CN1192028C - 用作中枢神经系统药物的杂环取代的氨基氮杂环 - Google Patents

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Abstract

式Z-R3(I)的杂环取代的氨基氮杂环化合物，其中Z是所定义的氨基氮杂环并且R3是所定义的杂环部分，含有这些化合物的药物组合物，以及所述组合物在控制哺乳动物突触传递中的用途。

Description

用作中枢神经系统药物的杂环取代的氨基氮杂环
                     技术领域
本发明涉及一系列杂环取代的氨基氮杂环，使用这些化合物选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，以及含有这些化合物的药物组合物。
                     发明背景
选择性控制化学突触传递的化合物提供了与突触传递机能障碍有关疾病的治疗应用。该应用是由控制突触前或突触后化学传递引起的。控制突触的化学传递是调节突触膜应激性的直接结果。膜应激性的突触前控制是活性化合物直接作用于细胞器和存在于合成、储存和释放神经递质的神经末梢以及活性再摄取过程中的酶的结果。膜应激性的突触后控制是活性化合物影响对神经递质作用产生响应的胞质细胞器的结果。
与化学突触传递有关的该方法的解释将有助于更充分地阐明本发明的潜在应用。(化学突触传递的更完整的解释参阅Hoffman等，“神经传递：植物性神经和躯体运动神经系统。(Neuro-transmission：Theautonomic and somatic motor nervous systems.)”，Goodman andGilman’s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th ed.，J.G.Hardman，L.E.Limbird，P.B.Molinoff，R.W.Ruddon，and A.Goodman Gilman，eds.，Pergamon Press，New York，(1996)，pp.105-139)。
通常，化学突触传递是由突触接点的跨膜电位去极化超出阈值的刺激开始的，这引起神经轴突中的所有或无动作电位的。该动作电位传送至离子溢出使活动化过程激活的神经末梢，导致神经递质分泌和“传递”到突触后细胞。那些以神经递质形式接受中枢和外周神经细胞通讯的细胞被称作“应激细胞”。应激细胞是例如神经细胞、平滑肌细胞、心细胞和腺细胞。根据突触后受体对特定神经递质的性质和其他神经递质存在的范围，神经递质对应激细胞作用可以引起突触后电位的兴奋或抑制(分别为EPSP或IPSP)。是否特定的神经递质引起兴奋或抑制主要取决于在突触后膜(即应激细胞)中打开的离子通道。
EPSP通常是由膜的局部去极化导致的，这是由于对阳离子(尤其是Na+和K+)透过性总体增加，而IPSP是由膜应激性的稳定或超极化导致的，这是由于主要是较小粒子(包括K+和Cl-)透过性增加。例如，神经递质乙酰胆碱通过打开Na+和K+的可透性通道使骨胳肌接点兴奋。在其他突触、例如心细胞上，乙酰胆碱可以主要因K+电导的增加而受到抑制。
本发明化合物的生物学作用是由特定的一小类乙酰胆碱受体的调整造成的。因此，理解两小类受体的不同是重要的。这两类明显不同亚族的乙酰胆碱受体被定义为烟碱乙酰胆碱受体和毒草碱乙酰胆碱受体。(参见Goodman和Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，op.cit.)。
这些受体亚型的应答由两种完全不同的第二信使系统介导。当烟碱乙酰胆碱受体活化时，该应答为特定细胞外离子(例如Na+、K+和Ca++)通过神经元膜的溢出增加。相反，毒蕈碱乙酰胆碱受体活化导致包括复杂分子如G-蛋白和肌醇磷酸的细胞内系统中的变化。因此，烟碱乙酰胆碱受体活化与毒蕈碱受体活化的生物学的后果是明显不同的。以类似的方式，抑制烟碱乙酰胆碱受体还导致其他的生物学作用，这是与毒蕈碱受体抑制所引起的作用明显不同的。
如上所述，影响化学突触传递的药物化合物可以指向的两个主要位置是突触前膜和突触后膜。指向突触前位置的药物作用可以是通过对释放相同分泌结构的神经递质响应的突触前受体(即，通过自身受体)介导的，或者是通过对另一种神经递质响应的突触前受体(即，通过异种受体(heteroreceptor))介导的。指向突触后膜的药物作用模拟内原性神经递质的作用，或抑制内原性神经递质与突触后受体的相互作用。
调节突触后膜应激性的药物的典型实例是与骨骼肌上烟碱乙酰胆碱通道受体相互作用的神经肌肉阻滞剂，例如竞争性(稳定化)药物如箭毒，或去极化剂如琥珀酰胆碱。
在中枢神经系统(CNS)中，突触后细胞可以具有许多作用于它们的神经递质。这使得难于知道精确的控制指定细胞所需的化学突触传递的净平衡。尽管如此，通过设计仅仅选择性影响一种突触前或突触后受体的化合物，可以调节所有其它输入的净平衡。显然，对CNS疾病中上述化学突触传递的了解越多，就越容易设计治疗该疾病的药物。
得知特定的神经递质如何作用于CNS就可以预知可用某些CNS活性药物治疗的疾病。例如多巴胺被普遍认为是人和动物中枢神经系统中重要的神经递质。Roth和Elsworth已经在“中脑多巴胺神经元的生物化学药理学(Biochemical Pharmacology of Midbrain DopamineNeurons)”(Psychopharmacology：The Fourth Generation ofProgress，F.E.Bloom and D.J.Kupfer，Eds.，Raven Press，NY，1995，pp 227-243)中总结了多巴胺药理学的许多方面。帕金森氏病患者主要缺失黑质纹状体途径的含多巴胺的神经元，这就导致了运动的严重失控。已经发现，用多巴胺模拟物替换多巴胺缺乏，以及施用改善多巴胺释放的药物和其他神经递质的治疗策略具有治疗益处(“帕金森氏病”，In：Psychopharmacology：The Fourth Generation ofProgress，op.cit.，pp 1479-1484)。
目前仍在寻找新的和选择性神经递质控制剂，以希望一种或多种这样的控制剂可用于很重要的、但是目前难以控制的疾病或行为模型。例如痴呆如阿尔茨海默氏症或帕金森氏综合征中的痴呆大多仍是不可治的。与行为疾病注意缺陷障碍(ADHD)一样，慢性酒精中毒和尼古丁戒除症状涉及中枢神经系统的方方面面。治疗这些和相关疾病的专门药物数量很少或不存在。
具有作为对神经元烟碱受体有选择性的胆碱能配体活性(即，用于控制化学突触传递)的CNS活性化合物的可利用性，其更完整的讨论可见于1995年12月5日授予Gunn等的美国专利U.S.5,472,958，该专利公开的内容结合在本文中作为参考。
现有的乙酰胆碱兴奋剂对治疗上述病症不是治疗最优的。例如这样的化合物具有不利的药物动力学(例如，槟榔碱和烟碱)、不良的功效和缺乏选择性(例如，烟碱)、不良的CNS渗透性(例如，卡巴胆碱)或不良的口服生物利用率(例如，烟碱)。此外，其他药物具有许多不希望的中枢兴奋作用，包括降温、运动减退和震颤，以及外周副作用，包括瞳孔缩小、流泪、排便和心博过速(Benowitz等，烟碱的精神药理学(Nicotine Psychopharmacology)，S.Wonnacott，M.A.H.Russell，& I.p.Stolerman，eds.，Oxford University Press，Oxford，1990，pp.112-157；和M.Dayidson等，Current Research in AlzheimerTherapy，E.Giacobini and R.Becker，ed.；Taylor & Francis：NewYork，1988；pp 333-336)。
Williams等报道了胆碱能通道调节剂在治疗帕金森氏病和阿尔茨海默氏症中的用途(M.Williams等，“超越烟草的争论：剖析尼古丁的治疗潜能(Beyond the Tobacco Debate：Dissecting Out theTherapeutic Potential of Nicotine)”，Exp.Opin.Invest.Drugs5，pp.1035-1045(1996)。
Salin-Pascual等报道了不抽烟抑郁症患者用尼古丁贴治疗的短期改善(R.J.Salin-Pascual等，“透皮尼古丁贴剂在大抑郁不抽烟患者中的抗抑郁作用(Antidepressant Effect of Transdermal NicotinePatches in Non-Smoking Patients with Major Depression)”，J.Clin.Psychiatry，v.57 pp.387-389(1996)。
已经公开了各种用作血清素能兴奋剂的被4-氨基哌啶取代的2-吡啶类化合物(US 5,604,245)。EP 156433 B1中公开了某些用作抗病毒剂的被氮杂环取代的哒嗪。本发明的氮杂环哒嗪与被烷氨基或二烷氨基取代基取代的氮杂环明显不同。已经公开了在3-位被取代的吡咯烷和氮杂环丁烷氮杂环(参见A.D.Cale的美国专利U.S.4,592,866；A.D.Cale的美国专利U.S.4,705,853；Taylor等的美国专利U.S.4,956,359和Schoehe等的美国专利U.S.5,037,841和Sugimoto等的欧洲专利申请EP296560A2)。
在1994年1月11日颁布的Lin的美国专利U.S.5,278,176中报道了某些在加强认知功能方面有利用价值的与烟碱有关的化合物。在1995年12月5日颁布的Gunn等的美国专利U.S.5,472,958中也报道了具有类似功能的2-(硝基苯氧基甲基)杂环化合物。
在1997年5月13日颁布的Lin的美国专利U.S.5,629,325中描述了某些适用于控制化学突触传递的(吡啶-3-基氧基甲基)杂环化合物。
WO 94/08922描述了加强认知功能的吡啶基醚化合物。美国专利申请08/474,873和08/485,537描述了某些取代的吡啶基醚化合物以及其他同样作用于烟碱乙酰胆碱受体以刺激或抑制神经递质释放的化合物。WO 96/31475描述了某些3-取代的吡啶衍生物，它们适于作为乙酰胆碱受体调节剂用于各种疾病。尽管某些参考文献已经提及了控制疼痛是该化合物或其中所述类似物的潜在用途，但是本申请人发现下面所示式I化合物具有令人惊讶和出人意料的止痛作用。
另外，胆碱能通道调节剂可用于治疗疼痛。在医药领域中，研究更有效和更实际的疼痛控制剂或止痛药一直是重要的研究目标。大量的医学疾病和病症引起疼痛，疼痛成为疾病或病症的一部分。减轻疼痛是改善或治疗总体疾病或病症的主要方面。疼痛和其可能的缓解也可归于个体患者的精神病症和身体病症。一种疼痛减轻剂或一类疼痛减轻剂可能对特定的患者或一组患者没有作用，这就导致需要寻找作为有效止痛剂的其他化合物或药物。阿片样物质和非阿片样物质药物是两类主要的止痛剂(Dray，A.和Urban，L.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36：253-280，1996)。阿片样物质例如吗啡作用于脑中的阿片样物质受体，以阻断脑和脊髓中疼痛信号的传递(Cherney，N.I.，Drug，51：713-737，1996)。阿片样物质如吗啡具有滥用和成瘾倾向。非阿片样物质如非甾族抗炎剂(NSAIDs)通常、但不是唯一地阻断前列腺素产生，以防止使疼痛信号推进到脑中的神经末梢致敏作用(Dray等，Trends in Pharmacol.Sci.，15：190-197，1994.；Carty，T.J.和Marfat，A.，“COX-2抑制剂。在治疗炎性疾病中减少NSAID副作用的可能性。(COX-2 Inhibitors.Potential for reducing NSAIDside-effects in treating inflammatory diseases)”，Emerging Drugs：Prospect for Improved Medicines.(W.C.Bowman，J.D.Fitzgerald，and J.B.Taylor，eds.)，Ashley Publications Ltd.，London，Chap.19.，pp.391411)。多数通常开出的不需要处方但可合法出售的(OTC)NSAID通常也与至少一种副作用或另外的副作用例如胃溃疡或疼痛有关。例如NSAID如阿斯匹林已知会引起胃和十二指肠刺激和溃疡。
已经表明，某些首次治疗适应征不是止痛的化合物在某些类型的疼痛控制方面是有效的。这些被归为止痛佐药，并且包括三环抗抑郁药(TCAs)和某些抗惊厥药如加巴喷丁(Williams等，J.Med.Chem.(1999)，42，1481-1500)。这些药物的准确机理不是完全清楚的，但是它们逐渐地用于治疗、特别是由创伤、放射或疾病引起的神经损伤导致的疼痛。
本发明化合物是新的，并且可用于治疗本文所列疾病和病症。本发明化合物在与阿片样物质如吗啡或非甾族抗炎药如阿斯匹林或三环抗抑郁药或抗惊厥药如加巴喷丁或pregabalin联合给药治疗本文所列疾病和病症方面也具有实用性。
                     发明概述
本发明公开了杂环取代的氨基氮杂环化合物，使用这些化合物选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，以及含有这些化合物的药物组合物。尤其是，本发明涉及式I化合物或其可药用盐和前药
                      Z-R3
                      I，
其中，
Z选自下列一组基团：
Figure C0081067200122
R1和R2独立地选自氢和烷基；
A和B独立地不存在或者独立地选自：链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、炔基、羧基、卤代烷基、卤素、羟基和羟基烷基；
R3选自下列一组基团：
Figure C0081067200131
和
R4选自氢、烷基和卤素；
R5选自氢、烷氧基、烷基、卤素、硝基和-NR10R11，其中R10和R11独立地选自氢和低级烷基；
R6选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR8R9、-CH2C(NR7)NR8R9、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R9、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；并且
R7、R8和R9独立地选自氢和烷基；
条件是当R3是哒嗪时，R1是烷基。
                        发明详述
在本发明的一个具体实施方案中公开了式II化合物或其可药用盐：
其中A、B、R1、R2和R3如在式I中所定义。
在另一具体实施方案中公开了式II化合物，其中A如在式I中所定义；B不存在；R1和R2独立地选自氢和低级烷基，其中优选氢和甲基；R3是
Figure C0081067200141
R4是氢；R5选自氢、卤素和低级烷基；并且R6选自氢、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级炔基和硝基。
典型的式II化合物包括、但不限于：1-(6-氯-3-吡啶基)-3-氮杂环丁烷基胺。
在本发明的另一具体实施方案中公开了式III化合物或其可药用盐
其中A、B、R1、R2和R3如在式I中所定义。
在另一具体实施方案中公开了式III化合物，其中A如式I中所定义；B不存在；R1和R2独立地选自氢和低级烷基，其中优选氢和甲基；R3是
Figure C0081067200143
R4是氢；R5选自氢、卤素和低级烷基；并且
R6选自氢、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级炔基和硝基。
典型的式III化合物包括、但不限于：
N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N，N-二甲基胺；
(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N，N-二甲基胺；
1-(6-氯-3-吡啶基)-3-吡咯烷基胺；
(3S)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-甲基-N-[(3S)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基]胺；
1-(3-吡啶基)-3-吡咯烷基胺；
(3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基胺；
N-甲基-N-{(3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}胺；
(3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基胺；
N-甲基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}胺；
(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-甲基-N-[(3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]胺；
(3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-甲基-N-[(3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]胺；和
(2S，3R)-2-(氯甲基)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基胺。
采用已知的化学合成方法或者采用本发明的反应方案和实施例中所述的化学合成方法，本领域专业人员可以制备下列其他典型的式III化合物：
(3R)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-甲基-N-[(3R)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基]胺；
(3R)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-氰基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-氰基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-氰基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-氰基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基吡咯烷基]-N-甲胺；
1-(6-氯-3-吡啶基)-3-甲基-3-吡咯烷基胺；
N-[1-(6-氯-3-吡啶基)-3-甲基-3-吡咯烷基]-N-甲胺；
1-(3-吡啶基)-3-甲基-3-吡咯烷基胺；和
N-[1-(3-吡啶基)-3-甲基-3-吡咯烷基]-N-甲胺。
在本发明另一具体实施方案中公开了式IV化合物或其可药用盐
其中A、B、R1、R2和R3如在式I中所定义。
在另一具体实施方案中公开了式IV化合物，其中如在式I中所定义；B不存在；R1和R2独立地选自氢和低级烷基，其中优选氢和甲基；R3是
Figure C0081067200181
R4是氢；R5选自氢、卤素和低级烷基；并且R6选自氢、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级炔基和硝基。
典型的式IV化合物包括、但不限于：
1-(6-氯-3-吡啶基)-3-哌啶基胺；
(3R，4R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基哌啶基胺；
(3R，4S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基哌啶基胺；
(3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基胺；
N-甲基-N-[(3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基]胺；
(3R)-1-(3-吡啶基)哌啶基胺；
N-甲基-N-[(3R)-1-(3-吡啶基)哌啶基]胺；
(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；和
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺。
采用已知的化学合成方法或者采用本发明的反应方案和实施例中所述的化学合成方法，本领域专业人员可以制备下列其他典型的式IV化合物。
(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)哌啶基胺；
(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-氟-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(5-氟-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-氟-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(5-氟-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-氰基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(5-氰基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-氰基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(5-氰基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3S)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基哌啶基胺；
N-[(3S)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基哌啶基胺；和
N-[(3R)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基哌啶基]-N-甲胺。
在本发明另一具体实施方案中公开了式V化合物或其可药用盐
其中A、B、R1、R2和R3如在式I中所定义。
在另一具体实施方案中公开了式V化合物，其中A如在式I中所定义；B不存在；R1和R2独立地选自氢和低级烷基，其中优选氢和甲基；
R3是
Figure C0081067200211
R4是氢；R5选自氢、卤素和低级烷基；并且R6选自氢、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级炔基和硝基。
典型的式V化合物包括、但不限于：
1-(6-氯-3-吡啶基)-4-哌啶基胺。
在本发明另一具体实施方案中公开了式VI化合物或其可药用盐
Figure C0081067200212
其中A、B、R1、R2和R3如在式I中所定义。
在另一具体实施方案中公开了式VI化合物，其中A如在式I中所定义；B不存在；R1和R2独立地选自氢和低级烷基，其中优选氢和甲基；R3是
R4是氢；R5选自氢、卤素和低级烷基；并且R6选自氢、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级炔基和硝基。
采用已知的化学合成方法或者采用本发明的反应方案和实施例中所述的化学合成方法，本领域专业人员可以制备下列其他典型的式VI化合物。
(3S)-1-(3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-甲基-N-[(3S)-1-(3-吡啶基)氮杂环庚烷基]胺；
(3R)-1-(3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-甲基-N-[(3R)-1-(3-吡啶基)氮杂环庚烷基]胺；
(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
