KR101050558B1 - Ｖ1ａ 수용체 길항제로서 작용하는 인돌 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 V1a 수용체 길항제로서 신규한 인돌-2-일-카보닐-피페리딘-벤조이미다졸론 및 인돌-2-일-카보닐-피페리딘-벤즈옥사졸론 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 불안증 및 우울증 및 기타 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
화학식 I
Figure 112009034102463-pct00069
상기 식에서,
R1 내지 R11, X 및 Y는 본원에 정의한 바와 같다.

Description

Ｖ1ａ 수용체 길항제로서 작용하는 인돌{INDOLES WHICH ACT AS VIA RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 V1a 수용체 길항제로서 신규한 인돌-2-일-카보닐-피페리딘-벤조이미다졸론 및 인돌-2-일-카보닐-피페리딘-벤즈옥사졸론 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 불안증 및 우울증 및 기타 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009034102463-pct00001
상기 식에서,
X 및 Y는 X가 NR7이고 Y가 C=O인 조합, X가 CH2이고 Y가 C=O인 조합, X-Y가 N=N인 조합, 및 X가 O이고 Y가 C=O인 조합 중에서 선택되고;
R1은 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 또는 -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRaRb이고;
R2는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 벤질; 또는 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
R4는 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 또는 -O-C2-10-알켄일이고;
R5는 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나;
R4 및 R5는 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R4-R5-는 -O- (CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
R6은 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh; -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 -O-벤질; 나이트로; 할로; 사이아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(여기서, Rm은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된다)이거나;
R5 및 R6은 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R5-R6-는 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
R7은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로-C1-6알콕시이고;
Ra, Rb, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(여기서, Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나, 또는 Ra와 Rb 또는 Ri와 Rj는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
Rc, Rd, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -C(O)Re 또는 -S(O)2Re(여기서, Re는 수소, C1-6-알킬, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다)이거나, Rc와 Rd 또는 Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하거나, Rc와 Rd 또는 Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고;
Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 기재된 방법과 유사한 방법, 본원에서 인용된 참조문헌 또는 실시예에 기재된 방법, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적 활성을 가지며, 특히 이들은 V1a 수용체 활성의 조절제이다. 보다 구체적으로, 상기 화합물은 V1a 수용체의 길항제이다.
바소프레신은 주로 시상하부의 뇌실옆핵에 의해 생성되는 9 아미노산 펩타이드이다. 모두 유형 I G-단백질 결합 수용체에 속하는 3가지 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되며, V2 수용체는 수분 배출을 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 조절하는 신장에서 발현된다.
주변부에서 바소프레신은 신경호르몬으로서 작용하고 혈관수축, 글리코겐분해 및 항이뇨를 자극한다. 뇌에서 바소프레신은 신경조절제로서 작용하고 스트레 스를 받는 동안 편도에서 증가된다(문헌[Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8] 참조). V1a 수용체는 뇌, 및 특히 불안증을 조절하는데 중요한 역할을 하는 편도, 외측 격막 및 해마와 같은 변연부에서 광범위하게 발현된다. V1a 넉-아웃 마우스는 십자형 미로(plus maze), 오픈 필드(open field) 및 명암 박스(light-dark box)에서 실제로 불안 행동의 감소를 보인다(문헌[Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology] 참조). 격막에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드 주입을 이용한 V1a 수용체의 하향조절도 또한 불안 행동의 감소를 초래한다(문헌[Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "Vl vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39] 참조).
V1a 수용체는 또한 고립로핵에서 혈압 및 심장박동수를 중추적으로 조절함으로써 뇌에서 바소프레신의 심장혈관에 대한 작용을 조정한다(문헌[Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211] 참조). 주변부에서 V1a 수용체는 혈관 평활근의 수축을 유발하고 V1a 수용체의 만성적 억제는 심근경색된 래트의 혈류역학 파라미터를 향상시킨다(문헌[Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41] 참조).
따라서, 본 발명의 목적은 V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 길항제는 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 및 우울증의 증상에서 치료제로서 유용하다. 본 발명과 관련된 바람직한 징후는 불안증 및 우울증의 치료이다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타내며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 이성질체 펜틸 등을 포함한다. 바람직한 C1-6-알킬 기의 하위 그룹은 C1-4-알킬, 즉 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것이다.
본원에서, 용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특히, "C1-6-알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, n-프로필렌, 2-메틸프로필렌 등이다.
본원에서, 용어 "알콕시" 및 "C1-6-알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하며, 이때 R'은 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알킬이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, t-뷰톡시, s-뷰톡시 등이 있다. C1-6-알콕시의 바람직한 하위 그룹 및 보다 더 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및/또는 에톡시이다.
