RU2261250C2 - Соединения пиперазина и пиперидина - Google Patents
Соединения пиперазина и пиперидина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2261250C2 RU2261250C2 RU2002133458/04A RU2002133458A RU2261250C2 RU 2261250 C2 RU2261250 C2 RU 2261250C2 RU 2002133458/04 A RU2002133458/04 A RU 2002133458/04A RU 2002133458 A RU2002133458 A RU 2002133458A RU 2261250 C2 RU2261250 C2 RU 2261250C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- group
- receptors
- dec
- piperazine
- Prior art date
Links
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 SCF3 Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 abstract description 8
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008484 agonism Effects 0.000 abstract description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol Chemical compound C1=2C=C(O)C(O)=CC=2CCNCC1C1=CC=CC=C1 JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- AVCVKLFYUIZIDL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1N(CC)CCC(C=2C=3CC(=O)NC=3C=CC=2)=C1 AVCVKLFYUIZIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C*(c(cccc1N(CC2)CC*2O)c1O1)C1=O Chemical compound C*(c(cccc1N(CC2)CC*2O)c1O1)C1=O 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQJWKLONNUHEV-UHFFFAOYSA-N N1CCNCC1.O1COC2=C1C=CC=C2.O2C=CC1=C2C=CC=C1 Chemical group N1CCNCC1.O1COC2=C1C=CC=C2.O2C=CC1=C2C=CC=C1 USQJWKLONNUHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002804 dopamine agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZTELOKGOCXECBW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-fluorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZTELOKGOCXECBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным пиперазина и пиперидина формулы (I),
где ---Z представляет =C или -N и Q является бензилом или 2-, 3- или 4-пиридилметилом, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, циано, С1-С3-алкоксигруппу, CF3, OCF3, SCF3, С1-С4-алкил, С1-С3-алкилсульфонил, и их солям, а также к способу их получения. Было обнаружено, что данные соединения обладают интересными фармакологическими свойствами благодаря сочетанию (частичного) агонизма по отношению к членам D2-подтипа допаминовых рецепторов и аффинности (сродства) по отношению к соответствующим серотониновым и/или норадренергическим рецепторам и могут быть пригодны в получении композиций для лечения страха и/или депрессии или болезни Паркинсона. 2 н. и 5 з. п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новой группе производных пиперазина и пиперидина, обладающих интересными фармакологическими свойствами благодаря сочетанию (частичного) агонизма по отношению к членам D2-подтипа допаминовых рецепторов и аффинности (сродства) по отношению к соответствующим серотониновым и/или норадренергическим рецепторам.
Известно, что производные пиперазина, замещенные у одного из атомов азота фенилгетероциклической группой и незамещенные у второго атома азота, обладают психотропной активностью (Европейский патент EP 0189612).
Кроме того, известно, что производные бензофуран- и бензодиоксолпиперазина, замещенные у другого атома азота пиперазиновой группы, также обладают психотропной активностью (Европейский патент EP 0190472). И, наконец, в Европейском патенте EP 0169148 сообщается, что 1,3-дигидро-4-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2Н-индол-2-он и аналогичные соединения обладают анальгетическими свойствами.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что небольшая группа производных пиперазина и пиперидина формулы (I)
где
- Y является водородом, галогеном, С1-С3-алкилом или CN, CF3, OCF3, SCF3, С1-С3-алкоксилом, амино- или моно- или ди(С1-С3-алкил)замещенной аминогруппой или гидроксигруппой,
- Х является O, S, SO или SO2,
- Z представляет -C, =C, -N,
- R1 и R2 независимо представляют водород или С1-С3-алкил,
- Q является бензилом или 2-, 3- или 4-пиридилметилом, группы которых могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, нитро, циано, моно- или ди(С1-С3-алкил)аминогруппы, С1-С3-алкоксигруппу, CF3, OCF3, SCF3, С1-С4-алкил, С1-С3-алкилсульфонил или гидроксигруппу,
а также их соли и пролекарства обладают как (частичным) агонизмом по отношению к членам D2-подтипа допаминовых рецепторов, так и аффинностью по отношению к соответствующим серотониновым и/или норадренергическим рецепторам.
Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (I), в которых Y, R1 и R2 являются водородами, Х представляет кислород, а Z и Q имеют значения, указанные выше, а также их соли.
Особенно предпочтительными являются соединения, в которых Y, R1 и R2 являются водородами, Х представляет кислород, Z представляет -N, а Q является необязательно замещенным бензилом.
Соединения по данному изобретению проявляют аффинность, по меньшей мере, к двум членам D2-подтипа допаминовых рецепторов (PKi в интервале 6,0-9,5) и к соответствующим серотониновым рецепторам (5-НТ1А, 5-НТ5А, 5-НТ7), (PKi в интервале 5,0-8,0) и/или норадренергическим (α1, α2) рецепторам, которую измеряют с помощью четко отработанных методов, описанных, например, в следующих работах (Creese I, Schneider R, and Snyder SH, [3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain, Eur. J. Pharmacol. 1997, 46:377-381 and Gozlan H, EI Mestikawy S, Pichat L, Glowinsky J, and Hamon M, 1983, Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3H-PAT, Nature 1983, 305: 140-142).
В качестве (частичных) агонистов указанные соединения проявляют различную активность по отношению к членам D2-подтипа допаминовых рецепторов и, что удивительно, к серотониновым рецепторам 5-НТ1А и/или норадренергическим α1 рецепторам. Данную активность обычно измеряют по образованию аденилатциклазы в клеточных линиях, отражающих данные клонированные рецепторы (например, D2-рецепторы человека и 5-НТ1А-рецепторы, отражаемые в CHO клеточной линии) с помощью методов, описанных в работах, указанных ниже (Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem., 1974, 58: 541-548) and Weisse S, Sebben M, and Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J. Neurochem., 1985, 45: 869-874).
Уникальное сочетание (частичного) агонизма по отношению к D2-подтипу допаминовых рецепторов и аффинности по отношению к соответствующим серотониновым и/или норадренергическим рецепторам дает в результате поразительно широкий спектр активности при исследованиях на животных, проводимых с использованием нескольких моделей, что позволяет прогнозировать применение данных соединений при психиатрических и неврологических расстройствах.
Соединения демонстрируют удивительно высокую эффективность на терапевтической модели для изучения анксиолитической/антидепрессантной активности: внушенная ультразвуковая вокализация на крысах (см., например, Molewijk HE, Van der Poel AM, Mos J, Van der Heyden JAM and Oliver B (1995), Conditioned ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening anto-panic drugs, Psychopharmacology, 1995, 117: 32-40). Активность соединений на данной модели проявляется при малых дозах (мг/кг) и неожиданно оказывается более высокой (в 100-3000 раз), чем активность соединений, описанных ранее в Европейских патентах EP 0190472 и EP 0398413.
Кроме того, данные соединения (в более высоких дозах) также проявляют активность на моделях, прогнозирующих антидепрессантную активность (тест на вынужденное плавание см. Porsolt RD, Anton G, Blavet N and Jalfre M, 1978, Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur. J. Pharmacol 1978, 47: 379-391) и дифференцированное подкрепление низких скоростей модели отклика у крыс (см. McGuire PS and Seiden LS, The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980, 214: 635-641).
В зависимости от степени частичного агонизма по отношению к D2-подтипу допаминовых рецепторов соединения склонны вести себя подобно полным агонистам допаминовых рецепторов в случае индуцированного поведения (карабкания) мышей, или (в присутствии полного допаминового агониста) они ведут себя как полные допаминовые антагонисты, например, при индуцированном апоморфином карабкании (climbing behavior) мышей, что описано в работе (Costall B, Naylor RJ and Nohria V, Differential actions of typical and atypical agents on two behavioural effects of apomorphine in the mouse, Brit J. Pharmacol. 1978, 63:381-382); при подавлении двигательной активности, например, (File SE and Hyde JRC, A test of anxiety and distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranquillisers or simulants, Pharmacol. Biochem. Behav. 1979, 11: 65-79). Продемонстрирована потенциальная эффективность соединений по данному изобретению на животных моделях, что позволяет прогнозировать их активность против болезни Паркинсона. Эти модели включают модель индуцированного 6-OH-DA поворачивания у крыс (Understedt U, 6-OH-DA induced generation of central monoamine neurons, Eur. J. Pharmacol. 1968 5: 107-110); модель нарушений, вызванных МФТП (MPTP) у игрункообразных обезьян (Nomoto M, Jenner P, Marsden CD: The dopamin agonist D2 agonist LY 141865 but not the D1 agonist SKF 38393, reverses Parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the common Marmoset, Neurosci. Lett., (1985) 57: 37-41).
