PL200427B1 - Związek aminoazacykliczny, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca i jego zastosowanie - Google Patents

Związek aminoazacykliczny, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL200427B1
PL200427B1 PL352066A PL35206600A PL200427B1 PL 200427 B1 PL200427 B1 PL 200427B1 PL 352066 A PL352066 A PL 352066A PL 35206600 A PL35206600 A PL 35206600A PL 200427 B1 PL200427 B1 PL 200427B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
chloro
methyl
mmol
pyridinyl
pyrrolidinylamine
Prior art date
Application number
PL352066A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352066A1 (en
Inventor
Michael R. Schrimpf
Kevin B. Sippy
Jerome F. Daanen
Keith B. Ryther
Jianguo Ji
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/559,881 external-priority patent/US6833370B1/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of PL352066A1 publication Critical patent/PL352066A1/xx
Publication of PL200427B1 publication Critical patent/PL200427B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków b ed acych pochodnymi aminoazacykli podstawionych zwi azkami heterocyklicznymi, kompozycji farmaceutycznych je zawieraj acych i zastosowania zwi azków w lecze- niu chorób w oparciu o selektywn a kontrol e uwalniania przeka znika nerwowego u ssaków. PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy związków będących pochodnymi aminoazacykli podstawionych związkami heterocyklicznymi, kompozycji farmaceutycznych je zawierających i zastosowania związków w leczeniu opartym na selektywnej kontroli uwalniania przekaźnika nerwowego u ssaków.
Związki, które selektywnie kontrolują chemiczne przewodzenie synaptyczne znajdują zastosowanie terapeutyczne w leczeniu zaburzeń związanych z dysfunkcją przewodzenia synaptycznego. Takie zastosowania związane są z kontrolą chemicznego przewodzenia zarówno presynaptycznego jak i postsynaptycznego. Kontrola chemicznego przewodzenia synaptycznego jest kolejno bezpośrednim wynikiem modulacji wzbudzenia membrany synaptycznej. Presynaptyczna kontrola wzbudzenia membrany wynika z bezpośredniego wpływu związku aktywnego na organelle i enzymy obecne w nerwie krańcowym do syntezy, przechowywania i uwalniania przekaźnika nerwowego, jak również procesu aktywnego ponownego pobierania. Postsynaptyczna kontrola wzbudzenia membrany wynika z bezpośredniego wpływu związku aktywnego na organelle cytoplazmy, które reagują na akcje przekaźnika nerwowego.
Wyjaśnienia procesów związanych chemicznym przewodzeniem synaptycznym mają na celu lepsze zilustrowanie możliwości zastosowania wynalazku. (W celu lepszego zrozumienia chemicznego przewodzenia synaptycznego patrz Hoffman i in., „Neuro-transmission: The autonomie and somatic motor nervous systems”. W: Goodman i Oilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J.G. Hardman, L.E. Limbird, P.B. Molinoff, R. W. Ruddon, i A. Goodman Oilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), strony 105-139).
Zazwyczaj, chemiczne przewodzenie synaptyczne rozpoczyna się bodźcem, który depolaryzuje potencjał transmembrany połączenia synaptycznego powyżej progu, który wywołuje cały lub żaden potencjał czynnościowy w aksonie nerwu. Potencjał czynnościowy propaguje do nerwu krańcowego, gdzie strumień jonowy aktywuje proces mobilizacji prowadzący do wydzielania przekaźnika nerwowego i „przewodzenia” do komórki postsynaptycznej. Takie komórki, które odbierają bodźce od centralnego i obwodowego układu nerwowego w postaci przekaźników nerwowych nazwane są „komórkami wzbudzonymi”. Komórkami wzbudzonymi są komórki takie jak nerwowe, komórki mięśnia gładkiego, komórki sercowe i gruczoły. Skutkiem działania przekaźnika nerwowego na komórkę wzbudzoną może być wywołanie potencjału postsynaptycznego zarówno wzbudzającego, jak i hamującego (odpowiednio: EPSP lub IPSP), w zależności od natury receptora postsynaptycznego dla konkretnego przekaźnika nerwowego i liczby innych obecnych przekaźników nerwowych. Czy konkretny przekaźnik nerwowy powoduje wzbudzenie lub inhibicję zależy głównie od kanałów jonowych, które otwarte są w postsynaptycznej membranie (tj. we wzbudzonej komórce).
EPSPy zazwyczaj wynikają z miejscowej depolaryzacji membrany związanej ze zwiększeniem przepuszczalności na kationy (głównie Na+ i K+), natomiast IPSPy wynikają ze stabilizacji lub hiperpolaryzacji wzbudzenia membrany związanego ze zwiększeniem przepuszczalności głównie na mniejsze jony (w tym K+ i Cl). Przykładowo, przekaźnik nerwowy acetylocholina wzbudza w połączeniach mięśni szkieletowych, poprzez otwieranie przepuszczalnych kanałów na Na+ i K+. W innych synapsach, takich jak komórki sercowe, acetylocholina może mieć właściwości inhibitujące, wynikające po pierwsze ze zwiększenia przewodnictwa K+.
Skutek biologiczny związków według wynalazku wynika z modulacji konkretnego podtypu receptora acetylocholiny. W związku z tym, ważnym jest zrozumienie różnic pomiędzy dwoma podtypami receptorów. Dwie różne podgrupy receptorów acetylocholiny definiowane są jako nikotynowe receptory acetylocholiny i muskarynowe receptory acetylocholiny. (Patrz Goodman i Oilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics).
W odpowiedziach tych podtypów receptorów pośredniczą dwie całkowicie różne klasy drugich układów przekaźnikowych. W przypadku uaktywnienia nikotynowego receptora acetylocholiny, odpowiedzią jest zwiększony strumień charakterystycznych pozakomórkowych jonów (np. Na+, K+ i Ca++) przez membranę neuronową. Dla porównania, uaktywnienie muskarynowego receptora acetylocholiny, prowadzi do zmian w układach wewnątrzkomórkowych zawierających cząsteczki kompleksowe, takie jak G-białka i fosforany inositolu. W związku z tym, konsekwencje biologiczne uaktywnienia nikotynowego receptora acetylocholiny są różne od tych, powstałych z uaktywnienia muskarynowego receptora acetylocholiny. W podobny sposób, inhibicja nikotynowego receptora acetylocholiny powoduje skutki biologiczne, które są odmienne i różne od tych, powstałych z inhibicji receptora muskarynowego.
PL 200 427 B1
Jak przedstawiono powyżej, dwoma głównymi miejscami, w których stosuje się związki lękowe wpływające na chemiczne przewodzenie synaptyczne są membrana presynaptyczna oraz membrana postsynaptyczna. Działanie leków skierowanych do miejsca presynaptycznego może być przeprowadzane za pośrednictwem receptorów presynaptycznych odpowiadających na działanie przekaźnika nerwowego, który uwolnił taką samą strukturę wydzieloną (tj. przez autoreceptor), lub przez receptor presynaptyczny, który odpowiada do innego przekaźnika nerwowego (tj. przez heteroreceptor). Działanie leków skierowanych na membranę postsynaptyczna naśladuje działanie endogennego przekaźnika nerwowego lub inhibituje interakcje endogennego przekaźnika nerwowego z receptorem postsynaptycznym.
Klasycznymi przykładami leków, które modulują wzbudzenie membrany postsynaptycznej są nerwowo-mięśniowe środki blokujące, które reagują z nikotynowymi receptorami acetylocholiny blokującymi kanał w mięśniu szkieletowym, przykładowo środki współzawodniczące (stabilizujące), takie jak kurara lub środki depolaryzujące, jak np. sukcynilocholina.
W centralnym układzie nerwowym (CNS), komórki postsynaptyczne mogą mieć wiele uderzających w nie przekaźników nerwowych. W związku z tym trudnym jest zbadanie dokładnej równowagi sieci chemicznego przewodzenia synaptycznego wymaganej do kontroli danej komórki. Jednakże, w przypadku wyznaczenia związków, które selektywnie wpływają jedynie na jeden presynaptyczny lub postsynaptyczny receptor, możliwym jest modulacja równowagi sieci wszystkich innych wkładów. Jednoznacznym jest jednak, że im więcej zrozumie się na temat chemicznego przewodzenia synaptycznego w zaburzeniach CNS, łatwiej będzie zaprojektować leki do leczenia takich zaburzeń.
Znajomość działania określonych przekaźników nerwowych na CNS umożliwia zapobieganie zaburzeniom, które można leczyć przy użyciu pewnych leków aktywnych CNS. Przykładowo, dopamina znana jest jako ważny przekaźnik nerwowy centralnego układu nerwowego u ludzi i zwierząt. Farmakologia dopaminy została opisana przez Roth i Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons”, W: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom i D.J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, strony 227-243). U pacjentów z chorobą Parkinsona obserwuje się głównie spadek dopaminy zawierającej neurony ścieżki nigrostriatal, powodujący duży spadek kontroli motorycznej. Zbadano, iż skuteczne jest leczenie uzupełniające niedobór dopaminy przy użyciu związków miemetycznych dopaminy, jak również przez zastosowanie środków farmakologicznych modyfikujących uwalnianie dopaminy i innych przekaźników nerwowych („Parkinson's Disease”, W: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, strony 1479-1484).
Wciąż poszukuje się nowych i selektywnych środków kontroli przekaźnika nerwowego, w nadziei iż jeden lub więcej mogłyby być przydatne w ważnych, lecz wciąż słabo kontrolowanych stanach chorobowych lub modelach behawioralnych. Przykładowo demencja, jak w przypadku choroby Alzheimera lub Parkinsona, jest wciąż nieuleczalna. Symptomy chronicznego alkoholizmu lub po rzuceniu palenia związane są aspektami centralnego układu nerwowego, tak jak w przypadku zaburzenia behawioralnego - braku uwagi na skutek nadpobudliwości (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) (ADHD). Odkryto bardzo niewiele specyficznych środków do leczenia takich schorzeń oraz innych pokrewnych zaburzeń.
Bardziej kompletna dyskusję na temat możliwości zastosowania jako środków aktywnych CNS, związków o aktywności jako ligandów cholinergicznych selektywnych wobec neuronowych receptorów nikotynowych, (tj. w celu kontroli chemicznego przewodzenia synaptycznego) ujawniono w opisie patentowym US 5,472,958, wydanym na Gunn i in., dnia 5 grudnia 1995, który podany jest tutaj jako odnośnik literaturowy.
Znani agoniści acetylocholiny są terapeutycznie podoptymalne w leczeniu powyżej omówionych schorzeń. Przykładowo, takie związki mają niekorzystne właściwości farmakokinetyczne (tj. arekolina i nikotyna), niski potencjał i odznaczają się brakiem selektywności (tj. nikotyna), słabą penetracją CNS (tj. karbachol) lub słabą przyswajalnoscią podczas podawania doustnego (tj. nikotyna). Ponadto, inne środki powodują wiele niepożądanych akcji agonisty centralnego, w tym hipotermię, zaburzenia ruchu i drgawki oraz obwodowe skutki uboczne, w tym zwężenie źrenicy, łzawienie, wypróżnienie oraz tachykardia (Benowitz i in., w: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Russell, & I.P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, str. 112-157, i M. Davidson, i in., w Current Research w Alzheimer Therapy, E. Giacobini i R. Becker, ed., Taylor & Francis: New York, 1988, str. 333-336).
Williams i in. ujawnił zastosowanie cholinergicznych modulatorów kanałowych w leczeniu schorzeń Parkinsona i Alzheimera (M. Williams i in., „Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine”, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, str. 1035-1045 (1996). Salin-Pascual i in. ujawnił krótkotrwałe polepszenie u pacjentów niepalących cierpiących na depresje, na skutek leczenia przy
PL 200 427 B1 użyciu plastrów nikotynowych (R. J.Salin-Pascual i in., „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches w Non-Smoking Patients with Major Depression”, J. Clin. Psychiatry, v. 57 str. 387-389 (1996).
W opisie patentowym US 5,604,245 ujawniono 2-pirydyny podstawione 4-aminopiperydyną jako agoniści serotoninergiczne. W opisie patentowym EP 156433B1 ujawniono pewne pirydazyny podstawione azacyklami jako środki przeciwwirusowe. Azacykliczne pirydazyny według wynalazku różnią się tym, że azacykl podstawiony jest podstawnikiem alkiloamino lub dialkiloamino. W opisach patentowych US 4,592,866 A.D. Gale, 4,705,853 A.D. Cale, 4,956,359 Taylor i in. oraz 5,037,841 Schoehe i in. i w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 296560A2 Sugimoto i in. ujawniono azacykle pirolidynę i azetydynę podstawione w 3 pozycji.
Lin w opisie patentowym US 5,278,176 wydanym 11 stycznia 1994 ujawnił pewne pokrewne związki nikotyny mające zastosowanie we wspomaganiu funkcji poznawczych. Gunn i in., w opisie patentowym US 5,472,958, wydanym 5 grudnia 1995 ujawnił również 2-(nitrofenoksymetylo)-heterocykliczne związki o podobnych funkcjach.
Lin i in. w opisie patentowym US 5,629,325, wydanym 13 maja 1997, ujawnił pewne (piryd-3-yloksymetylo)heterocykliczne związki przydatne w kontroli chemicznego przewodzenia synaptycznego.
W publikacji WO 94/08922 ujawniono związki eteru pirydylowego wspomagające funkcje poznawcze. W amerykańskich zgłoszeniach patentowych 08/474,873 i 08/485,537 ujawniono pewne podstawione związki eteru pirydylowego jak również inne związki, które działają w receptorze nikotynowym acetylocholiny stymulując lub inhibitując uwalnianie przekaźnika nerwowego. W publikacji WO 96/31475 ujawniono pewne 3-podstawione pochodne pirydyny, które ujawniono jako przydatne w wielu zaburzeniach jako modulatory receptorów acetylocholiny. Niektóre z powyżej przytoczonych referencji nawiązują do kontroli bólu, jako potencjalnego zastosowania. Zgłaszający odkryli, iż związki o wzorze I pokazane poniżej, odznaczają się nieoczekiwanym i zaskakującym skutkiem przeciwbólowym.
Ponadto, modulatory kanałowe acetylocholiny można stosować w leczeniu bólu. Badania nad kolejnymi silnymi i bardziej skutecznymi regulatorami bólu lub środkami przeciwbólowymi są wciąż ważnym celem prowadzonych badań w środowisku medycznym. Istnieje wiele medycznych zaburzeń i stanów wywołujących ból, co jest częścią takich zaburzeń i stanów. Zmniejszenie bólu jest głównym zadaniem w polepszaniu lub leczeniu całkowitego schorzenia lub stanu. Ból i ewentualne jego usunięcie wpływa na stan psychiczny i fizyczny każdego pacjenta. Jeden środek przeciwbólowy lub ich klasa, mogą nie być skuteczne w przypadku indywidualnego pacjenta lub ich grupy, co prowadzi do potrzeby odkrycia kolejnych związków lub środków farmaceutycznych, które posiadałyby skuteczne właściwości przeciwbólowe. Leki zawierające opioidy i nie zawierające opioidów stanowią dwie główne klasy skutecznych leków przeciwbólowych (Dray, A. i Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253-280, 1996). Opioidy, takie jak morfina, reagują jako receptory opioidu w mózgu, które blokują przewodzenie sygnałów bólowych z mózgu i rdzenia kręgowego (Chemey, N.I., Drug, 51:713-737, 1996). Opioidy, takie jako morfina są nadużywane oraz powodują uzależnienie. Leki nie zawierające opioidów, takie jak niesteroidowe przeciwzapalne środki (NSAID), zazwyczaj, lecz nie w każdym przypadku, blokują wytwarzanie prostaglandyn w celu zapobieżeniu sensybilizacji zakończeń nerwowych ułatwiających dotarcie sygnałów bólowych do mózgu (Dray, i in, Trends w Pharmacol. Sci., 15: 190-197, 1994., Carty, T.J. i Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects w treating inflammatory diseases”, W: Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, i J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Rozdz. 19., str. 391411). Większość powszechnie sprzedawanych bez recepty (BR) NSAID jest związanych z co najmniej z jednym skutkiem ubocznym lub innym, takim jak wrzody żołądka lub ból. Przykładowo NSAID, takie jak aspiryna, znane są również jako powodujące podrażnienia lub wrzody żołądka oraz dwunastnicy.
Wykazano, iż pewne związki, z pierwszorzędowymi wskazaniami medycznymi innymi niż przeciwbólowe, skuteczne są w niektórych typach kontroli bólu. Takie związki zakwalifikowano jako przeciwbólowe środki wspomagające i obejmują one tricykliczne środki przeciwdepresyjne (TCA) i niektóre środki przeciwdrgawkowe takie jak gabapentin (Williams i in., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500). Dokładny mechanizm działania takich leków nie jest w pełni znany, lecz coraz powszechniej są one stosowane w leczeniu, zwłaszcza bólu powstałego z urazu nerwu na skutek obrażenia, napromieniowania lub choroby.
Związki według obecnego wynalazku są nowe i znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń i chorób tutaj wymienionych.
Związki według wynalazku znajdują również zastosowanie, gdy stosowane są w połączeniu z opioidem, takim jak morfina, lub niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym takim jak aspiryna, lub
PL 200 427 B1 tricyklicznym środkiem przeciwdepresyjnym, lub środkiem przeciwdrgawkowym takim jak gabapentin lub pregabalin w leczeniu zaburzeń i stanów medycznych tutaj wymienionych.
Przedmiotem wynalazku są związki amionoazacykliczne o wzorze I z-r3
I, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Z oznacza:
nr,r2 rB
R1i R2 niezależnie wybrane są z grupy obejmującej wodór i alkil,
A i B są niezależnie nieobecne lub niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkenyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, alkil, alkinyl, karboksy, fluorowcoalkil, fluorowiec, hydroksy i hydroksyalkil,
R3 oznacza:
R4 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkil i fluorowiec,
R5 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkoksy, alkil, fluorowiec, nitro i -NR10R11, w którym R10 i R11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór i niższy alkil,
R6 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkenyl, alkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkil, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkil, alkil, alkilokarbonyl, alkilokarbonyloksy, alkilotio, alkinyl, amino, aminoalkil, aminokarbonyl, aminokarbonyloalkil, aminosulfonyl, karboksy, karboksyalkil, cyjano, cyjanoalkil, formyl, formyloalkil, fluorowcoalkoksy, fluorowcoalkil, fluorowiec, hydroksy, hydroksyalkil, merkapto, merkaptoalkil, nitro, 5-tetrazolil, -NR7SO2R8, -C(NRy)NRgRg, -C^CfNRyjNRgRg, -C(NORy)Rg, -C(NCN)R7, -C(NNRyRg)Rg, -S(O)2ORy i -S(O)2Ry oraz
R7, Rg i Rg są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór i alkil, gdzie niższy alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4 alkilu, alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C10 alkilu, alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C10 alkenylu, alkinyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C10 alkinylu, a amino oznacza -NR20R21, gdzie R20 i R21 są niezależnie wybrane spośród wodoru, alkilu i alkilokarbonylu.