본원에서, 용어 "티오알킬" 및 "C1-6-티오알킬"은 R'-S 기를 지칭하며, 이때 R'은 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알킬이다.
용어 "C1-6-하이드록시알킬" 또는 "OH에 의해 치환된 C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록실 기에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "C1-6-사이아노알킬" 또는 "CN에 의해 치환된 C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 CN 기에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"는 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 지칭하며, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "할로-C1-6-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 할로-C1-6-알킬 기의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라, 본원의 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 할로-C1-6-알킬 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸이다.
용어 "할로-C1-6-알콕시"는 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 바람직한 할로겐화된 알콕시 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 -에톡시이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C2-12-알켄일"은 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. C2-12-알켄일의 바람직한 하위 그룹은 C2-6-알켄일이다. 바람직한 알켄일 기의 예는 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일(알릴), 뷰텐-1-일, 뷰텐-2-일, 뷰텐-3-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헥센-4-일 및 헥센-5-일뿐 아니라, 본원의 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 기들을 포함한다.
용어 "5 또는 6원 헤테로아릴"은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지가 탄소 원자인 5 또는 6 고리 원자의 방향족 고리를 의미한다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 치환기는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, 할로, 사이아노, 나이트로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시카보닐, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카보닐 및 카보닐아미노로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노이다. 헤테로아릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 피라진일, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 피라진일, 선택적으로 치환된 피리딘일, 선택적으로 치환된 피리미딘일, 선택적으로 치환된 퓨란일, 및 본원에서 구체적으로 예시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리원으로서 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지가 탄소 원자인 3 내지 7개, 바람직하게는 4 내지 6개의 원자의 하나의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 이때 각각의 치환기는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, 할로, 사이아노, 나이트로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시카보닐, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카보닐 또는 카보닐아미노이다. 바람직한 치환기는 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노이다. 헤테로사이클릭 잔기의 예는 선택적으로 치환된 테트라하이드로-퓨란일, 선택적으로 치환된 피페리딘일, 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 선택적으로 치환된 모르폴린일, 선택적으로 치환된 피페라진일 등 또는 본원에서 구체적으로 예시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"Ra와 Rb, Rc와 Rd, Rg와 Rh, Ri와 Rj는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고"의 정의에서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 상기 주어진 의미의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 의미한다. 바람직하게는, "헤테로사이클"은 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘이다.
용어 "하나 이상"의 치환기는 바람직하게는 고리 당 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009034102463-pct00002
상기 식에서,
X 및 Y는 X가 NR7이고 Y가 C=O인 조합, X가 CH2이고 Y가 C=O인 조합, X-Y가 N=N인 조합, 및 X가 O이고 Y가 C=O인 조합 중에서 선택되고;
R1은 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 또는 -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRaRb이고;
R2는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 벤질; 또는 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
R4는 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 또는 -O-C2-10-알켄일이고;
R5는 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나;
R4 및 R5는 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
R6은 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh; -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 -O-벤질; 나이트로; 할로; 사이아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(여기서, Rm은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된다)이거나;
R5 및 R6은 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R5-R6-는 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
R7은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로-C1-6알콕시이고;
Ra, Rb, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(여기서, Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나, 또는 Ra와 Rb 또는 Ri와 Rj는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
Rc, Rd, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -C(O)Re 또는 -S(O)2Re(여기서, Re는 수소, C1-6-알킬, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다)이거나, Rc와 Rd 또는 Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하거나, Rc와 Rd 또는 Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고;
Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Ra와 Rb, Rc와 Rd, Ri와 Rj 또는 Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페라진, 4-(C1-6-알킬)-피페라진, 4-메틸피페라진, 모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘을 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Ra와 Rb, Rc와 Rd, Ri와 Rj 또는 Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-메틸피페라진 또는 모르폴린을 형성할 수 있다.
Rm이 5 내지 6원 헤테로아릴인 본 발명의 특정 실시양태에서, 바람직한 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸 및 아이속사졸로 이루어진 군 중에서 선택된다.
