DE60100506T2 - 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin rezeptoren v1b oder v1b und v1a - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Affinität D und eine Selektivität für die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig für die Rezeptoren V1b und V1a von Arginin-Vasopressin (AVP).
  • AVP ist ein Hormon, welches für seine antidiuretische Wirkung und seine Wirkung bei der Steuerung des arteriellen Blutdrucks bekannt ist. Es stimuliert mehrere Arten von Rezeptoren: V1(V1a, V1b), V2. Diese Rezeptoren sind insbesondere in der Leber, den Gefäßen (Koronargefäßen, Nierengefäßen, Zerebralgefäßen), den Blutplättchen, der Niere, dem Uterus, den Nebennieren, dem Pankreas, dem Zentralnervensystem und der Hypophyse lokalisiert. AVP übt weiterhin kardiovaskuläre, leberbezügliche, pankreasbezügliche, antidiuretische, plättchenaggregierende Wirkungen und Wirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem aus sowie auf den Uterusbereich.
  • Die Lokalisation der verschiedenen Rezeptoren ist beschrieben in: S. JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology. Hrgb. H. IMURA and K. SHIZURNE., Experta Medica, Amsterdam (1988), 1183–1188, sowie in den folgenden Artikeln: J. Lab. Clin. Med., 114 (6) (1989), 617–632 und Pharmacol. Rev., 43 (1) (1991), 73–108.
  • Insbesondere sind die Rezeptoren V1a von AVP in einer Vielzahl von peripheren Organen und im Gehirn lokalisiert. Sie wurden bei der Ratte und beim Menschen geklont und sie steuern die Mehrzahl der für AVP bekannten Effekte: Blutplättchenaggregation; Uteruskontraktion; Gefäßkontraktion; die Sekretion von Aldosteron, von Hydrocortison, von CRF (Englisch: corticotropin-releasing factor) und des adrenocorticotrophen Hormons (ACTH, Englisch: adrenocorticotrophic hormone); hepatische Glykogenolyse, die Zellproliferation und die wesentlichen zentralen Effekte von AVP (Hypothermie, Gedächtnis, ...).
  • Die Rezeptoren V1b wurden ebenfalls in der Adenohypophyse von verschiedenen Tieren (Ratte, Schwein, Rind, Schaf, ...) einschließlich des Menschen identifiziert (S. HARD et al., Mol. Pharmacol., 30 (1986), 171–177; Y. ARSENIJE- VIC et al., J. Endocrinol., 141 (1994), 383–391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 129 (2) (1991), 1107–1109; Y. DE KEYSER et al., FEBS Letters, 356 (1994), 215–220), wo sie die Freisetzung des adrenocorticotrophen Hormons durch AVP stimulieren und die Wirkungen von CRF auf die Freisetzung von ACTH verstärken (G. E. GILLIES et al., Nature, 299 (1982), 355). Im Hypothalamus induzieren die Rezeptoren V1b weiterhin eine direkte Freisetzung von CRF (Neuroendocrinology, 60 (1994), 503–508) und sind aufgrund dieser verschiedenen Wirkungen bei Stress-Situtationen beteiligt.
  • Die Rezeptoren V1b wurden bei der Ratte, dem Menschen und der Maus geklont (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 356 (1994), 215–220; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 269 (43) (1994), 27088–27092; M. SAITO et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 212 (3) (1995), 751–757; S. J. LOLAIT et al., Neurobiology, 92 (1996), 6783–6787; M. A. VENTURA et al., Journal of Molecular Endocrinology, 22 (1999), 251–260) und verschiedenen Untersuchungen (in situ-Hybridisierung, PCR, Englisch: Polymerase Chain Reaction, ...) haben eine allgegenwärtige Verteilung dieser Rezeptoren in verschiedenen zentralen (Gehirn, Hypothalamus und insbesondere Adenohypophyse) und peripheren Geweben (Niere, Pankreas, Nebennieren, Herz, Lunge, Darm, Magen, Leber, Mesenterium, Blase, Thymus, Milz, Uterus, Retina, Schilddrüse ...) und bei bestimmten Tumoren (hypophysären, pulmonalen, ...) gezeigt, was eine weitverbreitete biologische und/oder pathologische Rolle dieser Rezeptoren nahelegt und eine potentielle Beteiligung an verschiedenen Krankheiten.
  • Beispielsweise haben Arbeiten an der Ratte gezeigt, daß AVP über die Rezeptoren V1b den endokrinen Pankreas steuert durch Stimulierung der Sekretion von Insulin und Glucagon (B. LEE et al., Am. J. Physiol., 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095–E1100 (1995)) oder die Produktion von Katecholaminen in dem Nebennierenmark, welches der Sitz einer lokalen Synthese von AVP darstellt (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 137 (a) (1996), 3906–3914). So spielt AVP in diesem zuletzt genannten Gewebe über diese Rezeptoren eine wesentliche Rolle bei bestimmten Nebennieren-Phäochromozytomen, die AVP sekretieren und aufgrund dieser Tatsache eine anhaltende Bildung von Katecholaminen am Ursprung einer Hypertension, die resistent ist gegen die Antagonisten der Rezeptoren von Angiotensin II und gegenüber den Inhibitoren des umwandelnden Enzyms. Die Nebennierenrinde ist ebenfalls reich an Rezeptoren V1a, die bei der Bildung von Gluco- und Mineralokortikoiden (Aldosteron und Hydrocortison) beteiligt sind. Über diese Rezeptoren kann (zirkulierendes oder lokal synthetisiertes) AVP die Bildung von Aldosteron induzieren mit einer Wirksamkeit, die vergleichbar jener ist von Angiotensin II (G. GUILLON et al., Endocrinology, 136 (3) (1995), 1285–1295). Hy drocortison ist ein starker Regulator der Bildung von ACTH, dem Stresshormon.
  • Jüngere Arbeiten haben weiterhin gezeigt, daß die Nebennieren dazu in der Lage sind, direkt CRF und/oder ACTH über die Aktivierung der Rezeptoren V1b und/oder V1a, die in den Markzellen vorliegen, freizusetzen (G. MAZZOCCHI 5 et al., Peptides, 18 (2), (1997), 191–195; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 84 (6), (1999), 2195–2203).
  • Die Rezeptoren V1b werden ebenfalls als ein Marker für ACTH-sekretierende Tumoren betrachtet, welches bestimmte pituitäre Tumore, bestimmte Bronchialkarzinome (Lungenkrebse mit kleinen Zellen oder SCLC, Englisch: Small Cell Lung Cancers), Pankreaskarzinome, Nebennierenkarzinome und Schilddrüsenkarzinome sind, die in bestimmten Fällen ein Cushing-Syndrom auslösen (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol. 135 (1996), 173; G. A. WITTERT et al., Lancet, 335 (1990), 991–994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 81 (8) (1996), 2934–2941). Die Rezeptoren V1a stellen ihrerseits ei nen spezifischeren Marker für Lungenkrebse mit kleinen Zellen (SCLC) dar (P. J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 164 (1) (1989), 66–73) dar. Demzufolge stellen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung diagnostische Werkzeuge dar und ermöglichen einen neuen therapeutischen Ansatz bezüglich der Vermehrung und dem Nachweis dieser Tumoren in einem sogar Anfangsstadium (Radiomarkierung; SPECT, Englisch: Single Photon Emission Computed Tomography; PET Scan, Englisch: Positron Emission Tomography Scanner).