Korzystnym związkiem jest
N-[(3S)1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloamina.
Inne korzystne związki, to związki wybrane z grupy, w skład której wchodzą:
(3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N,N-dimetyloamina, (3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloamina,
N-[(3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N,N-dimetyloamina,
1-(6-chloro-3-pirydynylo)-3-pirolidynyloamina, (3S)-1-(3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-metylo-N-[(3S)-1-(3-pirydynylo)pirolidynylo]amina,
1-(3-pirydynylo)-3-pirolidynyloamina, (3R)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynyloamina,
N-metylo-N-{(3R)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynylo}amina, (3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynyloamina,
N-metylo-N-{(3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynylo}amina, (3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloamina, (3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynynylo]-N-metyloamina, (3S)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
PL 200 427 B1
N-[(3S)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloamina, (3R)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3R)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloamina, (3S)-1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(35)-1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloamina, (3S)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3S)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloamina, (3R)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3R)-1-(6-fluuro-5-metylo-o-3irydynylo)pirc)lidynylo]-N-metyloamina.
(3S)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-metnlo-N-[(3S))--(5-nitlΌ-5-5iroyynylo-pirolldnnnlo]amina.
(3R)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynyloamina.
N-metnlo-N-[(3R))--(5-nitro-5-5iroyynylcOpirolldynylo]amina. oraz (2S.3R)-2-(chlorometylo)-1-(3-pirydynylo)pirolidynyloamina.
Powyższe przykładowe związki można otrzymać przy użyciu znanych procedur chemii syntetycznej. procedur przedstawionych na schematach i w obecnie ujawnionych przykładach.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia. które poprawia kontrola uwalniania neurotransmitera u ssaka w potrzebie takiego leczenia. przy czym zaburzeniem jest ból.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia. które poprawia kontrola uwalniania neurotransmitera u ssaka w potrzebie takiego leczenia. przy czym zaburzenie jest wybrane z grupy obejmującej chorobę Alzheimera. chorobę Parkinsona. brak uwagi na skutek nadpobudliwości. depresję. syndrom po rzuceniu palenia. syndrom Tourettea i schizofrenię.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku w połączeniu z opioidem i farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do wytwarzania leku do leczenia bólu u ssaków w potrzebie takiego leczenia.
Definicje stosowanych terminów:
Terminy stosowane w opisie oraz zastrzeżeniach patentowych mają następujące znaczenia:
Stosowany tu termin „alkeny” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający od 2 do 10 atomów węgla. a zwłaszcza od 2 do 6 atomów węgla. oraz zawierający co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel. powstałe na skutek usunięcia dwóch atomów wodoru. Przykładowymi alkenylami są (lecz nie jest to ograniczeniem): etenyl. 2-propenyl. 2-metylo-2-propenyl. 3-butenyl. 4-pentenyl. 5-heksenyl. 2-heptenyl. 2-metylo-1-heptenyl i 3-decenyl.
Stosowany tu termin „alkoksy” oznacza grupę alkilową. przyłączoną do części związku macierzystego poprzez część oksylową. tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi alkoksy są (lecz nie jest to ograniczeniem): metoksy. etoksy. propoksy. 2-propoksy. butoksy. tert-butoksy. pentyloksy i heksyloksy.
Stosowany tu termin „alkoksyalkoksy” oznacza grupę alkoksylową. przyłączoną do części związku macierzystego poprzez kolejną grupę alkoksylową. tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi alkoksyalkoksy są (lecz nie jest to ograniczeniem): tert-butoksymetyl. 2-etoksyetyl. 2-metoksyetyl i metoksymetyl.
Stosowany tu termin „alkoksyalkil” oznacza grupę alkoksylową. przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę karbonylową. tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi alkoksykarbonylami są (lecz nie jest to ograniczeniem): metoksykarbonyl. etoksykarbonyl i tert-butoksykarbonyl.
Stosowany tu termin „alkoksykarbonyloalkil” oznacza grupę alkoksykarbonylową. przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę alkilową. tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi alkoksykarbonyloalkilami są (lecz nie jest to ograniczeniem): 3-metoksykarbonylopropyl. 4-etoksykarbonylobutyl i 2-tert-butoksykarbonyloetyl.
Stosowany tu termin „alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch wodorowęglanu zawierający od 1 do 10 atomów węgla. zwłaszcza korzystnie od 1 do 6 atomów węgla. Przykładowymi alkilami są (lecz nie jest to ograniczeniem): metyl. etyl. n-propyl. izo-propyl. n-butyl. sec-butyl. izo-butyl. tertbutyl. n-pentyl. izopentyl. neopentyl. n-heksyl. 3-metyloheksyl. 2.2-dimetylopentyl. 2.3-dimetylopentyl. n-heptyl. n-oktyl. n-nonyl i n-decyl.
PL 200 427 B1
Stosowany tu termin „alkilokarbonyl” oznacza grupę alkilową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę karbonylową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi alkilokarbonylami są (lecz nie jest to ograniczeniem): acetyl, 1-oksopropyl, 2,2-dimetylo-1-oksopropyl, 1-oksobutyl i 1-oksopentyl.
Stosowany tu termin „alkilokarbonyloksy” oznacza grupę alkilokarbonylową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez część oksy, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi alkilokarbonyloksy są (lecz nie jest to ograniczeniem): acetyloksy, etylokarbonyloksy i tert-butylokarbonyloksy.
Stosowany tu termin „alkilotio” oznacza grupę alkilową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez część tio, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi związkami alkilotio są (lecz nie jest to ograniczeniem): metylosulfanyl, etylsulfanyl, tert-butylsulfanyl i heksylosulfanyl.
Stosowany tu termin „alkinyl” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający od 2 do 10 atomów węgla, a zwłaszcza korzystnie od 2 do 6 atomów węgla, oraz zawierający co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel. Przykładowymi alkilnylami są (lecz nie jest to ograniczeniem): acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl i 1-butynyl.
Stosowany tu termin „amino” oznacza grupę -NR20R21, w której R20 i R21 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, alkil i alkilokarbonyl, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi związkami amino są (lecz nie jest to ograniczeniem): amino, metyloamino, dimetyloamino, etyloamino i metylokarbonyloamino.
Stosowany tu termin „aminoalkil” oznacza grupę aminową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę alkilową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi aminoalkilami są (lecz nie jest to ograniczeniem): aminometyl, (metyloamino)metyl, 2-aminoetyl i (dimetylamino)metyl.
Stosowany tu termin „aminokarbonyl” oznacza grupę aminową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę karbonylową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi aminokarbonylami są (lecz nie jest to ograniczeniem): aminokarbonyl, dimetyloaminokarbonyl, metyloaminokarbonyl i etyloaminokarbonyl.
Stosowany tu termin „aminokarbonyloalkil” oznacza grupę aminokarbonylową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę alkilową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi aminokarbonylo są (lecz nie jest to ograniczeniem): 2-amino-2-oksoetyl, 2-(metyloamino)-2-oksoetyl, 4-amino-4-oksobutyl i 4-(dimetyloamino)-4-oksobutyl.
Stosowany tu termin „aminosulfonyl” oznacza grupę aminową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę sulfonylową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi aminosulfonylami są (lecz nie jest to ograniczeniem): aminosulfonyl, dimetyloaminosulfonyl, metyloaminosulfonyl i etyloaminosulfonyl.
Stosowany tu termin „aryl” oznacza układ pierścienia monocyklicznego, lub też połączonego układu bicyklicznego pierścieni, w którym połączone pierścienie są aromatyczne. Przykładowymi arylami są (lecz nie jest to ograniczeniem): azulenyl, indanyl, indenyl, napftyl, fenyl i tetrahydronaftyl.
Grupy arylowe według wynalazku mogą być podstawione przez 1, 2 lub 3 podstawniki, niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkenyl, alkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkil, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkil, alkil, alkilokarbonyl, alkilokarbonyloksy, alkilotio, alkinyl, amino, aminosulfonyl, karboksy, karboksyalkil, cyjano, cyjanoalkil, formyl, formyloalkil, fluorowiec, fluorowcoalkil, hydroksy, hydroksyalkil, merkapto i nitro.
Stosowany tu termin „karbonl” oznacza grupę -C(O)-.
Stosowany tu termin „karboksy” oznacza grupę -CO2H.
Stosowany tu termin „karboksyalkil” oznacza grupę karboksylową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę alkilową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi karboksyalkilami są (lecz nie jest to ograniczeniem): karboksymetyl, 2-karboksyetyl i 3-karboksypropyl.
Stosowany tu termin „cyjano” oznacza grupę -CN.
Stosowany tu termin „cyjanoalkil” oznacza grupę cyjanową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę alkilową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi cyjanoalkilami są (lecz nie jest to ograniczeniem): cyjanometyl, 2-cyjanoetyl i 3-cyjanopropyl.
Stosowany tu termin „formyl” oznacza grupę -C(O)H.
Stosowany tu termin „formyloalkil” oznacza grupę formylową, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę alkilową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi cyjanoalkilami są (lecz nie jest to ograniczeniem): formylometyl i 2-formyloetyl.
Stosowany tu termin „fluorowco” lub „fluorowiec”, oznacza -Cl, -Er, -I lub -F.
Stosowany tu termin „fluorowcoalkoksy” oznacza co najmniej jeden fluorowiec, przyłączony do części związku macierzystego poprzez grupę alkoksylową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi
PL 200 427 B1 związkami fluorowcoalkoksylowymi są (lecz nie jest to ograniczeniem): chlorometoksy, 2-fluoroetoksy, trifluorometoksy i pentafluoroetoksy.
Stosowany tu termin „fluorowcoalkil”, oznacza co najmniej jeden fluorowiec, przyłączony do części związku macierzystego poprzez grupę alkilową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi fluorowcoalkilami są (lecz nie jest to ograniczeniem): chlorometyl, 2-fluoroetyl, trifluorometyl, pentafluoroetyl i 2-chloro-3-fluoropentyl.
Stosowany tu termin „heterocykl” lub „heterocykliczny” oznacza układy pierścieni monocykliczne, bicykliczne lub tricykliczne. Przykładami układów pierścieniowych monocyklicznych są związki z 3lub 4-członowymi pierścieniami zawierające heteroatom, niezależnie wybrany z grupy obejmującej tlen, azot i siarka, lub też związki z 5-, 6- lub 7-członowymi pierścieniami zawierające jeden, dwa, lub trzy heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę. 5-członowe pierścienie zawierają od 0-2 wiązań podwójnych, natomiast 6- i 7-członowe pierścienie zawierają od 0-3 wiązań podwójnych. Przykładami układów o pierścieniach monocyklicznych są (lecz nie jest to ograniczeniem): azetydynyl, azepinyl, azyrydinyl, diazepinyl, 1,3-dioksolanyl, dioksanyl, ditianyl, furyl, imidazolil, imidazolinyl, imidazolidynyl, izotiazolil, izotiazolinyl, izotiazolidynyl, izoksazolil, izoksazolinyl, izoksazolidynyl, morfolinyl, oksadiazolil, oksadiazolinyl, oksadiazolidynyl, oksazolil, oksazolinyl, oksazolidynyl, piperazynyl, piperydynyl, piranyl, pirazynyl, pirazolil, pirazolinyl, pirazolidynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirydazynyl, pirolil, pirolinyl, pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrazynyl, tetrazolil, tiadiazolil, tiadiazolinyl, tiadiazolidynyl, tiazolil, tiazolinyl, tiazolidynyl, tienyl, tiiomorfolinyl, 1,1-dioksidotiomorfolinyl (sulfon tiomorfoliny), tiopiranyl, triazinyl-triazolil i tritianyl. Przykładami układów o pierścieniach bicyklicznych są przykłady dla powyżej wymienionych układów o pierścieniach monocyklicznych przyłączone do grupy arylowej tak jak tu zdefiniowano, do grupy cykloalkilowej tak jak tu zdefiniowano lub innego układu o pierścieniach monocyklicznych. Przykładami układów o pierścieniach bicyklicznych są (lecz nie jest to ograniczeniem): benzymidazolil, benzotiazolil, benzotienyl, benzoksazolil, benzofuranyl, benzopiranyl, benzotiopiranyl, benzodioksynyl, 1,3-benzodioksolil, cynnolinyl, indazolil, indolil, indolinyl, indolizynyl, naftorydynyl, izobenzofuranyl, izobenzotienyl, izoindolil, izoindolinyl, izochinolinyl, ftalazynyl, piranopirydyl, chinolinyl, chinolizynyl, chinoksalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl i tiopiranopirydyl. Przykładami układów tricyklicznych są każdy z przedstawionych powyżej układów pierścieni bicyklicznych przyłączonych do grupy arylowej, tak jak tu przedstawiono, grupy cykloalkilowej, tak jak tu przedstawiono, lub układu pierścieni monocyklicznych. Przykładami układów pierścieni tricyklicznych są (lecz nie jest to ograniczeniem): akrydynyl, karbazolil, karbolinyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, naftofuranyl, naftotiofenyl, oksanotrenyl, fenazynyl, fenoksatynyl, fenoksazynyl, fenotiazynyl, tiantrenyl, tioksantenyl i ksantenyl.
Związki heterocykliczne według wynalazku mogą być podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej alkenyl, alkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkil, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkil, alkil, alkilokarbonyl, alkilokarbonylooksy, alkilotio, alkinyl, amino, aminosulfonyl, karboksy, karboksyloalkil, cyjano, cyjanoalkil, formyl, formyloalkil, fluorowiec, fluorowcoalkil, hydroksy, hydroksyalkil, merkapto i nitro.
Stosowany tu termin „hydroksy” oznacza grupę -OH.
Stosowany tu termin „hydroksyalkil” oznacza grupę hydroksy, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę alkilową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi hydroksyalkilami są (lecz nie jest to ograniczeniem): hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl i 2-etylo-4-hydroksyheptyl.
Stosowany tu termin „niższy alkoksy” oznacza zbiór alkoksy obecnie przedstawiony i dotyczy grupy niższego alkilu, przyłączonego do części związku macierzystego poprzez grupę oksy, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi niższych alkoksy są (lecz nie jest to ograniczeniem): metoksy, etoksy, propoksy, 2-propoksy, butoksy i tert-butoksy.
Stosowany tu termin „niższy alkil” oznacza zbiór alkili obecnie przedstawionych i dotyczy grupy węglowodorów o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, zawierających od 1 do 4 atomów węgla. Przykładami niższych alkili są: metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl i tert-butyl.
Stosowany tu termin „niższy alkinyl” oznacza zbiór alkinyli obecnie przedstawionych i dotyczy grupy węglowodorów o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, zawierających od 2 do 4 atomów węgla oraz co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel. Przykładami niższych alkinyli są (lecz nie jest to ograniczeniem): acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl i 3-butynyl.
Stosowany tu termin „merkapto” oznacza grupę -SH.
PL 200 427 B1
Stosowany tu termin „merkaptoalkil” oznacza grupę merkapto, tak jak tu przedstawiono, przyłączoną do części związku macierzystego poprzez grupę alkilową, tak jak tu przedstawiono. Przykładowymi merkaptoalkilami są (lecz nie jest to ograniczeniem): sulfanylometyl, 2-sulfanyloetyl i 3-sulfanylopropyl.
Stosowany tu termin „grupa ochronna azotu” lub „N-chroniąca grupa” oznacza takie grupy, które mają na celu ochronę grupy aminowej przed niepożądanymi reakcjami podczas etapów syntetycznych. Grupy ochronne azotu obejmują: karbamiany, amidy, pochodne N-benzylu i pochodne imin. Korzystnymi grupami ochronnymi azotu są acetyl, benzoil, benzyl, benzyloksykarbonyl (Cbz), formyl, fenylosulfonyl, piwaloil, tert-butoksykarbonyl (Boc), trifluoroacetyl i trifenylometyl (trityl). Zwyczajowo stosowane grupy N-chroniące ujawniono w T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups w Organie Synthesis, 3 edycja, John Wiley & Sons, New York (1999).
Stosowany tu termin „nitro” oznacza grupę -NO2.
Stosowany tu termin „okso” oznacza cześć =O.
Stosowany tu termin „oksy” oznacza część -O-.
Stosowany tu termin „sulfonyl” oznacza grupę -SO2Stosowany tu termin „tio” oznacza część -S-.
Związki według obecnego wynalazku mogą występować jako stereoizomery, z centrami asymetrycznymi lub chiralnymi. Stereoizomery oznaczono jako „R” lub „S”, w zależności od konfiguracji podstawników wokół chiralnego atomu węgla. Oznaczenia „R” i „S” oznaczają konfiguracje przedstawioną w (IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30). Dokładniej, stereochemia atomu węgla w pierścieniu, który przyłączony jest do azotu -NR1R2, co pokazano we wzorze I, może być zarówno (R) jak i (S), chyba że zaznaczono inaczej.
W obecnym wynalazku ujawniono wiele stereoizomerów i ich mieszaniny, które zwłaszcza mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku. Stereoizomery obejmują enancjomery, diastereoizomery oraz mieszaniny enancjomerów i diastereoizomerów. Poszczególne stereoizomery związków według wynalazku można otrzymać syntetycznie, przy użyciu komercyjnie dostępnych materiałów wyjściowych zawierających centra asymetryczne lub chiralne, lub przygotowując racemiczną mieszaninę i następnie rozkład, co znane jest fachowcom. Sposoby rozpadu przebiegają następująco: (1) przyłączanie mieszaniny enancjomerów do chiralnego środka pomocniczego, separacja powstałej mieszaniny diastereoizomerów przez rekrystalizację lub chromatografię i następnie uwalnianie optycznie czystego produktu ze środka pomocniczego, lub (2) bezpośrednia separacja mieszaniny optycznych enancjomerów na chiralnych kolumnach chromatograficznych.
Związki według wynalazku można stosować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych soli nieorganicznych lub kwasów organicznych. Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza takie sole, które w zakresie oceny medycznej odpowiednie są do stosowania w kontakcie z tkankami ludzkimi i niższych zwierząt, bez powodowania toksyczności, podrażnień, odpowiedzi alergicznej i podobnych, i które są współmierne z rozsądnym stosunkiem zysk/ryzyko.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole znane są ze stanu techniki. Przykładowo, S. M. Berge i in. ujawnił farmaceutycznie dopuszczalne sole w szczegółach w (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 i nast.). Sole można otrzymać in situ podczas końcowej izolacji i oczyszczania związków według wynalazku lub oddzielnie, poprzez reakcję wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym. Przykładowymi solami addycyjnymi kwasów, lecz nie jest to ograniczeniem, octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparynian, benzoesan, benzenosulfonian, bisiarczan, maślan, kamforynian, kamforosulfonian, diglukonian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian (izotionian), mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, palmitynian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenyloropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, fosforan, glutaminian, diwęglan, p-toluenosulfonian i undekanian. Również, podstawowe grupy zawierające azot mogą być przekształcone w czwartorzędowe przy użyciu takich środków jak halogenki niższych alkili, takich jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu, siarczany dialkilu takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, halogenki o długim łańcuchu takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aryloalkilu takie jak bromki benzylu i fenyloetylu i inne. Otrzymuje się w związku z powyższym wodę lub produkty rozpuszczalne w oleju lub podlegające dyspersji. Przykładami kwasów, które można zastosować w otrzymywaniu farmaceutycznie dopuszczalnych soli po addycji kwasowej są kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy oraz kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy.