[(3R)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-氰基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-氰基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-氰基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-氰基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(3R)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基氮杂环庚烷基胺；
N-[(3S)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基氮杂环庚烷基胺；和
N-[(3R)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基氮杂环庚烷基]-N-甲胺。
在本发明另一具体实施方案中公开了式VII化合物或其可药用盐
其中A、B、R1、R2和R3如在式I中所定义。
在另一具体实施方案中公开了式VII化合物，其中A如在式I中所定义；B不存在；R1和R2独立地选自氢和低级烷基，其中优选氢和甲基；R3是
R4是氢；R5选自氢、卤素和低级烷基；并且R6选自氢、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级炔基和硝基。
采用已知的化学合成方法或者采用本发明的反应方案和实施例中所述的化学合成方法，本领域专业人员可以制备下列其他典型的式VII化合物。
(4S)-1-(3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-甲基-N-[(4S)-1-(3-吡啶基)氮杂环庚烷基]胺；
(4R)-1-(3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-甲基-N-[(4R)-1-(3-吡啶基)氮杂环庚烷基]胺；
(4S)-1-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(5-氰基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(5-氰基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(5-氰基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(5-氰基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基胺；
N-[(4R)-1-(5-乙炔基-3-吡啶基)氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4S)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基氮杂环庚烷基胺；
N-[(4S)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基氮杂环庚烷基]-N-甲胺；
(4R)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基氮杂环庚烷基胺；和
N-[(4R)-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基氮杂环庚烷基]-N-甲胺。
本发明的另一具体实施方案涉及药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其可药用盐与可药用载体。
本发明另一具体实施方案涉及选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。
本发明另一具体实施方案涉及治疗需治疗的哺乳动物疾病的方法，所述疾病是例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、记忆机能障碍、图雷特氏综合征、睡眠障碍、注意缺陷障碍、神经变性、炎症、神经保护、焦虑、抑郁、躁狂、精神分裂症、厌食和其他进食障碍、AIDS引起的痴呆、癫痫、尿失禁、节段性回肠炎、偏头痛、经前期综合征、勃起障碍、药物滥用、停止吸烟、炎性肠综合征和疼痛，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物。
本发明另一具体实施方案涉及控制需治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物与阿片样物质和可药用载体组合施用。
本发明另一具体实施方案涉及控制需治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物与非甾族抗炎药和可药用载体组合施用。
本发明另一具体实施方案涉及控制需治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物与三环抗抑郁药和可药用载体组合施用。
本发明另一具体实施方案涉及控制需治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物与抗惊厥药如加巴喷丁或pregabalin和可药用载体组合施用。
在本发明另一具体实施方案中公开了式VIII化合物或其可药用盐或其前药
其中，
R3选自下列一组基团
Figure C0081067200272
Figure C0081067200273
R1是烷基，优选甲基；R2选自氢和烷基，优选氢和甲基；并且R5、R6、A和B如在式I中所定义。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其中含有治疗有效量的式VIII化合物或其可药用盐与可药用载体。
本发明另一具体实施方案涉及选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式VIII化合物。
本发明另一具体实施方案涉及治疗需治疗的哺乳动物疾病的方法，所述疾病是例如阿尔茨海默氏症，帕金森氏病，记忆机能障碍，图雷特氏综合征，睡眠障碍，注意缺陷障碍，神经变性，炎症，神经保护，焦虑，抑郁，躁狂，精神分裂症，厌食和其他进食障碍，AIDS引起的痴呆，癫痫，尿失禁，节段性回肠炎，偏头痛，经前期综合征，勃起障碍，药物滥用，停止吸烟，炎性肠综合征和疼痛，该方法包括施用治疗有效量的式VIII化合物。
本发明另一具体实施方案涉及控制需治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式VIII化合物与阿片样物质和可药用载体组合施用。
本发明另一具体实施方案涉及控制需治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式VIII化合物与非甾族抗炎药和可药用载体组合施用。
本发明另一具体实施方案涉及控制需治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式VIII化合物与三环抗抑郁药和可药用载体组合施用。
本发明另一具体实施方案涉及控制需治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式VIII化合物与抗惊厥药如加巴喷丁或pregabalin和可药用载体组合施用。
                     术语的定义
在整个说明书和所附权利要求书中所用的下列术语具有以下含义。
本文所用术语“链烯基”是指含2-10的碳原子、其中优选2-6个碳原子并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳碳双键的直链或支链烃。链烯基的典型实例包括、但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用术语“烷氧基”是指通过氧部分与本文所定义的母体分子部分相连的如本文所定义的烷基。烷氧基的典型实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用术语“烷氧基烷氧基”是指通过本文所定义的另-烷氧基与母体分子相连的本文所定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的典型实例包括、但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子相连的本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的典型实例包括、但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用术语“烷氧羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子相连的本文所定义的烷氧基。烷氧羰基的典型实例包括、但不限于甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
本文所用术语“烷氧羰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的烷氧羰基。烷氧羰基烷基的典型实例包括、但不限于3-甲氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基和2-叔丁氧羰基乙基。
本文所用术语“烷基”是指含1-10个碳原子的直链或支链烃，其中优选1-6个碳原子。烷基的典型实例包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用术语“烷基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分相连的本文所定义的烷基。烷基羰基的典型实例包括、但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用术语“烷基羰基氧基”是指通过本文所定义的氧代部分与母体分子部分相连的本文所定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的典型实例包括、但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文所用术语“烷硫基”是指通过本文所定义的硫基部分与母体分子部分相连的本文所定义的烷基。烷硫基的典型实例包括、但不限于甲基硫基，乙基硫基，叔丁基硫基和己基硫基。
本文所用术语“炔基”是指含有2-10个碳原子、其中优选2-6个碳原子并且其中含有至少一个碳碳叁键的直链或支链烃基。炔基的典型实例包括、但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用术语“氨基”是指-NR20R21基团，其中R20和R21独立地选自本文所定义的氢、烷基和烷基羰基。氨基的典型实例包括、但不限于氨基、甲氨基、二甲基氨基、乙氨基和甲基羰基氨基。
本文所用术语“氨基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的氨基。氨基烷基的典型实例包括、但不限于氨基甲基、(甲氨基)甲基、2-氨基乙基和(二甲基氨基)甲基。
本文所用术语“氨基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分相连的本文所定义的氨基。氨基羰基的典型实例包括、但不限于氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氨基羰基和乙氨基羰基。
本文所用术语“氨基羰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的氨基羰基。氨基羰基烷基的典型实例包括、但不限于2-氨基-2-氧代乙基、2-(甲氨基)-2-氧代乙基、4-氨基-4-氧代丁基和4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基。
本文所用术语“氨基磺酰基”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分相连的本文所定义的氨基。氨基磺酰基的典型实例包括、但不限于氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和乙氨基磺酰基。
本文所用术语“芳基”是指单环系或稠合双环系，其中一个或多个稠合的环是芳族的。芳基的典型实例包括、但不限于薁基、2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。
本发明的芳基可以被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、氨基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基和硝基。
本文所用术语“羰基”是指-C(O)-基团。
本文所用术语“羧基”是指-CO2H基团。
本文所用术语“羧基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的羧基。羧基烷基的典型实例包括、但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文所用术语“氰基”是指-CN基团。
本文所用术语“氰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的氰基。氰基烷基的典型实例包括、但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
本文所用术语“甲酰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的甲酰基。甲酰基烷基的典型实例包括、但不限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本文所用术语“卤”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用术语“卤代烷氧基”是指通过本文所定义的烷氧基与母体分子部分相连的本文所定义的至少一种卤素。卤代烷氧基的典型实例包括、但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语“卤代烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的至少一种卤素。卤代烷基的典型实例包括、但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用术语“杂环”是指单环、双环或三环系。单环系是例如含有独立地选自氧、氮和硫杂原子的任何3-或4-元环；或者含有一、二或三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。该5-元环具有0-2个双键，并且该6-和7-元环具有0-3个双键。单环环系的典型实例包括、但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚三烯基、1，3-二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基。双环环系是例如与如上定义的芳基、如上定义的环烷基或另一单环环系稠合的上述任何单环环系。双环环系的典型实例包括、但不限于例如苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二噁英基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、萘啶基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、酞嗪基、吡喃并吡啶基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和噻喃并吡啶基。三环环系是例如与如上定义的芳基、如上定义的环烷基或单环环系稠合的上述任何双环环系。三环环系的典型实例包括、但不限于吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、萘并呋喃基、萘并噻吩基、oxanthrenyl、吩嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、吩噻嗪基、噻蒽基、噻吨基和呫吨基。
本发明的杂环可以被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、氨基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基和硝基。
本文所用术语“羟基”是指-OH基团。
本文所用术语“羟基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的羟基。羟基烷基的典型实例包括、但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文所用术语“低级烷氧基”是指本文所定义的烷氧基中的一小类，并且是指通过本文所定义的氧基与母体分子部分相连的本文所定义的低级烷基。低级烷氧基的典型实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
本文所用术语“低级烷基”是本文所定义的烷基中的一小类，并且是指含1-4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用术语“低级炔基”是指本文所定义的炔基中的一小类，并且是指含2-4个碳原子并且含至少-个碳碳叁键的直链或支链烃基。低级炔基的典型实例包括、但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和3-丁炔基。
本文所用术语“巯基”是指-SH基团。
本文所用术语“巯基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的巯基。巯基烷基的典型实例包括、但不限于硫烷基甲基、2-硫烷基乙基和3-硫烷基丙基。
本文所用术语“氮保护基”或“N-保护基”是指那些用于保护氨基以避免在合成过程中不希望的反应的基团。氮保护基包括氨基甲酸酯、酰胺、N-苄基衍生物和亚胺衍生物。优选的氮保护基是乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯基磺酰基、新戊酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、三氟乙酰基和三苯基甲基(三苯甲基)。常用的N-保护基公开于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，3rd edition，JohnWiley & Sons，New York(1999)中。
本文所用术语“硝基”是指-NO2基团。
本文所用术语“氧代”是指＝O部分。
本文所用术语“氧基”是指-O-部分。
本文所用术语“磺酰基”是指-SO2-基团。
本文所用术语“硫基”是指-S-部分。
本发明的化合物可以以立体异构体形式存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围取代基的构型，立体异构体被指定为“R”或“S”。本文所用术语“R”和“S”是在(IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，45：13-30)中定义的构型。特别是，除非另外指明，式I中所示与-NR1R2氮相连的环碳原子的立体化学可以独立地为(R)或(S)构型。
本发明包括各种立体异构体及其混合物，它们明确地包括在本发明范围内。立体异构体包括对映体、非对映体以及对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的单个立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原料合成，或者可以制备外消旋混合物、然后按照本领域普通技术人员公知的方法进行拆分。这些拆分方法是例如(1)使对映体混合物附着到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映体的混合物，并从助剂中释放出旋光纯的产物或者(2)直接在手性色谱柱上分离旋光对映体的混合物。
本发明化合物可以以与无机酸或有机酸衍生的可药用盐的形式使用。术语“可药用盐”是指在合理的医学判断范围内，适于与人和低级动物的组织接触而没有过分的毒性、刺激性、变应性反应等，并具有同等合理的收益/风险比的那些盐。
可药用盐是本领域公知的。例如S.M.Berge等在(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1 et seq)中详细描述了可药用盐。可药用盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中就地制备，或者通过将游离碱官能团与合适的有机酸反应另外制备。典型的酸加成盐包括、但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，可以用试剂使含氮的碱性基团季铵化，所述试剂是例如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到水溶性或油溶性或可分散的产物。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及例如有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中，通过将含有羧酸的部分与合适的碱如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应就地制备。可药用盐包括、但不限于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒四价氨和胺阳离子包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲基胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他适用于形成碱加成盐的典型有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
                        体外数据
            测定烟碱乙酰胆碱受体结合的效能
如下所述对本发明化合物进行体外抗烟碱乙酰胆碱受体分析，并发现本发明化合物是该受体的有效结合剂。测定配体的烟碱乙酰胆碱通道受体结合效能的体外方案如下所述。
用得自大鼠全脑的粗制突触膜制剂使[3H]-金雀花碱([3H]-CYT)与神经元烟碱乙酰胆碱受体结合(Pabreza等，Molecular Pharmacol.，1990，39：9)。在使用前将洗涤的膜贮存在-80℃。将冰冻的等分试样缓缓解冻，并再悬浮于20倍体积的缓冲液(其中含有：120mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4 @ 4℃)中。以20,000xg的转速离心15分钟后，将沉淀物再悬浮于30倍体积缓冲液中。
将试验化合物溶解在水中制成10mM储液。然后用上述缓冲液将每一溶液稀释(1∶100)，并进一步进行七个系列的对数稀释以制备10-5至10-11M的试验溶液。
向含有上述浓度范围试验化合物和[3H]-CYT(1.25nM)的一式三份试管中加入组织匀浆(其中含有125-150μg蛋白)，使终体积达到500μL。样品在4℃培养60分钟，然后使用3×4mL冰冷的缓冲液，经预先浸渍在0.5％聚亚乙基亚胺中的Whatman GF/B滤器快速过滤。滤液在4mL Ecolume(ICN)中计数。在10μM(-)-烟碱存在下测定非特异性结合，并且其数值以总体结合的百分数表示。使用RS-1(BBN)非线性最小二乘方曲线-拟合程序测定IC50值，并且使用Cheng和Prusoff校正公式(Ki＝IC50/(1+[配体]/配体的Kd)将IC50值转化为Ki值。
结果详列于表1中。
