JP2010511660A - 受容体アンタゴニストを介して作用するインドール - Google Patents
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Abstract
本発明は、V1a受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−2−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾイミダゾロン及びインドール−2−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾオキサゾロン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及びうつ病性障害及び他の疾患の予防及び/又は治療に有用である。本発明は、一般式(I)(式中、R1〜R11、X及びYは、明細書で定義されたとおりである)の化合物を包含する。
Description
本発明は、V1a受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−2−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾイミダゾロン及びインドール−2−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾオキサゾロン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及びうつ病性障害及び他の疾患の予防及び/又は治療に有用である。
特に本発明は、一般式(I):
[式中、
X及びYは、
XがNR7であり、かつYがC=Oであるか、
XがCH2であり、かつYがC=Oであるか、
X−YがN=Nであるか、又は
XがOであり、かつYがC=Oである組合せから選択され;
R1は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、又は
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R2は、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3は、水素、ハロ、又はC1〜6−アルキルであり;
R4は、水素、
ハロ、
C1〜6−アルキル、
ハロ−C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、もしくは
−O−C2〜10−アルケニルであり;
R5は、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)であり;
R6は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1〜3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている)であるか;又は
R5とR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R5−R6−は、
−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、もしくは
−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R7は、水素又はC1〜6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシもしくはハロ−C1〜6−アルコキシであり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルである)であるか、又は
RaとRb、もしくはRiとRjは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成しており;
Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、及び
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される)であるか、又は
RcとRd、もしくはRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成しているか;又は
RcとRd、もしくはRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成しており;
Rfは、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される]
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩に関する。
式(I)で示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、又は類似の方法により製造することができる。各反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されるか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、本文中に引用された参考資料もしくは実施例に記載された方法により、又は当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
式(I)で示される化合物は、薬学活性を有し、特にそれらは、V1a受容体活性のモジュレータである。より詳細には、該化合物は、V1a受容体のアンタゴニストである。
バソプレッシンは、主に視床下部の室傍核により産生される9個のアミノ酸ペプチドである。3種のバソプレッシン受容体(全て、クラスI G蛋白質共役受容体に属する)が、公知である。V1a受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣で発現され、V1b又はV3受容体は、脳及び下垂体で発現され、V2受容体は、腎臓で発現され、そこで水の排泄を調節してバソプレッシンの抗利尿効果を仲介する。
末梢でのバソプレッシンは、神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿作用を刺激する。脳でのバソプレッシンは、神経調節物質として作用し、ストレスの際に扁桃体で上昇する(Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8)。V1a受容体は、脳で、詳細には不安の調節において重要な役割を担っている扁桃体、外側中隔及び海馬のような大脳辺縁領域で広範囲に発現される。事実、V1aノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗室で、不安行動の減少を示す(Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology)。中隔へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いたV1a受容体のダウンレギュレーションでも、不安行動の減少が生じる(Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2):229-39)。
V1a受容体は、孤束核において血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳でのバソプレッシンの心臓血管作用も仲介する(Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。末梢でのそれは、血管平滑筋の収縮を誘導し、V1a受容体の慢性阻害により、心筋梗塞ラットの血行動態パラメータが改善される(Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2):135-41)。
それゆえ本発明の目的は、V1a受容体モジュレータとして、詳細にはV1a受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害の状態の治療薬として有用である。本発明に関する好ましい適応症は、不安及びうつ病性障害の処置である。
本明細書において、単独又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、分枝鎖又は直鎖一価飽和炭化水素基を指す。用語「C1〜6−アルキル」は、炭素原子を1〜6個含む飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体などを示す。C1〜6−アルキルの好ましいサブグループは、C1〜4−アルキル、即ち炭素原子1〜4個のものである。
本発明において、用語「アルキレン」は、直鎖状又は分枝状飽和二価炭化水素基を指す。詳細には「C1〜6−アルキレン」は、炭素原子1〜6個の直鎖状飽和二価炭化水素基又は炭素原子3〜6個の分枝状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、2,2−ジメチルエチレン、n−プロピレン、2−メチルプロピレンなどを意味する。
本明細書において、用語「アルコキシ」及び「C1〜6−アルコキシ」は、基:R’−O−(式中、R’は、先に定義されたC1〜6−アルキルである)を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシなどである。C1〜6−アルコキシの好ましい部分群及び更に好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び/又はエトキシである。
本明細書において、用語「チオアルキル」及び「C1〜6−チオアルキル」は、基:R’−S−(式中、R’は、先に定義されたC1〜6−アルキルである)を指す。
用語「C1〜6−ヒドロキシアルキル」又は「OHにより置換されているC1〜6−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、ヒドロキシル基に置き換えられている、先に定義されたC1〜6−アルキル基を示す。
用語「C1〜6−シアノアルキル」又は「CNにより置換されているC1〜6−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、CN基に置き換えられている、先に定義されたC1〜6−アルキル基を示す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)及びヨウ素(I)を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「ハロ−C1〜6−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、先に定義されたC1〜6−アルキル基を示す。ハロ−C1〜6−アルキルの例としては、非限定的に、Cl、F、Br又はI原子の1個以上により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はn−ヘキシル、及び本明細書の以下の実施例により具体的に例示されるそれらの基が挙げられる。とりわけ好ましいハロ−C1〜6−アルキル基は、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルである。
