JP2003523354A - 新規な1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン誘導体、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規な1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン誘導体、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物Info
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Abstract
Description
体、それらの製法およびそれらからなる医薬組成物である。 本発明の化合物は、アルギニンバソプレシン(AVP)V1b受容体またはV1b およびV1a受容体の双方に対する親和性および選択性を示す。 AVPは、その抗利尿効果および動脈圧の調節効果で知られているホルモンで
ある。それは、いくつかの種類の受容体:V1(V1a、V1b)またはV2を刺激す
る。これらの受容体は、特に肝臓、(冠状、腎、大脳の)血管、血小板、腎臓、
子宮、副腎、膵臓、中枢神経系または下垂体に位置する。したがって、AVPは
心臓血管性、肝性、膵臓性、抗利尿性および血小板凝集の効果を発揮し、中枢神
経系および末梢神経系ならびに子宮球体(uterine sphere)に影響を及ぼす。
概要、Progress in Endocrinology、H. ImuraおよびK. Shizurne 編集、Experta Me
dica、 アムステルダム、1988、1183〜1188、ならびに以下の記事: J. Lab. Clin. M
ed.、1989、 114 (6)、617〜632およびPharmacol. Rev.、1991、43 (1)、73〜108に記
載されている。
。それらはラットやヒトでクローン化され、AVPの公知効果の大多数:血小板
凝集;子宮収縮;血管収縮;アルドステロン、コルチゾール、CRF(副腎皮質
刺激ホルモン放出因子)および副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の分泌;肝グ
リコーゲン分解(肝性糖原分解)、細胞増殖およびAVPの主な中枢効果(低体
温、記憶等)を調節する。
腺下垂体ではじめに同定され(S. Jard ら.、Mol. Pharmacol.、1986、30、171〜177
; Y. Arsenijevic ら.、J. Endocrinol.、1994、141、383〜391; J. Schwartz ら.、E
ndocrinology、1991、129 (2)、1107〜1109; Y. de Keyser ら.、FEBS Letters、1994
、356、215〜220)、AVPによる副腎皮質刺激ホルモンの放出を刺激し、ACT
Hの放出に対するCRFの効果を高める(G.E. Gillies ら.、Nature、1982、299、3
55)。視床下部では、V1b受容体はまた、CRFの放出を直に誘発し(Neuroendo
crinology、1994、60、503〜508)、これらの様々な点において、ストレス状況にか
かわる。
Keyser、FEBS Letters、1994、356、215〜220; T. Sugimoto ら.、J. Biol. Chem.、19
94、269 (43)、27088-27092; M. Saito ら.、Biochem. Biophys. Res. Commun.、199
5、212 (3)、751〜757; S.J. Lolait ら.、Neurobiology、1996、92、6783〜6787; M.A
. Ventura ら.、Journal of Molecular Endocrinology、1999、22、251〜260)、様
々な研究(インシトゥー・ハイブリッド形成法、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応
)、等)により、これらの受容体が、種々の中枢組織(特に、脳、視床下部およ
び腺下垂体)および末梢組織(腎臓、膵臓、副腎、心臓、肺、腸、胃、肝臓、腸
間膜、膀胱、胸腺、脾臓、子宮、網膜、甲状腺等)ならびにいくつかの腫瘍(下
垂体または肺腫瘍等)で偏在して存在することが明らかにされ、これら受容体の
広範囲な生物学的および/または病理学的役割ならびに様々な病気への関与の可
能性を示唆している。
ンの分泌を刺激することにより、膵臓内分泌を調節すること(B. Lee ら., Am.
J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995)またはAVP
の局部的産生の部位である髄−副腎におけるカテコールアミンの生産を調節する
こと(E. Grazzini ら., Endocrinology, 1996, 137(a), 3906-3914)が研究さ
れた。したがって、後者の組織において、AVPは、AVPを分泌するため、ア
ンギオテンシンII受容体拮抗体および変換酵素抑制体に対して抵抗力があり、
高血圧の原因であるカテコールアミンの持続的生産をもたらすいくつかの種類の
副腎髄質褐色細胞腫において、受容体を介して非常に重要な役割を有する。副腎
皮質にはまた、糖質コルチコイドおよび電解質コルチコイド(アルドステロンお
よびコルチゾール)の産生に関与するV1a受容体が豊富である。(循環している
か、または局部的に合成される)AVPは、これらの受容体を介して、アンギオ
テンシンIIの産生に匹敵する効力を有するアルドステロンの製造をもたらすこ
とができる(G. Guillon ら.、Endocrinology、 1995、136 (3)、1285〜1295)。コ
ルチゾールは、ストレスホルモンであるACTHの製造のにおける強力な調節剤
である。
V1a受容体の活性化によりCRFおよび/またはACTHを直接放出可能である
ことが示された(G. Mazzocchi ら.、Peptides、1997、18(2)、191〜195; E. Grazzi
ni ら.、J. Clin. Endocrinol. Metab.、1999、84 (6)、2195〜2203)。
膵臓、副腎および甲状腺癌であるACTH分泌腫瘍の標識として考えられ、ある
場合にクッシング症候群を生じる(J. Bertherat ら.、 Eur. J. Endocrinol.、19
96、135、173;G.A.Wittertら.、Lancet、1990、335、991〜994; G. Dickstein ら.、J.
Clin. Endocrinol. Metab.、1996、81 (8)、2934〜2941)。V1a受容体は、それら
の部分に対して、小細胞肺癌(SCLC)のより特定な標識である(P.J. Woll
ら.、Biochem. Biophys. Res. Commun.、1989、164 (1)、66〜73)。したがって、本
発明の化合物は、明白な診断手段であり、非常にはやい段階で、これら腫瘍の増
殖および検出における新規な治療方法を提供する(放射性ラベリング;SPEC
T(単一光子放射形コンピュータ断層撮影法);PETスキャン(ポジトロン放
射形断層撮影スキャン))。
体を介してコレシストキニン、ガストリンまたはセクリチンのような消化管ホル
モンを放出することにおいて、AVPの介入を示唆している(T. Sugimoto ら.
、Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in N
eurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T
. Saito、K. Kurokawa および S. Yoshida 編集、Elvesier Science、1995、409〜41
3)。
レシンおよび/またはオキシトシン受容体のリガンドとしていくつかの特許出願
に開示されている。特許出願第WO93/15051号、欧州特許第63660
8号、欧州特許第636609号、特許出願第WO95/18105号、特許出
願第WO97/15556号および特許出願第WO98/25901号が挙げら
れる。 現在までのところ、アルギニンバソプレシンV1b受容体またはV1bおよびV1a 受容体の双方に対して選択性および親和性を有する非ペプチド化合物は知られて
いない。
ギニンバソプレシンV1b受容体またはV1bおよびV1a受容体の双方に対して親和
性および選択性を示すことが見出された。 これらの化合物は、アルギニンバソプレシンおよび/またはV1b受容体もしく
はV1bおよびV1a受容体の双方が関与するいかなる病状の治療または予防で、特
に、心臓血管系の症状、例えば中枢神経系の緊張亢進、例えばストレス、不安、
憂鬱、強迫性障害または恐慌発作;腎臓系もしくは胃系の症状の治療または予防
、小細胞肺癌、肥満、タイプII糖尿病、インスリン抵抗性、トリグリセリド過
剰血症、アテローム性動脈硬化症、クッシング症候群の治療;またはストレスお
よび慢性ストレス状態から生じるどんな病状の治療にも使用される医薬品の製造
に用いることが可能である。
トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表す; − R2は、水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル基を表す; − または、R2はインドール−2−オン環の6位にあり、R1およびR2は一緒
になって2価トリメチレン基を表す; − R3は、 ハロゲン原子、ヒドロキシル、(C1〜C2)アルキル、(C1〜C 2 )アルコキシまたはトリフルオロメトキシ基を表す; − R4は、水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C2)アルキルまたは(C1〜C2
)アルコキシを表す; − または、R4は、フェニルの3位にあり、R3およびR4は一緒になってメチ
レンジオキシ基を表す; − R5は、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アゼチジン−1−イル基また
は(C1〜C2)アルコキシを表す; − R6は、(C1〜C4)アルコキシを表す; − R7は、(C1〜C4)アルコキシを表す] の化合物ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物である。
理解される。 用語「アルキル」または「アルコキシ」は、線状または分岐状アルキルまたは
アルコキシ基をそれぞれ意味すると理解される。 式(I)の化合物は、少なくとも2つの不斉炭素原子からなり、COR5置換
基を有する炭素原子は(S)配置である。式(I)の化合物の光学的に純粋な異
性体およびあらゆる割合のそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
はトリフルオロメトキシ基を表す; − R2は、水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル基を表す; − または、R2は、インドール−2−オン環の6位にあり、R1およびR2は一
緒になって2価トリメチレン基を表す; − R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシルまたは(C1〜C2)アルコキシを表す
; − R4は、水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C2)アルキルまたは(C1〜C2
)アルコキシを表す; − または、R4は、フェニルの3位にあり、R3およびR4は一緒になってメチ
レンジオキシ基を表す; − R5は、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アゼチジン−1−イル基また
は(C1〜C2)アルコキシを表す; − R6は、(C1〜C4)アルコキシを表す; − R7は、(C1〜C4)アルコキシを表す] の化合物ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物が好ましい。
表す式(I)の化合物が好ましい。 本発明によれば、R2が水素原子を表し、またはインドール−2−オンの6位
にあり、ならびに塩素原子、メチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基
を表す式(I)の化合物が好ましい。 本発明によれば、R3が塩素原子またはメトキシ基を表す式(I)の化合物が
好ましい。
びにメトキシ基を表す式(I)の化合物が好ましい。 本発明によれば、R5がジメチルアミノ基、アゼチジン−1−イル基またはメ
トキシ基を表す式(I)の化合物が好ましい。 本発明によれば、R6 がフェニルの2の位置にあり、メトキシ基を表す式(
I)の化合物が好ましい。 本発明によれば、R7がメトキシ基を表す式(I)の化合物が好ましい。
原子またはメチル基を表す; − R3は、メトキシ基を表す; − R4は、水素原子を表す; − R5は、ジメチルアミノ基を表す; − R6は、フェニルの2の位置にあり、メトキシ基を表す; − R7は、メトキシ基を表す] の化合物ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物が好ましい。
しく、インドール−2−オンの3位の炭素原子は(R)配置または(S)配置の
いずれかを有する。 特に、式(I)の化合物の左旋性異性体が最も好ましい。
ルホニル]−3−(2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルモルホリン−3−カルボキサ
ミド、左旋性異性体; − (3S)−4−[6−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)−ス
ルホニル]−3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−2−オキソ−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルモルホリン−3
−カルボキサミド、左旋性異性体; − (3S)−4−[5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)−ス
ルホニル]−3−(2−メトキシフェニル)−6−メチル−2−オキソ−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルモルホリン−3
−カルボキサミド、左旋性異性体; ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物が特に好ましい。
るとおりである] の化合物を、塩基の存在下、式:
ハロゲン原子を表す] のハロゲン化物と反応させることを特徴とする式(I)の化合物、それらの溶媒
和物および/または水和物の製造方法である。
シド、例えばカリウム tert−ブトキシドのような強い塩基の存在下、N,
N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような無水溶媒中、−7
0℃〜+60℃の温度で行われる。反応を、Hal=Clである式(III)の
化合物を用いて行うのが好ましい。
来の方法、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製することがで
きる。
りであり、Halはハロゲン原子、好ましくは、塩素または臭素を表す] の3−ハロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン化合物を、式:
ミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンもしくはテ
トラヒドロフランのような不活性溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、室温から
溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
よび特許出願第WO95/18105号に開示されるような公知の方法で製造さ
れる。例えば、式(III)の化合物は、対応するベンゼンスルホン酸またはそ
れらの塩類、例えばナトリウムまたはカリウム塩をハロゲン化して製造すること
ができる。反応は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンま
たは五塩化リンのようなハロゲン剤の存在下、溶媒不在またはハロゲン化炭化水
素もしくはN,N−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、−10℃〜2
00℃の温度で行われる。
2008に従って製造される。塩化3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルは市販で
入手可能であり、または J. Med. Chem.、1977、20 (10)、1235〜1239に従って製造
される。 式(IV)の化合物は公知であり、特許出願第WO95/18105号に開示
されるような公知の方法で製造される。
りである] の化合物をピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒
中、0℃〜周囲温度の温度で、塩化チオニルの作用により、Hal=Clである
式(IV)の化合物に変換する。
である] の化合物をFarm. Zh. (Kiev)、1976、5、30〜33に記載される方法に従って、臭素の
ようなハロゲン化剤を用いて式(IV)の化合物に変換する。 式(VI)の化合物は公知であり、特許出願第WO95/18105号に開示
されるような公知の方法によって製造される。
の1H−インドール−2,3−ジオン誘導体を、式:
Halはハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素を表す] の有機マグネシウム誘導体と、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのよ
うな不活性溶媒中、0℃〜溶媒の還流温度の温度で反応させることにより製造さ
れる。
ルの3または6の位置にある式(VI)の化合物はまた、以下の化合物の式:
ルの2または5の位置にある] をn−ブチルリチウムのようなリチウム誘導体と反応させ、次いで、このように
得られたリチウム化中間体は式(VIII)の化合物と反応させて製造すること
ができる。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサンのような
溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、−70℃〜室温の温度で行われる。
り、またはTetrahedron Letters、1998、39、7679〜7682; Tetrahedron Letters、19
94、35、7303〜7306; J. Org. Chem.、1977、42 (8)、1344〜1348; J. Org. Chem.、19
52、17、149〜156; J. Am. Chem. Soc.、1946、 68、2697〜2703; Organic Syntheses
、1925、V、71〜74 ならびにAdvances in Heterocyclic Chemistry、A.R. Katritzky
およびA.J. Boulton、Academic Press、New York、1975、18、2〜58に記載される方法
に従って製造される。
に従って製造される。 式(VI)の化合物はまた、水素化ナトリウムのような塩基および二硫化ジメ
チルの存在下、式(VII)の化合物の空気酸化によって製造可能である。
〜C2)アルコキシ、ただし、R4はフェニルの3または6位にあり、R2がハロ
ゲン原子以外で、R1が式(I)の化合物について定義されるとおりである式(
VI)の化合物は、スキーム1に示される以下の工程によって製造することがで
きる。
テトラメチレンジアミンのような塩基の不在または存在下、n−ブチルリチウム
のようなリチウム誘導体とすべて反応させ、次いで、このように得られたリチウ
ム化中間体をシュウ酸ジエチルと反応させ、式(XI)の化合物を得る。反応は
、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、−70℃
〜室温の温度で行われる。
うなリチウム誘導体2当量とすべて反応させ、次いで、得られたリチウム化中間
体を式(XI)の化合物と反応させて、式(VI)の目的化合物を得る。反応は
、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、−70℃
〜周囲温度の温度で行われる。
。 式(XII)の化合物は、従来の方法に従って、ジ−tert−ブチルジカー
ボネートと対応するアニリン誘導体の反応により製造される。 式(VII)の化合物は公知であり、特許出願第WO95/18105号また
はJ. Org. Chem.、1968、33、1640〜1643に開示されるような公知の方法に従って製
造される。
たがって、R5がエチルアミノ基またはジメチルアミノ基もしくはアゼチジン−
1−イル基を表す式(V)の化合物は、下記のスキーム2[式中、PrがN−保
護基、特にベンジルまたはtert−ブトキシカルボニルを表し、Rが(C1〜
C2)アルキルを表す]に従って製造される。
ステル化され、式(XIV)の酸が得られる。 段階b2で、酸(XIV)は、従来のペプチドカップリング方法でエチルアミ
ン、ジメチルアミンまたはアゼチジンと反応し、化合物(XV)が生じ、公知の
方法により段階c2で脱保護され、式(V)の目的化合物が生じる。 式(XIV)の化合物はまた、従来の方法により、(3S)−モルホリン−3
−カルボン酸を保護して製造することもでき、後者は、Bull. Chem. Soc. Jpn.
1987、60 (8)、2963〜2965に記載の方法により製造される。
、特に式(XIII)の化合物の脱保護によって得られる。 式(XIII)のキラル化合物は、J. Chem. Soc. Perkin Trans I、1985、2577
〜2580に記載される方法によって、(S)−セリンから製造される。 式(I)の光学的に純粋な化合物の製造が望まれる場合、式(II)の光学的
に純粋な化合物を、本発明の工程に従って、式(III)の化合物と反応させる
ことが好ましい。
の光学的に純粋な化合物と反応させて、次いで従来の方法、例えば、結晶化また
はクロマトグラフィーでジアステレオ異性体の混合物を分離することにより製造
される。 代わりに、式(II)の化合物のジアステレオ異性体を含む混合物は、式(I
II)の化合物と反応させ、そのように得られた式(I)の化合物のジアステレ
オ異性体を含む混合物を分離することができる。
間化合物を製造する段階のいずれか1つの間で、当該分子のいずれか1つに存在
する、アミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基のような、反応性または敏感
な官能基を保護することが必要および/または望ましいだろう。この保護は、1
973年にPlenum Pressにより出版されたJ.F.W. McOmieのProtective Groups i
n Organic Chemistry、1991年にJohn Wiley and Sonsにより出版されたT.W. Gree
neおよびP.G.M. Wuttsの Protective Groups in Organic Synthesisまたは1994
年にGeorg Thieme Verlag により出版されたKocienski P.J.のProtecting Group
sに記載されるような従来の保護基を用いて達成することができる。保護基は、
当該の分子の残りの部分に作用しないことが当業者にとって公知である方法を用
いて、次の適切な段階で除去してもよい。
ルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリリデンまたはベンジル
オキシカルボニル基のような当業者にとってよく知られた従来のN−保護基であ
る。
はジアステレオ異性体の混合物の形態の、式:
トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表す; − R2は、水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル基を表す; − または、R2はインドール−2−オン環の6位にあり、R1およびR2は一緒