        表1
      结合数据
  实施例序号    平均值Ki(nM)
    1     44
    2     0.10
    3     61
    4     0.22
    5     5.5
    6     100
    7     0.12
    8     0.23
    9     2.0
    10     0.15
    11     3.0
    12     114
    13     1.0
    14     6.3
    15     0.03
    16     5.1
    17     0.03
    18     0.58
    19     0.050
    20     0.59
    21     0.13
    22     13
    23     0.13
    24     4.1
    25     0.34
    26     1.5
    27     0.44
    28     39
    29     0.70
    30     12
    31     3.5
    32     195
    37     92
    38     0.51
    39     85
    40     5.4
    41     0.89
    42     83
    43     1.1
    44     205
    45     0.35
    46     60
    47     0.38
    48     166
    49     4.8
    50     174
    51     714
                        体内数据
测定烟碱乙酰胆碱受体配体作为止痛药在小鼠热板模型中的功效
采用体内试验方案测定烟碱乙酰胆碱受体配体作为止痛药在小鼠热板模型中的功效。
对于每一剂量组使用分离的小鼠组(n＝8/组)。所有药物均通过腹膜内途径给药。将试验药物溶解在水中制成6.2mM储液。以62微摩尔/kg剂量给动物施用该溶液(10mL/kg体重)。在以半对数增量系列稀释该储液后，类似地施用更少剂量。在进行热板试验前30分钟对动物给药。所用的热板是自动的止痛监测器(Model #AHP16AN，OmnitechElectronics，Inc.of Columbus，Ohio)。热板的温度保持在55℃，并且使用180秒的中断时间。根据测量方法，记录直到第十次跳跃的潜伏时间。第十次跳跃的潜伏时间比对照组增加则被认为有效。
表2示出了试验剂量中的最小有效剂量(MED)，对试验化合物的如上所定义的显著作用进行了观察。数据表明，所选择的本发明化合物在0.62-62μmol/kg的剂量范围内具有显著的抗伤害感受作用。
        表2
   小鼠热板数据
  实施例序号     (MED)μmol/kg
    1     62
    2     6.2
    3     62
    4     1.9
    5     62
    7     6.2
    8     19
    9     62
    15     6.2
    16     1.9
    17     6.2
    18     6.2
    19     6.2
    20     19
    21     6.2
    22     19
    23     62
    24     62
    25     6.2
    29     19
    31     6.2
    38     6.2
    41     19
    42     62
    43     0.62
    45     0.62
    46     62
    47     1.9
    49     62
本发明化合物的局部给药剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与可药用载体和任何必需的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。眼科制剂，眼用软膏、粉剂和溶液也将包括在本发明范围内。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平可以改变，以使活性化合物的量对于特定的患者、组合物和给药方式达到所需的有效治疗反应。剂量水平的选择取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度和病症以及接受治疗患者的治疗历史。无论如何，本领域的专业人员是以低于达到所期望疗效的所需剂量水平开始施用化合物，并逐渐增加剂量直至达到所希望的效果。
当用于上述或其他治疗时，可以将治疗有效量的本发明化合物以纯的形式使用，或者如果存在的话，可以使用其可药用盐、酯或前药形式。或者，该化合物可以以药物组合物形式给药，所述药物组合物含有与一种或多种可药用赋形剂结合的有关化合物。本发明化合物的“治疗有效量”一词是指对任何医学治疗具有合理的收益/风险比的、足以治疗疾病的化合物的量。无论如何，应该理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医生在合理的医学判断范围确定。对于任一特定患者的具体治疗有效剂量水平将根据多种因素变化，这些因素包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速度；治疗持续期间；与所用特定化合物联合或协同使用的药物；以及在医学领域公知的其他因素。例如本领域的专业人员知晓，以低于达到所期望疗效的所需剂量水平开始施用化合物，并逐渐增加剂量直至达到所希望的效果。
本发明化合物对人或低级动物给药的总日剂量为约0.001至约1000mg/kg/天。对于口服给药，更优选的剂量是约0.001至约5mg/kg/天。如果需要，为便于给药，有效日剂量可以分为多次剂量；所以，单剂量组合物可以含有这样的日剂量或者其日剂量的约数。
本发明还提供了药物组合物，其中含有与一种或多种无毒可药用载体配制在一起的本发明化合物。该药物组合物可以专门配制成口服的固体或液体形式、非肠道注射或直肠给药的形式。
本发明药物组合物可以给人和其他哺乳动物经口、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如粉剂、软膏或滴剂)、颊给药，或者以口腔或鼻喷雾剂形式给药。本文所用术语“非肠道”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的给药方式。
用于非肠道注射的本发明药物组合物包括可药用无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用前临时配制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)和其适宜的混合物。可以通过下述方法保持适当的流动性，例如使用包衣材料如卵磷脂，如果是分散体则保持所需的粒度，以及使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌剂和杀真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸(phenol sorbic acid)等，可以确保预防微生物的作用。还可以包括等渗剂如糖、氯化钠等。通过包含延迟吸收剂如一硬脂酸铝和明胶，可以使可注射剂型延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，希望从皮下或肌内注射剂中缓缓吸收药物。这可以通过使用水溶性差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液实现。然后，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而其溶解速度取决于晶体的大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮于油赋形剂中实现非肠道给药剂型的延迟吸收。
通过在可生物降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基体，制备可注射的药物储库形式。根据药物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速度。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物捕集在与机体组织相容的脂质体或微乳中，制备可注射的药物储库制剂。
通过经细菌截留滤器过滤或者通过以无菌固体组合物的形式掺入杀菌剂可以将可注射制剂灭菌，所述杀菌剂可以在临用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射基质中。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在该固体剂型中，活性化合物可以与下列至少一种物质混合，这些物质是：惰性、可药用赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液保留剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，该剂型还可以含有缓冲剂。
还可以使用例如赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，用类似的固体组合物作为软和硬明胶胶囊填充物。
可以使用包衣和壳如肠溶包衣和其他药物制剂领域公知的包衣制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂等固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是仅仅或者优先在肠道的某些部位、任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还可以是微囊形式，如果需要，含有一种或多种上述赋形剂。
口服液体剂型包括可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，该液体剂型可以含有常用于该领域的惰性稀释剂例如水或其他溶剂，加溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
除了活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、aluminummetahydroxide、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
直肠或阴道给药组合物优选栓剂，栓剂可以通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体混合进行制备，所述非刺激性赋形剂或载体是例如可可脂、聚乙二醇，或者在室温为固体而在体温为液体、并因此在直肠或阴道腔内融化而释放出活性化合物的栓剂蜡。
本发明化合物还可以以脂质体形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常由磷脂或其他脂类物质产生。脂质体是由分散在含水基质中的单层或多层水合液晶形成的。可以使用任何无毒、生理上可接受和可代谢的能形成脂质体的脂类物质。除了本发明化合物之外，脂质体形式的本发明组合物可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可以分别使用或者结合在一起使用。
形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 et seq。
通过对哺乳动物施用不同的化合物在体内进行转化形成的本发明化合物也将包括在本发明范围内。
本发明化合物可以以非溶剂化或溶剂化的形式存在，包括水合物，例如半水合物。通常，与可药用溶剂如水和乙醇等的溶剂化物形式对于本发明目的来说是与非溶剂化物的形式等同的。
本发明化合物具有对抗通过中枢神经系统介导的疾病的活性。下面的参考文献描述了各种受烟碱乙酰胆碱受体影响的疾病：1)Williams，M.；Arneric，S.P.：超越烟草的争论：剖析尼古丁的治疗潜能(Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeuticpotential of nicotine)Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(8)：1035-1045；2)Arneric，S.P.；Sullivan，J.P.；Williams，W.：神经元烟碱乙酰胆碱受体。新的中枢神经系统治疗靶向(Neuronalnicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for centralnervous system theraputics)。In：Psychopharmacology：The FourthGeneration of Progress.Bloom FE，Kupfer DJ(Eds.)，Raven Press，New York(1995)：95-109；3)Arneric，S.P.；Holladay，M.W.；Sullivan，J.P.：胆碱能通道调节剂作为阿尔茨海默氏症新的治疗策略(Cholinergic chaN，Nel modulators as a novel therapeuticstrategy for Alzheimer′s disease)Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(1)：79-100；4)Lindstrom，J.：健康与疾病中的烟碱乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylchloline Receptors in Health and Disease)Molecular Neurobiology(1997)15：193-222；和5)Lloyd，GK；Menzaghi，F；Bontempi B；Suto，C；Siegel，R；Akong，M；Stauderman，K；Velicelebi，G；Johnson，E；Harpold，MM；Rao，TS；Sacaan，AI；Chavez-Noriega，LE；Washburn，MS；Vernier，JM；Cosford，NDP；McDonald，LA：小类选择性神经元烟碱乙酰胆碱受体兴奋剂作为治疗剂(The potential of subtype selective neuronalnicotinic acetylchloline receptor agonists as therapeuticagents)Life Sciences(1998)62(17/18)：1601-1606。这些疾病包括、但不限于下列：疼痛(参考文献1和2)、阿尔茨海默氏症(参考文献1-5)、帕金森氏病(参考文献1、4和5)、记忆障碍、图雷特氏综合征(参考文献1、2和4)、睡眠障碍(参考文献1)、注意缺陷障碍(参考文献1和3)、神经变性、炎症、神经保护(参考文献2和3)、肌萎缩侧索硬化、焦虑(参考文献1、2和3)、抑郁(参考文献2)、躁狂、精神分裂症(参考文献1、2和4)，厌食和其他进食障碍、AIDS引起的痴呆、癫痫(参考文献1、2和4)、尿失禁(参考文献1)、节段性回肠炎、偏头痛、PMS、勃起障碍、药物滥用、停止吸烟(参考文献1和2)以及炎性肠综合征(参考文献1和4)等。
                           缩写
用于描述反应方案和实施例的缩写如下：Ac是乙酰基；AcOH是乙酸；BINAP是2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘；Boc是叔丁氧基羰基；(Boc)2O是二碳酸二叔丁酯；dba是二亚苄基丙酮；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；dppf是1，1’-二(二苯膦基)二茂铁；EtOAc是乙酸乙酯；Et2O是乙醚；EtOH是乙醇；eq是当量；福尔马林(formalin)是甲醛水溶液(37％重量)；HPLC是高压液相色谱；LAH是氢化锂铝；MeOH是甲醇；Ms是甲磺酸基(SO2CH3)；Tf是三氟甲磺酸基(SO2CF3)；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；TMS是三甲基甲硅烷基；Ts是甲苯磺酸酯基；以及TsOH是对甲苯磺酸。
                   制备本发明化合物
结合下列合成反应方案和方法可以更好地理解本发明的化合物和方法，这些反应方案和方法说明了可以制备本发明化合物的手段。
                       反应方案1
可以按照Okada，T.等，Chem.Pharm.Bull.(1993)41(1)126-131中所述方法制备通式(1)的氮杂环丁烷，其中R1和R2选自氢、烷基和氮保护基如Boc或Cbz。吡咯烷(2)和(3)可以购得(TCI)或按照Moon S.H和Lee S.，Syn.Comm.，(1998)28(21)3919-3926所述方法制备。哌啶(4)和(5)可以如Moon S.H和Lee S.，Syn.Comm.，(1998)28(21)3919-3926所述制备。哌啶(6)可以购得(Astatech)或者在还原胺化条件下由胺和4-哌啶酮制备。氮杂环庚烷(7)和(8)可以如Moon S.H和Lee S.，Syn.Comm.，(1998)28(21)3919-3926所述制备。或者，氮杂环庚烷(9)和(10)可以由外消旋体(11)制备，后者可以如DeRuiter，J.等，J.Heterocyclic Chem.(1992)779-786所述制备。借助有机化学领域专业人员公知的技术，可以将外消旋体(11)分成单个对映体(9)和(10)，例如用手性柱色谱或用手性助剂。
                      反应方案2
可以采用的另一合成哌啶(4)和(5)以及氮杂环庚烷(7)和(8)的方法如反应方案2所述。通式(13)的手性氨基酸可以购得或者采用有机化学领域专业人员已知的化学方法制备，该手性氨基酸可以在醇溶剂如甲醇中用酸处理，得到通式(14)的酯。通式(14)的酯可以用醇盐如甲醇盐处理使其闭环，然后用二碳酸二叔丁酯处理，得到通式(15)的内酰胺。通式(15)的内酰胺可以用还原剂如硼烷-甲基硫化物配合物或硼烷四氢呋喃配合物处理，得到通式(4)、(5)、(7)或(8)的单保护的二胺。由于在该合成中保留了立体化学，因此由旋光纯的通式(13)的氨基酸制得了通式(4)、(5)、(7)或(8)的单一对映体。
                    反应方案3
杂环卤化物或杂环三氟甲磺酸酯与单保护二胺的偶合可以如反应方案3所述实现。由反应方案1得到的通式(1-11)的二胺可以用通式(20)的杂环卤化物/三氟甲磺酸酯(其中R3如式I中所定义，并且X选自I、Br、Cl或OTf)和碱如三乙胺处理，得到Boc保护的杂环二胺，其中示于反应方案3的3-氮杂环丁烷基氨基甲酸叔丁酯是典型的单保护二胺。或者，可以采用Wagaw和Buchwald，JOC(1996)61，7240-7241所述的钯介导方法，使反应活性较低的杂环偶合。通式(1-11)的二胺可以用通式(20)的杂环卤化物、钯催化剂例如Pd2(dba)3、碱如叔丁醇钠或碳酸铯或磷酸钾以及BINAP、CyMAP或MOP处理，得到Boc保护的杂环二胺。
Boc保护的杂环二胺可以用酸如三氟乙酸或在1，4-二噁烷中的4.5NHCl处理，得到本发明的杂环二胺。游离胺可以进一步在有机化学领域专业人员公知的还原胺化条件下进行处理，得到单-和二N-烷基杂环二胺。或者，Boc保护的杂环二胺可以用氢化钠和烷基化试剂如碘甲烷或溴乙烷处理，然后用酸脱保护，得到本发明的单N-烷基杂环二胺。可以重复该方法(氢化钠和烷基化试剂)，以制得本发明的二N-烷基杂环二胺。
优选的是，在R3与反应方案1的通式(1-11)的二胺偶合后，进行R3的取代基R4、R5和R6的转化，其中R3、R4、R5和R6如在通式I中所定义。由此，本发明化合物可以进一步转化为其他不同的本发明化合物。这些转化涉及Stille、Suzuki、Heck和Negishi偶合反应，所有这些反应均是有机化学领域专业人员公知的。下面反应方案4-6所示为本发明化合物向其他本发明化合物进行该转化的典型方法。
                       反应方案4
Figure C0081067200481
通式(23)、(25)和(27)化合物可以如反应方案4所述制备，其中R4和R5如在通式I中所定义，R是烷基并且R’是芳基或杂环。得自反应方案1的通式(1-11)二胺可以用BINAP、钯催化剂、叔丁醇钠和二溴杂环如通式(22)化合物处理，得到通式(23)的溴化物，其中反应方案4中所示的3-氮杂环丁烷基氨基甲酸叔丁酯是典型的单保护二胺。通式(23)的溴化物可以用有机锂试剂和氯化三烷基锡处理，得到通式(24)的锡烷。通式(24)的锡烷可以用钯催化剂和芳基或杂环卤化物(或三氟甲磺酸酯)处理，得到通式(25)化合物。
通式(23)的溴化物还可以用有机锂试剂、三烷氧基硼烷和水处理，得到通式(26)的硼酸(boronic acids)。通式(26)的硼酸可以用钯催化剂和芳基或杂环卤化物(或三氟甲磺酸酯)处理，得到通式(25)化合物。
通式(23)的溴化物还可以用钯催化剂和芳基或杂环硼酸(或芳基或杂环锡烷)处理，得到通式(25)化合物。
通式(23)的溴化物还可以用钯催化剂和烯烃或炔烃处理，得到通式(27)化合物。
如式I中作为R3所定义的、与反应方案1中的二胺(1-11)偶合的杂环的官能化的另一方法包括如Gribble等，Tetrahedron Lett.(1980)21，4137所述的原位直接(ortho-directed)金属化。金属化的物质可以用各种亲电子试剂捕集，得到中间体，该中间体可以如反应方案4-6所述进一步反应。
                      反应方案5
Figure C0081067200491
得自反应方案4的通式(23)的溴化物可以进一步制成通式(28)的腈。通式(28)的腈可以在有机化学领域专业人员公知的条件下反应，得到通式(29)的羧酸、酯、酰胺和氨基甲基化合物。通式(29)的氨基甲基化合物可以如Wittenberger和Donner，JOC(1993)58，4139所述用三甲基甲硅烷基叠氮化物处理，得到通式(29)的四唑。
得自反应方案4的通式(23)的溴化物还可以进一步反应生成通式(30)的醛。通式(30)的醛可以如Tetrahedron Lett.(1972)3769-3772所述，用四溴化碳、三苯膦和丁基锂处理，得到通式(31)的最终炔烃。通式(30)的醛还可以按照有机化学领域专业人员公知的方法生成例如形成肟、腙、烯烃以及单和二取代的氨基化合物。还可以将格氏试剂加入通式(30)的醛中，得到仲醇，该仲醇可以被氧化成酮。
                      反应方案6
得自反应方案4的通式(23)的溴化物可以用二苯基甲亚胺处理，然后用酸处理或用钯催化剂在氢气氛下处理，得到通式(34)的胺。通式(34)的胺可以进行有机化学领域专业人员公知的酰化、磺酰化和/或烷基化反应。烷基化、磺酰化和酰化作用组合可用于制备其他本发明化合物。
                      反应方案7
Figure C0081067200502
可以如反应方案7所述制备通式(40)的吡咯烷，其中R1、R2和R3如式I中所定义，并且R是烷基。通式(35)的α，β-不饱和叔丁酯可以在催化量的酸如三氟乙酸存在下、用N-苄基-N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]胺处理，得到通式(36)的吡咯烷。通式(36)的吡咯烷可以用通式(20)的杂环卤化物(或三氟甲磺酸酯)、碱如叔丁醇钠或三乙胺、钯催化剂和BINAP处理，得到通式(37)的吡咯烷。通式(37)的吡咯烷可以用酸如三氟乙酸处理，然后在甲苯中用二苯基磷酰基叠氮化物加热处理，之后加入叔丁醇，得到通式(39)的N-Boc吡咯烷。式(39)的N-Boc吡咯烷可以采用标准条件处理，得到通式(40)的氨基或烷氨基或二烷氨基吡咯烷。
                      反应方案8