Удивительно, что соединения по данному изобретению не имеют нежелательных побочных эффектов, связанных с используемыми в настоящее время дофаминовыми препаратами, они не вызывают стереотипию, тошноту, головокружение и рвоту.
Соединения имеют (важное) значение для лечения поражений и заболеваний центральной нервной системы, вызванных нарушениями допанергической, серотонергической и/или норадренергической систем, например наркомании (алкоголизм) (включая тягу), нарушений, связанных с состоянием страха (включая, например, генерализованный страх, панику, навязчивые маниакальные расстройства), депрессии, аутизма, шизофрении, болезни Паркинсона, нарушений познавательных способностей и памяти.
Приемлемыми кислотами, с которыми соединения по данному изобретению могут образовывать подходящие кислотно-аддитивные соли, являются, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота и нафталинсульфокислота.
Пролекарства представляют собой соединения формулы (I), содержащие группу, которая может быть легко удалена после введения в организм. Приемлемыми пролекарствами, например, являются соединения, которые содержат одну из следующих групп: амидиновую, енаминогруппу, основание Манниха, гидроксиметиленовое производное, О-(ацилоксиметиленкарбамат) производное, карбамат или енаминон.
Соединения и их соли могут быть получены в виде форм, предназначенных для введения (приема) обычными способами с помощью вспомогательных веществ, например жидких и твердых носителей.
Соединения согласно данному изобретению могут быть получены способами, известными для синтеза аналогичных соединений.
Способ А
Соединения формулы (I), где Z представляет -N или -C, могут быть получены реакцией соответствующего соединения, в котором Q является водородом, с соединением Q-Hal, где Q имеет значения, указанные выше, а Hal является галогеном, предпочтительно бромом. Данную реакцию можно осуществить в растворителе, например в ацетонитриле, в присутствии основания, например этилдиизопропиламина или триэтиламина.
Исходные соединения, в которых Q является водородом, а Z представляет -N, известны или могут быть получены по методике, описанной в Европейском патенте EP 0189612. Исходные соединения, в которых Q является водородом, а Z представляет -С, могут быть получены по схеме A.i., приведенной ниже (соединение III-H).
Способ B
Соединения В1, т.е. соединения формулы (I), где Z представляет =С, могут быть получены методом, представленным на приводимой ниже схеме A.i.:
Схема A.i.
Исходные соединения для стадии (ii) могут быть получены по методике, описанной в J. Org. Chem. 45, (1980), 4789, и саму стадию (ii) можно осуществить способом, описанным в J. Org. Chem. 47, (1982), 2804.
Стадию (iii) осуществляют по методу, известному для такого типа химических реакций.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1
Общая методика для способа А
(а) К 1 ммоль галогенида Q-Hal прибавляют 0,8 ммоль I-H (Z=-N) растворенного в 7,5 мл ацетонитрила. Затем прибавляют 0,43 мл (2,5 ммоль) (изо-Pr)2NEt и полученную смесь перемешивают при температуре 85°С в течение 3 ч. После того как температура реакционной смеси понизится до комнатной, прибавляют 7,5 мл дихлорметана; полученный раствор помещают в верхнюю часть экстракционной колонки с твердой фазой (Varian 5 г тип Si), а затем фракцию, содержащую целевой продукт, помещают в верхнюю часть экстракционной колонки с твердой фазой (Varian 5 г 0,8 м-экв./г сильный катионный обмен (Strong Cationic Exchange (SCX)); экстрагируют MeOH, затем CH2Cl2)), после экстракции колонку два раза промывают метанолом. Затем вторую колонку промывают 0,1 М NH3/MeOH и элюирование проводят 1,0 М NH3/MeOH. Элюат концентрируют в вакууме, удаляя растворитель и оставшийся (изо-Pr)2NEt и получают ожидаемый продукт. Возможно также проведение очистки по стандартным хроматографическим методикам. В единичном случае (т.е. в случае А1) в качестве растворителя используют диметилформамид (см. ниже).