用語「ハロ−C1〜6−アルコキシ」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、先に定義されたC1〜6−アルコキシ基を示す。とりわけ好ましいハロゲン化アルコキシ基は、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシである。
単独又は組み合わせて用いられる用語「C2〜12−アルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を含む炭素原子2〜12個の直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を示す。C2〜12−アルケニルの好ましい部分群は、C2〜6−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル(アリル)、ブテン−1−イル、ブテン−2−イル、ブテン−3−イル、ペンテン−1−イル、ペンテン−2−イル、ペンテン−3−イル、ペンテン−4−イル、ヘキセン−1−イル、ヘキセン−2−イル、ヘキセン−3−イル、ヘキセン−4−イル及びヘキセン−5−イル、ならびに本明細書の以下の実施例により具体的に例示されるそれらのものである。
用語「5又は6員ヘテロアリール」は、N、O、又はSから選択される環ヘテロ原子を1、2又は3個含み、残りが炭素原子である、環員としての環原子が5又は6個の芳香族環を意味する。5又は6員ヘテロアリールは、場合により、置換基1、2、3又は4個で置換されていてもよく、ここで、それぞれの置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−ヒドロキシアルキル、C1〜6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6−アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノからなる群から選択されてもよい。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。ヘテロアリール部分の例としては、非限定的に、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、及び本明細書に具体的に例示されたそれらのものが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環員としての原子3〜7個、好ましくは4〜6個の原子の単環からなり、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を1、2、又は3個含み、残りが炭素原子である一価飽和部分を意味する。3〜7員ヘテロシクロアルキルは、場合により、置換基1、2、3又は4個で置換されていてもよく、ここで、それぞれの置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−ヒドロキシアルキル、C1〜6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6−アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。複素環部分の例としては、非限定的に、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルなど、及び本明細書に具体的に例示されるそれらのものが挙げられる。
定義「RaとRb、RcとRd、RgとRh、RiとRjが、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1又は2個含む5又は6員複素環を形成する」における用語「複素環」は、先に示された意義のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを意味し、場合により、先に記載されたとおり置換されていてもよい。好ましくは「複素環」は、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
用語「1個以上の」置換基は、好ましくは環あたりに1、2又は3個の置換基を意味する。
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機又は有機酸(例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)での塩を包含する。
詳細には、本発明は、一般式(I):
[式中、
X及びYは、
XがNR7であり、かつYがC=Oであるか、
XがCH2であり、かつYがC=Oであるか、
X−YがN=Nであるか、又は
XがOであり、かつYがC=Oである組合せから選択され;
R1は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、又は
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R2は、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3は、水素、ハロ、又はC1〜6−アルキルであり;
R4は、水素、
ハロ、
C1〜6−アルキル、
ハロ−C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、もしくは
−O−C2〜10−アルケニルであり;
R5は、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)であり;
R6は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1〜3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている)であるか;又は
R5とR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R5−R6−は、
−O−(CH2)n−CO−、
−C(O)−(CH2)n−O−、もしくは
−O−(CH2)n−O−(式中、nは、1又は2である)であり;
R7は、水素又はC1〜6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシもしくハロ−C1〜6−アルコキシであり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルである)であるか、又は
RaとRb、もしくはRiとRjは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成しており;
Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、及び
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される)であるか、又は
RcとRd、もしくはRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成しているか;又は
RcとRd、もしくはRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成しており;
Rfは、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される]
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩に関する。
本発明の特定の実施態様において、RaとRb、RcとRd、RiとRj、又はRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジン、4−(C1〜6−アルキル)−ピペラジン、4−メチルペラジン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンを形成していてもよい。
本発明の特定の実施態様において、RaとRb、RcとRd、RiとRj、又はRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、4−メチルペラジン、又はモルホリンを形成していてもよい。
本発明の特定の実施態様において、Rmが、5〜6員ヘテロアリールである場合、好ましいヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、及びイソキサゾールからなる群から選択される。
本発明の実施態様において、Rmが、4〜6員ヘテロシクロアルキルである場合、好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群から選択される。
本発明の特定の実施態様において、R1は、水素、又は場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキルである。
本発明の特定の実施態様において、
R2は、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、又は
場合により1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される)であるか、又は
RcとRdは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成している]
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される);
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているベンジル、
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルである。
R2は、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、又は
場合により1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される)であるか、又は
