DE60203917T2 - Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung hat 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on-Derivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Therapeutik zum Gegenstand.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine Affinität für die Rezeptoren V1b von Arginin-Vasopressin (AVP) und/oder für die Rezeptoren von Oxytocin (OT) auf und außerdem bei einigen unter ihnen eine Affinität für die Rezeptoren Via von AVP.
  • Das AVP ist ein Hormon, das für seine antidiuretische Wirkung und für seine Wirkung bei der Regulierung des arteriellen Druckes bekannt ist. Es stimuliert mehrere Typen von Rezeptoren: V1 (V1a, V1b), V2. Diese Rezeptoren finden sich insbesondere in der Leber, den Gefäßen (koronaren, renalen, cerebralen), den Plättchen, der Niere, dem Uterus, den Nebennieren-Drüsen, dem Pankreas, dem zentralen Nervensystem, der Hypophyse. Das AVP übt somit cardiovasculäre, hepatische, pankreatische, antidiuretische Wirkungen, Plättchenaggregations-Wirkungen und Wirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem und auf den Uterusbereich aus.
  • Das OT ist ein neurohypophysäres Hormon mit einer cyclischen Nonapeptid-Struktur, ähnlich der des AVP. Die Rezeptoren von OT befinden sich im wesentlichen im glatten Muskel des Uterus und in den myoepithelialen Zellen der Brustdrüsen. So spielt das OT eine wichtige Rolle beim Geburtsvorgang, da es in die Kontraktion des Uterusmuskels und in die Laktation eingreift. Außerdem finden sich die Rezeptoren von OT ebenfalls in den anderen peripheren Geweben und im Zentralnervensystem. Das OT kann somit Wirkungen in den cardiovasculären, renalen, endokrinen oder comportementalen Gebieten besitzen.
  • Die Lokalisierung der verschiedenen Rezeptoren ist beschrieben in: S. JARD et al., Vasopressin and Oxytocin Receptors: an overview, in Progreß in Endocrinology, H. IMURA and K. SHIZURNE ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183–1188, sowie in den folgenden Artikeln: L. Lab. Clin. Med., 1989, 114(6), 617–632 und Pharmacol. Rev., 1991, 43(1), 73–108.
  • Die Rezeptoren Via von AVP finden sich ganz besonders in zahlreichen peripheren Organen und im Gehirn. Sie wurden geklont, insbesondere bei der Ratte und beim Menschen, und sie regulieren die Mehrzahl der für AVP bekannten Wirkungen: die Plättchenaggregation; die Uteruskontraktionen; die Kontraktionen der Gefäße; die Sekretion von Aldosteron, von Cortisol, von CRF (engl. corticotropin-releasing factor) und vom adrenocorticotrophischen Hormon (ACTH, engl. adrenocorticotrophic hormon); die hepatische Glycogenolyse, die zellulare Proliferation und die hauptsächlichen zentralen Wirkungen von AVP (Hypothermie, Gedächtnis, ...).
  • Die Rezeptoren V1b wurden ebenfalls in der Adenohypophyse von verschiedenen Tierarten (Ratte, Schwein, Rind, Schaf ...) einschließlich des Menschen (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171–177; Y. ARSENIJEVIC et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383–391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991, 129(2), 1107–1109; Y. DE KEYSER et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215–220) identifiziert, wo sie die Freisetzung des adrenocorticotrophischen Hormons durch AVP stimulieren und die Wirkungen von CRF auf die Freisetzung von ACTH potentialisieren (G. E. GILLIES et al., Nature, 1982, 299, 355). Im Hypothalamus induzieren die Rezeptoren V1b außerdem eine direkte Freisetzung von CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503–508) und sind bei diesen verschiedenen Fällen in Streßsituationen einbezogen.
  • Diese Rezeptoren V1b wurden ebenfalls bei der Ratte, beim Menschen und bei der Maus geklont (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 1994, 356, 215–220; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1994, 269(43), 27088–27092; M. SAITO et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212(3), 751–757; S. J. LOLAIT et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783–6787; M. A. VENTURA et al., Journal of Molecular endocrinology, 1999, 22, 251–260) und verschiedene Untersuchungen (Hybridisierung in situ, PCR, engl. Polymerase Chain Reaction, ...) haben eine ubiquitäre Lokalisierung dieser Rezeptoren in unterschiedlichen zentralen (insbesondere Gehirn, Hypothalamus und Adenohypophyse) und peripheren Geweben (Niere, Pankreas, Nebenniere, Herz, Lunge, Darm, Magen, Leber, Dünndarm, Blase, Thymus, Milz, Uterus, Netzhaut, Schilddrüse ...) aufgedeckt, und bei einigen Tumoren (hypophysären, pulmonalen ...) regen sie eine biologische und/oder pathologische Rolle an, die sich auf diese Rezeptoren und eine potentielle Einbeziehung bei verschiedenen Erkrankungen erstreckt.
  • Als Beispiel haben Arbeiten an der Ratte gezeigt, daß das AVP über die Rezeptoren V1b den endokrinen Pankreas reguliert und die Sekretion von Insulin und Glucagon (B. LEE et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095–E1100, 1995) oder die Produktion von Catecholaminen in der medullären Nebenniere stimuliert, die der Ort einer lokalen Synthese von AVP ist (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1996, 137(a), 3906–3914). So würde in diesem letzteren Gewebe das AVP über diese Rezeptoren eine ausschlaggebende Rolle bei einigen Typen von surrenalen Pheochromocytomen besitzen, die AVP absondern und aus diesem Grunde eine gleichbleibende Produktion von Catecholaminen bei ursprünglicher Hypertension induzieren, die gegenüber den Antagonisten der Rezeptoren von Angiotensin II und gegenüber den Inhibitoren des Conversions-Enzyms resistent ist. Die Nebennierenrinde ist ebenfalls reich an Rezeptoren Via, die bei der Produktion von Gluco- und Mineralcorticoiden (Aldosteron und Cortisol) einbezogen sind. Über diese Rezeptoren kann das AVP (zirkulierend oder lokal synthetisiert) eine Produktion von Aldosteron mit einer Effektivität induzieren, die mit der von Angiotensin II vergleichbar ist (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1995, 136(3) 1285–1295). Das Cortisol ist ein wirksamer Regulator der Produktion von ACTH, des Streßhormons.
  • Neuere Arbeiten haben gezeigt, daß die Nebennieren fähig sind, direkt CRF und/oder ACTG über die Aktivierung der Rezeptoren V1b und/oder V1a freizusetzen, die von den Zellen des Knochenmarks getragen werden (G. MAZZOCCHI et al., peptides, 1997, 18(2), 191–195; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84(6), 2195–2203).
  • Die Rezeptoren V1b werden außerdem als ein Tumormarker betrachtet. So überexprimieren beispielsweise die Tumore, die ACTH absondern, das sind einige pituitäre Tumore, einige Bronchialkarzinome (Lungenkrebs mit kleinen Zellen, engl. Small Cell Lung Cancers), pankreatische, surrenale und thyroide Karzinome, die in einigen Fällen ein Cushing-Syndrom induzieren (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G. A. WITTERT et al., Lancet, 1990, 335, 991–994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81(8), 2934–2941), die Rezeptoren V1b. Die Rezeptoren V1a sind ihrerseits ein spezifischerer Marker für Lungenkrebs mit kleinen Zellen (SCLC) (P. J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164(1), 66–73). So sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung offenkundige Werkzeuge für die Diagnose, die eine neue therapeutische Betrachtungsweise bei der Proliferation und beim Nachweis dieser Tumore anbieten, sogar in einem Früherkennungsstadium (Radiomarkierung; SPECT, engl. Single Photon Emission Computed Tomography; PET Scan, engl. Positron Emission Tomography Scanner).
  • Die reichliche Anwesenheit des Boten für die Rezeptoren V1b im Magen- und Darmbereich legt eine Implikation des AVP über diesen Rezeptor auf die Freisetzung von gastro-intestinalen Hormonen wie Cholecystokinin, Gastrin oder Sekretin nahe (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWA and S. YOSHIDA ed., Elsevier Science, 1995, 409–413).
  • Derivate von 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on wurden in einigen Patentanmeldungen als Liganden der Rezeptoren von Arginin-Vasopressin und/oder Oxytocin beschrieben. Es können hierzu die Patentanmeldungen WO 93/15051, EP 636608 , EP 636609 , WO 95/18105, WO 97/15556 und WO 98/25901 genannt werden.
  • Es wurden jetzt neue Derivate von 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on gefunden, die eine Affinität und Selektivität für die Rezeptoren V1b von Arginin-Vasopressin und/oder für die Rezeptoren von Oxytocin aufweisen, und außerdem bei einigen Verbindungen für die Rezepto ren Via. Diese Derivate besitzen keine Affinität für die Rezeptoren V2 von AVP.
  • So hat die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00050001
    zum Gegenstand, in der
    • – n gleich 1 oder 2 ist,
    • – X eine Gruppe -CH2-; -O-; -NH-; -O-CH2-; -NH-CH2-; -NH-CH2-CH2- darstellt;
    • – R1 ein Halogenatom; ein (C1-C4)-Alkyl; ein (C1-C4)-Alkoxy darstellt;
    • – R2 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; ein (C1-C4)-Alkyl; ein (C1-C4)-Alkoxy; einen Rest Trifluormethyl darstellt;
    • – R3 ein Halogenatom; ein (C1-C3)-Alkyl; ein (C1-C3)-Alkoxy; einen Rest Trifluormethyl; einen Rest Trifluormethoxy darstellt;
    • – R4 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; ein (C1-C3)-Alkyl; ein (C1-C3)-Alkoxy darstellt;
    • – R5 einen Rest darstellt, ausgewählt unter
      Figure 00050002
    • – R6 ein (C1-C4)-Alkoxy darstellt;
    • – R7 ein (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
    sowie ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, ihre Solvate und/oder ihre Hydrate.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome umfassen. Sie können daher in Form von Enantiomeren oder Diastereoisomeren existieren. Diese Enantiomeren oder Diastereoisomeren sowie ihre Mischungen, einschließlich der racemischen Mischungen, bilden einen Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können im Zustand von Basen oder von Additionssalzen mit Säuren existieren. Derartige Additionssalze bilden einen Teil der Erfindung.
  • Die Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren hergestellt, aber die Salze mit anderen Säuren, die für die Reinigung oder Isolierung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Form von Hydraten oder Solvaten existieren, nämlich in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Molekülen von Wasser oder mit einem Lösungsmittel. Derartige Hydrate und Solvate bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
  • Unter Halogen versteht man ein Atom von Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
  • Unter Alkyl versteht man einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder ein bis vier Kohlenstoffatomen wie den Rest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
  • Unter Alkoxy versteht man einen linearen oder verzweigten Rest Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder ein bis vier Kohlenstoffatomen wie den Rest Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.
  • Vorteilhafterweise betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), in denen R5 einen Rest darstellt, ausgewählt unter:
  • Figure 00060001
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der R1 ein Chloratom oder ein Rest Methyl ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Rest Methyl, ein Rest Methoxy oder ein Rest Trifluormethyl ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der R3 ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Rest Methoxy, ein Rest Ethoxy, ein Rest Isopropoxy, ein Rest Trifluormethoxy oder ein Rest Trifluormethyl ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der R4 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Methoxy ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der R5 ein 2-Pyridinyl, ein 3-Pyridinyl, ein 4-Pyridinyl, ein 2-Pyrimidinyl, ein 2-Pyrazinyl, ein 3-Pyridazinyl, ein 1,3-Thiazol-2-yl ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der R6 sich in Position -2- des Phenyls befindet und einen Rest Methoxy darstellt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der R7 einen Rest Methoxy darstellt.
  • Ganz besonders bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der
    • – n und X wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind;
    • – R1 ein Chloratom oder ein Rest Methyl ist;
    • – R2 ein Wasserstoffatom darstellt oder sich in Position -4- oder -6- des Indol-2-on befindet und ein Chloratom, einen Rest Methyl, einen Rest Methoxy oder einen Rest Trifluormethyl darstellt;
    • – R3 ein Chloratom, ein Fluoratom, einen Rest Methoxy, einen Rest Ethoxy, einen Rest Isopropoxy, einen Rest Trifluormethyl oder einen Rest Trifluormethoxy darstellt;
    • – R4 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Methoxy darstellt;
    • – R5 ein 2-Pyridinyl, ein 3-Pyridinyl, ein 4-Pyridinyl, ein 2-Pyrimidinyl, ein 2-Pyrazinyl, ein 3-Pyridazinyl, ein 1,3-Thiazol-2-yl darstellt;
    • – R6 sich in Position -2- des Phenyls befindet und einen Rest Methoxy darstellt;
    • – R7 einen Rest Methoxy darstellt;
    sowie ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, ihre Solvate und/oder ihre Hydrate.
  • Ganz besonders bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der
    • – n gleich 1 oder 2 ist;
    • – X eine Gruppe -CH2-; -O-; -NH- darstellt;
    • – R1 ein Chloratom darstellt;
    • – R2 ein Wasserstoffatom darstellt;
    • – R3 einen Rest Methoxy, einen Rest Ethoxy, einen Rest Isopropoxy darstellt;
    • – R4 ein Wasserstoffatom darstellt;
    • – R5 einen Rest darstellt, ausgewählt unter
      Figure 00080001
    • – R6 sich in Position -2- des Phenyls befindet und einen Rest Methoxy darstellt;
    • – R7 einen Rest Methoxy darstellt;
    sowie ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, ihre Solvate und/oder ihre Hydrate.
  • In noch mehr bevorzugter Weise bevorzugt man die Verbindungen der Formel (I), in der
    • – n gleich 1 ist;
    • – X eine Gruppe -CH2-; -O-; -NH- darstellt;
    • – R1 ein Chloratom oder einen Rest Methyl darstellt;
    • – R2 ein Wasserstoffatom darstellt oder sich in Position -4- oder -6- des Indol-2-on befindet und ein Chloratom, einen Rest Methyl, einen Rest Methoxy darstellt;
    • – R3 ein Chloratom, ein Fluoratom oder einen Rest Methoxy darstellt;
    • – R4 ein Wasserstoffatom darstellt;
    • – R5 einen Rest darstellt, ausgewählt unter
      Figure 00090001
    • – R6 sich in Position -2- des Phenyls befindet und einen Rest Methoxy darstellt;
    • – R7 einen Rest Methoxy darstellt;
    sowie ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, ihre Solvate und/oder ihre Hydrate.
  • Schließlich bevorzugt man noch mehr ganz besonders die Verbindungen der Formel (I), in der
    • – n gleich 1 ist;
    • – X eine Gruppe -O-; -NH-; -NH-CH2-CH2- darstellt;
    • – R1 ein Chloratom darstellt;
    • – R2 ein Wasserstoffatom darstellt;
    • – R3 ein Chloratom oder einen Rest Methoxy darstellt;
    • – R4 ein Wasserstoffatom darstellt;
    • – R5 einen Rest
      Figure 00090002
      darstellt;
    • – R6 sich in Position -2- des Phenyls befindet und einen Rest Methoxy darstellt;
    • – R7 einen Rest Methoxy darstellt;
    sowie ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, ihre Solvate und/oder ihre Hydrate.
  • Die folgenden Verbindungen
    • – 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 4-(2-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl;
    • – 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl;
    • – N-{5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(4-pyridinyl)-homopiperazin-1-carboxamid;
    • – N-{5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(3-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid;
    • – N-{5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid;
    • – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-3-{[3-oxo-3-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propyl]-amino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl;
    • – 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-6-methoxy-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl;
    • – N-{5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(2-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid;
    • – N-{5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid;
    • – N-{6-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid;
    • – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-fluorphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-fluorphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(3-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(3-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(3-pyridinyl)-1-homopiperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(1,3-thiazol-2-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
    • – 4-(3-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl;
    • – 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl;
    in Form von reinen optischen Isomeren oder in Form von Mischung sowie ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, ihre Solvate und/oder ihre Hydrate sind ganz besonders bevorzugt.
  • Gemäß einem weiteren ihrer Aspekte hat die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man: eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00120001
    in der
    R1, R2, R3, R4 und X wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind und:
    • – Y ein Hydroxy oder ein Chloratom darstellt, wenn X eine Gruppe -CH2-; -OCH2-; -NH-CH2-; -NH-CH2-CH2- bedeutet; oder
    • – Y ein Phenoxy darstellt, wenn X eine Gruppe -O-; -NH- bedeutet;
    • – W ein Wasserstoffatom darstellt, wenn X eine Gruppe -CH2-; -OCH2- bedeutet; oder
    • – W eine Gruppe
      Figure 00120002
      darstellt, in der R6 und R7 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind, wenn X eine Gruppe -O-; -NH-; -NH-CH2-; -NH-CH2-CH2- bedeutet
    mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00120003
    zur Reaktion bringt, in der n und R5 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind;
    • – wenn W eine Gruppe
      Figure 00120004
      darstellt, erhält man die erwartete Verbindung der Formel (I); oder
    • – wenn W ein Wasserstoffatom darstellt, bringt man die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00130001
      in Anwesenheit einer Base mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (V)
      Figure 00130002
      zur Reaktion, in der R6 und R7 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind und Hal ein Halogenatom darstellt.
  • Gegebenenfalls überführt man die Verbindung der Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in ein Salz.
  • Wenn Y ein Hydroxy darstellt, erfolgt die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit eines in der Peptidchemie verwendeten Kupplungsmittels wie Benzotriazol-1-yl-oxytris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat oder Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidino-phosphonium-hexafluorphosphat und in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Umgebungstemperatur.
  • Wenn Y ein Chloratom darstellt, erfolgt die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) bei Abwesenheit oder in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform sowie bei einer Temperatur zwischen –60°C und der Umgebungstemperatur. Bei Abwesenheit von Base verwendet man einen Überschuß der Verbindung (III).
  • Wenn Y ein Phenoxy darstellt, erfolgt die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, sowie bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Man erhält auf diese Weise entweder direkt eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (IV). Die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem Sulfonylhalogenid (V) erfolgt in Anwesenheit einer starken Base wie einem Metallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid oder ein Alkalialkoholat wie Kalium-tert.-Butylat in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran sowie bei einer Temperatur zwischen –70°C und der Umgebungstemperatur. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung einer Verbindung der Formel (V), in der Hal ein Chloratom darstellt.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können später vom Reaktionsmedium abgetrennt und nach klassischen Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) werden nach klassischen Techniken in Form der freien Base oder als Salz isoliert.
  • Die Verbindungen der Formel (II) werden nach verschiedenen Verfahrensweisen hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der -X- eine Gruppe -CH2- darstellt, Y ein Hydroxy bedeutet und W Wasserstoff ist, werden gemäß dem nachfolgenden SCHEMA 1 hergestellt, worin R1, R2, R3 und R4 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind und Alk ein (C1-C2)-Alkyl darstellt.
