TW200829570A

TW200829570A - Indoles

Info

Publication number: TW200829570A
Application number: TW096146544A
Authority: TW
Inventors: Caterina Bissantz; Christophe Grundschober; Raffaello Masciadri; Hasane Ratni; Mark Rogers-Evans; Patrick Schnider
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2008-07-16
Also published as: CL2007003503A1; DE602007007512D1; PE20081380A1; KR20090078368A; US20080269290A1; CA2671324A1; AU2007328994A1; MX2009005541A; EP2089381B1; IL198683A0; ES2345132T3; AR064137A1; EP2089381A1; JP2010511660A; US20080139618A1; BRPI0720441A2; CN101541786A; ZA200903499B; US20080139548A1; AU2007328994B2

Description

200829570 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係闕於新穎㈣絲羰基_六氫㈣.苯并味嗤綱與♦木-2-基-端基-六氫峨淀_苯并十坐酉同衍生物，作為仏受體拮抗劑’其製造，含有彼等之醫藥組合物，及其作為藥 d之用途。本發明之活性化合物可用於預防及/或治療焦虞與抑鬱病症，及其他疾病。 ........ 特定吕之’本發明係關於通式（I)化合物 R8

其中 X與Y係選自以下之組合： X為NR7，且γ為〇〇， X為CH2，且Y為〇〇， X-Y 為 N=N，或 X為Ο，且Y為〇〇 ; R1為氫，

Cu-烧基，視情況被⑶或泥取代，或 -(C〗-6 -次烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫， 126762 200829570

Cl -6 -烧基’

Ci - 6 -院氧基’ -(Cy 次烷基）-NRcRd， -(Ch-次烷基）-C(0)Rf，芊基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl_ 6-烧基、C1-6-烷基、Ci-6-烷氧基、鹵基q-6-烷氧基、硝基或氰基取代，或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C1 ·6_燒基、（V6-烷基、c^-烷氧基、鹵基-Cu-烷氧基、硝基或氰基取代； R3為氫、鹵基或^^-烷基； R4為氫，鹵基，

Cl - 6 -烧基’ 1¾基Ci - 6 -烧基， (：卜6-烧氧基，鹵基Cl -6 -烧氧基，或 •O-C2- 1 G-稀基； R5為氫、鹵基、CV6-烷基或Ch-烧氧基；或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之枣，其中 -R4-R5-為-0-(CH2)n-0_，其中 n 為 1 或 2 ; R6為氫’ 烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， 126762 200829570 -(Cu-次烷基）-NRgRh， -(q - 6，次烧基）-C(0)-NRi Rj， -O-节基，視情況被一或多個鹵基、鹵基c! - 6 -烧基、q _ 6 -烷基、C卜6-烷氧基、鹵基-Cpr烷氧基、硝基或氰基 . 取代，硝基， ώ基，、氰基，

Cl - 6 -烧氧基，鹵基C! _6 -烧氧基5 鹵基Cl _ 6 -烧基’ -(Cbr次烷基）-C(0)Rf，苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Q-6-烷基、Cl ^ 1 ~ 〇烧基、6 -烧氧基、鹵基C!-6 -烧氧基、石肖基或氰基取代，， -(Ch-次烷基）-Rm，其中俨為苯基、5-至6-員雜芳基、4_ 至6_員雜環烷基或3至6-員環烷基， .各視情況被一或多個鹵基、鹵基Ch-烧基、_ 烧基、C! - 6 -烧氧基、函基-C! -6 -烧氧基、硝基或氛基取代；或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之j袠，其中 -R5 -R6 -為-0-(CH2 )n -C(O)-， -c(〇HCH2)n-o-，或 126762 200829570 "〇-(CH2)n-〇-，其中 η 為 1 或 2 ; R7為氫或Ch·烧基；烷基、q—6-烷氧基或鹵基(^^烷氧基； • Ra、Rb、R^Rj各獨立為氫，

Cl -6_烧基， -(。1-6-次烷基）-柯^111，其中Rk與R丨各獨立為氫或。6_烷基，狀與Rb，或Ri與RJ和彼等所結合之說―起形成五或六員雜裱，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群；

Re、Rd、Rg及Rh各獨立為氫， c卜6_烷基， ij -C(0)Re 或-S(0)2Rc，其中Re係選自以下之基團氫，

Cl -6 -烧基，及本基，視h況被一或多個鹵基、鹵基Cb 6 _垸基、烧基、Ci ^烷氧基、鹵基Ci 6_烷氧基、硝基或氰基取代；或Re與Rd，或Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之 126762 200829570 組群；或RC與Rd，或於與Rh和彼等所結合之氮一起形成異蜊哚 -1，3_二酮；

Rf係選自氫，

Ci-6-院基，

Ci 烧氧基，或

笨基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn-烷基、ci 6· …土 Cw燒氧基、鹵基_6·烧氧基、硝基或氰基取代；或其藥學上可接受之鹽。式（I)化合物可藉由下文所予之方法，藉由實例中所予之或藉由*員似方法製造。關於個別反應步驟之適當反應條件係為熟諳此藝者所已知。起始物質係為無論是市講可得’或可藉由類似下文所予方法之方法，藉由本文或實例中所引述參考資料中所述之方法，或藉此項技藝中已知之方法製成。式⑴化口物具有醫藥活性，特定言之，其係為via受體活生之凋制劑。更特定言之，該化合物係為受體之拮抗【先前技術】血吕加£素為主要藉由下丘腦之室旁核所產生之9胺基酸肤:二種血管加壓素受體，全部均歸屬於種類IG-蛋白質 :口又體係、為已知。Vla受體係被表現於腦部、肝臟、血管平滑肌、肺臟、子空芬罢千呂及睪丸中，Vlb或V3受體係被表現 126762 -10- 200829570 於腦部與腦垂體中，V2受體係被表現於腎臟中，其係於其中調節水排泄，且媒介血管加壓素之抗利尿作用。在末梢中，血管加壓素係充作神經激素，且刺激血管緊縮、糖原分解作用及抗利尿。在腦部中，血管加壓素係充 .料經調制齊j，且在壓力期間，於扁桃體中被提高(Ebner，K” C· T. Wotjak等人(2_· ”在大白鼠中強制之游泳觸發血管加壓素在扁桃體内釋出，以調制壓力抗衡策略"EurjNeur〇sci 、 15(2): 384_8)。Vla受體係廣泛地被表現於腦部中，且特別是在邊緣區域中，例如扁桃體、側向中隔及海馬，其係在焦慮之調節上扮演一項重要角色。事實上，Vla剔除之老鼠在加上迷宮、開放領域及亮-暗箱子中顯示降低之焦慮行為 (Bidsky，L F·，S. B. Hu等人(施)·，，在血管加壓素νι&受體被剔除之老鼠中於社會認知上之深遠損害及降低似焦慮行為，,， Neuropsychophannacology)。使用反有意義寡核苷酸注射在中隔中之W受體向下調節亦會造成降低焦慮行為 R.，R. Gerstberger等人（1995)_ "在大白鼠中％血管加壓素受體反有意義寡脫氧核甞酸進入中隔内會降低血管加壓素結合、社會差別待遇能力及焦慮有關聯之行為Reg如 59(2) ·· 229-39) 〇

vla受體亦在孤立徑核中藉由中樞調節血壓與心跳速率，敍血管加壓素在腦部中之心血管作用(Michelini，L. c•與M

Moms (1999)· ’，内源血管加壓素係調制心血管對運動之回應” Ann N Y Acad Sd 897 : 198-211)。在末梢中，其係引致血管^平滑肌之收縮作用，且在心肌梗塞之大白鼠中，via受體之慢 126762 -11 - 200829570 P 制 ^ 改 σ 血 /夜動力參數（Van Kerckhoven，R_，I. Lankhuizen 等人（2002).在以k性方式梗塞之大白鼠中慢性血管加壓素 V(1A)而非V(2)戈體拮抗作用係預防心臟衰竭·，，Eur j

Pharmacol 449(1-2) : i35_41)。【發明内容】口此’本發明之一項目的係為提供化合物，其係充作Via 又體凋制劑，且特別是作為Vla受體拮抗劑。此種拮抗劑可在痛、、二回血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素之不適當分必肝硬化月病彳政候簇、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症之症&巾H台冑劑使用。關於本發明之較佳適應徵為焦慮與抑鬱病症之治療。於本說明文中，”烷基”一詞，單獨或與其他基團合併，係指分枝狀或直鏈單價飽和烴基。” C1f烷基，，一詞表示含有1至6個碳原子之飽和直鏈或分枝鏈烴基，例如甲基、乙