PL 200 427 B1
Sole addycyjne zasad można otrzymać in situ podczas końcowej izolacji i oczyszczania składników według wynalazku, poprzez reakcje kwasu karboksylowego zawierającego część z odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan farmaceutycznie dopuszczalnego kationu metalu lub z amoniakiem lub z pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową organiczną aminą. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, lecz nie jest to ograniczeniem, kationy na bazie metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole litu, sodu, potasu, wapnia, magnezu i glinu oraz podobne oraz nietoksyczne czwartorzędowe kationy amoniaku i aminy, w tym amon, tetrametyloamon, tetraetyloamon, metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, trietyloamina, dietyloamina, etyloamina i podobne. Innymi przedstawicielami organicznych amin przydatnymi w otrzymywaniu soli po addycji kwasowej są etylenodiamina, etanoloamina, dietanoloamina, piperydyna, piperazyna i podobne.
Dane in vitro
Oznaczanie potencjałów wiążących nikotynowego receptora acetylocholiny
Związki według wynalazku poddano oznaczeniom in vitro wobec nikotynowego receptora acetylocholiny, tak jak opisano poniżej. Związki te okazały się skutecznymi spoiwami do receptora. Protokoły in vitro do oznaczania potencjałów wiążących ligandów kanałowych nikotynowego receptora acetylocholiny oznaczono następująco.
Wiązanie [3H]-cytyzyna ([3H]-CYT) do neuronowych receptorów nikotynowych acetylocholiny osiągnięto przy użyciu preparatów surowej membrany synaptycznej z całego mózgu szczura (Pabreza i in., Molecular Pharmacol., 1990, 39:9). Umyte błony przed stosowaniem przechowywano w temperaturze -80°C. Zamrożone powielokrotności próbek powoli rozmrażano i rozpuszczano w 20 objętościach buforu (zawierającego: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCh, 2 mM CaCh i 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 4°C). Po odwirowaniu w 20,000x g przez 15 minut, grudki ponownie rozpuszczono w 30 objętościach buforu.
Próbki rozpuszczono w wodzie do otrzymania 10 mM roztworu podstawowego. Każdy roztwór następnie rozcieńczono (1:100) przy użyciu buforu (tak jak powyżej) i kolejno poddano serii siedmiu logarytmicznych rozcieńczeń do otrzymania roztworów o stężeniach od 105 do 1011 M.
Homogenat (zawierający 125-150 ąg białka) dodano do potrójnych rurek zawierających zakres stężeń próbek opisanych powyżej i [3H]-CYT (1,25 nM) w końcowej objętości 500 μΙ. Próbki inkubowano przez 60 minut w temperaturze 4°C, następnie szybko przefiltrowano przez filtry Whatmana GF/B wstępnie nasączonych w 0,5% polietylenoaminie przy użyciu 3 x 4 ml lodowatego buforu. Filtry zliczono w 4 ml Ecolume® (ICN). Niespecyficzne spoiwo oznaczono w obecności 10 μΜ (-)-nikotyny, a wartości oznaczono jako procent całkowitego spoiwa. Wartości IC50 oznaczono przy użyciu RS-1 (BBN) nieliniowego dopasowania krzywej najmniejszych kwadratów i IC50 następnie przekształcono w wartości Ki przy użyciu korekcji Cheng i Prusoff (K,= IC50/1+[ligand]/Kd ligandu).
Wyniki przedstawiono w Tabeli 1.
T a b e l a 1 Dane wiązania
Numer przykładu Średnia Ki (nM)
1 2
1 44
2 0,10
3 61
4 0,22
5 5,5
6 100
7 0,12
8 0,23
9 2,0
10 0,15
PL 200 427 B1 cd. tabeli 1
1 2
11 3,0
12 114
13 1,0
14 6,3
15 0,03
16 5,1
17 0,03
18 0,58
19 0,050
20 0,59
21 0,13
22 13
23 0,13
24 4,1
25 0,34
26 1,5
27 0,44
28 39
29 0,70
30 12
31 3,5
32 195
37 92
38 0,51
39 85
40 5,4
41 0,89
42 83
43 1,1
44 205
45 0,35
46 60
47 0,38
48 166
49 4,8
50 174
51 714
PL 200 427 B1
Dane in vivo
Oznaczenie skuteczności ligandów nikotynowego receptora acetylocholiny jako środków przeciwbólowych na myszach w paradygmatycznej gorącej płytce „Mouse Hot Plate Paradigm”
Zastosowano protokół in vivo w celu oznaczenia skuteczności ligandów nikotynowego receptora acetylocholiny w paradygmatycznej gorącej płytce „mouse hot plate paradigm”.
Dla każdej grupy badawczej wykorzystano oddzielne grupy myszy (n=8/grupę). Wszystkie leki stosowano drogą śródotrzewną. Badane leki rozpuszczono w wodzie, w celu otrzymania roztworu podstawowego 6,2 mM. Zwierzętom podawano roztwór (10 ml/kg wagi ciała) w dawce 62 mikromoli/kg. Niższe dawki podawano podobnie, po kolejnych rozcieńczeniach roztworu podstawowego w przyrostach półlogarytmicznych. Zwierzętom podawano dawki leków 30 minut przed badaniem w gorącej płytce. Stosowaną gorącą płytką był zautomatyzowany monitor znieczulenia (Model #AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). Temperaturę goroącej płytki utrzymywano w 55°C oraz stosowanym czasem wyłączenia było 180 sekund. Stan utajenia do dziesiątego skoku rejestrowano jako pomiar zależny. Wzrost w dziesiątym skoku stanu utajenia względem próby kontrolnej rozpatrywano jako skutek.
W tabeli 2 przedstawiono minimalne skuteczne dawki (MED), wśród badanych dawek, dla których zaobserwowano znaczący skutek, tak jak przedstawiono powyżej, dla związków według wynalazku. Dane wykazują, że wybrane związki według wynalazku wykazują skutek antynocyceptywny, dla dawek w zakresie od 0,62 do 62 umol/kg.
T a b e l a 2
Dane gorącej płytki „Mouse Hot Plate”
Numer przykładu (MED) umol/kg
1 2
1 62
2 6,2
3 62
4 1,9
5 62
7 6,2
8 19
9 62
15 6,2
16 1,9
17 6,2
18 6,2
19 6,2
20 19
21 6,2
22 19
23 62
24 62
25 6,2
29 19
31 6,2
PL 200 427 B1 cd. tabeli 2
1 2
38 6,2
41 19
42 62
43 0,62
45 0,62
46 62
47 1,9
49 62
Postacie dawek do podawania miejscowego związku według wynalazku obejmują proszki, rozpylacze, maści i inhalatory. Związek aktywny miesza się w sterylnych warunkach z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem oraz potrzebnym konserwantm, buforami lub propelentami, które mogą być potrzebne. Preparaty optyczne, maści do oczu, proszki i roztwory również mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.
Aktualne poziomy dawek składników aktywnych w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku można różnicować tak, by otrzymać ilość składnika aktywnego (składników aktywnych), która jest skuteczna w otrzymaniu pożądanej odpowiedzi terapeutycznej u indywidualnego pacjenta, kompozycjach i sposobie podawania. Wybrane poziomy dawek zależne są od aktywności poszczególnego związku, drogi podawania, rozległości leczonego schorzenia i kondycji, jak również historii medycznej leczonego pacjenta. Jednakże możliwym jest w praktyce medycznej stosowanie początkowych dawek związku na niższym poziomie niż ten, wymagany do otrzymania pożądanego skutku terapeutycznego i zwiększanie ich stopniowo do otrzymania pożądanego skutku.
W przypadku stosowania do leczenia powyższych lub innych schorzeń, skuteczna ilość jednego lub więcej związków według obecnego wynalazku może być zastosowana w postaci czystej, lub w przypadku występowania innych postaci, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub proleku. Ewentualnie, związek można podawać w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej wymagany związek w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników. Zwrot „terapeutycznie skuteczna ilość” związku według wynalazku oznacza wystarczającą ilość związku do leczenia zaburzeń, w granicach rozsądnego stosunku korzyść/ryzyko stosowanym w każdym leczeniu medycznym. Zrozumiałym jest, że całkowita dzienna dawka związków i kompozycji według wynalazku decydowana jest przez prowadzącego lekarza i mieści się w zakresie znanych procedur medycznych. Specyficzny, terapeutycznie skuteczny poziom dla poszczególnego pacjenta zależny jest od wielu czynników, w tym od leczonego zaburzenia i jego rozległości, aktywności stosowanych specyficznych związków, wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci i diety pacjenta, czasu podawania, drogi podawania oraz stopnia wydalania zastosowanego specyficznego związku, długości trwania leczenia, leków stosowanych w połączeniu lub równocześnie ze specyficznym związkiem, jak również podobnych czynników dobrze znanych w dziedzinie medycyny. Przykładowo, w zakresie obecnego wynalazku, możliwym jest rozpoczęcie podawania dawek związku na poziomie niższym niż wymagany do osiągnięcia pożądanego skutku terapeutycznego i następnie stopniowe zwiększanie dawek do osiągnięcia pożądanego skutku.
Całkowita dawka dzienna związków według obecnego wynalazku stosowana u ludzi lub niższych zwierząt mieści się w zakresie od około 0,001 do około 1000 mg/kg/dzień. W przypadku podawania doustnego, korzystne dawki mieszczą się w zakresie od około 0,001 do około 5 mg/kg/dzień. W razie potrzeby, skuteczną dzienną dawkę można podzielić na mniejsze dawki i w konsekwencji dawka kompozycji może zawierać takie ilości lub podwielokrotności tworząc dzienną dawkę.
Obecny wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej związki według obecnego wynalazku w połączeniu z jednym lub więcej z nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Kompozycje farmaceutyczne mogą być utworzone jako preparaty do stosowania doustnego w postaci stałej lub ciekłej, do stosowania w zastrzykach pozajelitowych lub podawania odbytniczo.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać ludziom i innym ssakom doustnie, odbytniczo, pozajelitowo, dozbiornikowo, dopochwowo, śródotrzewnowo, miejscowo (jako proszki,
PL 200 427 B1 maści lub krople), policzkowe lub w postaci rozpylacza doustnego lub donosowego. Stosowany tu termin „pozajelitowo” oznacza sposoby podawania, które obejmują zastrzyki dożylne, domięśniowe, śródotrzewne, domostkowe, podskórne i dostawowe oraz infuzję.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku do zastrzyków pozajelitowych obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sterylne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje, jak również sterylne proszki do rozpuszczania przed stosowaniem w sterylnych roztworach lub dyspersjach do zastrzyków. Przykładami odpowiednich wodnych lub niewodnych nośników, rozcieńczalników lub cieczy nośnych są woda, etanol, poliole (takie jak glicerol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy i podobne), oleje roślinne (takie jak olej z oliwek), podlegające wstrzyknięciu estry organiczne (takie jak oleinian) i odpowiednie ich mieszaniny. Odpowiednią płynność można utrzymać przykładowo przy użyciu materiałów powlekających, takich jak lecytyna, poprzez utrzymywanie wymaganej wielkości cząstek w przypadku dyspersji oraz poprzez zastosowanie związków powierzchniowo czynnych.
Takie kompozycje ponadto mogą zawierać dodatki, takie jak konserwanty, środki zwilżające, środki emulgujące i środki dyspergujące. Można zapobiegać akcji mikroorganizmów poprzez zastosowanie różnorodnych środków antybakteryjnych i antygrzybicznych, przykładowo takich jak paraben, chlorobutanol, kwas fenolo sorbinowy i podobne. Może być też pożądanym wprowadzenie środków izotonicznych takich jak cukry, chlorek sodu i podobne. Do przedłużonej absorpcji postaci farmaceutycznej do wstrzykiwania można doprowadzić poprzez dodatek środków opóźniających absorpcję, takich jak monostearynian glinu i żelatyny.
W niektórych przypadkach, w celu przedłużenia skutku działania leku, pożądanym jest spowolnienie absorpcji leku po zastrzyku podskórnym lub domięśniowym. Można to osiągnąć poprzez zastosowanie ciekłych zawiesin materiału krystalicznego lub amorficznego o niskiej rozpuszczalności. Tempo absorpcji leku zależne jest od tempa jego rozpuszczania, które zależne jest od wielkości kryształów i postaci krystalicznej. Ewentualnie, opóźnioną absorpcję leku podanego pozajelitowo można uzyskać poprzez rozpuszczenie lub zawieszenie leku w nośniku oleistym.
Postacie leku o przedłużonym działaniu do zastrzyków otrzymuje się przez tworzenie matryc mikrokapsułek wykonanych z leku w polimerach biodegradowalnych, takich jak polilaktyd-poliglikolid. W zależności od stosunku leku do polimeru oraz natury poszczególnych zastosowanych polimerów, można kontrolować tempo uwalniania leku. Przykładami innych biodegradowalnych polimerów są poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Preparaty o przedłużonym działaniu do zastrzyków można otrzymać przez zamykanie leku w lipozomach lub mikroemulsjach, które kompatybilne są z tkankami ciała.
Kompozycje do zastrzyków mogą być sterylizowane, przykładowo poprzez filtrację przez filtr zatrzymujący bakterie lub przez współzastosowanie środków sterylizujących w postaci sterylnych kompozycji stałych, które rozpuszcza się lub dysperguje tuż przed zastosowaniem w sterylnej wodzie lub innym sterylnym medium do zastrzyków.
Postacie dawek stałych do stosowania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich postaciach dawek stałych substancja aktywna może być zmieszana z co najmniej jednym inertnym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem lub nośnikiem, takim jak cytrynian sodu lub fosforan diwapnia i/lub a) filtrami lub wypełniaczami takimi jak skrobia, laktoza, sacharoza, glukoza, mannit i kwas krzemowy, b) spoiwami takimi jak karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidon, sacharoza i akacja, c) substancjami utrzymującymi wilgoć takimi jak gliceryna, d) środkami rozdrabniającymi takimi jak agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana i tapioki, kwas alginowy, niektóre krzemiany i węglan sodu, e) środkami opóźniającymi roztwór takimi jak parafina, f) przyspieszaczami absorpcji takimi jak czwartorzędowe związki amonu, g) środkami zwilżającymi takimi jak alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu, h) absorbentami takimi jak kaolin i glina bentonitowa oraz i) lubrykantami takimi jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe glikole polietylenowe, laurylo siarczan sodu i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postać dawki może zawierać środki buforujące.
Kompozycje stałe podobnego typu można zastosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach wypełnionych żelatyną, przy użyciu rozczynników takich jak laktoza lub cukier mlekowy, jak również wielkocząsteczkowych glikoli polietylenowych i podobnych.
Postacie dawek stałych w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, pigułek i granulek można wykonać z powłokami i osłonkami, takimi jak powłoczki rozpuszczające się w jelitach i innymi powłokami dobrze znanymi w dziedzinie preparatów farmaceutycznych. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające oraz mogą być w takiej postaci, aby uwalniały jedynie substancję aktywną (substancje aktywne), lub
PL 200 427 B1 selektywnie, w poszczególnej części układu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Przykładami kompozycji substancji do zatapiania, które można dołączyć obejmują substancje polimerowe i woski.
Związki aktywne mogą być również w postaci mikrokapsułek, w razie potrzeby z jednym lub więcej z wyżej wymienionych rozczynników.
Ciekłe postacie dawek do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz związków dodatkowych, postacie dawek ciekłych mogą zawierać inertne rozcieńczalniki zwyczajowo stosowane, takie jak przykładowo woda lub inne rozpuszczalniki, środki rozpuszczające i emulgujące, takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, formamid dimetylowy, oleje (zwłaszcza oleje takie jak bawełniany, z orzechów ziemnych, kukurydziany, z kiełków, kastoreum i sezamowy), glicerol, alkohol tetrahydrofufurylowy, glikole polietylenowe i kwasy tłuszczowe estrów sorbitu i ich mieszaniny.
Oprócz inertnych rozcieńczalników, kompozycje do stosowania doustnego mogą również zawierać dodatki takie jak środki zwilżające, emulgujące i tworzące zawiesinę, środki słodzące, smakowe i nadające zapach.
Zawiesiny, jako dodatek do związków aktywnych, mogą zawierać środki tworzące zawiesinę, takie jak przykładowo etoksylowane alkohole izostearylowe, estry polioksyetylenowe sorbitolu i sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloza, metahydrotlenki glinu, bentonit, agar, tragakant i ich mieszaniny.
Kompozycje do podawania doodbytniczego lub dopochwowego są korzystnie w postaci czopka, który otrzymuje się przez mieszanie związków według wynalazku z odpowiednim, nie wywołującym podrażnień rozczynnikiem lub nośnikiem, takim jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub woskiem do czopków, który jest w postaci stałej w temperaturze pokojowej, natomiast w postaci ciekłej w temperaturze ciała, co powoduje, iż czopek topi się w odbycie lub pochwie uwalniając związek aktywny.
Związki według obecnego wynalazku można podawać w postaci liposomów. Znanym jest w dziedzinie, że liposomy są głównie pochodnymi fosfolipidów lub innych substancji lipidowych. Liposomy utworzone są z mono- lub wielo-płytkowych uwodnionych ciekłych kryształów, które rozproszone są w ośrodku wodnym. Można zastosować każdy z nietoksycznych, fizjologicznie dopuszczalnych i podlegających metabolizmowi lipidów zdolnych do tworzenia liposomów. Kompozycje według wynalazku w postaci liposomów mogą zawierać, jako dodatek do związku według obecnego wynalazku, środki stabilizujące, konserwujące, rozczynniki i podobne. Korzystnymi lipidami są naturalne i syntetyczne fosfolipidy i fosfatydylocholina (lecytyna) stosowane pojedynczo lub razem.
Sposoby tworzenia liposomów znane są ze stanu techniki, jak np. z Prescott, Ed., Methods w Cell Biology, Tom XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 i nast.
Związki według obecnego wynalazku, które utworzone są przez konwersję in vivo innego związku od tego zastosowanego u ssaków, również zawarte są zakresie obecnego wynalazku.
