JP5701607B2 - アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用 - Google Patents
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Description
1.)バソプレッシンV1a受容体と比較したバソプレッシンV1b受容体に対する選択性、即ち、V1a受容体に対する結合親和性(Ki(V1a)(単位「ナノモル濃度(nM)」で定量される。)およびV1b受容体に対する結合親和性(Ki(V1b))(単位「ナノモル濃度(nM)」で定量される。)の割合。より大きな割合Ki(V1a)/Ki(V1b)はより高いV1b選択性を意味する;
2.)バソプレッシンV2受容体と比較したバソプレッシンV1b受容体に対する選択性、即ち、V2受容体に対する結合親和性(Ki(V2)(単位「ナノモル濃度」(nM))で定量される。)およびV1b受容体に対する結合親和性(Ki(V1b))(単位「ナノモル濃度(nM)」で定量される。)の割合。より大きな割合Ki(V2)/Ki(V1b)はより高いV1b選択性を意味する;
3.)オキシトシンOT受容体と比較したバソプレッシンV1b受容体に対する選択性、即ち、OT受容体に対する結合親和性(Ki(OT)(単位「ナノモル濃度(nM)」で定量される。)およびV1b受容体に対する結合親和性(Ki(V1b))(単位「ナノモル濃度(nM)」で定量される。)の比率。比率Ki(OT)/Ki(V1b)が大きいほど大きいV1b選択性を意味する;
4.)例えば、様々な種(例えば、ラットまたはヒト)からの肝ミクロソームにおいてイン・ビトロで測定される半減期から判定される、代謝安定性;
5.)シトクロムP450(CYP)酵素の阻害なしまたはほんの少しの阻害:シトクロムP450(CYP)は酵素活性(オキシダーゼ)を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらは哺乳動物における薬物または生体異物のような外来物質の分解(代謝)にとって特に重要でもある。人体におけるCYPのタイプおよびサブタイプを代表する主なものは以下の通りである:CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6およびCYP 3A4。CYP 3A4阻害剤(例えば、グレープフルーツジュース、シメチジン、エリスロマイシン)が、この酵素系によって分解され、従って、酵素上の同じ結合部位について競合する医用物質と同時に用いられる場合、これらの分解は減速されることがあり、従って、投与される医用物質の作用および副作用が望ましくなく増進され得る;
6.)適切な水中での溶解度(mg/ml);
7.)適切な薬物動態(血漿または脳のような組織内における本発明の化合物の濃度の時間経過)。薬物動態は以下のパラメータによって記述することができる:半減期、分布容積(kg−1)、血漿クリアランス(I・h−1・kg−1)、AUC(曲線下面積、濃度−時間曲線下の面積(ng・h・I−1)、経口バイオアベイラビリティ(経口投与後のAUCおよび静脈内投与後のAUCの用量標準化比)、いわゆる脳−血漿比(脳組織内のAUCおよび血漿中のAUCの比);
8.)hERGチャンネルの遮断なしまたはほんの少しの遮断:hERGチャンネルを遮断する化合物はQT間隔の長期化を生じ、従って、深刻な不整脈(disturbances of cardiac rhythm)(例えば、いわゆる「トルサード・ド・ポワンツ(torsade de pointes)」)につながり得る。hERGチャンネルを遮断する化合物の潜在能力は、文献(G.J.Diaz et al.,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)に記述される、放射性標識ドフェチリドでの置換アッセイによって判定することができる。このドフェチリドアッセイにおけるより小さいIC50が小さいほど強力なhERG遮断の確立が高いことを意味する。加えて、hERGチャンネルの遮断は、hERGチャンネルがトランスフェクトされている細胞に対する電気生理学的実験、いわゆる、全細胞パッチクランプ法によって測定することができる(G.J.Diaz et al.,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)。
R1が水素またはメトキシであり;
R2が水素またはメトキシであり;
R3が水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは、水素、メチルあまたはエチルであり;
X1がNまたはCHであり;
X2がNまたはCHであり;
ここで、X1およびX2は同時にはNではない;
である式Iの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。特定の実施形態において、変数X1およびX2は同時にはCHではなく、即ち、好ましくは、変数X1またはX2のうちの一方がNであり、他方がCHである。
R1が水素またはメトキシであり;
R2が水素またはメトキシであり;
R3が水素、メチルまたはエチルであり;
X1がNであり;
X2がCHである;
式Iの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がメチルであり;
X1がNであり;および
X2がCHである;
化合物I並びに
R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がエチルであり;
X1がNであり;および
X2がCHである;
化合物Iが好ましく、前者の化合物がより好ましい。
R1が水素またはメトキシであり;
R2が水素またはメトキシであり;
R3が水素、メチルまたはエチルであり;
X1がCHであり;
X2がNである;
式Iの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がメチルであり;
X1がCHであり;および
X2がNである;
化合物I並びに
R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がエチルであり;
X1がCHであり;および
X2がNである;
化合物Iが好ましく、前者の化合物がより好ましい。
R1が水素またはメトキシであり;
R2が水素またはメトキシであり;
R3が水素、メチルまたはエチルであり;
X1がCHであり;
X2がCHである;
式Iの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がメチルであり;
X1がCHであり;および
X2がCHである;
化合物I並びに
R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がエチルであり;
X1がCHであり;および
X2がCHである;
化合物Iが好ましく、前者の化合物がより好ましい。
用いられる略語:
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
p:偽(例えば、pt 偽三重項)
b:ブロード(例えば、bs ブロード一重項)
s:一重項
d:二重項
t:三重項
m:多重項
dd:二重項の二重項
dt:三重項の二重項
tt:三重項の三重項
a)1−エチル−4−ピペリジン−4−イル−ピペラジン
a.1 tert−ブチル4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