基、正丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基、異構戊基類等。Cl-0_烷基之較佳亞組為q_4_烷基，意即具有 Μ個碳原子。 —於本發明中，"次烧基"一詞係指線性或分枝狀飽和二價烴基。特定言之’ "Ci 6_次烷基"係意謂一至六個碳原子之線性飽和二價烴基或三至六個碳原子之分枝狀飽和二價炉基，例如亞甲基、次乙基、2,2·二甲基次乙基、正_次丙基、 2-甲基次丙基等。於本說明文中，"烧氧基"與”Ci_6_烧氧基"術語係指基團 R’-〇- ’其中r，為如上文定義之Ci_6_烧基。燒氧基之實例為 126762 -12- 200829570 甲乳基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第三 -丁氧基、第二-丁氧基等。烷氧基之較佳亞組，且又更佳之烷氧基，係為甲氧基及/或乙氧基。於本5兒明文中，，，硫基烷基，，與，，Ch-硫基烷基”術語係指基團R’-S-，其中R，為如上文定義之Ci6_烷基。 "Α-6·羥烷基”或，，被〇H取代之烷基，，術語，表示如上文定義之Cl·6说基，其中縣之至少-個氫原子係被經基置換。 ,%-6_氰基烷基，，或，，被CN取代之Ci6_烷基”術語，表示如上文定義之烷基，其中烷基之至少一個氫原子係被cn 基團置換。鹵基或鹵素’’術語係指氟(F)、氣（C1)、溴（Br)及埃（I)，其中以氟、氯及漠為較佳。 ”鹵基q·6-烷基”一詞表示如上文定義之心^烷基，其中烷基之至少一個氫原子係被鹵原子置換，較佳為氟基或氯基，最佳為氟基。鹵基q 烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二叮基、第三_ 丁基、戊基或正-己基，被一或多個Cl、F、Br或I原子取代，以及特別藉由下文實例所說明之基團。在較佳鹵基〇16_烷基中特別是二敗-或三氟-曱基或乙基。鹵基Ch-烧氧基一词表示如上文定義之烧氧基，其中烷基之至少 < 個氫原子係被齒原子置換，較佳為氟基或氣基，最佳為氟基。在較佳_化烷氧基中特別是二氟_ 或三氟甲氧基或-乙氧基。 126762 -13- 200829570 ”C2M2_烯基’’一詞，單獨或併用，表示2至12個碳原子之直鏈或分枝狀烴殘基，包含至少_個雙鍵。烯基之較佳亞組為C2.6-烯基。較佳烯基之實例&乙稀基、丙稀·卜基、丙婦·2_基（烯丙基卜丁烯+基、丁烯·2·基、丁稀·3_基、戊稀+基、戊烯-2·基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己稀-1-基、己烯基己烯基、己烯-4-基及己烯_5_基，以及特別藉由下文實例所說明者。 f 或員雜芳基一詞係意謂5或6個環原子作為環員之芳私％，合有一、二或三個選自Ν、〇或s之環雜原子，豆餘為碳原子。5或6員雜芳基可視情況被一、二、三或四個取代基取代，#中各取代基可獨立地選自包括經基、〇卜6 · 烧基、Cn烧氧基、Ci_4基烷基、鹵基、氰基、硝基、 _基<V6-烧基、Ch遗烧基、垸氧魏基、胺基、、元胺基一（C1 -6)烷胺基、胺基羰基或羰基胺基，除非另有明確指較佳取代基為i基、i基基、 q-6·烷氧基、_基_Cl_6_烧氧基、硝基或氰基。雜芳基部份基團之實例包括但不限於視情況經取代之μ基、視情況經取代之π録、視情況經取代之❹基、視情況經取代之㈣基、視情況經取代之㈣基、視情況經取代之七井基視I*月況1取代之峨σ定基、視情況經取代之口密σ定基、視情況經取代之吱喃基，及本文中所特別舉例者。 ”雜環烷基，，一詞係意謂單價飽和部份基團，包含3至7，較佳為4至6個原子作為環員之一個環，包含一、二或三個雜原子’選自氮、氧或硫，其餘為碳原子。3至7員雜環烧 126762 -14- 200829570 基可視f月況被一、2、三或四個取代基取代，其中各取代基係獨立為經基、C“·烧基、CW烧氧基、cw硫基院基、函基、氰基、硝基、齒基_Cl-6_燒基〜經烧基、c“_ 燒减基、胺基、胺基、：（Ci 6财基、胺基幾基或碳基胺基，除非另有明確指示。較佳取代基為虐基、齒土 q.6烧基Cl_6_燒基、CH_院氧基、處基烧氧基、石肖基或氰基。雜環族部份基團之實例包括但不限於視情況經取代之四氫料基、視情況經取狀六氫料基、視情況經取代之四H各基、視情驗取代之嗎福«、視情況經取代之六氫吡，基等，或本文所特別舉例者。在定義 w 與 RbHRd，R%Rh，R、Rj，#〇”_ ，之氮-起形成五-或六-員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群”中之”雜環"一詞，係意謂上文所予意義中之無論是雜環烧基或雜芳基，其可視情況如上述經取代。，，雜環"較佳可視情況被―、二或三個取代基取代，或多個”取代基一詞較佳係意謂每環一、二或三個取取代基選自鹵基、鹵基Cl_6-烷基、Ci 6_烷基、Ch_烷氧基、鹵基C^6·烷氧基、硝基或氰基。雜環較佳為六氫吡畊、N_ 甲基六氫P比畊、嗎福琳、六氫咐啶及四氫吨略代基 ”藥學上可接受之酸加成鹽”一詞係句拓 Η你E括與無機及有機酸類之鹽，㈣類譬如鹽酸、_、硫酸H擰樣酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、醋酸、琥賴、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸等。 126762 -15- 200829570 詳言之，本發明係關於通式（i)化合物 R8

其中 X與Y係選自以下之組合： X為NR7，且Y為00， X 為 CH2，且 Y 為 C=0， X-Y 為 N=N，或 X為Ο，且Y為00 ; R1為氫， C卜6-烷基，視情況被CN或OH取代，或 -(Ci _ 6 次烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫，

Ci - 6 -烧基’

Ci _ 6 -烧氧基’ -(Cn-次烷基）-NReRd， -(Ch-次烷基）-C(0)Rf，芊基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ch-烷基、Cn 烧基、Cl _ 6 -烧氧基、ώ基-Cl _ 6 -烧氧基、石肖基或氰基取代，或 126762 •16- 200829570 苯基’視情況被一或多個鹵基、鹵基q - 6 -烧基、q _ 6 _ 烧基、Ci-6-烧氧基、鹵基-Cn烧氧基、硝基或氰基取代； R3為氫、鹵基或q - 6 _燒基； R4為氫，鹵基，

Ci · 6 -烧基，鹵基C! _6 -烧基，匸1-6_烧氧基，鹵基Ci - 6 -烧氧基，或 -0-C2 - 1 〇 -烯基； R5為氫、鹵基、Cu 烷基或(：卜6-烷氧基；或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環，其中 -R4-R5-為-〇-(CH2)n-〇_，其中 n 為 1 或 2 ; R6為氫，

Cn-烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， -(CV6-次烷基）-NRgRh， -(Ci - 6 -次烷基）-(：(0)_见^ Rj， -〇-爷基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ci - 6 -院基、q _ 6 · 烷基、Cu-烷氧基、ii基-c丨-6-烷氧基、硝基或氰基取代，硝基，鹵基， 126762 200829570 氰基，

Ch-烧氧基，鹵基Ci _ 6 -烧氧基5 函基Ci.烧基’ -(Ch-次烷基）-C(0)Rf，苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基烷基、Cp6-烧基、Cl - 6 -烧氧基、1¾基-Cl - 6 ·烧氧基、硝基或氰基取代， -(Cu-次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6_員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基，各視情況被一或多個鹵基、鹵基q - 6 -烧基、q _ 6 -烧基、Cl · 6 -烧氧基、_基-Ci - 6 -烧氧基、硝基或氰基取代；或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環，其中 -R5-R6 -為-〇-(CH2 )n-C(〇>， -C(〇)_(CH2 )η -Ο- ’ 或 -〇-(CH2)n-〇-，其中 η 為 1 或 2 ; R7為氫或Cy烷基； 13 8 反汉及Rl 1各獨立為氫、鹵基、c卜6 -烧基、鹵基_ 6 _ 燒基、CV6-烧氧基或鹵基Cl 6烷氧基；

Ra、Rb、Ri及Rj各獨立為氫，

Ci-6-烷基， 126762 -18 - 200829570 -(Ch-次烷基 KNRkR1，其中Rk與R1各獨立為氫或_烷基，或R與R，或R1與Rj和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環’包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群，

Re、Rd、Rg及Rh各獨立為氫，

Ci - 6 -烧基’ Γ、 -C(0)Re 或-S(0)2Re，其中Re係選自以下之基團氫，

Ci -6 -烧基，及苯基’視情況被一或多個鹵基、鹵基烧基、匸1-6_烧基、（：卜6-燒氧基、鹵基-(：卜6-烧氧基、硝基或氰基取代； C 或^°與Rd，或砂與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環’包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群；或RC與Rd，或Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成異啕哚 -1，3-二酉同；

Rf係選自氫，

Ci -6 β烧基，

Cl -6-烧氧基，或 126762 -19- 200829570 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C!-6-烷基、C〗-6-烧基、Cu·烧氧基、函基-Cy烧氧基、硝基或氰基取代；或其藥學上可接受之鹽。在本發明之某些具體實施例中，Ra與Rb，rc與Rd，Ri與 Rj，或Rg與Rh，和彼等所結合之氮一起可形成六氫吡畊、 4_(Ci -烧基）-六氫吡畊、4-甲基六氫吡畊、嗎福啉、六氫叶匕

啶或四氫吡咯。在本發明之某些具體實施例中，…與妒，^與“，以與

Rj，或Rg與Rh’和彼等所結合之氮一起可形成4·甲基六氫: p井或嗎福琳。在本發明之某些具體實施例中，其中心為5_至6_員雜芳基’較佳雜芳基係選自包括峨。定、㈣、十井、Μ、_ °坐、Ρ比嗤、Ρ号嗤及異17号σ坐。中在本發明之具體實施例中基’較佳雜環烷基係選自包括口底喃、六氫峨咬、嗎福Ρ林及六在本發明之某些具體實施例情況被CN或ΟΗ取代。在本發明之某些具體實施例 R2為氫，其中Rm為4-至6-員雜環烷四氫吡咯、環氧丙烷、四氫氫巧bp井。中’ Rl為氫或Cl_6_烧基，視

Cl-6嘴基，

Cl-6l氧基， <Ci-6-次烷基）-NReRd， 126762 -20- 200829570 其中Rc與Rd各獨立為氫， <(0妒或-S(〇)2Re，其中Re係選自以下之基團氫，

Cl -6-烧基，或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl - 6 -烧基、Cb 6 -炫基、Ci 6 -烧氧基、鹵基-C〗_ 6 -烧氧基、端基或氰基取代’或與Rd和彼等所結合之氮一起形成異吲哚二酮， -(〇1-6-次烷基）-(：(0)1^，其中Rf係選自氫，