  • Die reichliche Anwesenheit des Botenstoffs der Rezeptoren V1b im Bereich des Magens und des Darms läßt auf eine Beteiligung des AVP über diesen Rezeptor auf die Freisetzung von gastrointestinalen Hormonen, wie Cholecystoki nin, Gastrin oder Secretin schließen (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in: Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; Hrgb. T. SAITO, K. KUROKAWA und S. YOSHIDA, Elvesier Science (1995), 409–413).
  • 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on-Derivate wurden in bestimmten Patentan meldungen beschrieben als Liganden von Rezeptoren des Arginin-Vasopressins und/oder des Ocytocins, wozu man die Patentanmeldungen WO 93/15051, EP 636608 , EP 636609 , WO 95/18105, WO 97/15556 und WO 98/25901 nennen kann.
  • Bis zum heutigen Tage wurde jedoch keine Nichtpeptid-Verbindung bekannt, die eine Affinität und eine Selektivität für die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig für die Rezeptoren V1b und V1a des Arginin-Vasopressins aufweist.
  • Es wurden nunmehr neue 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on-Derivate gefunden, die eine Affinität und eine Selektivität für die Rezeptoren V1b oder gleichzei tig für die Rezeptoren V1b und V1a des Arginin-Vasopressins aufweisen.
  • Diese Verbindungen können verwendet werden für die Herstellung von Arzneimitteln, die nützlich sind für die Behandlung oder die Vorbeugung von jeglichen pathologischen Zuständen, bei denen Arginin-Vasopressin und/oder die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig die Rezeptoren V1b und die Rezeptoren V1a beteiligt sind, insbesondere bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, beispielsweise der Hypertension; des Zentralnervensystems, beispielsweise von Stress, Angst, Depressionen, krampfartigen Obsessionsstörungen, Panikanfällen; des Nierensystems; des Magensystems sowie bei der Behandlung von Lungenkrebsen mit kleinen Zellen; der Fettsucht; des Diabetes Typ II; der Insulinresistenz; der Hypertriglyceridämie; der Atherosklerose; des Cushing-Syndroms; und von sämtlichen Folgeerkrankungen des Stress und von chronischen Stresszuständen.
  • Gemäß einer ihrer Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel:
    Figure 00040001
    in der:
    • – R1 ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine Trifluormethylgruppe; oder eine Trifluormethoxygruppe bedeutet;
    • – R2 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; oder eine Trifluormethylgruppe darstellt;
    • – oder R2 in der 6-Stellung des Indol-2-on-Ringes steht und R1 und R2 gemeinsam den zweiwertigen Trimethylen-Rest bilden;
    • – R3 ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine (C1-C2)-Alkylgruppe; eine (C1-C2)-Alkoxygruppe; oder eine Trifluormethoxygruppe bedeutet;
    • – R4 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C2)-Alkylgruppe; oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt;
    • – oder R4 in der 3-Stellung des Phenylrestes steht und R3 und R4 gemeinsam die Methylendioxygruppe bilden;
    • – R5 eine Ethylaminogruppe; eine Dimethylaminogruppe; eine Azetidin-1-yl-gruppe oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt;
    • – R6 eine (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeutet;
    • – R7 eine (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellt; wobei das den Substituenten COR5 tragende Kohlenstoffatom in der Konfiguration (5) vorliegt; und deren Solvate und/oder Hydrate.
  • Unter einem Halogenatom versteht man ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom. Unter Alkyl bzw. Alkoxy versteht man eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- bzw. Alkoxygruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (I) umfassen mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome, wobei das Kohlenstoffatom, welches den Substituenten COR5 trägt, die Konfiguration (S) aufweist. Die optisch reinen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) und ihre Mischungen in beliebigen Verhältnissen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der:
    • – R1 ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Trifluormethylgruppe; oder eine Trifluormethoxygruppe darstellt;
    • – R2 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet;
    • – oder R2 in der 6-Stellung des Indol-2-on-Ringes steht und R1 und R2 gemeinsam den zweiwertigen Trimethylenrest bilden;
    • – R3 ein Halogenatom; eine Hydroxygruppe; oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt;
    • – R4 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C2)-Alkylgruppe; oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe bedeutet;
    • – oder R4 in der 3-Stellung des Phenylrests steht und R3 und R4 gemeinsam die Methylendioxygruppe bilden;
    • – R5 eine Ethylaminogruppe; eine Dimethylaminogruppe; eine Azetidin-1-yl-gruppe; oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt;
    • – R6 eine (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeutet; und
    • – R7 eine (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellt; sowie deren Solvate und/oder Hydrate.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der R1 ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethoxygruppe bedeu tet.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der 6-Stellung des Indol-2-ons steht und ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der R3 ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der 3-Stellung des Phenylrings steht und eine Methoxygruppe darstellt.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der R5 eine Dimethylaminogruppe, eine Azetidin-1-yl-gruppe oder eine Methoxygruppe darstellt.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der R6 in der 2-Stellung des Phenylrests steht und eine Methoxygruppe bedeutet.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der R7 eine Methoxygruppe bedeutet.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der:
    • – R1 ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet;
    • – R2 ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der 6-Stellung des Indol-2-ons steht und ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet;
    • – R3 eine Methoxygruppe darstellt;
    • – R4 ein Wasserstoffatom bedeutet;
    • – R5 eine Dimethylaminogruppe darstellt;
    • – R6 in der 2-Stellung des Phenylrings steht und eine Methoxygruppe bedeutet; und
    • – R7 eine Methoxygruppe darstellt; sowie deren Solvate und/oder Hydrate.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer optisch reinen Isomeren bevorzugt, bei denen das Kohlenstoffatom in der 3-Stelung des Indol-2-ons entweder die Konfiguration (R) oder die Konfiguration (S) aufweist.
  • Besonders bevorzugt sind die linksdrehenden Isomeren der Verbindungen der Formel (I).
  • Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
    • – (3S)-4-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (35)-4-[6-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (35)-4-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres, sowie deren Solvate und/oder Hydrate.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), ihrer Solvate und/oder ihrer Hydrate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man: eine Verbindung der Formel:
    Figure 00070001
    in der R1, R2, R3, R4 und R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der Formel:
    Figure 00070002
    in der R6 und R7 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
  • Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie Kalium-tert.-butylat, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –70°C und +60°C. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in der Weise, daß man eine Verbindung der Formel (III) verwendet, in der Hal Cl bedeutet.
  • Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können anschließend von dem Reaktionsmedium abgetrennt und mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • Man erhält die Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzen einer 3-Halogen-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verbindung der Formel:
    Figure 00080001
    in der R1, R2, R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00080002
    in der R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen, wie jenen, die in EP-0 469 984 B und WO 95/18105 beschrieben sind, erhältlich. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (III) erhalten werden durch Halogenieren der entsprechenden Benzolsulfonsäuren oder ihrer Salze, beispielsweise ihrer Natrium- oder Kaliumsalze. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, wie Phosphoroxidchlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, oder N,N-Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen –10°C und 200°C.
  • 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid erhält man gemäß J. Am. Chem. Soc., 74 (1952), 2008. 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid ist im Handel erhältlich oder kann hergestellt werden gemäß J. Med. Chem, 20 (10) (1977), 1235– 1239.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt und mit Hilfe bekann ter Verfahrensweisen, wie jenen, die in der WO 95/ 18105 beschrieben sind, erhältlich.
  • Beispielsweise wandelt man eine Verbindung der Formel:
    Figure 00090001
    in der R1, R2, R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Einwirkung von Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur in eine Verbindung der Formel (IV) um, in der Hal = Cl bedeutet.