N−エチルピペラジン29.2g(256mmol)をtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1−Boc−4−ピペリドンに相当)50.0g(256mmol)と共に、氷で冷却しながら、エタノール800mlに導入した。氷酢酸15.4g(256mmol)を添加した。次に、水素化アセトキシホウ素ナトリウム16.1g(256mmol)をこの冷却反応混合物に少しずつ添加した。最初に僅かな気体形成が観察され、還元剤の2/3の添加の後、泡形成が観察された。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。冷却しながら2N水酸化ナトリウム溶液200mlを添加し、溶媒エタノールを留去し、残りの反応混合物を水で希釈することによって反応溶液を後処理した。これをジエチルエーテル(2×)で抽出して飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製表題化合物が黄色油として得られ、次にこれを、ジクロロメタンおよび10%メタノールを溶離液として用いて、シリカゲルを充填した4 l吸引ロート(suction funnel)でクロマトグラフィー処理した。合計で、tert−ブチル4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート40g(135mmol、53%)が得られた。
例a.1からのtert−ブチル4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート40g(135mmol)をメタノール200mlおよびジクロロメタン1.8 lに導入し、イソプロパノール中の5から6M HCl溶液100mlを添加することによって保護基を除去した。懸濁液が生じ、僅かな気体放出も観察することができた。この反応混合物を40℃(水浴温度)で1時間撹拌し,次いで室温で48時間撹拌した。脱保護を完了させるため、イソプロパノール中の5から6M HCl溶液50mlを再度添加し、反応混合物を40℃で撹拌した。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで留去した。メタノール200mlおよびイソプロパノール中の5から6M HCl溶液30mlを再度添加した。この反応混合物を還流下で1時間撹拌したところ、その間に気体の強い放出を伴う白色懸濁液が形成された。その後、流動性懸濁液が生じ、これを室温に冷却した。沈殿を吸引で濾別し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、1−エチル−4−ピペリジン−4−イルピペラジン36g(117mmol、87%)が塩化物塩として単離された。
1H−NMR(D2O,400MHz)δ[ppm]=3.74−3.47(m,11H)、3.28(q,2H,J=7.3Hz)、3.06(dt,2H,J=2.2Hz,J=13.2Hz)、2.38(m,2H,J=13.6Hz)、1.89(dq,2H,J=4.1Hz,J=13.3Hz)、1.30(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例1)
(±)−1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−34)
1.1 3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
水素化ナトリウム3.22g(80.50mmol、60%w/w)を、撹拌し、氷浴で冷却して温度を0から10℃に保持しながら、無水テトラヒドロフラン(THF)400ml中の5−ヨードイサチン20.86g(76.40mmol)に少しずつ添加した。この懸濁液を、氷浴で冷却しながら、1時間撹拌した。
3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン7.1g(17.92mmol)を、無水THF 100ml中、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。シアン化亜鉛2.1g(17.92mmol)、次いで触媒テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.51g(0.45mmol)を添加した。この反応混合物を100℃の温度の予備加熱油浴に直ちに入れた。混合物を100℃(油浴温度)で撹拌し、30分後、触媒をさらに0.51g(0.45mmol)添加した。混合物を合計で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水過剰を添加した。次にこれを酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機相を水で3回洗浄した。真空中で乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残滓を酢酸エチル小体積でスラリー化した。淡黄色固体を濾別して酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥オーブン内で乾燥させた。表題の化合物3.7g(12.44mmol、69.4%)が得られた。
ピリジン2.30ml(28.45mmol)を、無水ジクロロメタン(モレキュラーシーブで乾燥)60ml中の実施例1.2からの5−シアノ−3−ヒドロキシ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン6.00g(20.32mmol)の懸濁液に窒素の下で添加した。この反応混合物を0℃に冷却した後、未希釈の塩化チオニル2.06ml(28.45mmol)を滴下により(発熱反応)添加した後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。黄色懸濁液が形成された。反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)(シリカゲル、95:5の比のジクロロメタン/メタノール)によって追跡した。この反応混合物を氷水に慎重に注ぎ入れた。15分間撹拌した後、有機相を分離した。水相をジクロロメタン(2×)で抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。表題の化合物5.70g(18.17mmol、89%)が非晶質固体として得られ、これをさらに精製することなしに次段階において用いた。
マロン酸ジメチル5.68ml(49.75mmol)を、ジメチルホルムアミド100ml中の水素化ナトリウム1.808g(45.23mmol、60%w/w)の10℃に冷却した懸濁液に滴下により徐々に添加した。次に、この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、実施例1.3からの3−クロロ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボニトリル4.73g(15.08mmol)を未希釈で少しずつ添加した。反応溶液は色が暗赤色になり、これを室温でさらに15分間撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル 1:1)によってチェックした。冷1N HClに撹拌投入し、ジクロロメタンを添加することによって混合物を後処理した。相を分離し、水相をジクロロメタン(1×)で抽出した。合わせた有機相を、最初に水(1×)、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。この残滓を少量のジクロロメタンに再度部分的に溶解し、ペンタンを添加した。幾つかの結晶画分が得られた。表題の化合物合計6.48g(15.83mmol、100%)が黄色固体として得られ、これは僅かに不純であるだけであった。