RcとRdは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成している]
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される);
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているベンジル、
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルである。
本発明の特定の実施態様において、R3は、水素又はハロである。
本発明の特定の実施態様において、
R4は、水素、
ハロ、
C1〜6−アルキル、もしくは
C1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)である。
R4は、水素、
ハロ、
C1〜6−アルキル、もしくは
C1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)である。
本発明の特定の実施態様において、
R5は、水素、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)である。
R5は、水素、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)である。
本発明の特定の実施態様において、
R6は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルから選択されるか、又はRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している)、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルである)であるか、又は
RiとRjは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している];
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1〜3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている)であるか;又は
R5とR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R5−R6−は、
−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、もしくは
−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)である。
R6は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルから選択されるか、又はRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している)、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルである)であるか、又は
RiとRjは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している];
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1〜3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている)であるか;又は
R5とR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R5−R6−は、
−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、もしくは
−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)である。
本発明の特定の実施態様において、
R6は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロであるか、又は
R5とR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで−R5−R6−は、−O−(CH2)n−C(O)−、もしくは−C(O)−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)である。
R6は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロであるか、又は
R5とR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで−R5−R6−は、−O−(CH2)n−C(O)−、もしくは−C(O)−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)である。
特定の実施態様において、R7は、水素である。
特定の実施態様において、R8〜R11は、全て水素である。
特定の実施態様において、R8〜R11は、独立して、水素又はハロである。
特定の実施態様において、R9は、フルオロであり、そしてR8、R10及びR11は、水素である。
特定の実施態様において、R8、R9及びR11は、水素であり、そしてR10は、ブロモである。
特定の実施態様において、R8〜R11は、独立して、水素又はメチルである。
特定の実施態様において、R8〜R10は、水素であり、そしてR11は、メチルである。
本発明の特定の実施態様において、Xは、NR7であり、かつYは、C=Oであり、即ち、式(Ia):
本発明の特定の実施態様において、Xは、CH2であり、かつYは、C=Oであり、即ち、式(Ib):
本発明の特定の実施態様において、X−Yは、N=Nであり、即ち、式(Ic):
本発明の特定の実施態様において、Xは、Oであり、かつYは、C=Oであり、即ち、式(Id):
本発明の特定の実施態様において、R1〜R6は、全てが水素というわけでない。
本発明の特定の実施態様において、R1〜R11は、全てが水素というわけでない。
本発明は、更に、
XがNR7であり、かつYがC=Oであるか、又は
XがCH2であり、かつYがC=Oであるか、又は
X−YがN=Nであり;
R1が、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1〜6−アルキルである)であり;
R2が、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、又は
Rc及びRdが、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成している]
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される);
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3が、水素、ハロ、又はC1〜6−アルキルであり;
R4が、水素、
ハロ、
C1〜6−アルキル、
ハロ−C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、もしくは
−O−C2〜10−アルケニルであり;
R5が、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R4−R5−が、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)であり;
R6が、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルから選択されるか、又はRgとRhが、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している)、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルである)であるか、又は
RiとRjは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している];
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1〜3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり、それぞれは場合により1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている)であるか;又は
R5とR6が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R5−R6−が、
−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、もしくは
−O−(CH2)n−O−(式中、nは、1又は2である)であり;
R7が、水素又はC1〜6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11が、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1〜6−アルキル又はハロ−C1〜6−アルキルである、式(I)で示される化合物を含む実施態様を包含する。
XがNR7であり、かつYがC=Oであるか、又は
XがCH2であり、かつYがC=Oであるか、又は
X−YがN=Nであり;
R1が、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1〜6−アルキルである)であり;
R2が、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、又は
Rc及びRdが、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成している]
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される);
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3が、水素、ハロ、又はC1〜6−アルキルであり;
R4が、水素、
ハロ、
C1〜6−アルキル、
ハロ−C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、もしくは
−O−C2〜10−アルケニルであり;
R5が、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R4−R5−が、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)であり;