(b) Суспендируют 10,2 г (40 ммоль) I-H.HCl в 150 мл ДМФА, к полученной перемешиваемой смеси прибавляют 21 мл (120 ммоль) (изо-Pr)2NEt. При комнатной температуре в течение 10 мин прибавляют раствор 7,0 г (41 ммоль) бензилбромида в 25 мл ДМФА, процесс слабо экзотермичен (5-10°С). Продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь выливают в воду (700 мл). Затем проводят экстракцию этилацетатом (3×250 мл), объединенные органические фракции два раза промывают водой (2×150 мл) и сушат MgSO4. После удаления осушителя фильтрованием растворитель удаляют в вакууме и получают 10,5 г сырого продукта, который очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO2, элюент CH2Cl2/MeOH 98/2), получая 8,5 г (69%) чистого продукта А1 в виде свободного основания, т.пл. 189-190°С.
Соединения от А2 до А46, как показано в Таблице А, получают аналогично по методике (а) способа А.
Таблица А | ||||||||
Положение(я) замещения | ||||||||
Соединение | Галоген Hal |
Соль | Температура плавления, °С | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
А1 | Br | св.о. | 189-90 | |||||
А2 | Br | св.о. | 220-22 разл. | Br | ||||
A3 | Br | св.о. | 170-2 разл. | F | F | F | F | F |
A4 | Br | св.о. | 220-2 разл. | CN | ||||
A5 | Br | св.о. | 130-2 разл. | OMe | ||||
А6 | Br | св.о. | 223-5 разл. | SO2Me | ||||
A7 | Br | св.о. | 235-7 разл. | Cl | Cl | |||
A8 | Br | св.о. | 190-2 разл. | F | Me | |||
A9 | Br | св.о. | 200-2 разл. | F | F | |||
A10 | Br | св.о. | 122-4 разл. | SCF3 | ||||
A11 | Br | св.о. | >250 разл. | Cl | Cl | |||
A12 | Br | св.о. | 160-70 разл. | Ме | ||||
А13 | Cl | св.о. | 165-7 разл. | ОМе | ||||
А14 | Br | св.о. | 177-9 | F | F | |||
A15 | Br | св.о. | 150-2 | OCF3 | ||||
A16 | Br | св.о. | 146-8 | Br | ||||
A17 | Br | св.о. | 193-5 | Br | OMe | |||
А18 | Br | св.о. | 170-1 | F | F | F | ||
A19 | Br | св.о. | 195-7 | F | F | |||
A20 | Br | св.о. | 171-3 | OCF3 | ||||
A21 | Br | св.о. | 191-6 разл. | Cl | Cl | |||
A22 | Br | св.о. | 183-6 | Me | ||||
A23 | Br | св.о. | 132-4 | CF3 | ||||
A24 | Br | св.о. | 194-206 разл. | F | F | |||
A25 | Br | св.о. | 124-7 | CF3 | ||||
A26 | Br | св.о. | 184-6 | т-Bu | ||||
A27 | Br | св.о. | 216-8 разл. | Cl | ||||
A28 | Br | св.о. | 115-20 | CF3 | F | |||
A29 | Br | св.о. | 175-8 | CF3 | ||||
A30 | Br | св.о. | 186-8 | Cl | CF3 | |||
A31 | Br | св.о. | 197-200 | F | F | F | ||
A32 | Br | св.о. | 159-63 | Br |
Продолжение таблицы А | ||||||||
A33 | Cl | св.о. | 152-8 разл. | Ме | Ме | |||
А34 | Br | св.о. | 178-83 | F | ||||
A35 | Br | св.о. | 215-9 | CN | ||||
A36 | Br | св.о. | 198-200 | Me | Me | |||
A37 | Br | св.о. | 190-5 | Me | ||||
A38 | Br | св.о. | 166-76 | CN | ||||
A39 | Br | св.о. | 188-90 | CF3 | F | |||
A40 | Br | св.о. | 210-4 | Cl | F | |||
A41 | Br | св.о. | 180-6 | F | ||||