Cl -6·院基，

Cl -6-烧氧基，或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C! - 6 -烧基、 Cl-6·烧基、Ci· 6 _烧氧基、鹵基-Cn烧氧基、石肖基或氰基取代；芊基，視情況被鹵基、鹵基q - 6 烧基、q _ 6 -烧基、q _ 6 -烷氧基、鹵基-c^-烷氧基、硝基或氰基取代，苯基，視情況被鹵基、鹵基Cl · 6 -烧基、Cl - 6 -烧基、C卜6 -烷氧基、函基-4-6-烷氧基、硝基或氰基取代。在本發明之某些具體實施例中，R3為氫或鹵基。在本發明之某些具體實施例中， 126762 -21 - 200829570 R4為氫，鹵基，

Cl -6 -烧基，或 Cl-6-烷氧基； ' 或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之产 . 其中 < -R4-R5-為-〇(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2。 ζ) 在本發明之某些具體實施例中， R5為氫、Ch-烷基或Ch·烧氧基；或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環，其中 -R4-R5-為 _〇_(CH2)n-〇-，其中 n 為 i 或 2。在本發明之某些具體實施例中， R6為氫， C卜6 -烧基，視情況被CN或OH取代， I -(Cu-次烷基）-NRgRh，其中W與Rh各獨立選自氫或〇16_烷基； . 或其中矽與妒和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群； •(C 卜 6 -次烷基RJ，其中Ri與Rj各獨立為氫； (ν6-烷基； 126762 -22- 200829570 _(c卜6-次烷基fNRkR1 ; 其中Rk與R1各獨立為氫或Cu_烷基；或R1與rj和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群； -〇-爷基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl_6_烧基、Ci 6_ 烧基、C-i-6-烷氧基、鹵基-Cl_6_烷氧基、硝基或氰基取代；硝基；

C1 鹵基；氰基；

Ci - 6 烧氧基， _基Ci - 6 -烧氧基；鹵基Ci -6 -烧基； -(Cy 次烷基）-C(0)Rf ; 其中Rf係選自氫；

Cn烧基；烷氧基；或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn烧基、 Ch-烷基、Cn烧氧基、鹵基-Ch-烧氧基、硝基或氰基取代，苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基ci-6-烧基、ci·6· 烧基、Ci - 6 -烧氧基、鹵基-Ci - 6 -烧乳基、琐基或鼠基取代； 126762 -23- 200829570 -(C1 _3 -次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基，各視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl - 6 -烧基、Ci _ 6 · 烧基、C〗-6 -烧氧基、鹵基-Cl - 6 -烧氧基、硝基或氰基取代；或或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環，其中 -R5 -R6 -為-〇-(CH2 )n -C(O)-， -C(〇HCH2)n-0-，或 -0-(CH2 )n -〇-，其中 n 為 1 或 2 ; 在本發明之某些具體實施例中， R6為氫， c卜6-烷基，視情況被CN或ΟΗ取代，卞基’視情況被一或多個函基、鹵基Ci - 6 -烧基、Ci 6 _ 烧基、Ci -6 -烧乳基、1¾基-Ci _ $ -院氧基、琐基或氰基取代，硝基；或R5與R6係結合在一起’以形成具有苯并部份基團之環，其中 -R5-R6-為-o-(CH2)n-c(o)-或-C(〇MCH2)n-0_，其中 n 為 i 或 2 ° 在某些具體實施例中，R7為氫。在某些具體實施例中，所有R8至R11均為氯。在某些具體實施例中’ R8至R11係獨立為氫或鹵基。 126762 -24- 200829570 在某些具體實施例中，R9為氣基，且r8、r】〇及在某些具體實施例中，R8、R9^H = 在某些具體實施例t，RS 為4基户H w r R至尺係獨立為氫或甲基。貫施例中，RS至Rl0為氫，且RH為T基。在本發明之某些具體實施例中，哪，意即式（la)化合物 ^

R8 10 da) 其中R1至RH均如上文定義。在本發明之某此具體誊一一篮實施例中，X為CH2，且Y為〇0 意即式（lb)化合物

Ra 10 (lb) 其中R1至R6與圮至⑻岣如上文定義。在本發明之某歧且轉每^ …粒具施例中，X-Y為N=N，意即式（Ic) 化合物 126762 -25 - 200829570 R8

其中R1至R6與R8至R11均如上文定義。

在本發明之某些具體實施例中，X為Ο，且Y為〇〇，意即式（Id)化合物 R8

其中R1至R6與R8至Rii均如上文定義。

在本發明之某些具體實施例中，Rl至R6不全為礼在本發明之某些具體實施例中，R1至RU不全為< 本發明進一步涵蓋一項具有式⑴化合物之具 i 甘士汽知例， X為NR7，且Y為〇〇 ;或 X為CH2，且Y為〇〇 ;或 X-Y 為 N=N ; R1為氫， C!·6-烷基，視情況被CN4〇H取代， 126762 -26- 200829570 -(Ci _6 次烷基）-C(0)-NRaRb，其中Ra與Rb各獨立為氫或Cw烧基； R2為氫，

Ci _ 6 -烧基’

Cl _6 -烧氧基’ -(Cu-次烷基）-NRcRd，其中Re與Rd各獨立為氫， -C(0)m-S(0)2Re，其中Re係選自氫，

Ci _ 6 -烧基’或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn 烧基、Ci _ 6 -烧基、Ci · 6 -烧氧基、鹵基-Ci - 6 _ 烧氧基、梢基或氰基取代；或Re與Rd和彼等所結合之氮一起形成異蜊哚-1，3-二酮， -(Cu-次烷基）-C(0)Rf，其中Rf係選自氫，

Ci _ 6 -烧基’

Ci _ 6 -烧氧基’或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基c^-烷基、 Cl _ 6 -烧基、Cl - 6 -烧氧基、1¾基-Cl _ 6 -烧氧基、硝 126762 -27- 200829570 基或氰基取代’ 芊基’視情況被鹵基、鹵基6-烧基、q-6_烧基、q-6-烷氧基、函基-C! _6-烷氧基、硝基或氰基取代，或本基，視情況被_基、鹵基Ci ·6 -炫》基、Ci - 6 -烧基、Ci - 6 _ 烧氧基、鹵基-C! · 6 -烧氧基、石肖基或氰基取代； R3為氫、鹵基或（ν6-烷基； R4為氫，鹵基， C! _ 6 -烧基，鹵基Ci -6 -烧基5 Ch-烷氧基，鹵基Cl _ 6 -烧氧基，或 -O-C〗-1 〇 -稀基； R5為氫、鹵基、Cu-烧基或（^-6-烧氧基；或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團 ^ % 5 其中 -R4 -R5 -為-〇-(CH2 )n -0_，其中 η 為 1 或 2 ; R6為氫， C卜6 -烧基’視情況被CN或ΟΗ取代， •(Ch-次烷基）-NRgRh，其中Rg與Rh各獨立選自氫或〇1-6_烷基；或其中Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、、貝 126762 -28- 200829570 -(CH -次烷基 Vqc^NRi Rj，其中R1與Rj各獨立為氫，

Ci-6-烷基、， -(Cl-6-次烷基）-NRkRl，其中处與以各獨立為氫或cl-6_烷基；或R1與RJ和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群， -0-苄基’視情況被一或多個鹵基、鹵基C1-6_烷基、q_6_ 烧基、Ch•烷氧基、_基-(：1-6-烧氧基、硝基或氰基取代，确基，鹵基，氰基，

Cl -6 -烧氧基，鹵基C! _6 -烧氧基，鹵基Ci _ 6 -烧基， -(。1-6-次烷基）-(：(0)«/，本基’視情況被一或多個鹵基、鹵基Ci - 6 -烧基、C! _ 6 -烧基、C! _ 6 -烧氧基、鹵基-Cl - 6 -烧氧基、石肖基或氰基取代， -(C卜3-次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基，各視情況被一或多個鹵基、鹵基C! _ 6 -烧基、Ci - 6 - 126762 -29- 200829570 烷基、c^-烷氧基、鹵基-Cn-烷氧基、硝基或氰基取代；或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環，其中 -R5-R6-為-0-(CH2)n-C(0)-， -C(0)-(CH2)n-0-，或 -0-(CH2 )η -Ο-，其中 η 為 1 或 2 ; R為鼠或C! - 6 院基； R8、R9、R10及Rii各獨立為氫、鹵基、烷基或鹵基烷基。本發明進一步涵蓋一項具有式①化合物之具體實施例，其中 X 為 NR7，且 Y 為 c=〇 ; X 為 CH2，且 Y 為 c=o ; X-Y 為 N=N ; X為〇，且γ為〇〇 ; R1為氫或烷基，視情況被(：^或〇11取代； R2為氫，

Cl - 6 -烧基’

Ci -6 -烧氧基， -(Ci - 6 -次烧基）-NRc ，其中RC與Rd各獨立為氫， -C(0)Re 或 _S(〇)2Re， 126762 -30 - 200829570 其中Re係選自氫，

Cl - 6 -烧基，或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ck 烧基、Ci - 6 -烧基、C! · 6 烧乳基、函基-Ci - 6 -烷氧基、硝基或氰基取代；或Re與Rd和彼等所結合之氮一起形成異，?丨哚4,3_二酮， -(Ci - 6 -次烧基）-C(0)Rf，其中Rf係選自氫，

Ch-烷基，

Cl -6 烧氧基，或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C! - 6 -烧基、 Ch-烷基、Ch-烧氧基、鹵基-Ch-烷氧基、硝基或氰基取代，苄基，視情況被鹵基、鹵基q - 6 -烧基、C! _ 6 -烧基、q - 6 _ 烷氧基、鹵基烷氧基、硝基或氰基取代，或苯基，視情況被鹵基、鹵基C^-烷基、C^-烷基、C卜6_ 烷氧基、ii基烷氧基、硝基或氰基取代； R3為氫、鹵基或Cn-烷基； R4為氫、鹵基、Ch-烷基或Ch-烧氧基； R5為氫、Ch-烷基或Cn烧氧基；或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯弁部份基團之環， 126762 -31 - 200829570 其中 -R4-R5·為-0-(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2 ; R6為氫， <^_6-烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， -〇-芊基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ci-6_烧基、Ci 6· 烧基、C!-6-烧氧基、鹵基-C卜6-烧氧基、硝基或氰基取代；或