2N水酸化ナトリウム溶液60mlをエタノール6ml中の実施例1.4からのジメチル[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]マロネート6.48g(15.83mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。TLCチェック(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル 1:1)によっては前駆体はもはや検出できなかった。反応混合物を氷冷1N塩酸に撹拌投入し、ジクロロメタンを添加した。相を分離し、水相をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機相を最初に水(1×)で、次に飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。生じる黄色がかった固体(5.46g)を真空乾燥オーブン内、40℃で乾燥させた。
最初に水15ml、次いで2N水酸化ナトリウム溶液9mlを、エタノール6ml中の実施例1.5からのメチル5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]アセテート1.557g(4.43mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。TLCチェック(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 9:1)によると、反応は完了まで進行していた。後処理のため、1N塩酸で反応混合物をpH5に調整した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この残滓をトルエンに取り、乾燥するまで再度濃縮した。生じるベージュ色の固体を真空乾燥オーブン内、40℃で乾燥させた。表題の化合物2.70g(4.43mmol、NaCl塩含有率55%、理論収率99%)が得られた。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール200mg(1.48mmol)および塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド284mg(1.48mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中の実施例1.6からの[5−シアノ−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]酢酸907mg(1.48mmol)の溶液に添加した。この混合物を15分間撹拌した後、1−メチル−4−ピペリジン−4−イルピペラジン285mg(1.56mmol)およびトリエチルアミン1.03ml(7.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 15:5)によって反応をチェックした。この反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(1×)で抽出した。合わせた有機相を水(1×)および飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生じる残滓を、ジクロロメタン/メタノール(10から70%)を溶離液として用いる調製用MPLC(ISCO Companion、12g NPカートリッジ)によって精製した。表題の化合物497mg(0.99mmol、66%)が無色固体として得られた。
水酸化ナトリウム6.6mg(0.19mmol)および、10分後に、塩化フェニルスルホニル24L(0.19mmol)を、ジメチルホルムアミド2ml中の実施例1.7からの3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソインドリン−5−カルボニトリル80.0mg(0.16mmol)の0℃に冷却した溶液に添加した。この反応混合物を室温まで暖め、30分間撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 1:1)によって追跡した。飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加した。その後、2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(1×)でさらに1回抽出した。合わせた有機相を水(1×)および飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この残滓を調製用HPLC(RP、溶離液アセトニトリル/水 0.01%TFA)によって精製した。表題の化合物54.4mg(0.08mmol、51%、純度95%)が無色固体として得られた。
(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−37)
ESI−MS[M+H+]=717 C37H44ClN6O7Sの算出値=716.86
(±)−1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−40)
ESI−MS[M+H+]=657 C35H40ClN6O5Sの算出値=656.81
(±)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−38)
ESI−MS[M+H+]=687 C36H42ClN6O6Sの算出値=686.84
(±)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸(化合物I−32)
ESI−MS[M+H+]=673 C35H40ClN6O6Sの算出値=672.81
(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物1−31)
ESI−MS[M+H+]=703 C36H42N6O7Sの算出値=702.84
(±)−1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−4)
ESI−MS[M+H+]=643 C34H38ClN6O5Sの算出値=642.78
(±)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−2)
ESI−MS[M+H+]=673 C35H40ClN6O6Sの算出値=672.81
(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−1)
ESI−MS[M+H+]=703 C36H42ClN6O7Sの算出値=702.84
式Iのラセミ化合物は,例えば、調製用キラルカラムでの分離によって分解することができる。
(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−37)のラセミ分解
実施例2からの(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩219mgを、n−ヘプタン/エタノール(7:3)を溶離液として用いて、調製用キラルカラム(Chiralcell OD、流速55ml/分)で分離した。最初に溶出し、正の回転を有する鏡像異性体(実施例2A)41mgおよび後に溶出し、負の回転を有する鏡像異性体(実施例2B)25mgが得られた。
(+)−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(化合物I−37A)
ESI−MS[M+H+]=717
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3) Rf=11.1分
[α]20 D=+13(c0.1、CHCl3)
1H−NMR([d6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.10(1H)、7.95(2H)、7.85(1H)、7.80(1H)、7.60(1H)、7.00(1H)、6.65(2H)、4.10(2H)、3.80−4.05(6H)、3.60(3H)、3.15−3.30(1H)、2.90(1H)、2.25−2.45(11H)、1.70(1H)、1.55(1H)、1.25(2H)、1.00−1.10(3H)、0.98(3H)、0.80(1H)。