  • Gemäß einem weiteren Beispiel zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) wandelt man eine Verbindung der Formel:
    Figure 00090002
    in der R1, R2, R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe eines Halogenierungsmittels, wie Brom, nach dem in Farm. Zh. (Kiev), 5 (1976), 30–33 beschriebenen Verfahren in eine Verbindung der Formel (IV) um.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt und mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen, wie den in der WO 95/18105 beschriebenen, erhältlich.
  • Beispielsweise bereitet man eine Verbindung der Formel (VI) durch Umsetzen eines 1H-Indol-2,3-dion-Derivats der Formel:
    Figure 00090003
    in der R1 und R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem magnesiumorganischen Derivat der Formel:
    Figure 00100001
    in der R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Man kann eine Verbindung der Formel (VI), in der R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R4 von Wasserstoff verschieden ist und in der 3- oder 6-Stellung des Phenylrests steht, herstellen durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00100002
    in der R3 die bezüglich der Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R4 in der 2- oder 5-Stellung des Phenylrings steht, mit einem Lithiumderivat, wie n-Butyllithium, wonach man das in dieser Weise erhaltene Lithium-Zwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel (VIII) umsetzt. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Hexan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • Die 1H-Indol-2,3-dion-Derivate (VIII) sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe von Verfahrensweisen hergestellt werden, die in Tetrahedron Letters, 39 (1998), 7679–7682; Tetrahedron Letters, 35 (1994), 7303–7306; J. Org. Chem., 42 (8) (1977), 1344–1348; J. Org. Chem., 17 (1952), 149–156; J. Am. Chem. Soc., 68 (1946), 2697–2703; Organic Syntheses, V (1925), 71–74 und Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky und A. J. Boulton, Academic Press, New York, 18 (1975), 2–58 beschrieben sind.
  • Man bereitet die magnesiumorganischen Derivate (IX) mit Hilfe von dem Fachmann wohlbekannten klassischen Methoden.
  • Man kann auch die Verbindungen der Formel (VI) herstellen durch Oxidation einer Verbindung der Formel (VII) mit Luft in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, und in Gegenwart von Dimethyldisulfid.
  • In besonders vorteilhafter Weise kann man die Verbindungen der Formel (VI), in der R3 eine (C1-C2)-Alkoxygruppe und R4 Wasserstoff oder R3 und R4 (C1-C2)-Alkoxygruppen, worin R4 in der 3- oder 6-Stellung des Phenylrings steht, bedeuten, R2 von einem Halogenatom verschieden ist und R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, herstellen durch Anwenden des in dem nachfolgenden SCHEMA 1 beschriebenen Verfahrens.
  • SCHEMA 1
    Figure 00110001
  • In der Stufe al des SCHEMAS 1 setzt man zunächst eine Verbindung der Formel (X) mit einem Lithiumderivat, wie n-Butyllithium, in Abwesenheit oder in Gegenwart einer Base, wie N,N,N',N'-Tetramethylendiamin, um und bringt dann das in dieser Weise erhaltene Lithium-Zwischenprodukt mit Oxalsäurediethylester zur Reaktion zur Bildung der Verbindung der Formel (XI). Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • In der Stufe b1 setzt man zunächst eine Verbindung der Formel (XII) mit zwei Äquivalenten eines Lithiumderivats, wie tert.-Butyllithium, um und unterwirft dann das in dieser Weise erhaltene Lithium-Zwischenprodukt einer Reaktion mit der Verbindung der Formel (XI) zur Bildung der erwarteten Verbindung der Formel (VI). Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • Die Verbindungen der Formel (X) sind im Handel erhältlich oder in klassischer Weise synthetisierbar.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Anilinderivate mit Di-tert.-butyldicarbonat unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt und mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich, wie jenen, die in WO 95/ 18105 oder J. Org. Chem., 33 (1968), 1640–1643 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (n sind bekannt oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel (n, in der R5 eine Ethylamino-, Dimethylamino- oder Azetidin-1-yl-gruppe bedeutet, mit Hilfe des nachfolgenden SCHEMAS 2 erhalten, in dem Pr eine N-Schutzgruppe darstellt, insbesondere die Benzyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe und R eine (C1-C2)-Alkylgruppe bedeutet.
  • SCHEMA 2
    Figure 00120001
  • In der Stufe a2 des SCHEMAS 2 verseift man einen Ester der Formel (XIII) unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen zur Bildung einer Säure der Formel (XIV).
  • Die Säure (XIV) wird in der Stufe b2 mit Ethylamin, Dimethylamin oder Azetidin unter Anwendung klassischer Peptidkupplungsmethoden umgesetzt zur Bildung der Verbindung (XV), deren Schutzgruppe in der Stufe c2 mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen abgespalten wird unter Bildung der erwarteten Verbindung der Formel (V).
  • Man kann eine Verbindung der Formel (XIV) auch durch Schützen der (3S)-Morpholin-3-carbonsäure mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen herstellen, wobei die letztere Verbindung nach dem Verfahren hergestellt werden kann, das in Bull. Chem. Soc. Jpn, 60 (8) (1987), 2963–2965 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (V), in der R5 eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt, erhält man mit Hilfe verschiedener bekannter Verfahrensweisen, insbesondere durch Abspalten der Schutzgruppe von den Verbindungen der Formel (XIII).
  • Die chiralen Verbindungen der Formel (XIII) erhält man ausgehend von (S)-Serin mit Hilfe des in J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1985), 2577–2580 beschriebenen Verfahrens.
  • Wenn man eine optisch reine Verbindung der Formel (I) herstellen möchte, setzt man vorzugsweise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens eine optisch reine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) um.
  • Die optisch reinen Verbindungen der Formel (II) erhält man durch Umsetzen einer racemischen Verbindung der Formel (IV) mit einer optisch reinen Verbindung der Formel (V) und anschließende Trennung der Diastereoisomerenmischung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie.
  • Alternativ kann man die Mischung der Diastereoisomeren der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) umsetzen und die in dieser Weise erhaltene Mischung der Diastereoisomeren der Verbindung der Formel (I) trennen.
  • Im Verlaufe irgendeiner der Stufen der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder der Zwischenprodukte der Formeln (II), (IV), (V) oder (VI) kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, die reaktiven oder empfindlichen funktionellen Gruppen, wie die Amino-, Hydroxyl- oder Carboxygruppen, die an irgendeinem der in Rede stehenden Moleküle vorhanden sein können, zu schützen. Dieser Schutz kann erfolgen unter Verwendung üblicher Schutzgruppen, wie jener, die in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Hrgb. Plenum Press (1973), in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene und P. G. M. Wutts, Hrgb. John Wiley and Sons (1991) oder in Protecting Groups, P. J. Kocienski (1994), Georg Thieme Verlag, beschrieben sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in einer geeigneten abschließenden Stufe erfolgen unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden, welche den Rest des Moleküls nicht beeinflussen.
  • Die gegebenenfalls verwendeten N-Schutzgruppen sind klassische N-Schutzgruppen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise die tert.-Butoxycarbonyl-, Fluorenylmethoxycarbony-, Benzyl-, Benzhydryliden- oder Benzyloxycarbonylgruppen.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind neu und Gegenstand der Erfindung.