硝基；或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基 <環其中或2 ; -R5-R6-為-0-(CH2)n-C(0)·;或-C(〇HCH2)n-〇_，且 η 為 R7為氫； R8、R9、R10 及 R11 各為氫。本發明之較佳化合物為如上文實例中所示者。更佳式la化合物為 (5_溴基-2_[4-(2-酮基_2,3_二氫_苯并咪唑小基）_六氫吡啶基]p朵-1-基}-乙赌， N-{5_甲氧基-2-[4_(2-酮基-2,3_二氫_苯并咪唑小基）·六言小羰基]-1Η，哚-3-基}·2·硝基-笨曱醯胺， ^氧吡啶 4_氟-Ν_{5·曱基冬[4-(2_酮基-2,3_二氫_苯并咪唑+基& 啶小羰基]-1H-啕哚-3-基卜苯曱醯胺，、氧吼 {2-[4_(2_酮基-2,3_二氫·苯并味唾小基）_六氣m德義吲哚-3-基}-醋酸乙酯，土 hill· HH7-苄氧基-1H-吲哚羰基）_六氫吡啶冰基 —— 5錢-笨 126762 •32- 200829570 并口米峻-2-酮， {5·氯基-2·[4·(2-_基_2，>二氫_苯并咪唑小基）_六氫吡唆小幾基]-4卜朵-1-基}-乙猜，或 {5-氯基-2-[4·(2__基_2,3_二氫-苯并咪唑小基）_六氫吡咬小讓基]-1Η-啕哚-7-基}-乙腈。較佳式lb化合物為

HH5-氯基-1H-吲哚_2_羰基）·六氫吡啶冰基二氫丨哚 -2-酉同0 較佳式Ic化合物為 (4-笨并二唾-1-基_六氫吡咬+基）_(5·氣基]H_吲嗓·2·基）·甲酉同〇本發明亦涵蓋式（I)、（Ia)、（Ib)、（Ic)或（Id)化合物，以用於預防或治療痛經、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素之不適當分泌、肝硬化、腎病徵候簇、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症。本發明亦涵蓋一種包含式（I)、（Ia)、（Ib)、⑽或⑽化合物之醫藥組合物，該醫藥組合物可針對痛經、高血壓、慢性 ^臟衰竭、血管加歸之不適當分泌、肝硬化、腎病徵候簇、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症使用。§藥組合物可進一步包含至少一種藥學上可接受之賦形劑。本發明進一步涵蓋式(I)、(Ia)、(ib)、⑽或⑽化合物於藥劑製備上之用* ’該藥劑可針對痛經、高血壓、慢性心脇哀竭、血管加壓素之不適當分泌、肝硬化、f病徵候篆、逑亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症使用。 126762 -33- 200829570 在一項特定具體實施例中’本發明化合物可根據一種方法製造，其包括使式（II)化合物： 1^3

與式1胺反應之步驟

R8

其中R1至R6與R8至Rn及X和γ均如上文定義於另一項具體實施例中，本發明化合物可根據一種方法製造’其包括使式（1-1)化合物： R8

與式Rkhal親電子劑反應之步驟，獲得如前文定義之通式（1) 化合物。通式（I)化合物之合成將更詳細地描述於下文及實例中。 126762 -34- 200829570

一般圖式A

其中 X與Y係選自以下之組合·· X 為 NR7，且 Y 為 C=0， X 為 CH2 ’ 且 Y 為 c=o， X-Y 為 N=N ’ 或入局U，且Y為〇〇中已知之方法’自市購可得之物質開始而製成 Α係於後文進一步以一般程序I說明。式（I)化合物可經由吲哚2_羧酸（11)與式（A_H)化合物間之醯胺偶合而製成，丨中八係如上文定義。此項技藝中已知之常用試劑與擬案可用以達成此醯胺偶合。吲哚2_羧酸類 (II)係為無娜疋市購可得’或容易地使用後文所述之程序製、弋（H)化σ物係為無論是市購可得，或使用此項技藝 Φ Ρ Α" «V 士，4· , 般圖式 126762 -35- 200829570 一般程序i:醯胺偶合：於啕哚-2-羧酸衍生物（1毫莫耳）在1〇毫升中之經攪拌溶液内，添加（1.3毫莫耳）EDC、（1·3毫莫耳）H〇Bt、（1.3 毫莫耳）Ets N及（1毫莫耳）胺衍生物A-H。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後傾倒在水上，並以CH2%萃取。使合併之有機相以Na〗SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。急驟式層析或預備之HPLC係獲得標題化合物。

一般圖式B

式（1-2)化合物（式（I)化合物，其中Ri係不同於H)可藉由式 (1-1)吲哚衍生物以式Ri -hal親電子劑（市購可得，其中hal為鹵基，較佳為C1或Br)之烷基化作用，使用標準程序製成。衍生物（1-1)係使用如一般圖式A中所述之醯胺偶合而製成。一般圖式C:酸類Π之製備 126762 36- 200829570

經取代之蚓哚2-羧酸類可根據一般圖式c製成。吲哚▽係藉由Fischer蚓哚合成，自芳基肼冚與义酮酯汊獲得。皂化作用獲得式Π-a酸。或者，吲哚氮之b〇c保護係獲得VI。在 4哚之7-位置上之甲基，使用nbS之選擇性溴化作用，係獲得VII。7-溴基曱基啕哚中間物VII以NaCN或二級胺之後續親核性取代，係個別產生中間物VIII與IX。在酯部份基團之N-去除保護與皂化作用後，獲得其相應之羧酸類π-b與 II_c 〇所使用之縮寫·· NBS = N-溴基琥珀醯亞胺 Boc =第三_丁氧羰基 126762 -37- 200829570

Via活性物質與方法：將人類Via受體藉由RT-PCR，自全部人類肝臟RNA無性繁殖。將編碼順序在定序以確認經放大順序之身分後，於表現載體中次代無性繁殖。為証實得自本發明之化合物對人類Via受體之親和力，故進行結合研究。細胞膜係製自 HEK293細胞，其係短暫地以表現載體轉染，且在20升發酵桶中生長，使用下列擬案。使50克細胞再懸浮於30毫升剛製成之冰冷溶胞緩衝劑 (50mM HEPES，ImM EDTA，10mM MgC12，經調整至 pH= 7.4 + 蛋白酶抑制劑之完全混合藥液（Roche Diagnostics))中。以Polytron 均化1分鐘，並於80%強度（Vibmcell音振器）下，在冰上音振 2x 2分鐘。使製劑在500克下，於4°C下離心20分鐘，將丸粒棄置，並使上層清液在43,000克下，於4°C (19,000rpm)下離心 1小時。使丸粒再懸浮於12.5毫升溶胞緩衝劑+ 12.5毫升蔗糖 20%中，且使用Polytron均化1-2分鐘。蛋白質濃度係藉由 Bradford方法測定，並將液份儲存在-80°C下，直到使用為止。關於結合研究，係將60毫克石夕酸纪SPA珠粒（Amersham)與在結合緩衝劑（50 mM Tris，120mM NaCl，5 mM KC1，2 mM CaC12，10 mM MgC12)中之一液份細胞膜混合15分鐘。然後，將50微升珠粒/細胞膜混合物添加至96井板之各井中，接著為50微升 4 nM 3H-血管加壓素（美國經放射性標識化學品）。關於總結合度量，係將1〇〇微升結合緩衝劑添加至個別井中，關於非專一性結合，為100微升8·4 mM冷血管加壓素，及關於化合 126762 -38- 200829570 物測試，為觸微升連續稀釋之各化.合物在2%dms〇中。將板在室溫下培養1小時，於_克下離心^分鐘，並在Packard Top-Count上計數。非專一性結合計數係自各井扣除，並使數據對著在娜下所設定之最高專_性結合正規化。為計

式（I)與（la)至（Id)化合物以及发异㈣’曲㈣使用非輕回_式（馳）吻合，錢係使用Cheng-Prussoff方程式計算叹具柰學上可使用之酸加成鹽，可作為藥劑使用，例如呈面条I劑形式。醫藥製劑可經口投樂，例如呈片劑、塗；土層片劑、糖衣錠、硬與軟明膠骖囊、洛液、乳化液或懸浮

C 腸〇·、予，夜形式。但是，投藥亦可以直知方式達成’例如呈栓劑形式注射溶液形式。 m:%方式，例如呈式(I)、w至⑽化合物及其 VI m M u ^ 予工J便用之酸加成鹽，了以樂學上惰性、無機或有涂爲Η十丨有铖賦形劑加工，以製造片劑、主層片劑、糖衣錠及硬明膠膠生物、诉® π # 囊礼糖、玉米澱粉或其衍王物 α石、硬脂酸或其鴎笙 M ^ ^ 風，可以本身使用作為例如片 "]糖衣叙及硬明膠膠囊之賦形劑。供軟明膠膠囊用之適者w π h 月匕肽相田賦形劑，係為例如植物油、蠟類、月曰肪類、半固體與液體多元醇等。、 126762 -39- 200829570 係為例如水、多元供製造溶液與糖漿用之適當賦形劑酉予、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。係為例如水、醇類、多元供注射溶液用之適當賦形劑醇、甘油、植物油等。供柽劑用之適當賦形劑，係為例如天類、脂肪類、半液體或液體多元醇等。然或硬化油類、虫巢再者’此等醫藥製劑可含有防腐劑潤濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、透塵之鹽、、緩_、掩蔽劑或抗氧化他治療上有價值之物質。、增溶劑、安定劑、續味劑、用以改變滲劍。其亦可含有又其劑里可在i廣範圍内改變，之個別要求條件。一般而言，約10至1000毫克通式⑴化合物必要時，亦可超過上述之上限【實施方式】且當然係配合各特定情在口服投藥之情況中，之曰服劑量應為適當，況中每人惟當下述貝例係說明本發明而非限制之度數表示。所有溫度係以攝氏實例A 下列組成之片劑係以常用方式製造：活性物質毫克/片劑乳糖 5 玉米澱粉 45 微晶性纖維素 15 硬脂酸鎂 34 126762 -40- 200829570 片劑重量 100 實例Β 製造下列組成之膠囊：毫克/膠囊活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊填充物重量 200 將活性物質、乳糠及玉米澱粉首先於混合器中，然後在粉碎機中混合。使混合物返回混合器，將滑石添加至其上，並充分地混合。將混合物藉由機器充填至硬明膠膠囊中。