A42 | Br | св.о. | 159-63 | F | ||||
A43 | Br | св.о. | 178-80 | F | Cl |
Соединение | Галоген Hal |
Соль | Температура плавления, °С |
Q |
А44 | Cl | св.о. | 188-90 разл. | 2-пиридилметил |
А45 | Cl | св.о. | 175-9 | 3-пиридилметил |
А46 | Cl | св.о. | 230-5 разл. | 4-пиридилметил |
разл. - разложение св.о. - свободное основание |
Пример 2
Стадии ii и iii (схема А.i):
В инертной атмосфере растворяют N-(трет-бутоксикарбонил)-м-фторанилин (16,5 г, 78,2 ммоль) в 230 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ), затем раствор охлаждают до -75°С (сухой лед, ацетон). Медленно при перемешивании прибавляют раствор трет.-бутиллития в гептане (приблизительно 156 ммоль, 2 мольных эквивалента) и перемешивают реакционную смесь еще 0,5 ч при -70°С, а затем 2 ч при -25°С. Реакционную смесь вновь охлаждают до 75°С и прибавляют раствор 14,4 мл N-бензилпиперидона (78 ммоль, 1 мольный эквивалент) в 25 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь выдерживают до достижения комнатной температуры и дополнительно перемешивают в течение 16 ч. Затем осторожно прибавляют 250 мл 2M HCl, полученную смесь 3 раза экстрагируют этилацетатом (EtOAc). Водный слой при перемешивании выливают на NaHCO3 (84 г), после чего водный слой опять экстрагируют EtOAc. Полученный органический слой сушат над Na2SO4. Осушитель удаляют фильтрованием, а растворитель - выпариванием в вакууме и выделяют темно-желтое масло (15 г). После хроматографии на колонке (SiO2, элюент: CH2Cl2/MeOH в соотношении 9:1) получают 7,5 г (приблизительно 30%) светло-желтой пены. При перемешивании 1 г пены растирают с диэтиловым эфиром и небольшим объемом EtOAc. Через 50 ч отфильтровывают твердое вещество, промывают его смесью диэтиловый эфир/гексан и получают почти белый твердый продукт х1, т.пл. 125-8°С.
Стадия iv (схема А.i):
Соединение х1 (6,3 г, 19,4 ммоль) растворяют при перемешивании в 250 мл диоксана, затем прибавляют 150 мл концентрированной HCl и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выдерживают до достижения комнатной температуры и выливают на NaHCO3 (140 г), затем прибавляют около 250 мл EtOAc и воду в количестве, достаточном, чтобы растворить все твердое вещество, pH>7. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют EtOAc. Органические фракции (3) объединяют и сушат над Na2SO4. Осушитель удаляют фильтрованием, а растворитель - упариванием в вакууме и выделяют темно-желтое масло (8 г), которое затвердевает при стоянии. После хроматографии на колонке (SiO2, элюент: EtOAc) получают почти белый продукт (4,56 г, приблизительно 30%), его суспендируют в гексане и перемешивают около 20 ч. После фильтрования и высушивания остатка получают 3,5 г (59%) белого твердого продукта B1 в виде свободного основания, т.пл. 153°С.
Пример 3
Получение промежуточного соединения III-H в схеме A.i.