Związki według obecnego wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej, jak również solwatowanej, obejmując postacie uwodnione takie jak półwodzian. Ogólnie, dla celów obecnego wynalazku postacie solwatowane z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak m.in. woda i etanol są równorzędne do postaci niesolwatowanych.
Związki według wynalazku mogą mieć właściwości lecznicze wobec zaburzeń przenoszonych przez centralny układ nerwowy. Następujące odnośniki literaturowe ujawniają różnorodne zaburzenia, na które miały wpływ nikotynowe receptory acetylocholiny: 1) Williams, M, Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045, 2) Arneric, S. P., Sullivan, J. P., Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109, 3) Arneric, S. P., Holladay, M. W. Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest, Drugs (1996) 5(1): 79-100, 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylchloline Receptors w Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222 oraz 5) Lloyd, G K, Menzaghi, F., Bontempi B., Suto, C., Siegel, R., Akong, M., Stauderman, K., Velicelebi, G., Johnson, E., Harpold, M. M. Rao, T S, Sacaan, A. I. Chavez-Noriega, L. E. Washbum, M. S. Vernier, J. M. Cosford, NDP, McDonald, L. A.: The potential of subtypeselective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998)62(17/18): 1601-1606. Takie zaburzenia obejmują, lecz nie jest to ograniczeniem, m.in. następujące: ból (odnośniki 1 i 2), choroba Alzheimera (odnośniki 1-5), choroba Parkinsona (odnośniki 1,4 i 5), zaburzenia pamięci, syndrom Tourette (odnośniki 1,2 i 4), zaburzenia snu (odnośnik 1), brak uwagi na skutek nadpobudliwości (odnośnik 1 i 3), neurozwyrodnienie (odnośniki
PL 200 427 B1 i 3), stwardnienie zanikowe boczne, niepokój (odnośniki 1, 2 i 3), depresja (odnośnik 2), stan pobudzenia maniakalnego, schizofrenia (odnośniki 1, 2 i 4), anoreksja i inne zaburzenia jedzenia, demencja spowodowana chorobą AIDS, padaczka (odnośniki 1, 2 i 4), nietrzymanie moczu (odnośnik 1), choroba Crohna, migreny, PMS, zaburzenie erekcji, nadużywanie leków, rzucenie palenia (odnośniki 1 i 2) oraz syndrom zapalenia jelita (odnośniki 1 i 4).
Skróty
Skróty zastosowane w opisie schematów i przykładów są następujące: Ac oznacza acetyl, AcOH oznacza kwas octowy, BINAP oznacza 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, Boc oznacza tert-butoksykarbonyl, (Boc)2O oznacza diwęglan di-tert-butylu, dba oznacza dibenzylidenoeaceton, DMF oznacza N,N-dimetyloformamid, dppf oznacza 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen, EtOAc oznacza octan etylu, Et2O oznacza eter dietylowy, EtOH oznacza etanol, eq oznacza równoważnik, formalin oznacza roztwór formaldehydu (37% wagowo) w wodzie, HPLC oznacza wysokosprawną chromatografię cieczową, LAH oznacza wodorek litowo glinowy, MeOH oznacza metanol, Ms oznacza mesylanian (SO2CH3), Tf oznacza triflanian (SO2CF3), TFA oznacza kwas trifluorooctowy, THF oznacza tetrahydrofuran, TMS oznacza trimetylosilil, Ts oznacza tosylanian oraz TsOH oznacza kwas para-toluenoesulfonowy.
Otrzymywanie związków według obecnego wynalazku
Związki według obecnego wynalazku zostaną przedstawione w celu lepszego zrozumienia w połączeniu z następującymi syntetycznymi schematami i sposobami ilustrującymi ich otrzymywanie.
Schemat 1
Azetydyny o ogólnym wzorze (1), w którym R1 i R2 wybrane są z grupy obejmującej wodór, alkil i grupy ochronne azotu, takie jak Boc lub Cbz, można otrzymać tak, jak ujawniono w (Okada, T. i in, Chem. Pharm. Bull. (1993) 41(1) 126-131). Pirolidyny (2) i (3) można zakupić (TCI) lub otrzymać, tak jak ujawniono w (Moon S.H i Lee S., Syn. Comm., (1998) 28(21) 3919-3926). Piperydyny (4) i (5) można otrzymać tak, jak ujawniono w (Moon S.H i Lee S., Syn. Comm., (1998) 28(21) 3919-3926). Piperydynę (6) można zakupić (Astatech) lub otrzymać z aminy i 4-piperydynonu w redukującym środowisku aminowania. Azepany (7) i (8) można otrzymać tak, jak ujawniono w (Moon S.H i Lee S., Syn. Comm., (1998) 28(21) 3919-3926). Ewentualnie, azepany (9) i (10), można otrzymać z racematu (11), który można otrzymać jak ujawniono w (DeRuiter, J. i in, J. Heterocyclic Chem. (1992) 779-786). Racemat (11) można roddzielić na indywidualne enancjomery (9) i (10), według znanych sposobów ze stanu techniki chemii organicznej, takich jak chiralna chromatografia kolumnowa lub przez zastosowanie chiralności pomocniczej.
Schemat 2
PL 200 427 B1
Innym sposobem syntezy piperydyn (4) i (5) oraz azepanów (7) i (8) jest ten, przedstawiony na schemacie 2. Chiralne aminokwasy o ogólnym wzorze (13), dostępne komercyjnie lub otrzymywane sposobami chemicznymi znanymi dla znawców chemii organicznej, można traktować kwasem w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak metanol, do otrzymania estrów o ogólnym wzorze (14). Estry o ogólnym wzorze (14) można traktować alkoholanem, takim jak metanolan, wpływając na cyklizacje i następnie traktować diwęglanem di-tert-butylu do otrzymania laktamów o ogólnym wzorze (15). Laktamy o ogólnym wzorze (15) można traktować środkiem redukującym takim jak kompleks bromowodór-siarczek metylu lub kompleks bromowodor-tetrahydrofuran, do otrzymania mono zabezpieczonych diamin o ogólnych wzorach (4), (5), (7) lub (8). W związku z zatrzymaniem stereochemii podczas takiej syntezy, optycznie czynne aminokwasy o ogólnym wzorze (13) dostarczają indywidualne enancjomery o ogólnych wzorach (4), (5), (7) lub (8).
xr3 Schemat 3
NHBoc (20) NHBoc NH, aminowanie NRiR2
Λ X=l, Bi^ Cl lub OTf odbezpieczanie Λ redukcyjne Λ
H Et3N, PhMe, chłodnica N i N t
zwrotna, lub R3 R3 R3
Pd(O), BINAP, NaOtBu
NHBoc Λ 1) NaH, RiX 2) odbezpteczarne NaH, R2X nr,r2 Λ
N X=l, Be or Cl Y X=l, Br. orCI N
R3 R3 R3
Sprzęganie heterocyklicznych halogenków lub heterocyklicznych triflanów do mono zabezpieczonych diamin można osiągnąć tak, jak przedstawiono na schemacie 3. Diaminy o ogólnym wzorze (1-11) ze schematu 1, na którym tert-butyl 3-azetidynylokarbaminianu pokazanego ze schematu 3 jest przedstawicielem mono zabezpieczonej diaminy, można traktować heterocyklicznym halogenkiem/triflanem o ogólnym wzorze (20), w którym R3 zdefiniowano jak dla wzoru I i X wybrany jest z grupy obejmującej I, Br, Cl lub OTf oraz zasadą taką jak trietylo amina do otrzymania heterocyklicznych diamin zabezpieczonych grupą Boc. Ewentualnie, mniej reaktywne heterocykle można sprzęgać przy użyciu postępowania za pośrednictwem palladu, tak jak ujawniono w (Wagaw and Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241). Diaminy o ogólnym wzorze (1-11) można traktować heterocyklicznym halogenkiem o ogólnym wzorze (20), palladem jako katalizatorem takim jak Pd2(dba)3, zasadą taką jak tert-butadien sodu lub węglan cezu lub fosforan potasu oraz zarówno BINAP, CyMAP lub MOP, do otrzymania heterocyklicznych diamin zabezpieczonych grupą Boc.
Heterocykliczne diaminy zabezpieczone grupą Boć można traktować kwasem takim jak kwas trifluorooctowy lub 4,5N HCl w 1,4-dioksanie do otrzymania heterocyklicznych amin według obecnego wynalazku. Wolną aminę można kolejno obrabiać w warunkach aminowania redukcyjnego znanego dla znawców chemii organicznej do otrzymania zarówno mono jak i di N-alkilo heterocyklicznych diamin. Ewentualnie, heterocykliczne diaminy zabezpieczone grupą Boc można traktować wodorkiem sodu i środkiem alkilującym takim jak jodometan lub bromek etylu i następnie odbezpieczać przy użyciu kwasu, do otrzymania mono N-alkilo heterocyklicznych diamin według wynalazku. Proces ten można powtórzyć (wodorek sodu lub środek alkilujący) do otrzymania di N-alkilo heterocyklicznych diamin według obecnego wynalazku.
Może być korzystnym wpływanie na transformację podstawników R4, R5 i R6 podstawnika R3, gdzie R3, R4, R5 i R6 zdefiniowano jak dla wzoru I, po sprzężeniu R3 do diaminy o ogólnym wzorze (1-11) ze schematu 1. W związku z tym, związki według obecnego wynalazku można dalej przekształcać w inne różne związki według obecnego wynalazku. Takie przekształcenia obejmują reakcje sprzęgania Stille, Suzuki, Heck i Negishi, które znane są dla znawców chemii organicznej. Na poniżych schematach 4-6 przedstawiono wybrane sposoby takich przekształceń związków według wynalazku w inne związki według obecnego wynalazku.
PL 200 427 B1
Związki o ogólnym wzorze (23), (25) i (27), w których R4 i R5 mają znaczenia jak we wzorze I, R oznacza alkil a R' oznacza grupę arylową lub heterocykl, można otrzymać w sposób przedstawiony na schemacie 4. Diaminy o ogólnym wzorze (1-11) ze schematu 1, gdzie tert-butylo 3-azetidynylocarbaminian pokazany na schemacie 4 jest przedstawicielem mono zabezpieczonych diamin, można traktować BINAP, katalizatorem palladu, tert-butanolanem sodu i dibromoheterocyklem, takim jak związek o ogólnym wzorze (22), do otrzymania bromków o ogólnym wzorze (23). Bromki o ogólnym wzorze (23) można traktować reagentem organolitu i chlorkiem trialkilocyny do otrzymania wodorków cyny o ogólnym wzorze (24). Wodorki cyny o ogólnym wzorze (24) można traktować katalizatorem palladu i arylem lub heterocyklicznym halogenkiem (lub triflanem) do otrzymania związków o ogólnym wzorze (25).
Bromki o ogólnym wzorze (23) można również traktować reagentem organolitu, boranami trialkoksylowymi i wodą, do otrzymania kwasów boronowych o ogólnym wzorze (26). Kwasy boronowe o ogólnym wzorze (26) można traktować katalizatorem palladu i arylem lub heterocyklicznym halogenkiem (lub triflanem) do otrzymania związków o ogólnym wzorze (25).
Bromki o ogólnym wzorze (23) można również traktować katalizatorem palladu i arylem lub heterocyklicznym halogenkiem (lub arylem lub heterocyklicznym wodorkiem cyny) do otrzymania związków o ogólnym wzorze (25).
Bromki o ogólnym wzorze (23) można również traktować katalizatorem palladu i alkenami lub alkinami, do otrzymania związków o ogólnym wzorze (27).
Alternatywny sposób wprowadzania grup funkcyjnych do heterocykli, tzn. R3 ze wzoru I, który sprzęgany jest do diamin ze schematu l, obejmuje orto-skierowane metalowanie, tak jak ujawniono w (Gribble i in., Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137). Podstawione metalem utwory można wychwycić przy użyciu różnorodnych związków elektrofilowych, w celu umożliwienia dalszej obróbki produktów pośrednich, tak jak to przedstawiono na schematach 4-6.
Schemat 5
PL 200 427 B1
Bromki o ogólnym wzorze (23) ze schematu 4, można następnie przekształcić w nitryle o ogólnym wzorze (28). Nitryle o ogólnym wzorze (28) można poddać działaniu warunków znanych fachowcom chemii organicznej, do otrzymania kwasów karboksylowych, estrów, amidów i aminometyli o ogólnym wzorze (29). Związki aminometylowe o ogólnym wzorze (29) można traktować azydkiem trimetylosililowym, tak jak ujawniono w (Wittenberger and Donner, JOC (1993) 58, 4139), do otrzymania tetrazoli o ogólnym wzorze (29).
Bromki o ogólnym wzorze (23) ze schematu 4, można dodatkowo przekształcić w aldehydy o ogólnym wzorze (30). Aldehydy o ogólnym wzorze (30) można traktować tetrabromkiem węgla, trifenylfosfiną i butylolitem, tak jak ujawniono w (Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772), do otrzymania końcowych alkinów o ogólnym wzorze (31). Aldehydy o ogólnym wzorze (30) można również przekształcić sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie chemii organicznej takimi jak tworzenie oksymów, hydrazonów, olefin i mono i dwupodstawionych amin. Można również dodać do aldehydów o ogólnym wzorze (30) odczynnik Grignarda, w celu otrzymania drugorzędowych alkoholi, które można utlenić do ketonów.
Schemat 6
Bromki o ogólnym wzorze (23) ze schematu 4 można traktować difenylometanoiminą i następnie kwasem lub katalizatorem palladu w atmosferze wodoru, do otrzymania amin o ogólnym wzorze (34). Aminy o ogólnym wzorze (34) można włączyć do procesów acylowania, sulfonowania i/lub alkilowania znanych fachowcom z dziedziny chemii organicznej. Połączenia alkilowania, sulfonowania i acylowania można stosować w otrzymywaniu innych związków według wynalazku.
Schemat 7
Pirolidyny o ogólnym wzorze (40), w którym R1, R2 i R3 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru I i R oznacza alkil, można otrzymać jak przedstawiono na schemacie 7. α, β-nienasycone estry tertbutylu o ogólnym wzorze (35) można traktować N-benzylo-N-(metoksymetyl)-N-[trimety losiilio)mety l)aminą w obecności katalitycznej ilości kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy do otrzymania pirolidonów o ogólnym wzorze (36). Pirolidony o ogólnym wzorze (36) można traktować heterocyklicznymi halogenkami (triflanami) o ogólnym wzorze (20), zasadą taką jak tert-butanolanem lub trietyloaminą, katalizatorem palladu i BINAP, do otrzymania pirolidonów o ogólnym wzorze (37). Pirolidony o ogólnym wzorze (37) można traktować kwasem takim jak kwas trifluorooctowy i następnie azydkiem difenylofosforylu w toluenie z ogrzewaniem, a następnie addycję tert-butanolu, do otrzymania N-Boc pirolidonów o ogólnym wzorze (39). N-Boc pirolidony o ogólnym wzorze (39) można przetwarzać przy użyciu warunków standardowych, do otrzymania amino lub alkiloamino lub dialkiloaminopirolidonów o ogólnym wzorze (40).
PL 200 427 B1
6-podstawione-furo[3,2-b]pirydyny o ogólnym wzorze (42), w którym Z ma znaczenie jak we wzorze I, można otrzymać jak przedstawiono na schemacie 8. 5-bromo-3-hydroksypirydynę można traktować jodem i zasadą, taką jak węglan sodu, do otrzymania 5-bromo-3-hydroksy-2-jodopirydyny. 5-bromo-3-hydroksy-2-jodopirydynę można traktować etynylo(trimetylo)silanem, katalizatorem palladu miedzią(I), do otrzymania 6-bromo-2-(trimetylosililo)furo[3,2-b]pirydyny. 6-bromo-2-((rimetylosililo)furo[3,2-b]pirydynę można traktować zasadą, taką jak węglan potasu, do otrzymania 6-bromo-furo[3,2-b]pirydyny. 6-Bromo-furo[3,2-b]pirydynę można przetwarzać tak jak pokazano na poprzednich schematach, zwłaszcza na schemacie 4, do otrzymania 6-podstawionych-furo[3,2-b]pirydyn o ogólnym wzorze (42).
Związki i sposoby według wynalazku będą lepiej zrozumiałe w połączeniu z następującymi przykładami, które mają na celu zilustrowanie a nie ograniczenie zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek N-[(3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy P r z y k ł a d 1A (3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylowęglan tert-butylu
Tert-butylo (3S)-pirolidynylowęglan (1,86 g, 10 mmol, TCI) w toluenie (100 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w łapaczu Dean-Stark, aż do oddestylowania 25 ml rozpuszczalnika. Roztwór następnie schłodzono do temperatury pokojowej i kolejno dodano dipallad tris (dibenzylidenoacetonu) (Pd2(dba)3, 0,92 g, 1 mmol, Alfa Aesar), 2-2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP, 1,25 g, mol, Strem), 2-chloro-5-jodopirydynę (2,39 g, 10 mmol, Aldrich) i tert-butalan sodu (1,25 g, 13 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 70°C w atmosferze azotu, aż zakończenia reakcji (16 godzin). Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono eterem (150 ml) i przefiltrowano przez filtr z ziemi okrzemkowej z przemywaniem eterem dietylowym. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (octan etylu/heksany, 25% do 100%), do otrzymania tytołowego związku (1,4 g, 47%). MS (c|/nH3) m/z 298/300 (M+H)+.
P rz y kła d 1B (3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo(metylo)karbaminiany tert-butylu
Produkt otrzymany z przykładu 1A (0,49 g, 1,6 mmol) w DMF (10 ml) traktowano NaH (60% dyspersja, 0,069 g, 1,7 mmol) w temperaturze -32°C. Po 20 minutach dodano jodometan (0,11 ml, 1,7 mmol), a następnie pozwolono mieszaninie ogrzać się do temperatury otoczenia aż do zakończenia reakcji (2 godziny). Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody i wyekstrachowano roztwór przy użyciu octanu etylu. Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość przepuszczono przez krótki filtr silikażelowy wraz eterem dietylowym i zatężono do otrzymania tytułowego związku w postaci oleju (0,45 g, 88%). MS (Cl/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
P rzy kład 1C chlorowodorek N-[(3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy
Produkt z przykładu 1B (0,46 g, 1,47 mmol) w dichlorometanie (5ml) schłodzono do temperatury 0°C i następnie traktowano kwasem trifluorooctowym (2 ml) w dichlorometanie (2 ml). Roztwór następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Związki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (dichlorometan/metanol/NH4OH, 90:10:1). Wolną zasadę wyłapano do octanu etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia pozostałości amoniaku. Proces powtórzono dwa razy przy użyciu toluenu w zamian za octan etylu. W końcu, wolną zasadę wyłapano do etanol-octan etylu (1:1) i traktowano HCl (1M w eterze, 1 równoważnik). Osad wyizolowano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku (0,364 g, 99%). mp >250°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,38 (td, J=9, 6 Hz, 1H),
PL 200 427 B1
3,53-3,68 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 7,14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 212/214 (M+H)+, 229/231 (M+NH4)+, Obliczono dla C10H14N3Cl»HCl: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Znaleziono: C, 48,35; H, 5,97; N, 17,02.