  • SCHEMA 1
    Figure 00150001
  • Bei der Stufe a1 von SCHEMA 1 stellt man eine Verbindung der Formel (VIII) durch Dehydroxylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (VI) mittels Einwirkung von Triethylsilan her, gemäß Bioorganic and Medicinal Letters, 1997, 7(10), 1255–1260.
  • Man kann ebenfalls eine Verbindung der Formel (VIII) herstellen durch Cyclisierungsreaktion (Stufe b1) einer Verbindung der Formel (VII) im stark sauren Medium, beispielsweise Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, gemäß der in WO 95/18105 oder in J. Org. Chem., 1968, 33, 1640–1643 beschriebenen Methode.
  • Man bringt in der Stufe c1 die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel Hal-CH2COOAlk zur Reaktion, in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor darstellt und Alk ein (C1-C2)-Alkyl ist, und zwar in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetallcarbonat (beispielsweise Kaliumcarbonat) und einem Alkalimetalliodid (beispielsweise Kaliumiodid), oder in Anwesenheit einer starken Base wie einem Alkalimetallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid) oder einem Alkalimetallalkoholat (beispielsweise Natriumethylat), um die Verbindung der Formel (IX) zu erhalten. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Aceton oder N,N-Dimethylformamid sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • In der Stufe d1 erhält man die erwartete Verbindung der Formel (II) durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (IX) im alkalischen Medium, unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxides wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Verbindung der Formel (VI) sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden wie in WO 95/18105 beschrieben herstellen.
  • So stellt man beispielsweise eine Verbindung der Formel (VI) durch Reaktion eines 1H-Indol-2,3-dion-Derivates der Formel (X)
    Figure 00160001
    in der R1 und R2 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einem Organomagnesiumderivat der Formel (XI)
    Figure 00170001
    in der R3 und R4 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Iod darstellt, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels her.
  • Man kann ebenfalls eine Verbindung der Formel (VI), in der R3 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert ist und R4 von Wasserstoff verschieden ist und sich in Position -3- oder -6- des Phenyls befindet, herstellen durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XXXIV)
    Figure 00170002
    in der R3 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert ist und R4 sich in Position -2- oder -5- des Phenyls befindet, mit einem Lithiumderivat wie n-Butyllithium, und anschließend das auf diese Weise erhaltene Lithium-Zwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel (X) zur Reaktion bringen. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Hexan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen –70°C und der Umgebungstemperatur.
  • Die 1H-Indol-2,3-dion-Derivate (X) sind im Handel verfügbar oder lassen sich nach in Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679–7682; Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303–7306; J. Org. Chem., 1977, 42(8), 1344–1348; J. Org. Chem., 1952, 17, 149–156; J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697–2703; Organic Synthèses, 1925, V, 71–74 und Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky und A. J. Boulton, Academic Press, New-York, 1975, 18, 2–58, beschriebenen Methoden herstellen.
  • Die Organomagnesiumderivate (XI) werden nach klassischen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt.
  • In besonderer Weise kann man die Verbindung der Formel (VI), in der R3 = (C1-C2)-Alkoxy und R4 = H, oder auch R3 = R4 = (C1-C2)-Alkoxy mit R4 in Position -3 oder -6 des Phenyls sind, R2 von einem Halogenatom verschieden ist und R1 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert ist, herstellen, indem nach dem folgenden SCHEMA 2 verfährt.
  • SCHEMA 2
    Figure 00180001
  • In Stufe a2 von SCHEMA 2 bringt man zuerst eine Verbindung der Formel (XII) mit einem Lithiumderivat wie n-Butyllithium zur Reaktion und setzt anschließend das auf diese Weise erhaltene Lithium-Zwischenprodukt mit einem Diethyloxalat um, um die Verbindung der Formel (XII) zu ergeben. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Hexan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen –70°C und der Umgebungstemperatur.
  • In Stufe b2 bringt man zuerst eine Verbindung der Formel (XIV) mit zwei Äquivalenten eines Lithiumderivates wie tert.-Butyllithium zur Reaktion und anschließend das auf diese Weise erhaltene Lithium-Zwischenprodukt mit der Verbindung der Formel (XIII), um die erwartete Verbindung der Formel (VI) zu ergeben. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Pentan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen –70°C und der Umgebungstemperatur.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) sind im Handel verfügbar oder werden in klassischer Weise synthetisiert.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) werden durch Reaktion der entsprechenden Anilinderivate mit Di-tert.-Butyldicarbonat nach klassischen Methoden hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden wie in WO 95/18105 oder in J. Org. Chem., 1968, 33, 1640–1643 beschrieben herstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der X = -CH2- ist, Y ein Chloratom darstellt und W = H ist, lassen sich ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in der Y = OH ist, durch Reaktion mit Thionylchlorid in einem Lösungsmittel wie Toluol sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels herstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der -X- eine Gruppe -O- darstellt, Y ein Phenoxy bedeutet und W =
    Figure 00190001
    ist, lassen sich nach dem folgenden SCHEMA 3 herstellen, worin R1, R2, R3, R4, R6 und R7 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • SCHEMA 3
    Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • In der Stufe a3 von SCHEMA 3 schützt man selektiv das Hydroxy einer Verbindung der Formel (VI), indem man beispielsweise Hexamethyldisilazan gemäß der in Synthetic Communications, 1993, 23(12), 1633–1641 beschriebenen Methode verwendet.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (XV) wird in Stufe b3 mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (V) in Anwesenheit einer starken Base nach den vorstehend beschriebenen Bedingungen zur Reaktion gebracht.
  • In der Stufe c3 ermöglicht die Abspaltung der Trimethylsilylgruppe von der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (XVI) die Verbindung der Formel (XVIII) zu erhalten. Die Reaktion erfolgt durch Einwirkung einer starken Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Aceton, Tetrahydrofuran, Wasser oder einer Mischung dieser Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Man kann ebenfalls eine Verbindung der Formel (XVIII) erhalten durch Reaktion in Stufe d3 von einer Verbindung der Formel (X) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (V) nach den vorstehend beschriebenen Bedingungen, gefolgt von der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (XVII) mit einem Organomagnesiumderivat der Formel (XI) nach den vorstehend beschriebenen Bedingungen.
  • In der Stufe f3 bringt man die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (XVIII) mit Phenylchlorformiat in Anwesenheit einer Base wie Pyridin und in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder auch ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C zur Reaktion und erhält die erwartete Verbindung der Formel (II).
  • Die Verbindung der Formel (VI) läßt sich nach den vorstehend beschriebenen Bedingungen herstellen. Man kann ebenfalls eine Verbindung der Formel (VI) durch Oxidation einer Verbindung der Formel (VIII) mit Hilfe von Luft in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid und in Anwesenheit von Dimethyldisulfid herstellen. Man kann ebenfalls eine Verbindung der Formel (VI) durch Hydrolyse eines Halogenides der Formel (XIX)
    Figure 00220001
    herstellen, in der R1, R2, R3 und R4 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, darstellt. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran sowie bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Verbindungen der Formel (XIX) sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden wie in WO 95/18105 beschrieben herstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der -X- eine Gruppe -NH- darstellt, Y ein Phenoxy bedeutet und W eine Gruppe
    Figure 00230001
    ist, lassen sich nach den in WO 95/18105 beschriebenen Verfahren herstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der -X- eine Gruppe -OCH2- darstellt, Y ein Hydroxy bedeutet und W Wasserstoff ist, lassen sich nach dem folgenden SCHEMA 4 herstellen, worin R1, R2, R3 und R4 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • SCHEMA 4
    Figure 00230002
  • In der Stufe a4 von SCHEMA 4 bringt man eine Verbindung der Formel (XIX) mit Methylglycolat in Anwesenheit einer starken Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion.
  • Die die auf diese Weise erhaltene Verbindung (XX) wird in Stufe b4 im alkalischen Medium nach den vorstehend in Stufe d1 von SCHEMA 1 beschriebenen Methoden hydrolysiert, und man erhält die erwartete Verbindung der Formel (II).
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der X = -O-CH2- darstellt, Y ein Chloratom bedeutet und W = H ist, lassen sich ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in der Y = OH ist, durch Reaktion mit Thionylchlorid nach der vorstehend angegebenen Methode herstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der X eine Gruppe -NH-CH2- darstellt, Y ein Hydroxy bedeutet und W eine Gruppe
    Figure 00240001
    ist, lassen sich nach dem folgenden SCHEMA 5 herstellen, worin R1, R2, R3, R4, R6 und R7 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • SCHEMA 5
    Figure 00250001
  • In der Stufe a5 von SCHEMA 5 bringt man eine Verbindung der Formel (XIX) mit dem tert.-Butylester von Glycin in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Umgebungstemperatur zur Reaktion.
  • Die die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (XXI) wird in Stufe b5 mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (V) in Anwesenheit einer starken Base nach den vorstehend beschriebenen Bedingungen zur Reaktion gebracht.
  • In der Stufe c5 wird die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (XXII) im sauren Medium hydrolysiert, indem man eine starke Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton, Wasser oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Umgebungstemperatur verwendet. Man erhält auf diese Weise die erwartete Verbindung der Formel (II).
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der X = -NH-CH2- darstellt, Y ein Chloratom bedeutet und
    Figure 00260001
    ist, lassen sich ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in der Y = OH ist, nach den vorstehend beschriebenen Methoden herstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der X eine Gruppe -NH-CH2-CH2- darstellt, Y ein Hydroxy bedeutet und W eine Gruppe
    Figure 00260002
    ist, lassen sich nach dem folgenden SCHEMA 6 herstellen, worin R1, R2, R3, R4, R6 und R7 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • SCHEMA 6
    Figure 00270001
  • In der Stufe a6 von SCHEMA 6 bringt man eine Verbindung der Formel (XIX) mit dem tert.-Butylester von β-Alanin in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Umgebungstemperatur zur Reaktion.
  • Die die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (XXIII) wird in Stufe b6 mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (V) in Anwesenheit einer starken Base nach den vorstehend beschriebenen Bedingungen zur Reaktion gebracht.
  • In der Stufe c6 wird die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (XXIV) im sauren Medium nach den vorstehend in Stufe c5 von SCHEMA 5 beschriebenen Bedingungen hydrolysiert. Man erhält auf diese Weise die erwartete Verbindung der Formel (II).
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der X = -NH-CH2-CH2- darstellt, Y ein Chloratom bedeutet und
    Figure 00280001
    ist, lassen sich ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in der Y = -OH ist, nach den vorstehend beschriebenen Methoden herstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind im Handel verfügbar oder können nach bekannten Methoden wie in J. Org. Chem., 1953, 18, 1484–1488; J. Med. Chem., 1978, 21(6), 536–542; Chem. Pharm. Bull., 1991, 39(9), 2288–2300; Tetrahedron Letters, 1998, 39, 617–620 oder in WO 97/28129 beschrieben hergestellt werden. Beispielsweise stellt man eine Verbindung der Formel (III) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XXV)
    Figure 00280002
    in der n wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert ist und Z Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XXVI) Hal-R5 (XXVI)her, in der R5 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod darstellt.
  • Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit oder bei Abwesenheit einer Base, in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol, Propan-2-ol, n-Butanol oder Acetonitril sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Wenn man eine Base verwendet, so wird diese ausgewählt unter den organischen Basen wie Diisopropylethylamin oder unter den Alkalimetallcarbonaten wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Bei Ab wesenheit einer Base erfolgt die Reaktion unter Anwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (XXV). Die Reaktion kann ebenfalls ohne Lösungsmittel durchgeführt werden durch Erhitzen der Mischung der Verbindungen (XXV) und (XXVI) auf Temperaturen in der Größenordnung von 140°C und 180°C.
  • Wenn Z eine N-Schutzgruppe darstellt, so entfernt man diese gegebenenfalls nach klassischen Methoden und erhält die erwarteten Verbindungen der Formel (III).
  • Die Verbindungen der Formel (XXV) oder der Formel (XXVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden wie in EP-0 469 984 B und WO 95/18105 beschrieben hergestellt. Die Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzolsulfonsäuren oder ihrer Salze, beispielsweise ihrer Natriumsalze oder ihrer Kaliumsalze, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit eines Halogenierungsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder N,N-Dimethylformamid sowie bei einer Temperatur zwischen –10°C und 200°C.
  • Das 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid wird gemäß J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008 hergestellt. Das 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid ist handelsüblich oder wird gemäß J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235–1239 hergestellt.
  • Um die Verbindungen der Formel (I) in Form von optisch reinen Isomeren zu erhalten, kann man die klassischen Techniken zur Auftrennung anwenden: beispielsweise fraktionierte Rekristallisationen eines ausgehend von der racemischen Base oder mit einer optisch aktiven Säure gebildeten Salzes, deren Prinzip bekannt ist, oder die klassischen Techniken der Chromatographie über eine chirale Phase.
  • Man kann ebenfalls die optisch reinen Verbindungen der Formel (I) ausgehend von einer optisch reinen Zwischenverbindung herstellen, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet wird.
  • Wenn man also wünscht, eine optisch reine Verbindung der Formel (I) herzustellen, in der -X- = -CH2- ist, so führt man die optische Auflösung einer Verbindung der Formel (II) durch, in der -X- = -CH2- darstellt, Y = OH bedeutet und W = H ist, gemäß dem in J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 7650–7651 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von (R)-Pantolacton als chiralem Reagens oder auch unter Verwendung eines chiralen Amins wie (+)-Cinchonin.
  • Man kann eine optisch reine Verbindung der Formel (I) herstellen, in der -X- = -O- ist, gemäß dem in dem folgenden SCHEMA 7 beschriebenen Verfahren, worin R1, R2, R3, R4, n und R5 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind und R ein Phenyl oder Isobutyl darstellt.
  • SCHEMA 7
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • In der Stufe a7 von SCHEMA 7 bringt man eine Verbindung der Formel (VI) mit Phenylchlorformiat in Anwesenheit einer Base wie Pyridin und in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder auch ohne Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C zur Reaktion.
  • Die die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (XXVII) wird in Stufe b7 mit einer Verbindung der Formel (III) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der Formel (XXVIII) zu erhalten.
  • Durch Reaktion der Verbindung (XXVIII) mit L-Leucinol (R = Isobutyl) oder D-Leucinol oder mit (R)-(–)-α-Phenylglycinol (R = Phenyl) oder (S)-(+)-α-Phenylglycinol erhält man in Stufe c7 eine Mischung der Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel (XXIX), die man beispielsweise durch Chromatographie oder Kristallisation auftrennen kann.
  • Durch Reaktion in Stufe d7 von einem Diastereoisomeren der Verbindung der Formel (XXIX) mit einer starken Base wie Natriummethylat in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhält man eine optisch reine Verbindung der Formel (XXX).
  • Die Reaktion der Verbindung (XXX) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (V) nach den vorstehend beschriebenen Methoden ermöglicht es, eine optisch reine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der X = -O- ist.
  • Wenn man wünscht, eine optisch reine Verbindung der Formel (I) herzustellen, in der -X- = -NH- darstellt, stellt man zunächst eine optisch reine Verbindung der Formel (II) her, in der -X- = -NH- darstellt, Y = Phenoxy bedeutet und
    Figure 00320001
    ist, nach dem folgenden SCHEMA 8, worin R1, R2, R3, R4, R6 und R7 wie bei einer Verbindung der Formel (I) definiert sind und Hal ein Halogen darstellt, vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • SCHEMA 8
    Figure 00320002
  • In der Stufe a8 von SCHEMA 8 bringt man eine Verbindung der Formel (XIX) mit (S)-(+)-α-Phenylglycinol oder (R)-(–)-α-Phenylglycinol zur Reaktion und erhält eine Mischung von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel (XXXI), die man durch Chromatographie oder Kristallisation auftrennen kann.
  • In der Stufe b8 erhält man durch Oxidation von einem der Diastereoisomeren der Verbindung (XXXI) mit Bleitetraacetat und Hydro lyse im sauren Medium eine optisch reine Verbindung der Formel (XXXII).
  • In der Stufe c8 ermöglicht die Reaktion der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (XXXII) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (V), gefolgt von der Reaktion der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (XXXIII) mit Phenylchlorformiat (Stufe d8) nach den in WO 95/18105 beschriebenen Methoden, die erwartete optisch reine Verbindung (II) zu erhalten.
  • Im Verlauf von irgendeiner der Stufen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder der Zwischenverbindungen der Formel (II), (III) oder (IV) kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, die reaktiven oder sensiblen funktionellen Gruppen zu schützen, wie die Gruppen Amin, Hydroxyl oder Carboxy, die die in irgendeinem der betreffenden Moleküle anwesend sind. Dieser Schutz kann unter Verwendung von üblichen Schutzgruppen erfolgen, wie sie in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene und P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons, 1991, oder in Protecting Groups, Kcienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag, beschrieben sind.
  • Die Entfernung des Schutzes kann in einer späteren Stufe zweckmäßig sein, und zwar unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden, die den Rest des betreffenden Moleküls nicht beeinträchtigen.
  • Die gegebenenfalls verwendeten N-Schutzgruppen sind klassische, dem Fachmann bekannte N-Schutzgruppen, wie beispielsweise die Gruppe tert.-Butoxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl, Benzyl, Benzhydryliden oder Benzyloxycarbonyl.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind neu und bilden einen Teil der Erfindung.
  • So hat gemäß einem ihrer Aspekte die Erfindung Verbindungen der Formel (IV) zum Gegenstand:
    Figure 00340001
    in der
    • – n gleich 1 oder 2 ist;
    • – X eine Gruppe -CH2-; -O-CH2- darstellt;
    • – R1 ein Halogenatom; ein (C1-C4)-Alkyl; ein (C1-C4)-Alkoxy darstellt;
    • – R2 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; ein (C1-C4)-Alkyl; ein (C1-C4)-Alkoxy; einen Rest Trifluormethyl darstellt;
    • – R3 ein Halogenatom; ein (C1-C3)-Alkyl; ein (C1-C3)-Alkoxy; einen Rest Trifluormethyl; einen Rest Trifluormethoxy darstellt;
    • – R4 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; ein (C1-C3)-Alkyl; ein (C1-C3)-Alkoxy darstellt;
    • – R5 einen Rest darstellt, ausgewählt unter
      Figure 00340002
      sowie ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, in Form von optisch reinen Isomeren oder in Form von Mischung.