Rm이 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬인 본 발명의 특정 실시양태에서, 바람직한 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 옥세탄, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 수소, 또는 CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 벤질; 또는 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고; 이때, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C(O)Re 또는 -S(O)2Re(여기서, Re는 수소, C1-6-알킬, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다)이거나, Rc와 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고; Rf는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 수소 또는 할로이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4는 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나; R4 및 R5는 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 수소, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나; R4 및 R5는 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh; -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 -O-벤질; 나이트로; 할로; 사이아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm이거나; R5 및 R6은 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R5-R6-는 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고; 여기서, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고; Ri와 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(여기서, Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나, Ri 및 Rj는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고; Rf는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되고; Rm은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 -O-벤질; 또는 나이트로이거나; R5 및 R6은 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R5-R6-는 -O-(CH2)n-C(O)- 또는 -C(O)-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 내지 R11은 모두 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 내지 R11은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 플루오로이고, R8, R10 및 R11은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8, R9 및 R11은 수소이고, R10은 브로모이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 내지 R11은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 내지 R10은 수소이고, R11은 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X는 NR7이고 Y는 C=O인, 즉 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112009034102463-pct00003
상기 식에서,
R1 내지 R11은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X는 CH2이고 Y는 C=O인, 즉 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure 112009034102463-pct00004
상기 식에서,
R1 내지 R6 및 R8 내지 R11은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X-Y는 N=N인, 즉 하기 화학식 Ic의 화합물이다:
Figure 112009034102463-pct00005
상기 식에서,
R1 내지 R6 및 R8 내지 R11은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X는 O이고 Y는 C=O인, 즉 하기 화학식 Id의 화합물이다:
Figure 112009034102463-pct00006
상기 식에서,
R1 내지 R6 및 R8 내지 R11은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1 내지 R6은 모두 수소가 아니다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1 내지 R11은 모두 수소가 아니다.
본 발명은
X가 NR7이고, Y가 C=O이거나; X가 CH2이고, Y가 C=O이거나; X-Y가 N=N이고;
R1이 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 또는 -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRaRb이고; 이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R2가 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 할 로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 벤질; 또는 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
이때 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C(O)Re 또는 -S(O)2Re(여기서, Re는 수소, C1-6-알킬, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다)이거나, Rc와 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고;
Rf는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3이 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
R4가 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 또는 -O-C2-10-알켄일이고;
R5가 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나;
R4 및 R5가 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
R6이 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh; -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 -O-벤질; 나이트로; 할로; 사이아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm이거나;
R5 및 R6이 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R5-R6-는 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
이때, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(여기서, Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나, 또는 Ri와 Rj는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
Rm은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환되고;
R7이 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬인 화학식 I의 화합물을 갖는 실시양태를 포함한다.
본 발명은
X가 NR7이고, Y가 C=O이거나; X가 CH2이고, Y가 C=O이거나; X-Y가 N=N이거나; X가 O이고, Y가 C=O이고;
R1이 수소; 또는 CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
R2가 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 벤질; 또는 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
이때 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C(O)Re 또는 -S(O)2Re(여기서, Re는 수소, C1-6-알킬, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다)이거나, Rc와 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고;
Rf는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3이 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
R4가 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R5가 수소, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나;
R4 및 R5가 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
R6이 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 -O-벤질; 또는 나이트로이거나;
R5 및 R6은 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R5-R6-는 -O-(CH2)n-C(O)- 또는 -C(O)-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
R7이 수소이고;
R8, R9, R10 및 R11이 각각 수소인 화학식 I의 화합물을 갖는 실시양태를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 실시예에 제시된 것들이다.
화학식 Ia의 보다 바람직한 화합물은 다음과 같다:
{5-브로모-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토나이트릴,
N-{5-메톡시-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-2-나이트로-벤즈아마이드,
4-플루오로-N-{5-메틸-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-벤즈아마이드,
{2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 에틸 에스터,
1-[1-(7-벤질옥시-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
{5-클로로-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토나이트릴, 또는
{5-클로로-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-7-일}-아세토나이트릴.
화학식 Ib의 바람직한 화합물은 1-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온이다.
화학식 Ic의 바람직한 화합물은 (4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄온이다.
본 발명은 또한 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 및 우울증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 및 우울증에 유용한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 이러한 약학 조성물은 하나 이 상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 및 우울증에 유용한 약제의 제조에 있어서 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 용도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 1의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009034102463-pct00007
Figure 112009034102463-pct00008
상기 식에서,
R1 내지 R6 및 R8 내지 R11, 및 X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 2의 친전자체와 반응시켜 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009034102463-pct00009
R1-hal
화학식 I의 화합물의 합성은 이하에서 그리고 실시예에서 보다 상세하게 기재할 것이다.