になって2価トリメチレン基を表す; − R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2
)アルコキシまたはトリフルオロメトキシ基を表す; − R4は、水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C2)アルキルまたは(C1〜C2
)アルコキシを表す; − または、R4はフェニルの3位にあり、R3およびR4は一緒になってメチレ
ンジオキシ基を表す; − R5は、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アゼチジン−1−イル基また
は(C1〜C2)アルコキシを表す] の化合物および無機酸または有機酸との塩である。
酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩または酢酸塩のような式(II)の
化合物の適切な分離または結晶化を可能にする無機酸または有機酸との塩を含む
。
チウムまたは炭素14のような放射性同位元素で置換された化合物を含む。その
ように放射性同位体で標識された化合物は、調査、代謝または薬物動態研究もし
くは受容体リガンドとして生化学的検定法において有用である。
性は、Y. De Keyser ら.、FEBS Letters、1994、356、215〜220に記載される方法を
用いて生体外で測定した。この方法は、腺下垂体上に存在するV1b受容体または
ラットもしくはヒトのV1b受容体を有する細胞膜調製品から、トリチウム化され
たアルギニン−バソプレシン([3H]−AVP)の置き換えを試験管内で研究
することからなる。トリチウム化されたアルギニン−バソプレシンの結合の50
%を阻害する本発明による化合物の濃度(IC50)は低く、10-6〜10-9M内
を変動し、より詳しくは10-8Mである。
和性は、M. Thibonnier ら.、J. Biol. Chem.、1994、269、3304〜3310に記載される
方法を用いて生体外で測定された。この方法は、ラットもしくはヒトの細胞上に
存在するV1a受容体または、V1a受容体を有する膜調製品からトリチウム化され
たアルギニン−バソプレシン([3H]−AVP)の置き換えを試験管内で研究
することからなる。式(I)の化合物の中には、10-6〜10-9Mの範囲の、よ
り詳しくは10-7MのIC50値を有するアルギニン−バソプレシンV1a受容体へ
の親和性を示すものもある。
されている(M. Birnbaumer ら.、Nature (Lond.)、1992、357、333〜335で記載され
る方法)。研究された化合物は、V2受容体に対する親和性がほとんどないか、
あるいは全くない。 本発明の化合物は、特に医薬組成物の有効成分であり、その毒性は医薬品とし
ての使用に矛盾するものではない。
の溶媒和物および/または水和物の、アルギニンバソプレシンおよび/もしくは
そのV1b受容体またはV1b受容体およびV1a受容体の双方が関与するいかなる病
状を治療するための医薬品の製造のための使用に関する。
および小細胞肺癌、肥満、タイプII糖尿病、インスリン抵抗性、トリグリセリ
ド過剰血症、アテローム性動脈硬化症、クッシング症候群の病状、またはストレ
スおよび慢性ストレス状態からのいかなる病状を治療するための医薬品の製造に
おける、式(I)の化合物、医薬的に許容されるそれらの溶媒の使用および/ま
たは水和物の使用に関する。
高血圧症、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞または冠状血管痙攣、特に喫煙者にお
ける、レイノー病、不安定なアンギナおよびPTCA(経皮経管冠動脈形成)、心臓性
虚血、止血(haemostasis)障害; 偏頭痛、大脳血管痙攣、大脳出血、大脳浮腫
、鬱病、不安、ストレス、強迫障害、恐慌発作、精神病状態または記憶障害のよ
うな中枢神経系の状態、例えば;腎血管痙攣、腎皮質壊死のような腎系の状態;胃
血管痙攣のような胃系の状態、肝臓の硬変、潰瘍、嘔吐症状、例えば化学療法お
よび旅酔いから生じる悪心を含む悪心;糖尿病腎障害のような種々のバソプレッ
シン-依存性状態の治療または予防に用いることができる。本発明による化合物
は、性的行動の障害の治療にも用いることができる;女性において、本発明の化
合物は月経困難症または未熟分娩を治療するのに用いることができる。本発明に
よる化合物はまた、小細胞肺癌; 低ナトリウム血脳障害; 肺性症候、メニエール
症候群; 緑内障、白内障;肥満;タイプII糖尿病;アテローム性動脈硬化症;クッシ
ング症候群;インシュリン抵抗性;高トリグリセリド血症; または特に腹部手術後
の術後治療の治療にも用いることができる。
性障害、疼痛、胃空腹における変化、糞便排出(大腸炎、過敏性大腸症候群、ク
ローン病)または酸分泌において、高血糖症、免疫抑制、炎症作用(慢性関節リ
ウマチおよび骨関節症)、多重感染、癌、喘息、乾癬、アレルギーならびに、神
経性無食欲症、過食症、気分障害、鬱病、不安、睡眠障害、恐慌状態、恐怖症、
強迫観念、疼痛−知覚障害(線維筋痛症)、神経変性障害(アルツハイマー病、
パーキンソン病またはハンチングトン病)、物質依存、出血性ストレス、筋痙攣
または低血糖症のようなすべてのストレス−関連性病理のような様々な神経精神
病学的障害の治療または予防に用いることができる。本発明による化合物は、免
疫抑制、受精能障害および視床下部下垂体副腎軸の機能不全のような慢性ストレ
ス状態の治療または予防においても用いることができる。
意識および感情反応性を増加させ、かつそれへの順応を促進する。 上記式(I)の化合物、医薬的に許容されるその溶媒和物および/または水和
物は、治療される哺乳類の体重のキロあたり0.01〜100mgの1日の用量
、好ましくは0.1〜50mg/kgの1日の用量で用いることができる。ヒト
において、用量は治療される患者の年齢または治療のタイプ:予防または治療に
応じて1日あたり0.1〜4000mg、より詳細には0.5〜1000mgの
範囲であってもよい。
位で投与される。該1回投与量単位は、有効成分が1以上の医薬賦形剤と混合さ
れている医薬組成物に製剤化されるのが好ましい。 従って、別の観点に従えば、本発明は有効成分として、式(I)の化合物、医
薬的に許容されるその溶媒和物の1つおよび/またはその水和物の1つを含む医
薬組成物に関する。
るための本発明の医薬組成物において、有効成分は、通常の医薬ビヒクルとの混
合物として、動物およびヒトに単位投与量投与の形態で投与される。適切な単位
投与量投与の形態は、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経
口液剤または懸濁剤のような経口経路による形態、舌下および口腔内投与形態、
エアゾール、局所投与形態、インプラント、皮下、筋内、静脈内、鼻腔内または
眼球内投与形態および直腸投与形態を含む。
形剤の混合物は、微粉末化されたかされていない有効成分に加えられ、その混合
物は、希釈剤、例えば乳糖、微結晶セルロース、澱粉またはリン酸二カルシウム
、結合剤、例えばポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたは架橋カルボキシメチルセ
ルロース、流動剤(flow agents)例えばシリカまたはタルク、沢滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリルまたはステ
アリルフマル酸ナトリウム塩からなることができる。
およびポロキサマー188を製剤に添加することができる。 錠剤は様々な技術:直接錠剤化、乾式造粒法, 湿式造粒法またはホットメルト
で製造できる。 錠剤は、そのまま、または糖衣(例えば、蔗糖で被覆された)もしくは種々のポ
リマーもしくは他の適当な物質で被覆されてもよい。
きに特定のポリマーを使用することにより、即時、遅延性または持効性放出を有
することができる。 ゼラチンカプセルは、即時、遅延性または持続性(例えば、腸溶性の形態で)
放出を有するように、軟質または硬質であってもよく、薄膜で被覆しても、しな
くてもよい。 それらは、錠剤用に上記のとおりに製剤化された固形製剤だけでなく、液状ま
たは半固形製剤を含むことができる。 シロップ剤またはエリキシル剤の形状の製剤は、甘味剤、好ましくはカロリー
なしの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベンならびに
着香剤および適切な着色剤と共に有効成分を含むことができる。
うな懸濁化剤との混合物として、ならびに甘味剤または風味相乗剤との混合物と