  • Die obenstehenden Verbindungen der Formel (I) umfassen ebenfalls diejenigen, in denen ein oder mehrere Atome von Wasserstoff oder Kohlenstoff durch ihr radioaktives Isotop ersetzt wurden, wie beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff-14. Derartige markierte Verbindungen sind in biochemischen Untersuchungen und als Rezeptor-Liganden bei Forschungsarbeiten zum Metabolismus und zur Pharmakokinetik nützlich.
  • Die folgenden HERSTELLUNGEN und BEISPIELE veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • In den Herstellungen und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    Ether: Diethylether
    Isoether: Diisopropylether
    DMF: N,N-Dimethylformamid
    THF: Tetrahydrofuran
    DCM: Dichlormethan
    AcOEt: Ethylacetat
    TMEDA: N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    DIPEA: Diisopropylethylamin
    TFA: Trifluoressigsäure
    HMDS: Hexamethyldisilazan
    BOP: Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat
    PyBOP: Benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidino-phosphonium-hexafluorphosphat
    DCC: 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
    Chlorwasserstoff-Ether: gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Diethylether
    F: Schmelzpunkt
    TA: Umgebungstemperatur
    Eb: Siedetemperatur
    CLHP: Hochleistungs-Flüssig-Chromatographie
  • Die magnetischen Resonanz-Spektren des Protons (NMR 1H) werden bei 200 MHz in DMSO-d6 unter Verwendung des Pic von DMSO-d6 als Referenz aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen δ werden in Teilen pro Million (ppm) ausgedrückt. Die beobachteten Signale werden so ausgedrückt: s: Singulett; se: Singulett erweitert, d: Dublett; dd: aufgespaltetes Dublett; t: Triplett; td: aufgespaltetes Triplett; q: Quadruplett; m: massiv; mt: Multiplett.
  • Die NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der Verbindungen.
  • HERSTELLUNGEN
  • Herstellungen der Verbindungen der Formel (II)
  • Herstellung 1.1
  • 2-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in WO 95/18105 beschriebenen Verfahrensweise her. Man bereitet zunächst eine Lösung von 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid ausgehend von 16 g Magnesium in 35 ml Ether und einer Lösung von 124 g 1-Brom-2-methoxybenzol in 175 ml Ether. Dann gibt man tropfenweise unter Atmosphäre von Argon diese Lösung zu einer Mischung von 30 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 250 ml THF, zuvor im Eisbad gekühlt, und läßt anschließend unter Rühren die Temperatur auf TA ansteigen. Nach 1 Stunde Rühren bei TA gießt man die Reaktionsmischung langsam in eine gesättigte Lösung von NH4Cl und verdampft das THF unter Vakuum. Danach zentrifugiert man den gebildeten Rückstand und wäscht ihn mit Isoether. Man erhält auf diese Weise 42 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist bei der folgenden Stufe verwendet.
  • B) 5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 5,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 25 ml TFA und 10 ml Triethylsilan 24 Stunden lang unter Rückfluß. Danach konzentriert man die Reaktionsmischung bei 100°C unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 30 ml Isoether auf und läßt das Ganze 15 Stunden lang bei 20°C stehen. Anschließend zentrifugiert man den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Ether und dann mit Heptan. Man erhält auf diese Weise 4,3 g des erwarteten Produktes.
  • C) 2-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man erhitzt eine Mischung von 2,85 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 2,05 g Bromessigsäure-ethylester, 2,05 g KI und 3,1 g K2CO3 in 15 ml Aceton 20 Stunden lang unter Rückfluß. Dann filtriert man die Mineralsalze und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Anschließend extrahiert man den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach verreibt man den Rückstand in Isoether und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit AcOEt eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,55 g des erwarteten Produktes nach Rekristallisation in Isoether, F = 184–187°C.
  • D) 2-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Zu einer Mischung von 1,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml MeOH gibt man bei TA eine Lösung von 0,5 g NaOH in Pastillen in 10 ml Wasser und beläßt das Ganze 20 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Danach konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 20 ml Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit AcOEt, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1 an und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 1,15 g des erwarteten Produktes, F = 135–139°C.
  • Herstellung 1.2
  • 2-[5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
  • A) 1-Brom-2-ethoxybenzol
  • Man erhitzt eine Mischung von 17,5 g 2-Bromphenol, 66 ml Diethylsulfat und 170 ml einer Lösung von NaOH (10%) 2 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf TA extrahiert man mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 2 N Lösung von NaOH, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 19,6 g des erwarteten Produktes.
  • B) 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt eine Lösung von 2-Ethoxyphenylmagnesiumbromid ausgehend von 2,2 g Magnesium in 10 ml Ether und einer Lösung von 16,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 40 ml Ether her. Dann gibt man tropfenweise und unter Atmosphäre von Stickstoff diese Lösung zu einer Mischung von 5 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 20 ml THF, indem die Temperatur des Reaktionsmediums unter 35°C gehalten wird. Nach 2 Stunden Rühren bei TA gießt man die Reaktionsmischung in 200 ml 2 N HCl, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend nimmt man den Rückstand in warmem Isoether auf und läßt kristallisieren. Dann zentrifugiert man das gebildete kristalline Produkt, wäscht es mit Isoether und trocknet. Man erhält auf diese Weise 5,7 g des erwarteten Produktes, F = 251°C.
  • C) 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B) der Herstellung 1.1 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 4 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 15 ml TFA und 5,6 ml Triethylsilan. Man erhält auf diese Weise 3,6 g des erwarteten Produktes.
  • D) 2-[5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe C der Herstellung 1.1 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 3,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 2,2 g Bromessigsäure-ethylester, 2,2 g KI, 3,5 g K2CO3 in 20 ml Aceton. Man erhält auf diese Weise 1,7 g des erwarteten Produktes nach Fällung in Isoether, F = 181°C.
  • E) 2-[5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Man beläßt eine Mischung von 1,65 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 2 ml einer Lösung von NaOH (30%) in 50 ml Wasser und 20 ml THF 24 Stunden lang bei TA unter Rühren.
  • Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 100 ml Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit AcOEt, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH = 1 an, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,2 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 212°C.
  • Herstellung 1.3
  • 2-[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure, rechtsdrehendes Isomer
  • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
  • A) 1-Brom-2-isopropoxybenzol
  • Man stellt eine Lösung von Natriumethylat ausgehend von 280 ml EtOH und 7,3 g Natrium her, gibt 50 g 2-Bromphenol hinzu und beläßt das Ganze 30 Minuten lang bei TA unter Rühren. Anschließend setzt man 43 g Isopropylbromid hinzu und erhitzt 15 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einer 1 N Lösung von NaOH auf, extrahiert mit Ether, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend destilliert man das resultierende Öl unter reduziertem Druck und erhält 49,3 g des erwarteten Produktes in Form einer farblosen Flüssigkeit, Eb = 113–115°C unter 3366 Pa.
  • B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-isopropoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt eine Lösung von 2-Isopropoxyphenylmagnesiumbromid ausgehend von 6,3 g Magnesium in 20 ml Ether und 49,3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung her. Dann gibt man innerhalb von 3 Minuten diese Lösung zu einer Mischung von 13,3 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 30 ml THF und erhitzt anschließend 90 Minuten lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf TA gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eiskonzentrierter HCl, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 1 N Lösung von NaOH und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend nimmt man den Rückstand in warmem Isoether auf und nach dem Verreiben zentrifugiert man den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 17,4 g des erwarteten Produktes.
  • C) 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 3,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 15 ml TFA und 5,5 ml Triethylsilan 8 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit Isoether und danach mit DCM eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,2 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Heptan, F = 154°C.
  • D) 2-[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe C der Herstellung 1.1 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 2,55 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,67 g Bromessigsäure-ethylester, 1,66 g KI und 2,52 g K2CO3 in 12 ml Aceton. Dann chromatographiert man das erhaltene Produkt über Aluminiumoxid, indem man mit DCM und danach mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,6 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 193°C.
  • E) 2-[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Zu einer Lösung von 1,6 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml EtOH gibt man bei 40°C eine Lösung von 1 g NaOH in Pastillen in 10 ml Wasser und beläßt das Ganze 20 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 30 ml Wasser auf, erhitzt auf 40°C und filtriert den unlöslichen Anteil. Danach säuert man das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH = 1 an, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und trocknet. Man erhält auf diese Weise 1,15 g des erwarteten Produktes, F = 146–148°C.
  • F) 2-[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-acetat von (3R)-4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydro-3-furanyl, das am meisten polare Isomer
  • Man beläßt eine Mischung von 2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 10 ml Thionylchlorid 20 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Anschließend konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in DCM auf, konzentriert das Lösungsmittel bei TA unter Vakuum und erhält 2 g Säurechlorid. Dann löst man das Säurechlorid in 20 ml DCM, gibt diese Lösung zu einer Mischung von 0,8 g (R)-Pantolacton und 1 g N-Methylpyrrolidin in 10 ml DCM, zuvor gekühlt auf 10°C, und beläßt 2 Stunden lang bei TA unter Rühren. Danach konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel H, indem man mit DCM eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren und gewinnt die am meisten polare Verbindung. Man erhält auf diese Weise 0,6 g des erwarteten Produktes.
  • G) 2-[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure, rechtsdrehendes Isomer
  • Zu einer Mischung von 0,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml MeOH gibt man eine Lösung von 0,8 g Lithiumhydroxid-Monohydrat in 10 ml Wasser und beläßt das Ganze 20 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit Ether, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH = 1 an, extrahiert mit DCM, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 0,6 g des erwarteten Produktes.
    α20 D = +84° (c = 0,25; Chloroform).
  • Herstellung 1.4
  • 2-[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • (II): R1 = CH3; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
  • A) 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in WO 95/18105 in den Stufen A und B der Herstellung 65 beschriebenen Verfahrensweise her.
  • B) 2-[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-methylester
  • Man kühlt eine Mischung von 5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml DMF auf eine Temperatur von unter 10°C, gibt in kleinen Fraktionen 0,87 g Natriumhydrid (60% in Öl) hinzu und beläßt 30 Minuten lang unter Rühren. Anschließend setzt man 3,15 ml Bromessigsäure-methylester hinzu, beläßt 4 Stunden lang bei TA unter Rühren, gibt danach wiederum 1 ml Bromessigsäure-methylester hinzu und beläßt 16 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit einer Mischung von DCM/AcOEt (95/5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,57 g des erwarteten Produktes.
  • C) 2-[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Zu einer Mischung von 0,57 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 0,16 g NaOH in Pastillen in 40 ml Wasser und beläßt das Ganze 24 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann gibt man 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wäscht die wäßrige Phase mit AcOEt, säuert die wäßrige Phase durch Zusatz von 1 N HCl auf pH = 1 an, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/ AcOEt (95/5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,27 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 1.5
  • 2-[5,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • (II): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
  • A) 5,6-Dichlor-1H-indol-2,3-dion
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697–2703 beschriebenen Verfahrensweise oder gemäß der in J. Org. Chem., 1952, 17, 149–156 beschriebenen Verfahrensweise her.
  • B) 5,6-Dichlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Suspension von 1,1 g Magnesium in 20 ml Ether, die einige Kristalle Iod enthält, gibt man tropfenweise 7,5 g 1-Brom-2-methoxybenzol, wobei man den Rückfluß aufrechterhält, wenn er begonnen hat. Am Ende der Zugabe erhitzt man noch 2 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend setzt man eine Suspension von 4,3 g 5,6-Dichlor-1H-indol-2,3-dion in 20 ml THF hinzu und erhitzt 30 Minuten lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf TA gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Wasser/Eis/konzentrierter HCl, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann reibt man den Rückstand in warmem Isoether an, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Ether. Man erhält auf diese Weise 5,2 g des erwarteten Produktes, F = 245–246°C.
  • C) 5,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 5,1 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 25 ml TFA und 10 ml Triethylsilan 15 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, verreibt den Rückstand in Heptan und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 4,8 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 195–197°C.
  • D) 2-[5,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man erhitzt eine Mischung von 4,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 2,7 g Bromessigsäure-ethylester, 2,7 g KI und 4,4 g K2CO3 in 25 ml Aceton 16 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend filtriert man die Mineralsalze und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit AcOEt eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,6 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 214–219°C.
  • E) 2-[5,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Zu einer Mischung von 2,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml MeOH gibt man 3 ml einer Lösung von 2 N NaOH und beläßt das Ganze 48 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 30 ml Wasser auf, filtriert einen unlöslichen Anteil, säuert das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH = 1 an, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 2 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 222–224°C.
  • Herstellung 1.6
  • 2-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
  • A) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-oxoessigsäure-ethylester
  • Man kühlt eine Lösung von 27 g 1-Brom-2-methoxybenzol in 270 ml Ether unter Atmosphäre von Argon auf eine Temperatur von –70°C, setzt tropfenweise 90 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Pentan hinzu und beläßt das Ganze 45 Minuten lang unter Rühren. Anschließend gibt man schnell 78 ml Oxalsäure-diethylester zu und läßt die Temperatur unter Rühren wieder auf TA ansteigen. Nach 1 Stunde Rühren bei TA gibt man zu der Reaktionsmischung eine ge sättigte Lösung von NH4Cl, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Dann entfernt man den überschüssigen Oxalsäure-diethylester durch Destillation unter Vakuum (Eb = 87°C unter 2000 Pa). Anschließend chromatographiert man das resultierende Produkt über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/Hexan (50/50; V/V) und danach mit DCM eluiert. Das erhaltene Produkt wird durch Destillation unter Vakuum gereinigt. Man erhält auf diese Weise 13 g des erwarteten Produktes, Eb = 110°C unter 3 Pa.
  • B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • a) 4-Chlor-3-methylphenylcarbamat von tert.-Butyl
  • Man beläßt eine Mischung von 10 g 4-Chlor-3-methylanilin und 15,26 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 50 ml Dioxan 24 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man durch den Gradienten der Mischung von DCM/Hexan von (50/50; V/V) bis (70/30; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 5,6 g des erwarteten Produktes, das so wie es ist weiter verwendet wird.
  • b) Man kühlt eine Lösung von 5 g 4-Chlor-3-methylphenylcarbamat von tert.-Butyl in 45 ml Ether unter Atmosphäre von Argon auf eine Temperatur von –70°C, setzt tropfenweise 30 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan hinzu, beläßt 1 Stunde lang unter Rühren, indem die Temperatur auf –10°C ansteigt und rührt dann 1 Stunde und 45 Minuten lang bei –10°C. Danach kühlt man die Reaktionsmischung wieder auf –70°C, setzt tropfenweise eine Lösung von 5 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 25 ml THF hinzu, rührt 1 Stunde lang, indem man die Temperatur auf –30°C ansteigen läßt, und anschließend über Nacht, indem man die Temperatur auf TA zurückkehren läßt. Danach gibt man zu der Reaktionsmischung eine gesättigte Lösung von NH4Cl, verdampft das THF, extrahiert die resultierende wäßrige Phase dreimal mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4, verdampft teilweise das Lösungsmittel und zentrifugiert das kristallisierte Produkt. Man erhält auf diese Weise 2,6 g des erwarteten Produktes, F = 254–256°C.
  • C) 5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 15 ml TFA und 6 ml Triethylsilan 15 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, verreibt den Rückstand in Pentan und erhält auf diese Weise 2,85 g des erwarteten Produktes, F = 193°C.
  • D) 2-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man erhitzt eine Mischung von 2,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,7 g Bromessigsäure-ethylester, 1,7 g KI und 2,7 g K2CO3 in 15 ml Aceton 16 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend filtriert man die Mineralsalze und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 2,35 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 170°C.
  • E) 2-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Man beläßt eine Mischung von 2,3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 3,5 g einer 12 N Lösung von NaOH in 100 ml MeOH und 5 ml Wasser 20 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 30 ml Wasser auf, säuert durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH = 1 an, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,3 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 214–216°C.
  • Herstellung 1.7
  • 2-[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
  • A) 2-{2[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]-5-chlor-4-methylphenyl}-2-oxoessigsäure-ethylester
  • Man kühlt eine Lösung von 5,9 g 4-Chlor-3-methylphenylcarbamat von tert.-Butyl in 60 ml Ether unter Atmosphäre von Stickstoff auf eine Temperatur von –50°C, setzt tropfenweise 42 ml einer Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan hinzu und beläßt das Ganze 2 Stunden lang unter Rühren, indem man die Temperatur auf –20°C ansteigen läßt. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf –70°C, gibt tropfenweise eine Lösung von 4,5 g Oxalsäure-di-ethylester in 30 ml THF zu und rührt 1 Stunde lang, wobei man die Temperatur wieder auf 20°C ansteigen läßt. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in eine gesättigte Lösung von NH4Cl, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit AcOEt, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 1 N HCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von Isoether/Pentan (50/50; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 8 g des erwarteten Produktes in Form eines Öles, das kristallisiert, F = 111°C.
  • B) 5-Chlor-6-methyl-1H-indol-2,3-dion
  • Man erhitzt eine Mischung von 8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 60 ml 3 N HCl in 80 ml THF 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, nimmt den Rückstand in EtOH auf und konzentriert von neuem das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach nimmt man den Rückstand wieder in EtOH auf, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Isoether. Man erhält auf diese Weise 1,9 g des erwarteten Produktes.
  • C) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-isopropoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Suspension von 0,36 g Magnesium in 10 ml Ether gibt man tropfenweise 3,2 g 1-Brom-2-isopropoxybenzol, wobei man den Rückfluß aufrechterhält, wenn er begonnen hat. Am Ende der Zugabe er hitzt man noch 2 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend setzt man auf einmal eine Lösung von 1,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml THF hinzu und erhitzt 30 Minuten lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf TA gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis/konzentrierter HCl, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann reibt man den Rückstand in warmem Isoether an, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Ether. Man erhält auf diese Weise 1,8 g des erwarteten Produktes, das so wie es ist weiter verwendet wird.
  • D) 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 2,3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 15 ml TFA und 3,8 ml Triethylsilan 10 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum (13 Pa), verreibt den Rückstand in Pentan und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Danach chromatographiert man den Niederschlag über Kieselgel, indem man mit DCM eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,85 g des erwarteten Produktes, F = 145–146°C.
  • E) 2-[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,53 g Bromessigsäure-ethylester, 0,53 g KI und 0,8 g K2CO3 in 6 ml Aceton 15 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend filtriert man die Mineralsalze und konzentriert das Filtrat unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser und filtriert einen unlöslichen Anteil. Dann chromatographiert man das Filtrat über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit einer Mischung von DCM/AcOEt (70/30; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,55 g des erwarteten Produktes, F = 152–154°C.
  • F) 2-[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Man beläßt eine Mischung von 0,53 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,25 g NaOH in Pastillen in 20 ml MeOH und 5 ml Wasser 20 Stunden lang bei 25°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, löst den Rückstand in 20 ml Wasser, säuert durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH = 1 an und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 0,45 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von Isoether/Pentan (50/50; V/V), F = 148–150°C.