  • Demzufolge betrifft die Erfindung gemäß einer weiteren Ausführungsform die Verbindungen der Formel:
    Figure 00140001
    in der:
    • – R1 ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine Trifluormethylgruppe; oder eine Trifluormethoxygruppe bedeutet;
    • – R2 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet;
    • – oder R2 in der 6-Stellung des Indol-2-on-Ringes steht und R1 und R2 gemeinsam den zweiwertigen Trimethylen-Rest bilden;
    • – R3 ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine (C1-C2)-Alkylgruppe; eine (C1-C 2)-Alkoxygruppe; oder eine Trifluormethoxygruppe bedeutet;
    • – R4 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C2)-Alkylgruppe; oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt;
    • – oder R4 in der 3-Stellung des Phenylrestes steht und R3 und R4 gemeinsam die Methylendioxygruppe bilden;
    • – R5 eine Ethylaminogruppe; eine Dimethylaminogruppe; eine Azetidin-1-yl-gruppe oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt; und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, in Form des optisch reinen Isomeren oder in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (II) sind jene mit anorganischen oder organischen Säuren, welche eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (II) ermöglichen, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Oxalat, das Maleat, das Succinat, das Fumarat, das Citrat oder das Acetat.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (I) umfassen auch jene, bei denen eines oder mehrere Wasserstoff- oder Kohlenstoffatome durch ihr radioaktives Isotop, beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff-14, ersetzt sind. Solche markierten Verbindungen sind nützlich bei Forschungsarbeiten, der Unersuchung des Stoffwechsels oder der Pharmakokinetik, bei biochemischen Untersuchungen als Liganden für Rezeptoren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von biochemischen Untersuchungen.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für die Rezeptoren V1b des Arginin-Vasopressins wurden in vitro unter Anwendung der von Y. DE KEYSER et al., Febs Leiters, 356 (1994), 215–220 beschriebenen Methode bestimmt. Diese Methode besteht darin, in vitro die Verdrängung von Tritium-Arginin-Vasopressin ([3H]-AVP) von den Rezeptoren V1b, die auf Adenohypophysen-Membranpräparaten oder Zellpräparaten, welche die Rezeptoren V1b tragen, von Ratten oder Menschen vorliegen, zu untersuchen. Die inhibierenden Konzentrationen 50 % (CI50) der Bindung an Tritium-Arginin-Vasopressin der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gering und variieren von 10–6 bis 10–9M und betragen insbesondere 10–8M.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für die Rezeptoren Via des Arginin-Vasopressins wurde in vitro bestimmt unter Anwendung der von M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., ''269 (1994), 3304–3310 beschriebenen Methode. Diese Methode besteht darin, die Verdrängung von Tritium-Arginin-Vasopressin ([3H]-AVP) von den Rezeptoren Via, die an Membran- oder Zellpräparaten, welche die Rezeptoren Via von Ratten oder Menschen tragen, vorliegen, in vitro zu bestimmen. Von den Verbindungen der Formel (I) besitzen einige eine Affinität für die Rezeptoren Via des Arginin-Vasopressins mit CI50-Werten, die von 10–6 bis 10–9M variieren und insbesondere 10–7M betragen.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für die Rezeptoren V2 des Vasopressins wurden ebenfalls untersucht (mit Hilfe der von M. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), 357 (1992), 333–335 beschrieben Methode). Die untersuchten Verbindungen sind wenig oder nicht affin für die Rezeptoren V2.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitungen, deren Toxizität mit ihrer Verwendung als Arzneimittel verträglich ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung jeglicher pathologischer Zustände, bei denen Arginin-Vasopressin und/oder dessen Rezeptoren V1b oder gleichzeitig deren Rezeptoren V1b und deren Rezeptoren Via beteiligt sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, des Zentralnervensystems, des Nierensystems, des Magensystems sowie von Lungenkrebsen mit kleinen Zellen, der Fettsucht, des Diabetes Typ II, der Insulinresistenz, der Hypertriglyceridämie, der Atherosklerose, des Cushing-Syndroms, von sämtlichen pathologischen Zuständen, die die Folge sind von Stress und von chronischen Stresszuständen.
  • So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen und beim Tier verwendet werden für die Behandlung oder die Vorbeugung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Erkrankungen, wie kardiovaskulären Erkrankungen, wie der Hypertension, der Lungenhypertension, von Herzinsuffizienzen, von Myokardinfarkt oder koronaren Gefäßkrämpfen, insbesondere bei Rauchern, der Raynaudschen Krankheit, von instabilen Anginen und PTCA (Englisch: percutaneous transluminal coronary angioplasty), von Herzischämie, von Unregelmäßigkeiten der Hämostase; von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie der Migräne, von Gehirngefäßkrämpfen, von Gehirnblutungen, von Gehirnödemen, von Depressionen, Angst, Stress, Besessenheits-Krampfstörungen, Panikanfällen, psychotischen Zuständen, beispielsweise Gedächtnisstörungen; Erkrankungen des Nierensystems, wie Nierengefäßkrämpfen und der Nekrose des Nierencortex; des nephrogenen Diabetes insipidus; Erkrankungen des Magensystems, wie Magengefäßkrämpfen, Leberzirrhose, Geschwüre, Erbrechenserkrankungen, wie beispielsweise Übelkeit einschließlich der Übelkeit als Folge einer Chemotherapie, der Seekrankheit; diabetischen Nierenerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch benutzt werden bei der Behandlung von Störungen des Sexualverhaltens; bei der Frau können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Behandlung der Dysmenorrhoe oder von Frühgeburten. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung von Lungenkrebs mit kleinen Zellen; hyponatriämischen Encephalopathien; von Lungensyndromen, der Meniere-Krankheit; von Glaukomen, Katerakten; der Fettsucht, des Diabetes Typ II; der Atherosklerose; des Cushing-Syndroms; der Insulinresistenz, der Hypertriglyceridämie, bei postoperativen Behandlungen und insbesondere nach einer Bauchoperation verwenden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden bei der Behandlung oder der Vorbeugung von sämtlichen pathologischen Zuständen, die eine Folge sind von Stress, wie die Müdigkeit und ihrer Syndrome, ACTHabhängigen Störungen, Herzstörungen, Schmerzen, Veränderungen der Magenentleerung, der Darmentleerung (Colitis, Reizdarmsydrom, Morbus Crohn), der Säuresekretion, der Hyperglykämie, der Immunosuppression, von Entzündungsprozessen (rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis), von multiplen Infektionen, Krebsen, Asthma, Psoriasis, Allergien und unterschiedlichen neuropsychiatrischen Störungen, wie der nervösen Anorexie, der Boulimie, Verhaltensstörungen, Depressionen, Angst, Schlafstörungen, Panikzuständen, Phobien, Besessenheitszuständen, Störungen der Wahrnehmung von Schmerz (Fibromyalgie), nervendegenerierenden Erkrankungen (Alzheimersche Krankheit, Parkinsonsche Krankheit, Huntingtonsche Krankheit), der Substanzabhängigkeit, hämorrhagischen Stress, Muskelkrämpfen und der Hypoglykämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden bei der Behandlung oder Vorbeugung von Zuständen von chronischem Stress, wie der Immunodepression, von Fertilitätsstörungen und von Dysfunktionen der hypothalamo-hypophysourenalen Achse.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden als Psychostimulantien, welche eine Steigerung der Wachsamkeit, der emotionellen Reaktivität gegenüber der Umgebung verursachen und die Anpassung erleichtern.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate können in täglichen Dosierungen von 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 0,1 bis 50 mg/kg verabreicht werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,1 bis 4000 mg pro Tag, insbesondere von 0,5 bis 1000 mg, in Abhängigkeit von dem Alter des zu behandelnden Patienten oder der Art der Behandlung, ob sie nun prophylaktisch oder heilend ist, variieren.