일반적인 절차 A
Figure 112009034102463-pct00010
상기 반응식 A에서, A는
Figure 112009034102463-pct00011
이고, 이때 X 및 Y는 X가 NR7이고 Y가 C=O인 조합, X가 CH2이고 Y가 C=O인 조합, X-Y가 N=N인 조합, 및 X가 O이고 Y가 C=O인 조합 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 인돌 2-카복실산과 화학식 A-H의 화합물(여기서, A는 상기에서 정의된 바와 같다)간의 아마이드 커플링에 의해 제조될 수 있다. 당해 분야에서 공지된 통상적인 시약 및 프로토콜을 사용하여 상기 아마이드 커플링을 실시할 수 있다. 화학식 II의 인돌 2-카복실산은 시판되거나 후술되는 절차를 사용하여 즉시 제조된다. 화학식 A-H의 화합물은 시판되거나 또는 시판되는 물질로부터 출발하여 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조된다. 반응식 A는 하기 일반적인 절차 I에서 추가적으로 예시된다.
일반적인 절차 I: 아마이드 커플링
CH2Cl2 10 ㎖ 중 인돌-2-카복실산 유도체(1 mmol)의 교반된 용액에 (1.3 mmol)의 EDC, (1.3 mmol)의 HOBt, (1.3 mmol)의 Et3N 및 (1 mmol)의 아민 유도체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 B
Figure 112009034102463-pct00012
화학식 I2의 화합물(R1이 H와 상이한 화학식 I의 화합물)은 표준 절차를 사용하여 화학식 I1의 인돌 유도체를 화학식 R1-hal의 친전자체(시판됨, 이때 hal은 할로, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다)로 알킬화하여 제조될 수 있다. 유도체(I1)는 반응식 A에 기재된 아마이드 커플링을 사용하여 제조된다.
일반적인 절차 C: 산 II의 제조
Figure 112009034102463-pct00013
반응식 C에 따라 치환된 인돌 2-카복실산을 제조할 수 있다. 인돌(V)은 아릴 하이드라진(III) 및 α-케토에스터(IV)로부터 피셔(Fischer) 인돌 합성에 의해 수득된다. 비누화 반응에 의해 화학식 IIa의 산이 수득된다. 다르게는, 인돌 질소의 Boc 보호로 인해 화학식 VI의 화합물이 수득된다. NBS를 사용하여 인돌의 7-위치에서 메틸 기를 선택적 브롬화함으로써 화학식 VII의 화합물이 수득된다. 이어서, 7-브로모메틸 인돌 중간체(VII)를 NaCN 또는 2차 아민으로 친핵성 치환을 함으로써, 각각 중간체 VIII 및 IX가 수득된다. 에스터 잔기의 N-탈보호 및 비누화 반응 후에, 상응하는 카복실산(IIb 및 IIc)이 수득된다.
다음과 같은 약어가 사용되었다:
NBS = N-브로모석신이미드
BOC = t-뷰톡시카보닐
V1a 활성도
재료 및 방법:
인간 V1a 수용체를 인간 전체 간 RNA로부터 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. 증폭된 서열의 동일성을 확인하기 위해 서열분석한 후에 코딩 서열을 발현 벡터에서 서브클로닝하였다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 증명하기 위해 결합 연구를 실시하였다. 세포막을 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시키고 20ℓ의 발효기에서 하기 프로토콜로 성장시킨 HEK293 세포로부터 제조하였다.
50g의 세포를 30㎖의 새로이 제조된 얼음-냉각된 라이시스(Lysis) 완충 액(50mM HEPES, 1mM EDTA, 10mM MgCl2(pH는 7.4로 조정됨) + 프로테아제 억제제의 완전 칵테일(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)) 중에서 재현탁시킨다. 1분 동안 폴리트론(Polytron)으로 균질화시키고 80%의 강도로 2 x 2분 동안 얼음 상에서 초음파처리시킨다(바이브라셀(Vibracell) 초음파처리기). 상기 제제 500g을 4℃에서 20분 동안 원심 분리시키고, 펠렛을 따라내고, 상청액 43,000g을 4℃에서 1시간 동안 원심 분리시킨다(19,000rpm). 펠렛을 12.5㎖의 라이시스 완충액 + 12.5㎖의 슈크로스 20% 중에서 재현탁시키고 폴리트론을 사용하여 1 내지 2분 동안 균질화시킨다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford)법에 의해 측정하고 사용할 때까지 분취량을 -80℃에서 저장한다. 결합 연구를 위해, 60mg의 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아메르샴(Amersham))를 결합 완충액(50mM 트라이스, 12OmM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 10mM MgCl2) 중에서 15분 동안 교반하면서 막의 분취량과 혼합시킨다. 이어서, 50㎕의 비드/막 혼합물을 96 웰 플레이트(well plate)의 각각의 웰에 첨가한 후, 50㎕의 4nM 3H-바소프레신(아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))을 첨가한다. 전체 결합 측정을 위해서는 100㎕의 결합 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 비특이 결합을 위해서는 100㎕의 8.4mM 냉각된 바소프레신을 첨가하고, 화합물 검사를 위해서는 2%의 DMSO 중에 계열 희석시킨 각각의 화합물 100㎕을 첨가한다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양시키고, 1000g을 1분 동안 원심분리시키며 패커드 탑-카운트(Packard Top-Count)로 계수한다. 비특이 결합 수를 각각의 웰에서 빼고 데이터를 100%에서 최대 특이 결합 세 트로 규정화한다. IC50을 계산하기 위해 상기 곡선을 비선형 회귀 모델(XLfit)을 사용하여 적합화하고 Ki를 쳉-프루쏘프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산한다:
실시예 pKi 실시예 pKi
3 7.92 45 7.495
10 7.7 46 7.45
11 7.4 47 7.19
14 7.38 48 6.415
37 7.66
화학식 I 및 Ia 내지 Id의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 약제, 예를 들면 약학적 제제 형태로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 예를 들면 좌약의 형태로 직장으로 또는 주사 용액의 형태로 비경구적으로 실시될 수 있다.