して、有効成分を含むことができる。 直腸投与には、直腸の温度で溶ける結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレ
ングリコールと共に調製される座薬が頼みの綱である。 非経口、鼻腔内または眼内適用には、薬理学的に相溶性を有する分散剤および
/または可溶化剤、例えば、ポリプロピレングリコールを含む、水性懸濁剤、等張
食塩水液または滅菌注射溶液が用いられる。 したがって、静脈経路で注射できる水溶液を調製するために、共溶媒、例えば
、エタノールのようなアルコールまたはポリエチレングリコールもしくはポリプ
ロピレングリコールのようなグリコール、およびポリソルベート80またはポロ
キサマー188のような親水性界面活性剤を使用することができる。筋注ルート
により注射されうる油性溶液を調製するために、有効成分はトリグリセリドまた
はグリセリルエーテルで溶解することができる。
とができる。 経皮投与には、多層形態または有効成分がアルコール性の溶液中にあるレザバ
ーの形態でのパッチおよび噴霧剤を用いることができる。 吸入による投与には、例えばソルビタントリオレートまたはオレイン酸ならび
にトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、フレオン代替物または生物学的に相溶性を有する他のいかなる高圧ガ
スを含むエアゾールが用いられる;また、散剤の形態の、有効成分のみを含むか
、または賦形剤と組み合わせた系も用いることができる。
ストリンまたは2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体の
形態で存在することもできる。 有効成分は、任意に1以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまた
はマイクロスフィアの形態で製剤化することができる。 慢性治療の場合において用いられる持効性放出の形態のうち、インプラントを
用いることができる。これらインプラントは、油性懸濁剤の形態または等張性媒
体のマイクロスフィアの懸濁剤の形態で調製することができる。
した量で存在する。通常、各1回投与量単位は1回投与量および計画された投与
のタイプ、例えば錠剤、ゼラチンカプセル剤等、サッシュ、アンプル、シロップ
剤等および点眼剤に従い、1回投与量単位が1日1〜4回投与され、有効成分0
.1〜1000mg、好ましくは0.5〜250mgを含むように、適宜調整さ
れる。
量が適当である特定な場合もあり、そのような1回投与量も本発明の一部を形成
する。通常の慣例に従い、各患者に適当な1回投与量は投与の方法、該患者の年
齢、体重および感応に応じて医者により決定される。 本発明の組成物は、式(I)の化合物、医薬的に許容されるその溶媒和物およ
び/もしくは水和物に加えて、上述の障害または疾患の治療に有用であろう他の
有効成分を含むことができる。
化合物である、を組み合わせて含む医薬組成物である。 従って、本発明によれば、CRF 受容体への効果を有する化合物と組み合わせて
本発明による化合物を含む医薬組成物を製造することができる。 本発明による化合物もまた、獣医学的使用のための組成物を製造するために用
いることもできる。
い。 製造例および実施例で、以下の略語が使用される: エーテル: ジエチルエーテル イソエーテル: ジイソプロピルエーテル DMF: N,N-ジメチルホルムアミド THF: テトラヒドロフラン DCM: ジクロロメタン AcOEt: 酢酸エチル DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン TFA: トリフルオロ酢酸
キサフルオロリン酸エステル PyBOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロリン酸エステル DCC: 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 M.p.: 融点 AT: 室温 B.p.: 沸点 HPLC: 高速液体クロマトグラフィー。
て、d6-DMSO中で200 MHzで記録する。化学シフトδは、百万分率(ppm)で表す。
観測されたシグナルは以下のように表す:s:シングレット; bs:広いシングレ
ット; d:ダブレット;dd:ダブルダブレット;t:トリプレット;q:カルテッ
ト;up:解析されないピーク;mt:マルチプレット。 質量スペクトルは、値MH+を示す。
ール-2−オン この化合物は、特許出願第95/18105号に開示される方法に従って製造される。
2-メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、35 mlのエーテル中16 g
のマグネシウムおよび175 mlのエーテル中124 gの1-ブロモ-2-メトキシベンゼン
溶液から製造する。この溶液を、アルゴン雰囲気下、250 mlのTHF中、予め氷槽
で冷却した30 gの5-クロロ-1H-インドール-2,3-ジオン混合物に滴下し、次いで
、温度をATまで上昇させる間、混合物を攪拌下に置く。ATで1時間攪拌した後、反
応混合物を飽和NH4Cl溶液にゆっくりと注ぎ、THFを真空下で蒸発させる。生じた
沈殿物をろ去し、イソエーテルで洗浄する。42 gの期待された生成物が得られ、
以下の段階でそのままで用いる。
オン この化合物は、特許出願第95/18105号に開示される方法に従って製造される。
105 mlのDCM中12.71 gの前段階で得られた化合物の混合物を0℃に冷却し、5.3 m
lのピリジンを添加して、次いで、4.9 mlの塩化チオニルを添加する。30分間攪
拌した後、水を反応混合物に添加し、DCMを真空下で蒸発させる。生じた沈殿物
をろ去し、水で3回、次いでイソエーテルで3回洗浄して、乾燥させる。13.66 g
の期待された生成物が得られ、そのままで用いる。
ル-2−オン (IV): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl A) 6-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2−オンお
よび4-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2−オン 8.5 mlの塩素を−70℃に冷却された320 mlのDCMに導入し、次いで、60 mlのDC
M中24 mlのメチルチオ酢酸エチル溶液を−70℃で20分かけて添加し、混合物を−
70℃で15分間攪拌下に置く。続いて、100 mlのDCM中52.64 gの3-クロロ-4-メチル
アニリン溶液を−70℃で30分かけて添加し、混合物を−70℃で1時間45分間攪拌
下に置く。最後に、41.3 mlのトリエチルアミンを−70℃で添加し、温度をATま
で上昇させる間、混合物を、1時間攪拌下に置く。反応混合物を250 mlの水で2回
洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を600 mlの
エーテルおよび130 mlの2N HClの混合物に取り、混合物をATで72時間攪拌下に置
く。不溶物質をろ去し、濾液を静置して分離し、有機相を水で2回洗浄してMgSO4 で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、
DCM、次いでDCM/AcOEt (85/15; v/v)混合物で溶出する。 得られた混合物をシ
リカゲルで再度クロマトグラフし、DCM、次いで、DCM/AcOEt (95/5; v/v)混合
物で溶出した。2つの異性体が分離される: 1.16 gの6-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2−
オンであるより極性の低い異性体が得られ、 0.72 gの4-クロロ-5-メチル-3-メチルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2−
オンであるより極性の低い異性体が得られる。
チルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2−オンおよび0.681 gのN-クロロスクシ
ンイミドの混合物を還流で1時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣
を80 mlのTHFおよび20 mlの水の混合物に取り、次いで、還流で16時間加熱する
。THFを真空下で蒸発させ、残余水相をAcOEtで抽出し、有機相を水および飽和Na
Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフし、DCM、次いで、(85/15; v/v)までのDCM/AcOEt混合物の
勾配で溶出する。0.793 gの期待された生成物が得られた、M.p. = 264℃。
2H-インドール-2−オン 2-メトキシフェニルマグネシウムブロマイド溶液を1.5 mlのエーテル中0.687
gのマグネシウムおよび7.55 mlのエーテル中5.35 gの1-ブロモ-2-メトキシベン
ゼン溶液から製造する。この溶液を、アルゴン雰囲気下、14 mlのTHF中、予め氷
槽で冷却され、前段階で得られた1.4 gの化合物の混合物に滴下し、次いで、混
合物を攪拌下に置く一方、温度をATに上昇させる。ATで1時間攪拌した後、反応
混合物を飽和NH4Cl溶液にゆっくりと注ぎ、THFを真空下で蒸発させ、AcOEtで抽
出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥し、AcOEtを真空
下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、DCM、次いで、DCM/MeO
H (98/2; v/v)混合物で溶出する。THF/MeOH混合物から結晶化した後、1.6 gの
期待された生成物が得られる。M.p. = 266℃。
ドール-2−オン 10 mlのDCM中、前段階で得られた1.7 gの化合物の懸濁液を氷槽で冷却し、1.4
mlのピリジン、次いで、1.4 mlの塩化チオニルを添加し、混合物をATで攪拌下
に置く。水を反応混合物に添加し、静置して分離した後、有機相を水でpH = 7に
洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。DCM/イソエーテル混合物
から結晶化した後、1.09 gの期待された生成物が得られる。
ル-2−オン (IV): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl A) 2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ酢酸エチル 270 mlのエーテル中27 gの1-ブロモ-2-メトキシベンゼン溶液をアルゴン雰囲
気下で−70℃に冷却し、ペンタン中90 mlの1.6M n-ブチルリチウム溶液を滴下
し、次いで混合物を45分間攪拌下に置く。78 mlのシュウ酸ジエチルを素早く添
加し、混合物を攪拌下に置き、一方温度をATに上昇させる。ATで1時間攪拌した
後、飽和NH4Cl溶液を反応混合物に添加し、静置して分離する。水相をエーテル
で抽出し、合わせた有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄して、Na2SO4で乾燥し
、溶媒を真空下で蒸発させる。過剰なシュウ酸ジエチルを真空蒸留で除去した(2
000 PaでB.p. = 87℃)。その結果得られた生成物をシリカゲルでクロマトグラフ
し、DCM/ヘキサン (50/50; v/v)混合物、次いでDCMで溶出する。得られた生成
物を真空蒸留で精製する。13 gの期待された生成物が得られる。3 PaでB.p. = 1
10℃。
2H-インドール-2−オン a) 4-クロロ-3-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル 50 mlのジオキサン中10 gの4-クロロ-3-メチルアニリンおよび15.26 gのジ-te
rt-ブチルジカーボネートの混合物をATで24時間攪拌下に置く。反応混合物を真空
下で濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、DCM/ヘキサン混合物の(50/
50;v/v)〜(70/3; v/v)の勾配で溶出する。5.6 gの期待された生成物が得られ
、そのまま用いる。
チル溶液を、アルゴン雰囲気下で−70℃に冷却し、ペンタン中30 mlの1.5M tert
-ブチルリチウム溶液を滴下し、混合物を温度を−10℃に上昇させながら1時間攪
拌下に置き、−10℃で1時間45分間攪拌下に置く。反応混合物を−70℃に冷却し
、25 mlのTHF中、段階Aで得られた5 gの化合物の溶液を滴下し、温度を−30℃に
上昇させながら混合物を1時間、次いで温度をATに上昇させながら一晩攪拌下に
置く。飽和NH4Cl溶液を反応混合物に添加し、THFを蒸発させ、その結果得られた
水相をAcOEtで3回抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、溶媒を部分的に蒸発させて、結晶生成物をろ去する。2.6 gの期待された
生成物が得られる。M.p. = 254〜256℃。
ール-2−オン 20 mlのDCM中、段階Bで得られた1.25 gの化合物の混合物を0℃に冷却し、次い
で、0.5 mlのピリジンを添加し、0.47 mlの塩化チオニルを添加して、温度をAT
に上昇させながら混合物を1時間攪拌下に置く。水およびDCMを反応混合物に添加
し、静置して分離した後、有機相を水で4回洗浄し、Na2SO4で乾燥して、溶媒を
真空下で蒸発させる。1.4 gの期待された生成物が得られる。
液に滴下し、混合物をATで2時間攪拌下に置く。反応混合物を4℃に冷却し、3 gの
水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加し、混合物を4℃で1時間、次いでATで1
時間攪拌下に置く。反応混合物をエーテルで洗浄し、水相を、10NのHCl溶液を添
加してpH = 6.5に酸性化し、生じた沈殿物をろ去する。水から結晶化した後、20
gの期待された生成物が得られる。
NaOHペレットを添加し、次いで、10 mlのモノクロロ酢酸クロライドを30分にわ
たって滴下する。次いで、30 mlの30% (重量/重量) NaOH水溶液を添加し、 反応
混合物を30℃で2時間加熱する。反応混合物を4℃に冷却し、10NのHCl溶液を添加
してpH = 1に酸性化し、生じた沈殿物をろ去する。9 gの期待された生成物が得
られる。
l.、1978、17 (7)、522〜524で記載される方法を用いて製造される。 40 mlのDCMおよび2 mlのDMF中、前段階で得られた8 gの化合物の混合物を4℃
に冷却し、続いて10 mlのEtOH、1 gの4-ジメチル-アミノピリジンおよび15 gの1
,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを順次添加し、次いで、反応混合物をATで1
8時間攪拌下に置く。不溶物質をろ去し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をDCMに
溶解し、不溶物質を再度ろ去する。その結果得られた有機相を5%のKHSO4水溶液
、5%の NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。
残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、DCM/AcOEt (95/5; v/v)混合物で溶出す
る。8 gの期待された生成物が得られる。
に冷却し、THF中22 mlの2Mボラン−ジメチルスルフィド錯体の溶液を添加し、温
度をATに上昇させながら反応混合物を攪拌下に置く。ATで3時間攪拌した後、ガ
ス放出が終了するまで水を添加する。THFを真空下で蒸発させ、その結果得られ
た水相を、NaOHペレットを添加してpH = 10にアルカリ化し、エーテルで抽出し
て、有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルで
クロマトグラフし、DCM/AcOEt (99/1; v/v)混合物で溶出する。4.7 gの期待され
た生成物が得られる。
溶液にATで添加し、混合物をATで3時間攪拌下に置く。反応混合物を、濃HCl溶液
を添加して、pH = 2に酸性化し、混合物を真空下で濃縮する。その結果得られた
生成物を次の段階でそのままで用いる。
合物の混合物にATで添加し、混合物をATで30分間攪拌下に置く。次いで、ジメチ
ルアミンガスを10分間あわ立たせて添加し、混合物をATで18時間攪拌下に置く。
反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を5%のNa2CO3水溶
液、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して溶媒を真空下で濃縮する。残渣を
シリカゲルでクロマトグラフし、DCM/MeOH (98/2; v/v)混合物で溶出する。1.8
5 gの期待された生成物が得られる。