  • Für ihre Verwendung als Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen in Dosiseinheitsformen verabreicht. Die genannten Dosiseinheitsformen werden vorzugsweise zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, bei denen der Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermaterialien vermischt wird.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer weiteren Ausführungsform pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/ oder Hydrate enthält.
  • Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, inhalatorischem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem, lokalem oder rektalem Wege können die Wirkstoffe in Verabreichungseinheitsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien an Tiere oder Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Verabreichungseinheitsformen umfassen oral zu gebende Präparate, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu verabreichende Lösungen oder Suspensionen, sublingual und bukkal zu verabreichende Verabreichungsformen, Aerosole, topische Verabreichungsformen, Implantate, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokulare Verabreichungsfor men und Formen für die rektale Verabreichung.
  • Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten oder Gelkapseln herstellt, gibt man den Wirkstoff in gegebenenfalls mikronisierter Form zu einer Mischung von pharmazeutischen Trägermaterialien, welche aus Verdünnungsmitteln aufgebaut sein kann, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Dicalciumphosphat, Bindemittel, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Sprengmitteln, wie vernetztem Polyvinylpyrrolidon, vernetzter Carboxymethylcellulose, das Rieselverhalten begünstigende Mittel, wie Siliciumdioxid, Talkum, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerol-tribehenat und Natriumstearylfumarat.
  • Man kann der Formulierung auch Netzmittel oder oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Poloxamer 188 zugeben.
  • Die Tabletten können mit Hilfe unterschiedlicher Verfahrensweisen, wie direktes Verpressen, Trockengranulation, Feuchtgranulation oder Schmelzen in der Wärme (hot-melt) hergestellt werden.
  • Die Tabletten können nichtumhüllt oder dragiert (beispielsweise mit Saccharose) oder mit unterschiedlichen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein.
  • Die Tabletten können eine sofortige, verzögerte oder verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen unter Anwendung entsprechender polymerer Matrizes oder von spezifischen Polymeren innerhalb der Beschichtung.
  • Die Gelkapseln können weich oder hart sein, umhüllt oder nichtumhüllt, um eine sofortige, verlängerte oder verzögerte (beispielsweise durch eine enterale Form) Wirkstofffreisetzung zu ermöglichen.
  • Sie können nicht nur eine feste Formulierung enthalten, wie sie oben für die Tabletten beschrieben worden ist, sondern auch flüssige oder halb-feste Formulierungen.
  • Ein Präparat in Form eines Sirups oder eines Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, von Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum sowie einen Geschmacksstoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispersionsmitteln, Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, enthalten und können auch Süßungsmittel oder Geschmacksverbesserungsmittel aufweisen.
  • Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, welche mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, wie beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
  • Für die parenterale, intranasale oder intraokulare Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/ oder Lösungsmittel, wie beispielsweise Propylenglykol, enthalten.
  • So kann man für die Herstellung einer für die Injektion auf intravenösem Wege zu verabreichenden wäßrigen Lösung ein Co-Lösungsmittel verwenden, beispielsweise einen Alkohol, wie Ethanol, oder ein Glykol, wie Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol, und ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel, wie Polysorbat 80 oder Poloxamer 188. Für die Herstellung einer injizierbaren wäßrigen Lösung, die auf intramuskulärem Wege verabreicht wird, kann man den Wirkstoff in einem Triglycerid oder einem Glycerol-ester lösen.
  • Für die lokale Verabreichung kann man Cremes, Salben, Gele, Tropfen und Sprühpräparate verwenden.
  • Für die transdermale Verabreichung kann man Pflaster in multilaminierter Form oder in Reservoir-Form verwenden, bei denen der Wirkstoff in alkoholischer Lösung vorliegt, oder aber auch Sprühpräparate verwenden.
  • Für die Verabreichung durch Inhalation verwendet man ein Aerosol, das beispielsweise Sorbitantrioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Freon-Substitutionsprodukte oder irgendwelche anderen biologisch verträglichen gasförmigen Treibmittel enthalten; man kann ein System verwenden, das den Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem Trägermaterial in Form eines Pulvers enthält.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α-, β-, γ-Cyclodextrin oder 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin vorliegen.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen formuliert werden, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
  • Als Präparate mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die man bei chronischen Behandlungen einsetzt, kann man Implantate verwenden. Diese können in Form einer öligen Suspension oder in Form einer Suspension von Mikrokügelchen in einem isotonischen Medium hergestellt werden.
  • In jeder Dosiseinheit ist der Wirkstoff der Formel (I) in Mengen vorhanden, die an die angestrebten täglichen Dosierungen angepaßt sind. Im allgemeinen ist jede Dosiseinheit an die vorgesehene Dosierung und den Verabreichungsweg angepaßt, beispielsweise im Fall von Tabletten, Gelkapseln und dergleichen, Sachets, Ampullen, Sirupen und dergleichen, und Tropfen in der Weise, daß eine Dosiseinheit 0,1 bis 1000 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise 0,5 bis 250 mg des Wirkstoffs enthält, die ein- bis viermal täglich verabreicht werden kann.
  • Wenngleich diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen darstellen, können besondere Fälle vorliegen, bei denen höhere oder geringere Dosierungen geeignet sind, wobei auch solche Dosierungen von der Erfindung erfaßt sind. Gemäß üblicher Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis von dem Arzt in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können neben den Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch annehmbaren Solvaten und/oder Hydraten weitere Wirkstoffe enthalten, welche bei der Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Erkrankungen nützlich sind.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen, die mehrere Wirkstoffe in Kombination enthalten, von welchen einer eine Verbindung der Erfindung ist.
  • In dieser Weise kann man erfindungsgemäß pharmazeutische Zubereitungen herstellen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einer Verbindung, die auf die CRF-Rezeptoren einwirkt, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Herstellung von Zubereitungen für die veterinärmedizinische Anwendung verwendet werden.
  • Die folgenden HERSTELLUNGSBEISPIELE und BEISPIELE verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Bei den Herstellungsbeispielen und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    Ether: Diethylether
    Isoether: Diisopropylether
    DMF: N,N-Dimethylformamid
    THF: Tetrahydrofuran
    DCM: Dichlormethan
    AcOEt: Ethylacetat
    DSPEA: Diisopropylethylamin
    TFA: Trifluoressigsäure
    Boc: tert.-Butylcarbonyl
    Cbz: Benzyloxycarbonyl
    BOP: Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat
    PyBOP: Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat
    DCC: 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
    F: Schmelzpunkt
    RT: Raumtemperatur
    Eb: Siedetemperatur
    HPLC: Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
  • Die protonenmagnetischen Resonanzspektren (1H-NMR) wurden bei 200 MHz in DMSO-d6 aufgezeichnet unter Verwendung des DMSO-d6-Peaks als Referenz. Die chemischen Verschiebungen 6 sind in Teilen pro Million Teile (ppm) angegeben. Die beobachteten Signale sind wie folgt angegeben: s: Singulett; se: breites Singulett; d: Doublett; d.d: aufgespaltenes Doublett; t: Triplett: q: Quadruplett; m: massiv; mt: Multiplett.
  • Bei den Massenspektren ist der Wert MH+ angegeben.
  • HERSTELLUNGSBEISPIELE
  • Herstellungsbeispiele betreffend die Verbindungen der Formel (IV).