P r z y k ł a d 2 dichlorowodorek (3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 1A (0,90 g, 3,0 mmol) w 1,4-dioksanie (10 ml) schłodzono do temperatury
0°C i potraktowano 4M HCl/1,4-dioksanie (10 ml). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 8 godzin. Dodano octan etylu (100 ml), powstałą mieszaninę mieszano przez 10 minut, przefiltrowano i następnie osad filtracyjny przemyto nadmiarem octanu etylu. Stałą pozostałość poddano rekrystalizacji z roztworu etanol/octan etylu do otrzymania tytułowego związku (0,73 g, 90%). tt >250°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 7,12 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=9 Hz, 1H), 7,93 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3: m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+, Obliczono dla C9Hi2ClN3»2HCl: C, 39,95; H, 5,22; N, 15,53. Znaleziono: C, 39,89; H, 5,48,; N, 15,27.
P r z y k ł a d 3
4-metylobenznoosulfonian N-[(3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N,N-dimetyloaminy Produkt z przykładu 2 (0,19 g, 0,96 mmol) w kwasie mrówkowym (4 ml) i 37% formaldehyd w wodzie (7 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 8 godzin. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (5 ml), wlano do 5% roztworu dwuwęglanu sodu, a następnie roztwór wyekstrachowano z dichlorometanu. Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatęrzono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na dezaktywowanym SiO2 [wcześniej potraktowanym roztworem octan etylu/heksan/dietyloamina (50:48:2), wyeluowanym przy użyciu octanu etylu, następnie etanolu i kolejno roztworem etanol:dichlorometan (10:90)]. Wolną zasadę rozpuszczono w octanie etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia pozostałości dietyloaminy. Proces powtórzono jeszcze dwar razy, przy użyciu toluenu w zamian za octan etylu. No końcu, wolną zasadę rozpuszczono w roztworze etanol:octan etylu (1:1) i potraktowano monohydratem kwasem p-toluenosulfonowym (0,118 g, 0,60 mmol). Osad wyizolowano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku (0,152 g, 55%). tt 190-191,5°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,12 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7 Hz, 2H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H), MS (C1/MH3): m/z 226/228 (M+H)+ 243/245 (M+NH4)+, Obliczono dla CiiHi6ClN3«C7H8O3S: C, 54,33; H, 6,08; N, 10,56. Znaleziono: C, 54,01; H, 6,18; N, 10,41.
P r z y k ł a d 4
4-metylbenzenosulfonian (3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirydynyloamony P r z y k ł a d 4A (3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylkarbaminian tert-butylu (3R)-pirolidynylkarbaminian tert-butylu (1,86 g, 10 mmol; TCl) i 2-chloro-5-jodopirydyna (2,39 g, mmol) przetworzono jak przedstawiono w przykładzie 1A do otrzymania tytułowego związku (1,30 g, 44%). MS (Cl/NHa): m/z 298 (M+H)+
P r z y k ł a d 4B
4-metylobenzenosulfonian (3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 4A (0,86 g, 2,9 mmol) w dichlorometanie (4 ml) schłodzono do temperatury
0°C i traktowano kwasem trifluorooctowym (3 ml) w dichlorometanie (3 ml). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (dichlorometan:metanol i NH4OH 89:10:1). The free base rozpuszczono w octanie etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia pozostałości amoniaku. Proces powturzono jeszcze dwa razy, stosując toluen w zamian za octan etylu. Na końcu, wolną zasadę roztworze etanol:octan etylu (1:1) i traktowano monohydratem kwasem p-toluenosulfoowym (1 równoważnik). Osad wyizolowano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku (0,13 g, 22%). tt 224,5-225,5°C; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J-7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), MS (Cl/NH3) m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; Obliczono dla C9H12ClN3»C7H3O3S: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36. Znaleziono: C, 51,97; H, 5,54; N, 11,21.
PL 200 427 B1
P r z y k ł a d 5 chlorowodorek N-[(3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloamina P r z y k ł a d 5A (3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo(metylo)karbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 4A (0,31 g, 1,0 mmol) w DMF (10 ml) traktowano NaH (60% dyspersja,
0,060 g, 1,5 mmol) i jodometanem (0,065 ml, 1,05 mmol) według postępowania z przykładu IB, do otrzymania tytułowego związku w postaci oleju (0,31 g, 98%). MS (Cl/NH8) m/z 312/314.
P r z y k ł a d 5B
Chlorowodorek N-[(3R)-1-(6-chloro-3-pirydyno)pirolidyno]-N-metyloaminy Produkt z przykładu 5A (0,31 g, 1,00 mmol) w 8 ml roztworu octan etylu:etanol (1:1) schłodzono do temperatury 0°C i traktowano 4M HCl/1,4-dioksan (4 ml). Roztwór ogrzwano pod chłodnicą zwrotną przez okred 8 godzin. Osad wyizolowano przez filtrację, a ciało stałe przemyto nadmiarem octanu etylu. Ciało stałe poddano rekrystalizacji z roztworu etanol/octan etylu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytutowego związku (0,14 g, 69%). tt 265°C (rozkładu), 1IH NMR (300 IMI^ CDOD) δ 2,28 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 7,14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9 H^ 1H), 7,75 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 212/214 (M+H)+ 229/231 (M+NH)+ Obliczono dla C10H14ClN3»HCl: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Znaleziono: C, 48,28; H, 6,20; N, 16,83.
P r z y k ł a d 6
4-metylbenzenosulfonian N-[(3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N,N-dimetyloamina Produkt z przykładu 4B (0,32, 1,6 mmol) w kwasie mrówkowym (6 ml) i 37% formaldehydu w wodzie (10 ml) przekształcono do tytułowego związku (0,13 g, 50%) według postępowania z przykładu 3. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,13 (dd, J-9, 3 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7 Hz, 2H\ 7,74 (d, J=3 H^ 1H). MS (Cl/NH3): m/z 226/228 (M+H)+ 243/245 (M+NH4)+ Obliczono dla C11H16ClN3»C7H8O3S 0,5 H2O: C, 53,13; H, 6,19; N, 10,33. Znaleziono: C, 52,91; H, 6,21; N, 10,17.
P r z y k ł a d 7
4-metylobenzenosulfonian 1-(6-chloro-3-pirydynylo)-3-pirydynyloaminy P r z y k ł a d 7A
1-(6-chloro-3-pirydynylo)-3-pirolidynylokarbaminian tert-butylu 3-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,377 g, 2,03 mmol, TCl) i 2-chloro-5-jodopirydyny (0,484 g,
2,03 mmol, Aldrich) przetworzono według postępowania z przykładu 1A do otrzymania tytułowego związku (0,29 g, 48%). MS (Cl/NH3) m/z 298/300 (M+H)+
P r z y k ł a d 7B
4-metylobenzenosulfonian 1-(6-chloro-3-pirydynylo)-3-pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 7A (0,290 g, 0,976 mmol) w dichlorometanie (5 ml) traktowano kwasem trifluorooctowym (5 ml). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia prze okres 18 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (dichlorometan:metanol:NH4OH, 95:5:0,5 do 90:10:1) do otrzymania the free base of tytułowego związku as an oil (0,157 g, 82%). Wolną zasadę w etanolu (2 ml) traktowano monohydratem kwasu p-toluenosulfonowego (0,155 g, 0,816 mmol), otrzymane ciało stałe zebrano przez filtrację i poddano rekrystalizacji z etanolu do otrzymania tytułowego związku (0,132 g, 37%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J-9, 3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H) , MS (Cl/NH8) m/e 198/200, 215/217 (M+NH4), Obliczono dla CgH^ClN · C7H8O8S: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36. Znaleziono: C, 52,05; H, 5,64; N, 11,42.
P r z y k ł a d 8
4-metylobenzenosulfonian (3S)-1-(3-pirydynylo)pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 2 (0,17 g, 0,86 mmol) w metanolu (4 ml) i trietyloaminie (0,24 ml, 1,73 mmol) traktowano 10% Pd/C (0,01 g) i wodorem (4 atm). Po mieszaniu przez 12 godzin w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakacyjną przefiltrowano, a substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Wolną zasadę rozpuszczono w toluenie i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem to usunięcia pozostałości trietyloaminy. Proces ten powtórzono jeszcze dwa razy. Na końcu, wolną zasadę rozpuszczono w roztworze etanol:octan etylu (1:1) i traktowano monohydratem kwasu p-toluenosulfonowego (0,0816 g, 0,43 mmol). Osad wyizolowano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku (0,140 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,12 (ddd, J=9, 3, 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7 Hz, 2H), 7,29 (dd, J=9, 4 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7 Hz, 2H), 7,90 (dd, J=4,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH8)
PL 200 427 B1 m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+, Obliczono dla C9H13NyC7H8O3S (0,25 H20): C, 56,53; H, 6,38; N, 12,36. Znaleziono: C, 56,68; H, 6,30; N, 12,11.
P r z y k ł a d 9 dichlorowodorek N-methylo-N-[(3S)-1-(3-pirydynylo)pirolidynylo]aminy Produkt z przykładu 1C (0,15 9, 0,71 mmol) w metanolu (4 ml) i trietyloaminie (0,20 ml, 1,44 mmol) traktowano 10% Pd/C (0,0112 9) i wodorem (4 atm). Mieszaninę mieszano przez 8 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Wolną zasadę rozpuszczono w toluenie i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia pozostałości trietyloaminy. Proces ten powtórzono jeszcze dwa razy. Na końcu, wolną zasadę rozpuszczono w roztworze etanol:octan etylu (1:1) i traktowano HCl (1M w eterze dietylowym, 2 równoważnik). Osad wyizolowano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymama tytutowe^ związku (0,120 m9, 91%). 1hl NMR (300 ΙΜΙ-^ CD3°D) δ 2,38 (m, 1H), 2,59 Y 1H), 2,81 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,08 (d, J=5 Hz, 1H), 8,14 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3): m/z 178 (M+H)+, 195 (M+NH4)+, Obliczono dla C10H15N3»2HCl 1,5 H2O: C, 43,33; H, 7,27; N, 15,16. Znaleziono: C, 43,12; H, 6,86; N, 14,92.
P r z y k ł a d 10 bis(4-metylobenzenosulfonian)1-(3-pirydynylo)-3-pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 10A
-(3-pirydynylo)-3-pirolidynylokarbaminian tert-butylu 3-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,099 9, 0,53 ramol, TCl) i 3-bromopirydynę (0,050 ml,
0,52 mmol, Aldrich) przetworzono wedłu9 postępowania z przykładu 1A do otrzymania tytułowe9o związku (0,092 9, 66%). MS (Cl/NH3) m/z 264 (M+H)+
P r z y k ł a d 10B bis(4-metylobenzenosulfonian)1-(3-pirydynylo)-3-pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 10A (0,092 9, 0,30 mmol) przekształcono do tytułowe9o związku (0,021 9,
14%) wedłu9 postępowania z przykładu 7B. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 4H), 7,68 (d, J=8 Hz, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=3 Hz), MS (Cl/NH3) m/z 164 (M+H)+, Obliczono dla C9Hi3N3«2C7H8O3S: C, 54,42; H, 5,76; N, 8,28. Znaleziono: C, 54,30; H, 5,76; N, 8,23.
P r z y k ł a d 11 dichlorowodorek (3R)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 11A (3R)-1-[5-(trifluoromethlo)-3-pirydynylo]pirolidynylokarbaminian tert-butylu (3R)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,37 9, 2 mmol, TCl), 3-chloro-5-trifluorometylopirydynę (0,50 9, 2,8 mmol, Maybrid9e), 2-dicykloheksylofosfino-2'-dimetylamino-1,1'-bifenylu (CyMAP, 0,031 9, 0,08 mmol, Strem) i fosforan potasu (0,63 9, 3,0 mmol) przetworzono wedłu9 postępowania z przykładu 1A do otrzymania tytułowe9o związku (0,37 9, 56%). MS (Cl/NH:<) m/z 332 (M+H)+
P r z y k ł a d 11B dichlorowodorek (3R)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]oirolidynyloaminy Produkt z przykładu 11A (0,20 9, 0,60 mmol) w roztworze octan etylu:etanol (6 ml, 1:1) schłodzono do temperatury O°C i traktowano 4M HCl/1,4-dioksan (0,6 ml) wedłu9 postępowania z przykładu 5B do otrzymania tytułowe9o związku (0,15 9, 85%). tt 234-235°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H), MS (Cl/NH8) m/z 232 (M+H)+ 249 (M+NHf, Obliczono dla C10H15N3»«’HCl 0,25 H2O: C, 38,92; H, 4,74; N, 13,61. Znaleziono: C, 39,20; H, 4,67; N, 13,46.
P r z y k ł a d 12 chlorowodorek N-metylo-N-{(3R)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynylo}aminy P r z y k ł a d 12A metylo{(3R)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynylo}karbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 11A (0,26 9, 0,78 mmol) w DMF (10 ml) traktowano NaH (60% dyspersja,
0,045 9, 1,5 mmol) i jodometanie (0,051 ml, 0,82 mmol) wedłu9 postępowania z przykładu 1B do otrzymania tytułowe9o związku w postaci oleju (0,21 9, 98%).
P rz y kła d 12B chlorowodorek N-metylo-N-{(3R)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynylo}aminy
PL 200 427 B1
Produkt z przykładu 12A (0,20 g, 0,60 mmol) w roztworze octan etylu:etanol (6 ml, 1:1) schłodzono do temperatury 0°C i traktowano 4M HCl/1,4-dioksan (0,6 ml) według postępowania z przykładu 5B do otrzymania tytutowego zwązku (0,14 g, 69%). tt. 265°C (rozkładu), 1h Nmr (3Μ MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,80 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 7,34 (bs, 1H), 8,23 (bs, 2H), MS (Cl/NH3) m/z 246 (M+H)+, Obliczono dla C10H15N3»HCl 0,25 H2O: C, 46,16; H, 5,46; N, 14,68. Found C, 46,14; H, 5,37; N, 14,68.
P r z y k ł a d 13 dichlorowodorek (3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 13A (3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynylokarbaminian tert-butylu (3S)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,37 g, 2 mmol, TCl), 3-chloro-5-trifluorometylopirydynę (0,50 g, 2,8 mmol, Maybridge), 2-dicykloheksylofosfino-2'-dimetylamino-1,1'-bifenylu (CyMAP, 0,031 g, 0,08 mmol, Strem) i fosoforan potasu (0,63 g, 3,0 mmol) przetworzono według postępowania z przykładu 1A do otrzymania tytułowego związku (0,47 g, 71%). MS (Cl/NH3) m/z 332 (M+h)+
P r z y k ł a d 13B dichlorowodorek (3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynyloaminy
Produkt z przykładu 13A (0,22 g, 0,66 mmol) w roztworze octan etylu:etanol (6 ml, 1:1) schłodzono do temperatury 0°C i traktowano 4M HCl/1,4-dioksan (1,0 ml) według postępowania z przykładu 5B do otrzymania tytułowego związku (0,13 g, 65%). tt 235-236°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+, Obliczono dla C10H15N3»2HCl: C, 39,49; H, 4,64; N, 13,82. Znaleziono: C, 39,41; H, 4,68; N, 13,56.
P r z y k ł a d 14 chlorowodorek N-metylo-N-{(3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylojpirolidynylo)aminy P r z y k ł a d 14A metylo{(3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynylo}karbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 13A (0,46 g, 1,42 mmol) w DMF (10 ml) traktowano NaH (60% dyspersja, 0,060 g, 1,5 mmol) i jodometanem (0,093 ml, 0,1,49 mmol) według postępowania z przykładu 1B do otrzymania tytułowego związku w postaci oleju (0,48 g, 77%).
P r z y k ł a d 14B chlorowodorek N-metylo-N-{(3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]pirolidynyloaminy
Produkt z przykładu 14A (0,48 g, 1,39 mmol) w roztworze octan etylu:etanol (10 ml, 1:1) schłodzono do temperatury 0°C i traktowano 4M HCl/1,4-dioksan (3 ml) według postępowania z przykładu 5B do otrzymania tytułowego związku (0,15 g, 65%). tt 240-243°C (rozkładu), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,37 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 7,81 (bs, 1H), 8,36 (d, J=3 Hz, 1H), 8,42 (bs, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 246 (M+H)+ 263 (M+NH4)*, Obliczono dla Ci0Hi5N3»1,75 HCl: C, 42,75; H, 5,14; N, 13,60. Znaleziono: C, 42,61; H, 5,21; N, 13,53.
P r z y k ł a d 15 chlorowodorek (3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 15A (3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylokarbaminan tert-butyl (3R)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,90 g, 4,8 mmol, TCl), 2-chloro-3-metylo-5-jodopirydynę (1,22 g, 5,2 mmol), otrzymano jak przedstawiono w (US 5,733,912) i Cs2CO3 (2,45 g, 13 mmol) przetworzono według postępowania z przykładu 1A do otrzymania tytułowego związku w postaci oleju (0,362 g, 24%). MS (Cl/NH3) m/z 312 (M+H)+.
P r z y k ł a d 15B chlorowodorek (3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy
Produkt z przykładu 15A (0,198 g 0,64 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,122 g, 77%) według procedury z przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,17 (d, J=2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=3 Hz, 1H), MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+, Obliczono dla C10H14N3C»HCl-H2O: C, 44,79; H, 5,909; N, 15,67. Znaleziono: C, 44,97; H, 5,74; N, 15,32.
P r z y k ł a d 16 dichlorowodorek N-[(3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy P r z y k ł a d 16A (3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo(metylo)karbaminian tert-butylu
PL 200 427 B1
Produkt z przykładu 15A (0,230 g, 0,7 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,193 g, 80%) według procedury z przykładu 1B. MS (Cl/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
P rz y kła d 16B dichlorowodorek N-[(3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy Produkt z przykładu 16A (0,186 g 0,6 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,147 g, 98%) według postępowania z przykładu 1C. 1IH NMR (300 IM^ CD^sOD) δ 2,28 (m, 1H), 2,39 1 1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,27 (d, J=2 Hz, 1H), 7,70 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 226/228 (M+H)+, Anal, Calcd dla C11H16N3Ci»1,6 HCl: C, 46,51; H, 6,25; N, 14,79. Znaleziono: C, 46,52; H, 5,86; N, 14,60.