可以如反应方案8所述制备通式(42)的6-取代-呋喃并[3，2-b]吡啶，其中Z如在式I中所定义。5-溴-3-羟基吡啶可以用碘和碱如碳酸钠处理，得到5-溴-3-羟基-2-碘吡啶。5-溴-3-羟基-2-碘吡啶可以用乙炔基(三甲基)硅烷、钯催化剂和碘化铜(I)处理，得到6-溴-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3，2-b]吡啶。6-溴-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3，2-b]吡啶可以用碱如碳酸钾处理，得到6-溴-呋喃并[3，2-b]吡啶。6-溴-呋喃并[3，2-b]吡啶可以按照上述反应方案、特别是反应方案4所述进行处理，得到通式(42)的6-取代-呋喃并[3，2-b]吡啶。
结合下列实施例将会更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例是说明性的、而不是意在限制本发明的范围。
                     实施例1
   N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺盐酸盐
                     实施例1A
        (3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
使用迪安-斯榻克分水器，将(3S)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(1.86g，10mmol；TCI)在甲苯(100mL)中加热回流至蒸馏出25mL溶剂。使该溶液冷却至室温，并依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，0.92g，1mmol；Alfa Aesar)、2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘(BINAP，1.25g，2mmol；Strem)、2-氯-5-碘吡啶(2.39g，10mmol；Aldrich)和叔丁醇钠(1.25g，13mmol)。在氮气氛下使该混合物温热至70℃直至反应完全(16小时)。反应混合物用乙醚(150mL)稀释，经硅藻土塞过滤，用乙醚淋洗。减压浓缩滤液，残余物经二氧化硅色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，25％至100％)，得到标题化合物(1.4g，47％)。MS(CI/NH3)m/z 298/300(M+H)+。
                         实施例1B
    (3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-32℃用NaH(60％分散体，0.069g，1.7mmol)处理在DMF(10mL)中的实施例1A的产物(0.49g，1.6mmol)。20分钟后，加入碘甲烷(0.11mL，1.7mmol)，使该混合物温热至室温直至反应完全(2小时)。将反应混合物倒入冰水中，溶液用乙酸乙酯萃取。提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用乙醚使残余物通过硅胶短塞，并浓缩，得到标题化合物，为油状(0.45g，88％)。MS(CI/NH3)m/z 312/314(M+H)+。
                         实施例1C
     N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺盐酸盐
将在二氯甲烷(5mL)中的实施例1B的产物(0.46g，1.47mmol)冷却至0℃，并用在二氯甲烷(2mL)中的三氟乙酸(2mL)处理。使溶液温热至室温，并搅拌4小时。减压除去挥发性物质，残余物经二氧化硅色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH，90∶10∶1)。将游离碱溶解在乙酸乙酯中，并减压浓缩除去残余的氨。用甲苯代替乙酸乙酯再重复该方法两次。最后，将游离碱溶解在乙醇-乙酸乙酯(1∶1)中，并用HCl(1M乙醚溶液，1当量)处理。过滤分离沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(0.364g，99％)。mp＞250℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.27(m，1H)，2.53(m，1H)，2.79(s，3H)，3.38(td，J＝9，6Hz，1H)，3.53-3.68(m，3H)，3.97(m，1H)，7.14(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.75(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 212/214(M+H)+；229/231(M+NH4)+；C10H14N3Cl·HCl的分析计算值：C，48.40；H，6.09；N，16.93。实测值：C，48.35；H，5.97；N，17.02。
                        实施例2
       (3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
将在1，4-二噁烷(10mL)中的实施例1A产物(0.90g，3.0mmol)冷却至0℃，并用4M HCl/1，4-二噁烷(10mL)处理。使溶液温热至室温并搅拌8小时。加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌所得混合物10分钟，过滤，用过量乙酸乙酯洗涤滤饼。固体从乙醇/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(0.73g，90％)。mp＞250℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.25(m，1H)，2.54(s，1H)，3.52(m，2H)，3.68(m，2H)，4.02(m，1H)，7.12(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.93(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3：m/z 198/200(M+H)+，215/217(M+NH4)+；C9H12ClN3·2HCl的分析计算值：C，39.95；H，5.22；N，15.53。实测值：C，39.89；H，5.48；N，15.27。
                        实施例3
N-(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N，N-二甲胺4-甲基苯磺酸盐
将实施例2的产物(0.19g，0.96mmol)在甲酸(4mL)和37％甲醛水溶液(7mL)中于70℃温热8小时。减压除去挥发性物质，将残余物溶解在水(5mL)中，倒入5％碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取该溶液。提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，残余物经减活化的二氧化硅色谱纯化[预先用乙酸乙酯/己烷/二乙胺(50∶48∶2)处理，用乙酸乙酯、然后用乙醇∶二氯甲烷(10∶90)洗脱]。将游离碱溶解在乙酸乙酯中，并减压浓缩以除去残余的二乙胺。用甲苯代替乙酸乙酯再重复该方法两次。最后，将游离碱溶解在乙醇∶乙酸乙酯(1∶1)中，并用对甲苯磺酸一水合物(0.118g，0.60mmol)处理。过滤分离沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(0.152g，55％)。mp 190-191.5℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.28(m，1H)，2.35(s，3H)，2.57(m，1H)，2.98(s，3H)，3.35(m，1H)，3.58(m，2H)，3.72(m，1H)，7.12(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.22(d，J＝7Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，2H)，7.74(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)：m/z 226/228(M+H)+，243/245(M+NH4)+；C11H16ClN3·C7H8O3S：C，54.33；H，6.08；N，10.56。实测值：C，54.01；H，6.18；N，10.41。
                         实施例4
      (3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺4-甲基苯磺酸盐
                         实施例4A
       (3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
如实施例1A所述处理(3R)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(1.86g，10mmol；TCI)和2-氯-5-碘吡啶(2.39g，10mmol)，得到标题化合物(1.30g，44％)。MS(CI/NH3)：m/z 298(M+H)+。
                         实施例4B
      (3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺4-甲基苯磺酸盐
将实施例4A的产物(0.86g，2.9mmol)在二氯甲烷(4mL)中冷却至0℃，并用在二氯甲烷(3mL)中的三氟乙酸(3mL)处理。使溶液温热至室温并搅拌4小时。减压除去挥发性物质，残余物经二氧化硅色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH 89∶10∶1)。将游离碱溶解在乙酸乙酯中，并减压浓缩除去残余的氨。用甲苯代替乙酸乙酯再重复该方法两次。最后，将游离碱溶解在乙醇∶乙酸乙酯(1∶1)中，并用对甲苯磺酸一水合物(1当量)处理。过滤分离沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(0.13g，22％)。mp 224.5-225.5℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.19(m，1H)，2.36(s，3H)，2.48(m，1H)，3.40(m，2H)，3.49(m，2H)，4.05(m，1H)，7.10(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，2H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.70(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z 198/200(M+H)+，215/217(M+NH4)+；C9H12ClN3·C7H8O3S的分析计算值：C，51.96；H，5.45；N，11.36。实测值：C，51.97；H，5.54；N，11.21。
                          实施例5
     N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺盐酸盐
                      实施例5A
   (3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，用NaH(60％分散体，0.060g，1.5mmol)和碘甲烷(0.065mL，1.05mmol)处理在DMF(10mL)中的实施例4A的产物(0.31g，1.0mmol)，得到标题化合物，为油状(0.31g，98％)。MS(CI/NH3) m/z 312/314。
                      实施例5B
     N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺盐酸盐
将实施例5A的产物(0.31g，1.00mmol)在8mL乙酸乙酯∶乙醇(1∶1)中冷却至0℃，并用4M HCl/1，4-二噁烷(4mL)处理。将该溶液加热回流8小时。过滤分离沉淀，固体用过量乙酸乙酯洗涤。固体从乙醇/乙酸乙酯中重结晶，并减压干燥，得到标题化合物(0.14g，69％)。mp 265℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.28(m，1H)，2.54(s，3H)，2.80(s，3H)，3.38(m，2H)，3.60(m，2H)，3.98(m，1H)，7.14(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.75(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 212/214(M+H)+，229/231(M+NH4)+；C10H14ClN3·HCl的分析计算值：C，48.40；H，6.09；N，16.93。实测值：C，48.28；H，6.20；N，16.83。
                      实施例6
N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N，N-二甲胺4-甲基苯磺酸盐
按照实施例3的方法，将实施例4B的产物(0.32，1.6mmol)在甲酸(6mL)和37％甲醛水溶液(10mL)中转化为标题化合物(0.13g，50％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.28(m，1H)，2.36(s，3H)，2.57(m，1H)，2.98(s，3H)，3.38(m，1H)，3.57(m，2H)，3.72(m，1H)，7.13(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.22(d，J＝7Hz，2H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，2H)，7.74(d，J＝3Hz，1H)。MS(CI/NH3)：m/z 226/228(M+H)+，243/245(M+NH4)+；C11H16ClN3·C7H8O3S 0.5 H2O的分析计算值：C，53.13；H，6.19；N，10.33。实测值：C，52.91；H，6.21；N，10.17。
                      实施例7
    1-(6-氯-3-吡啶基)-3-吡咯烷基胺4-甲基苯磺酸盐
                      实施例7A
     1-(6-氯-3-吡啶基)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.377g，2.03mmol；TCI)和2-氯-5-碘吡啶(0.484g，2.03mmol；Aldrich)，得到标题化合物(0.29g，48％)。MS(CI/NH3)m/z 298/300(M+H)+。
                      实施例7B
    1-(6-氯-3-吡啶基)-3-吡咯烷基胺4-甲基苯磺酸盐
用三氟乙酸(5mL)处理在二氯甲烷(5mL)中的实施例7A的产物(0.290g，0.976mmol)。在室温搅拌18小时后，浓缩反应混合物，残余物经二氧化硅色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，95∶5∶0.5至90∶10∶1)，得到标题化合物的游离碱，为油状(0.157g，82％)。用对甲苯磺酸一水合物(0.155g，0.816mmol)处理在乙醇(2mL)中的游离碱，过滤收集所得固体，并从乙醇中重结晶，得到标题化合物(0.132g，37％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.19(m，1H)，2.36(s，3H)，2.48(m，1H)，3.40(m，2H)，3.49(m，2H)，4.05，(m，1H)，7.10(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，2H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.70(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e 198/200，215/217(M+NH4)；C9H12CIN3·C7H8O3S的分析计算值：C，51.96；H，5.45；N，11.36。实测值：C，52.05；H，5.64；N，11.42。
                        实施例8
        (3S)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基胺4-甲基苯磺酸盐
用10％Pd/C(0.01g)和氢(4atm)处理在甲醇(4mL)和三乙胺(0.24mL，1.73mmol)中的实施例2的产物(0.17g，0.86mmol)。在室温搅拌12小时后，过滤反应混合物，减压除去挥发性物质。将游离碱溶解在甲苯中并减压浓缩以除去残余的三乙胺。再重复该方法两次。最后，将游离碱溶解在乙醇∶乙酸乙酯(1∶1)中，并用对甲苯磺酸一水合物(0.0816g，0.43mmol)处理。过滤分离沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(0.140g，71％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.20(m，1H)，2.36(s，3H)，2.51(m，1H)，3.42(m，1H)，3.60(m，2H)，4.07(m，1H)，7.12(ddd，J＝9，3，2Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，2H)，7.29(dd，J＝9，4Hz，1H)，7.70(d，J＝7Hz，2H)，7.90(dd，J＝4，2Hz，2H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 164(M+H)+，181(M+NH4)+；C9H13N3·C7H8O3S(0.25H2O)的分析计算值：C，56.53；H，6.38；N，12.36。实测值：C，56.68；H，6.30；N，12.11。
                       实施例9
    N-甲基-N-[(3S)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基]胺二盐酸盐
用10％Pd/C(0.0112g)和氢(4atm)处理在甲醇(4mL)和三乙胺(0.20mL，1.44mmol)中的实施例1C的产物(0.15g，0.71mmol)。在室温搅拌该混合物8小时。过滤反应混合物，减压除去挥发性物质。将游离碱溶解在甲苯中并减压浓缩以除去残余的三乙胺。再重复该方法两次。最后，将游离碱溶解在乙醇∶乙酸乙酯(1∶1)中，并用HCl(1M乙醚溶液，2当量)处理。过滤分离沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(0.120mg，91％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.38(m，1H)，2.59(s，1H)，2.81(s，3H)，3.55(m，1H)，3.70(m，2H)，3.83(m，1H)，4.08(m，1H)，7.81(m，2H)，8.08(d，J＝5Hz，1H)，8.14(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)：m/z 178(M+H)+，195(M+NH4)+；C10H15N3·2HCl1.5H2O的分析计算值：C，43.33；H，7.27；N，15.16。实测值：C，43.12；H，6.86；N，14.92。
                     实施例10
     1-(3-吡啶基)-3-吡咯烷基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
                     实施例10A
       1-(3-吡啶基)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.099g，0.53mmol；TCI)和3-溴吡啶(0.050mL，0.52mmol；Aldrich)，得到标题化合物(0.092g，66％)。MS(CI/NH3) m/z 264(M+H)+。
                      实施例10B
      1-(3-吡啶基)-3-吡咯烷基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
按照实施例7B的方法，将实施例10A的产物(0.092g，0.30mmol)转化为标题化合物(0.021g，14％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.27(m，1H)，2.36(s，6H)，2.54(m，1H)，3.54(m，2H)，3.66(m，1H)，3.78(m，1H)，4.13(m，1H)，7.22(d，J＝8Hz，4H)，7.68(d，J＝8Hz，4H)，7.72(m，1H)，7.80(dd，J＝9，5Hz，1H)，8.05(d，J＝5Hz，1H)，8.07(d，J＝3Hz)；MS(CI/NH3) m/z 164(M+H)+；C9H13N3·2C7H8O3S的分析计算值：C，54.42；H，5.76；N，8.28。实测值：C，54.30；H，5.76；N，8.23。
                      实施例11
    (3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基胺二盐酸盐
                      实施例11A
   (3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法，处理(3R)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.37g，2mmol；TCI)、3-氯-5-三氟甲基吡啶(0.50g，2.8mmol；Maybridge)、2-二环己基膦基-2’-二甲基氨基-1，1’-联苯(CyMAP；0.031g，0.08mmol；Strem)和磷酸钾(0.63g，3.0mmol)，得到标题化合物(0.37g，56％)。MS(CI/NH3) m/z 332(M+H)+。
                      实施例11B
    (3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基胺二盐酸盐
按照实施例5B的方法，将实施例11A的产物(0.20g，0.60mmol)在乙酸乙酯∶乙醇(6mL，1∶1)中冷却至0℃，并用HCl/1，4-二噁烷(0.6mL)处理，得到标题化合物(0.15g，85％)。mp 234-235℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.30(m，1H)，2.57(m，1H)，3.62(m，2H)，3.75(m，1H)，3.88(m，1H)，4.16(m，1H)，7.90(bs，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)，8.48(bs，1H)；MS(CI/NH3) m/z 232(M+H)+，249(M+NH4)+；C10H15N3·2HCl 0.25 H2O的分析计算值：C，38.92；H，4.74；N，13.61。实测值：C，39.20；H，4.67；N，13.46。