ム炭の混合物を30℃かつ大気圧で水素添加する。触媒をセライト(登録商標)で
濾過し、濾液を真空下で濃縮する。1 gの期待された生成物が得られる。 1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm) 2.85: s: 3H; 3.5: s: 3H; 3.2: mt: 2H; 3.3〜4.
3: up: 4H; 4.6: mt: 1H.
ドール-3-イル]-N,N-ジメチルモルホリン-3-カルボキサミド、ジアステレオ異性
体の混合物 (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2. 製造例1.1で得られた1.75 gの化合物、次いで、0.8 mlのトリエチルアミンを2
5 mlのDCM中の製造例2.1で得られた化合物0.9 gの溶液にATで添加し、混合物をA
Tで48時間攪拌下に置く。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、
有機相を5%のKHSO4水溶液、5% Na2CO3水溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、DC
M/MeOH (98/5;v/v)混合物で溶出する。1.63gの期待された生成物が得られる。 1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 2.0〜2.8: up: 6H; 3.3: 2s: 3H; 3.4〜4.2: up:
7H; 6.4〜8.0: mt: 7H; 10.0〜10.5: 2s: 1H.
-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチルモルホリン-3-カルボキサミド、異性体A
および異性体B (II): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2 製造例2.1で得られた1.02 gの化合物、次いで0.7 mlのトリエチルアミンを 40
mlのDCM中、製造例1.2で得られた0.62 gの化合物の溶液にATで添加し、混合物
をATで18時間攪拌下に置く。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出
し、有機相を5%KHSO4水溶液、5%Na2CO3水溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をアルミナでクロマトグラフし、DCM/
MeOH (99/1;v/v)混合物で溶出する。2つの異性体を分離する。 - より極性の低い異性体A:製造例3.2の化合物、DCM/イソエーテル混合物から
結晶化して0.4 gが得られた、M.p. = 237℃。 α25 D= +106° (c = 0.1;クロロホルム). 1H NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2.1: bs: 3H; 2.5〜2.9: 2s: 6H; 3.3〜4.2: up
: 10H; 6.4: bs: 1H; 6.7: bs: 1H; 6.8: d: 1H; 7.0: t: 1H; 7.2: t: 1H; 7.9
: d: 1H; 10.2: s: 1H. -より極性の低い異性体B: 製造例3.3の化合物、DCM/イソエーテル混合物から
結晶化して0.73 gが得られた、M.p. = 177℃。 α25 D = -150° (c = 0.1; クロロホルム). 1H NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2.0: s: 3H; 2.2〜2.6: 2s: 6H; 3.4: s: 3H; 3
.5〜3.8: mt: 6H; 4.0: mt: 1H; 6.5: s: 1H; 6.7: s: 1H; 6.8: d: 1H; 7.0: t
: 1H; 7.2: t: 1H; 7.8: d: 1H; 10.0: s: 1H.
-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチルモルホリン-3-カルボキサミド、異性体A
および異性体B (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2 1.13 gのDIPEAを15 mlのDCM中、製造例1.3で得られた1.4 gの化合物および製
造例2.1で得られた0.7 gの化合物の混合物に添加し、混合物をATで3時間攪拌下
に置く。0.65 gのDIPEAを添加し、混合物をATで48時間攪拌下に置き、沈殿物の
生成が観察される。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を5%Na2CO3水溶液に取り
、AcOEtで2回抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、極性最小の化合物で
ある異性体Aに相当する有機相に存在する沈殿物をアルミニウム、DCM/MeOH (95/
5;v;v)(製造例3.4の化合物)で濾過する。濾過液をアルミナでクロマトグラフし
、DCM/MeOH (95/5)混合物で溶出する。2つの異性体が分離される: - 極性のより低い異性体A:製造例3.4の化合物、予め得られた生成物に添加し
、DCM/AcOEt/MeOH混合物から結晶化して0.292 gが得られた、M.p. = 230〜238℃
。 α25 D = +79.6° (c = 0.1; クロロホルム)。 -極性のより高い異性体B:製造例3.5の化合物、0.887 gが得られた。 α25 D = -100° (c = 0.1; クロロホルム)
フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチルモルホ
リン-3-カルボキサミド、異性体Aおよび異性体B (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH3; R 7 = OCH3 18 mlのDMF中、製造例3.1で得られた1.85 gの化合物の混合物を窒素雰囲気下
で4℃に冷却し、油中0.191 gの60% 水素化ナトリウムを添加し、混合物を4℃で3
0分間攪拌下に置く。次いで、1.02 gの塩化2,4-ジメトキシベンゼンスルホニル
を添加し、混合物をATで3時間攪拌下に置く。50 mlの水を反応混合物に添加し、
AcOEtで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して溶媒を真
空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、DCM/MeOH (98/2;v/
v)混合物で溶出する。2つの異性体が分離される:
g得られた、M.p. = 156℃。 α25 D = +136° (c = 0.1; クロロホルム)。 1H NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 2.1〜2.7: up: 8H; 2.9: bs: 3H; 3.6〜4.2: up
+2s: 11H; 6.7: up: 4H; 7.1: t: 1H; 7.3: td: 1H; 7.4: dd: 1H; 7.8: d: 1H;
7.9: d+up: 2H - 極性のより高い異性体B:実施例2の化合物、DCM/イソエーテル混合物から結
晶化して0.7 g得られた、M.p. = 164℃。 α25 D = -204° (c = 0.1; クロロホルム)。 1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 2.5: bs: 6H; 3.1〜3.7: up+s: 10H; 3.7〜4.0:
2s: 6H; 6.5〜6.8: 2up: 3H; 6.9: d: 1H; 7.1: t: 1H; 7.3: t: 1H; 7.5: dd:
1H; 7.8: d: 1H; 7.9: d: 1H; 8.1: bs: 1H
フェニル)-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメ
チルモルホリン-3-カルボキサミド、左旋性異性体 (I): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH 3 ; R7 = OCH3 5 mlのDMF中、製造例3.3(異性体B)で得られた0.61 gの化合物の混合物を窒素
雰囲気下で4℃に冷却し、油中0.06 gの60% 水素化ナトリウムを添加し、混合物