Стадия v (схема А.i):
Соединение В1 схемы А.i (2,71 г, 8,9 ммоль) растворяют в 250 мл абсолютного этанола (EtOH). К полученному раствору добавляют 0,6 г 20% раствора Pd(OH)2 на угле (0,6 г) и гидрируют реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь фильтруют (hyflo supercel) и остаток (hyflo) промывают смесью метанола и триэтиламина (97:3). Фильтрат упаривают в вакууме и получают почти белое твердое вещество (1,87 г), которое затем суспендируют в EtOAc и перемешивают в течение 20 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием, сушат и получают 1,56 г (81%) промежуточного соединения III-H (схема А.i).
Claims (7)
1. Соединения формулы (I)
где ---Z представляет =C или -N;
- Q является бензилом или 2-, 3- или 4-пиридилметилом, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, циано, С1-С3-алкоксигруппу, CF3, OCF3, SCF3, С1-С4-алкил, С1-С3-алкилсульфонил,
а также их соли.
2. Соединения по п.1, где Q является (замещенным) бензилом и ---Z имеет значения, указанные в п.1.
3. Соединения по п.2, где ---Z представляет -N.
5. Соединение по п.1, пригодное в получении композиции для лечения состояния страха и/или депрессии.
6. Соединение по п.1, пригодное в получении композиции для лечения болезни Паркинсона.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00201699 | 2000-05-12 | ||
EP00201699,6 | 2000-05-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002133458A RU2002133458A (ru) | 2004-08-20 |
RU2261250C2 true RU2261250C2 (ru) | 2005-09-27 |
Family
ID=8171488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002133458/04A RU2261250C2 (ru) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Соединения пиперазина и пиперидина |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6911448B2 (ru) |
EP (1) | EP1283838B1 (ru) |
JP (1) | JP2003532729A (ru) |
CN (1) | CN1174979C (ru) |
AR (1) | AR028443A1 (ru) |
AT (1) | ATE255578T1 (ru) |
AU (2) | AU6392701A (ru) |
BR (1) | BR0110592A (ru) |
CA (1) | CA2405971C (ru) |
CZ (1) | CZ301464B6 (ru) |
DE (1) | DE60101386T2 (ru) |
DK (1) | DK1283838T3 (ru) |
DZ (1) | DZ3370A1 (ru) |
ES (1) | ES2211809T3 (ru) |
HK (1) | HK1055952A1 (ru) |
HU (1) | HUP0302016A2 (ru) |
IL (2) | IL152177A0 (ru) |
MX (1) | MXPA02011084A (ru) |
NO (1) | NO323778B1 (ru) |
NZ (1) | NZ522116A (ru) |
PL (1) | PL198857B1 (ru) |
PT (1) | PT1283838E (ru) |
RU (1) | RU2261250C2 (ru) |
SK (1) | SK286778B6 (ru) |
TR (1) | TR200302294T4 (ru) |
UA (1) | UA72337C2 (ru) |
WO (1) | WO2001085725A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200208537B (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ522116A (en) * | 2000-05-12 | 2004-04-30 | Solvay Pharmaceuticals B | Piperazine and piperidine compounds that have partial agonism towards dopamine D2-receptor subfamily and affinity for relevant serotonin and/or noradrenergic receptors |
ATE424825T1 (de) * | 2001-07-20 | 2009-03-15 | Psychogenics Inc | Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten |
WO2004000837A1 (ja) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 |
ES2232292B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-11-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos. |
EP1595542A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-11-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
US7596407B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-09-29 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
JP2009504799A (ja) * | 2005-08-22 | 2009-02-05 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | ピペラジンおよびピペリジン誘導体のプロドラッグとしてのn−オキシド |
US7750013B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-07-06 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives |
AR058022A1 (es) * | 2005-08-22 | 2008-01-23 | Solvay Pharm Bv | Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso. |
US20070275977A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-29 | Van Aar Marcel P | N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives |
US8106056B2 (en) | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
DE602007006990D1 (de) | 2006-12-07 | 2010-07-15 | Hoffmann La Roche | Spiropiperidinderivate als antagonisten des via-rezeptors |
JP2010511654A (ja) | 2006-12-07 | 2010-04-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | スピロ−ピペリジン誘導体 |
KR101050558B1 (ko) | 2006-12-08 | 2011-07-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | V1a 수용체 길항제로서 작용하는 인돌 |
MX2009005544A (es) | 2006-12-08 | 2009-06-05 | Hoffmann La Roche | Indoles. |