  • Herstellung 1.8 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -O-;
    Figure 00490001
  • A) 5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 2,9 g der in der Stufe A der Herstellung 1.1 erhaltenen Verbindung und 0,16 g wasserfreies Zinkchlorid in 40 ml Acetonitril unter Rückfluß, setzt 1,7 g HMDS hinzu und erhitzt 1 Stunde lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 2,4 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 185–187°C.
  • B) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Mischung von 2,4 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, in 30 ml THF gibt man 0,17 g Natriumhydrid (60% in Öl) und beläßt 20 Minuten lang unter Rühren bei TA. Anschließend setzt man 1,7 g 2,4-Dimethoxybenzol-sulfonylchlorid hinzu und rührt 1 Stunde lang bei TA. Danach konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 2,65 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 157–158°C.
  • C) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man beläßt eine Mischung von 2,4 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 10 ml TFA in 20 ml DCM 4 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von Na2CO3 (10%), trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,75 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 153–160°C.
  • D) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Man beläßt eine Mischung von 1,6 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1 g Phenylchlorformiat in 20 ml Pyridin 3 Tage lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von AcOH (10%), trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit Isoether eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,05 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 212–213°C.
  • Herstellung 1.9 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -O-;
    Figure 00510001
  • A) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-1H-indol-2,3-dion
  • Zu einer Mischung von 3,6 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 20 ml DMF gibt man 0,5 g Natriumhydrid (60% in Öl) und beläßt 30 Minuten lang bei 20°C unter Rühren. Danach setzt man 4,8 g 2,4-Dimethoxybenzol-sulfonylchlorid hinzu und rührt 1 Stunde lang bei 20°C. Dann konzentriert, man unter Vakuum (1,3 Pa), extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend verreibt man den Rückstand in Isoether und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 2,9 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in warmen AcOEt, F = 194, 5°C.
  • B) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-hydroxy-3-(2-isopropoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt eine Lösung von 2-Isopropoxyphenylmagnesiumbromid ausgehend von 0,5 g Magnesium in 20 ml THF und 4 g 1-Brom-2-isopropoxybenzol her. Dann gibt man tropfenweise und bei TA diese Lösung zu einer Mischung von 4,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml THF und erhitzt anschließend 1 Stunde lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf TA gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis/HCl 6 N, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (99/1; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 3,8 g des erwarteten Produktes.
  • C) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Man beläßt eine Mischung von 1 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1,4 g Phenylchlorformiat in 10 ml Pyridin 48 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer 1 N Lösung von HCl und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 0,86 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 197°C.
  • Herstellung 1.10
  • 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-3-[(phenoxycarbonyl)-oxy]-1-indolincarboxylat von Phenyl
  • (XXVII): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H
  • Man erhitzt eine Mischung von 6,34 g der in der Stufe B der Herstellung 1.3 erhaltenen Verbindung in 60 ml Pyridin auf 70°C, setzt tropfenweise 7 g Phenylchlorformiat hinzu und beläßt 3 Stunden lang bei 70°C sowie über Nacht bei TA unter Rühren. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM eluiert. Anschließend verreibt man das erhaltene Produkt in Isoether und zentrifugiert den erhaltenen Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 8 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 1.11 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; X = -O-;
    Figure 00520001
  • A) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt eine Lösung von 2-Chlorphenylmagnesiumbromid ausgehend von 0,4 g Magnesium, 0,01 g Iod, 20 ml Ether und 2,9 g 1-Brom-2-chlorbenzol her. Dann gibt man zu dieser Lösung unter Rückfluß und innerhalb von 1 Minute eine Mischung von 2,8 g der in der Stufe A der Herstellung 1.9 erhaltenen Verbindung in 30 ml THF und hält das Ganze 20 Minuten lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf TA gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis/konzentrierter HCl, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit Isoether und danach mit DCM eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,55 g des erwarteten Produktes in Form von Schaum, den man so wie er ist weiter verwendet.
  • B) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Man beläßt eine Mischung von 0,65 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,3 g Phenylchlorformiat in 5 ml Pyridin 20 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 1 N Lösung von HCl, mit einer 1 N Lösung von NaOH und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 0,6 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 222–223°C.
  • Herstellung 1.12 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = H; X = -O-;
    Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • A) DL-2-Fluormandelsäure
  • Man stellt diese Verbindung gemäß dem in J. Org. Chem., 1968, 33, 2565–2566 beschriebenen Verfahren her. Man kann ebenfalls diese Verbindung nach der folgenden Verfahrensweise herstellen.
  • Man kühlt eine Mischung von 17,4 g 2-Fluorbenzaldehyd und 9,6 g Kaliumcyanid in 30 ml Ether auf eine Temperatur von unter 10°C, setzt innerhalb von 30 Minuten 15 ml konzentrierte HCl hinzu und rührt 2 Stunden lang bei TA. Nach dem Dekantieren trocknet man die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Den auf diese Weise erhaltenen rohen Rückstand nimmt man in 20 ml konzentrierter HCl auf und erhitzt 5 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf TA extrahiert man die Reaktionsmischung mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 17,5 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether.
  • B) N-p-Chlorphenyl-DL-2-fluormandelamid
  • Man erhitzt eine Mischung von 17,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 13 g p-Chloranilin in 100 ml 1,2-Dichlorbenzol 3 Stunden lang unter Rückfluß, indem man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur entfernt. Nach dem Abkühlen auf TA läßt man kristallisieren. Danach zentrifugiert man den gebildeten Niederschlag, löst ihn in AcOEt, wäscht die organische Phase zweimal mit einer 4 N Lösung von HCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 16,2 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether.
  • C) 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Mischung von 64 ml konzentrierter H2SO4 (95%) und 16 ml rauchender Schwefelsäure (Oleum zu 30%) gibt man bei TA 16,1 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und rührt an schließend 8 Stunden lang. Dann gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis/Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 12,2 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether.
  • D) 3-Brom-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Lösung von 4 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Chloroform gibt man bei TA und langsam eine Lösung von 0,78 ml Brom in 20 ml Chloroform. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum und erhält 4 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether.
  • E) 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-5-hydroxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 5 ml Wasser und 20 ml THF 20 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einer Lösung von Na2CO3 (10%) auf und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 1,45 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 265°C (Zers.).
  • F) 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 1,4 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,12 g Zinkchlorid in 32 ml Acetonitril unter Rückfluß, gibt 6 ml HMDS hinzu und erhitzt weitere 8 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,35 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Heptan, F = 125–127°C.
  • G) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-fluorphenyl)-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.8 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 1,3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,1 g Natriumhydrid (60% in Öl), 15 ml THF und 1 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 1,75 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 184–186°C.
  • H) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man beläßt eine Mischung von 1,7 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 2 ml 12 N HCl und 2 ml Wasser in 30 ml Aceton 4 Stunden lang unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in MeOH auf und konzentriert von neuem unter Vakuum. Anschließend verreibt man den Rückstand in Isoether und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 1,3 g des erwarteten Produktes, F = 144–146°C.
  • I) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Zu einer Mischung von 1 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,5 ml Pyridin in 20 ml DCM gibt man bei TA 0,7 g Phenylchlorformiat und beläßt 48 Stunden lang unter Rühren. Danach wäscht man die Reaktionsmischung zweimal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (99,5/0,5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,93 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 1.13 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-trifluormethylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = CF3; R4 = H; X = -O-;
    Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 2,3 g Magnesium, 0,01 g Iod in 20 ml Ether unter Rückfluß, setzt tropfenweise eine Lösung von 26 g 1-Brom-2-trifluormethylbenzol in 20 ml Ether zu und erhitzt 60 Minuten lang unter Rückfluß. Dann gibt man eine Lösung von 9 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 40 ml THF hinzu und hält den Rückfluß 30 Minuten lang aufrecht. Nach dem Abkühlen auf TA gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis/konzentrierter HCl, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von 1 N NaOH und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 5,3 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Heptan, F = 205–208°C.
  • B) 5-Chlor-3-(2-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,1 g Zinkchlorid in 20 ml Acetonitril unter Rückfluß, setzt 6 ml HMDS hinzu und erhitzt 1 Stunde lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 3,9 g des erwarteten Produktes in Form eines Öles, das kristallisiert, F = 175–176°C.
  • C) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-trifluormethylphenyl)-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.8 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 3,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung 0,45 g Natriumhydrid (60% in Öl), 30 ml THF und 2,5 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 5 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Heptan, F = 144–145°C.
  • D) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-hydroxy-3-(2-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man beläßt eine Mischung von 4,9 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 3 ml 12 N HCl und 5 ml Wasser in 50 ml THF 15 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum bei einer Temperatur von unter 40°C, nimmt den Rückstand in 30 ml einer Lösung von NaHCO3 (10%) auf, extrahiert mit AcOEt, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 3,8 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von Isoether/Heptan (80/20; V/V), F = 143°C.
  • E) 5-Chlor-1-[(2,4-dirnethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-trifluormethylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Zu einer Mischung von 1,7 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml Pyridin gibt man tropfenweise und bei 20°C 2 g Phenylchlorformiat und rührt 7 Stunden lang bei 20°C. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 30 ml einer Lösung von AcOH (10%) auf, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von NaHCO3 (10%) und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,8 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Heptan, F = 191°C.
  • Herstellung 1.14 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-trifluormethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCF3; R4 = H; X = -O-;
    Figure 00580001
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-trifluormethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Mischung von 2,8 g Magnesium in 20 ml Ether gibt man tropfenweise eine Lösung von 25 g 1-Brom-2-trifluormethoxybenzol in 130 ml Ether, wobei man den Rückfluß aufrechterhält, wenn er begonnen hat. Am Ende der Zugabe erhitzt man noch 1 Stunde lang unter Rückfluß. Dann gibt man bei einer Temperatur von unter 40°C eine Mischung von 7,5 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 100 ml THF hinzu und erhitzt 1 Stunde lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf TA gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis/konzentrierter HCl, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von 1 N NaOH, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 6,5 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether (20/80; V/V); F = 214°C.
  • B) 5-Chlor-3-(2-trifluormethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,05 g Zinkchlorid und 1,4 g HMDS in 100 ml Acetonitril 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 2,5 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • C) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-trifluormethoxyphenyl)-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.8 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 2,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung 0,3 g Natriumhydrid (60% in Öl), 50 ml THF und 1,7 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 2,7 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 181°C.
  • D) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-hydroxy-3-(2-trifluormethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man beläßt eine Mischung von 2,7 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1 ml konzentrierte HCl in 50 ml Aceton 1 Stunde lang bei einer Temperatur von unter 40°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,66 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 81°C.
  • E) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-trifluormethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Zu einer Mischung von 1,6 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,8 ml Pyridin in 20 ml DCM gibt man bei TA 1,15 g Phenylchlorformiat und rührt 1 Stunde lang bei TA. Dann wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,34 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 203–204°C.
  • Herstellung 1.15 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; X = -O-;
    Figure 00600001
  • A) 5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,65 g der in Stufe B der Herstellung 1.6 erhaltenen Verbindung und 0,05 g Zinkchlorid in 10 ml Acetonitril unter Rückfluß, setzt 2,1 ml HMDS hinzu und hält den Rückfluß noch 1 Stunde lang aufrecht. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 0,7 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Heptan, F = 227°C.
  • B) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.8 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,85 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,06 g Natriumhydrid (60% in Öl), 20 ml THF und 0,6 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 0,95 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 190–191°C.
  • C) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Lösung von 0,85 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml Aceton gibt man 0,5 ml einer 12 N Lösung von HCl und rührt das Ganze 4 Stunden lang bei 20°C. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 50 ml DCM auf und konzentriert von neuem das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 0,75 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 207–208°C.
  • D) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Zu einer Lösung von 0,7 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml Pyridin gibt man 1 g Phenylchlorformiat und rührt 48 Stunden lang bei 20°C. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 1 N Lösung von HCl, mit Wasser, mit einer 1 N Lösung von NaOH und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 0,75 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 196°C (Zers.).
  • Herstellung 1.16 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; X = -O-;
    Figure 00620001
  • A) 4-Chlor-3-methoxyanilin
  • Man hydriert eine Mischung von 36 g 2-Chlor-5-nitroanisol und Raney®-Nickel in 150 ml MeOH und 200 ml THF bei 35°C und unter einem Druck von 1,3 bar in einer Parr-Apparatur 4 Stunden lang. Dann filtriert man den Katalysator über Celite® und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 28 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • B) N-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-DL-2-chlormandelamid
  • Man erhitzt eine Mischung von 28 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 33,13 g DL-2-Chlormandelsäure in 128 ml 1,2-Dichlorbenzol 4 Stunden lang auf 230°C, indem man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur entfernt. Dann konzentriert man teilweise die Reaktionsmischung unter Vakuum und läßt kristallisieren. Anschließend zentrifugiert man das gebildete kristalline Produkt und wäscht es mit Isoether. Man erhält auf diese Weise 40 g des erwarteten Produktes.
  • C) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man gibt schnell 40 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 550 g Polyphosphorsäure, erhitzt dann 8 Stunden lang auf 60°C und läßt über Nacht unter Rühren stehen, wobei die Temperatur wieder auf TA zurückkehrt. Anschließend gibt man Eiswasser zu der Reaktionsmischung, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Wasser. Danach nimmt man den Nie derschlag in AcOEt auf, zentrifugiert das erhaltene weiße Produkt nach dem Verreiben und wäscht es mit Isoether. Man erhält auf diese Weise 17,2 g des erwarteten Produktes, F = 243–247°C.
  • D) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Lösung von 17,2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 220 ml THF gibt man bei TA und unter Atmosphäre von Argon 2,56 g Natriumhydrid (60% in Öl). Nach dem Aufhören der Gasentwicklung setzt man 6,85 g Dimethyldisulfid hinzu, leitet in die Reaktionsmischung Luft ein und rührt 72 Stunden lang bei TA. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser, verdampft das THF unter Vakuum, extrahiert die verbleibende wäßrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend löst man das erhaltene Produkt in DCM, konzentriert teilweise das Lösungsmittel, läßt kristallisieren und zentrifugiert das gebildete kristalline Produkt. Man erhält auf diese Weise 6 g des erwarteten Produktes, F = 237–240°C.
  • E) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 1 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,07 g Zinkchlorid in 10 ml Acetonitril unter Rückfluß, setzt 3 ml HMDS hinzu und hält den Rückfluß noch 1 Stunde lang aufrecht. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,25 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Heptan, F = 211–212°C.
  • F) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-6-methoxy-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.8 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 1,2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,08 g Natriumhy drid (60% in Öl), 15 ml THF und 0,8 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 1,6 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 217–219°C.
  • G) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-hydroxy-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man beläßt eine Mischung von 1,55 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 2 ml 12 N HCl in 30 ml Aceton 4 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Aceton auf und konzentriert von neuem unter Vakuum. Danach nimmt man den Rückstand in DCM auf und konzentriert unter Vakuum. Anschließend verreibt man den Rückstand in Isoether und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 1,3 g des erwarteten Produktes, F = 233–235°C.
  • H) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Man kühlt einer Mischung von 1,3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml Pyridin auf 10°C, setzt 0,8 g Phenylchlorformiat hinzu und rührt 20 Minuten lang bei 20°C. Danach setzt man wiederum 0,7 g Phenylchlorformiat hinzu und rührt 20 Stunden lang bei 20°C. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 1 N Lösung von HCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,7 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von Pentan/Isoether, F = 162–163°C.
  • Herstellung 1.17 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 5-OCH3; X = -O-;
    Figure 00650001
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt eine Lösung von 2,5-Dimethoxyphenylmagnesiumbromid ausgehend von 2,2 g Magnesium, 18 g 1-Brom-2,5-dimethoxybenzol und 50 ml Ether her. Dann gibt man diese Lösung bei einer Temperatur von unter 30°C tropfenweise zu einer Mischung von 5 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 50 ml THF und erhitzt anschließend 3 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf TA gießt man die Reaktionsmischung in eine 1 N Lösung von HCl, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 7,1 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in warmem Isoether.
  • B) 5-Chlor-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 4 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,085 g Zinkchlorid in 45 ml Acetonitril unter Rückfluß, setzt 2,8 ml HMDS hinzu und hält den Rückfluß noch 1 Stunde lang aufrecht. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 5 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether.
  • C) 5-Chlor-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.8 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,135 g Natriumhydrid (60% in Öl), 40 ml THF und 1,3 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 2,2 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether.
  • D) 5-Chlor-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man beläßt eine Mischung von 1 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,5 ml 12 N HCl in 20 ml Aceton 4 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in DCM auf und konzentriert von neuem unter Vakuum. Anschließend verreibt man den Rückstand in Isoether und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 0,84 g des erwarteten Produktes.
  • E) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Man beläßt eine Mischung von 0,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,4 ml Phenylchlorformiat in 5 ml Pyridin über Nacht bei TA unter Rühren. Danach versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert mit DCM, wäscht die organische Phase mit einer 2 N Lösung von HCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 0,84 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether.
  • Herstellung 1.18 A) 5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-;
    Figure 00660001
  • A) 3-Amino-5-chlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in WO 95/18105 bei der Herstellung 7 beschriebenen Verfahrensweise her.
  • B) 3-Amino-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-1H-indol-2-an
  • Man kühlt eine Lösung von 1,64 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml DMF auf 4°C, setzt 0,25 g Natriumhydrid (60% in Öl) hinzu und rührt 30 Minuten lang bei 4°C. Dann gibt man 1,34 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid hinzu und rührt 4 Stunden lang bei TA. Anschließend versetzt man die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (97/3; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung DCM/Isoether.
  • C) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl
  • Man kühlt eine Lösung von 2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 10 ml Pyridin in 10 ml DCM auf 4°C, setzt 0,77 ml Phenylchlorformiat hinzu und rührt 1 Stunde lang bei TA. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (96/4; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,6 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung DCM/Isoether, F = 191°C.
  • Herstellung 1.19 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl, einziges Isomer (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-;
    Figure 00680001
  • A) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man kühlt eine Mischung von 9 g der in Stufe A der Herstellung 1.1 erhaltenen Verbindung und 3,74 ml Pyridin in 100 ml DCM auf eine Temperatur von 0°C, setzt dann tropfenweise innerhalb von 3 Minuten eine Lösung von 3,45 ml Thionylchlorid in 3 ml DCM hinzu und rührt 30 Minuten lang. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser und verdampft das DCM unter Vakuum. Anschließend zentrifugiert man den gebildeten Feststoff, wäscht ihn viermal mit Wasser und danach mit kaltem Isoether und trocknet ihn. Man erhält auf diese Weise 8,8 g des erwarteten Produktes.