  • Herstellungsbeispiel 1.1
  • 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCHS; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man bereitet die Verbindung nach der in WO 95/ 18105 beschriebenen Verfahrensweise. Man bereitet eine Lösung von 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid ausgehend von 16 g Magnesium in 35 ml Ether und einer Lösung von 124 g 1-Brom-2-methoxybenzol in 175 ml Ether. Man gibt diese Lösung tropfenweise unter einer Argonatmosphäre zu einer Mischung aus 30 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 250 ml THF, die man zuvor mit Hilfe eines Eisbades abgekühlt hat, und rührt dann, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen lädt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung langsam auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung und verdampft das THF im Vakuum. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Isoether. Man erhält 42 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
  • B) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man bereitet die Verbindung nach der in WO 95/18105 beschriebenen Verfahrensweise. Man kühlt eine Mischung aus 12,71 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 105 ml DCM auf 0°C ab, gibt 5,3 ml Pyridin und dann 4,9 ml Thionylchlorid zu. Nach dem Rühren während 30 Minuten gibt man Wasser zu der Reaktionsmischung und verdampft das DCM im Vakuum. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn dreimal mit Wasser und dann dreimal mit Isoether und trocknet ihn. Man erhält 13,66 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 1.2
  • 3,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • (In: R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man gibt zu 320 ml auf –70°C abgekühltem DCM 8,5 ml Chlor und gibt dann im Verlaufe von 20 Minuten bei –70°C eine Lösung von 24 ml Methylthioessigsäureethylester in 60 ml DCM zu und rührt während 15 Minuten bei –70°C. Man gibt anschließend bei –70°C im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 52,64 g 3-Chlor-4-methylanilin in 100 ml DCM zu und rührt während 1 Stunde un 45 Minuten bei –70°C. Schließlich gibt man bei –70°C 41,3 ml Triethylamin zu und rührt während 1 Stunde, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man wäscht die Reaktionsmischung zweimal mit 250 ml Wasser, trocknet die organische Phase über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man nimmt den Rückstand in einer Mischung aus 600 ml Ether und 130 ml 2N HCl auf und rührt während 72 Stunden bei RT. Man filtriert einen unlöslichen Anteil ab, dekantiert das Filtrat, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann mit einer DCM/AcOEt-Mischung (85/15, V/V). Man chromatographiert die erhaltene Mischung erneut über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann einer DCM/AcOEt-Mischung (95/5; V/V). Man trennt die beiden Isomeren:
    • – das weniger polare Isomere, welches 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ist und erhält 1,16 g,
    • – das polarere Isomere, welches 4-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ist und in einer Menge von 0,72 g anfällt.
  • B) 6-Chlor-5-methyl-1H-indol-2,3-dion
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,16 g 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, welches man in der vorhergehenden Stufe erhalten hat, und 0,681 g N-Chlorsuccinimid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in einer Mischung aus 80 ml THF und 20 ml Wasser auf und erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das THF im Vakuum, extrahiert die verbleibende wäßrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann einem Gradienten aus einer DCM/AcOEt-Mischung bis zu (85/15; V/V). Man er hält 0,793 g des erwarteten Produkts. F = 264°C.
  • C) 6-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man bereitet eine Lösung von 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid ausgehend von 0,687 g Magnesium in 1,5 ml Ether und einer Lösung von 5,35 g 1-Brom-2-methoxybenzol in 7,55 ml Ether. Man gibt diese Lösung tropfenweise unter einer Argonatmosphäre zu einer Mischung aus 1,4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 14 ml THF, die man zuvor mit einem Eisbad gekühlt hat, und rührt dann, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei RT gießt man die Reaktionsmischung langsam auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, verdampft das THF im Vakuum, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das AcOEt im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit DCM und dann mit einer DCM/MeOH-Mischung (98/2; V/V) eluiert. Man erhält 1,6 g des erwarteten Produkts nach der Umkristallisation aus einer THF/MeOH-Mischung. F = 266°C.
  • D) 3,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man kühlt eine Suspension von 1,7 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM in einem Eisbad, gibt 1,4 ml Pyridin und dann 1,4 ml Thionylchlorid zu und rührt während 4 Stunden bei RT. Man gibt Wasser zu der Reaktionsmischung, wäscht die organische Phase nach dem Dekantieren bis zu einem pH-Wert von 7 mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 1,09 g des erwarteten Produkts nach der Kristallisation aus einer DCM/Isoether-Mischung.
  • Herstellungsbeispiel 1.3
  • 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • (IV): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCHS; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-oxoessigsäureethylester
  • Man kühlt eine Lösung von 27 g 1-Brom-2-methoxybenzol in 270 ml Ether unter einer Argonatmosphäre auf –70°C, gibt dann 90 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Lösung in Pentan zu und rührt während 45 Minuten. Man gibt langsam 78 ml Oxalsäurediethylester zu und rührt, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei RT gibt man eine gesättigte NH4Cl-Lösung zu der Reaktionsmischung, extrahiert die wäßrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Man beseitigt den überschüssigen Oxalsäurediethylester durch Destillati on im Vakuum (Siedepunkt = 87°C bei 2000 Pa). Man chromatographiert das erhaltene Produkt über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/Hexan-Mischung (50/5=; V/V) und dann mit DCM. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Destillation im Vakuum und erhält 13 g des erwarteten Produkts. Siedepunkt = 110°C bei 3 Pa.
  • B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • a) 4-Chlor-3-methylphenylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man rührt eine Mischung aus 10 g 4-Chlor-3-methylanilin und 15,26 g Ditert.-butyldicarbonat in 50 ml Dioxan während 24 Stunden bei Rt. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einem DCM/Hexan-Mischungsgradienten von (50/50; V/V) bis (70/30; V/V). Man erhält 5,6 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • b)
  • Man kühlt eine Lösung von 5 g 4-Chlor-3-methylphenylcarbamidsäuretert.-butylester in 45 ml Ether unter einer Argonatmosphäre auf –70°C, gibt tropfenweise 30 ml einer 1,5 M tert.-Butyllithium-Lösung in Pentan zu, rührt während 1 Stunde, wobei man die Temperatur auf –10°C ansteigen läßt, und rührt dann während 1 Stunde un 45 Minuten bei –10°C. Man kühlt die Reaktionsmischung auf –70°C ab und gibt tropfenweise eine Lösung von 5 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 25 ml THF zu, rührt während 1 Stunde, wobei man die Temperatur auf –30°C ansteigen läßt, und rührt dann über Nacht, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man gibt eine gesättigte NH4Cl-Lösung zu der Reaktionsmischung, verdampft das THF, extrahiert die erhaltene wäßrige Phase dreimal mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel teilweise und saugt das kristalline Produkt ab. Man erhält 2,6 g des erwarteten Produkts. F = 254–256°C.
  • c) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2N-indol-2-on
  • Man kühlt eine Mischung aus 1,25 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM auf 0°C ab, gibt 0,51 ml Pyridin und dann 0,47 ml Thionylchlorid zu und rührt während 1 Stunde, wonach man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man gibt Wasser und DCM zu der Reaktionsmischung, dekantiert und wäscht die organische Phase viermal mit Wasser, trocknet über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 1,4 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (V).
  • Herstellungsbeispiel 2.1
  • (3S)-N,N-Dimethylmorpholin-3-carboxamid
  • (V): R5 = -N(CH3)2.