WO2008077810A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives |
EP2234990A1 (en) * | 2008-01-15 | 2010-10-06 | Abbott Healthcare Products B.V. | Bifeprunox derivatives |
EP3503879A4 (en) | 2016-08-26 | 2020-04-29 | EXCIVA GmbH | COMPOSITION AND METHOD FOR IT |
JP7186777B2 (ja) * | 2018-07-27 | 2022-12-09 | 中国塗料株式会社 | 防汚塗料組成物、防汚塗膜、防汚塗膜付き基材及びその製造方法、並びに補修方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60126275A (ja) * | 1983-12-13 | 1985-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
FR2567884B1 (fr) | 1984-07-19 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
EP0190472B1 (en) | 1984-12-21 | 1989-07-12 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties |
EP0189612B1 (en) * | 1984-12-21 | 1992-11-04 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity |
IL126187A0 (en) * | 1996-03-29 | 1999-05-09 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine compounds |
GB9811879D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
UA71590C2 (en) * | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
EP1284731A1 (en) * | 2000-05-12 | 2003-02-26 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders |
NZ522116A (en) * | 2000-05-12 | 2004-04-30 | Solvay Pharmaceuticals B | Piperazine and piperidine compounds that have partial agonism towards dopamine D2-receptor subfamily and affinity for relevant serotonin and/or noradrenergic receptors |
-
2001
- 2001-05-10 NZ NZ522116A patent/NZ522116A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 DE DE60101386T patent/DE60101386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 MX MXPA02011084A patent/MXPA02011084A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 HU HU0302016A patent/HUP0302016A2/hu unknown
- 2001-05-10 PT PT01938214T patent/PT1283838E/pt unknown
- 2001-05-10 DZ DZ013370A patent/DZ3370A1/xx active
- 2001-05-10 AU AU6392701A patent/AU6392701A/xx active Pending
- 2001-05-10 AU AU2001263927A patent/AU2001263927B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 AT AT01938214T patent/ATE255578T1/de active
- 2001-05-10 CN CNB018093302A patent/CN1174979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 EP EP01938214A patent/EP1283838B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 BR BR0110592-2A patent/BR0110592A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 US US10/257,677 patent/US6911448B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 JP JP2001582326A patent/JP2003532729A/ja not_active Ceased
- 2001-05-10 WO PCT/EP2001/005320 patent/WO2001085725A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 PL PL358201A patent/PL198857B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 ES ES01938214T patent/ES2211809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 IL IL15217701A patent/IL152177A0/xx unknown
- 2001-05-10 CA CA2405971A patent/CA2405971C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 SK SK1587-2002A patent/SK286778B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CZ CZ20023721A patent/CZ301464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 DK DK01938214T patent/DK1283838T3/da active
- 2001-05-10 TR TR2003/02294T patent/TR200302294T4/xx unknown
- 2001-05-10 RU RU2002133458/04A patent/RU2261250C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-11 AR ARP010102239A patent/AR028443A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-05 UA UA2002129990A patent/UA72337C2/ru unknown
-
2002
- 2002-10-08 IL IL152177A patent/IL152177A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 ZA ZA200208537A patent/ZA200208537B/en unknown
- 2002-11-08 NO NO20025365A patent/NO323778B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-12 HK HK03108190A patent/HK1055952A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-16 US US11/129,465 patent/US7297699B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2261250C2 (ru) | Соединения пиперазина и пиперидина | |
US7456182B2 (en) | Phenylpiperazines | |
US6780864B1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
AU2001263927A1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
NZ264810A (en) | 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]piperazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
FR2691149A1 (fr) | Nouveaux composés thiochromaniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
KR100791799B1 (ko) | 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법 | |
FR2632861A1 (fr) | Derives d'amino-4 carboxy-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120511 |