  • B) 5-Chlor-3-{[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]-amino}-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, Isomer A und B
  • Man beläßt eine Mischung von 7 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 7,65 g (S)-(+)-α-Phenylglycinol in 100 ml Chloroform 2 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann setzt man 2,9 g DIPEA hinzu und rührt 48 Stunden lang bei TA. Anschließend zentrifugiert man den gebildeten Niederschlag und gewinnt das Isomer A. Danach wäscht man die Laugen aus der Zentrifugierung mit einer Lösung von K2CO3 (5%), trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (70/30; V/V) eluiert.
  • Man trennt die zwei Diastereoisomeren:
    • – das am wenigsten polare, Isomer A: man erhält 4,55 g (Niederschlag und Chromatographie); α20 D = +193° (c = 0,16; Chloroform)
    • – das am meisten polare, Isomer B.
  • C) 3-Amino-5-chlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, rechtsdrehendes Isomer
  • Man beläßt eine Mischung von 4,55 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung (Isomer A) und 5,5 g Bleitetraacetat in 75 ml DCM und 35 ml MeOH 1 Stunde und 30 Minuten lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einer gesättigten Lösung von NaHCO3 auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Das erhaltene Öl nimmt man in 100 ml einer 3 N Lösung von HCl auf, setzt 10 ml MeOH hinzu und rührt 2 Stunden lang bei TA. Dann konzentriert man die organischen Lösungsmittel unter Vakuum, wäscht die wäßrige Phase zweimal mit Ether, alkalisiert die wäßrige Phase durch Zugabe von KOH in Pastillen, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,178 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether/THF, F = 202°C.
    α20 D = +83,3° (c = 0,16; Chloroform).
  • D) 3-Amino-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, rechtsdrehendes Isomer
  • Man kühlt eine Lösung von 1,178 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml DMF auf eine Temperatur von 0°C, setzt unter Atmosphäre von Argon 0,188 g Natriumhydrid (60% in Öl) hinzu und rührt bis zum Aufhören der Gasentwicklung. Danach gibt man 1,02 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid hinzu und rührt 3 Stunden lang bei TA. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in eine Lösung von K2CO3 (5%), extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer Lösung von K2CO3 (5%) und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (95/5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,254 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Ether/Isoether, F = 172–173°C.
    α20 D = +113° (c = 0,18; Chloroform).
  • E) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl, einziges Isomer
  • Man kühlt im Eisbad eine Lösung von 1,1 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM, setzt 1,8 ml Pyridin und anschließend tropfenweise 0,37 g Phenylchlorformiat hinzu und läßt das Ganze über Nacht in der Kälte stehen. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit DCM, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (98/2; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,136 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 1.20 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbarnat von Phenyl, einziges Isomer (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -NH-;
    Figure 00700001
  • A) 3,5-Dichlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man kühlt eine Mischung von 12 g der in Stufe B der Herstellung 1.3 erhaltenen Verbindung und 8,35 ml Pyridin in 165 ml DCM auf eine Temperatur von 0°C, setzt dann tropfenweise 7,62 ml Thionylchlorid hinzu und rührt 15 Minuten lang. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (90/10; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 15,22 g des erwarteten Produktes.
  • B) 5-Chlor-3-{[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]-amino}-3-(2-isopropoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, Isomer A und B
  • Man beläßt eine Mischung von 8,17 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 3,66 g (S)-(+)-α-Phenylglycinol in 265 ml Chloroform 1 Stunde lang bei TA unter Rühren. Dann setzt man 4,66 ml DIPEA hinzu, rührt 3 Stunden lang bei TA und erhitzt danach 18 Stunden lang auf 50°C. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von K2CO3 (5%) und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (90/10; V/V) eluiert, und trennt:
    • – das am wenigsten polare, Isomer A: man erhält 4,98 g nach Kristallisation in Isoether, F = 212,7°C α20 D = +212,4° (c = 0,2; Chloroform). Dann setzt man die Chromatographie fort, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (70/30; V/V) eluiert, und trennt:
    • – das am meisten polare, Isomer B: man erhält 3,49 g nach Kristallisation in Isoether, F = 241,3°C α20 D = –6,6° (c = 0,2; Chloroform).
  • C) 3-Amino-5-chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, rechtsdrehendes Isomer
  • Man kühlt eine Lösung von 3,9 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung (Isomer A) in 75 ml DCM und 37 ml MeOH auf eine Temperatur von 0°C, setzt 4,35 g Bleitetraacetat hinzu und beläßt 2 Stunden lang unter Rühren. Dann gibt man 3 Tropfen einer Lösung von NaHCO3 (5%) hinzu, konzentriert unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend nimmt man das erhaltene Produkt in 120 ml konzentrierter HCl auf, wäscht mit Ether, alkalisiert die wäßrige Phase durch Zusatz von K2CO3, extrahiert mit AcOEt und läßt kristallisieren. Danach zentrifugiert man die gebildeten Kristalle und trocknet sie. Dann konzentriert man die Laugen aus der Zentrifugierung, chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (65/35; V/V) eluiert, und kristallisiert das erhaltene Produkt in Isoether. Man erhält auf diese Weise insgesamt 2,03 g des erwarteten Produktes, F = 193°C.
    α20 D = +44° (c = 0,18; Chloroform).
  • D) 3-Amino-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, rechtsdrehendes Isomer
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe D der Herstellung 1.19 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 1,86 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,282 g Natriumhydrid (60% in Öl), 20 ml DMF und 1,395 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 2,68 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Hexan.
    α20 D = +79,5° (c = 0,2; Chloroform).
  • E) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl, einziges Isomer
  • Man kühlt eine Mischung von 2,68 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 4,5 ml Pyridin in 25 ml DCM auf eine Temperatur von 0°C, setzt anschließend innerhalb von 30 Sekunden 1,06 g Phenylchlorformiat hinzu und läßt das Ganze 18 Stunden lang in der Kälte stehen. Dann chromatographiert man direkt die Reaktionsmischung über Kieselgel, hergestellt in der Mischung DCM/Hexan (80/20; V/V), indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (95/5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,88 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • Herstellung 1.21 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl, einziges Isomer (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -NH-;
    Figure 00730001
  • A) 3-Amino-5-chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, linksdrehendes Isomer
  • Man kühlt eine Lösung von 3,4 g der in Stufe B der Herstellung 1.20 erhaltenen Verbindung (Isomer B) in 65 ml DCM und 32,4 ml MeOH auf eine Temperatur von 0°C, setzt dann 3,8 g Bleitetraacetat hinzu und rührt 40 Minuten lang. Dann gibt man 3 Tropfen einer Lösung von NaHCO3 (5%) hinzu, konzentriert unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Das erhaltene Produkt nimmt man in 120 ml 0,5 N HCl auf, wäscht mit Ether, alkalisiert die wäßrige Phase durch Zusatz von K2CO3 und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 1,9 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 192°C.
    α20 D = –42° (c = 0,2; Chloroform).
  • B) 3-Amino-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, linksdrehendes Isomer
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe D der Herstellung 1.19 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 1,67 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,253 g Natriumhydrid (60% in Öl), 20 ml DMF und 1,249 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 2,453 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Hexan.
    α20 D = –79,8 (c = 0,2; Chloroform).
  • C) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl, einziges Isomer
  • Man kühlt eine Mischung von 2,103 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 3,5 ml Pyridin in 20 ml DCM auf eine Temperatur von 0°C, setzt anschließend 0,665 ml Phenylchlorformiat hinzu und läßt das Ganze 36 Stunden lang in der Kälte stehen. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einer Lösung von K2CO3 (5%) auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/Hexan (80/20; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,88 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • Herstellung 1.22 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 5-OCH3; X = -NH-;
    Figure 00740001
  • A) 3,5-Dichlor-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man kühlt eine Lösung von 3 g der in Stufe A der Herstellung 1.17 erhaltenen Verbindung und 1,2 ml Pyridin in 50 ml DCM auf eine Temperatur von unter 20°C, setzt dann 0,8 ml Thionylchlorid hinzu und rührt 1 Stunde lang. Dann wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,9 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • B) 3-Amino-5-chlor-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man kühlt eine Mischung von 1,25 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 7 ml THF auf eine Temperatur von 0°C, leitet anschließend innerhalb von 6 Stunden viermal 10 Minuten lang Ammoniakgas ein und rührt 24 Stunden lang bei TA. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in DCM auf und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit einer Mischung von DCM/AcOEt (60/40; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,808 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • C) 3-Amino-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe D der Herstellung 1.19 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,749 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,113 g Natriumhydrid (60% in Öl), 7 ml DMF und 0,612 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 0,9 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 191°C.
  • D) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl
  • Man kühlt eine Mischung von 0,52 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1 ml Pyridin in 5 ml DCM auf eine Temperatur von 0°C, setzt anschließend 0,16 ml Phenylchlorformiat hinzu und rührt 16 Stunden lang. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser, verdampft das DCM unter Vakuum, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von K2CO3 (5%), mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,46 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • Herstellung 1.23 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; X = -NH-;
    Figure 00760001
  • A) 3-Amino-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in WO 95/18105 in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise her.
  • B) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl
  • Man kühlt eine Lösung von 3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 25 ml Pyridin auf eine Temperatur von 0°C, setzt anschließend tropfenweise eine Lösung von 1,25 g Phenylchlorformiat in 2 ml DCM hinzu und rührt 3 Stunden lang bei 0°C sowie über Nacht bei TA. Dann kühlt man von neuem auf 0°C ab, setzt 0,96 g Phenylchlorformiat hinzu und läßt das Ganze 18 Stunden lang in der Kälte stehen. Anschließend konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einer Lösung von K2CO3 (5%) auf, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (95/5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,88 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 1.24 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-;
    Figure 00770001
  • A) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man kühlt eine Mischung von 2,0 g der in Stufe B der Herstellung 1.6 erhaltenen Verbindung in 45 ml DCM auf eine Temperatur von 0°C, setzt anschließend 0,77 ml Pyridin und danach 1,17 g Thionylchlorid hinzu und rührt 2 Stunden lang, nachdem man die Temperatur wieder auf TA angestiegen war. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser und DCM, wäscht nach dem Dekantieren die organische Phase viermal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise das erwartete Produkt, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • B) 3-Amino-5-chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • In eine Mischung von 3,4 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 25 ml DCM leitet man bei TA 30 Minuten lang Ammoniakgas ein und rührt anschließend 18 Stunden lang. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (95/5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 2 g des erwarteten Produktes.
  • C) 3-Amino-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.18 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,29 g Natriumhydrid (60% in Öl), 15 ml DMF und 1,54 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 3,2 g des erwarteten Produktes.
  • D) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl
  • Man kühlt eine Lösung von 3,2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 10 ml Pyridin in 30 ml DCM auf eine Temperatur von 4°C, setzt anschließend tropfenweise 1,2 ml Phenylchlorformiat hinzu und rührt 2 Stunden lang bei TA. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von KHSO4 (5%), mit einer Lösung von Na2CO3 (5%), mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 2,3 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether.
  • Herstellung 1.25 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl, einziges Isomer (II): R1 = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-;
    Figure 00780001
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • a) 4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.6 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 4-Chlor-3-trifluormethyl-anilin und Di-tert.-Butyldicarbonat in Dioxan. Man erhält auf diese Weise das erwartete Produkt in Form von Öl, das sich verfestigt, F = 90°C.
  • b) Man kühlt eine Lösung von 4 g 4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylcarbamat von tert.-Butyl in 30 ml Ether unter Atmosphäre von Argon auf eine Temperatur von –70°C, setzt anschließend tropfenweise 22 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan hinzu, rührt 1 Stunde lang, wobei man die Temperatur auf –10°C ansteigen läßt, und rührt dann noch 2 Stunden und 30 Minuten lang bei –10°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung wieder auf –70°C ab, gibt tropfenweise eine Lösung von 3,05 g der in Stufe A der Herstellung 1.6 erhaltenen Verbindung in 15 ml THF hinzu und rührt 1 Stunde lang, wobei man die Temperatur auf –30°C ansteigen läßt, und anschließend noch 16 Stunden lang, wobei man die Temperatur auf TA ansteigen läßt. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl, verdampft den Ether und das THF, extrahiert die resultierende wäßrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit einer Mischung von DCM/AcOEt (90/10; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,48 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von Isoether/Hexan, F = 230–231°C.
  • B) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man kühlt eine Suspension von 1,3 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 8 ml DCM auf eine Temperatur von 0°C, setzt anschließend 0,43 ml Pyridin und danach 0,4 ml Thionylchlorid hinzu und rührt 15 Minuten lang. Dann wäscht man die Reaktionsmischung dreimal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,2 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • C) 5-Chlor-3-{[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]-amino}-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, Isomer A und Isomer B
  • Man beläßt eine Mischung von 1,29 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,47 g (S)-(+)-α-Phenylglycinol in 35 ml Chloroform 4 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann setzt man 0,6 ml DIPEA hinzu, konzentriert das Lösungsmittel auf die Hälfte und rührt 22 Stunden lang bei TA. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (85/15; V/V) eluiert. Man trennt ein Diastereoisomer:
    • – das am wenigsten polare, Isomer A: man erhält 0,712 g nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 205°C α20 D = +164° (c = 0,16; Chloroform). Dann setzt man die Chromatographie fort, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (70/30; V/V) eluiert, und das andere Diastereoisomer trennt:
    • – das am meisten polare, Isomer B: man erhält 0,45 g, F = 242°C α20 D = –55° (c = 0,15; Chloroform).
  • D) 3-Amino-5-chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, einziges Isomer
  • Man kühlt eine Lösung von 0,7 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung (Isomer A) in 15 ml DCM und 7 ml MeOH auf eine Temperatur von 0°C, setzt anschließend 0,907 g Bleitetraacetat hinzu und rührt 40 Minuten lang. Dann gibt man einige Tropfen einer Lösung von NaHCO3 (5%) hinzu und konzentriert unter Vakuum. Danach nimmt man den Rückstand in Wasser auf, extrahiert dreimal mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Das erhaltene Produkt nimmt man in 30 ml Wasser auf, setzt tropfenweise 30 ml einer 5 N Lösung von HCl und danach THF bis zur Auflösung hinzu und rührt 1 Stunde lang. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser, wäscht die wäßrige Phase mit 150 ml Ether, alkalisiert die wäßrige Phase durch Zugabe von K2CO3 und anschließend einer konzentrierten Lösung von NaOH auf pH = 12, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (92/8; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,19 g des erwarteten Produktes.
  • E) 3-Amino-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, einziges Isomer
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.18 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,19 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,023 g Natriumhydrid (60% in Öl), 2 ml DMF und 0,138 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 0,22 g des erwarteten Produktes.
  • F) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl, einziges Isomer
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe C der Herstellung 1.18 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,215 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,31 ml Pyridin, 5 ml DCM und 0,079 g Phenylchlorformiat. Man erhält auf diese Weise 0,208 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 1.26 6-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl (II): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = Cl; R4 = H; X = -NH-;
    Figure 00820001
  • A) N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-DL-2-chlormandelamid
  • Man erhitzt eine Mischung von 52,72 g DL-2-Chlormandelsäure und 40 g 3-Chlor-4-methylanilin in 400 ml 1,2-Dichlorbenzol 6 Stunden lang unter Rückfluß, indem man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur entfernt. Nach dem Abkühlen auf TA läßt man kristallisieren und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise das erwartete Produkt nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 164°C.
  • B) 6-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-on
  • Man kühlt 102 ml konzentrierte H2SO4 (95%) auf 5°C und setzt tropfenweise 23 ml rauchende Schwefelsäure (Oleum zu 30%) hinzu. Dann gibt man in kleinen Fraktionen und bei einer Temperatur von unter 5°C 25 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung hinzu und rührt anschließend 48 Stunden lang bei TA. Danach gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis/Wasser, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Wasser bis zu einem pH = 7. Dann löst man den Niederschlag in AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4, verdampft teilweise das Lösungsmittel unter Vakuum und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise das erwartete Produkt, F = 186°C.
  • C) 3-Brom-6-chlor-3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Suspension von 16,36 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 200 ml DCM gibt man tropfenweise bei TA und langsam eine Lösung von 2,6 ml Brom in 10 ml DCM. Dann setzt man wiederum eine Lösung von 0,26 ml Brom in 5 ml DCM hinzu und konzentriert die Reaktionsmischung unter Vakuum. Anschließend nimmt man den Rückstand zweimal in DCM auf und verdampft jedesmal das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach löst man den Rückstand in AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise das erwartete Produkt.
  • D) 3-Amino-6-chlor-3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Lösung von 4,25 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml THF gibt man 30 ml einer konzentrierten Lösung von Ammoniak und rührt 24 Stunden lang bei TA. Dann setzt man 10 ml einer konzentrierten Lösung von Ammoniak hinzu und läßt das Ganze über Nacht und unter Rühren stehen. Danach konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 3,02 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in DCM, F = 233°C.
  • E) 3-Amino-6-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.18 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,54 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,077 g Natriumhydrid (60% in Öl), 5 ml DMF und 0,435 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 0,592 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether.
  • F) 6-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-carbamat von Phenyl
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe C der Herstellung 1.18 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,592 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1 ml Pyridin, 6 ml DCM und 0,19 ml Phenylchlorformiat. Man erhält auf diese Weise 0,690 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • Herstellung 1.27
  • 2-{[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-oxy}-essigsäure
  • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = -OCH(CH3)2; R4 = H; X = -O-CH2-; Y = OH; W = H.
  • A) 2-{[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-oxy}-essigsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 1,05 g Methylglycolat in 20 ml THF gibt man 0,29 g Natriumhydrid (60% in Öl) und rührt 10 Minuten lang bei TA. Dann setzt man tropfenweise eine Lösung von 1,88 g der in Stufe A der Herstellung 1.20 erhaltenen Verbindung hinzu und rührt 10 Minuten lang bei TA. Danach konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer 1 N Lösung von HCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit AcOEt eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,8 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 210–213°C.
  • B) 2-{[5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-oxy}-essigsäure
  • Zu einer Lösung von 0,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 40 ml MeOH gibt man bei 20°C eine Lösung von 0,24 g NaOH in Pastillen in 5 ml Wasser und rührt 15 Stunden lang bei TA. Dann konzentriert man unter Vakuum, löst den Rückstand in 25 ml Wasser, säuert durch tropfenweise Zugabe von 1 ml 12 N HCl an und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 0,8 g des erwarteten Produktes, F = 225–228°C.