화학식 I, Ia 내지 Id의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제는 예를 들면 식물유, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액을 위한 적합한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등이다.
좌약을 위한 적합한 부형제는 예를 들면 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이것들은 또한 여전히 치료학적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 개인의 요구 조건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물의 1인당 약 10 내지 1000mg의 1일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 필요에 따라 또한 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시하는 것이다. 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조한다:
mg/정제
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정질 셀룰로오스 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합시키고, 이어서 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣은 후, 활석을 거기에 첨가하고, 철저하게 혼합시킨다. 혼합물을 기계에 의해 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
mg/좌약
활성 물질 15
좌약 물질 1285
총 1300
좌약 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 철저하게 혼합시킨 후 45℃로 냉각시킨다. 이어서, 미분된 활성 물질을 거기에 첨가하고, 완전하게 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 틀에 붓고, 방치시켜 냉각시킨 후, 좌약을 틀로부터 제거하고 각각 왁스 페이퍼 또는 금속 박으로 포장한다.
이하에서, 화학식 I의 화합물의 합성을 추가로 예시한다.
실시예
일반적인 절차 I: 아마이드 커플링
CH2Cl2 중 유형 II의 인돌-2-카복실산 유도체의 0.1M 교반된 용액에 EDC(1.3 당량), HOBt(1.3 당량), Et3N(1.3 당량) 및 아민 유도체(상기 정의한 바와 같은 A-H, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 II: 알킬화
DMF 중 화학식 I1의 유도체의 0.1M의 교반된 용액에 NaH(오일 중 60%, 2.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 친전자성 시약 R1-hal(1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 14시간 동안 60℃에서 교반시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 상응하는 화학식 I2의 유도체를 수득하였다.
실시예 1
1-[1-(6-메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00014
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 6-메톡시-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 391.5 (M+H+).
실시예 2
1-[1-(5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-f]인돌-6-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00015
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-f]인돌-6-카복실산,
ES-MS m/e (%): 405.5 (M+H+).
실시예 3
{5-브로모-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토나이트릴
Figure 112009034102463-pct00016
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-브로모-1-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산(하기에 기재됨),
ES-MS m/e (%): 478.0 (M+H+).
5-브로모-1-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산
Figure 112009034102463-pct00017
THF/H2O(9/1)의 혼합물 중 5-브로모-1-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 1.0 당량 용액(미국 특허 제 5854245 호에 따라 제조됨)에 LiOH·H2O(1.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고 pH 2로 산성화시킨 후 여과 제거될 조질 생성물이 침전될 때까지 부분적으로 농축하고, Et2O로 세척한 후 베이지색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다(86%).
ES-MS m/e (%):= 279.0 (M-H+).
실시예 4
2-(2-{5-메톡시-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
Figure 112009034102463-pct00018
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-에틸]-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 564.5 (M+H+).
실시예 5
N-(1-메틸-2-{2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아마이드
Figure 112009034102463-pct00019
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-(2-아세틸아미노-프로필)-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%):458.6 (M-H+).
실시예 6
N-(2-{5-메톡시-7-나이트로-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아마이드
Figure 112009034102463-pct00020
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-(2-아세틸아미노-프로필)-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 519.6 (M-H+).