R6が、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルから選択されるか、又はRgとRhが、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している)、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルである)であるか、又は
RiとRjは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している];
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1〜3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり、それぞれは場合により1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている)であるか;又は
R5とR6が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R5−R6−が、
−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、もしくは
−O−(CH2)n−O−(式中、nは、1又は2である)であり;
R7が、水素又はC1〜6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11が、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1〜6−アルキル又はハロ−C1〜6−アルキルである、式(I)で示される化合物を含む実施態様を包含する。
本発明は、更に、
XがNR7であり、かつYがC=Oであるか、
XがCH2であり、かつYがC=Oであるか、
X−YがN=Nであるか、
XがOであり、かつYがC=Oであり;
R1が、水素、又は場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキルであり;
R2が、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、又は
Rc及びRdが、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成している]
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される);
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3が、水素、ハロ、又はC1〜6−アルキルであり;
R4が、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであり;
R5が、水素、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R4−R5−が、−O−(CH2)n−O−(式中、nが、1又は2である)であり;
R6が、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、又は
ニトロであるか;
あるいはR5とR6が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R5−R6−が、−O−(CH2)n−CO−、又は−C(O)−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R7が、水素であり;
R8、R9、R10、及びR11が、それぞれ水素である、式(I)で示される化合物を含む実施態様を包含する。
XがNR7であり、かつYがC=Oであるか、
XがCH2であり、かつYがC=Oであるか、
X−YがN=Nであるか、
XがOであり、かつYがC=Oであり;
R1が、水素、又は場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキルであり;
R2が、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、又は
Rc及びRdが、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成している]
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される);
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3が、水素、ハロ、又はC1〜6−アルキルであり;
R4が、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであり;
R5が、水素、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R4−R5−が、−O−(CH2)n−O−(式中、nが、1又は2である)であり;
R6が、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、又は
ニトロであるか;
あるいはR5とR6が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R5−R6−が、−O−(CH2)n−CO−、又は−C(O)−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R7が、水素であり;
R8、R9、R10、及びR11が、それぞれ水素である、式(I)で示される化合物を含む実施態様を包含する。
好ましい本発明の化合物は、先の例に示されたものである。
より好ましい式(Ia)で示される化合物は、
{5−ブロモ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル、
N−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−2−ニトロベンズアミド、
4−フルオロ−N−{5−メチル−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−ベンズアミド、
{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸エチルエステル、
1−[1−(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン、
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル、又は
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
である。
{5−ブロモ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル、
N−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−2−ニトロベンズアミド、
4−フルオロ−N−{5−メチル−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−ベンズアミド、
{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸エチルエステル、
1−[1−(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン、
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル、又は
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
である。
好ましい式(Ib)で示される化合物は、
1−[1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オンである。
1−[1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オンである。
好ましい式(Ic)で示される化合物は、
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピペリジン−1−イル)−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノンである。
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピペリジン−1−イル)−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノンである。
本発明は、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害の予防又は治療に使用される式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、又は(Id)で示される化合物も包含する。
本発明は、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害に有用となる、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、又は(Id)で示される化合物を含む医薬組成物も包含する。該医薬組成物は、更に、少なくとも1種の薬学的に許容され得る賦形剤を含んでいてもよい。
本発明は、更に、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害に有用となる医薬を製造するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、又は(Id)で示される化合物の使用を包含する。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式(II):
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式(I−1):
一般式(I)で示される化合物の合成を、以下及び実施例により詳細に記載する。
一般的スキームA
(式中、
X及びYは、
XがNR7であり、かつYがC=Oであるか、
XがCH2であり、かつYがC=Oであるか、
X−YがN=Nであるか、又は
XがOであり、かつYがC=Oである組合せから選択される)で示される。
式(I)で示される化合物は、インドール2−カルボン酸(II)と式(A−H)(式中、Aは、本明細書の先に定義されたとおりである)で示される化合物とのアミドカップリングを介して製造することができる。当該技術分野で公知の通常の試薬及びプロトコルを用いて、アミドカップリングを実行することができる。インドール2−カルボン酸(II)は、市販されているか、又は本明細書の以後に記載される手順を用いるかのいずれかで容易に製造される。式(A−H)で示される化合物は、市販されているか、又は市販の材料から出発して当該技術分野で公知の方法を用いて製造されるかのいずれかである。以後、一般的手順Iを用いて、一般的スキームAを更に例示する。