  • Herstellung 1.28 2-{[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amino}-essigsäure (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = -OCH3; R4 = H; X = -NH-CH2-; Y = OH;
    Figure 00850001
  • A) 2-{[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man kühlt eine Lösung von 2,4 g Glycin-tert.-butylester-Hydrochlorid in 50 ml Chloroform und 50 ml THF im Eisbad, setzt 2,3 g Triethylamin und danach 3,5 g der in Stufe A der Herstellung 1.19 erhaltenen Verbindung hinzu und rührt über Nacht bei TA. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit DCM, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend verreibt man den Rückstand in Isoether und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 2,2 g des erwarteten Produktes.
  • B) 2-{[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Mischung von 2,1 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml DMF gibt man 0,225 g Natriumhydrid (60% in Öl) und rührt 30 Minuten lang bei TA. Dann setzt man 1,2 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid hinzu und rührt 18 Stunden lang bei TA. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,5 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether.
  • C) 2-{[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amino}-essigsäure
  • Man beläßt eine Mischung von 2,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 10 ml TFA 3 Stunden lang unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Hexan auf und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 2 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 1.29 3-{[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amino}-propionsäure (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = -OCH3; R4 = H; X = -NH-CH2-CH2-; Y = OH;
    Figure 00860001
  • A) 3-{[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amino}-propionsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Mischung von 3 g der in Stufe A der Herstellung 1.19 erhaltenen Verbindung und 2,1 g β-Alanin-tert.-butylester-Hydrochlorid in 50 ml DCM und 50 ml THF gibt man 2,15 g Triethylamin und rührt 18 Stunden lang bei TA. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (80/20; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 3,2 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 170°C.
  • B) 3-{[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amino}-propionsäuretert.-butylester
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.28 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 2,16 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,225 g Natriumhydrid (60% in Öl), 15 ml DMF und 1,21 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 2,5 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von Heptan/AcOEt, F = 175°C.
  • C) 3-{[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amino}-propionsäure
  • Man beläßt eine Mischung von 2,4 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 15 ml TFA 18 Stunden lang unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Ether auf und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 2,2 g des erwarteten Produktes, F > 250°C.
  • Herstellung 1.30
  • 2-[5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure, rechtsdrehendes Isomer
  • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = -F; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H.
  • A) 2-[5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man erhitzt eine Mischung von 2,6 g der in Stufe C der Herstellung 1.12 erhaltenen Verbindung, 1,84 g Bromessigsäure-ethylester, 1,66 g KI und 2 g K2CO3 in 10 Ml Aceton 20 Stunden lang unter Rückfluß. Dann filtriert man die Mineralsalze und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und dann mit AcOEt eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,1 g des erwarteten Produktes nach Fällung in Isoether.
  • B) 2-[5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Man beläßt eine Mischung von 2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 2 ml einer Lösung von NaOH (30%) in 1 ml Wasser und 50 ml EtOH 20 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 40 ml Wasser auf, säuert durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH = 1 an, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Wasser. Man erhält auf diese Weise 1,9 g des erwarteten Produktes.
  • C) 2-[5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure, rechtsdrehendes Isomer
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,97 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,89 g (+)-Cinchonin (α20 D = +225°; c = 0,5; EtOH) in 31,5 ml MeOH auf eine Temperatur von 40°C und anschließend unter Rückfluß. Dann zentrifugiert man den gebildeten Niederschlag in der Wärme, wäscht ihn mit warmem Methanol und danach mit Ether und erhält 0,485 g des Salzes mit (+)-Cinchonin. Das auf diese Weise gebildete Salz nimmt man in einer Mischung von Wasser/AcOEt auf, säuert durch Zusatz von 3 N HCl auf pH = 0 an, beläßt unter Rühren, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 0,22 g des erwarteten Produktes in Form des rechtsdrehenden Isomers. α20 D = +61,3° (c = 0,15; Chloroform).
  • Herstellung 1.31
  • 2-[5,6-Dichlor-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • (II): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = -F; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H.
  • A) N-(3,4-Dichlorphenyl)-DL-2-fluormandelamid
  • Man erhitzt eine Mischung von 7,5 g der in Stufe A der Herstellung 1.12 erhaltenen Verbindung und 7,5 g 3,4-Dichloranilin in 40 ml 1,2-Dichlorbenzol 3 Stunden lang unter Rückfluß, indem man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur entfernt. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Isoether auf und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 9 g des erwarteten Produktes.
  • B) 5,6-Dichlor-3-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Mischung von 36 ml konzentrierter H2SO4 (95%) und 9 ml rauchender Schwefelsäure (Oleum zu 30%) gibt man bei TA 8,9 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und rührt anschließend 8 Stunden lang. Dann gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis/Wasser, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Wasser. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und dann mit Isoether eluiert. Man trennt die zwei Isomeren:
    • – das am wenigsten polare, Verbindung von Stufe B, und erhält 3,7 g, F = 204–205°C
    • – das am meisten polare, 4,5-Dichlor-3-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, und erhält 1,5 g, F = 244–247°C.
  • B) 2-[5,6-Dichlor-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man erhitzt eine Mischung von 3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,7 g Bromessigsäure-ethylester, 1,8 g und 1,4 g KI von K2CO3 in 20 ml Aceton 10 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit Isoether eluiert. Man erhält auf diese Weise 2,1 g des erwarteten Produktes nach Verreiben in Pentan und danach in Isoether, F = 152–158°C.
  • C) 2-[5,6-Dichlor-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Man beläßt eine Mischung von 2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 3 ml einer Lösung von NaOH (30%) in 5 ml Wasser und 40 ml EtOH 20 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit Ether, säuert die wäßrige Phase durch Zusatz von konzentrierter HCl auf pH = 1 an, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,5 g des erwarteten Produktes nach verreiben in Isoether, F = 245°C.
  • Herstellung 1.32
  • 2-[5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; X = -CH2-; Y = OH; W = H.
  • A) 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-oxoessigsäure-ethylester
  • Man kühlt eine Mischung von 27,6 g 1,2-Dimethoxybenzol in 160 ml Ether auf eine Temperatur von –40°C, setzt tropfenweise 250 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzu und rührt 24 Stunden lang, indem man die Temperatur wieder auf TA ansteigen läßt. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf –20°C, gibt schnell 136 ml Oxalsäure-diethylester hinzu und rührt, indem man die Temperatur wieder auf TA ansteigen läßt. Nach 30 Minuten Rühren bei TA gießt man die Reaktionsmischung in eine gesättigte Lösung von NH4Cl, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann entfernt man den überschüssigen Oxalsäure-diethylester durch Destillation unter Vakuum (Eb = 90°C unter 2400 Pa). Anschließend chromatographiert man das resultierende rohe Produkt über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von Heptan/Isoether (90/10; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 25 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
  • B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • a) 4-Chlorphenylcarbamat von tert.-Butyl
  • Man beläßt eine Mischung von 12,7 g 4-Chloranilin und 22 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 60 ml Dioxan 24 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Pentan auf, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und trocknet ihn. Man erhält auf diese Weise 22,5 g des erwarteten Produktes.
  • b) Man kühlt eine Mischung von 11,4 g 4-Chlorphenylcarbamat von tert.-Butyl in 100 ml Ether unter Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf eine Temperatur von –40°C, gibt tropfenweise 80 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan hinzu und rührt 3 Stunden lang bei –20°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung wieder auf –40°C ab, setzt innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 14 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 50 ml THF hinzu und rührt 4 Tage lang bei TA. Danach gießt man die Reaktionsmischung in eine gesättigte Lösung von NH4Cl, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und trocknet ihn. Man erhält auf diese Weise 10,2 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
  • C) 5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 8,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 40 ml TFA und 11,5 ml Triethylsilan 5 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit AcOEt, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit AcOEt und dann mit Isoether und erhält 5,1 g des erwarteten Produktes. Dann dekantiert man die Laugen von der Zentrifugierung, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise zusätzlich 1,4 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in AcOEt, F = 193°C.
  • D) 2-[5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man erhitzt eine Mischung von 6,2 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 3,6 g Bromessigsäure-ethylester, 3,5 g KI und 6,2 g K2CO3 in 20 ml DMF 8 Stunden lang auf eine Temperatur von 60°C. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (99/1; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 3 g des erwarteten Produktes, F = 155°C.
  • E) 2-[5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Man beläßt eine Mischung von 3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,5 g NaOH in Pastillen in 40 ml Wasser und 10 ml Dioxan 24 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann setzt man 150 ml Wasser hinzu, wäscht die wäßrige Phase mit AcOEt, säuert die wäßrige Phase durch Zusatz von konzentrierter HCl auf pH = 1 an, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält auf diese Weise 2,5 g des erwarteten Produktes, F = 235°C.
  • Herstellung 1.33
  • 2-[5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH2CH3; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H.
  • A) 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe C der Herstellung 1.7 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von der in Stufe A der Herstellung 1.2 erhaltenen Verbindung und von der in Stufe B der Herstellung 1.7 erhaltenen Verbindung. Man erhält auf diese Weise 1,05 g des erwarteten Produktes, F = 253°C.
  • B) 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 1,05 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 5,5 ml TFA und 2,2 ml Triethylsilan 5 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit einer Mischung von DCM/MeOH (99,5/0,5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,5 g des erwarteten Produktes, F = 228°C.
  • C) 2-[5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure-ethylester
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe C der Herstellung 1.1 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,29 g Bromessigsäure-ethylester, 0,29 g KI und 0,46 g K2CO3 in 5 ml Aceton. Man erhält auf diese Weise 0,25 g des erwarteten Produktes.
  • D) 2-[5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe E der Herstellung 1.2 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,25 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,3 ml einer Lösung von NaOH (30%) in 2,8 ml Wasser und 7 ml THF. Man erhält auf diese Weise 0,2 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 1.34 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = -OCH2CH3; R4 = H; X = -O-;
    Figure 00930001
  • A) 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe A der Herstellung 1.8 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 2 g der in Stufe B der Herstellung 1.2 erhaltenen Verbindung, 0,1 g Zinkchlorid, 6,6 ml HMDS und 30 ml Acetonitril. Man erhält auf diese Weise 1,5 g des erwarteten Produktes nach Verreiben in Heptan.
  • B) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B der Herstellung 1.8 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 1,45 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 20 ml THF, 0,05 g Natriumhydrid (60% in Öl) und 1 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 1,6 g des erwarteten Produktes nach Verreiben in Isoether.
  • C) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man beläßt eine Mischung von 1,55 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 3 ml 12 N HCl in 100 ml Aceton 3 Stun den lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,4 g des erwarteten Produktes nach Verreiben in Isoether.
  • D) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-phenylcarbonat
  • Man kühlt eine Mischung von 1,35 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml Pyridin auf eine Temperatur von 10°C, setzt 2 g Phenylchlorformiat hinzu und rührt 20 Stunden lang, indem man die Temperatur wieder auf TA ansteigen läßt. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einer 1 N Lösung von HCl auf, extrahiert mit Isoether, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Isoether. Man erhält auf diese Weise 1,8 g des erwarteten Produktes, F = 210–211°C (Zers.).
  • Herstellung der Verbindung der Formel (III) Herstellung 2.1 1-(2-Pyrazinyl)-piperazin (III): n = 1
    Figure 00940001
  • Man erhitzt eine Mischung von 3 g Piperazin, 1,04 ml 2-Chlorpyrazin und 1,85 g K2CO3 in 100 ml EtOH 48 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, alkalisiert durch Zusatz von NaOH (10%) auf pH = 10, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,8 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Hexan.
  • Herstellung 2.2 1-(3-Pyridinyl)-piperazin (III): n = 1
    Figure 00940002
  • Man stellt diese Verbindung gemäß dem in Tetrahedron Letters, 1998, 39, 617–620 beschriebenen Verfahren her.
  • Herstellung 2.3 1-(2-Pyridinyl)-homopiperazin (III): n = 2
    Figure 00950001
  • Man erhitzt eine Mischung von 2-Brompyridin und 12 g Homopiperazin 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 100°C. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1,28 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 2.4 1-(4-Pyridinyl)-homopiperazin (III): n = 2
    Figure 00950002
  • Man erhitzt eine Mischung von 2 g 4-Brompyridin und 10 g Homopiperazin 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 100°C. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser, alkalisiert durch Zugabe einer Lösung von NaOH (10%) auf pH = 10, extrahiert dreimal mit 100 ml Chloroform, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 0,9 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 2.5 1-(3-Pyridazinyl)-piperazin-Trihydrochlorid (III): 3HCl: n = 1
    Figure 00950003
  • A) 4-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhitzt eine Mischung von 13,52 g 1-Piperazincarbonsäure-tert.-butylester, 10,81 g 3,6-Dichlorpyridazin und 20 ml Triethylamin in 100 ml n-Butanol 5 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (90/10; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 14 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • B) 4-(3-Pyridazinyl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man hydriert eine Mischung von 10,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 2,5 g Palladium auf Kohle (10%) in 30 ml DMF und 250 ml EtOH bei atmosphärischem Druck und bei TA über Nacht. Dann filtriert man den Katalysator und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (97/3; V/V) bis (90/10; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 9,1 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist weiter verwendet.
  • C) 1-(3-Pyridazinyl)-piperazin-Trihydrochlorid
  • Man beläßt eine Mischung von 3,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 50 ml einer 2 N Lösung von HCl in Ether und 20 ml MeOH über Nacht bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Ether auf und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 3 g des erwarteten Produktes.
  • Herstellung 2.6 1-(1,3-Thiazol-2-yl)-piperazin-Dihydrochlorid (III): 2HCl: n = 1
    Figure 00960001
  • A) 4-(1,3-Thiazol-2-yl)-piperazincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhitzt eine Mischung von 5 g 1-Piperazincarbonsäure-tert.-butylester, 4,4 g 2-Brom-1,3-thiazol und 7,4 g K2CO3 in 50 ml EtOH 4 Tage lang unter Rückfluß. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser, verdampft das EtOH unter Vakuum, extrahiert die resultierende wäßrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von K2CO3 und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (98/2; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 5 g des erwarteten Produktes nach Fällung in der Kälte in der Mischung DCM/Hexan und Zentrifugieren, F = 114–116°C.
  • B) 1-(1,3-Thiazol-2-yl)-piperazin-Dihydrochlorid
  • Man beläßt eine Mischung von 2,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 50 ml einer 2 N Lösung von HCl in Ether, der zuvor ein Minimum von DCM und danach MeOH bis zur Auflösung der Reaktionsmischung zugesetzt wurden, 7 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum und erhält 2,35 g des erwarteten Produktes.
  • BEISPIEL 1 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -CH2-; n = 1
    Figure 00970001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • A) 5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Mischung von 1,1 g der in der Herstellung 1.1 erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM gibt man bei 20°C 1,7 g BOP, 2,5 ml DIPEA und danach 0,6 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin und rührt 2 Stunden lang bei 20°C. Dann setzt man 30 ml 2 N NaOH hinzu und rührt 15 Minuten lang. Anschließend extrahiert man die Reaktionsmischung mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Dann verreibt man den Rückstand in Isoether und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und dann mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,4 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 111°C.
  • B) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Mischung von 0,7 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 15 ml THF gibt man bei 20°C 0,08 g Natriumhydrid (60% in Öl) und rührt 20 Minuten lang. Dann setzt man 0,44 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid hinzu und rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang. Danach konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, danach mit AcOEt und mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,7 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 136–141°C (Zers.).
  • BEISPIEL 2 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H; X = -CH2-; n = 1
    Figure 00980001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • A) 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man beläßt eine Mischung von 2,1 g der in der Herstellung 1.2 erhaltenen Verbindung, 1,52 g BOP, 2 ml DIPEA und 0,6 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 20 DCM 24 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann zentrifugiert man das gebildete kristalline Produkt, trocknet es und erhält 0,81 g des erwarteten Produktes. Die Laugen von der Zentrifugierung extrahiert man mit einer Lösung von konzentrierter HCl, dekantiert, gibt zu der sauren Phase Eis, alkalisiert die saure Phase durch Zusatz von 10 N NaOH, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise zusätzliche 0,09 g des erwarteten Produktes, F = 185°C.
  • B) 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Mischung von 0,9 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml THF/DMF (90/10; V/V) gibt man 0,085 g Natriumhydrid (60% in Öl) und rührt 15 Minuten lang bei TA. Dann setzt man 0,45 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid hinzu und rührt 30 Minuten lang bei TA. Danach gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (96/4; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,42 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 225°C.
  • BEISPIEL 3 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, linksdrehendes Isomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -CH2-; n = 1
    Figure 00990001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • A) 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, rechtsdrehendes Isomer
  • Man beläßt eine Mischung von 0,43 g der in der Herstellung 1.3 erhaltenen Verbindung, 0, 6 g BOP, 0, 75 g DIPEA und 0,2 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 15 DCM 2 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann extrahiert man die Reaktionsmischung mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,33 g des erwarteten Produktes, α20 D = +37° (c = 0,25; Chloroform).
  • B) 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, linksdrehendes Isomer
  • Zu einer Mischung von 0,3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml THF gibt man 0,025 g Natriumhydrid (60% in Öl) und rührt 15 Minuten lang bei 20°C. Dann setzt man 0,19 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid hinzu und rührt 2 Stunden lang bei 20°C. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,1 g des erwarteten Produktes.
    α20 D = –21,3° (c = 0,1; DCM).
    NMR1H: DMSO-d6: δ (ppm): 0,6: d: 3H; 1,2: d: 3H; 3,0 bis 4,0 m + 2s: 16H; 4,6: mt: 1H; 6,4 bis 7,2: mt: 9H; 7,4: de: 1H; 7,7: dd: 2H; 8,1: d: 2H.
  • BEISPIEL 4 3-(2-Chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-5-methyl-3-{2-oxo-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (I): R1 = CH3; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; X = -CH2-; n = 1
    Figure 01010001
  • A) 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-3-{2-oxo-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,26 g der in der Herstellung 1.4 erhaltenen Verbindung und 0,2 ml Thionylchlorid in 10 ml Toluol 2 Stunden lang unter Rückfluß und konzentriert dann die Reaktionsmischung unter Vakuum. Das auf diese Weise erhaltene Säurechlorid löst man in 10 ml DCM, gibt zu dieser Lösung eine Mischung von 0,3 g 1-(2-Pyridinyl)-piperazin in 20 DCM und rührt 2 Stunden lang bei TA. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (98/2; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,32 g des erwarteten Produktes.
  • B) 3-(2-Chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-5-methyl-3-{2-oxo-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Mischung von 0,3 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml THF gibt man bei TA 0,0335 g Natriumhydrid (60% in Öl) und rührt 30 Minuten lang. Dann setzt man 0,2 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid hinzu und rührt 1 Stunde lang bei TA. Danach versetzt man die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (98/2; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,32 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 239°C.