實例C 製造下列組成之栓劑：活性物質栓劑團料毫克/检劑 15 1285 d團枓於破璃或鋼容器中卻至45t。接荽兄刀地混合，並冷接者，將微細粉末狀活性物質攪拌直到其已完全八々A L 物貝添加至其中，並 70王刀放為止。將混合物倒先劑模具中，留置Α $ 適§大小之栓 Μ置冷部，然後將栓劑自裝在蠟紙或金屬笛中。、/、和除，並個別包於下文中，係進一般程序1_醯胺偶合：步舉例式（I)化合物之合成·· 實例 126762 -41 - 200829570 於類型（II)之⑼哚-2-羧酸衍生物在0¾ CL中之0.1M經攪掉溶液内，添加EDC (1.3當量）、HOBt (1.3當量）、Et3N (1.3當量）及胺衍生物（如上文定義2A_H，1當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後傾倒在水上，並以（:¾%萃取。使合併之有機相以Na2 SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮。急驟式層析或預備HPLC獲得式（I)化合物。一般程序II-烷基化作用：於通式（1-1)衍生物在DMF中之0.1M經攪拌溶液内，添加 NaH (60%，於油中，2.1當量）。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘後。添加親電子性反應物R1 -hal (1.1當量）。將混合物在 60 C下再擾拌14小時，然後傾倒在水上，並以醋酸乙醋萃取。使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，獲得通式（1-2)之相應衍生物。實例1 甲氧基_1H4丨哚-2-羰基)-六氩吡啶_4_基】义3-二氫_苯并咪唑-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -月女：1-六氫p比。定-4-基-1，3_二氫·苯并味吐-2-酉同 -酸：6-甲氧基_1H，丨哚-2-羧酸， 126762 -42- 200829570 ES-MS m/e (%) ： 391.5 (M+H+)。實例2 1-[1-(5H_[1，3】二氧伍圜烯并[4,5-fN哚-6-羰基）_六氫吡啶_4-基】-1，3·二氫-苯并咪唑·2·酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1_六氣批唆-4-基-1，3-«氣-苯弁味唾-2-麵]， -酸：5Η-[1，3]二氧伍圜烯并[4,5_f]p?丨嗓-6-緩酸， ES-MS m/e(%) : 405.5 (M+H+)。實例3 {5_溪基_2_[4_(2_酮基-2,3_二氫_苯并咪唾小基）_六氫p比唆小幾

基】·啕哚-1-基卜乙腈

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氮批咬-4_基-1，3-—氣-苯并。米哇同， 126762 -43 - 200829570 -酸：5-溴基小氰基甲基-ΙΗ-啕哚-2-羧酸（下文所述）， ES-MS m/e (%) : 478.0 (Μ+Η+)。 5-溴基-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-羧酸

Br 於1·〇當量5-溴基小氰基甲基-1Η-啕哚-2-羧酸乙酯（根據us Γ，

撕4245製成）在THF/H^O混合物（(9/1)中之溶液内，添加

LiOH.H2 Ο (1.0當量）’並將反應混合物在室溫下授拌6小時，酸化至pH 2，然後部份濃縮，直到粗產物沉澱為止，將其遽出’並以Et20絲，接著乾燥，而得所要之產物，為^ 黃色固體（86%)。 …” ES-MS m/e (%) : = 279.0 (M-H+)。實例4 2仰-甲氧基仰侧基_2,3·:氫·苯并味唾+基六氮心 _1，幾基HH-㈣_3_基}_乙基)_異⑼哚分二嗣

根據一般程序Ϊ之醯胺偶合：胺：1-六氫m基妙：氫·苯并咪唾相 126762 -44- 200829570 -酸：3-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚_2_基）_乙基]-5_甲氧基 -1Η-吲哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 564.5 (Μ+Η+) 〇實例5 N_(l-曱基-2-{2·[4_(2·酮基_2,3_二氫-笨并咪唑+基）_六氳吡啶小羰基】-1Η·吲嗓各基卜乙基）_乙醯胺

ί. 根據一般程序I之醯胺偶合： •胺· 1-/、氣外1： °疋-4-基-1，3-二氫苯并口米。坐酸：3-(2-乙醯胺基-丙基）_ιη-吲哚_2_緩酸， ES_MS m/e (%) : 458.6 (Μ-Η+)。

實例6 Ν-(2·{5-甲氧基-7-硝基·2-[4-(2-網基_2,3-二氫-苯并咪唾小基)六氫峨咬-1-幾基ΗΗ-吲哚_3_基卜乙基)_乙酿胺、

根據一般程序I之醯胺偶合： 126762 •45- 200829570 胺：1-六氫p比唆-4-基-1，3_二氫-苯并a米。坐-2-酮， -酸：3-(2-乙醯胺基-丙基）_ιη·η丨嗓-2-魏酸， ES-MS m/e (%) : 519.6 (Μ-Η+) 〇實例7 5_甲氧基_2_[4-(2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑小基六氫吡啶小羰基]_7,8_二氫-1H_哌喃并[2,3-g】峭哚-9-酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑_2-酮， -酸：5-曱氧基-9-酮基-1，7,8,9-四氫·哌喃并[2,3_g]啕哚_2_羧酸， ES_MS m/e (%) : 461.5 (M+H+)。實例8 4_氟_Ν_{2_[4·(2_酮基_2，：5_二氫_苯并咪唑小基）_六氫吡啶小羰基ΗΗ-吲哚_3_基}-苯曱醯胺 126762 46- 200829570

根據一般程序i之醯胺偶合：

-胺· 1-六氮p比σ定-4-基-1，3-二鼠-苯弁ϋ米嗤-2-嗣’ -酸：3-(4-氟-苯甲醯胺基）-1Η·吲哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%)·· 498.5 (Μ+Η+)。實例9 2,4,5-三甲基-N-{2-[4-(2-酮基-2,3-二氳-苯并咪峻·1-基)-六氫咐咬 1-羰基ΗΗ·吲哚-3-基}-苯曱醯胺

根據一般程序I之醯胺偶合： -月安· 1-六氣ρ比σ定-4-基-1，3-二鼠苯弁口米吐-2-嗣’ -酸：3-(2,4,5-三甲基-苯甲醯胺基）-1Η-4丨哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 522.6 (Μ+Η+)。 126762 -47- 200829570 實例ίο N-{5-甲氧基_2-[4_(2-酮基-2,3-二氫苯并咪唑小基六氫吡啶小羰基】_1Η丨哚-3-基}-2-确基·苯甲醯胺

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1·六氫吡啶冰基-1，3-二氫-苯并咪唑_2•酮， -酸：5-甲氧基-3-(2-硝基-苯曱醯胺基）_1H_吲哚_2_羧酸， ES-MS m/e (%) : 555.5 (M+H+)。實例11

N-{5-甲氧基-2-[4-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基)六氫吡啶小幾基】_1H_啕哚-3_基}-2_頌基_苯甲酿胺

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫p比σ定基-1，3-二氫-苯并咪唾_2__， 126762 -48- 200829570 -酸：3-(4-氟-苯甲醯胺基）-5-甲基-1H-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 512.5 (M+H+)。實例12 Ν·{5-甲氧基-2_[4_(2_嗣基-2,3·二風-苯并味唾_1_基）六風峨咬_1_ 幾基]-1Η-ρ5丨嗓_3-基}_2-硝基-苯甲酿胺

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六鼠ρ比咬-4-基-1，3·二鼠-苯弁味11 坐_2_闕’ -酸：5-甲基-3·(3-三氟甲基-苯甲醯胺基）-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 560.6 (Μ-Η+)。實例13 1_[1-(5-溴基·3·甲基-1H-吲哚_2·羰基）六氫吡啶-4_基]-1,3-二氫- 苯并0米吐-2-綱

根據一般程序I之醯胺偶合： 126762 • 49- 200829570 -胺· 1-六鼠口比唆-4-基-1，3-二鼠-苯弁σ米唾-2-嗣’ -酸：5-溴基-3-甲基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 453·4 (Μ+Η+)。實例14 {2-[4_(2-嗣基_2,3_二氮·苯并味峻-1-基）-六氮p比唆-1-幾基】哚各基}-醋酸乙酯

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六氣口比σ定-4-基-1，3·二鼠-苯弁17米吐-2-嗣’ -酸· 3-乙氧域基甲基-1Η·ρ?丨嗓-2-竣酸’ ES-MS m/e (%)·· 447.5 (Μ+Η+)。