                        实施例12
N-甲基-N-{(3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}胺盐酸盐
                        实施例12A
甲基{(3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，用NaH(60％分散体，0.045g，1.5mmol)和碘甲烷(0.051mL，0.82mmol)处理在DMF(10mL)中的实施例11A的产物(0.26g，0.78mmol)，得到标题化合物，为油状(0.21g，98％)。
                        实施例12B
N-甲基-N-{(3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}胺盐酸盐
按照实施例5B的方法，将实施例12A的产物(0.20g，0.60mmol)在乙酸乙酯∶乙醇(6mL，1∶1)中冷却至0℃，并用4M HCl/1，4-二噁烷(0.6mL)处理，得到标题化合物(0.14g，69％)。mp 265℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.32(m，1H)，2.57(m，1H)，2.83(s，3H)，3.51(m，1H)，3.61-3.80(m，3H)，4.03(m，1H)，7.34(bs，1H)，8.23(bs，2H)；MS(CI/NH3) m/z 246(M+H)+；C10H15N3·HCl 0.25H2O的分析计算值：C，46.16；H，5.46；N，14.68。实测值：C，46.14；H，5.37；N，14.68。
                        实施例13
    (3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基胺二盐酸盐
                        实施例13A
   (3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理(3S)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.37g，2mmol；TCI)、3-氯-5-三氟甲基吡啶(0.50g，2.8mmol；Maybridge)、2-二环己基膦基-2’-二甲基氨基-1，1’-联苯(CyMAP；0.031g，0.08mmol；Strem)和磷酸钾(0.63g，3.0mmol)，得到标题化合物(0.47g，71％)。MS(CI/NH3) m/z 332(M+H)+。
                       实施例13B
    (3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基胺二盐酸盐
按照实施例5B的方法，将实施例13A的产物(0.22g，0.66mmol)在乙酸乙酯∶乙醇(6mL，1∶1)中冷却至0℃，并用4M HCl/1，4-二噁烷(1.0mL)处理，得到标题化合物(0.13g，65％)。mp 235-236℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.30(m，1H)，2.57(m，1H)，3.62(m，2H)，3.75(m，1H)，3.88(m，1H)，4.16(m，1H)，7.90(bs，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)，8.48(bs，1H)；MS(CI/NH3) m/z 232(M+H)+，249(M+NH4)+；C10H15N3·2HCl的分析计算值：C，39.49；H，4.64；N，13.82。实测值：C，39.41；H，4.68；N，13.56。
                       实施例14
N-甲基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}胺盐酸盐
                       实施例14A
甲基{(3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，用NaH(60％分散体，0.060g，1.5mmol)和碘甲烷(0.093mL，0.149mmol)处理在DMF(10mL)中的实施例13A的产物(0.46g，1.42mmol)，得到标题化合物，为油状(0.48g，77％)。
                       实施例14B
N-甲基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}胺盐酸盐
按照实施例5B的方法，将实施例14A的产物(0.48g，1.39mmol)在乙酸乙酯∶乙醇(10mL 1∶1)中冷却至0℃，并用4M HCl/1，4-二噁烷(3mL)处理，得到标题化合物(0.15g，65％)。mp 240-243℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.37(m，1H)，2.60(m，1H)，2.83(s，3H)，3.51(m，1H)，3.61-3.70(m，2H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，7.81(bs，1H)，8.36(d，J＝3Hz，1H)，8.42(bs，1H)；MS(CI/NH3)m/z 246(M+H)+，263(M+NH4)+；C10H15N3·1.75 HCl的分析计算值：C，42.75；H，5.14；N，13.60。实测值：C，42.61；H，5.21；N，13.53。
                       实施例15
     (3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺盐酸盐
                       实施例15A
  (3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理(3R)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.90g，4.8mmol；TCI)、2-氯-3-甲基-5-碘吡啶(1.22g，5.2mmol)(如US 5,733,912中所述制备)和Cs2CO3(2.45g，13mmol)，得到标题化合物，为油状(0.362g，24％)。MS(CI/NH3) m/z 312(M+H)+。
                       实施例15B
     (3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺盐酸盐
按照实施例1C的方法，将实施例15A的产物(0.198g，0.64mmol)转化为标题化合物(0.122g，77％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.27(m，1H)，2.37(s，1H)，2.53(m，1H)，3.40-3.46(m，2H)，3.55-3.67(m，2H)，4.08(m，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 212/214(M+H)+；C10H14N3Cl·HCl·H2O的分析计算值：C，44.79；H，5.909；N，15.67。实测值：C，44.97；H，5.74；N，15.32。
                       实施例16
N-[(3R)-1-(6-氯-5-甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
                       实施例16A
(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，将实施例15A的产物(0.230g，0.7mmol)转化为标题化合物(0.193g，80％)。MS(CI/NH3) m/z 326/328(M+H)+。
                       实施例16B
N-[(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
按照实施例1C的方法，将实施例16A的产物(0.186g，0.6mmol)转化为标题化合物(0.147g，98％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.28(m，1H)，2.39(s，1H)，2.54(m，1H)，2.80(s，3H)，3.39(m，1H)，3.57-3.71(m，3H)，4.00(m，1H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 226/228(M+H)+；C11H16N3Cl·1.6HCl的分析计算值：C，46.51；H，6.25；N，14.79。实测值：C，46.52；H，5.86；N，14.60。
                       实施例17
     (3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
                       实施例17A
   (3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将(3S)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.45g，2.4mmol；TCI)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，0.09g，0.1mmol；AlfaAesar)、(R)-(+)-2-(二苯膦基)-2’-甲氧基-1，1’-联萘[(R)-MOP，0.15g，3mmol；Strem]、2-氯-3-甲基-5-碘吡啶(0.562g，2.2mmol)(如US 5,733,912中所述制备)和Cs2CO3(1.16g，0.36mmol)在甲苯(50mL)中于80℃温热8小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，经硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯淋洗。减压浓缩滤液，残余物经二氧化硅色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至30％)，得到标题化合物(0.254g，35％)。MS(CI/NH3) m/z 312(M+H)+。
                       实施例17B
     (3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
按照实施例1C的方法，将实施例17A的产物(0.351g，1.1mmol)转化为标题化合物(0.309g，98％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.25(m，1H)，2.45(s，1H)，2.53(m，1H)，3.46-3.57(m，2H)，3.60-3.77(m，2H)，4.12(m，1H)，7.52(d，J＝3Hz，1H)，7.82(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 212/214(M+H)+；C10H14N3Cl·2HCl的分析计算值：C，42.20；H，5.97；N，14.76。实测值：C，42.37；H，5.59；N，14.54。
                       实施例18
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
                       实施例18A
(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，将实施例17A的产物(0.355g，1.1mmol)转化为标题化合物(0.268g，72％)。MS(CI/NH3) m/z 326/328(M+H)+。
                       实施例18B
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例18A的产物(0.255g，0.8mmol)转化为标题化合物(0.122g，77％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.27(m，1H)，2.40(s，1H)，2.55(m，1H)，2.80(s，3H)，3.44(m，1H)，3.57-3.72(m，3H)，4.00(m，1H)，7.32(d，J＝3Hz，1H)，7.72(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 226/228(M+H)+；C11H16N3Cl·2.1HCl的分析计算值：C，43.19；H，6.00；N，13.74。实测值：C，43.33；H，6.02；N，13.49。
                       实施例19
      (3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
                       实施例19A
    (3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例17A的方法处理(3S)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.23g，1.2mmol；TCI)和2，3-二氯-5-碘吡啶(0.230g，1.0mmol)(如US5,733,912中所述制备)，得到标题化合物(0.248g，68％)。MS(CI/NH3)m/z 332/334/336(M+H)+。
                       实施例19B
      (3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基腔二盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例19A的产物(0.312g，0.94mmol)转化为标题化合物(0.242g，96％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.20(m，1H)，2.50(m，1H)，3.39-3.47(m，2H)，3.54-3.68(m，2H)，4.07(m，1H)，7.26(d，J＝3Hz，1H)，7.71(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 232/234(M+H)+，249/251(M+NH4)+；C9H11N3Cl2·HCl·0.3H2O的分析计算值：C，39.46；H，4.64；N，15.34。实测值：C，39.70；H，4.48；N，14.98。
                       实施例20
N-[(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺盐酸盐
                      实施例20A
(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，将实施例19A的产物(0.355g，1.1mmol)转化为标题化合物(0.268g，72％)。MS(CI/NH3) m/z 326/328(M+H)+。
                       实施例20B
N-[(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例20A的产物(0.201g，0.6mmol)转化为标题化合物(0.135g，81％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.26(m，1H)，2.40(s，1H)，2.54(m，1H)，2.80(s，3H)，3.41(m，1H)，3.53-3.67(m，3H)，4.00(m，1H)，7.29(d，J＝3Hz，1H)，7.74(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 246/248(M+H)+，263/267(M+NH4)+；C10H13N3Cl2·1HCl·0.1C2H6O的分析计算值：C，42.66；H，5.12；N，14.65。实测值：C，42.76；H，4.78；o，14.37。
                       实施例21
       (3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
                       实施例21A
     (3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例17A的方法处理(3R)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.43g，2.3mmol；TCI)和2，3-二氯-5-碘吡啶(0.600g，2.2mmol)(如US5,733,912中所述制备)，得到标题化合物(0.353g，52％)。MS(CI/NH3)：m/z 332/334/336(M+H)+。
                       实施例21B
    (3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例21A的产物(0.340g，1.0mmol)转化为标题化合物(0.187g，68％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.20(m，1H)，2.51(m，1H)，3.39-3.47(m，2H)，3.54-3.69(m，2H)，4.07(m，1H)，7.25(d，J＝3Hz，1H)，7.71(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 232/234(M+H)+；249/251(M+NH4)+；C9H11N3Cl2·HCl的分析计算值：C，40.25；H，4.50；N，15.65。实测值：C，40.47，H，4.63；N，15.40。
                       实施例22
   N-[(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺盐酸盐
                       实施例22A
(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，将实施例21A的产物(0.500g，1.5mmol)转化为标题化合物(0.480g，92％)。MS(CI/NH3) m/z 326/328(M+H)+。
                       实施例22B
   N-[(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例22A的产物(0.460g，1.3mmol)转化为标题化合物(0.278g，74％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.26(m，1H)，2.40(s，1H)，2.52(m，1H)，2.80(s，3H)，3.41(m，1H)，3.53-3.67(m，3H)，4.00(m，1H)，7.29(d，J＝3Hz，1H)，7.74(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 246/248(M+H)+，263/267(M+NH4)+；C10H13N3Cl2·1HCl的分析计算值：C，42.50；H，4.99；N，14.87。实测值：C，42.52；H，4.76；N，14.61。
                       实施例23
   (3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
                       实施例23A
                     3-溴-5-羟基吡啶
将3-苄氧基-5-溴吡啶(15.0g，56.8mmol)(如US 5,733,912中所述制备)和30％HBr/乙酸(200mL)在室温搅拌16小时。反应物用乙醚(500mL)稀释，过滤分离所得白色固体(12.9g)。将固体溶解在甲醇(300mL)中，加入浓NH4OH(50mL)。在室温搅拌12小时后，减压浓缩该混合物。得到标题化合物，为白色固体(9.8g，89％)。MS(DCI/NH3) m/z 174/176(M+H)+。
                       实施例23B
                   5-溴-2-氯-3-羟基吡啶
用NaOCl水溶液(35mL，10％溶液)处理在水(100mL)中的实施例23A的产物(9.8g，56.3mmol)和NaOH(2.40g，100mmol)。在室温搅拌16小时后，该混合物用乙酸(5ml)终止反应，然后用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经二氧化硅纯化(二氯甲烷∶甲醇，97∶3)，得到标题化合物，为黄色固体(11.20g，96％)。MS(DCI/NH3) m/z 208/210(M+H)+。
                       实施例23C
                  5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶
用在乙醚(5mL)中的实施例23B的产物(1.2g，5.8mmol)处理NaH(0.181g，7.5mmol)在无水DMF(30mL)和乙醚(6mL)中的悬浮液。在室温搅拌30分钟后，该混合物用碘甲烷(1.06g，7.5mmol)在乙醚(3mL)中的溶液处理。搅拌30分钟后，该混合物用水(20mL)终止反应，用乙醚(100mL)萃取，用硫酸镁干燥并减压浓缩。粗产物经二氧化硅纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)，得到标题化合物，为无色油(0.32g，25％)。MS(DCI/NH3) m/z 222/224/226(M+H)+。
                       实施例23D
  (3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例17A的方法处理(3S)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.45g，2.4mmol；TCI)和实施例23C的产物，得到标题化合物(0.487g，72％)。MS(CI/NH3)：m/z 328/330(M+H)+。
                       实施例23E
   (3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例23D的产物(0.110g，0.34mmol)转化为标题化合物(0.061g，69％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.25(m，1H)，2.52(m，1H)，3.41-3.52(m，2H)，3.60-3.75(m，2H)，3.99(s，1H)，4.10(m，1H)，6.87(d，J＝3Hz，1H)，7.43(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 228/230(M+H)+；C10H14N3ClO·1.8HCl·0.4CH4O的分析计算值：C，40.80；H，5.73；N，13.73。实测值：C，40.83；H，5.63；N，13.41。
                       实施例24