  • BEISPIEL 5 4-(2-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -O-; n = 1
    Figure 01020001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man beläßt eine Mischung von 0,5 g der in der Herstellung 1.8 erhaltenen Verbindung und 0,3 g 1-(2-Pyridinyl)-piperazin in 10 ml DCM 20 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Anschließend chromatographiert man die Reaktionsmischung über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,2 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 210–215°C.
  • BEISPIEL 6 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -O-; n = 1
    Figure 01020002
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man beläßt eine Mischung von 0,32 g der in der Herstellung 1.8 erhaltenen Verbindung und 0,32 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 15 ml DCM 20 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 2 N Lösung von NaOH und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man die Reaktionsmischung über Kieselgel, indem man mit DCM, danach mit AcOEt und schließlich mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,25 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 194–198°C.
  • BEISPIEL 7 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -O-; n = 1
    Figure 01030001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man beläßt eine Mischung von 0,66 g der in der Herstellung 1.9 erhaltenen Verbindung und 0,45 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 20 ml DCM 24 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (99/1; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,41 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in AcOEt, F = 253°C.
  • BEISPIEL 8 1,5-Fumarat von 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl (I): 1,5 C2H2O4: R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -O=; n = 1
    Figure 01030002
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,3 g der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung und 0,056 g Fumarsäure in 15 ml Acetonitril 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann zentrifugiert man den gebildeten Niederschlag in der Wärme, wäscht ihn mit Ether und trocknet ihn. Man erhält auf diese Weise 0,24 g des erwarteten Produktes, F = 235°C.
  • BEISPIEL 9 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl, linksdrehendes Isomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -O-; n = 1
    Figure 01040001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • A) 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-3-{[[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-oxy}-1-indolincarboxylat von Phenyl
  • Man beläßt eine Mischung von 6 g der in der Herstellung 1.10 erhaltenen Verbindung und 1,8 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 60 ml DCM 24 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man teilweise das Lösungsmittel unter Vakuum und chromatographiert direkt die resultierende Lösung über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von AcOEt/MeOH (95/5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 4,0 g des erwarteten Produktes.
  • B) 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-{[[(1S)1-hydroxymethyl)-3-methylbutyl]-amino]-carbonyl}-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl, am wenigsten polares und am meisten polares Isomer
  • Man beläßt eine Mischung von 3,8 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 2,16 g L-Leucinol in 50 ml Chloroform 48 Stunden lang unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in DCM auf und chromatographiert die auf diese Weise erhaltene Verbindung über Aluminiumoxid, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (99/1; V/V) eluiert. Anschließend chromatographiert man nochmals über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (98,5/1,5; V/V) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das am wenigsten polare Isomer: man erhält 0,53 g. α20 D = –19,3° (c = 0,34; Chloroform),
    • – das am meisten polare Isomer, das man in einer Mischung von DCM/Isoether kristallisiert, und erhält: 0,548 g, F = 199–202°C, α20 D = –8,8° (c = 0,11; Chloroform).
  • C) 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl, linksdrehendes Isomer
  • Man beläßt eine Mischung von 0,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung (am meisten polares Isomer) und 0,042 g Natriummethylat in 5 ml MeOH und 5 ml THF 18 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser, konzentriert die Lösungsmittel unter Vakuum, extrahiert die resultierende wäßrige Phase viermal mit DCM, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (92/8; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,225 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 195–245°C.
    α20 D = –18,8° (c = 0,266; Chloroform).
  • D) 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl, linksdrehendes Isomer
  • Zu einer Mischung von 0,213 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 3 ml DMF gibt man unter Atmosphäre von Argon 0,02 g Natriumhydrid (60% in Öl) und anschließend, nach dem Aufhören der Gasentwicklung, setzt man 0,119 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid hinzu und rührt 3 Stunden lang bei TA. Dann gießt man die Reaktionsmischung in eine Lösung von K2CO3 (5%), extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH von (95/5; V/V) bis (93/7; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,161 g des erwarteten Produktes nach Kri stallisation in einer Mischung von DCM/Hexan/Isoether, F = 160–164°C, α20 D = –71,8° (c = 0,18; Chloroform).
  • BEISPIEL 10 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl, rechtsdrehendes Isomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -O-; n = 1
    Figure 01060001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • A) 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl, rechtsdrehendes Isomer
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe C von Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,529 g der in Stufe B von Beispiel 9 erhaltenen Verbindung (am wenigsten polares Isomer) und 0,043 g Natriummethylat in 5 ml MeOH und 5 ml THF. Man erhält auf diese Weise 0,198 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 196–198°C, α20 D = +20,7° (c = 0,32; Chloroform).
  • B) 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl, rechtsdrehendes Isomer
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe D von Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,328 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,03 g Natriumhydrid (60% in Öl), 4 ml DMF und 0,18 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid, F = 161–167°C.
    α20 D = +72,5° (c = 0,14; Chloroform).
  • BEISPIEL 11 4-(2-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 5-OCH3; X = -O-; n = 1
    Figure 01060002
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man beläßt eine Mischung von 0,4 g der in der Herstellung 1.17 erhaltenen Verbindung und 0,4 g 1-(2-Pyridinyl)-piperazin in 5 ml DCM 72 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 30 ml Wasser auf und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 0,4 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in MeOH, F = 254°C.
  • BEISPIEL 12 4-(4-Pyridinyl)-1-piperazincarboxylat von 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 5-OCH3; X = -O-; n = 1
    Figure 01070001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man beläßt eine Mischung von 0,4 g der in der Herstellung 1.17 erhaltenen Verbindung und 0,4 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 5 ml DCM 72 Stunden lang bei 20°C unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 20 ml Wasser auf und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Anschließend nimmt man den Rückstand in Aceton auf und konzentriert das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, danach mit AcOEt und schließlich mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,4 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 247–249°C.
  • BEISPIEL 13 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid, 0,25 H2O (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-; n = 1
    Figure 01080001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,5 g der in der Herstellung 1.18 erhaltenen Verbindung und 0,268 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 5 ml Chloroform 4 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach durch den Gradienten einer Mischung von DCM/AcOEt bis zu (85/15; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,281 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether/Hexan.
  • BEISPIEL 14 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid, 0,75 H2O, linksdrehendes Isomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-; n = 1
    Figure 01080002
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man beläßt eine Mischung von 1,136 g der in der Herstellung 1.19 erhaltenen Verbindung und 0,608 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 10 ml Chloroform 48 Stunden lang bei TA unter Rühren und erhitzt danach 1 Stunde lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf TA chromatographiert man direkt die Reaktionsmischung über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (95/5; V/V) bis (92/8; V/V) eluiert. Dann kristallisiert man das erhaltene Produkt in einer Mischung von DCM/Hexan/Isoether, und anschließend löst man das erhaltene Produkt in einer minimalen Menge von MeOH und fällt durch Zusatz von Isoether. Man erhält auf diese Weise 0,65 g des erwarteten Produktes.
    α20 D = –43° (c = 0,16; Chloroform).
  • BEISPIEL 15 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(2-pyridinyl)-homopiperazin-1-carboxamid (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-; n = 2
    Figure 01090001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man beläßt eine Mischung von 0,4 g der in der Herstellung 1.18 erhaltenen Verbindung und 1,3 g der in der Herstellung 2.3 erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM 18 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (94/6; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,22 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 152°C.
  • BEISPIEL 16 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-homopiperazin-1-carboxamid, 0,8 H2O (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-; n = 2
    Figure 01090002
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,5 g der in der Herstellung 1.18 erhaltenen Verbindung und 0,375 g der in der Herstellung 2.4 erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM 18 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von Na2CO3 (5%), mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung von NaCl, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (94/6; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,386 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 168°C.
  • BEISPIEL 17 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ispropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(3-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid, rechtsdrehendes Isomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -NH-; n = 1
    Figure 01100001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,639 g der in der Herstellung 1.20 erhaltenen Verbindung und 0,325 g der in der Herstellung 2.2 erhaltenen Verbindung in 10 ml Chloroform und 5 ml THF 36 Stunden lang unter Rückfluß. Dann chromatographiert man direkt die Reaktionsmischung über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (96/4; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,215 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 148°C.
    α20 D = +25,6° (c = 0,15; Chloroform).
    NMR1H: DMSO-d6: δ (ppm): 1,0: d: 3H; 1,2: d: 3H; 3,0: mt: 4H; 3,4: mt: 4H; 3,5: s: 3H; 3,9: s: 3H; 4,7: mt: 1H; 6,6 mt: 2H; 6,9: t: 1H; 7,1: d: 1H; 7,2 bis 7,4: m: 6H; 7,6 s: 1H; 7,8: dd: 1H; 7,9: d: 1H; 8,0: d: 1H; 8,3: se: 1H.
  • BEISPIEL 18 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ispropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(3-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid, linksdrehendes Isomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -NH-; n = 1
    Figure 01110001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,5 g der in der Herstellung 1.21 erhaltenen Verbindung und 0,26 g der in der Herstellung 2.2 erhaltenen Verbindung in 10 ml Chloroform und 5 ml THF.
    α20 D = –33° (c = 0,15; Chloroform).
  • BEISPIEL 19 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid, rechtsdrehendes Isomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -NH-; n = 1
    Figure 01110002
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man erhitzt eine Mischung von 0,5 g der in der Herstellung 1.21 erhaltenen Verbindung und 0,26 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 5 ml Chloroform 18 Stunden lang unter Rückfluß. Dann chromatographiert man direkt die Reaktionsmischung über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (95/5; V/V) eluiert. Man kristallisiert das erhaltene Produkt durch Eindampfen einer Mischung von DCM/Hexan/Isoether in der Kälte. Man erhält auf diese Weise 0,46 g des erwarteten Produktes.
    α20 D = +7,9° (c = 0,175; Chloroform).
  • BEISPIEL 20 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid, linksdrehendes Isomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -NH-; n = 1
    Figure 01120001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man beläßt eine Mischung von 0,9 g der in der Herstellung 1.20 erhaltenen Verbindung und 0,463 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 10 ml Chloroform 48 Stunden lang bei TA unter Rühren. Dann chromatographiert man direkt die Reaktionsmischung über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (95/5; V/V) eluiert. Man kristallisiert das erhaltene Produkt durch Eindampfen einer Mischung von DCM/Hexan/Isoether in der Kälte. Man erhält auf diese Weise 0,789 g des erwarteten Produktes.
    α20 D = –10,3° (c = 0,17; Chloroform).
    NMR1H: DMSO-d6: δ (ppm): 1,0: d: 6H; 3,2 bis 3,7: m + s: 11H; 3,8: s: 3H; 4,6: mt: 1H; 6,6: s + mt: 2H; 6,8: t: 1H; 6,9 d: 1H; 7,2: d: 2H; 7,3: mt: 4H; 7,6: s: 1H; 7,8: d: 1H; 8,2: d: 2H.
  • BEISPIEL 21 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 5-OCH3; X = -NH-; n = 1
    Figure 01120002
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,46 g der in der Herstellung 1.22 erhaltenen Verbindung und 0,21 ml 1-(2-Pyridinyl)-pipe razin in 5 ml Chloroform. Man erhält auf diese Weise 0,382 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether/Hexan.
    NMR1H: DMSO-d6: δ (ppm): 3,4 bis 3,8: m + 3s: 17H; 4,0: s: 3H; 6,8: mt: 2H; 7,0: mt: 4H; 7,4: mt: 3H; 7,8: d: 1H; 7,9 d: 1H; 8,2: mt: 2H.
  • BEISPIEL 22 N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid, einziges Enantiomer (I): R1 = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-; n = 1
    Figure 01130001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,203 g der in der Herstellung 1.25 erhaltenen Verbindung und 0,098 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 3 ml Chloroform und 3 ml THF. Man erhält auf diese Weise 0,098 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in einer Mischung von DCM/Isoether, F = 174°C.
  • BEISPIEL 23 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethoxy}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -O-CH2-; n = 1
    Figure 01130002
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • A) 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethoxy}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Zu einer Mischung von 1 g der in der Herstellung 1.27 erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM gibt man bei 20°C 1,2 g BOP, 2 ml DIPEA und danach 0,48 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin und rührt 1 Stunde lang bei TA. Dann setzt man 20 ml 2 N NaOH hinzu, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit AcOEt und schließlich mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,55 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 115–120°C.
  • B) 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethoxy}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,5 g der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,04 g Natriumhydrid (60% in Öl), 10 ml THF und 0,3 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Man erhält auf diese Weise 0,55 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 201–203°C.
  • BEISPIEL 24 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-3-{[2-oxo-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-amino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-CH2-; n = 1
    Figure 01140001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Zu einer Lösung von 0,33 g der in der Herstellung 1.28 erhaltenen Verbindung, 0,11 g 1-(2-Pyridinyl)-piperazin und 0,121 g Triethylamin in 5 ml DCM gibt man 0,329 g PyBOP und rührt 3 Stunden lang bei TA. Dann konzentriert man unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum.
  • Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (90/10; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,29 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 155°C.
  • BEISPIEL 25 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-3-{[3-oxo-3-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propyl]-amino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-CH2-CH2-; n = 1
    Figure 01150001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Zu einer Lösung von 0,4 g der in der Herstellung 1.29 erhaltenen Verbindung, 0,127 g 1-(2-Pyridinyl)-piperazin und 0,143 g Triethylamin in 10 ml DCM gibt man 0,37 g PyBOP und rührt 2 Stunden lang bei TA. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/AcOEt (90/10; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,36 g des erwarteten Produktes nach Kristallisation in Isoether, F = 214°C.
    NMR1H: DMSO-d6: δ (ppm): 2,0 bis 2,5: 2mt: 4H; 3,1 bis 3,6 m + s: 11H; 3,7: s: 3H; 3,9: s: 3H; 6,6 bis 7,0: m: 6H; 7,1: t: 1H; 7,3: t: 1H; 7,5: dd: 1H; 7,6: mt: 1H; 7,7 bis 8,0: mt: 4H; 8,2: dd: 1H.
  • BEISPIEL 26 N-{5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(3-pyridazinyl)-piperazin-1-carboxamid, einziges Enantiomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -NH-; n = 1
    Figure 01150002
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Zu einer Lösung von 0,054 g 1-(3-Pyridazinyl)-piperazin in 2 ml Chloroform gibt man eine Lösung von 0,07 g der in der Herstellung 1.20 erhaltenen Verbindung und erhitzt anschließend 24 Stunden lang auf eine Temperatur von 60°C. Danach chromatographiert man direkt die Reaktionsmischung über Kieselgel, indem man mit einer Mischung von DCM/MeOH (95/5; V/V) eluiert. Man erhält auf diese Weise das erwartete Produkt. Reinheit CLHP: 100%.
  • BEISPIEL 27 N-{5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-1-carboxamid, einziges Enantiomer (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -NH-; n = 1
    Figure 01160001
    R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in Beispiel 26 beschriebenen Verfahrensweise her, ausgehend von 0,054 g 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazin in 2 ml Chloroform und 0,07 g der in der Herstellung 1.20 erhaltenen Verbindung. Man erhält auf diese Weise das erwartete Produkt.
  • Indem man nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen arbeitet, stellt man ausgehend von den Verbindungen der Formel (II), worin W = H ist, und den Verbindungen der Formel (V) die folgenden, in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel (IV) her.
  • TABELLE I
    Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
    • (a) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.1 und der Verbindung der Herstellung 2.2
    • (b) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.5 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (c) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.5 und der Verbindung der Herstellung 2.2
    • (d) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.6 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (e) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.6 und der Verbindung der Herstellung 2.2
    • (f) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.7 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (g) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der in Stufe B der Herstellung 1.30 erhaltenen Verbindung und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (h) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.31 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (i) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.32 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (j) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von den Verbindungen der Herstellungen 1.2 und 2.2
    • (k) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.33 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (l) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Stufe E der Herstellung 1.3 und der Verbindung der Herstellung 2.2
    • (m) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Stufe E der Herstellung 1.3 und der Verbindung der Herstellung 2.4
    • (n) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Stufe E der Herstellung 1.3 und 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazin
    • (o) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Stufe E der Herstellung 1.3 und 1-(3-Pyridazinyl)-piperazin
    • (p) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Stufe E der Herstellung 1.3 und 1-(1,3-Thiazol-2-yl)-piperazin
    • (q) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von den Verbindungen der Herstellungen 1.7 und 2.2
    • (r) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.30 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (s) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Stufe E der Herstellung 1.3 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
  • Indem man nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen arbeitet, stellt man ausgehend von den Verbindungen der Formel (II), worin
    Figure 01210001
    ist, und den Verbindungen der Formel (III), oder ausgehend von den Verbindungen der Formel (IV) und 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid die folgenden, in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen gemäß der Erfindung her.
  • TABELLE II
    Figure 01210002
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
    • (a) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.1
    • (b) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.2
    • (c) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel I beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.3
    • (d) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.4
    • (e) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.5
    • (f) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.6
    • (g) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.11 und 1-(2-Pyridinyl)-piperazin
    • (h) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.11 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (i) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.12 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (j) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.13 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (k) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.14 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (l) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.15 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (m) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.16 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (n) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.18 und 1-(2-Pyridinyl)-piperazin
    • (o) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.23 und 1-(2-Pyridinyl)-piperazin
    • (p) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.23 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (q) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.23 und 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazin
    • (r) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.24 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (s) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.26 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (t) Verbindung, hergestellt gemäß der in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung der Herstellung 1.29 und 1-(4-Pyridinyl)-piperazin
    • (u) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.7
    • (v) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.8
    • (w) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.9
    • (x) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.10
    • (y) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.11
    • (z) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.12
    • (aa) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.13
    • (ab) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.14
    • (ac) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.15
    • (ad) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.16
    • (ae) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.17
    • (af) Man beläßt eine Mischung von 0,3 g der in der Herstellung 1.34 erhaltenen Verbindung, 0,3 g der Verbindung der Herstellung 2.2 und 2 g DIPEA in 15 ml DMF 4 Tage lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Danach chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM und danach mit Aceton eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,27 g des erwarteten Produktes nach Verreiben in Isoether.
    • (ag) Man beläßt eine Mischung von 0,4 g der in der Herstellung 1.34 erhaltenen Verbindung, 0,6 g 1-(4-Pyridinyl)-piperazin in 0,6 ml THF 5 Tage lang bei TA unter Rühren. Dann konzentriert man unter Vakuum, nimmt den Rückstand in 20 ml Wasser und 20 ml AcOEt auf, beläßt unter Rühren, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mit Isoether. Man erhält auf diese Weise 0,4 g des erwarteten Produktes.