P r z y k ł a d 17 dichlorowodorek (3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 17A (3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylokarbaminian tert-butylu (3S)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,45 g, 2,4 mmol, TCl), tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu (Pd2(dba)3, 0,09 g, 0,1 mmol. Alfa Aesar), (R)-(+)-2-(difenylofosfino)-2'-metoksy-1,1'-binaftyl [(r)-MOP, 0,15 g, 3 mmol, Strem], 2-chloro-3-metylo-5-jodopirydynę (0,562 g, 2,2 mmol), otrzymano jak przedstawiono w (US 5,733,912), a Cs2CO3 (1,16 g, 0,36 mmol) w toluenie (50 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etyl (50 ml) i przefiltrowano przez filtr z ziemi okrzemkowej, z przewywaniem octanem etylu. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (octan etylu/heksan 10% do 30%) do otrzymania tytułowego związku (0,254 g, 35%). MS (Cl/NH3) m/z 312(M+H)+.
P r z y k ł a d 17B dichlorowodorek (3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 17A (0,351 g 1,1 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,309 g,
98%) według procedury z przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 7,52 (d, J=3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 212/214 (M+H)+, Obliczono dla C10H14N3C»2HCl: C, 42,20; H, 5,97; N, 14,76. Znaleziono: C, 42,37; H, 5,59; N, 14,54.
P r z y k ł a d 18 dichlorowodorek N-[(3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo-N-metyloaminy P r z y k ł a d 18A (3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo(metylo)karbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 17A (0,355 g 1,1 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,268 g,
72%) według procedury z przykładu 1B. MS (Cl/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
P r z y k ł a d 18B dichlorowodorek N-[(3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy Produkt z przykładu 18A (0,255 g, 0,8 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,122 g,
77%) według procedury z przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,57-3,72 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,32 (d, J=3 Hz, 1H), 7,72 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 226/228 (M+H)+, Obliczono dla C^H^NsCl^ HCl: C, 43,19; H, 6,00; N, 13,74. Znaleziono: C, 43,33; H, 6,02; N, 13,49.
P r z y k ł a d 19 dichlorowodorek (3S)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 19A (3S)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynylokarbaminian tert-butylu (3S)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,23 g, 1,2 mmol, TCl) i 2,3-dichloro-5-jodopirydynę (0,230 g, 1,0 mmol), otrzymano jak przedstawiono w (US 5,733,912), przetworzono według postępowania z przykładu 17A do otrzymania tytułowego związku (0,248 g, 68%). MS (Cl/NH3) m/z 332/334/336 (M+H)+.
P r z y k ł a d 19B dichlorowodorek (3S)-1-(5-6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 19A (0,312 g, 0,94 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,242 g,
96%) według postępowania z przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,26 (d, J=3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 232/234 (M+H)+, 249/251 (M+NH4)+, Obliczono dla C9H11N3Cl2«HCl»0,3 H2O: C, 39,46; H, 4,64; N, 15,34. Znaleziono: C, 39,70; H, 4,48; N, 14,98.
PL 200 427 B1
P r z y k ł a d 20 chlorowodorek N-[(3S)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy P r z y k ł a d 20A (3R)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynylo(metyło)karbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 19A (0,355 g 1,1 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,268 g, 72%) według procedury z przykładu 1B. MS (c|/nh3) m/z 326/328 (M+H)+.
P r z y k ł a d 20B chlorowodorek N-[(3S)-1-(5, 6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy
Produkt z przykładu 20A (0,201 g 0,6 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,135 g, 81%) według procedury z przykładu 1C. 1h nmr (300 M^ CD3OD) δ 2,26 (m, W), 2,40 (s, W), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J=3 Hz, 1H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4), Obliczono dla C10H13N3Cl2«HCI»0,1 C^HgO: C, 42,66; H, 5,12; N, 14,65. Znaleziono: C, 42,76; H, 4,78; N, 14,37.
P r z y k ł a d 21 dichlorowodorek (3R)-1-(5,6-dichloro-3-pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 21A (3R)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynylokarbaminian tert-butylu (3R)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,43 g, 2,3 mmol, TCl) i 2,3-dichloro-5-jodopirydynę (0,600 g, 2,2 mmol), otrzymano w sposób przedstawiony w (US 5,733,912), przetworzono według procedury z przykładu 17A do otrzymania tytułowego związku (0,353 g, 52%). MS (Cl/NH3): m/z 332/334/336 (M+H)+.
P r z y k ł a d 21B dichlorowodorek (3R)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy
Produkt z przykładu 21 A (0,340 g 1,0 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,187 g, 68%) według procedury z przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,25 (d, J=3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=3 Hz, JH), MS (Cl/NH3) m/z 232/234 (M+H)+, 249/251 (M+NH4)+, Obliczono dla C9H11N3Cl2«IHCl: C, 40,25; H, 4,50; N, 15,65. Znaleziono: C, 40,47; H, 4,63; N, 15,40.
P r z y k ł a d 22 chlorowodorek N-[(3R)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy P r z y k ł a d 22A (3R)-1-(5-6-dichloro-3-pirydynylo)pirolidynylo(metylo)karbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 21A (0,500 g 1,5 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,480 g, 92%) według procedury z przykładu 1B. MS (Cl/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
P r z y k ł a d 22B chlorowodorek N-[(3R)-1-(5,6-dichloro-3-pirydynylo) pirolidynylo]-N-metyloaminy
Produkt z przykładu 22A (0,460 g 1,3 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,278 g, 74%) według procedury w przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,53-3,67 (m,3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J=3 Hz, 1H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+, Obliczono dla C10H13N3Cl2«1HCl: C, 42,50; H, 4,99; N, 14,87. Znaleziono: C, 42,52; H, 4,76; N, 14,61.
P r z y k ł a d 23 dichlorowodorek (3S)-1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 23A 3-bromo-5-hydroksypirydyna
3-Benzyloksy-5-bromopirydynę (15,0 g, 56,8 mmol), otrzymaną według sposobu przedstawionego w (US 5,733,912) i 30% HBr/kwas octowy (200 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono etherem dietylowym (500 ml), a powstały biały osad (12,9 g) wyizolowano przez filtrację. Ciało stałe rozpuszczono w metanolu (300 ml) i dodano NH4OH (50 ml). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 12 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku w postaci białego proszku (9,8 g, 89%). MS (DCl/NH3) m/z 174/176 (M+H)+.
P r z y k ł a d 23B
5-bromo-2-chloro-3-hydroksypirydyna
Produkt z przykładu 23A (9,8 g, 56,3 mmol) i NaOH (2,40 g, 100 mmol) w wodzie (100 ml) traktowano wodnym roztworem NaOCl (35 ml 10% roztworu). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia
PL 200 427 B1 przez 16 godzin, mieszaninę zahartowano kwasem octowym (5 ml) i następnie zatężono octanem etylu (500 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono na SiO2 (dichlorometan:metanol, 97:3) do otrzymania tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego (11,20 g, 96%). MS (DCI/NH3) m/z 208/210 (M+H)+.
P r z y k ł a d 23C
5-bromo-2-chloro-3-metoksypirydyna
Zawiesinę NaH (0,181 g, 7,5 mmol) w suchym DMF (30 ml) i eter dietylowy (6 ml) traktowano produktem z przykładu 23B (1,2 g, 5,8 mmol) w eterze dietylowym (5 ml). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 30 minut, mieszaninę traktowano roztworem jodometanu (1,06 g, 7,5 mmol) w eterze dietylowym (3 ml). Po mieszaniu przez 30 minut, mieszaninę zahartowano wodą (20 ml), zatężono eterem dietylowym (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczono na SiO2 (octan etylu:heksan, 1:4) do otrzymania tytułowego związku w postaci bezbarwnego oteju (0,32 g, 25% przewidywanego). ms(dc|/nh3) m/z 222/224/226 (M+H)+.
P r z y k ł a d 23D (3S)-1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydynylo)pirolidynylokarbaminian tert-butylu (3S)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,45 g, 2,4 ramol, TCl) i produkt z przykładu 23C przetworzono według postępowania z przykładu 17A do otrzymania tytułowego związku (0,487 g, 72%). MS (Cl/NH3): m/z 328/330 (M+H)+.
P r z y k ł a d 23E dichlorowodorek (3S)-1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy
Produkt z przykładu 23D (0,110 g, 0,34 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,061 g, 69%) według procedury z przykładu 1C. 1IH NMR (300 M^ CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 6,87 (d, J=3 Hz, 1H), 7,43 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 228/230 (M+H)+, Obliczono dla C10H14N3ClO»1,8HChO,4CH4O: C, 40,80; H, 5,73; N, 13,73. Znaleziono: C, 40,83; H, 5,63; N, 13,41.
P r z y k ł a d 24 dichlorowodorek N-[(3S)-1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy P r z y k ł a d 24A (3S)-1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydynylo)pirolidynylo(metylo)karbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 23D (0,340 g, 1,0 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,311 g, 88%) według procedury z przykładu 1B. MS (CI/NH3) m/z 342/344 (M+H)+.
P r z y k ł a d 24B dichlorowodorek N-[(3S)-1-(6-chIoro-5-metoksy-3-pirydynyIo)piroIidynyIo-N-metyIoaminy
Produkt z przykładu 24A (0,295 g, 0,85 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,1 88 g, 79%) według procedury z przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,58-3,74 (m, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 6,85 (d, J=2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=2 Hz, 1H), MS (CI/NH3) m/z 242/244 (M+H)+, Obliczono dla C11H16N3CIO»1,7HCI: C, 43,50; H, 5,87; N, 13,84. Znaleziono: C, 43,71; H, 5,73; N, 13,61.
P r z y k ł a d 25 chlorowodorek (3S)-1-(6-fIuoro-5-metyIo-3-pirydynyIo)piroIidynyIoaminy P r z y k ł a d 25A (3S)-1-(6-fIuoro-5-metyIo-3-pirydynyIo)piroIidynyIokarbaminian tert-butylu (3S)-piroIidynyIokarbaminian tert-butylu (0,45 g, 2,4 mmol, TCl) i 2-fIuoro-3-metyIo-5-jodopirydynę (0,525 g, 2,3 mmol), otrzymano w sposób przedstawiony w (US 5,733,912), przetworzono według postępowania z przykładu 17A do otrzymania tytułowego związku (0,258 g, 38%). MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
P r z y k ł a d 25B chlorowodorek (3S)-1-(6-fIuoro-5-metyIo-3-pirydynyIo)piroIidynyIoaminy
Produkt z przykładu 25A (351 mg 1,1 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,309 g, 98%) według procedury z przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J= 6, 3 Hz, 1H), 7,32 (t, J=3 Hz, 1H), MS (C1/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+, Obliczono dla C10H14N3»1,4HCI: C, 48,77; H, 6,30; N, 17,06. Znaleziono: C, 48,87; H, 6,09, N; 16,96.
P r z y k ł a d 26 dichlorowodorek N-[(3S)-1-(6-fIuoro-5-metyIo-3-pirydynyIo)piroIidynyIo]-N-metyIoaminy P r z y k ł a d 26A (3S)-1-(6-fIuoro-5-metyIo-3-pirydynyIo)piroIidynyIo(metyIo)karbaminian tert-butylu
PL 200 427 B1
Produkt z przykładu 25A (0,300 g, 1,0 mmol) przekształcono w tytułowy związek (0,271 g, 86%) według procedury z przykładu 1B. MS (Cl/NH3) m/z 310 (M+H)+.
P r z y k ł a d 26B dichlorowodorek N-[(3S)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy Produkt z przykładu 26A (0,271 g 0,9 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,131 g, 61%) według procedury z przykładu 1C. 1IH NMR (300 IM^ CD^sOD) δ 2,25 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,16 (dd, J= 8, 3 Hz, 1H), 7,34 (t, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+, Obliczono dla C11H16N3F«1,^HCI: C, 49,37; H, 6,63; N, 15,70. Znaleziono: C, 49,61, H; 6,57, N; 15,65.
P r z y k ł a d 27 chlorowodorek (3R)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 27A (3R)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylokarbaminian tert-butylu (3R)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,45 g, 2,4 mmol, TCl) i 2-fluoro-^:^-rm^t'^l(^-!^-j(^c^(^|3irydynę (0,525 g, 2,2 mmol), otrzymano (ak przedstawiono w (US 5,733,912), przetworzono według procedury z przykładu 17A do otrzymania tytułowego związku (0,257 g, 39%). MS (Cl/NH3) m/z 296 (M+H)+.
P r z y k ł a d 27B chlorowodorek (3R)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 27A (0,255 g, 0,9 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,127 g,
63%) według postępowania z przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,18 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,15 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7,33 (t, J=2 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+, Obliczono dla C10H14N3F»1 HCl: C, 51,84; H, 6,53; N, 18,14. Znaleziono: C, 51,60; H, 6,28; N, 18,12.
P r z y k ł a d 28 dichlorowodorek N-[(3R)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo-N-metyloaminy P r z y k ł a d 28A (3R)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo(metylo)karbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 27A (0,300 g, 1,0 mmol) przekształcono w tytułowy związek (0,203 g, 65%) według procedury z przykładu 1B. MS (Cl/NH3) m/z 310 (M+H)+.
P r z y k ł a d 28B dichlorowodorek N-[(3R)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-pirydynylo)pirolidynylo]-N-metyloaminy Produkt z przykładu 28A (0,271 g, 0,9 mmol) przekształcono do tytułowego związku (0,131g,
61%) według procedury z przykładu 1C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,24 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,18 (dd, J= 6, 3 Hz, 1H), 7,34 (t J=2 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+, Obliczono dla C11H16N3F«1,^HCl»),1CH4O: C, 49,90; H, 6,75; N, 15,73. Znaleziono: C, 49,99; H, 6,39; N, 15,47.
P r z y k ł a d 29 fumaran (3S)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 29A (3S)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynylokarbaminian tert-butylu (3S)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,44 g, 2,3 mmol, TCl) i 3-chloro-5-nitropirydynę (0,40 g,
2,0 mmol), otrzymano według sposobu przedstawionego w (Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1967) 41(4), 729-741), przetworzono według postępowania z przykładu 1A do otrzymania tytułowego związku (0,60 g, 94%). MS (Cl/NH3) m/z 309 (M+H)+.
P r z y k ł a d 29B fumaran (3S)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 29A (0,40 g, 1,3 mmol) w dichlorometanie (6 ml) potraktowano kwasem trifluorooctowym (2 ml) w dichlorometanie (2 ml) według postępowania z przykładu 1C. Wolna zasadę rozpuszczono w methanol:eter dietylowy (1:9) i potraktowano kwasem fumarowym (1 równoważnik w methanol:eter dietylowy (1:9)). Osad wyizolowano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku (0,25 g, 92%). tt 213-214°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3 ,5 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz, 1H), 8,65 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH)+, Obliczono dla C10H15N3»C2H2O2: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Znaleziono: C, 49,64; H, 5,27; N, 21,07.
P r z y k ł a d 30 fumaran N-metylo-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynylo]amina
PL 200 427 B1
P r z y k ł a d 30A metylo[(3S)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynylo]karbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 29A (0,16 g, 0,52 mmol) w DMF (5 ml) traktowano NaH (60% zawiesina, mg, 1,08 mmol) według postępowania z przykładu 1B do otrzymania tytułowego związku (0,16 g, 95%). MS (Cl/NH3) m/z 323 (M+H)+
P r z y k ł a d 30B fumaran N-metylo-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynylo]aminy Produkt z przykładu 30A (0,16 g, 0,50 mmol) w dichlorometanie (4 ml) przetworzono według postępowania z przykładu 29B do otrzymania tytułowego związku (0,10 g, 91%). tt 183-185°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,65 (s, 4H), 7,72 (t, J=3 Hz, 1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 8,67 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NHa) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+, Obliczono dla C1oH15N3»C4H4O4»O,75H2O: C, 47,79; H, 5,59; N, 15,92. Znaleziono: C, 47,47; H, 5,19; N, 15,76.
P r z y k ł a d 31 fumaran (3R)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 31A (3R)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynylokarbaminian tert-butylu (3R)-pirolidynylokarbaminian tert-butylu (0,70 g, 3,75 mmol, TCl) i 3-chloro-5-nitropirydynę (0,61 g,
3,0 mmol, Aldrich) przetworzono według postępowania z przykładu 1A do otrzymania tytułowego związku (0,94 g, 97%). MS (Cl/NHs) m/z 309 (M+H)+
P r z y k ł a d 31B fumaran (3R)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynyloaminy Produkt z przykładu 31A (0,42 g, 1,36 mmol) przetworzono według postępowania z przykładu
29B do otrzymania tytułowego związku (0,26 g, 92%). tt 212-213°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz, 1H), 8,65 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NHs): m/z 209 (M+H)+ 226 (M+NH4)+ Obliczono dla C10H15N3»C2H2O2: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Znaleziono: C, 49,59; H, 5,22; N, 21,11.
P r z y k ł a d 32 fumaran N-metylo-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynylo]aminy P r z y k ł a d 32A metylo[(3R)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynylo]karbaminiany tert-butylu Produkt z przykładu 31A (0,42 g, 1,36 mmol) w DMF (10 ml) traktowano NaH (60% zawiesina,
0,11 g, 2,72 mmol) według postępowania z przykładu 1B do otrzymania tytułowego związku (0,45 g, 96%). MS (Cl/NHs): m/z 323 (M+H)+
P r z y k ł a d 32B fumaran N-metylo-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynylo]aminy Produkt z przykładu 32A (0,45 g, 1,4 mmol) w dichlorometanie (10 ml) przetworzono według postępowania z przykładu 29B do otrzymania tytułowego związku (0,24 g, 78%). tt 184-185°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,64 (s, 4H), 7,71 (t, J=3 Hz, 1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 8,68 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+, Obliczono dla C10H15N3»C4H4O4: C, 49,70; H, 5,36; N, 16,59. Znaleziono: C, 49,55; H, 5,33; N, 16,60.
P r z y k ł a d 37
4-metylobenzenosulfonian1-(6-chloro-3-pirydynylo)-4-piperydynyloaminy P r z y k ł a d 37A
1-(6-chloro-3-pirydynylo)-4-piperydynylokarbaminian tert-butylu 4-piperydynylokarbaminian tert-butylu (0,30 g, 1,50 mmol, Astatech) i 2-chloro-5-jodopirydynę (0,287 g, 1,50 mmol, Aldrich) przetworzono według postępowania z przykładu 1A do otrzymania tytułowego związku w postaci żółtego oleju (0,202 g, 43%). (DCl/NH3) m/z 312 (M+H)+
P r z y k ł a d 37B
4-metylobenzenosulfonian 1-(6-chloro-3-pirydynylo)-4-piperydynyloaminy Produkt z przykładu 37A (0,60 mmol, 0,202 g) w etanolu (10 ml) traktowano 4N HCl w 1,4-dioksanie (10 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakacyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1) do otrzymania wolnej zasady tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju (0,045 g, 36%). Otrzymaną wolną zasadę traktowano kwasem p-toluenosulfonowym
PL 200 427 B1 według postępowania z przykładu 4B do otrzymania tytułowego związku. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,62-1,80 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,82-2,97 (m, 2H), 3,79-3,90 (m, 3H), 7,28 (d, J=10 Hz, 1H), 7,94 (dd, J-=10, 3 H^ 1H), 8,03 (d, J=3 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+ Obliczono dla C17H22N3O3SCI: C, 53,19; H, 5,78; N, 10,95. Znaleziono: C, 53,59; H, 5,75; N, 10,73.