一般的手順I:アミドカップリング:
CH2Cl2 10ml中のインドール2−カルボン酸誘導体(1mmol)の撹拌溶液に、EDC(1.3mmol)、HOBt(1.3mmol)、Et3N(1.3mmol)及びアミン誘導体:A−H(1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水に注いで、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラィー又は分取HPLCにより、表題化合物を得た。
CH2Cl2 10ml中のインドール2−カルボン酸誘導体(1mmol)の撹拌溶液に、EDC(1.3mmol)、HOBt(1.3mmol)、Et3N(1.3mmol)及びアミン誘導体:A−H(1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水に注いで、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラィー又は分取HPLCにより、表題化合物を得た。
一般的スキームB
標準的手順を利用して、式(I−1)で示されるインドール誘導体を、式:R1−hal(市販されるもので、halは、ハロ、好ましくはCl又はBrである)で示される求電子試薬でアルキル化することにより、式(I−2)で示される化合物(R1がHとは異なる、式(I)で示される化合物)を製造することができる。誘導体(I−1)は、一般的スキームAに記載されたアミドカップリングを利用して製造する。
一般的スキームC:酸IIの製造
置換されているインドール2−カルボン酸を、一般的スキームCにより製造することができる。インドール:Vは、アリールヒドラジン:III及びα−ケトエステル:IVからFischerインドール合成により得られる。けん化により、式II−aで示される酸が得られる。あるいはインドール窒素をBoc保護することにより、VIが得られる。NBSを用いてインドールの7位のメチル基を選択的臭素化することにより、VIIが得られる。続いて7−ブロモメチルインドール中間体:VIIをNaCN又は第二級アミンで求核置換することにより、それぞれ中間体:VIII及びIXが得られる。N−脱保護及びエステル部分のけん化の後、対応するカルボン酸:II−b及びII−cが得られる。
用いられた略語:
NBS=N−ブロモスクシンイミド
Boc=tert−ブトキシカルボニル
NBS=N−ブロモスクシンイミド
Boc=tert−ブトキシカルボニル
V1a活性
材料と方法
ヒトV1a受容体を、全ヒト肝臓RNAからRT−PCRによりクローン化した。配列決定して増幅された配列の同一性を確認した後、コード配列を発現ベクター内でサブクローン化した。本発明の化合物のヒトV1a受容体に対する親和力を実証するために、結合試験を実施した。細胞膜を、発現ベクターを一過性トランスフェクトしたHEK293細胞から調製し、以下のプロトコルにより20リットル発酵槽で増殖させた。
材料と方法
ヒトV1a受容体を、全ヒト肝臓RNAからRT−PCRによりクローン化した。配列決定して増幅された配列の同一性を確認した後、コード配列を発現ベクター内でサブクローン化した。本発明の化合物のヒトV1a受容体に対する親和力を実証するために、結合試験を実施した。細胞膜を、発現ベクターを一過性トランスフェクトしたHEK293細胞から調製し、以下のプロトコルにより20リットル発酵槽で増殖させた。
細胞50gを、新たに調製された氷冷Lysis緩衝液(pH=7.4に調整された、50mM HEPES、1mM EDTA、10mM MgCl2+プロテアーゼインヒビターの完全カクテル(Roche Diagnostics))30mlに再懸濁させた。Polytronで1分間ホモジナイズし、強度80%で2分間を2回、氷上で音波処理した(Vibracellソニケータ)。調製物を500g、4℃で20分間遠心分離し、ペレットを廃棄して、上清を43000g、4℃(19000rpm)で1時間遠心分離した。ペレットをLysis緩衝液12.5ml+20%ショ糖12.5mlに再懸濁させ、Polytronを用いて1〜2分間ホモジナイズした。蛋白質濃度をBradford法により測定し、アリコットを使用まで−80℃で貯蔵した。結合試験では、ケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)60mgを、結合緩衝液(50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、10mM MgCl2)中の膜のアリコットと15分間の混合により混合した。その後、ビーズ/膜混合物50μlを、96穴プレートの各ウェルに添加し、続いて4nM 3H−バソプレッシン(American Radiolabeled Chemicals)50μlを添加した。全結合測定では結合緩衝液100μlを、非特異的結合では8.4mM 低温バソプレッシン100μlを、そして化合物のテストでは2%DMSO中の各化合物の段階希釈100μlを、各ウェルに添加した。プレートを室温で1時間インキュベートし、1000gで1分間遠心分離し、Packard Top-Countでカウントした。非特異的結合カウントを各ウェルから差し引き、データを100%の最大特異的結合組に正規化した。IC50を計算するために、非線形回帰モデル(XLfit)を用いて曲線を適合させ、Cheng-Prussoff式を用いてKiを計算した。
式(I)及び(Ia)〜(Id)の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式(I)及び(Ia)〜(Id)の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射剤に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式(I)の化合物の、1人当たり約10〜1000mgの1日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例A
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
実施例B
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
実施例C
以下の組成の坐剤を製造した:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
以下の組成の坐剤を製造した:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、45℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
下記で、式(I)の化合物の合成をさらに例示した:
一般手順I−アミドカップリング:
CH2Cl2中のタイプ(II)のインドール−2−カルボン酸誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、EDC(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、Et3N(1.3当量)及びアミン誘導体(A−H、上述の通り、1当量)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより、式(I)の化合物を得る。
CH2Cl2中のタイプ(II)のインドール−2−カルボン酸誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、EDC(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、Et3N(1.3当量)及びアミン誘導体(A−H、上述の通り、1当量)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより、式(I)の化合物を得る。
一般手順II−アルキル化:
DMF中の一般式(I−1)の誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、NaH(油中60%、2.1当量)を加える。混合物を室温で30分間撹拌した後、求電子反応物R1−hal(1.1当量)を加える。混合物を60℃でさらに14時間撹拌し、次に水注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取HPLCにより精製して、一般式(I−2)の対応する誘導体を得る。
DMF中の一般式(I−1)の誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、NaH(油中60%、2.1当量)を加える。混合物を室温で30分間撹拌した後、求電子反応物R1−hal(1.1当量)を加える。混合物を60℃でさらに14時間撹拌し、次に水注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取HPLCにより精製して、一般式(I−2)の対応する誘導体を得る。
実施例1
1−[1−(6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):391.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):391.5(M+H+)。
実施例2
1−[1−(5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):405.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):405.5(M+H+)。
実施例3
{5−ブロモ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル
{5−ブロモ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−ブロモ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(下記に記載されている)、
ES−MS m/e(%):478.0(M+H+).
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−ブロモ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(下記に記載されている)、
ES−MS m/e(%):478.0(M+H+).