    • (ah) Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.18
    • Verbindung, hergestellt gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend von der Verbindung IV.19
    • (aj) Zu einer Lösung von 0,2 g der Verbindung von Beispiel 3 in 20 ml EtOH gibt man eine Lösung von 2 N HCl in Ether und konzentriert unter Vakuum. Dann nimmt man den Rückstand in Propan-2-ol auf, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Ether und trocknet ihn. Man erhält auf diese Weise 0,12 g des Hydrochlorides.
    • (ak) Man erhitzt eine Mischung von 0,3 g der Verbindung von Beispiel 3 und 0,059 g Fumarsäure in 20 ml Acetonitril 10 Minuten lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen zentrifugiert man den gebildeten Niederschlag und erhält 0,24 g des Fumarates.
    • (al) Man erhitzt eine Mischung von 0,3 g der Verbindung von Beispiel 3 und 0,051 g H3PO4 (85%) in 20 ml EtOH 10 Minuten lang auf eine Temperatur von 60°C. Nach dem Abkühlen zentrifugiert man den gebildeten Niederschlag und erhält 0,3 g des erwarteten Produktes.
  • BEISPIEL 46
    • NMR1H: DMSO-d6: δ (ppm): 2,3: s: 3H; 3,2 bis 3,8: m + s: 1H; 3,9: s: 3H; 6,7: mt: 2H; 6,9: d: 2H; 7,2 bis 7,4: m: 5H; 7,8: s: 1H; 7,9: d: 1H; 8,0: s: 1H; 8,2: d: 2H.
  • Die Verbindung gemäß der Erfindung bilden den Gegenstand von biochemischen Untersuchungen.
  • Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung für die Rezeptoren V1b von Arginin-Vasopressin wurde in vitro unter Anwendung der von Y. DE KEYSER et al., Febs Letters, 1994, 356, 215–220 beschriebenen Methode untersucht. Diese Methode besteht darin, in vitro die Bewegung von tritiertem Arginin-Vasopressin ([3H]-AVP) an den Rezeptoren V1b zu untersuchen, die an den membranären adenohypophysären oder zellularen Präparationen anwesend sind, die ihrerseits die Rezeptoren V1b von Ratte oder Mensch tragen. Die Inhibitor-Konzentrationen 50% (CI50) der Fixierung von tritiertem Arginin-Vasopressin der Verbindungen gemäß der Erfindung sind gering und variieren von 10–6 bis 10–9 M.
  • Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung für die Rezeptoren Via von Arginin-Vasopressin wurde in vitro unter Anwendung der von M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304–3310 beschriebenen Methode untersucht. Diese Methode besteht darin, in vitro die Bewegung von tritiertem Arginin-Vasopressin ([3H]-AVP) an den Rezeptoren V1a zu untersuchen, die an den membranären oder zellularen Präparationen anwesend sind, die ihrerseits die Rezeptoren V1a von Ratte oder Mensch tragen. Diese Verbindungen der Formel (I) weisen eine Affinität für die Rezeptoren V1a von Arginin-Vasopressin mit CI50 auf, die von 10–6 bis 10–9 M variieren.
  • Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung für die Rezeptoren V2 von Vasopressin wurde ebenfalls untersucht (von M. Birnbaumer et al., Nature (London), 1992, 357, 333–335 beschriebene Methode). Die untersuchten Verbindungen sind wenig oder nicht für die Rezeptoren V2 affin, mit CI50 von im allgemeinen über 10–6 M.
  • Die Affinität der Verbindungen gemäß der Erfindung für die Rezeptoren von Ocytocin wurde in einem Bindungstest in vitro unter Anwendung der von J. Elands et al. in Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197–207 beschriebenen Methode untersucht. Diese Methode besteht darin, in vitro die Bewegung eines radioiodierten Analogen von Ocytocin an den Rezeptoren von Ocytocin in einer membranären Präparation von transfektierten Zellen mit dem humanen uterinen Ocytocin-Rezeptor zu untersuchen. Die IC50 (Inhibitor-Konzentration von 50% der Bindung des radioiodierten Analogen von Ocytocin an seine Rezeptoren) sind gering und variieren von 10–6 bis 10–9 M bei diesem letzten Test.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Wirkstoffe in pharmazeutischen Zusammensetzungen, deren Toxizität mit ihrer Anwendung als Arzneimittel kompatibel ist.
  • Gemäß einem anderen ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder von einem ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von jeder Erkrankung vorgesehen sind, wo Arginin-Vasopressin und/oder seine Rezeptoren V1b und/oder seine Rezeptoren Via und/oder Ocytocin und/oder seine Rezeptoren einbezogen sind.
  • So können die Verbindungen gemäß der Erfindung beim Menschen oder beim Tier für die Behandlung oder Vorbeugung von verschiedenen von Vasopressin abhängigen Erkrankungen verwendet werden, beispielsweise kardiovaskuläre Erkrankungen wie Hypertension, pulmonare Hypertension, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, oder koronare Vasospasmen, insbesondere beim Raucher, Raynaud-Erkrankung, instabile Anginen und PTCA (engl. percutaneous transluminal coronary angioplasty), Herz-Ischämie, Unregelmäßigkeiten der Hämostase; Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Migräne, cerebrale Vasospasmen, cerebrale Hämorrhagie, cerebrale Ödeme, Depression, Angstzustände, Streß, emotionale Störungen, krampfartige Besessenheitsstörungen, Panikanfälle, psychotische Zustände, beispielsweise Störungen des Gedächtnisses; Erkrankungen des Nierensystems, wie Nieren-Vasospasmen, Nekrose der Nierenrinde; insipide nephrogenische Diabetes; Erkrankungen des Verdauungssystems wie gastrische Vasospasmen, Hepatozirrhose, Ulzera, Erkrankungen mit Erbrechen, beispielsweise Übelkeit einschließlich der mit einer Chemotherapie einhergehenden Übelkeit, Reisekrankheit; diabetische Nephropathie.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können ebenfalls bei der Behandlung von Störungen des sexuellen Verhaltens verwendet werden; die Verbindungen gemäß der Erfindung können bei der Frau zur Behandlung von Dysmenorrhoe oder bei drohenden Frühgeburten verwendet werden. Man kann die Verbindungen gemäß der Erfindung auch bei der Behandlung von Lungenkrebs mit kleinen Zellen verwenden; bei hyponatremischen Encephalopathien; beim pulmonaren Syndrom, bei der Ménière-Erkrankung; bei Glaukom, beim grauen Star; bei Fettleibigkeit; bei Diabetes vom Typ I und II; bei Atherosklerose; beim Cushing-Syndrom; bei der Resistenz gegenüber Insulin; bei Hypertriglyceridämie; bei der Behandlung von postoperativen Zuständen, insbesondere nach einer Unterleibschirurgie.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können außerdem bei der Behandlung oder Vorbeugung von allen Erkrankungen verwendet werden, die auf Streß folgen wie Müdigkeit und ihre Syndrome, von ACTH abhängigen Störungen, von Herzstörungen, bei Schmerzen, bei Veränderungen bei der gastrischen Entleerung, bei der fäkalen Ausscheidung (Colitis, Reizdarmsyndrom, Crohn-Erkrankung), bei der Säureausscheidung, bei Hyperglykämie, bei Immunosuppression, bei inflammatorischen Prozessen (rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis), bei multiplen Infektionen, bei Krebszuständen, Asthma, Psoriasis, Allergien und verschiedenen neuropsychiatrischen Störungen wie nervöser Magersucht, Bulimie, bei Störungen der Gemütsart, bei Depression, Angst, Schlafstörungen, bei Panikzuständen, Phobien, Zwangsvorstellungen, bei Störungen der Wahrnehmung von Schmerzen (Fibromyalgie), bei neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung, Huntington-Erkrankung), bei der Abhängigkeit gegenüber einer Substanz, bei Entzug bzw. der Entwöhnung, beim hämorrhagischen Streß, bei muskulären Spasmen und Hypoglycämie.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können ebenfalls bei der Behandlung oder Vorbeugung von chronischen Streßzuständen wie Immu nodepression, bei Fruchtbarkeitsstörungen und bei Dysfunktionen der hypothalamo-hypophysosurrenalen Achse verwendet werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch als Psychostimulantien, zur Provozierung der Steigerung der Aufmerksamkeit, der emotionalen Reaktivität gegenüber der Umwelt und der Vereinfachung der Anpassung verwendet werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine Affinität für die Rezeptoren von Ocytocin besitzen, sind besonders interessant, und dies bei der Vorbeugung und/oder der Behandlung der von Ocytocin abhängigen Störungen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind interessant bei der Narbenbildung, der Analgie, bei Angstzuständen, bei der Vorbeugung von Schmerzen, bei der Vorbeugung von Angstzuständen, bei Depression, Schizophrenie, Autismus, krampfartigen Besessenheitssyndromen, beim mütterlichen (Vereinfachung der Wiedererkennung und der Akzeptierung der Mutter durch das Kind) und sozialen Verhalten, beim Gedächtnis; bei der Regulierung der Aufnahme von Nahrung und Getränken, der Abhängigkeit und der Entwöhnung gegenüber Drogen und der sexuellen Motivation. Sie können ebenfalls vorteilhafterweise verwendet werden bei Störungen der urogenitalen Sphäre, insbesondere auf den Gebieten von Geburtshilfe und Gynäkologie, vor allem als tokolytisches oder den Uterus entspannendes Mittel oder zur Kontrolle der Uterus-Kontraktionen, bevor die Schwangerschaft beendet ist, zur Kontrolle der pränatalen Tätigkeit oder auch zur Kontrolle der vorbereitenden Arbeiten im Hinblick auf eine Entbindung durch Kaiserschnitt, zur Lösung der Probleme von Sterilität und Fruchtbarkeit, zur Kontrolle von Geburten (insbesondere bei der veterinären Anwendung), zur Kontrolle der Brunst, bei der Beendigung des Stillens, beim Abstillen, bei der Überführung und der Implantation von Embryonen bei der Befruchtung in vitro; bei der Behandlung von Endometriose, von Dysmenorrhoe sowie bei dringender Harninkontinenz oder bei Notfällen, bei begniner Hypertrophie der Prostata und bei erektilen Dysfunktionen, bei Hypertension, Hyponaträmie, Herzinsuffizienz, Arteriosklerose, Angiogenese, bei der Proliferation von Tumoren, bei Kaposi-Sarkom und zur Regulierung der Fettablagerung bei fettleibigen Patienten.
  • Unter der Maßgabe, daß die Rolle von Ocytocin auf die Kontrolle des Gelbkörperhormons (J. J. Evans, J. Endocrin. 1996, 151, 169–174) gegeben ist, können die Verbindungen gemäß der Erfindung außerdem zur Induzierung der Kontrazeption verwendet werden.
  • Außerdem können die Verbindungen gemäß der Erfindung aufgrund ihrer antitumoralen Wirkungen bei Ocytocin absondernden Tumoren verwendet werden, insbesondere bei Brustkrebs und Prostatakrebs.
  • Die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung für die Vorbeugung und/oder Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen sowie für die Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung dieser Erkrankungen vorgesehen sind, bildet einen wesentlichen Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und/oder Hydrate können in täglichen Dosierungen von 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetieres, vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 0,1 bis 50 mg/kg, verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,1 bis 4000 mg pro Tag variieren, spezieller von 0,5 bis 1000 mg, je nach Alter des zu behandelnden Patienten oder dem Typ der Behandlung: prophylaktisch oder kurativ.
  • Für ihre Anwendung als Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen in Einheitsdosen verabreicht. Die genannten Einheitsdosen werden vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt ist.
  • So betrifft die vorliegende Erfindung in einem weiteren ihrer Aspekte die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und/oder Hydrate sowie einen oder mehre pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe umfassen.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für eine Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem, lokalem, rektalem Wege oder dem Inhalationsweg können die Wirkstoffe in Form von Einheitsverabreichungen in Mischung mit klassischen pharmazeuti schen Trägern an Tiere und Menschen verabfolgt werden. Die geeigneten Formen der Einheitsverabreichung umfassen die Formulierungen für den oralen Weg, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen, die Formulierungen für die sublinguale oder buccale Verabreichung, die Aerosole, die Formulierungen für die topische Verabreichung, die Implantate, die Formulierungen für die subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokulare Verabreichung und die Formulierungen für die rektale Verabreichung.
  • In jeder Einheitsdosis liegt der Wirkstoff der Formel (I) in Mengen vor, die an die vorgesehenen täglichen Dosierungen angepaßt sind. Im allgemeinen wird jede Einheitsdosis in geeigneter Weise gemäß der Dosierung und dem Typ der vorgesehenen Verabreichung eingestellt, beispielsweise Tabletten, Kapseln und ähnliche, Briefchen, Ampullen, Sirupe und ähnliche und Tropfen, so daß eine derartige Einheitsdosis 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 0,5 bis 250 mg Wirkstoff enthält, die einmal bis viermal pro Tag verabreicht wird.
  • Obwohl diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen darstellen, können sie in besonderen Fällen, wo höhere oder niedrigere Dosierungen geeignet sind, derartige Dosierungen aufweisen, die ebenfalls von der Erfindung stammen. Gemäß der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis durch den Arzt gemäß der Verabreichungsweise, dem Alter, dem Gewicht und der Ansprechreaktion des betreffenden Patienten festgelegt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls gemäß einem weiteren ihres Aspekte eine Methode zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, welche die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Verbindung gemäß der Erfindung oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze an einen Patienten umfaßt.

Claims (8)

  1. Eine Verbindung der Formel:
    Figure 01370001
    in der: – n 1 oder 2 bedeutet; – X eine Gruppe -CH2-; -O-; -NH-; -O-CH2-; -NH-CH2-; -NH-CH2-CH2 bedeutet; – R1 ein Halogenatom; (C1-C4)-Alkyl; (C1-C4)-Alkoxy darstellt; – R2 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; (C1-C4)-Alkyl; (C1-C4)-Alkoxy; eine Trifluormethylgruppe darstellt; – R3 ein Halogenatom; (C1-C3)-Alkyl; (C1-C3)-Alkoxy; eine Trifluormethylgruppe; eine Trifluormethoxygruppe darstellt; – R4 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; (C1-C3)-Alkyl; (C1-C3)-Alkoxy bedeutet; – R5 eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus:
    Figure 01370002
    – R6 (C1-C4)-Alkoxy bedeutet; – R7 (C1-C4)-Alkoxy bedeutet; sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin: – n und X die in Anspruch 1 für die Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen; – R1 ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt; – R2 ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der Position -6- des Indol-2-on-Rests steht und ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; – R3 ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Trifluormethoxygruppe darstellt; – R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet; – R5 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyridazinyl, 1,3-Thiazol-2-yl bedeutet; – R6 in der -2-Stellung des Phenylrests steht und eine Methoxygruppe bedeutet; – R7 eine Methoxygruppe darstellt; sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder Hydrate.
  3. Eine Verbindung ausgewählt aus: – 5-Chlor-3-(2-ethoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-[2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-3-(2-isopropoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-[2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-4-(2-pyridinyl)-1-piperazincarboxylat; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-4-(4-pyridinyl)-1-piperazincarboxylat; – N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-homopiperazin-1-carboxamid; – N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(3-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid; – N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-3-[[3-oxo-3-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propyl]-amino]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-3-[2-oxo-2- [4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-3-[2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-4-(4-pyridinyl)-1-piperazincarboxylat; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-6-methoxy-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-4-(4-pyridinyl)-1-piperazincarboxylat; – N-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(2-pyridinyl)-1-carboxamid; – N-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid; – N-[6-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-1-carboxamid; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-fluorphenyl)-3-[2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-fluorphenyl)-3-[2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-[2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-3-[2-oxo-2-[4-(3-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-[2-oxo-2-[4-(3-pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-[2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1-homopiperazin]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-isopropoxyphenyl)-3-[2-oxo-2-[4-(1,3-thiazol-2-yl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-4-(3-pyridinyl)-1-piperazincarboxylat; – 5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-4-(4-pyridinyl)-1-piperazincarboxylat; in Form der optisch reinen Isomeren oder in Form einer Mischung, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder Hydrate.
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man: eine Verbindung der Formel:
    Figure 01400001
    in der R1, R2, R3, R4 und X die in Anspruch 1 für die Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, und: – Y eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom darstellt, wenn X eine Gruppe der Formel -CH2-; -OCH2-; -NH-CH2-; -NH-CH2-CH2- bedeutet; – oder Y eine Phenoxygruppe bedeutet, wenn X eine Gruppe -O-; oder -NH- darstellt; – W ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn X eine Gruppe -CH2-; oder -OCH2- darstellt; – oder W eine Gruppe der Formel
    Figure 01400002
    bedeutet, in der R6 und R7 die in Anspruch 1 für die Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, wenn X eine Gruppe -O-; -NH-; -NH-CH2-; oder -NH-CH2-CH2- darstellt; mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 01400003
    in der n und R5 die in Anspruch 1 für die Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen; umsetzt, so daß man – wenn W eine Gruppe
    Figure 01400004
    bedeutet, die erwartete Verbindung der Formel (I) erhält; – oder wenn W ein Wasserstoffatom bedeutet, man die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel:
    Figure 01410001
    in Gegenwart einer Base mit einem Sulfonylhalogenid der Formel umsetzt:
    Figure 01410002
    in der R6 und R7 die in Anspruch 1 für die Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt.
  5. Verbindung der Formel:
    Figure 01410003
    in der: – n 1 oder 2 bedeutet; – X eine Gruppe -CH2-; -O-CH2- darstellt; – R1 ein Halogenatom; (C1-C4)-Alkyl; (C1-C4)-Alkoxy bedeutet; – R2 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; (C1-C4)-Alkyl; (C1-C4)-Alkoxy; eine Trifluormethylgruppe bedeutet; – R3 ein Halogenatom; (C1-C3)-Alkyl; (C1-C3)-Alkoxy; eine Trifluormethylgruppe; eine Trifluormethoxygruppe bedeutet; – R4 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; (C1-C3)-Alkyl; (C1-C3)-Alkoxy darstellt; – R5 eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus:
    Figure 01420001
    sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, in Form der optisch reinen Isomeren oder in Form einer Mischung.
  6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, eines ihrer Solvate und/oder Hydrate gebildet ist.
  7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Solvate und/oder Hydrate sowie ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien enthält.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, ihrer Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Stress, Angst, der Depression, krampfartigen Besessenheitsstörungen, Panikanfällen, Erkrankungen des Nierensystems, Erkrankungen des Magensystems, Lungenkrebs mit kleinen Zellen, Fettsucht, Diabetes Typ II, Insulinresistenz, Hypertriglyceridämie, Atherosklerose, des Cushing-Syndroms, der Dysmenorrhoe und von vorzeitigen Wehen.
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