  • A) (S)-N-Benzylserin
  • Man gibt zu einer Lösung von 30 g (S)-Serin in 150 ml einer wäßrigen 2 M NaOH-Lösung tropfenweise 28,5 ml Benzaldehyd zu und rührt während 2 Stunden bei RT. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 4°C ab, gibt portionsweise 3 g Natriumborhydrid zu und rührt während 1 Stunde bei 4°C und dann während 1 Stunde bei RT. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Ether, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe einer 10 N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 6,5 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält nach der Kristallisation aus Wasser 20 g des erwarteten Produkts.
  • B) (3S)-4-Benryl-5-oxomorpholin-3-carbonsäure
  • Man kühlt eine Mischung aus 20 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Wasser auf 4°C ab, gibt 5 g NaOH-Pastillen zu und dann tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten 10 ml Chloracetylchlorid. Anschließend gibt man 30 ml einer 30%-igen (Gew./Gew.) wäßrigen NaOH-Lösung zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf 30°C. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 4°C ab, säuert durch Zugabe einer 10 N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 9 g des erwarteten Produkts.
  • C) (3S)-4-Benryl-5-oxomorpholin-3-carbonsäureethylester
  • Man bereitet die Verbindung unter Anwendung der von B. Neisses und W. Steglich in Angew. Chem. Int. Ausgb. Engl., 17 (7) (1978), 522–524 beschriebenen Methode.
  • Man kühlt eine Mischung aus 8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 40 ml DCM und 2 ml DMF auf 4°C ab, gibt nacheinander 10 ml EtOH, 1 g 4-Dimethylaminopyridin und 15 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt die Reaktionsmischung dann während 18 Stunden bei RT. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit DCM auf, filtriert erneut einen unlöslichen Anteil ab, wäscht die erhaltene organische Phase mit einer wäßrigen 5%-igen KHSO4-Lösung und mit einer wäßrigen 5%-igen NaHCO3-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (95/5; V/V) und erhält 8 g des erwarteten Produkts.
  • D) (3S)-4-Benzylmorpholin-3-carbonsäureethylester
  • Man kühlt eine Lösung von 7,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 80 ml wasserfreiem THF unter einer Argonatmosphäre auf 4°C ab, gibt 22 ml einer 2 M Lösung des Boran/Dimethylsulfid-Komplexes in THF zu und rührt die Reaktionsmischung, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Nach dem Rühren während 3 Stunden bei RT wäscht man bis zur Beendigung der Gasentwicklung mit Wasser. Man verdampft das THF im Vakuum, stellt die erhaltene wäßrige Phase durch Zugabe von NaOH-Pastillen auf einen pH-Wert von 10 alkalisch, extrahiert mit Ether, trocknet die organische Phase über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (99/1; V/V) und erhält 4,7 g des erwarteten Produkts.
  • E) (3S)-4-Benzylmorpholin-3-carbonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml EtOH, gibt bei RT 7 ml einer wäßrigen 50 %-igen NaOH-Lösung zu und rührt während 3 Stunden bei RT. Man säuert die Reaktionsmischung durch Zugabe einer konzentrierten HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 2 an, engt im Vakuum ein und verwendet das erhaltene Produkt so, wie es ist, in der nächsten Stufe.
  • F) (3S)-4-Benzyl-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid
  • Man gibt zu der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM bei RT 9,81 g PyBOP und dann 10 ml DIPEA und rührt während 30 Minuten bei RT. Dann gibt man gasförmiges Dimethylamin durch Einleiten während 10 Minuten zu und rührt während 18 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen 5 %-igen Na2CO3-Lösung und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und engt das Lösungsmittel im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/MeOH-Mischung (98/2; V/V) und erhält 1,85 g des erwarteten Produkts.
  • G) (3S)-N,N-Dimethylmorpholin-3-carboxamid
  • Man hydriert eine Mischung aus 1,83 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,09 g 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff in 50 ml EtOH unter Atmosphärendruck bei 30°C. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und erhält 1 g des erwarteten Produkts.
    1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2,85 : s : 3H; 3,5 : s : 3H; 3,2 : mt : 2H; 3,3 bis 4,3 : m : 4H; 4,6 : mt : 1H.
  • Herstellungsbeispiele der Verbindungen der Formel (II)
  • Herstellungsbeispiel 3.1
  • (3S)-4-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, Mischung der Diastereoisomeren.
  • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCHS; R4 = H; R5 = -N(CH3)2.
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,9 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung in 25 ml DCM bei RT 1,75 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.1 erhaltenen Verbindung und dann 0,8 ml Triethylamin und rührt während 48 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 5 %-igen wäßrigen KHSO4-Lösung, mit einer 5 %-igen wäßrigen Na2CO3-Lösung und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/MeOH-Mischung (98/5; V/V) und erhält 1,63 g des erwarteten Produkts.
    1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2,0 bis 2,8 : m : 6H; 3,3 : 2s : 3H; 3,4 bis 4,2 : m : 7H; 6,4 bis 8,0 : mt : 7H; 10,0 bis 10,5 : 2s : 1H.
  • Herstellungsbeispiele 3.2 und 3.3
  • (3S)-4-(6-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
  • (II): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = OCHS; R4 = H; R5 = -N(CH3)2.
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,62 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.2 erhaltenen Verbindung in 40 ml DCM bei RT 1,02 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung und dann 0,7 ml Triethylamin und rührt während 18 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen 5 %-igen KHSO4-Lösung, mit einer 5%-igen wäßrigen Na2CO3-Lösung und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid unter Elution mit einer DCM/MeOH-Mischung (99/1; V/V). Man trennt die beiden Isomeren:
    • – Das weniger polare Isomere A: Verbindung des Herstellungsbeispiels 3.2, welche man aus einer DCM/Isoether-Mischung umkristallisiert und 0,4 g der Verbindung erhält. F = 237°C α25 D = +106° (c = 0,1; Chloroform). 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2,1 : se : 3H; 2,5 bis 2,9 : 2s : 6H; 3,3 bis 4,2 : m : 10H; 6,4 : se : 1H; 6,7 : se : 1H; 6,8 : d : 1H; 7,0 : t : 1H; 7,2 : t : 1H; 7,9 : d : 1H; 10,2 : s : 1H.
    • – Das polarere Isomere B: Verbindung des Herstellungsbeispiels 3.2, welche man aus der DCM/Isoether-Mischung kristallisiert und erhält 0,73 g der Verbindung. F = 177°C. α25 D = –150° ( c = 0,1; Chloroform). 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2,0 : s : 3H; 2,2 bis 2,6 : 2s : 6H; 3,4 : s : 3H; 3,5 bis 3,8 : mt : 6H; 4,0 : mt : 1H; 6,5 : s : 1H; 6,7 : s : 1H; 6,8 : d : 1H; 7,0 : t : 1H; 7,2 : t : 1H; 7,8 : d : 1H; 10,0 : s : 1H.
  • Herstellungsbeispiele 3.4 und 3.5
  • (3S)-4-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1N-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
  • (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCHS; R4 = H; R5 = -N(CH3)2.