실시예 7
5-메톡시-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-7,8-다이하이드로-1H-피라노[2,3-g]인돌-9-온
Figure 112009034102463-pct00021
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-메톡시-9-옥소-1,7,8,9-테트라하이드로-피라노[2,3-g]인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 461.5 (M+H+).
실시예 8
4-플루오로-N-{2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-벤즈아마이드
Figure 112009034102463-pct00022
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-(4-플루오로-벤조일아미노)-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 498.5 (M+H+).
실시예 9
2,4,5-트라이메틸-N-{2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-벤즈아마이드
Figure 112009034102463-pct00023
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-(2,4,5-트라이메틸-벤조일아미노)-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 522.6 (M+H+).
실시예 10
N-{5-메톡시-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-2-나이트로-벤즈아마이드
Figure 112009034102463-pct00024
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-메톡시-3-(2-나이트로-벤조일아미노)-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 555.5 (M+H+).
실시예 11
N-{5-메톡시-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐-1H-인돌-3-일}-2-나이트로-벤즈아마이드
Figure 112009034102463-pct00025
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-(4-플루오로-벤조일아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 512.5 (M+H+).
실시예 12
N-{5-메톡시-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-2-나이트로-벤즈아마이드
Figure 112009034102463-pct00026
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 560.6 (M-H+).
실시예 13
1-[1-(5-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00027
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 453.4 (M+H+).
실시예 14
{2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 에틸 에스터
Figure 112009034102463-pct00028
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-에톡시카보닐메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 447.5 (M+H+).
실시예 15
1-[1-(5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00029
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 379.4 (M+H+).
실시예 16
1-[1-(4-에틸-5-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00030
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 4-에틸-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산(독일 특허 제 2203542 호에 따라 제조됨),
ES-MS m/e (%): 403.5 (M+H+).
실시예 17
1-[1-(5-메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00031
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 391.5 (M+H+).
실시예 18
1-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00032
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 393.5 (M+H+).
실시예 19
1-[1-(1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00033
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 359.1 (M-H+).
실시예 20
1-[1-(4-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00034
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 4-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 375.5 (M+H+).
실시예 21
1-[1-(3-페닐-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00035
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-페닐-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 437.5 (M+H+).
실시예 22
1-[1-(1-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00036
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 1-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 375.5 (M+H+).
실시예 23
1-[1-(4,5-다이메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00037
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 4,5-다이메틸-1H-인돌-2-카복실산(독일 특허 제 2203542 호에 따라 제조됨),
ES-MS m/e (%): 389.5 (M+H+).
실시예 24
1-[1-(5-클로로-4-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00038
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-클로로-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산(독일 특허 제 2203542 호에 따라 제조됨),
ES-MS m/e (%): 407.5 (M-H+).
실시예 25
1-[1-(5-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00039
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산(독일 특허 제 2203542 호에 따라 제조됨),
ES-MS m/e (%): 393.5 (M+H+).
실시예 26
1-[1-(6,7-다이메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00040
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 6,7-다이메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 389.5 (M+H+).
실시예 27
1-[1-(3-에틸-4-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00041
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-에틸-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 403.5 (M+H+).
실시예 28
1-[1-(3-에틸-5-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00042
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-에틸-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 403.5 (M+H+).
실시예 29
1-[1-(3-에틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00043
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-에틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 389.5 (M+H+).
실시예 30
1-[1-(3,7-다이메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00044
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3,7-다이메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 389.5 (M+H+).
실시예 31
1-[1-(3,5,7-트라이메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00045
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3,5,7-트라이메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 403.5 (M+H+).
실시예 32
1-[1-(5-브로모-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00046
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-브로모-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 439.0 (M+H+).
실시예 33
1-[1-(3-벤질-5-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00047
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 3-벤질-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산(문헌[Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1969), 3(7), 10-15]에 따라 제조됨),
ES-MS m/e (%): 463.6 (M-H+).
실시예 34
1-[1-(5-메틸-3-페닐-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00048
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-메틸-3-페닐-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 449.5 (M-H+).
실시예 35
1-[1-(6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00049
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산(문헌[Journal of Organic Chemistry (1997), 62(26), 9298-9304]에 따라 제조됨),
ES-MS m/e (%): 405.5 (M+H+).
실시예 36
1-[1-(4,7-다이메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00050
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 4,7-다이메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 389.5 (M+H+).
실시예 37
1-[1-(7-벤질옥시-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00051
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 7-벤질옥시-1H-인돌-2-카복실산(국제 특허 출원 공개 제 WO2004018428 호에 따라 제조됨),
ES-MS m/e (%): 467.6 (M+H+).