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
                       实施例24A
(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，将实施例23D的产物(0.340g，1.0mmol)转化为标题化合物(0.311g，88％)。MS(CI/NH3) m/z 342/344(M+H)+。
                       实施例24B
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例24A的产物(0.295g，0.85mmol)转化为标题化合物(0.188g，79％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.30(m，1H)，2.55(m，1H)，2.81(s，3H)，3.44(m，1H)，3.58-3.74(m，3H)，3.97(s，1H)，4.01(m，1H)，6.85(d，J＝2Hz，1H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 242/244(M+H)+；C11H16N3ClO·1.7HCl的分析计算值：C，43.50；H，5.87；N，13.84。实测值：C，43.71；H，5.73；N，13.61。
                       实施例25
      (3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺盐酸盐
                       实施例25A
    (3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例17A的方法处理(3S)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.45g，2.4mmol；TCI)和2-氟-3-甲基-5-碘吡啶(0.525g，2.3mmol)(如US 5,733,912中所述制备)，得到标题化合物(0.258g，38％)。MS(CI/NH3)m/z 296(M+H)+。
                       实施例25B
     (3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例25A的产物(351mg，1.1mmol)转化为标题化合物(0.309g，98％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.20(m，1H)，2.27(s，1H)，2.49(m，1H)，3.36-3.47(m，2H)，3.50-3.62(m，2H)，4.06(m，1H)，7.15(dd，J＝6，3Hz，1H)，7.32(t，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 196(M+H)+，213(M+NH4)+；C10H14N3F·1.4HCl的分析计算值：C，48.77；H，6.30；N，17.06。实测值：C，48.87；H，6.09；N，16.96。
                       实施例26
N-[(3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
                       实施例26A
(3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法将实施例25A的产物(0.300g，1.0mmol)转化为标题化合物(0.271g，86％)，MS(CI/NH3) m/z 310(M+H)+。
                       实施例26B
N-[(3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例26A的产物(0.271g，0.9mmol)转化为标题化合物(0.131g，61％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.25(m，1H)，2.26(s，1H)，2.52(m，1H)，2.79(s，3H)，3.44(m，1H)，3.52-3.62(m，3H)，3.96(m，1H)，7.16(dd，J＝8.3Hz，1H)，7.34(t，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 210(M+H)+，227(M+NH4)+；C11H16N3F·1.6HCl的分析计算值：C，49.37；H，6.63；N，15.70。实测值：C，49.61；H，6.57；N，15.65。
                       实施例27
      (3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺盐酸盐
                       实施例27A
   (3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例17A的方法处理(3R)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.45g，2.4mmol；TCI)和2-氟-3-甲基-5-碘吡啶(0.525g，2.3mmol)(如US 5,733,912中所述制备)，得到标题化合物(0.257g，39％)。MS(CI/NH3)m/z 296(M+H)+。
                       实施例27B
      (3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例27A的产物(0.255g，0.9mmol)转化为标题化合物(0.127g，63％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.18(m，1H)，2.27(s，1H)，2.49(m，1H)，3.36-3.45(m，2H)，3.55-3.63(m，2H)，4.05(m，1H)，7.15(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.33(t，J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 196(M+H)+，213(M+NH4)+；C10H14N3F·1HCl的分析计算值：C，51.84；H，6.53；N，18.14。实测值：C，51.60；H，6.28；N，18.12。
                       实施例28
N-[(3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
                       实施例28A
(3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法将实施例27A的产物(0.300g，1.0mmol)转化为标题化合物(0.203g，65％)。MS(CI/NH3) m/z 310(M+H)+。
                       实施例28B
N-[(3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺二盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例28A的产物(0.271g，0.9mmol)转化为标题化合物(0.131g，61％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.24(m，1H)，2.26(s，1H)，2.52(m，1H)，2.79(s，3H)，3.44(m，1H)，3.52-3.62(m，3H)，3.96(m，1H)，7.18(dd，J＝6，3Hz，1H)，7.34(t J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 210(M+H)+，227(M+NH4)+；C11H16N3F·1.5HCl·0.1CH4O的分析计算值：C，49.90；H，6.75；N，15.73。实测值：C，49.99；H，6.39；N，15.47。
                      实施例29
      (3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基胺富马酸盐
                      实施例29A
    (3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理(3S)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.44g，2.3mmol；TCI)和3-氯-5-硝基吡啶(0.40g，2.0mmol)(如Batkowski，Tadeusz.Rocz.Chem.(1967)41(4)，729-741中所述制备)，得到标题化合物(0.60g，94％)。MS(CI/NH3) m/z 309(M+H)+。
                      实施例29B
      (3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基胺富马酸盐
按照实施例1C的方法，用在二氯甲烷(2mL)中的三氟乙酸(2mL)处理在二氯甲烷(6mL)中的实施例29A的产物(0.40g，1.3mmol)。将游离碱溶解在甲醇∶乙醚(1∶9)中，用富马酸(1当量，在甲醇∶乙醚(1∶9)中)处理。过滤分离沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(0.25g，92％)。mp 213-214℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.14(m，1H)，2.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.98(m，1H)，4.16(m，1H)，7.68(t，J＝3Hz，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)，8.65(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 209(M+H)+，226(M+NH4)+；C10H15N3·C2H2O2的分析计算值：C，49.62；H，5.30；N，21.04。实测值：C，49.64；H，5.27；N，21.07。
                     实施例30
N-甲基-N-[(3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]胺富马酸盐
                     实施例30A
甲基[(3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，用NaH(60％悬浮液，44mg，1.08mmol)处理在DMF(5mL)中的实施例29A的产物(0.16g，0.52mmol)，得到标题化合物(0.16g，95％)。MS(CI/NH3) m/z 323(M+H)+。
                     实施例30B
N-甲基-N-[(3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]胺富马酸盐
按照实施例29B的方法处理在二氯甲烷(4mL)中的实施例30A的产物(0.16g，0.50mmol)，得到标题化合物(0.10g，91％)。mp 183-185℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.32(m，1H)，2.55(m，1H)，2.80(s，3H)，3.51(m，1H)，3.67(m，2H)，3.78(m，1H)，3.98(m，1H)，6.65(s，4H)，7.72(t，J＝3Hz，1H)，8.29(d，J＝3Hz，1H)，8.67(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 223(M+H)+，240(M+NH4)+；C10H15N3·C4H4O4 0.75H2O的分析计算值：C，47.79；H，5.59；N，15.92。实测值：C，47.47；H，5.19；N，15.76。
                     实施例31
       (3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基胺富马酸盐
                     实施例31A
     (3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理(3R)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.70g，3.75mmol，TCI)和3-氯-5-硝基吡啶(0.61g，3.0mmol；Aldrich)，得到标题化合物(0.94g，97％)。MS(CI/NH3) m/z 309(M+H)+。
                     实施例31B
     (3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基胺富马酸盐
按照实施例29B的方法处理实施例31A的产物(0.42g，1.36mmol)，得到标题化合物(0.26g，92％)。mp 212-213℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.14(m，1H)，2.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.98(m，1H)，4.16(m，1H)，7.68(t，J＝3Hz，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)，8.65(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)：m/z 209(M+H)+，226(M+NH4)+；C10H15N3·C2H2O2的分析计算值：C，49.62；H，5.30；N，21.04。实测值：C，49.59；H，5.22；N，21.11。
                     实施例32
N-甲基-N-[(3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]胺富马酸盐
                     实施例32A
甲基[(3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1B的方法，用NaH(60％悬浮液，0.11g，2.72mmol)处理在DMF(10mL)中的实施例31A的产物(0.42g，1.36mmol)，得到标题化合物(0.45g，96％)。MS(CI/NH3)：m/z 323(M+H)+。
                     实施例32B
N-甲基-N-[(3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]胺富马酸盐
按照实施例29B的方法处理在二氯甲烷(10mL)中的实施例32A的产物(0.45g，1.4mmol)，得到标题化合物(0.24g，78％)。mp 184-185℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.32(m，1H)，2.54(m，1H)，2.79(s，3H)，3.51(m，1H)，3.67(m，2H)，3.78(m，1H)，3.98(m，1H)，6.64(s，4H)，7.71(t，J＝3Hz，1H)，8.29(d，J＝3Hz，1H)，8.68(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 223(M+H)+，240(M+NH4)+；C10H15N3·C4H4O4的分析计算值：C，49.70；H，5.36；N，16.59。实测值：C，49.55；H，5.33；N，16.60。
                     实施例37
      1-(6-氯-3-吡啶基)-4-哌啶基胺4-甲基苯磺酸盐
                     实施例37A
      1-(6-氯-3-吡啶基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.50mmol；Astatech)和2-氯-5-碘吡啶(0.287g，1.50mmol；Aldrich)，得到标题化合物，为黄色油(0.202g，43％)。(DCI/NH3) m/z 312(M+H)+。
                     实施例37B
      1-(6-氯-3-吡啶基)-4-哌啶基胺4-甲基苯磺酸盐
用在1，4-二噁烷(10mL)中的4N HCl处理在乙醇(10mL)中的实施例37A的产物(0.60mmol，0.202g)。在室温搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物，残余物经二氧化硅色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1)，得到标题化合物的游离碱，为无色油(0.045g，36％)。按照实施例4B的方法，用对甲苯磺酸处理所得游离碱，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.62-1.80(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.82-2.97(m，2H)，3.79-3.90(m，3H)，7.28(d，J＝10Hz，1H)，7.94(dd，J＝10，3Hz，1H)，8.03(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 212(M+H)+；C17H22N3O3SCl的分析计算值：C，53.19；H，5.78；N，10.95。实测值：C，53.59；H，5.75；N，10.73。
                     实施例38
      1-(6-氯-3-吡啶基)-3-哌啶基胺4-甲基苯磺酸盐
按照实施例1A的方法处理3-哌啶基胺二盐酸盐(0.50g，2.90mmol；Aldrich)和2-氯-5-碘吡啶(0.650g，2.90mmol)，得到标题化合物的游离碱，为黄色油(9％，0.054g)。然后按照实施例4B的方法，用对甲苯磺酸处理所得游离碱，得到标题化合物，为胶状固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.20-1.35(m，1H)，1.60-1.78(m，1H)，1.80-1.91(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，2.60(t，J＝11Hz，1H)，2.65-2.78(m，1H)，2.94-3.05(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，8.01(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3) m/z212.00(M+H)+。
                     实施例39
    (顺)1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基-3-哌啶基胺盐酸盐
                     实施例39A
                 3-氨基-4-甲基吡啶
在氢气氛(60psi)下，用10％Pd/C(0.25g)处理在乙酸乙酯(36mL)中的4-甲基-3-硝基吡啶(3.642g，26.37mmol；Lancaster)30分钟。过滤除去催化剂并浓缩溶液，得到标题产物，为白色固体(2.92g，100％)。MS(DCI/NH3) m/z 109(M+H)+。
                     实施例39B
            4-甲基-3-吡啶基氨基甲酸叔丁酯
将3-氨基-4-甲基吡啶(2.9g，27mmol)在无水THF(50mL)中冷却至0℃，并用六甲基二硅叠氮化钠溶液(27mL，2M THF溶液；Fluka)处理。在室温搅拌反应混合物5分钟，然后再冷却至0℃，并用在THF中的二碳酸二叔丁酯(5.4g，24.8mmol；Aldrich)处理。在室温搅拌3小时后，残余物在乙酸乙酯和0.1N HCl之间分配。水相用碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，残余物经二氧化硅色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，5％至50％)，得到标题化合物(3.6g，70％)。MS(CI/NH3) m/z 209(M+H)+。
                     实施例39C
         (反)-4-甲基-3-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
         (顺)-4-甲基-3-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
在50℃和氢气氛(60psi)下，用5％Rh/C(3.74g)处理在甲醇(50mL)中的实施例39B的产物(3.59g，17.3mmol)25小时。过滤反应混合物以除去催化剂，并浓缩。所得残余物经二氧化硅色谱纯化(二氯甲烷∶乙醇∶NH4OH，95∶5∶0.5至90∶10∶1)，得到纯的顺式异构体(2.76g，75％)和纯的反式异构体(0.165g，4％)。顺式异构体(Rf 0.46，二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，90∶10∶1)；MS(CI/NH3) m/z 214(M+H)+。反式异构体(Rf0.25，二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，90∶10∶1)；MS(CI/NH3)m/z 214(M+H)+。
                      实施例39D
  (顺)-1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基-3-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理实施例39C的顺式产物(0.428g，2.00mmol)和2-氯-5-碘吡啶(0.523g，2.19mmol；Aldrich)，得到标题化合物(0.13g，20％)。MS(CI/NH3) m/z 326/328(M+H)+。
                      实施例39E
     (顺)1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基-3-哌啶基胺盐酸盐
按照实施例1C的方法将实施例39D产物(0.103g，0.317mmol)转化为标题化合物(0.043mg，51％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.10(d，J＝7Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.03(m，1H)，2.84(td，J＝12，4Hz，1H)，3.07(dd，J＝13，2Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.61(m，1H)，3.69(m，1H)7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.49(dd，J＝9，3Hz，1H)，8.07(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 226/228(M+H)+；C11H16ClN3·HCl的分析计算值：C，50.39；H，6.54；N，16.03。实测值：C，50.29；H，6.52；N，16.13。