  • Man gibt zu einer Mischung aus 1,4 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.3 erhaltenen Verbindung und 0,7 der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung in 15 ml DCM 1,13 g DIPEA und rührt während 3 Stunden bei RT. Man gibt 0, 65 g DIPEA zu, rührt während 48 Stunden bei RT und beobachtet die Bildung eines Niederschlags. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit einer wäßrigen 5%-igen Na2CO3-Lösung auf, extrahiert zweimal mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung und saugt den in der organischen Phase vorhandenen Niederschlag ab, welcher dem Isomeren A entspricht, d. h. der über Aluminiumoxid weniger polaren Verbindung, DCM/MeOH (95/5; V/V) (Verbindung des Herstellungsbeispiels 3.4). Man chromatographiert die Absaugflüssigkeiten über Aluminiumoxid unter Elution mit der DCM/MeOH-Mischung (95/5) und trennt die beiden Isomeren:
    • – Das weniger polare Isomere A: Verbindung des Herstellungsbeispiels 3.4, welches man zu dem oben erhaltenen Produkt gibt, und kristallisiert das Material aus einer DCM/AcOEt/MeOH-Mischung um und erhält 0,292 g. F = 230– 238°C. α25 D = +79,6° (c = 0,1; Chloroform).
    • – Das polarere Isomere B: Verbindung des Herstellungsbeispiels 3.5, welches in einer Menge von 0,887 g anfällt. α25 D = –100° (c = 0,1; Chloroform).
  • BEISPIELE 1 und 2
  • (3S)-4-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
  • (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man kühlt eine Mischung aus 1,85 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.1 erhaltenen Verbindung in 18 ml DMF unter einer Stickstoffatmosphäre auf 4°C ab, gibt 0,191 g 60 %-iges Natriumhydrid in Öl zu und rührt während 30 Minuten bei 4°C. Anschließend gibt man 1,02 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zu und rührt während 3 Stunden bei RT. Man gibt 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/MeOH-Mischung (98/2; V/V) und trennt die beiden Isomeren:
    • – Das weniger polare Isomere A: Verbindung von Beispiel 1, welche man aus Hexan kristallisiert und in einer Menge von 0,437 g erhält. F = 156°C. α25 D = +136° (c = 0,1; Chloroform). 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2,1 bis 2,7 : m : 8H; 2,9 : se : 3H; 3,6 bis 4,2 : m + 2s : 11H; 6,7 : m : 4H; 7,1 : t : 1H; 7,3 : td : 1H; 7,4 : dd : 1H; 7,8 : d : 1H; 7,9 : d + m :2H.
    • – Das polarere Isomere B: Verbindung des Beispiels 2, welche man aus einer DCM/Isoether-Mischung kristallisiert und in einer Menge von 0,7 g erhält. F = 164°C. α25 D = –204° (c = 0,1; Chloroform). 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2,5 : se : 6H; 3,1 bis 3,7 : m + s : 10H; 3,7 bis 4,0 : 2s : 6H; 6,5 bis 6,8 : 2m : 3H; 6,9 : d : 1H; 7,1 : t : 1H; 7,3 : t : 1H; 7,5 dd : 1H; 7,8 : d : 1H; 7,9 : d : 1H; 8,1 : se : 1H.
  • BEISPIEL 3
  • (3S)-4-[6-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres.
  • (I): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = OCHS; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man kühlt eine Mischung aus 0,61 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.3 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) in 5 ml DMF unter einer Stickstoffatmosphäre auf 4°C ab, gibt 0,06 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl zu und rührt während 30 Minuten bei RT. Anschließend gibt man 0,36 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zu und rührt während 2 Stunden bei RT. Man gibt 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen 5%-igen Na2CO3-Lösung und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DMC/ AcOEt-Mischung (70/30; V/V) und erhält 0,33 g des erwarteten Produkts nach der Kristallisation der Mischung aus einer DCM/Isoether-Mischung. F = 159°C.
    α25 D = –226° (c = 0,1; Chloroform).
    1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2,0 : s : 3H; 2,1 bis 2,9 : m : 11H; 3,6 bis 4,0 : m : 11H; 6,6 : mt : 3H; 6,9 : t : 1H; 7,1 : t : 1H; 7,9 : bis 8,0 : mt : 3H.
  • BEISPIEL 4
  • (3S)-4-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydri-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres.
  • (I): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCHS; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
  • Man kühlt eine Mischung aus 0,875 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.5 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) in 8 ml DMF unter einer Argonatmosphäre auf 0°C ab, gibt 0,09 g 60 %-iges Natriumhydrid in Öl zu und rührt bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Anschließend gibt man 0,49 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zu und rührt während 3 Stunden bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/MeOH-Mischung (97/3; V/V) und erhält 1,02 g des erwarteten Produkts nach der Kristallisation aus einer DCM/Isoether-Mischung. F = 215–219°C.
    α25 D : –143,4° (c = 0,11; Chloroform).

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00310001
    in der: – R1 ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine Trifluormethylgruppe; oder eine Trifluormethoxygruppe bedeutet; – R2 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; oder eine Trifluormethylgruppe darstellt; – oder R2 in der 6-Stellung des Indol-2-on-Ringes steht und R1 und R2 gemeinsam den zweiwertigen Trimethylen-Rest bilden; – R3 ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine (C1-C2)-Alkylgruppe; eine (C1-C2)-Alkoxygruppe; oder eine Trifluormethoxygruppe bedeutet; – R4 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C2)-Alkylgruppe; oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt; – oder R4 in der 3-Stellung des Phenylrestes steht und R3 und R4 gemeinsam die Methylendioxygruppe bilden; – R5 eine Ethylaminogruppe; eine Dimethylaminogruppe; eine Azetidin-1-yl-gruppe oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt; – R6 eine (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeutet; – R7 eine (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellt; wobei das den Substituenten COR5 tragende Kohlenstoffatom in der Konfiguration (S) vorliegt; und deren Solvate und/oder Hydrate.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form der optisch reinen Isomeren, wobei das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Indol-2-on-Ringes entweder in der Konfiguration (R) oder in der Konfiguration (S) vorliegt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 in Form des linksdrehenden Isomeren.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (3S)-4-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres, seine Solvate und/oder Hydrate.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (3S)-4-(6-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres, seine Solvate und/oder Hydrate.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (3S)-4-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylmorpholin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres, seine Solvate und/oder Hydrate:
  7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, von deren Solvaten und/oder Hydraten, dadurch gekennzeichnet, daß man: eine Verbindung der Formel:
    Figure 00320001
    in der R1, R2, R3, R4 und R5 die bezüglich der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der Formel:
    Figure 00330001
    in der R6 und R7 die bezüglich einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
  8. Verbindung der Formel:
    Figure 00330002
    in der: – R1 ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine Trifluormethylgruppe; oder eine Trifluormethoxygruppe bedeutet; – R2 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; – oder R2 in der 6-Stellung des Indol-2-on-Ringes steht und R1 und R2 gemeinsam den zweiwertigen Trimethylen-Rest bilden; – R3 ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine (C1-C2)-Alkylgruppe; eine (C1-C2)-Alkoxygruppe; oder eine Trifluormethoxygruppe bedeutet; – R4 ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine (C1-C2)-Alkylgruppe; oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt; – oder R4 in der 3-Stellung des Phenylrestes steht und R3 und R4 gemeinsam die Methylendioxygruppe bilden; – R5 eine Ethylaminogruppe; eine Dimethylaminogruppe; eine Azetidin-1-yl-gruppe oder eine (C1-C2)-Alkoxygruppe darstellt; und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, in Form des optisch reinen Isomeren oder in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate.
  10. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung sämtlicher pathologischer Zustände, bei denen Arginin-Vasopressin und/oder seine Rezeptoren V1b oder gleichzeitig seine Rezeptoren V1b und seine Rezeptoren V1a beteiligt sind.
  11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 gebildet wird.
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