實例15 1-[1-(5-敦基_1Η_ρ5丨嗓_2_幾基）-六風p比淀-4-基】-1，3-二風苯并111 米唾-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合·· 126762 -50- 200829570 -胺：1-六氫外ti咬-4·基-1，3-二氫-苯并味嗤-2-酮， -酸· 5-氣基_1Η-ρ?|嗓-2·魏酸， ES-MS m/e (%) : 379.4 (M+H+)。實例16 1-[1-(4-乙基_5_甲基-1H-峋嗓_2_艘基）-六氫π比咬-4-基】-1,3-二氩_ 苯并咪唑-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六氮外b σ定-4-基-1，3-二鼠-苯弁p米唾-2-綱， -酸：4-乙基-5-甲基-1H-峋哚-2-羧酸（根據DE 2203542製成） ES-MS m/e (%) : 403.5 (M+H+)。實例17 1-[1-(5-甲氧基-1Η-ρ5丨嗓_2_幾基)-六氫p比咬一-基卜I，3·二氣_苯并味峻-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合： 126762 -51 · 200829570 -胺· 1-六氮p比ϋ定_4_基-1，3-二鼠-苯弁味嗤-2-S同’ -酸：5-甲氧基-1H-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 391.5 (M+H+)。實例18 1·[1·(5氣基-1H-啕哚-2-羰基)-六氫吡啶-4-基】-1,3-二氫·苯并咪唆-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合：胺· 1-六鼠口比。定-4-基-1，3·二氮-笨弁。米嗤-2-嗣’ 酸·· 5-氯基-1Η-啕哚-2·羧酸， ES-MS m/e (%) : 393·5 (Μ+Η+)。實例19 1-[1_(1H_啕哚_2-羰基）-六氫吡啶-4-基】-1,3-二氫苯并咪唑-2-_

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六鼠口比σ定-4-基-1，3·二鼠-本弁σ米唾-2-嗣’ -酸：1Η-吲哚-2-羧酸， 126762 -52- 200829570 ES-MS m/e (%) : 359.1 (M-H+)。實例20 l-【l-(4_甲基嗓·2_幾基)-六氫p比咬基】-1，3_二氫-苯并口米 -2-嗣

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮， -酸：4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 375.5 (M+H+)。實例21 1-[1-(3-苯基-ΙΗβ卜朵_2_擬基)-六氫峨咬-4_基]_1，3_二氫·苯并味也-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1·六氫ρ比π定冬基_ι，3-二氫·苯并味唾-2-iiq， -酸：3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸， 126762 -53 - 200829570 ES-MS m/e (%) : 437·5 (M+H+)。實例22 1_[1-(1-甲基-1Η-啕哚-2-羰基)-六氫吡啶_4·基]-1，3-二氫-苯并咪峻-2·_

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1_六氮说ϋ定-4-基-1，3-二氣-苯弁啼ϋ坐-2-嗣’ -酸·· 1-曱基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 375.5 (Μ+Η+)。實例23 1-[1-(4,5-二甲基-1H_峋哚-2-羰基）_六氫吡啶-4基】·1，3-二氫-苯

并11 米-2-嗣

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫说咬-4-基-1，3-二氫-苯并味唾-2-酮’ 126762 -54- 200829570 -酸：4,5-二甲基-1H-吲哚-2·羧酸（根據DE 2203542製成） ES-MS m/e (%) : 389.5 (M+H+) 〇實例24 1-[1_(5_氣基-4-甲基_1H_啕哚_2_羰基）-六氫p比咬_4_基]_1，3_二氫- 苯并咪唑-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六氫吨咬-4-基-1，3-二氫-苯并味a坐-2-酉同， -酸：5-氯基-4-曱基-1Η-啕哚-2-羧酸（根據DE 2203542製成） ES-MS m/e (%) : 407·5 (Μ-Η+)。實例25 I， 1·[1"·(5·氟基-4_甲基·1Η-Θ丨嗓·2·幾基）_六氫π比咬-4-基]-1，3·二氩- 苯并咪唑_2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合： 126762 -55- 200829570 胺.1-六氮p比咬-4-基-1，3-二氣苯弁π米ϋ坐-2-S同， -酸·· 5-氟基-4-甲基-1H-峋哚-2-羧酸（根據DE 2203542製成） ES-MS m/e (%) : 393.5 (M+H+)。實例26 1-[1-(6,7_二甲基-1Η_ρ5丨嗓幾基)-六氫ρ比咬基】_ι，3_二氫_苯并喃唾-2-嗣

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫峨唆-4-基·1，3-二氳-苯并咪唆_2_酮， -酸：6,7-二甲基_1Η-吲嗓-2-羧酸， ES_MS m/e (%) : 389.5 (Μ+Η+) 〇實例27 1_[1·(3_乙基冰甲基-1H-啕哚：羰基）_六氫吡啶_4_基h，3_二氣苯并咪唑-2-酮

126762 -56- 200829570 根據一般程序i之醯胺偶合：胺· 1-六氮？比σ定-4-基-1，3-二鼠苯弁口米1^坐-2-嗣’ -酸：3-乙基-4-甲基-1H-啕哚-2-羧酸 ES-MS m/e (%) : 403.5 (M+H+)。實例28 1-[1-(3-乙基-5-甲基_1Η·ρ5丨嗓-2-幾基）_六風口比唆_4_基】_1，3_二風· 苯并π米唾-2-嗣

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六鼠口比咬-4-基-1，3-二鼠-苯弁1:1 米吐-2-嗣’ -酸：3-乙基-5-甲基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 403.5 (Μ+Η+)。實例29 1-[1-(3乙基丨嗓-2-幾基）-六氮峨咬-4-基]-1，3-二風苯并口米啥-2-酮

126762 -57· 200829570 根據一般程序i之醯胺偶合：胺· 1-六氮p比咬-4-基-1，3-二鼠苯弁口米σ圭-2-嗣’ -酸· 3-乙基- 丨嗓-2-竣酸’ ES-MS m/e (%) : 389·5 (M+H+)。實例30 1-[1-(3,7-二甲基-1Η-啕哚_2_羰基）-六氫吡啶-4-基】-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合：胺· 1-六氮口比咬-4-基-1，3-二鼠-苯弁味°坐-2-嗣’ -酸：3,7-二甲基-1Η-吲哚_2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 389.5 (Μ+Η+)。實例31 1-[1_(3,5,7_二甲基_1Η·ρ5丨嗓-2_幾基）_六風p比咬-4-基]-1,3-二風苯并咪唑-2-酮〇>。

126762 -58 - 200829570 根據一般程序i之醯胺偶合： -胺· 1-六氮p比咬-4-基-1，3-二鼠-苯弁味ϋ坐-2·自同’ -酸：3,5,7-三甲基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 403.5 (Μ+Η+)。實例32

Hl-(5-溴基-1H-啕哚-2-羰基)-六氫吡啶_4_基】-1，3·二氫-苯并咪唆-2-_

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺· 1-六鼠说^定-4-基-1，3-二氮-笨弁1:1米嗤-2-嗣’ -酸· 5->臭基-1Η-ρ?1 ρ朵-2-竣酸， ES-MS m/e (%) : 439.0 (Μ+Η+)。實例33 1-[1·(3_卞基-5-曱基-1Η·ρ5丨嗓-2-幾基）_六風p比咬·4-基]-1，3-二風_ 苯并咪唑-2-酮

126762 -59- 200829570 根據一般程序i之醯胺偶合： -胺：1-六氫ρ比咬·4_基-i，3-二氫-苯并哺吐， -酸：3-苄基-5-曱基-1H-啕哚-2-羧酸（根據 Khimiko-Farmatsevticheskii Zhumal (1969)，3 (7)，10-15 製成）， ES-MS m/e (%) : 463.6 (M-H+) 〇實例34 1-[1-(5-甲基-3-苯基·1Η-〃5卜朵-2-叛基）-六氫〃比咬-4-基]二氣苯并咪唑-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶-4-基-1，3-二氳-苯并咪唑-2-酮，酸：5-曱基-3-苯基-1Η-Η丨哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 449_5 (Μ-Η+)。實例35 1_[1-(6-曱氧基-3-甲基-1H-啕哚-2-羰基）-六氫吡啶-4-基]_1，3_二氫-苯并咪唑-2-酮 126762 -60- 200829570

根據一般程序i之醯胺偶合： -胺：1-六氫外b咬-4-基-1，3-二氫-苯并味唾-2-S同，

-酸：6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸（根據有機化學期刊 (1997)，62 (26)，9298-9304 製成） ES_MS m/e (%) : 405·5 (M+H+) 〇實例36 1-[1_(4,7-二甲基_1Η-ρ5丨嗓_2_幾基）-六氫p比咬·4_基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2_酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氮说°定-4-基-1，3-二氣-苯弁味唾-2-3同， -酸：4,7-二甲基-1H4丨哚-2·羧酸， ES-MS m/e (%)·· 389.5 (M+H+)。實例37 1-[1-(7-芊氧基-1H-啕哚_2_羰基)-六氫吡啶-4_基]·；!，3_二氣_笨并味唾-2-酮 126762 -61 - 200829570 ES-MS m/e (%) : 429.4 (M+H+) 0 實例41 1-[1·(5-曱氧基-6-曱基-m-W哚-2·羰基）_六氩吡啶_4_基卜1，3_二氮-苯并味唾-2-嗣

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1·六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮， -酸：5-甲氧基-6-甲基-1H-啕哚-2-羧酸 ES-MS m/e (%) : 405.5 (M+H+)。實例42 1_[1-(5演基-4-甲基-1Η-Θ丨嗓-2-叛基）_六氫ττ比咬_4基】-1,3-二氫_

苯并咪唑-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氮^比。定-4·基-1，3-二氮苯弁11 米吐-2-S同’ -酸：5-溴基斗甲基·1Η_吲哚冬羧酸（描述於US 2004053979中） 126762 -64- 200829570

根據一般程序i之醯胺偶合：胺：1-六氫吡啶-4_基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，酸：7-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸（在WO 2004018428中所述之製備） ES-MS m/e (%) : 467.6 (M+H+)。實例38 1_[1_(4·氣基-5-甲氧基-1H4丨哚-2-羰基）-六氫吡啶-4·基】-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合：胺：1-六氫吡啶-4_基-1，3-二氫_苯并咪唑-2_酮， -酸：4-氣基-5-甲氧基-1H-吲哚_2_羧酸（在DE2203542中所述之製備） ES-MS m/e (%) : 425.4 (M+H+) 〇 126762 -62- 200829570 ES-MS m/e (%) : 451.5 (M-H+)。實例43 1-[1-(5氣基-1_甲基-1H·11?丨嗓-2·幾基）-六氮p比唆_4_基】_1，3·二氮- 苯并咪唑-2-酮