P r z y k ł a d 38
4-metylobenzenosulfonian 1-(6-chloro-3-pirydynylo-3-piperydynyloaminy
Dichlorowodorek 3-piperydynyloaminy (0,50 g, 2,90 mmol, Aldrich) i 2-chloro-5-jodopirydynę (0,650 g, 2,90 mmol) przetworzono według postępowania z przykładu 1A do otrzymania wolnej zasady tytułowego związku w postaci żółtego oleju (9%, 0,054 g). Otrzymaną wolną zasadę następnie traktowano kwasem p-toluenosulfonowym według postępowania z przykładu 4B do otrzymania tytułowego związku w postaci lepkiego ciała stałego. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,20-1,35 (m, 1H), 1,60-1,78 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 1H), 2,60 (t, J=11 Hz, 1H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 3,48-3,58 (m 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 8,01 (d, J=3 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 212,00 (M+H)+
P r z y k ł a d 39 chlorowodorek (cis) 1-(6-chloro-3-pirydynylo)-4-metylo-3-piperydynyloaminy P r z y k ł a d 39A 3-amino-4-metylopirydyna
4-Metylo-3-nitropirydynę (3,642 g, 26,37 mmol, Lancaster) w octanie etylu (36 ml) traktowano 10% Pd/C (0,25 g) w atmosferze wodoru (60 psi) przez 30 minut. Katalizator usunięto przez filtrację i roztwór zatężono do otrzymania tytułowego produktu w postaci białego proszku (2,92 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+
P r z y k ł a d 39B
4-metylo-3-pirydynylokarbaminian tert-butylu
3-Amino-4-metylopirydynę (2,9 g, 27 mmol) w bezwodnym THF (50 ml) schłodzono do temperatury 0°C i traktowano roztworem heksametylodisilazydku sodu (27 ml, 2M w THF, Fluka). Mieszaninę reakacyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 minut, następnie ponownie schłodzono do temperatury 0°C i traktowano roztworem diwęglanu di-tert-butylu (5,4 g, 24,8 mmol, Aldrich) w THF. Po mieszaniu przez okres 3 godzin w temperaturze otoczenia, pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 0,1 N HCl. Fazę wodną zneutralizowano przy użyciu dwuwęglanu sodium i rezatężono octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (octan etylu/heksany, 5% do 50%) do otrzymania tytułowego związku (3,6 g, 70%). MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+
P r z y k ł a d 39C (trans)-4-metylo-3-piperydynylokarbaminian tert-butylu (cis)-4-metylo-3- piperydynylokarbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 39B (3,59 g, 17,3 mmol) w metanolu (50 ml) traktowano 5% Rh/C (3,74 g) w atmosferze wodoru (60 psi) At 50°C przez okres 25 godzin. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano w celu usunięcia katalizatora i zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (dichlorometan:etanol:NH4OH, 95:5:0,5 do 90:10:1) do otrzymania czystego izomeru cis (2,76 g, 75%) i czystego izomeru trans (0,165 g, 4%).
izomer cis (Rf 0,46 dich|orometan:metano|:MH4OH, M:10:1) MS (c|/nh3) m/z 214 (M+H)+. izomer trans (Rf 0,25 dich|orometan:metano|:NH4OH, M:10:1) MS (c|/nh3) m/z 214 (M+H)+.
P r z y k ł a d 39D (cis)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)-4-metylo-3-piperydynylokarbaminian tert-butyl
Produkt cis z przykładu 39C (0,428 g, 2,00 mmol) i 2-chloro-5-jodopirydynę (0,523 g, 2,19 mmol, Aldrich) przetworzono według procedury z przykładu 1A do otrzymania tytułowego związku (0,13 g, 20%). MS (Cl/NH3) m/z 326/328 (M+H)+
P r z y k ł a d 39E chlorowodorek (cis) 1-(6-chloro-3-pirydynylo)-4-metylo-3-piperydynyloaminy
Produkt z przykładu 39D (0,103 g, 0,317 mmol) przekształcono do tytułowego związku według postępowania z przykładu 1C (0,043 mg 51%). 1IH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,10 (d, J=7 3H) 1,75 (m 2H), 2,03 (m, 1H), 2,84 (td, J=12, 4 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=13, 2 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,69 (m, 1H) 7,32 (d, J=9 H^ 1H), 7,49 (dd, J-9, 3 Hz, 1H) 8,07 (d, J=3 Hz, 1H), MS (Cl/NH3) m/z 226/228 (M+H)+ Obliczono dla CnH^CIN^HCi: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Znaleziono: C, 50,29; H, 6,52; N, 16,13.
P r z y k ł a d 40 chlorowodorek (trans) 1-(6-chIoro-3-pirydynyIo)-4-metyIo-3-piperydynyIoaminy
PL 200 427 B1
P r z y k ł a d 40A (trans)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)-4-metylo-3-piperydynylokarbaminian tert-butyl
Produkt trans z przykładu 39C (0,146 g, 0,68 mmol) i 2-chloro-5-jodopirydynę (0,21 g, 0,88 mmol, Aldrich) przetworzono według procedury z przykładu 1A do otrzymania tytułowego związku (0,054 g, 24%). MS (Cl/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
P r zy k ł a d 40B chlorowodorek (trans) 1-(6-chloro-3-pirydynylo)-4-metylo-3-piperydynyloaminy
Produkt z przykładu 40A (0,051 g, 0,157 mmol) przekształcono do tytułowego związku według postępowama z przykładu 1C (0,028 g, 68%). 1IH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,15 (d, 3=7 Hz, 3H) 1,52 (tdd, J=14, 11, 4 Hz, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,95 (dq, J=14, 3 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2,91 (td, J=11,3 Hz, 1H), 3,06 (td, J=9,4 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,81 (dd, J=11,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J=9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8,03 (d, J=3 Hz, 1H), Obliczono dla CnHiCINtyHCI: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Znaleziono: C, 50,22; H, 6,57; N, 15,87.
P r z y k ł a d 41 (3S)-1-(3-pirydynylo)piperydynyloaminobis(4-metylobenzenosulfonian)
P r z y k ł a d 41A (3S)-2-oksopiperydynylokarbaminian tert-butylu
Strumień HCl (gaz) o wolnym przepływie przepuszczano przez roztwór chlorowodorku (L)-ornityny (20,2 g, 120 mmol, Aldrich) w metanolu (400 ml) przez okres 45 minut w temperaturze otoczenia. Po mieszaniu przez dodatkowych 4 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymania brązowego oleju. Brązowy olej rozpuszczono w metanolu (300 ml) i traktowano roztworem NaOCH3 (otrzymanego z 6,9 g Na i 100 ml metanolu). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez okres 4 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania brązowego ciała półstałego. Ciało półstałe rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml) i traktowano trietyloaminą (50,1 g, 360 mmol) i diwęglanem di-tert-butylu (38,7 g, 180 mmol, Aldrich). Po mieszaniu przez okres 60 godzin w temperaturze 20-25°C, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml), stopniowo przemyto wodą (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (dichlorometan: metanol:NH4OH, 95:5:0,5) do otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (201 g, 78%). MS (Cl/NH3) m/z 215 (M+H)+.
P r z y k ł a d 41B (3S)-piperydynylokarbaminian tert-butylu
Do produktu z przykładu 41A (20,1 g, 94 mmol) w THF (250 ml) dodawano po kropli kompleks boran-THF (162 ml, 1M w THF, 162 mmol, Aldrich) przez okres ponad 45 minut w temperaturze 0°C. Po okresie 1 godziny, usunięto zimną łaźnię i roztwór mieszano w temperaturze 20-25°C przez okres 6 godzin. Mieszaninę reakacyjną zahartowano, ostrożnie dodając metanol (100 ml) i 5% NaHCO3 (300 ml). Mieszaninę mieszano intensywnie przez okres 16 godzin, następnie zmniejszono objętość pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktowano metanolem (200 ml), ogrzano pod chłodnicą zwrotną prze okres 30 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Proces powtórzono jeszcze dwa razy. Pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w 20% K2CO3 (200 ml) i zatężono eterem dietylowym (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (dichlorometan:metanol:NH4OH, 90:10:1) do otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (5,64 g, 30%). MS (Cl/NH3) m/z 201 (M+H)+.
P r z y k ł a d 41C (3S)-1-(3-pirydynylo)piperydynylokarbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 41B (2,16 g, 10,8 mmol) w toluenie (120 ml) ogrzano pod chłodnicą zwrotną pod pułapką Dean-Stark aż do oddestylowania 30 ml rozpuszczalnika. Roztwór schłodzono do temperatury otoczenia i dodano tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu (Pd2(dba)3, 0,198 g, 0,22 mmol, Alfa Aesar) i (dl)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP, 0,27 g, 0,43 mmol, Strem). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 85°C w atmosferze N2 przez okres 15 minut i następnie schłodzono do temperatury otoczenia. Kolejno, dodano 3-bromopirydynę (2,05 g, 13 mmol, Aldrich) i K3PO4 (3,44 g, 16 mmol). Mieszaninę ogrzano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Dodano trzy kolejne ilości katalizatora (0,198 g Pd2(dba)3 i 270 mg BINAP) w przedziałach czasowych 5-8 godzin. Po okresie 30 godzin, mieszaninę schłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i przefiltrowano przez filtr z ziemi okrzemkowej. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono
PL 200 427 B1 chromatograficznie na silikażelu (dichlorometan:metanol:NH4OH, 90:10:1) do otrzymania tytułowego związku (0,382 g, 13%). MS (Cl/NH3) m/z 278 (M+H)+
P r z y k ł a d 41D bis(4-metylobenzenosulfonian) (3S)-1-(3-pirydynylo)piperydynyloaminy Produkt z przykładu 41C (0,142 g, 0,51 mmol) i monohydrat kwasu p-toluenesulfonowego (0,205 g,
1,1 mmol) w dichlorometanie (10 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez okres 16 godzin. Osad wyizolowano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku w postaci brązowawego tiate stałego (0,267 g, %). tt 64-66°C 1IH NMR (500 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H) 1,88 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 3,25 (m, 1H), 3,31 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,73 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 7,31 (d, J-7 Hz, 4H), 7,63 (d, J=7 Hz, 4H), 7,78 (dd, J-9, 5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=9, 3 H^ 1H), 8,06 (d, J=5 Hz, IH), 8,23 (d, J=3 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+ Obliczono dla C10H15N3·2, 5C7Ha°3*0,4H2°: C, 53,72; H, 5,87; N, 6,85. Znaleziono: C, 53,84; H, 5,87; N, 6,55.
P r z y k ł a d 42 bis(4-metylobenzenosulfonian) N-metylo-N-[(3S)-1-(3-pirydynylo)piperydynyloaminy P r z y k ł a d 42A (3S)-1-(trifluoroacetylo)piperydynylokarbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 41B (1,39 g, 6,9 mmol) i trietyloaminę (0,91 g, 9 mmol) w THF (20 ml) traktowano bezwodnikiem trifluorooctowym (1,18 ml, 8,3 mmol) w temperaturze 0°C. Po mieszaniu w temperaturze 20-25°C przez okres 2 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml), otrzymany roztwór przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), wysuszono (MgS°4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (heksany/octan etylu, 4:1) do otrzymania tytułowego związku w postaci żółtawego tiate statego (1,78 g, 87%). MS (c|/nh3) m/z 314(M+NH4)+.
P r z y k ł a d 42B metylo[(3S)-piperydynylo]karbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 42A (1,78 g, 6,0 mmol) w THF (30 ml) traktowano NaH (0,360 g 60% dyspersji, 9,0 mmol) w temperaturze 0°C. Po 20 minutach, mieszaninę traktowano jodkiem metylu (1,12 ml, 18 mmol), a następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez okres 4 godzin, dodano powoli metanol (5 ml) i powstałą mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w świeżym metanolu (50 ml) i dodano 20% K2CO3 (5 ml). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez okres 16 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między dichlorometan (50 ml) i solankę (20 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na siliażelu (dichlorometan:metanol:NH4OH, 95:5:0,5) do otrzymania tytułowego związku w postaci higroskopijnego żóttego tiate statego (1,14 g, 93%). MS (c|/nh3) m/z 215 (M+H)+.
P r z y k ł a d 42C metylo[(3S)-1-(3-pirydynylo)piperydynylo]karbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 42B (200 mg, 0,93 mmol) i 3-bromopirydynę (182 mg, 1,15 mmol, Aldrich) przetworzono według postępowania z przykładu 1A. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (heksany:octan etylu, 3:2) do otrzymania tytułowego związku w postaci żółtego oleju (0,108 g, 40%). MS (Cl/NH3) m/z 292 (M+H)+
P r z y k ł a d 42D bis(4-metylobenzenosulfonian) N-metylo-N-[(3S)-1-(3-pirydynylo)piperydynylo]aminy Produkt z przykładu 42C (0,103 g, 0,35 mmol) traktowano kwasem p-toluenosulfonowym według postępowania z przykładu 41D do otrzymania tytułowego związku w postaci lekko żółtego ciała stałego (0,85 g, 45%). tt 89-91°C, 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1,72-1,95 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,43 (m, 3H), 3,76 (br d, J=9 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7 Hz, 4H), 7,67 (d, J=7 Hz, 4H), 7,78 (dd, J=7, 4 Hz, 1H), 8,02 (dd, 3=7,2 Hz, 1H), 8,12 (br d, J=4 Hz, 1H), 8,28 (br s, 1H), MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+, Obliczono dla C11H17N3·2,4C7Ha°3·1,9H2°: C, 52,29; H, 6,32; N, 6,60. Znaleziono: C, 52,69; H, 6,12; N, 6,18.
P r z y k ł a d 43 bis(4-metylobenzenosulfonian) (3R)-1-(3-pirydynylo)piperydynyloaminy P r z y k ł a d 43A (3R)-2-oksopiperydynylokarbaminian tert-butylu
Chlorowodorek (D)-ornityny (7,30 g, 43 mmol, Aldrich) przetworzono jak przedstawiono w przyktadzte 41A do otrzymama tytutowego związku (8,11 g, 87%). MS (c|/nh3) m/z 215 (M+H)+.
PL 200 427 B1
P r z y k ł a d 43B (3R)-piperydynylokarbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 43A (8,11 g, 38 mmol) przetworzono jak przedstawiono w przykładzie 41B do otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (2,26 g, 28%). MS (Cl/NH3) m/z 201 (M+H)+.
P r z y k ł a d 43C (3R)-1-(3-pirydynylo)piperydynylokarbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 43B (1,12 g, 5,6 mmol) i 3-bromopirydynę (1,07 g, 6,7 mmol, Aldrich) przetworzono według postępowania z przykładu 41C do otrzymania tytułowego związku w postaci oleju (0,068 g, 4%). MS (Cl/NH3) m/z 278 (M+H)+.
P r z y k ł a d 43D bis(4-metylobenzenosulfonian) (3R)-1-(3-pirydynylo)piperydynyloaminy
Produkt z przykładu 43C (0,064 mg, 0,23 mmol) i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (0,088 g, 0,46 mmol) w dichlorometanie (10 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez okres 16 godzin. Osad przefiltrowano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku w postaci brązowawego ciała stałego (0,060 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,27 (m, 1H), 3,31 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,73 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7 Hz, 4H), 7,66 (d, J=7 Hz, 4H), 7,79 (dd, 3 = 9, 5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8,08 (d, J=5 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz, 1H), MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+, Obliczono dla C10H15N3»2,0C7H8O3S»2,5H2O: C, 50,93; H, 6,40; N, 7,42. Znaleziono: C, 51,33; H, 6,03; N, 7,02.
P r z y k ł a d 44 dichlorowodorek N-metylo-N-[(3R)-1-(3-pirydynylo)piperydynylo]aminy P r z y k ł a d 44A (3R)-1-(trifluoroacetylo)piperydynylokarbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 43B (1,42 g, 7,1 mmol) przetworzono według procedury opisanej w przykładzie 42A do otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (1/61 g, 77%). MS (Cl/NHa) m/z 314 (M+NH4I
P r z y k ł a d 44B metylo[(3R)-piperydynylo]karbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 44A (1,61 g, 5,4 mmol) przetworzono według procedury opisanej w przykładzie 42B do otrzymania tytułowego związku w postaci żółtawego oleju (0,768 g, 88%). MS (Cl/NH3) m/z 215 (M+H)+.
P r z y k ł a d 44C (3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)piperydynylo(metylo)karbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 44B (0,760 g, 3,55 mmol) i 2-chloro-5-jodopirydynę (1,02 g, 4,26 mmol, Aldrich) przetworzono jak przedstawiono w przykładzie 1A. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (heksany:octan etylu, 4:1) do otrzymania tytułowego związku w postaci brązowego oleju (0,821 g, 71%). MS (Cl/NHa) m/z 326/328 (M+H)+.
P r z y k ł a d 44D metylo[(3R)-1-(3-pirydynylo)piperydynylo]karbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 44C (0,560 g, 1,72 mmol) w metanolu (5 ml) traktowano trietyloaminą (0,6 ml, 4,3 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (0,056 g). Mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (4 atm) w temperaturze 50 °C przez okres 30 minut. Mieszaninę reakacyjną przefiltrowano a filtrat zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (heksany:octan etylu, 3:1) do otrzymania tytułowego związku w postaci blado żółtego oleju (0,404 g, 81%). MS (Cl/NH3) m/z 292 (M+H)+.
P r z y k ł a d 44E dichlorowodorek N-metylo-N-[(3R)-1-(3-pirydynylo)piperydynyloaminy
Produkt z przykładu 44D (0,396 g, 1,36 mmol) w eterze dietylowym (2 ml) traktowano mieszaniną HCl/ether dietylowy (1M, 4,5 ml, 4,5 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 20-25°C przez okres 2 godzin, osad przefiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku jasno żółtego ciała stałego(0,328 g, 92%). tt 79-81°C, 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,72-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,45 (m, 3H), 3,74 (br d, J=8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=7, 4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=7,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J=4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+, Obliczono dla C1iH17N3,2HCl,0,1H2O: C, 49,67; H, 7,78; N, 12,65. Znaleziono: C, 49,69; H, 7,95; N, 12,93.