(−)−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(化合物I−37B)
ES1−MS[M+H+]=717
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3) Rf=15.9分
[α]20 D=−14(c0.1、CHCl3)
1H−NMR([d6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.10(1H)、7.95(2H)、7.85(1H)、7.80(1H)、7.60(1H)、7.00(1H)、6.65(2H)、4.10(2H)、3.80−4.05(6H)、3.60(3H)、3.15−3.30(1H)、2.90(1H)、2.25−2.45(11H)、1.70(1H)、1.55(1H)、1.25(2H)、1.00−1.10(3H)、0.98(3H)、0.80(1H)。
1−{2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−31)のラセミ分解
実施例6からの(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩200mgを、n−ヘプタン/エタノール(7:3)を溶離液として用いて、調製用キラルカラム(Chiralcell OD、流速55ml/分)で分離した。最初に溶出し、正の回転を有する鏡像異性体(実施例6A)13mgおよび後に溶出し、負の回転を有する鏡像異性体(実施例6B)9mgが得られた。
(+)1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(化合物I−31A)
ESI−MS[M+H+]=703
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3) Rf=12.9分
[α]20 D=+13(c0.1、CHCl3)
1H−NMR([d6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.10(1H)、7.95(2H)、7.85(1H)、7.80(1H)、7.55−7.60(1H)、7.05(1H)、6.65(2H)、4.10(2H)、3.80−4.05(6H)、3.60(3H)、3.15−3.30(1H)、2.90(1H)、2.25−2.50(9H)、2.15(3H)、1.70(1H)、1.55(1H)、1.20(2H)、1.05(3H)、0.80(1H)。
(−)1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(化合物I−31B)
ESI−MS[M+H+]=703
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3) Rf=17.3分
1H−NMR([d6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.10(1H)、7.95(2H)、7.85(1H)、7.80(1H)、7.55−7.60(1H)、7.05(1H)、6.65(2H)、4.10(2H)、3.80−4.05(6H)、3.60(3H)、3.15−3.30(1H)、2.90(1H)、2.25−2.50(9H)、2.15(3H)、1.70(1H)、1.55(1H)、1.20(2H)、1.05(3H)、0.80(1H)。
1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩(化合物I−1)のラセミ分解
実施例9からの(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩200mgを、n−ヘプタン/エタノール(7:3)を溶離液として用いて、調製用キラルカラム(Chiralcell OD、流速55ml/分)で分離した。最初に溶出し、正の回転を有する鏡像異性体(実施例9A)41mgおよび後に溶出し、負の回転を有する鏡像異性体(実施例9B)23mgが得られた。
(+)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(化合物I−1A)
ESI−MS[M+H+]=703
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3) Rf=17.1分
[α]20 D=+9(c0.1、CHCl3)
1H−NMR([d6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.10(1H)、7.95(2H)、7.85(1H)、7.80(1H)、7.60(1H)、7.05(1H)、6.65(2H)、4.10(2H)、3.90(1H)、3.85(3H)、3.60(3H)、3.45(2H)、3.25(1H)、3.10(1H)、3.00(1H)、2.75(2H)、2.40(2H)、2.05−2.25(6H)、1.80(2H)、1.65(2H)、1.40(2H)、1.05(3H)。
(−)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(化合物I−1B)
ESI−MS[M+H+]=703
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm;n−ヘプタン/エタノール 7:3) Rf=26.3分
[α]20 D=−14(c0.1、CHCl3)
1H−NMR([d6]−DMSO,500MHz)δ[ppm]=8.10(1H)、7.95(2H)、7.85(1H)、7.80(1H)、7.60(1H)、7.05(1H)、6.65(2H)、4.10(2H)、3.90(1H)、3.85(3H)、3.60(3H)、3.45(2H)、3.25(1H)、3.10(1H)、3.00(1H)、2.75(2H)、2.40(2H)、2.05−2.25(6H)、1.80(2H)、1.65(2H)、1.40(2H)、1.05(3H)。
(−)1−{2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(化合物I−7B)
実施例10Bは、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンの代わりに1−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピペラジンをアミンXとして用いて、実施例9Bと同様に調製した。
ESI−MS[M+H+]=717
1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−[2−(1’−メチル−[4,4’]ビピペリジニル−1−イル)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(化合物I−61B)
実施例11Bは、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンの代わりに1−メチル[4,4’]ビピペリジンをアミンXとして用いて、実施例9Bと同様に調製することができる。
ESI−MS[M+H+]=702
1.バソプレッシンV1b受容体結合アッセイ:
物質:
試験物質をDMSO中に10−2Mの濃度で溶解し、5×10−4Mから5×10−9Mまでさらに希釈した。これらの連続DMSO予備希釈をアッセイバッファで1:10に希釈した。この物質濃度をアッセイ混合物(混合物中に2%DMSO)で1:5にさらに希釈した。
ヒトバソプレッシンV1b受容体(クローン3H2)が安定に発現するCHO−K1細胞を回収し、50mM Tris−HCl中、プロテアーゼ阻害剤(Rocheコンプリート・ミニ(complete Mini)#1836170)の存在下、中間設定のPolytronホモジナイザを用いて2×10秒間ホモジナイズした後、40000×gで1時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズして説明される通りに遠心した後、50mM Tris−HCl、pH7.4に取り、ホモジナイズし、液体窒素中、−190℃で凍結されたアリコートとして保存した。
