инк. Антагонисты cxcr7

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
US6436964B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
EP1204654B1 (en) * 1999-07-29 2003-07-23 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines: 5-ht2c serotonin receptor agonists
JP2003506370A (ja) * 1999-07-29 2003-02-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾフリルピペラジンセロトニンアゴニスト
RU2261250C2 (ru) * 2000-05-12 2005-09-27 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Соединения пиперазина и пиперидина
KR100791799B1 (ko) 2000-05-12 2008-01-04 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
JP2003532676A (ja) * 2000-05-12 2003-11-05 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ ＣＮＳ障害を治療するための組合せられたドーパミンＤ２、５−ＨＴ１Ａおよびαアドレノレセプターアゴニスト作用、を有する化合物の使用
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
DE60231507D1 (de) 2001-07-20 2010-07-01 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
MXPA05004758A (es) 2002-11-08 2005-08-02 Hoffmann La Roche Benzoxazinonas sustituidas y uso de las mismas.
GB0316915D0 (en) * 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
AR045362A1 (es) * 2003-08-18 2005-10-26 Solvay Pharm Bv Forma cristalina estable de mesilato de bifeprunox (monometansulfonato de 7-[4-([1,1- bifenil] -3- ilmetil) -1- piperazinil] - 2-(3h) -benzoxazolona
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
DE602006004363D1 (de) * 2005-08-22 2009-01-29 Solvay Pharm Bv N-oxide als prodrugs von piperazin- und piperidinderivaten
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
AU2007291235A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 H. Lundbeck A/S Bifeprunox doses for treating schizophrenia
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US20080299217A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched bifeprunox
US20090324569A1 (en) * 2007-11-21 2009-12-31 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and cns disorders
MX2010007703A (es) * 2008-01-15 2010-09-14 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de bifeprunox.
JP2011511011A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 ハーバー バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 医薬的固体状態形態
KR101701367B1 (ko) * 2008-11-04 2017-02-02 케모센트릭스, 인크. Ｃｘｃｒ７의 모듈레이터
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
WO2010151689A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2766033C (en) * 2009-06-25 2016-09-20 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
CN109890371A (zh) 2016-08-26 2019-06-14 斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜 组合物及其方法
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
MA54465A (fr) 2018-12-12 2021-10-20 Chemocentryx Inc Inhibiteurs de cxcr7 destinés au traitement du cancer
CN114246869A (zh) * 2022-01-18 2022-03-29 万宜合药业(海南)有限责任公司 联苯芦诺及其衍生物的抗肿瘤活性和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
IL81669A (en) * 1986-02-27 1990-11-29 Duphar Int Res Aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2602771B1 (fr) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
US5242933A (en) 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5240942A (en) 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5260317A (en) 1990-07-10 1993-11-09 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
FR2664592B1 (fr) 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5436246A (en) 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB9314758D0 (en) 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2649004C2 (ru) * 2012-11-29 2018-03-29 Кемосентрикс, Инк. Антагонисты cxcr7

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997036893A1 (en) 1997-10-09
SK133198A3 (en) 1999-02-11
DE69736704D1 (de) 2006-11-02
TR199801942T2 (xx) 2000-08-21
CN1100055C (zh) 2003-01-29
ES2271967T3 (es) 2007-04-16
DK0889889T3 (da) 2007-01-29
DE69736704T2 (de) 2007-09-13
NO984533L (no) 1998-11-02
UA52656C2 (ru) 2003-01-15
NZ331860A (en) 2000-04-28
ATE340173T1 (de) 2006-10-15
HU227454B1 (en) 2011-06-28
PL189256B1 (pl) 2005-07-29
SK285119B6 (sk) 2006-06-01
TW422846B (en) 2001-02-21
CZ306898A3 (cs) 1999-01-13
EP0889889A1 (en) 1999-01-13
IL126187A0 (en) 1999-05-09
CA2250347C (en) 2006-02-21
AU2029497A (en) 1997-10-22
HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
BR9708389A (pt) 2000-01-04
PL329123A1 (en) 1999-03-15
BRPI9708389B8 (pt) 2015-12-08
EP0889889B1 (en) 2006-09-20
JP2000507949A (ja) 2000-06-27
JP3989554B2 (ja) 2007-10-10
NO984533D0 (no) 1998-09-28
CZ294413B6 (cs) 2004-12-15
CN1215400A (zh) 1999-04-28
PT889889E (pt) 2007-01-31
NO320970B1 (no) 2006-02-20
CA2250347A1 (en) 1997-10-09
ZA972639B (en) 1997-10-02
BR9708389B1 (pt) 2009-12-01
HUP9902471A2 (hu) 2000-03-28
AU708053B2 (en) 1999-07-29
US6225312B1 (en) 2001-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
USRE41425E1 (en) Piperazine and piperidine compounds
RU2246494C2 (ru) Новые фенилпиперазины
NO171594B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner
EP2464227A1 (en) Compounds and methods of use thereof
JP2002530276A (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
IE63043B1 (en) Cyclic amides
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
EA003468B1 (ru) Способ получения производных морфолина
CA2016625A1 (en) 3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
WO1997028157A1 (fr) Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques
JP4178033B2 (ja) 新規フェニルピペラジン
EP1192152A1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120321