실시예 38
1-[1-(4-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00052
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 4-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산(독일 특허 제 2203542 호에 따라 제조됨),
ES-MS m/e (%): 425.4 (M+H+).
실시예 39
1-[1-(5,7-다이메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00053
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5,7-다이메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 389.5 (M+H+).
실시예 40
1-[1-(4,5-다이클로로-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00054
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 4,5-다이클로로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 429.4 (M+H+).
실시예 41
1-[1-(5-메톡시-6-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00055
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-메톡시-6-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 405.5 (M+H+).
실시예 42
1-[1-(5-브로모-4-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00056
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-브로모-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산(미국 특허 제 2004053979 호에 기재됨),
ES-MS m/e (%): 451.5 (M-H+).
실시예 43
1-[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112009034102463-pct00057
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 409.1 (M+H+).
실시예 44
{2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토나이트릴
Figure 112009034102463-pct00058
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 1-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 400.4 (M+H+).
사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산
Figure 112009034102463-pct00059
THF/H2O(9/1)의 혼합물 중 1-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 의 1.0 당량의 용액에 LiOH·H2O(1.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고 pH 2로 산성화시킨 후 여과 제거될 조질 생성물이 침전될 때까지 부분적으로 농축하고, Et2O로 세척한 후 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다(70%).
ES-MS m/e (%): 199.0 (M-H+).
실시예 45
{5-클로로-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토나이트릴
Figure 112009034102463-pct00060
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-클로로-1-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 434.1 (M+H+).
5-클로로-1-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산
Figure 112009034102463-pct00061
THF/H2O(9/1)의 혼합물 중 5-클로로-1-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(문헌[Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989), 28B(12), 1065-8]에 따라 제조됨)의 1.0 당량의 용액에 LiOH·H2O(1.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고 pH 2로 산성화시킨 후 여과 제거될 조질 생성물이 침전될 때까지 부분적으로 농축하고, Et2O로 세척한 후 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다(84%).
ES-MS m/e (%): 232.9 (M-H+).
실시예 46
{5-클로로-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-7-일}-아세토나이트릴
Figure 112009034102463-pct00062
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온,
- 산: 5-클로로-7-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산(하기에 기재됨),
ES-MS m/e (%): 434.3 (M+H+).
a) 2-[(4-클로로-2-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스터
아세트산(5 ml) 중 (4-클로로-2-메틸-페닐)-하이드라진 0.55 g(2.85 mmol)의 교반된 용액에 에틸 피루베이트 0.34 g(2.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 2시간 교반하고 포화 NaHCO3 수용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 밝은 오랜지색 고체로서 2-[(4-클로로-2-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스터 0.702 g(97%)을 수득하였다.
b) 5-클로로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
밀봉된 관 중의 2-[(4-클로로-2-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스터 0.70 g(2.75 mmol)의 용액에 톨루엔(10 ml) 및 앰버리스트 15(1.60 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hex 1/6)로 정제하여 백색 고체로서 5-클로로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 0.22 g(34%)을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 238.1 (M+H+).
c) 5-클로로-7-메틸-인돌-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터
CH2Cl2(10 ml) 중 5-클로로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 0.22 g(0.9 mmol)의 용액에 다이-t-뷰틸 다이카보네이트 0.21 g, Et3N 0.13 ml 및 DMAP 23 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 1M HCl 수용액에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hex 1/9)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 5-클로로-7-메틸-인돌-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터 0.30 g(97%)을 수득하였다.
d) 7-브로모메틸-5-클로로-인돌-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터
CCl4(10 ml) 중 5-클로로-7-메틸-인돌-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터 0.30 g(0.9 mmol)의 용액에, N-브로모석신이미드(NBS) 0.16 g 및 벤조일 퍼옥사이드 11 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 석신이미드를 여과 제거하고 감압하에 용매를 제거하여 밝은 황색 고체로서 7-브로모메틸-5-클로로-인돌-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터 0.35 g(95%)을 수득하였다. 이 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다(불안정함).
e) 5-클로로-7-사이아노메틸-인돌-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터
실온에서 DMSO (10 ml) 중 7-브로모메틸-5-클로로-인돌-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터 1.00 g (2.4 mmol)의 용액에, 사이안화나트륨 0.12g 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 포화 염화암모늄 수용액에 붓고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hex 9/1)에 의해 밝은 황색 오일로서 5-클로로-7-사이아노메틸-인돌-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터 0.31 g(36%)을 수득하였다.
f) 5-클로로-7-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
실온에서 CH2Cl2(8 ml) 중 5-클로로-7-사이아노메틸-인돌-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터 0.30 g(0.8 mmol)의 용액에 TFA 2 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 조질 물질을 EtOAc에서 취하고 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 분취용 HPLC(30% CH3CN / H2O)에 의해 백색 고체로서 5-클로로-7-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 81 mg(35%)을 수득하였다.
g) 5-클로로-7-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산
실온에서 THF/EtOH/H2O(5 ml) 중 5-클로로-7-사이아노메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 81 mg(0.3 mmol)의 용액에 LiOH·H2O 39 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반한 후 수성 1M HCl로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 진공하에 농축하여 백색 고체로서 5-클로로-7-사이아노메틸-1H- 인돌-2-카복실산 71 mg(98%)을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 232.9 (M-H+).