                      实施例40
    (反)1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基-3-哌啶基胺盐酸盐
                      实施例40A
  (反)-1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基-3-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理实施例39C的反式产物(0.146g，0.68mmol)和2-氯-5-碘吡啶(0.21g，0.88mmol；Aldrich)，得到标题化合物(0.054g，24％)。MS(CI/NH3) m/z 326/328(M+H)+。
                      实施例40B
      (反)1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基-3-哌啶基胺盐酸盐
按照实施例1C的方法，将实施例40A的产物(0.051g，0.157mmol)转化为标题化合物(0.028g，68％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.15(d，J＝7Hz，3H)，1.52(tdd，J＝14，11，4Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.95(dq，J＝14.3Hz，1H)，2.84(dd，J＝12，10Hz，1H)，2.91(td，J＝11，3Hz，1H)，3.06(td，J＝9，4Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.81(dd，J＝11，3Hz，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，7.45(dd，J＝9，3Hz，1H)，8.03(d，J＝3Hz，1H)；C11H16ClN3·HCl的分析计算值：C，50.39；H，6.54；N，16.03。实测值：C，50.22；H，6.57；N，15.87。
                     实施例41
     (3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
                     实施例41A
          (3S)-2-氧代哌啶基氨基甲酸叔丁酯
在室温向(L)-鸟氨酸盐酸盐(20.2g，120mmol；Aldrich)在甲醇(400mL)中的溶液中缓缓鼓泡通入氯化氢(气体)45分钟。再搅拌4小时后，减压浓缩该混合物，得到棕色油。将该棕色油溶解在甲醇(300mL)中，并用NaOCH3溶液(由6.9g Na和100mL甲醇制备)处理。在室温搅拌后4小时，减压浓缩该混合物，得到棕色半固体。将该半固体溶解在二氯甲烷(300mL)中，并用三乙胺(50.1g，360mmol)和二碳酸二叔丁酯(38.7g，180mmol；Aldrich)处理。在20-25℃搅拌60小时后，减压浓缩该混合物。将残余物溶解在二氯甲烷(200mL)中，依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，95∶5∶0.5)，得到标题化合物，为白色固体(20.1g，78％)。MS(CI/NH3) m/z 215(M+H)+。
                     实施例41B
             (3S)-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向在THF(250mL)中的实施例41A的产物(20.1g，94mmol)中滴加硼烷-THF配合物(162mL，1M THF溶液，162mmol；Aldrich)进行45分钟的处理。1小时后，移去冷浴，并在20-25℃搅拌该溶液6小时。通过小心地加入甲醇(100mL)和5％NaHCO3(300mL)使反应混合物终止反应。剧烈搅拌该混合物16小时，然后在减压下使体积减少。残余物用甲醇(200mL)处理，温热至回流，保持30分钟，并减压浓缩。再重复该方法两次。将残余物悬浮在20％K2CO3(200mL)中，并用乙醚(3×200mL)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，90∶10∶1)，得到标题化合物，为白色固体(5.64g，30％)。MS(CI/NH3) m/z 201(M+H)+。
                       实施例41C
         (3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基氨基甲酸叔丁酯
使用迪安-斯榻克分水器，将实施例41B的产物(2.16g，10.8mmol)在甲苯(120mL)中加热回流至蒸馏出30mL溶剂。使溶液冷却至室温，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，0.198g，0.22mmol；Alfa Aesar)和(dl)-2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘(BINAP，0.27g，0.43mmol；Strem)。在氮气氛下使该混合物温热至85℃，保持15分钟，然后冷却至室温。依次加入3-溴吡啶(2.05g，13mmol；Aldrich)和K3PO4(3.44g，16mmol)。在氮气氛下使该混合物温热至回流。以5-8小时的时间间隔再加入三次催化剂(0.198g Pd2(dba)3和270mg BINAP)。30小时后，使该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释并通过硅藻土塞过滤。减压浓缩滤液，残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，90∶10∶1)，得到标题化合物(0.382g，13％)。MS(CI/NH3) m/z278(M+H)+。
                       实施例41D
     (3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
使实施例41C的产物(0.142g，0.51mmol)和对甲苯磺酸-水合物(0.205g，1.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中回流16小时。过滤分离沉淀，并减压干燥，得到标题化合物，为黄褐色固体(0.267g，99％)。mp 64-66℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ1.75(m，2H)，1.88(m，1H)，2.07(m，1H)，2.34(s，6H)，3.25(m，1H)，3.31(dd，J＝12，7Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.54(m，1H)，3.73(dd，J＝12，3Hz，1H)，7.31(d，J＝7Hz，4H)，7.63(d，J＝7Hz，4H)，7.78(dd，J＝9，5Hz，1H)，8.01(dd，J＝9，3Hz，1H)，8.06(d，J＝5Hz，1H)，8.23(d，J＝3Hz，1H)；MS(ESI+) m/z 178(M+H)+；C10H15N3·2.5C7H8O3S·0.4H2O的分析计算值：：C，53.72；H，5.87；N，6.85。实测值：C，53.84；H，5.87；N，6.55。
                       实施例42
N-甲基-N-[(3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基]胺二(4-甲基苯磺酸盐)
                       实施例42A
      (3S)-1-(三氟乙酰基)哌啶基氨基甲酸叔丁酯
在0℃，用三氟乙酸酐(1.18mL，8.3mmol)处理在THF(20mL)中的实施例41B的产物(1.39g，6.9mmol)和三乙胺(0.91g，9mmol)。在20-25℃搅拌2小时后，减压浓缩该混合物。将残余物溶解在二氯甲烷(100mL)中，并用饱和盐水(30mL)洗涤所得溶液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，4∶1)，得到标题化合物，为淡黄色固体(1.78g，87％)。MS(CI/NH3) m/z 314(M+NH4)+。
                       实施例42B
            甲基[(3S)-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，用NaH(0.360g 60％分散体，9.0mmol)处埋在THF(30mL)中的实施例42A的产物(1.78g，6.0mmol)。20分钟后，该混合物用碘甲烷(1.12mL，18mmol)处理，并使该混合物温热至室温。搅拌4小时后，缓缓加入甲醇(5mL)，并减压浓缩所得混合物。将残余物溶解在新鲜的甲醇(50mL)中，并加入20％K2CO3(5mL)。在室温搅拌16小时后，减压浓缩该混合物。残余物在二氯甲烷(50mL)和盐水(20mL)之间分配。有机相用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，95∶5∶0.5)，得到标题化合物，为吸湿的黄色固体(1.14g，93％)。MS(CI/NH3) m/z 215(M+H)+。
                       实施例42C
       甲基[(3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A的方法处理实施例42B的产物(200mg，0.93mmol)和3-溴吡啶(182mg，1.15mmol；Aldrich)。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)，得到标题化合物，为黄色油(0.108g，40％)。MS(CI/NH3) m/z 292(M+H)+。
                       实施例42D
N-甲基-N-[(3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基]胺二(4-甲基苯磺酸盐)
按照实施例41D的方法，用对甲苯磺酸处理实施例42C的产物(0.103g，0.35mmol)，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.85g，45％)。mp 89-91℃；1H NMR(300MHz，D2O)δ1.72-1.95(m，3H)，2.14(m，1H)，2.47(s，6H)，2.78(s，3H)，3.29(m，1H)，3.43(m，3H)，3.76(br d，J＝9Hz，1H)，7.33(d，J＝7Hz，4H)，7.67(d，J＝7Hz，4H)，7.78(dd，J＝7，4Hz，1H)，8.02(dd，J＝7，2Hz，1H)，8.12(brd，J＝4Hz，1H)，8.28(br s，1H)；MS(ESI+) m/z 192(M+H)+；C11H17N3·2.4C7H8O3S·1.9H2O的分析计算值：C，52.29；H，6.32；N，6.60。实测值：C，52.69；H，6.12；N，6.18。
                       实施例43
    (3R)-1-(3-吡啶基)哌啶基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
                       实施例43A
            (3R)-2-氧代哌啶基氨基甲酸叔丁酯
如实施例41A所述处理(D)-鸟氨酸盐酸盐(7.30g，43mmol；Aldrich)，得到标题化合物(8.11g，87％)。MS(CI/NH3) m/z 215(M+H)+。
                       实施例43B
               (3R)-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
如实施例41B所述处理实施例43A的产物(8.11g，38mmol)，得到标题化合物，为白色固体(2.26g，28％)。MS(CI/NH3) m/z 201(M+H)+。
                       实施例43C
         (3R)-1-(3-吡啶基)哌啶基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例41C的方法处理实施例43B的产物(1.12g，5.6mmol)和3-溴吡啶(1.07g，6.7mmol；Aldrich)，得到标题化合物，为油状(0.068g，4％)。MS(CI/NH3) m/z 278(M+H)+。
                       实施例43D
       (3R)-1-(3-吡啶基)哌啶基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
使实施例43C的产物(0.064mg，0.23mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.088g，0.46mmol)在二氯甲烷(10mL)中回流16小时。过滤沉淀，用乙醚洗涤，并减压干燥，得到标题化合物，为黄褐色固体(0.060g，50％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.75(m，2H)，1.91(m，1H)，2.10(m，1H)，2.38(s，6H)，3.27(m，1H)，3.31(dd，J＝12，7Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.56(m，1H)，3.73(dd，J＝12，3Hz，1H)，7.34(d，J＝7Hz，4H)，7.66(d，J＝7Hz，4H)，7.79(dd，J＝9，5Hz，1H)，8.02(dd，J＝9，3Hz，1H)，8.08(d，J＝5Hz，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)；MS(ESI+) m/z 178(M+H)+；C10H15N3·2.0C7H8O3S·2.5H2O的分析计算值：C，50.93；H，6.40；N，7.42。实测值：C，51.33；H，6.03；N，7.02。
                       实施例44
      N-甲基-N-[(3R)-(3-吡啶基)哌啶基]胺二盐酸盐
                       实施例44A
       (3R)-1-(三氟乙酰基)哌啶基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例42A所述方法处理实施例43B的产物(1.42g，7.1mmol)，得到标题化合物，为白色固体(1.61g，77％)。MS(CI/NH3)m/z314(M+NH4)+。
                       实施例44B
           甲基[(3R)-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
按照实施例42B所述方法处理实施例44A的产物(1.61g，5.4mmol)，得到标题化合物，为淡黄色油(0.768g，88％)。MS(CI/NH3) m/z215(M+H)+。
                       实施例44C
   (3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
如实施例1A所述处理实施例44B的产物(0.760g，3.55mmol)和2-氯-5-碘吡啶(1.02g，4.26mmol；Aldrich)。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到标题化合物，为棕色油(0.821g，71％)。MS(CI/NH3) m/z 326/328(M+H)+。
                       实施例44D
      甲基[(3R)-1-(3-吡啶基)哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
用三乙胺(0.6mL，4.3mmol)和20％ Pd(OH)2/C(0.056g)处理在甲醇(5mL)中的实施例44C产物(0.560g，1.72mmol)。在50℃和氢气氛(4atm)下搅拌该混合物30分钟。过滤反应混合物，并浓缩滤液。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到标题化合物，为淡黄色油(0.404g，81％)。MS(CI/NH3) m/z 292(M+H)+。
                       实施例44E
       N-甲基-N-(3R)-1-(3-吡啶基)哌啶基]胺二盐酸盐
用HCl/乙醚(1M，4.5mL，4.5mmol)处理在乙醚(2mL)中的实施例44D的产物(0.396g，1.36mmol)。在20-25℃搅拌2小时后，过滤沉淀并减压干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.328g，92％)。mp 79-81℃；1H NMR(400MHz，D2O)δ1.72-1.95(m，3H)，2.10(m，1H)，2.73(s，3H)，3.33(m，1H)，3.45(m，3H)，3.74(br d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝7，2Hz，1H)，8.09(d，J＝4Hz，1H)，8.29(d，J＝3Hz，1H)；MS(ESI+) m/z 192(M+H)+；C11H17N3·2HCl·0.1H2O的分析计算值：C，49.67；H，7.78；N，12.65。实测值：C，49.69；H，7.95；N，12.93。
                       实施例45
   (3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
                       实施例45A
      (3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A所述的方法处理实施例41B的产物(1.0g，5.0mmol)和2-氯-5-碘吡啶(1.43g，6.0mmol；Aldrich)。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到标题化合物，为黄褐色固体(0.070g，4.5％)。MS(CI/NH3) m/z 312/314(M+H)+。
                       实施例45B
   (3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
使实施例45A的产物(0.097g，0.31mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.062g，0.33mmol)在二氯甲烷(8mL)中回流16小时。过滤分离沉淀，并减压干燥，得到标题化合物，为黄褐色固体(0.064g，54％)。mp 182-184℃；1H NMR(400MHz，D2O)δ1.75(m，2H)，1.92(m，1H)，2.07(m，1H)，2.38(s，6H)，3.13(m，1H)，3.18(dd，J＝12，7Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.58(m，2H)，7.34(d，J＝7Hz，4H)，7.45(d，J＝9Hz，1H)，7.59(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，4H)，8.07(d，J＝3Hz，1H)；MS(ESI+) m/z 212/214(M+H)+；C10H14N3Cl·2.7C7H8O3S·1.6H2O的分析计算值：C，49.20；H，5.54；N，5.96。实测值：C，49.39；H，5.57；N，5.70。
                       实施例46
     N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺二盐酸盐
按照实施例1A的方法处理实施例42B的产物(1.24g，5.8mmol)和2-氯-5-碘吡啶(1.52g，6.4mmol；Aldrich)，粗产物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到标题化合物，为棕色油(0.629g，33％)。MS(CI/NH3) m/z 326/328(M+H)+。
                       实施例46B
     N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺二盐酸盐
按照实施例44E所述的方法处理实施例46A的产物(0.140g，0.43mmol)，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.097g，76％)。mp 120-122℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ1.82(m，2H)，1.93(m，1H)，2.07(m，1H)，2.79(s，3H)，3.25(m，1H)，3.37(m，2H)，3.47(m，1H)，3.66(dd，J＝12，3Hz，1H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)，7.75(dd，J＝9，3Hz，1H)，8.14(d，J＝3Hz，1H)，；MS(ESI+) m/z 226/228(M+H)+；C11H16N3Cl·2HCl·0.1H2O的分析计算值：C，43.98；H，6.11；N，13.99。实测值：C，44.38；H，6.16；N，13.58。
                       实施例47
    (3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
                       实施例47A
       (3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例41C所述的方法处理实施例43B的产物(1.1g，5.5mmol)和2-氯-5-碘吡啶(1.45g，6.0mmol；Aldrich)。粗产物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，90∶10∶1)，得到标题化合物(0.075g，4.4％)。MS(CI/NH3) m/z 312/314(M+H)+。
                       实施例47B
     (3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺二(4-甲基苯磺酸盐)