根據一般程序I之醯胺偶合：胺· 1-六氮ρ比17定-4-基-1，3-二鼠-笨弁味唾-2-S同’ -酸：5-氯基-1-甲基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 409.1 (Μ+Η+)。實例44 {2-[4-(2-嗣基-2,3·二氮-苯并17米嗤-1_基）-六乳p比咬-1-魏基】⑼嗓

-1-基}•乙赌

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氮。定-4-基-1，3-二鼠-苯弁味唾-2-S同， -酸：1-氰基曱基-1Η-啕哚-2-羧酸， ES-MS m/e (%) : 400.4 (Μ+Η+)。 126762 -65- 200829570 氰基甲基_1H-吲噪-2邊酸

於1·〇當量1-氰基甲基_1Η-4丨哚-2-羧酸乙酯在THF/H20混合物（(9/1)中之溶液内，添加Li〇HH2〇 (1〇當量），並將反應混合物在室溫下攪拌6小時，酸化至pH2，然後部份濃縮，直到粗產物沉澱為止，將苴滹屮，祐Ft η、本、 ^ 肘，愿出亚以Et2〇洗滌，然後乾燥，而得所要之產物，為淡黃色固體（70%)。卞 ES-MS m/e (%) : 199·0 (M-H+) p 實例45 {5_氣基-2-[4-(2-酮基 _2,3-二 _2,3-二氫·苯并咪唑小基）六氳吡啶·工基Mh朵-1-基卜乙腈

根據一般程序I之酿胺偶合：

ES-MS m/e (%)·· 434·1 (M+H+)。 5_氣基_1_氰基甲基丨嗓_2遍酸 126762 -66 - 200829570

? r^N ci 於1·〇當ϊ 5-虱基+氰基甲基·1H_吲哚冬羧酸乙酯（根據印度化學期刊，段落B:有機化學，包括醫藥化學（1989)，28b(i2) 1065-8製成）在THF/H2〇混合物_中之溶液内，添加 Li0H.H20 (1.0 t I )，並將反應混合物在室溫下授掉6小時，酸化至pH2，然後部份濃縮，直到粗產物沉澱為止，將其濾出’並以Et20洗滌’然後乾燥’而得所要之產物，為淡黃色固體（84%)。 ’、 ES-MS m/e (%) : 232·9 (M-H+)。實例46 {5_氣基冬[4-(2-酮基_2,3_二氫·苯并咪唑小基）_六氫吡啶小羰基ΗΗ-啕哚-7·基卜乙腈

根據一般程序I之醯胺偶合： -月女· 1-六氫峨咬-4-基·1，3-二氫苯并口米嗤_2-顚），酸：5-氯基-7-氰基甲基-1Η-吲哚-2-羧酸（於後文所述）， ES-MS m/e (%) : 434.3 (Μ+Η+)。 a) 2-[(4-氣基-2-甲基-苯基）_亞肼基】-丙酸乙酯於0.55克（2.85毫莫耳）（4-氯基-2-甲基·苯基）·肼在醋酸（5毫 126762 -67- 200829570 升）中之經攪拌溶液内，添加0·34克（2·91毫莫耳）丙酮酸乙酯。將混合物在35°c下攪拌2小時，傾倒在飽和NaHC〇3水溶液上，然後以醋酸乙酯萃取。使合併之有機相以s〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得〇·7〇2克（97%)2_[(4_氯基_2•甲基-苯基）-亞肼基]-丙酸乙酯，為淡橘色固體。 b) 5·氣基-7-甲基-1Η_吲嗓-2-缓酸乙g旨在密封管中，於0.70克（2·75毫莫耳）2-[(4·氣基-2-甲基-苯基）- 亞肼基]-丙酸乙酯之溶液内，添加甲苯（1〇毫升）與Amberfyst 15 (1.60克）。將反應混合物在12〇它下加熱過夜。使反應混合物在真空下濃縮，並藉急驟式層析純化（Si〇2，Et〇Ac/Hex 1/6)，獲得0.22克（34%) 5·氯基_7_甲基-1H，哚-2-羧酸乙酯，為白色固體。ES-MS m/e (%) : 238.1 (M+H+)。 c) 5_氣基甲基丨哚-I，2-二羧酸[第三-丁酯2_乙醋於0.22克（0.9毫莫耳）5-氯基-7-曱基-1H-吲嗓-2-羧酸乙酯在 CH2Ci2(io毫升）中之溶液内，添加〇·21克二碳酸二-第三-丁酯、0_13毫升EtgN及23毫克DMAP。將反應混合物在室溫下授拌2小時，傾倒在HC1 1M水溶液上，並以ch2 Cl2萃取。使反應混合物在真空下濃縮，並藉急驟式層析純化（Si〇2， EtOAc/Hex 1/9)，獲得〇.30克（97%) 5_氯基丨甲基蚓哚4,2_二羧酸1-第三-丁酯2-乙酯，為淡黃色固體。 d) 7·溪基甲基-5·氣丨嗓-1，2-二叛酸1-第三-丁酿2_乙醋於0.30克（0.9毫莫耳）5-氯基-7-甲基4卜朵_ι，2·二魏酸μ第三_ 丁酯2-乙酯在CC14(10毫升）中之溶液内，添加〇16克Ν_溴基琥珀醯亞胺（NBS)與11毫克過氧化二苯曱醯。將反應混合物於 126762 -68 - 200829570 回流下加熱一小時，並冷卻至室溫。濾出琥珀醯亞胺，及在減壓下移除溶劑，而得〇·35克（95%)孓溴基甲基士氯，哚 -1，2-二致酸丨_第三_丁酯2_乙酯，為淡褐色固體。將此產物直接使用於下一步驟（不安定）。 e) 5-氣基氰基曱基4丨嗓二羧酸i第三-丁酯乙酯於1.00克（2.4毫莫耳）7-溴基曱基-5ϋ哚-1，2-二羧酸1-第二-丁 S旨2-乙酯在DMSO (10毫升）中之溶液内，在室温下，添加〇·12克氰化鈉。將反應混合物在室溫下攪拌一小時，傾倒在飽和氯化銨水溶液上，並以Et〇Ac萃取產物。使合併之有機相以NasSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。急驟式層析 (Si02 ’ EtOAc/Hex 9/1)，獲得〇·31 克（36%) 5-氯基-7-氰基甲基 _

Mh朵-1，2-二羧酸1_第三·丁酯2_乙酯，為淡黃色油。〇 5-氣基-7_氰基甲基丨嗓-2-叛酸乙酉旨於〇·30克（0.8毫莫耳）5_氯基_7_氰基甲基蚓哚义2_二綾酸丄_ 第三-丁酯2-乙酯在CH2C12(8毫升）中之溶液内，在室溫下，添加2毫升TFA。將反應混合物在室溫下攪拌一小時，及於真空下濃縮。使粗製物溶於Et0Act，並以NaHC〇3水溶液中和。使合併之有機相以NhSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。預備 HPLC (30% CH3 CN/H2 0)，獲得 81 毫克（35%) 5_氣基·7_氰基甲基丨哚-2-羧酸乙酯，為白色固體。 g) 5-氣基-7-氰基甲基卜朵_2_叛酸於81毫克（0.3毫莫耳）5_氯基_7_氰基甲基_ih_m丨哚_2_幾酯在 THF/EtOH/H2r 羧酸乙

然後毫克 Li0H.H20。 126762 -69- 200829570 以HCl 1M水溶液酸化。以EtOAc萃取產物，及在真空下濃縮，而得71毫克（98%) 5_氯基-7-氰基甲基-1H·啕哚羧酸，為白色固體。ES-MS m/e (%) : 232·9 (M-H+)。實例47 1-[Η5-氣基-1Η·啕哚-2-羰基)_六氫吡啶_4_基]-1,3-二氫4丨嗓酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶冰基-1，3-二氫·吲哚-2-酮， -酸：5-氣基_1H-H卜朵-2-魏酸， ES-MS m/e (%) : 394.4 (M+H+)。實例48 (4-苯并三唑-1_基-六氫吡啶小基氣基-1H-W哚基）-甲酮

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-六氫吡啶-4-基-1H-苯并三唑， -酸：5-氯基-1H-M丨哚-2·羧酸， ES-MS m/e (%) : 380.4 (M+H+) 〇 126762 -70-