실시예 47
1-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112009034102463-pct00063
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
- 산: 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 394.4 (M+H+).
실시예 48
(4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄온
Figure 112009034102463-pct00064
일반적인 절차 I에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1H-벤조트라이아졸,
- 산: 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 380.4 (M+H+).

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009034102463-pct00065
    상기 식에서,
    X 및 Y는 X가 NR7이고 Y가 C=O인 조합, X가 CH2이고 Y가 C=O인 조합, X-Y가 N=N인 조합, 및 X가 O이고 Y가 C=O인 조합 중에서 선택되고;
    R1은 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 또는 -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRaRb이고;
    R2는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 벤질; 또는 하나 이상의 할 로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R3은 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
    R4는 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 또는 -O-C2-10-알켄일이고;
    R5는 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나;
    R4 및 R5는 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
    R6은 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh; -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 -O-벤질; 나이트로; 할로; 사이아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(여기서, Rm은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된다)이거나;
    R5 및 R6은 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R5-R6-는 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-이고, n은 1 또는 2이고;
    R7은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로-C1-6알콕시이고;
    Ra, Rb, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(여기서, Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나, 또는 Ra와 Rb 또는 Ri와 Rj는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    Rc, Rd, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -C(O)Re 또는 -S(O)2Re(여기서, Re는 수소, C1-6-알킬, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다)이거나, Rc와 Rd 또는 Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하거나, Rc와 Rd 또는 Rg와 Rh는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고;
    Rf는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 또는 CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 벤질; 또는 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
    이때, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, -C(O)Re 또는 -S(O)2Re(여기서, Re는 수소, C1-6-알킬, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된다)이거나, Rc와 Rd가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고;
    Rf가 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는,
    화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나; R4 및 R5가 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R4-R5-가 -O-(CH2)n-O-이고, n이 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나; R4 및 R5가 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R4-R5-가 -O-(CH2)n-O-이고, n이 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh; -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 -O-벤질; 나이트로; 할로; 사이아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(여기서, Rm은 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된다)이거나;
    R5 및 R6이 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R5-R6-이 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-이고, n이 1 또는 2이고;
    이때, Rg 및 Rh가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, Rg와 Rh가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    Ri와 Rj가 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(여기서, Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나, Ri와 Rj가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    Rf가 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는,
    화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소; CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 사이아노에 의해 선택적으로 치환된 -O-벤질; 또는 나이트로이거나;
    R5 및 R6이 함께 결합하여 벤조 잔기를 갖는 고리를 형성하되, 이때 -R5-R6-이 -O-(CH2)n-C(O)- 또는 -C(O)-(CH2)n-O-이고, n이 1 또는 2인,
    화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 NR7이고 Y가 C=O인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH2이고 Y가 C=O인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X-Y가 N=N인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    X가 O이고 Y가 C=O인, 화학식 I의 화합물.
  12. {5-브로모-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토나이트릴,
    N-{5-메톡시-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-2-나이트로-벤즈아마이드,
    4-플루오로-N-{5-메틸-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-벤즈아마이드,
    {2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 에틸 에스터,
    1-[1-(7-벤질옥시-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조 이미다졸-2-온,
    {5-클로로-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-아세토나이트릴,
    {5-클로로-2-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-1H-인돌-7-일}-아세토나이트릴,
    1-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온, 및
    (4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄온
    으로 이루어진 군 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 1의 아민과 반응시켜 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009034102463-pct00066
    화학식 1
    Figure 112009034102463-pct00067
    상기 식에서,
    R1 내지 R6, R8 내지 R11, X 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  14. 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 2의 친전자체와 반응시켜 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I1
    Figure 112009034102463-pct00068
    화학식 2
    R1-hal
    상기 식에서,
    R1 내지 R6, R8 내지 R11, X 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같되, 단 R1은 수소가 아니다.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 따른 방법으로 수득되는 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 또는 우울증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 또는 우울증을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
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