結合アッセイはTaharaらのもの(Tahara A et al.,Brit.J.Pharmacol.125,1463−1470(1998))に基づく方法によって行った。
結合パラメータはSASにおいて非線形回帰によって算出した。このプログラムのアルゴリズムはLIGAND解析プログラム(Munson PJ and Rodbard D,Analytical Biochem.107,220−239(1980))と同様に作動する。組換えヒトV1b受容体に対する3H−AVPのKdは0.4nMであり、これをKiの決定に用いた。
物質:
試験物質をDMSO中に10―2Mの濃度で溶解した。これらのDMSO溶液のさらなる希釈はインキュベーションバッファ(50mM Tris、10mM MgCl2、0.1%BSA、pH7.4)で行った。
ヒトバソプレッシンV1a受容体を安定に発現するCHO−K1細胞(クローン5)を回収し、50mM Tris−HCl中、プロテアーゼ阻害剤(Rocheコンプリート・ミニ#1836170)の存在下、中間設定のPolytronホモジナイザを用いて2×10秒間ホモジナイズした後、40000×gで1時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズし、説明される通りに遠心した後、50mM Tris−HCl、pH7.4に取ってホモジナイズし、液体窒素中、−190℃で凍結させたアリコートとして保存した。
結合アッセイはTaharaらのもの(Tahara A et al.,Brit.J.Pharmacol.125,1463−1470(1998))に基づく方法によって行った。
結合パラメータはSASにおいて非線形回帰によって算出した。このプログラムのアルゴリズムはLIGAND解析プログラム(Munson PJ and Rodbard D,Analytical Biochem.107,220−239(1980))と同様に作動する。組換えhV1a受容体に対する125I−AVPのKdは飽和実験において決定した。1.33nMのKdをKiの決定に用いた。
物質:
試験物質をDMSO中に10−2Mの濃度で溶解した。これらのDMSO溶液のさらなる希釈はインキュベーションバッファ(50mM Tris、10mM MgCl2、0.1%BSA、pH7.4)で行った。
ヒトバソプレッシンV2受容体を安定に発現するCHO−K1細胞(クローン23)を回収し、50mM Tris−HCl中、プロテアーゼ阻害剤(Rocheコンプリート・ミニ#1836170)の存在下、中間設定のPolytronホモジナイザを用いて2×10秒間ホモジナイズした後、40000×gで1時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズし、説明される通りに遠心した後、50mM Tris−HCl、pH7.4に取ってホモジナイズし、液体窒素中、−190℃で凍結させたアリコートとして保存した。
結合アッセイはTaharaらのもの(Tahara A et al.,Brit.J.Pharmacol.125,1463−1470(1998))に基づく方法によって行った。
結合パラメータはSASにおいて非線形回帰によって算出した。このプログラムのアルゴリズムはLIGAND解析プログラム(Munson PJ and Rodbard D,Analytical Biochem.107,220−239(1980))と同様に作動する。組換えhV2受容体に対する3H−AVPのKdは2.4nMであり、これをKiの決定に用いた。
物質:
物質をDMSO中に10−2Mの濃度で溶解し、インキュベーションバッファ(50mM Tris、10mM MgCl2、0.1%BSA、pH7.4)で希釈した。
組換えヒトオキシトシン受容体を一時的に発現する集密HEK−293細胞を室温、750×gで5分間遠心した。この残滓を氷冷溶解バッファ(50mM Tris−HCl、10%グリセロール、pH7.4およびRocheコンプリート・プロテアーゼ・インヒビター(complete protease inhibitor))に取り、4℃で20分間浸透圧衝撃に晒した。その後、溶解した細胞を4℃、750×gで20分間遠心して残滓をインキュベーションバッファに取り、107細胞/mlのアリコートを調製した。これらのアリコートを使用するまで−80℃で凍結した。
実験の当日、細胞を解凍してインキュベーションバッファで希釈し、Multipette Combitip(Eppendorf、ハンブルグ)を用いてホモジナイズした。この反応混合物0.250mlは、試験物質(阻害プロット)またはインキュベーションバッファのみ(全結合)の存在下で、2から5×104組換え細胞、3から4nM 3H−オキシトシン(PerkinElmer、NET858)で構成されていた。非特異的結合は10−6Mオキシトシン(Bachem AG、H2510)で決定した。三重の決定を用意した。結合およびフリー放射性リガンドを、Skatronセル・ハーベスター7000の助けを借りる、真空下でのWhatman GF/Bガラスファイバー・フィルター・マットを用いる濾過によって分離した。結合放射能をTricarbベータ・カウンター(Beta counter)モデル2000または2200CA(Packard)における液体シンチレーション測定によって決定した。
結合パラメータは、MunsonおよびRodbardのLIGANDプログラム(Analytical Biochem 1980;107:220−239)と同様にして、非線形回帰解析(SAS)によって算出した。組換えhOH受容体に対する3H−オキシトシンのKdは7.6nMであり、これをKiの決定に用いた。
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
0.5μM試験物質を、pH7.4の0.05Mリン酸カリウムバッファ中、マイクロタイタープレート内、37℃で5分間、異なる種からの(ラット、ヒトまたは他の種からの)肝ミクロソーム(ミクロソームタンパク質0.25mg/ml)と共に予備インキュベートする。反応はNADPH(1mg/mL)を添加することによって開始させる。0、5、10、15、20および30分後、50μlアリコートを取り出し、反応を即座に停止させてアセトニトリル同体積で冷却する。これらのサンプルを解析するまで凍結する。非分解試験物質の残留濃度をMSMSによって決定する。半減期(T1/2)を試験物質シグナル/単位時間プロットの勾配から決定するが、試験物質の半減期は、一次速度則を仮定して、時間に伴う化合物の濃度の減少から算出することができる。ミクロソームクリアランス(mCl)をmCl=ln2/T1/2/(mg/mlでのミクロソームタンパク質の含有率)×1000[ml/分/mg](参考文献:Di,The Society for Biomoleculur Screening,2003,453−462;Obach,DMD,1999 vol 27.N11,1350−1359からの修正)から算出する。
2C9および3A4用の発光物質:
0.4mg/mlヒト肝ミクロソームを、pH7.4の0.05Mリン酸カリウムバッファ中、37℃で10分間、調べようとする試験物質(0から20μM)、CYP−特異的物質と共に予備インキュベートする。CYP 2C9用のCYP−特異的物質はルシフェリンHであり、CYP 3A4用はルシフェリンBEである。反応はNADPHを添加することによって開始させる。RTで30分間インキュベートした後、ルシフェリン検出試薬を添加し、生じる発光シグナルを測定する(参考文献:Promega,Technical Bulletin P450−GLOTM Assaysからの修正)。