Claims

200829570 十、申請專利範圍：

其中 X與γ係選自以下之組合： X 為 NR7，且 Y 為 C=0， X 為 CH2，且 Y 為 C=0， X-Y 為 N=N，或 X為Ο，且Y為00 ; R1為氫， CV6-烷基，視情況被CN或OH取代，或 -(Ci _6-次烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫， Ch-烧基， Ci 6 -烧氧基’ -(Cu-次烷基）-NRcRd， -(C卜 6-次烷基）-C(0)Rf，苄基，視情況被一或多個鹵基、鹵基CV6-烷基、Cb6_ 烧基、Cl · 6 -烧氧基、_基-Cl _ 6 -烧氧基、石肖基或氣基 126762 200829570 取代，或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基烷基、C^-烧基、Cl· 6-烧氧基、鹵基6 -烧氧基、硕基或氰基取代； R3為獻、鹵基或Cl- 6 -烧基； R4為氫，鹵基’ Ch-烧基，鹵基烧基， Ci - 6 -烧氧基’ 鹵基Ci _ 6 -烧氧基’或 •0-C2 -1 〇 -細基， R5為氫、鹵基、（：卜6_烷基或Ch-烧氧基；或R4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環，其中 -R4-R5-為-0-(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2 ; R6為氫， C卜6-烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， -(Ch-次烷基）-NRgRh， -(C! - 6 -次烷基）-C(0)-NRi Rj， -〇-苄基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Ch-烷基、cv6-烧基、Cl _ 6 -烧氧基、鹵基-Cl _ 6 -烧氧基、石肖基或氰基取代，硝基’ 126762 200829570 鹵基，氰基， Ci -6 -烧氧基，鹵基Q ·6-烧氧基，鹵基C! _ 6 -烧基， -(Ch-次烷基）-C(0)Rf，苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl - 6 -烧基、C! · 6 -烷基、C^-烷氧基、鹵基-Cu-烷氧基、硝基或氰基取代， -(Cu-次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6_員環烷基，各視情況被一或多個鹵基、鹵基Ci - 6 -烧基、q - 6 - 燒基、Cn烧氧基、鹵基-Cy烷氧基硝基或氰基取代；或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環，其中 -R5-R6·為-〇-(CH2)n-c(o)-， -C(0)-(CH2 )n -0_，或 -0-(CH2)n_〇-，其中 n 為 1 或 2 ; R7為氫或Cn烧基； R、R9、Rio及R11各獨立為氫、函基、Cn烧基、函基Ci_6_ 燒基、C!·6·烷氧基或_基心^烷氧基； Ra、Rb、Ri及Rj各獨立為氫， 126762 200829570 Ci - 6 -烧基’ -(Ci - 6-次烧基）-NRkR1，其中Rk與R1各獨立為氫或Ci6_烷基，或Ra與Rb，或Ri與Rj和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群； Rc、Rd、Rg及Rh各獨立為

氫， Cl - 6 -烧基， -C(0)Re 或-S(0)2Re，其中Re係選自以下之基團氫， Cl -6 -焼基，及苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C16-烷基、 Cw烷基、Cl_6_烷氧基、_基必_6-烷氧基、硝基或氰基取代；或RC與Rd，或Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環’包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群；起形成異吲哚或RC與Rd,或咫與妒和彼等所結合之氮 •1，3-二酮； Rf係選自氫， Cl - 6 -燒基， 126762 200829570 Cl-p烷氧基；或笨基’視情況被一或多個鹵基、鹵基q _ 6 -烧基、c〗-c 6 - 燒基、Cn烧氧基、鹵基-Cn烧氧基、硝基或氰基取代； - 或其藥學上可接受之鹽。如明求項1之式（I)化合物，其中 Rl為氫或ci-6-烷基，視情況被CN或OH取代。 3·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R2為氫， Cl-6_烷基，烷氧基， -(C 卜 6-次烷基）-NRcRd，其中RC與Rd各獨立為氫， -C(0)Re 或-S(0)2Re，〔其中Re係選自以下之基團氫， C! _6 -烧基’或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn 烧基、q - 6 -嫁基、Cb 6 _燒氧基、鹵基_ci 6_ 烷氧基、硝基或氰基取代，或 Re與Rd和彼等所結合之氮一起形成異啕哚二酮， -(ci-6_次烧基）-C(0)Rf，其中Rf係選自 126762 200829570 氫， Cl -6 -烧基’ Ci -6-烧氧基，或苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C1-6-院基、 . Ch-烧基、q _6·烧氧基、鹵基A ·6-烧氧基、硝 , 基或氰基取代；苄基，視情況被鹵基、鹵基Cu-烷基、Ch-烷基、C〗-6-ζ \ 燒氧基、1¾基-Cl - 6 -烧氧基、頌基或氣基取代’或苯基，視情況被鹵基、鹵基C! -6-烧基、Ci _6-烧基、Ci _6-燒氧基、鹵基-C! - 6 -烧氧基、瑣基或氰基取代。 4·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R4為氫；鹵基； Cl -6 -燒基；或 Cl-6_烷氧基； G 或及4與R5係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環，其中 . _R4-R5-為-O(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2。 5·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R5為氫、Ci6-院基或Ch-烧氧基，或圮與^係結合在一起，以形成具有笨并部份基團之環，其中 -R4-R5-為·〇_(αί2)η-0-，其中 η 為 1 或 2。 6·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 126762 200829570 R6為氫， Q·6·烷基，視情況被cn或OH取代， -(匸1-6-次烷基）-通§妒，其中处與妒各獨立選自氫或〇16_烷基；或其中Rg與Rh和彼等所結合之氮一起形成五或六員雜環，包含一或兩個雜原子，選自氮、氧及硫之組群；

-(Ci - 6 -次烷基Rj，其中Ri與Rj各獨立為氫； Cb6-烷基； -(Cl - 6 -次烧基）-NRk Ri ; 其中Rk與R1各獨立為_ 馬虱或Ch·烧基；或R1與Rj和彼等所結合之_ <I —起形成五或六員雜環，包含一或兩個雜原子 g ^ 建自氮、氧及硫之組群； -0-芊基’視情況被一或多個夕_基、鹵基Ch-烷基、C卜6- 院基、C-i · 6 -烧氧基、_基 u 烷氧基、硝基或氰基取代；硝基；函基，氰基； Cl -6 -烧氧基；鹵基Ci · 6 -烧氧基；鹵基Cn烧基； 126762 200829570 -(Cy 次烷基）-C(0)Rf ; 其中Rf係選自氫； Ci - 6 -烧基； ^ C! -6 ·烧氧基；或 . 苯基，視情況被一或多個鹵基、鹵基C! -6 -烧基、 Ch-烧基、Cu-烷氧基、鹵基-Ch-烷氧基、硝 f . 基或氰基取代，苯基’視情況被一或多個鹵基、鹵基Cl - 6 -烧基、C! _ 6 烧基、Ci - 6 -烧氧基、鹵基-Ci _ 6 -烧氧基、確基或氰基取代； -(Cu-次烷基）-Rm，其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基，各視情況被一或多個鹵基、鹵基烷基、C^· 烧基、Ci · 6 -咸氧基、_基-Ci - 6 -烧氧基、硝基或 > 氰基取代；或或R5與R6係結合在一起，以形成具有苯并部份基團之環， > 其中 •R5-r6-為-a(cH2)n-c(o)-， -C(〇HCH2)n-0-，或 -CKCH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2。 7.如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R6為氫，烷基，視情況被CN或ΟΗ取代， 126762 200829570 -〇β卞基，視情況被一或多個鹵基、鹵基Cn烧基、Ci 6· 燒基、ci_6-炫氧基、鹵基烷氧基、硝基或氰基取代，或硝基；或R與R6係結合在一起’以形成具有苯并部份基團之環，其中 _R5 -R6 -為-〇-(ch2 )n -c(o)-， -C(0)-(CH2)n-0-，其中 η 為 1 或 2。 8·如請求項1或2之式⑴化合物，其中X為NR7，且γ為c=〇。 9·如睛求項1或2之式（I)化合物，其中X為CH2，且Y為〇〇。 10·如請求項1或2之式（I)化合物，其中X-Y為N=N。 U.如請求項i或2之式（I)化合物，其中X為〇，且γ為C=〇。 —種式①化合物，其係選自 {5_填基-2-[4-(2-酮基-2,3-二氫·苯并喃α坐-1-基）-六氫咐。定_ι_ 羰基l·啕哚_1_基卜乙腈， N_{5-甲氧基-2-[4-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑·1-基）_六氫叶匕啶-1-羰基]-1Η-4哚-3-基}-2-硝基-苯甲醯胺， 4-氟-Ν-{5-甲基-2-[4-(2·酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）·六氫吡啶小羰基]-1Η-吲哚-3-基}-苯甲醯胺， {2-[4-(2·酮基-2,3- —氫-苯弁味唾-1-基）-六氫ρ比σ定小幾基]-1Η-Θ卜朵-3-基}-醋酸乙S旨， 1-[1-(7-苄氧基-1Η-啕哚-2-羰基）-六氫吡啶-4-基]-l，3-二氫一苯并咪唾-2-酮， {5-氯基-2-[4-(2-酮基-2,3_二氫·苯并咪唑-1-基）-六氫吡啶小 126762 200829570 美炭基]p朵-i-基}-乙赌， {5-氣基-2_[4-(2-晒基_2,3_二鼠-苯弁味ϋ坐-1-基）-六氣说咬-1· 美炭基]-1Η·ρ?|嗓-7-基}-乙月青’ 1-[1-(5-氣基-1Η-ρ5| ρ朵·2-綠基）六氯外匕唆-4-基]-1，3-二氮丨嗓-2-酮，或 (4-苯并三唑-1-基-六氫吡啶-1-基）-(5-氯基-1Η-啕哚-2-基）- 甲酮。 13. —種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其包括使式（II) 化合物：

與式1胺反應之步驟

以獲得式（I)化合物，其中R1至R6、R8至R11、X及Y均如請求項1中之定義。 14. 一種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其包括使式 (1-1)化合物： 126762 -10- 200829570

，其其附

14中任一項之方與式R1 -hal親電子劑反應之步驟，獲得通式（1)化合物中R1至R6、R8至R11、X及Y均如請求項i中之定^，帶條件是R1不為Η。 15· —種式①化合物，其可藉由如請求項13與法獲得。 16. 如請求項之式①化合物，其係用於預防或治療痛經、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素之不適當分泌、二更化、腎病徵候簇、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症。 17. —種醫藥組合物，其包含如請求項i至Η中任—項之化合物。 . 、式（I) 队如請求項17之醫藥組合物，其中其可針對痛經、高血壓、 k性心臟衰竭、血管加壓素之不適當分泌、肝硬化、腎病徵候簇、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症使用。 19. -種如請求項!至12中任一項之式⑴化合物於藥劑製之用途。 2〇.如請求項19之用途，其中藥劑可針對痛經、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素之不適當分泌、肝硬化、腎病^候族、迷亂性強迫病症、焦慮及抑鬱病症使用。 126762 200829570 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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