をATで30分間攪拌下に置く。次いで、0.36 gの塩化2,4-ジメトキシベンゼンスル
ホニルを添加し、混合物をATで2時間攪拌下に置く。50 mlの水を反応混合物に添
加し、AcOEtで抽出し、有機相を5%Na2CO3水溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO 4 で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし
、DCM/AcOEt (70/30; v/v)混合物で溶出する。DCM/イソエーテル混合物から結
晶化した後、0.33 gの期待された生成物が得られる。M.p. = 159℃。 α25 D = -226° (c = 0.1; クロロホルム)。 1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 2.0: s: 3H; 2.1〜2.9: up: 11H; 3.6〜4.0: up:
11H; 6.6: mt: 3H; 6.9: t: 1H; 7.1: t: 1H; 7.9〜8.0: mt: 3H
フェニル)-6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメ
チルモルホリン-3-カルボキサミド、左旋性異性体 (I): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH 3 ; R7 = OCH3 8 mlのDMF中、製造例3.5 (異性体 B)で得られた0.875 gの化合物の混合物をア
ルゴン雰囲気下で0℃に冷却し、油中0.09 gの60% 水素化ナトリウム を添加し、
混合物を、ガス放出が終了するまで攪拌下に置いた。次いで、0.49 gの塩化2,4-
ジメトキシベンゼンスルホニルを添加し、混合物をATで3時間攪拌下に置いた。
反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、N
a2SO4で乾燥して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラ
フし、DCM/MeOH (97/3; v/v)混合物で溶出した。DCM/イソエーテル混合物から
結晶化した後、1.02 g の期待された生成物が得られた、M.p. = 215〜219℃。 α25 D = -143.4° (c = 0.11; クロロホルム)
Claims (11)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、 − R1は、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、
トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表す; − R2は、水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル基を表す; − または、R2はインドール−2−オン環の6位にあり、R1およびR2は一緒
になって2価トリメチレン基を表す; − R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2
)アルコキシまたはトリフルオロメトキシ基を表す; − R4は、水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C2)アルキルまたは(C1〜C2
)アルコキシを表す; − または、R4は、フェニルの3位にあり、R3およびR4は一緒になってメチ
レンジオキシ基を表す; − R5は、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アゼチジン−1−イル基また
は(C1〜C2)アルコキシを表す; − R6は、(C1〜C4)アルコキシを表す; − R7は、(C1〜C4)アルコキシを表す; COR5置換基を有する炭素原子は(S)配置である] の化合物ならびにその溶媒和物および/または水和物。 - 【請求項2】 光学的に純粋な異性体の形態で、インドール−2−オンの3
位の炭素原子が(R)配置または(S)配置のいずれかを有する請求項1に記載
の化合物。 - 【請求項3】 左旋性異性体の形態の請求項2に記載の化合物。
- 【請求項4】 (3S)−4−[5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシ
フェニル)スルホニル]−3−(2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルモルホリン−3
−カルボキサミド、左旋性異性体、その溶媒和物および/またはその水和物。 - 【請求項5】 (3S)−4−[6−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシ
フェニル)スルホニル]−3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルモ
ルホリン−3−カルボキサミド、左旋性異性体、その溶媒和物および/またはそ
の水和物。 - 【請求項6】 (3S)−4−[5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシ
フェニル)スルホニル]−3−(2−メトキシフェニル)−6−メチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチルモ
ルホリン−3−カルボキサミド、左旋性異性体、その溶媒和物および/またはそ
の水和物。 - 【請求項7】 式: 【化2】 [式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1の式(I)の化合物につい
て定義されるとおりである] の化合物を、塩基の存在下、式: 【化3】 [式中、R6およびR7は、請求項1の式(I)の化合物について定義されるとお
りであり、Halはハロゲン原子を表す] のハロゲン化物と反応させることを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合
物、それらの溶媒和物および/または水和物の製造方法。 - 【請求項8】 光学的に純粋な異性体またはジアステレオ異性体の混合物の
形態の、式: 【化4】 [式中、 − R1は、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、
トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表す; − R2は、 水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)
アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表す; − または、R2はインドール−2−オン環の6位にあり、R1およびR2は一緒
になって2価トリメチレン基を表す; − R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2
)アルコキシまたはトリフルオロメトキシ基を表す; − R4は、水素原子、ハロゲン原子、(C1〜C2)アルキルまたは(C1〜C2
)アルコキシを表す; − または、R4は、フェニルの3位にあり、R3およびR4は一緒になってメチ
レンジオキシ基を表す; − R5は、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アゼチジン−1−イル基また
は(C1〜C2)アルコキシを表す;] の化合物および無機酸または有機酸との塩。 - 【請求項9】 有効成分として、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合
物、医薬的に許容されるその溶媒和物および/または水和物の1つからなる医薬
組成物。 - 【請求項10】 アルギニンバソプレシンおよび/もしくはそのV1b受容体
またはV1bおよびV1a受容体の双方が関与する病状の治療を意図した医薬品の製
造に、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物、医薬的に許容されるその溶
媒和物および/または水和物の使用。 - 【請求項11】 請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物からなること
を特徴とする医薬品。
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