用三氟乙酸(1mL)处理在二氯甲烷(4mL)中的实施例47A的产物(0.070g，0.22mmol)。在20-25℃搅拌2小时后，减压浓缩该混合物。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，95∶5∶0.5)，得到标题化合物的游离碱，为淡黄色油(0.020g，0.096mol)。所得游离碱与对甲苯磺酸一水合物(0.038g，0.199mmol)在乙酸乙酯/乙醚中混合，得到标题化合物，为黄色固体(0.020g，34％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.74(m，2H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.38(s，6H)，3.13(m，2H)，3.33(m，1H)，3.58(m，2H)，7.34(d，J＝7Hz，4H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.56(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，4H)，8.06(d，J＝3Hz，1H)；MS(ESI+) m/z 212/214(M+H)+；C10H14N3Cl·2.4C7H8O3S·1.5H2O的分析计算值：C，49.37；H，5.60；N，6.44。实测值：C，49.43；H，5.59；N，6.38。
                       实施例48
    N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺二盐酸盐
用HCl/乙醚(1M，2.3mL，2.3mmol)处理在乙醚(3mL)中的实施例44C的产物(0.252g，0.77mmol)。该混合物在超声浴中搅拌1小时，然后减压浓缩。所得固体与乙醚(20mL)一起研制，并减压干燥，得到标题化合物，为黄色固体(0.110g，43％)。mp 103-105℃；1H NMR(400MHz，D2O)δ1.79(m，2H)，1.89(m，1H)，2.10(m，1H)，2.78(s，3H)，3.21(m，1H)，3.30(m，2H)，3.45(m，1H)，3.60(dd，J＝12，3Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，7.63(dd，J＝9，3Hz，1H)，8.10(d，J＝3Hz，1H)；MS(ESI+) m/z 226/228(M+H)+；C11H16N3Cl·1.7HCl·0.4H2O的分析计算值：C，44.80；H，6.32；N，12.25。实测值：C，44.72；H，6.58；N，12.35。
                       实施例49
  N-(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺盐酸盐
                       实施例49A
                 5-溴-2-羟基-3-甲基吡啶
向冷却(0℃)的2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(5.0g，26.7mmol；Lancaster)在2.6M硫酸(70mL)中的混合物中滴加在水(10mL)中的亚硝酸钠(5.0g，72.5mmol)。将该混合物温热至室温，搅拌1.5小时，过滤，用冷水洗涤滤饼并空气干燥。将沉淀溶解在二氯甲烷(100mL)中，用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，为固体(4.2g，84％)。MS(DCI/NH3) m/z 348(M+H)+。
                       实施例49B
                 5-溴-2-氯-3-甲基吡啶
在0℃，通过滴加磷酰氯(10g，65.4mmol)对在DMF(40mL)中的实施例49A的产物(4.1g，221.8mmol)进行处理。所得溶液在120℃加热2小时，冷却并倒入冰水中。该混合物用氢氧化铵碱化。过滤沉淀，用冰水洗涤，溶解在二氯甲烷(100mL)中，用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。溶液经二氧化硅垫过滤(二氯甲烷)并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(3.48g，78％)。MS(DCI/NH3) m/z 348(M+H)+。
                       实施例49C
(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)哌啶基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A所述方法处理实施例42B产物(0.518g，2.4mmol)和实施例49B产物(0.500g，2.4mmol)。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到标题化合物，为棕色油(0.252g，31％)。MS(CI/NH3) m/z 340/342(M+H)+。
                       实施例49D
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺盐酸盐
用三氟乙酸(2mL)处理在二氯甲烷(4mL)中的实施例49C产物(0.245g，0.72mmol)。在20-25℃搅拌12小时后，减压浓缩该混合物。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲烷∶NH4OH，95∶5∶0.5)，得到标题化合物的游离碱，为棕色油(0.154g)。将所得游离碱溶解在乙醚(2mL)中，并用HCl/乙醚(1M，5mL)处理。将该混合物浓缩，残余的固体与乙醚(10mL)一起研制，并减压干燥，得到标题化合物，为米色固体(0.150g，67％)。mp 75-77℃；1H NMR(400MHz，D2O)δ1.80(m，2H)，1.92(m，1H)，2.13(m，1H)，2.37(s，3H)，2.79(s，3H)，3.21(m，1H)，3.32(m，2H)，3.46(m，1H)，3.63(dd，J＝12，3Hz，1H)，7.63(d，J＝2Hz，1H)，8.00(br s，1H)；MS(ESI+) m/z240/242(M+H)+；C12H18N3Cl·HCl·0.3H2O的分析计算值：C，45.31；H，6.53；N，13.21。实测值：C，45.31；H，6.86；N，12.86。
                       实施例50
   1-(6-氯-3-吡啶基)-3-氮杂环丁烷基胺4-甲基苯磺酸盐
                       实施例50A
    1-(6-氯-3-吡啶基)-3-氮杂环丁烷基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1A所述方法处理3-氮杂环丁烷基氨基甲酸叔丁酯(0.70g，4.0mmol)和2-氯-5-碘吡啶(1.46g，6.0mmol；Aldrich)，得到标题化合物(0.53g，47％)。MS(CI/NH3) m/z 284/286。
                       实施例50B
    1-(6-氯-3-吡啶基)-3-氮杂环丁烷基胺4-甲基苯磺酸盐
将实施例50A的产物(0.26g，0.90mmol)在二氯甲烷(4mL)中冷却至0℃，并用在二氯甲烷(1mL)中的三氟乙酸(1mL)处理。使溶液温热至室温并搅拌4小时。减压除去挥发性物质，残余物经二氧化硅色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH，89∶10∶1)。将游离碱溶解，并减压浓缩除去残余的氨。用甲苯代替乙酸乙酯再重复该方法两次。最后，将游离碱溶解在乙醇∶乙酸乙酯(1∶1)中，并用对甲苯磺酸一水合物(0.10g，0.53mmol)处理。过滤分离沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(0.180g，65％)。mp 194-195.5℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.36(s，3H)，3.93(m，2H)，4.24(m，3H)，6.98(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，3H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.59(d，J＝3Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，2H)；MS(CI/NH3) m/z 184/186(M+H)+，201/203(M+NH4)+；C8H10ClN3·C7H8O3S的分析计算值：C，50.63；H，5.10；N，11.81。实测值：C，50.65；H，5.18；N，11.65。
                       实施例51
   (2S，3R)-2-(氯甲基)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
                       实施例51A
      (2S，3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基-2-吡咯烷甲酸
用在水(34mL)中的氢氧化钠(3.36g，84mmol)处理在THF(50mL)中的反-3-羟基-(L)-脯氨酸(10.0g，76.3mmol)，然后滴加二碳酸二叔丁酯(16.63g，76.3mmol)进行处理。在室温搅拌10小时后，减压浓缩该混合物以除去THF。残余物用饱和KHSO4酸化至pH2-3，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机提取液，用盐水(2×30mL)洗涤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(12.3g，70％)。mp 156-157C。
                       实施例51B
    (2R，3S)-3-羟基-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯
用10分钟，向在无水THF(100mL)中的实施例51A的产物中滴加硼烷-甲基硫化物配合物(10M THF溶液，7.4mL，74mmol)10分钟进行处理。使该溶液回流1小时，冷却到10-20℃，并小心地加入甲醇，直至不再有氢气放出。减压浓缩该混合物，白色残余物与水(50mL)一起搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并提取液，用盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(7.24g，99％)。MS(DCI/NH3) m/z 218(M+H)+。
                       实施例51C
(2R，3S)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-吡
                       咯烷甲酸叔丁酯
在0℃，用甲磺酰氯(4.9mL，63.5mmol)处理在二氯甲烷(100mL)中的实施例51B的产物(4.6g，21.2mmol)和三乙胺(9.0g，89.0mmol)20分钟。在室温搅拌16小时后，该混合物用饱和碳酸氢钠(50mL)终止反应，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的提取液用盐水(2×10mL)稀涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余的棕色油经色谱纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯，3∶2)，得到标题化合物，为淡黄色固体(4.6g，58％)。MS(DCI/NH3) m/z 391(M+NH4)+，374(M+H)+。
                       实施例51D
(1R，5R)-6-苄基-2，6-二氮杂双环并[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯
用苄胺(7.7g，36mmol)处理在无水甲苯(100mL)中的实施例51C的产物(4.5g，12mmol)，并使该溶液回流20小时。使该混合物冷却至25℃并过滤。浓缩滤液，残余物经色谱纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯，2∶3)得到标题化合物，为白色固体(2.4g，70％)。MS(DCI/NH3) m/z 289(M+H)+。
                       实施例51E
      (1R，5R)-6-苄基-2，6-二氮杂双环并[3.2.0]庚烷
用浓HCl(1mL)处理在乙醇(10mL)中的实施例51D的产物(1.00g，3.4mmol)。该混合物在50℃加热1小时，冷却并减压浓缩。将残余物溶解在乙酸异丙酯中，并浓缩以除去乙醇和水。通过从乙酸异丙酯/庚烷(1∶1)中重结晶，使标题化合物纯化，得到白色固体(0.74g，84％)。MS(DCI/NH3) m/z 189(M+H)+。
                       实施例51F
(1R，5R)-6-苄基-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂双环并[3.2.0]庚烷
按照实施例1A所述方法处理实施例51E的产物(0.26g，1.0mmol)和2-氯-5-碘吡啶，不同的是使用更大量的叔丁醇钠(0.384g，4.0mmol)。粗产物经二氧化硅色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到标题化合物(0.25g，84％)。MS(DCI/NH3) m/z 300/302(M+H)+。
                       实施例51G
N-苄基-N-[(2S，3R)-2-(氯甲基)-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]胺盐酸盐
在室温用氯甲酸1-氯乙酯(ACE-Cl；0.13g，0.91mmol；Aldrich)处理在1，2-二氯乙烷(10mL)中的实施例51F的产物(0.25g，0.83mmol)。搅拌30分钟后，将该混合物浓缩，残余物与甲醇一起搅拌16小时，除去溶剂，得到标题化合物(0.34g，100％)。MS(DCI/NH3) m/z336/338/340(M+H)+。
                       实施例51H
   (2S，3R)-2-(氯甲基)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基胺二盐酸盐
在50℃和氢气氛(1atm)下，用10％Pd/C(0.10g)处理在乙醇(10mL)中的实施例51G产物(0.15g，0.44mmol)16小时。使该混合物冷却，经硅藻土滤出催化剂，用乙醇淋洗(2×10mL)。减压浓缩滤液，将棕色残余物溶解在异丙醇(5mL)中，并用HCl(1mL，4M 1，4-二噁烷溶液)处理。收集结晶并从异丙醇/乙酸异丙酯中重结晶，得到标题化合物(0.070g，56％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.40(m，1H)，2.80(m，1H)，3.04(dd，J＝14，10Hz，1H)，3.20(dd，J＝14，4Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.79(t，J＝10Hz，1H)，4.35(dd，J＝10，4Hz，1H)，7.90(m，2H)，8.18(d，J＝5Hz，1H)，8.34(d，J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3) m/z 212/214(M+H)+；C10H13N3·2HCl·(0.5H2O)的分析计算值：C，40.91；H，5.84。实测值：C，40.95；H，5.85。
前面的描述仅仅是说明性的、而非意在将本发明限制在所公开的化合物。对于有机和/或药物化学领域专业人员来说显而易见的变化和改变将落在所附权利要求书定义的本发明的范围和性质内。

Claims (20)

1.式I化合物或其可药用盐
Z-R3
I，
其中，
Z选自下列一组基团：
R1和R2独立地选自氢和C1-C10烷基；
A和B独立地不存在或者独立地选自：C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷基、C2-C10炔基、羧基、卤代C1-C10烷基、卤素、羟基和羟基C1-C10烷基；
R3选自下列一组基团：
R4选自氢、C1-C10烷基和卤素；
R5选自氢、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、卤素、硝基和-NR10R11，其中R10和R11独立地选自氢和C1-C4烷基；
R6选自氢、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷氧羰基C1-C10烷基、C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷基羰基氧基、C1-C10烷硫基、C2-C10炔基、氨基、氨基C1-C10烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C10烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基C1-C10烷基、氰基、氰基C1-C10烷基、甲酰基、甲酰基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷基、卤素、羟基、羟基C1-C10烷基、巯基、巯基C1-C10烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR8R9、-CH2C(NR7)NR8R9、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R9、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；并且
R7、R8和R9独立地选自氢和C1-C10烷基。
2.式II的权利要求1化合物或其可药用盐，
Figure C008106720003C1
式中，R1、R2、R3、A和B各如权利要求1中所定义。
3.权利要求2的化合物，它是1-(6-氯-3-吡啶基)-3-氮杂环丁烷基胺。
4.式III的权利要求1化合物或其可药用盐，
Figure C008106720003C2
式中，R1、R2、R3、A和B各如权利要求1中所定义。
5.权利要求4的化合物，选自
N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N，N-二甲基胺；
(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N，N-二甲基胺；
1-(6-氯-3-吡啶基)-3-吡咯烷基胺；
(3S)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-甲基-N-[(3S)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基]胺；
1-(3-吡啶基)-3-吡咯烷基胺；
(3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基胺；
N-甲基-N-{(3R)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}胺；
(3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基胺；
N-甲基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷基}胺；
(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(5，6-二氨-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3S)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-[(3R)-1-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)吡咯烷基]-N-甲胺；
(3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-甲基-N-[(3S)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]胺；
(3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基胺；
N-甲基-N-[(3R)-1-(5-硝基-3-吡啶基)吡咯烷基]胺；和
(2S，3R)-2-(氯甲基)-1-(3-吡啶基)吡咯烷基胺。
6.式IV的权利要求1化合物或其可药用盐，
式中，R1、R2、R3、A和B各如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，选自：
1-(6-氯-3-吡啶基)-3-哌啶基胺；
(3R，4R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基哌啶基胺；
(3R，4S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-4-甲基哌啶基胺；
(3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基胺；
N-甲基-N-[(3S)-1-(3-吡啶基)哌啶基]胺；
(3R)-1-(3-吡啶基)哌啶基胺；
N-甲基-N-[(3R)-1-(3-吡啶基)哌啶基]胺；
(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3S)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；
(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基胺；
N-[(3R)-1-(6-氯-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺；和
N-[(3S)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)哌啶基]-N-甲胺。
8.式V的权利要求1化合物或其可药用盐，
式中，R1、R2、R3、A和B各如权利要求1中所定义。
9.权利要求8的化合物，它是1-(6-氯-3-吡啶基)-4-哌啶基胺。
10.式VI的权利要求1化合物或其可药用盐，
式中，R1、R2、R3、A和B各如权利要求1中所定义。
11.式VII的权利要求1化合物或其可药用盐，
Figure C008106720006C1
式中，R1、R2、R3、A和B各如权利要求1中所定义。
12.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述式I化合物与可药用载体。
13.权利要求1所述式I化合物在制备选择性控制哺乳动物神经递质释放的药物中的应用。
14.权利要求1所述式I化合物在制备治疗通过控制神经递质释放得以改善的哺乳动物疾病的药物中的应用。
15.权利要求14的应用，其中所述疾病选自阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、注意缺陷障碍、抑郁、尼古丁戒除综合征、图雷特氏综合征和精神分裂症。
16.权利要求14的应用，其中所述疾病是疼痛。
17.权利要求1所述式I化合物与阿片样物质组合在制备治疗哺乳动物疼痛的的药物中的应用。
18.权利要求1所述式I化合物与非甾族抗炎药组合在制备治疗哺乳动物疼痛的的药物中的应用。
19.权利要求1所述式I化合物与三环抗抑郁药组合在制备治疗哺乳动物疼痛的药物中的应用。
20.权利要求1所述式I化合物与抗惊厥药组合在制备治疗哺乳动物疼痛的药物中的应用。
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