5−ブロモ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
THF/H2O((9/1)の混合物中の5−ブロモ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(US 5854245に従って調製した)の1.0当量の溶液に、LiOH.H2O(1.0当量)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌し、pH2に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで、部分的に濃縮して、それを濾別し、Et2Oで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体(86%)として得た。
ES−MS m/e(%):=279.0(M−H+)。
ES−MS m/e(%):=279.0(M−H+)。
実施例4
2−(2−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(2−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):564.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):564.5(M+H+)。
実施例5
N−(1−メチル−2−{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−エチル)−アセトアミド
N−(1−メチル−2−{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−エチル)−アセトアミド
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(2−アセチルアミノ−プロピル)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):458.6(M−H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(2−アセチルアミノ−プロピル)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):458.6(M−H+)。
実施例6
N−(2−{5−メトキシ−7−ニトロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−エチル)−アセトアミド
N−(2−{5−メトキシ−7−ニトロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−エチル)−アセトアミド
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(2−アセチルアミノ−プロピル)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):519.6(M−H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(2−アセチルアミノ−プロピル)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):519.6(M−H+)。
実施例7
5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ[2,3−g]インドール−9−オン
5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ[2,3−g]インドール−9−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メトキシ−9−オキソ−1,7,8,9−テトラヒドロ−ピラノ[2,3−g]インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):461.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メトキシ−9−オキソ−1,7,8,9−テトラヒドロ−ピラノ[2,3−g]インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):461.5(M+H+)。
実施例8
4−フルオロ−N−{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−ベンズアミド
4−フルオロ−N−{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−ベンズアミド
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):498.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):498.5(M+H+)。
実施例9
2,4,5−トリメチル−N−{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−ベンズアミド
2,4,5−トリメチル−N−{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−ベンズアミド
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(2,4,5−トリメチル−ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):522.6(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(2,4,5−トリメチル−ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):522.6(M+H+)。
実施例10
N−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−2−ニトロ−ベンズアミド
N−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−2−ニトロ−ベンズアミド
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メトキシ−3−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):555.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メトキシ−3−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):555.5(M+H+)。
実施例11
N−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−2−ニトロ−ベンズアミド
N−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−2−ニトロ−ベンズアミド
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):512.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):512.5(M+H+)。
実施例12
N−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−2−ニトロ−ベンズアミド
N−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−2−ニトロ−ベンズアミド
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):560.6(M−H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):560.6(M−H+)。
実施例13
1−[1−(5−ブロモ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−ブロモ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−ブロモ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):453.4(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−ブロモ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):453.4(M+H+)。
実施例14
{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸エチルエステル
{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸エチルエステル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−エトキシカルボニルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):447.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−エトキシカルボニルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):447.5(M+H+)。
実施例15
1−[1−(5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):379.4(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):379.4(M+H+)。
実施例16
1−[1−(4−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(4−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に従って調製した)
ES−MS m/e(%):403.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に従って調製した)
ES−MS m/e(%):403.5(M+H+)。
実施例17
1−[1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):391.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):391.5(M+H+)。
実施例18
1−[1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):393.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):393.5(M+H+)。
実施例19
1−[1−(1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):359.1(M−H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):359.1(M−H+)。
実施例20
1−[1−(4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):375.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):375.5(M+H+)。
実施例21
1−[1−(3−フェニル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(3−フェニル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):437.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):437.5(M+H+)。
実施例22
1−[1−(1−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(1−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):375.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):375.5(M+H+)。
実施例23
1−[1−(4,5−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(4,5−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4,5−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に従って調製した)
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4,5−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に従って調製した)
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
実施例24
1−[1−(5−クロロ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−クロロ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に従って調製した)
ES−MS m/e(%):407.5(M−H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に従って調製した)
ES−MS m/e(%):407.5(M−H+)。
実施例25
1−[1−(5−フルオロ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−フルオロ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−フルオロ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に従って調製)
ES−MS m/e(%):393.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−フルオロ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に従って調製)
ES−MS m/e(%):393.5(M+H+)。
実施例26
1−[1−(6,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(6,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:6,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:6,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
実施例27
1−[1−(3−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(3−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):403.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):403.5(M+H+)。
実施例28
1−[1−(3−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(3−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):403.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):403.5(M+H+)。
実施例29
1−[1−(3−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(3−エチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
実施例30
1−[1−(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
実施例31