このアッセイは2つの部分からなる。まず、試験物質を肝ミクロソームと共に予備インキュベートし(NADPHを用いる=予備インキュベーション)、次いで基質を添加する;第2部においては、基質および試験物質を同時に添加する=共インキュベーション。
0.05mg/mlミクロソームタンパク質(ヒト肝ミクロソーム)を0から10μM(または50μM)試験物質と共に50mMリン酸カリウムバッファ中で5分間予備インキュベートする。NADPHで反応を開始させる。30分後、4μMミダゾラム(最終濃度)を添加し、インキュベーションを10分間継続する。この反応溶液75μlを10分後に取り出し、アセトニトリル溶液150μlで停止させる。
0.05mg/mlミクロソームタンパク質(ヒト肝ミクロソーム)を4μmミダゾラム(最終濃度)および0から10μM(または50μM)試験物質と共に50mMリン酸カリウムバッファ中で5分間予備インキュベートする。NADPHで反応を開始させる。この反応溶液75μlを10分後に取り出し、アセトニトリル溶液150μlで停止させる。これらのサンプルをMSMS解析まで凍結させる(参考文献:Obdach,Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics,Vol 316,1,336−348,2006;Walsky,Drug Metabolism and Disposition Vol 32,6,647−660,2004からの修正)。
本発明の化合物の水中での溶解度は,例えば、(ASTM International:E 1148−02,Standard test methods for measurement of aqueous solubility,Book of Standards Volume 11.05において指定される)いわゆるフラスコ振盪法(shake flask method)によって決定することができる。これは、固体化合物過剰を特定のpHを有するバッファ溶液(例えば、pH7.4のリン酸バッファ)に入れ、生じる混合物を平衡が達成されるまで(典型的には、24から48時間、時折、7日までさえも)振盪または撹拌することを伴う。その後、非溶解固体を濾過または遠心によって除去し、溶解した化合物の濃度を、UV分光法または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、適切なキャリブレーションプロットによって決定する。
受容体結合研究の結果は受容体結合定数[Ki(V1b)、Ki(V1a)、Ki(V2)、Ki(OT)]として表す。代謝安定性の研究の結果はミクロソームクリアランス(mCl)として示す。
Claims (29)
- R1が水素またはメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素、メチルまたはエチルである、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- X1がNであり、およびX2がCHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- X1がCHであり、およびX2がNである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がメチルであり;
X1がCHであり;および
X2がNである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がメチルであり;
X1がNであり;および
X2がCHである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がメチルであり;
X1がCHであり;および
X2がCHである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がエチルであり;
X1がCHであり;および
X2がNである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R1がメトキシであり;
R2がメトキシであり;
R3がエチルであり;
X1がNであり;および
X2がCHである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - 少なくとも50%eeの鏡像異性体純度(enantiomeric purity)にある(−)鏡像異性体である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- (−)鏡像異性体が少なくとも90%eeの鏡像異性体純度を有する、請求項11に記載の化合物。
- ラセミ化合物である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- (±)−1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、
(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、
(±)−1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、
(±)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、
(±)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、
(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、
(±)−1−フェニルスルホニル−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、
(±)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシフェニルスルホニル)−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、
(±)−1−(2,4−ジメトキシフェニルスルホニル)−3−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル、または、これらの医薬的に許容される塩。 - 少なくとも1種類の、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物および/または少なくとも1種類の、請求項14において定義される化合物および/または少なくとも1種類のこれらの医薬的に許容される塩並びに少なくとも1種類の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- バソプレッシン依存性疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される疾患を治療および/もしくは予防するための、並びに/または排尿を遅延させるための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、PTCA(経皮的冠動脈形成術)、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター(Schwartz−Bartter)症候群、胃腸管の機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐並びに乗り物酔いから選択される疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 情動性障害から選択される疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 不安障害およびストレス依存性不安障害から選択される疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 記憶障害およびアルツハイマー病から選択される疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 精神病および精神病性障害から選択される疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- クッシング症候群および他のストレス依存性疾患から選択される疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 睡眠障害から選択される疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- うつ障害から選択される疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 幼児期発症気分障害の治療および/または予防への、請求項25に記載の使用。