1−[1−(3,5,7−トリメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(3,5,7−トリメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3,5,7−トリメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):403.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3,5,7−トリメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):403.5(M+H+)。
実施例32
1−[1−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):439.0(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):439.0(M+H+)。
実施例33
1−[1−(3−ベンジル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(3−ベンジル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−ベンジル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1969), 3(7), 10-15に従って調製した)
ES−MS m/e(%):463.6(M−H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:3−ベンジル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1969), 3(7), 10-15に従って調製した)
ES−MS m/e(%):463.6(M−H+)。
実施例34
1−[1−(5−メチル−3−フェニル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−メチル−3−フェニル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メチル−3−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):449.5(M−H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メチル−3−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):449.5(M−H+)。
実施例35
1−[1−(6−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(6−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:6−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(Journal of Organic Chemistry (1997), 62(26), 9298-9304に従って調製した)
ES−MS m/e(%):405.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:6−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(Journal of Organic Chemistry (1997), 62(26), 9298-9304に従って調製した)
ES−MS m/e(%):405.5(M+H+)。
実施例36
1−[1−(4,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(4,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
実施例37
1−[1−(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:7−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(WO 2004018428に記載されているものを調製した)
ES−MS m/e(%):467.6(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:7−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(WO 2004018428に記載されているものを調製した)
ES−MS m/e(%):467.6(M+H+)。
実施例38
1−[1−(4−クロロ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(4−クロロ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4−クロロ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に記載されているものを調製した)
ES−MS m/e(%):425.4(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4−クロロ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(DE 2203542に記載されているものを調製した)
ES−MS m/e(%):425.4(M+H+)。
実施例39
1−[1−(5,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):389.5(M+H+)。
実施例40
1−[1−(4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):429.4(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):429.4(M+H+)。
実施例41
1−[1−(5−メトキシ−6−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−メトキシ−6−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メトキシ−6−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):405.5(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−メトキシ−6−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):405.5(M+H+)。
実施例42
1−[1−(5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(US 2004053979に記載されている)
ES−MS m/e(%):451.5(M−H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(US 2004053979に記載されている)
ES−MS m/e(%):451.5(M−H+)。
実施例43
1−[1−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):409.1(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):409.1(M+H+)。
実施例44
{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル
{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):400.4(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):400.4(M+H+)。
シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
THF/H2O((9/1)の混合物中の1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルの1.0当量の溶液に、LiOH.H2O(1.0当量)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌し、pH2に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Et2Oで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体(70%)として得た。
ES−MS m/e(%):199.0(M−H+)。
ES−MS m/e(%):199.0(M−H+)。
実施例45
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):434.1(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):434.1(M+H+)。
5−クロロ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
THF/H2O((9/1)の混合物中の5−クロロ−1−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989), 28B(12), 1065-8に従って調製した)の1.0当量の溶液に、LiOH.H2O(1.0当量)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌し、pH2に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Et2Oで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体(84%)として得た。
ES−MS m/e(%):232.9(M−H+)。
ES−MS m/e(%):232.9(M−H+)。
実施例46
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(下記に記載されている)、
ES−MS m/e(%):434.3(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(下記に記載されている)、
ES−MS m/e(%):434.3(M+H+)。
a) 2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル
酢酸(5ml)中の(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラジン0.55g(2.85mmol)の撹拌した溶液に、ピルビン酸エチル0.34g(2.91mmol)を加えた。混合物を35℃で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル0.702g(97%)を明橙色の固体として得た。
酢酸(5ml)中の(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラジン0.55g(2.85mmol)の撹拌した溶液に、ピルビン酸エチル0.34g(2.91mmol)を加えた。混合物を35℃で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル0.702g(97%)を明橙色の固体として得た。
b) 5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
密閉管中の2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル0.70g(2.75mmol)の溶液に、トルエン(10ml)及びアンバーリスト(amberlyst)15(1.60g)を加えた。反応混合物を120℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/6)により精製して、5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(34%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):238.1(M+H+)。
密閉管中の2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル0.70g(2.75mmol)の溶液に、トルエン(10ml)及びアンバーリスト(amberlyst)15(1.60g)を加えた。反応混合物を120℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/6)により精製して、5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(34%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):238.1(M+H+)。
c) 5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル
CH2Cl2(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(0.9mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル0.21g、Et3N 0.13ml及びDMAP 23mgを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1M HCl水溶液に注いで、CH2Cl2で抽出した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/9)により精製して、5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(97%)を明黄色の固体として得た。
CH2Cl2(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(0.9mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル0.21g、Et3N 0.13ml及びDMAP 23mgを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1M HCl水溶液に注いで、CH2Cl2で抽出した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/9)により精製して、5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(97%)を明黄色の固体として得た。
d) 7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル
CCl4(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(0.9mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(NBS)016g及びベンゾイルペルオキシド 11mgを加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、室温に冷ました。スクシンイミドを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.35g(95%)を明褐色の固体として得た。この生成物を次の工程(不安定)に直接使用した。
CCl4(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(0.9mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(NBS)016g及びベンゾイルペルオキシド 11mgを加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、室温に冷ました。スクシンイミドを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.35g(95%)を明褐色の固体として得た。この生成物を次の工程(不安定)に直接使用した。
e) 5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル
DMSO(10ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル1.00g(2.4mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム012gを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 9/1)により、5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.31g(36%)を明黄色の油状物として得た。
DMSO(10ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル1.00g(2.4mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム012gを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 9/1)により、5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.31g(36%)を明黄色の油状物として得た。
f) 5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
CH2Cl2(8ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(0.8mmol)の溶液に、TFA 2mlを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに取り、NaHCO3水溶液で中和した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81mg(35%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(8ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(0.8mmol)の溶液に、TFA 2mlを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに取り、NaHCO3水溶液で中和した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81mg(35%)を白色の固体として得た。
g) 5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
THF/EtOH/H2O(5ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81mg(0.3mmol)の溶液に、LiOH.H2O39mgを室温で加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次に1M HCl水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、真空下で濃縮して、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸71mg(98%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):232.9(M−H+)。
THF/EtOH/H2O(5ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81mg(0.3mmol)の溶液に、LiOH.H2O39mgを室温で加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次に1M HCl水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、真空下で濃縮して、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸71mg(98%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):232.9(M−H+)。
実施例47
1−[1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
1−[1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):394.4(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):394.4(M+H+)。
実施例48
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピペリジン−1−イル)−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピペリジン−1−イル)−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1H−ベンゾトリアゾール、
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):380.4(M+H+)。
− アミン:1−ピペリジン−4−イル−1H−ベンゾトリアゾール、
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):380.4(M+H+)。
Claims (21)
- 一般式(I):
[式中、
X及びYは、
XがNR7であり、かつYがC=Oであるか、
XがCH2であり、かつYがC=Oであるか、
X−YがN=Nであるか、又は
XがOであり、かつYがC=Oである組合せから選択され;
R1は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、又は
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R2は、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3は、水素、ハロ、又はC1〜6−アルキルであり;
R4は、水素、
ハロ、
C1〜6−アルキル、
ハロ−C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、もしくは
−O−C2〜10−アルケニルであり;
R5は、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか;又は
R4とR5は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)であり;
R6は、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1〜3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている)であるか;又は
R5とR6は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R5−R6−は、
−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、もしくは
−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R7は、水素又はC1〜6−アルキルであり;
R8、R9、R10、及びR11は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシもしくはハロ−C1〜6−アルコキシであり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルである)であるか、又は
RaとRb、もしくはRiとRjは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成しており;
Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、及び
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される)であるか、又は
RcとRd、もしくはRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成しているか;又は
RcとRd、もしくはRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成しており;
Rfは、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される]
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩。 - R1が、水素、又は場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R2が、水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、
−(C1〜6−アルキレン)−NRcRd
[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、
−C(O)ReもしくはS(O)2Re
(ここで、Reは、
水素、
C1〜6−アルキル、又は
場合により1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される)であるか、又は
RcとRdは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成している]
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される);
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているベンジル、
場合により、ハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルである、請求項1又は2記載の式(I)の化合物。 - R4が、水素、
ハロ、
C1〜6−アルキル、もしくは
C1〜6−アルコキシであるか、又は
R4とR5が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)である、請求項1〜3いずれか一項記載の式(I)の化合物。 - R5が、水素、C1〜6−アルキル、もしくはC1〜6−アルコキシであるか、又は
R4とR5が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nが、1又は2である)である、請求項1〜4いずれか一項記載の式(I)の化合物。 - R6が、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRgRh
(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルから選択されるか、又はRgとRhは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している)、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)−NRiRj
[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜6−アルキルである)であるか、又は
RiとRjは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む5員もしくは6員複素環を形成している];
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルコキシ、
ハロ−C1〜6−アルキル、
−(C1〜6−アルキレン)−C(O)Rf
(ここで、Rfは、
水素、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1〜3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている)であるか;又は
R5とR6が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−R5−R6−が、
−O−(CH2)n−C(O)−、
−C(O)−(CH2)n−O−、もしくは
−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)である、請求項1〜5いずれか一項記載の式(I)の化合物。 - R6が、水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1〜6−アルキル、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、もしくは
ニトロであるか、又は
R5とR6が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−R5−R6−が、−O−(CH2)n−C(O)−、もしくは−C(O)−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)である、請求項1〜6いずれか一項記載の式(I)の化合物。 - XがNR7であり、かつYがC=Oである、請求項1〜7いずれか一項記載の式(I)の化合物。
- XがCH2であり、かつYがC=Oである、請求項1〜7いずれか一項記載の式(I)の化合物。
- X−YがN=Nである、請求項1〜7いずれか一項記載の式(I)の化合物。
- XがOであり、かつYがC=Oである、請求項1〜7いずれか一項記載の化合物。
- 下記:
{5−ブロモ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル、
N−{5−メトキシ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−2−ニトロ−ベンズアミド、
4−フルオロ−N−{5−メチル−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−ベンズアミド、
{2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸エチルエステル、
1−[1−(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル、
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
1−[1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、又は
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピペリジン−1−イル)−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノンから選択される、式(I)の化合物。 - 請求項13及び14いずれか一項記載の方法により得ることのできる、式(I)の化合物。
- 月経困難症、高血圧、慢性心不全、パソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害の予防又は治療において使用するための、請求項1〜12いずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜12いずれか一項記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- 月経困難症、高血圧、慢性心不全、パソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害に対して有用である、請求項17記載の医薬組成物。
- 医薬の製造のための、請求項1〜12いずれか一項記載の式Iの化合物の使用。
- 医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、パソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害に対して有用である、請求項19記載の使用。
- 本明細書に記載の本発明。
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EP06125663 | 2006-12-08 | ||
PCT/EP2007/062984 WO2008068184A1 (en) | 2006-12-08 | 2007-11-29 | Indoles which act as via receptor antagonists |
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