- 血管運動症状および体温調節機能障害を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 薬物もしくは医薬依存および/または他の因子が介在する依存症;依存を仲介する1以上の因子の禁断症状によって生じるストレス;並びに/または薬物もしくは医薬依存および/または他の因子が介在する依存症へのストレス誘導の再発を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 精神分裂病および精神病から選択される疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項において定義される式Iの化合物または請求項14において定義される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
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Family Cites Families (72)
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US3964896A (en) * | 1971-08-09 | 1976-06-22 | Uniroyal, Inc. | Oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides |
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FR2686878B1 (fr) | 1992-01-30 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5977144A (en) * | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
US5948793A (en) * | 1992-10-09 | 1999-09-07 | Abbott Laboratories | 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release |
US5914328A (en) * | 1992-10-09 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release |
FR2714378B1 (fr) * | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
IL118279A (en) | 1995-06-07 | 2006-10-05 | Abbott Lab | Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission |
US6130217A (en) * | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
FR2757157B1 (fr) | 1996-12-13 | 1999-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
DK1047690T3 (da) | 1997-12-19 | 2004-07-05 | Abbott Lab | Heterocykliske ether- og thioetherforbindelser, som er anvendelige til regulering af kemisk, synaptisk overförsel |
US6605610B1 (en) | 1997-12-31 | 2003-08-12 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
AU4230799A (en) | 1998-06-16 | 2000-01-05 | Targacept, Inc. | Aryl substituted olefinic amines and their use as cholinergic receptors agonists |
US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
US6207863B1 (en) * | 1998-08-11 | 2001-03-27 | Rohm And Haas Company | Synthesis of haloformimine compounds |
DE19904389A1 (de) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe |
FR2790474B1 (fr) * | 1999-03-05 | 2001-04-06 | Synthelabo | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN1192028C (zh) | 1999-05-21 | 2005-03-09 | 艾博特公司 | 用作中枢神经系统药物的杂环取代的氨基氮杂环 |
US6833370B1 (en) * | 1999-05-21 | 2004-12-21 | Abbott Laboratories | Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
CA2376061A1 (en) | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
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FR2827604B1 (fr) * | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
JP2005511613A (ja) * | 2001-11-08 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物 |
US7135484B2 (en) * | 2002-08-14 | 2006-11-14 | Abbott Laboratories | Azabicyclic compounds are central nervous system active agents |
BR0313662A (pt) * | 2002-08-20 | 2005-06-14 | Procter & Gamble | Método para produção de composições detergentes em gel lìquido contendo solvente anidro para lavagem de pratos em lavadora automática |
HUE031794T2 (en) * | 2003-04-11 | 2017-08-28 | Ptc Therapeutics Inc | 1,2,4-oxadiol-benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and disease treatment |
US20050070718A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
WO2005034952A2 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | The Feinstein Institute For Medical Research | Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation |
DE102004033834A1 (de) * | 2004-07-13 | 2006-02-02 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
US7645881B2 (en) * | 2004-07-22 | 2010-01-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
WO2006047392A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Nicotinic-opioid synergy for analgesia |
US8378109B2 (en) | 2004-12-07 | 2013-02-19 | The Regents Of The University Of California | Labeled ALPHA4BETA2 ligands and methods therefor |
JP2008525524A (ja) | 2004-12-28 | 2008-07-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アリールスルホンアミドモジュレーター |
EP1831197A2 (de) | 2004-12-31 | 2007-09-12 | Abbott GmbH & Co. KG | Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
JP5125501B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2013-01-23 | 大正製薬株式会社 | 1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−2−オン化合物 |
US20080261999A1 (en) | 2005-03-04 | 2008-10-23 | Fionna Mitchell Martin | Azabicycloalkane Derivatives Useful as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists |
DE102005014904A1 (de) * | 2005-03-26 | 2007-02-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
MX2007011693A (es) | 2005-03-24 | 2008-03-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindoles sustituidos, farmacos que contienen dichos derivados y uso de los mismos. |
DE102005014936A1 (de) | 2005-03-24 | 2006-12-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
RU2007139255A (ru) | 2005-04-26 | 2009-06-10 | Ньюросерч А/С (DK) | Новые оксадиазольные производные и их медицинское применение |
US20070184490A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-08-09 | Marleen Verlinden | Neuronal nicotinic receptor ligands and their use |
WO2007149395A2 (en) | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Amphora Discovery Corporation | 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2008028903A2 (en) | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer |
US8486979B2 (en) * | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
WO2008080971A1 (en) * | 2006-12-30 | 2008-07-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand |
UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
WO2008080972A1 (en) * | 2006-12-30 | 2008-07-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor modulator |
WO2008080970A1 (en) * | 2006-12-30 | 2008-07-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand |
US20080255203A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Abbott Laboratories | Heterocyclic compounds and their methods of use |
JP5595926B2 (ja) | 2007-12-07 | 2014-09-24 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 5−ハロゲン−置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用 |
US8703774B2 (en) * | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases |
MX2010006202A (es) * | 2007-12-07 | 2011-03-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol substituidos por amidometil y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina. |
CN102026995B (zh) * | 2007-12-07 | 2014-10-29 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 5,6-二取代的羟吲哚衍生物和其用途 |
EP2297140A4 (en) | 2008-06-06 | 2012-05-02 | Abbott Lab | NOVEL 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
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