PL 200 427 B1
P r z y k ł a d 45 bis(4-metylobenzenosulfonian) (3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)piperydynyloaminy P r z y k ł a d 45A (3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)piperydynylokarbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 41B (1,0 g, 5,0 mmol) i 2-chloro-5-jodopirydynę (1,43 g, 6,0 mmol, Aldrich) przetworzono według procedury opisanej w przykładzie 1A. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (heksany:octan etylu, 4:1) do otrzymania tytułowego związku w postaci brązowawej date statego (0,070 g, 4,5%). MS (CINH.) m/z 312/314 (M+H)+.
P r z y k ł a d 45B bis(4-metylobenzenosulfonian) (3S)-1-(6-chloro-3-pirydynylo) piperydynyloaminy Produkt z przykładu 45A (0,097 g, 0,31 mmol) i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (0,062 g, 0,33 mmol) w dichlorometanie (8 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez okres 16 godzin. Osad wyizolowano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku w postaci brązowawego date statego (0,064 g, 54%). tt 182-184Ο1 1IH NMR (400 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,13 (m, 1H), 3,18 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 7,34 (d, 1=1 Hz, 4H), 7,45 (d, J=9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, 3=7 H^ 4H), 8,07 (d, J=3 Hz, 1H), MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H)+, Obliczono dla Ci0H14N3c*2,7C7HaO3S«1,6H2O: C, 49,20; H, 5,54; N, 5,96. Znaleziono: C, 49,39; H, 5,57; N, 5,70.
P r z y k ł a d 46 dichiorowodorek N-[(3S)-1-(6-chloro-3-pirydynyio)piperydynyio]-N-metyioaminy Produkt z przykładu 42B (i ,24 g, 5,8 mmoi) i 2-chioro-5-jodopirydynę (i ,52 g, 6,4 mmoi, Aidrich) przetworzono według postępowania z przykładu 1A. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na siiikażeiu (heksany:octan etyiu, 4:1) do otrzymania tytułowego związku w postaci brązowego oieju (0,629 g, 33%). MS (Ci/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
P r z y k ł a d 46B dichiorowodorek N-[(3S)-I-(6-chloro-3-pirydynyio)piperydynyio]-N-metyioaminy Produkt z przykładu 46A (0,i40 g, 0,43 mmoi) przetworzono według procedury described w przykładzie 44E do otrzymania tytułowego związku w postaci biado żółtego ciała stałego (0,097 g, 76%). tt 120-222°C, iH NMR (500 MHz, D2O) δ 1,82 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J=i2, 3 Hz, 1H), 7,56 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J=3 Hz, 1H), MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+, Obliczono dla C11H16N3Cl^^HCl»0,1H2O: C, 43,98; H, 6,11; N, 13,99. Znaieziono: C, 44,38; H, 6,i6; N, 13,58.
P r z y k ł a d 47 bis(4-metylobenzenosulfonian) (3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)piperydynyloaminy P r z y k ł a d 47A (3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)piperydynylokarbaminian tert-butylu Produkt z przykładu 43B (1,1 g, 5,5 mmol) i 2-chloro-5-jodopirydynę (1,45 g, 6,0 mmol, Aldrich) przetworzono według procedury opisanej w przykładzie 41C. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (dichlorometan:metanol:NH4OH 90:10:1) do otrzymania tytułowego związku (0,075 g, 4,4%). MS (Cl/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
P r z y k ł a d 47B bis(4-metylobenzenosulfonian) (3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)piperydynyloaminy Produkt z przykładu 47A (0,070 g, 0,22 mmol) w dichlorometanie (4 ml) traktowano kwasem trifluorooctowym (1 ml). Po mieszaniu w temperaturze 20-25°C przez okres 2 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (dichlorometan:metanol:NH4OH, 95:5:0,5) do otrzymania wolnej zasady tytułowego związku w postaci jasno żółtego oleju (0,020 g, 0,096 mol). Powstałą wolną zasadę połączono z mnonohydratem kwasu p-toluenosulfonowego (0,038 g, 0,199 mmol) w mieszaninie octan etylu/eter dietylowy do otrzymania tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego (0,020 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,74 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 7,34 (d, J=7 Hz, 4H), 7,42 (d, J=9 Hz,4H), 7,56 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7 Hz, 4H), 8,06 (d, J=3 Hz, 1H), MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H)+, Obliczono dla C10H14N3Cl^^,4C7H8O3S»1,5H2O : C, 49,37; H, 5,60; N, 6,44. Znaleziono: C, 49,43; H, 5,59; N, 6,38.
PL 200 427 B1
P r z y k ł a d 48 dichlorowodorek N-[(3R)-1-(6-chloro-3-pirydynylo)piperydynylo]-N-metyloaminy
Produkt z przykładu 44C (0,252 g, 0,77 mmol) w eterze dietylowym (3 ml) traktowano mieszaniną HCl/eter dietylowy (1M, 2,3 ml, 2,3 mmol). Mieszaninę mieszano w łaźni ultradźwiękowej przez okres 1 godziny i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stałą sproszkowano z eterem dietylowym (20 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku w postaci żółtego tiate statego (0,110 g, 43%). tt 103-105°C, 1h nmr (400 M^ D2O) δ 1,79 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 7,47 (d, J=9 Hz, 1H), 7,63 (dd, 3=9, 3 Hz, 1H), 8,10 (d, J=3 Hz, 1H), MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+, Obliczono dla Ο1ιΗ16Ν3ΟΙ·1,7ΗΟΙ-0,4Η2Ο: C, 44,80; H, 6,32; N, 12,25. Znaleziono: C, 44,72; H, 6,58; N, 12,35.
P r z y k ł a d 49 chlorowodorek N-[(3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)piperydynylo]-N-metyloaminy P r z y k ł a d 49A
5-bromo-2-hydroksy-3-metylopirydyna
Dodano kroplami azotyn sodu (5,0 g, 72,5 mmol) w wodzie (10 ml) do schłodzonej (0°C) mieszaniny 2-amino-5-bromo-3-metylopirydyny (5,0 g, 26,7 mmol, Lancaster) w 2,6 M kwasie siarkowym (70 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, mieszano przez okres 1,5 godziny, przefiltrowano, a placek filtracyjny przemyto zimną wodą i wysuszono na powietrzu. Osad rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono do otrzymania tytułowego związku w postaci stałej (4,2 g, 84%). MS (DCl/NH3) m/z 348 (M+H)+.
P r z y k ł a d 49B 5-bromo-2-chloro-3-metylopirydyna
Produkt z przykładu 49A (4,1 g, 221,8 minol) w DMF (40 ml) traktowano dodając kroplami fosforawy oksychlorek (10 g, 65,4 mmol) w temperaturze 0°C. Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 120°C przez okres 2 godzin, schłodzono i wylano na lód/H2O. Mieszaninę doprowadzono do pH zasadowego przy użyciu NH4OH. Osad przefiltrowano, przemyto lodowatą wodą, rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml), przemyto solanką i wysuszono (MgSO4). Roztwór przefiltrowano przez podkładkę z krzemionki (dichlorometan) i zatężono otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (3,48 g, 78%). MS (DCl/NH3) m/z 348 (M+H)+
P r z y k ł a d 49C (3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)piperydynylo(metylo)karbaminian tert-butylu
Produkt z przykładu 42B (0,518 g, 2,4 mmol) i produkt z przykładu 49B (0,500 g, 2,4 mmol) przetworzono według procedury opisanej w przykładzie 1A. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (heksany:octan etylu, 4:1) do otrzymania tytułowego związku w postaci brązowego oleju (0,252 g, 31%). MS (Cl/NHs) m/z 340/342 (M+H)+
P r z y k ł a d 49D chlorowodorek N-[(3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-pirydynylo)piperydynylo]-N-metyloaminy
Produkt z przykładu 49C (0,245 g, 0,72 mmol) w dichlorometanie (4 ml) traktowano kwasem trifluorooctowym (2 ml). Po mieszaniu w temperaturze 20-25°C przez 12 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na silikażelu (dichlorometan:metan:NH4OH, 95:5:0,5) do otrzymania wolnej zasady tytułowego związku w postaci brązowego oleju (0,154 g). Powstałą wolną zasadę rozpuszczono w eterze dietylowym (2 ml) i traktowano mieszaniną HCl/ether dietylowy (1M, 5ml). Mieszaninę zatężono, pozostałość stałą sproszkowano z eterem dietylowym (10 ml) i następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku w postaci prawie białego ciała stałego (0,150 g, 67%). tt 7577°C, 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,80 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,63 (dd, J=12,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J=2 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), MS (ESI+) m/z 240/242 (M+H)+, Obliczono dla C12H18N3Cl«HCl«),3H2O: C, 45,31; H, 6,53; N, 13,21. Znaleziono: C, 45,31; H, 6,86; N, 12,86.
P r z y k ł a d 50
4-metylobenzenosulfonian 1-(6-chloro-3-pirydynylo)-3-azetydynyloaminy
PL 200 427 B1
P r z y k ł a d 50A
1-(6-chloro-3-pirydynylo)-3-azetydynylokarbaminian tert-butylu
3-azetydynylokarbaminian tert-butylu (0,70 g, 4.0 mmol) i 2-chloro-5-jodopirydynę (1,46 g, 6,0 mmol, Aldrich) przetworzono według procedury opisanej w przykładzie 1A do otrzymania tytułowego związku (0,53 g, 47%). MS (Cl/NHa) m/z 284/286.
P r z y k ł a d 50B
4-metylobenzenosulfonian 1-(6-chloro-3-pirydynylo)-3-azetydynyloaminy
Produkt z przykładu 50A (0,26 g, 0,90 mmol) w dichlorometanie (4 ml) schłodzono do temperatury 0°C i traktowano kwasem trifluorooctowym (1 ml) w dichlorometanie (1 ml). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez okres 4 godzin. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (dichlorometan:metanol:NH4OH, 89:10:1). Wolną zasadę rozpuszczono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia pozostałości amoniaku. Proces powtórzono jeszcze dwa razy, przy użyciu toluenu w zamian za octan etylu. Na końcu, wolną zasadę rozpuszczono w etanol:octan etylu (1:1) i traktowano monohydratem kwasu p-toluenosulfonowego (0,10 g, 0,53 mmol). Osad wyizolowano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania tytułowego związku (0,180 g, 65%). tt 194-195,5°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,36 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 6,98 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7 Hz, 3H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,59 (d, J=3 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7 Hz, 2H), MS (Cl/NH3) m/z 184/186 (M+H)+, 201/203 (M+NH4)+, Obliczono dla C8H10ClN3 -CHAS: C, 50,63; H, 5,10; N 11,81. Znaleziono: C, 50,65; H, 5,18; N, 11,65.
P r z y k ł a d 51 dichlorowodorek (2S,3R)-2-(chlorometylo)-1-(3-pirydynylo)pirolidynyloaminy P r z y k ł a d 51A
Kwas (2S,3S)-1-(tert-butoksykarbonylo)-3-hydroksy-2-pirolidynokarboksylowego trans-3-Hydroksy-(L)-prolinę (10,0 g, 76,3 mmol) w THF (50 ml) traktowano wodorotlenkiem sodu (3,36 g, 84 mmol) w H2O (34 ml) i następnie traktowano porcjami diwęglanem di-tert-butylu (16,63 g, 76,3 mmol). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez okres 10 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF. Pozostałość zakwaszono do pH 2-3 przy użyciu nasyconego roztworu KHSO4 i zatężono przy użyciu octanu etylu (2x200 ml). Organiczne ekstrakty połączono, przemyto solanką (2x30 ml) i zatężono do otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (12,3 g, 70%). tt 156-157°C.
P r z y k ł a d 51B (2R,3S)-3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-1-pirolidynokarboksylan tert-butylu
Produkt z przykładu 51A (7,73 g, 33,5 mmol) w suchym THF (100 ml) traktowano doadając kroplami kompleks boran-siarczek metylu (10 M w THF, 7,4 ml, 74 mmol) przez 10 minut. Roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, schłodzono do temperatury 10-20°C i ostrożnie dodawano metanol, aż do zaprzestania widocznego wydzielania się wodoru. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a białą pozostałość mieszano z wodą (50 ml) przez 10 minut i następnie zatężono z octanem etylu (3x100 ml). Otrzymane ekstrakty przemyto solanką (2x10 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono do otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (7,24 g, 99%). MS (DCl/NHs) m/z 218 (M+H)+.
P r z y k ł a d 51C (2R,3S)-3-[(metylosulfonylo)oksy]-2-{(metylosulfonylo)oksy]metylo}-1-pirolidynokarboksylan tert-butylu
Produkt z przykładu 51B (4,6 g, 21,2 mmol) i trietyloaminę (9,0 g, 89,0 mmol) w dichlorometanie (100 ml) traktowano chlorkiem metanosulfonylowym (4,9 ml, 63,5 mmol) przez okres 20 minut w temperaturze 0°C. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, mieszaninę zahartowano nasyconym roztworem biwęglanu sodu (50 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (2x100 ml). Połączonoe ekstrakty przemyto solanką (2x10 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Powstały brązowy olej oczyszczono chromatograficznie (SiO2, heksany:octan etylu, 3:2) do otrzymania tytułowego związku w postaci blado żółtego ciała stałego (4,6 g, 58%). MS (DCl/NH3) m/z 391 (M+NH4)+, 374 (M+H)+.
P r z y k ł a d 51D (1R,5R)-6-benzylo-2,6-diazabicyklo[3,2,0]heptano-2-karboksylan tert-butylu
Produkt z przykładu 51C (4,5 g, 12 mmol) w bezwodnym toluenie (100 ml) traktowano benzyloaminą (7,7g, 36 mmol) i roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez okres 20 godzin.
PL 200 427 B1
Mieszaninę schłodzono do temperatury 25°C i przefiltrowano. Filtrat zatężono i pozostałość oczyszczono chromatograficznie (SiO2, heksany: octan etylu, 2:3) do otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (2,4 g, 70%). MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
P r z y k ł a d 51E (1R,5R)-6-benzylo-2,6-diazabicyklo[3,2,0]heptan
Produkt z przykładu 51D (1,00 g, 3,4 mmol) w etanolu (10 ml) traktowano stężonym HCl (1 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 1 godzinę, schłodzono i zatęźono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie izopropylu i zatęźono w celu usunięcia etanolu i wody. Tytułowy związek oczyszczono poprzez rekrystalizację z octanu i-izopropylu/heptanu (1:1) do otrzymania biatego date stótego (0,74 g, 84%). MS (dc|/nh3 m/z 189 (M+H)+.
P r z y k ł a d 51F (1R,5R)-6-benzylo-2-(6-chloro-3-pirydynylo)-2-6-diazabicyklo[3,2,0]heptan
Produkt z przykładu 51E (0,26 g, 1,0 mmol) i 2-chloro-5-jodopirydynę przetworzono według procedury opisanej w przykładzie 1A, z wyjątkiem, że zastosowano większą ilość tert-tlenku butylowego sodu (0,384 g, 4,0 mmol). Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na SiO2 (dichlorometammetanol, 95:5) do oTzymama tytutowego związku (0,25 g, 84%). MS (dc|/nh3) m/z 300/302 (M+H)+.
P r z y k ł a d 51G chlorowodorek N-benzylo-N-[(2S,3R)-2-(chlorometylo-1-(6-chloro-3-pirydynylo)pirolidynylo]aminy
Produkt z przykładu 51F (0,25 g, 0,83 mmol) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) traktowano chloromrówczanem 1-chloroetylu (ACE-Cl, 0,13 g, 0,91 mmol, Aldrich) w temperaturze otoczenia. Po mieszaniu przez 30 minut, mieszaninę zatężono i pozostałość mieszano z metanolem przez okres 16 godzin, a rozpuszczalnik usunięto, do otrzymania tytułowego związku (0,34 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 336/338/340 (M+H)+.
P r z y k ł a d 51H dichlorowodorek (2S,3R)-2-(chIorometyIo)-1-(3-pirydynyIo)piroIidynyIoaminy
Produkt z przykładu 51G (0,15 g, 0,4 mmol) w etanolu (10 ml) traktowano 10% Pd/C (0,10 g) w atmosferze H2 (1 atm) w temperaturze 5°C przez okres 16 godzin. Mieszaninę schłodzono i usunięto katalizator przez filtrację przez ziemię okrzemkową z przemywaniem etanolem (2x10 ml). Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, brązową pozostałość rozpuszczono w izopropanolu (5 ml) i traktowano HCl (1 ml, 4M w 1,4-dioksanie). Zebrano kryształy, który poddano rekrystalizajci z alkohol izopropylowy/octan izopropylu do otrzymania tytułowego związku (0,070 g, 56%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,04 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 3,20 (dd, J-=14, 4 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (t, J=10 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=10, 4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,18 (d, J=5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2 Hz, 1H), MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+, Obliczono dla CoH^^HCHO^O): C, 40,91; H, 5,84. Znaleziono: C, 40,9; H, 5,85.
Powyższy opis w niewystarczający sposób opisuje przedmiot wynalazku oraz nie powinien ograniczać zakresu wynalazku jedynie do przedstawionych związków. Możliwe zmiany, które oczywiste są dla znawcy dziedziny chemii organicznej i/lub chemii medycznej, i które mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku przedstawiono w załączonych zastrzeżeniach.

Claims (8)

1. Związzk amionooazackliccnyo wzzrzz
Z-R3
I.
lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Z oznacza:
PL 200 427 B1
Ri i R2 niezależnie wybrane są z grupy obejmującej wodór i alkil,
A i B są niezależnie nieobecne lub niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkenyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, alkil, alkinyl, karboksy, fluorowcoalkil, fluorowiec, hydroksy i hydroksyalkil,
R3 oznacza:
R4 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkil i fluorowiec,
R5 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkoksy, alkil, fluorowiec, nitro i -NR10R11, w którym R10 i R11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór i niższy alkil,
R6 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkenyl, alkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkil, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkil, alkil, alkilokarbonyl, alkilokarbonyloksy, alkilotio, alkinyl, amino, aminoalkil, aminokarbonyl, aminokarbonyloalkil, aminosulfonyl, karboksy, karboksyalkil, cyjano, cyjanoalkil, formyl, formyloalkil, fluorowcoalkoksy, fluorowcoalkil, fluorowiec, hydroksy, hydroksyalkil, merkapto, merkaptoalkil, nitro, 5-tetrazolil, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8Rg, -CHgCfNRyjNRsRg, -CfNORyjRs, -C(NCN)R7, -C(NNR7R3)Rg, -S(O)2OR7 i -S(O)2R7 oraz
R7, R8 i R9 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór i alkil, gdzie niższy alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4 alkilu, alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C10 alkilu, alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C10 alkenylu, alkinyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C10 alkinylu, a amino oznacza -NR20R21, gdzie R20 R21 są niezależnie wybrane spośród wodoru, alkilu i alkilokarbonylu.
2. Związek według zastrz. 1, w którym A i B są nieobecne.
3. Związek według zastrz. 2, którym jest N-[(3S)-1-(6-chloro-3-piir^c^;^n;^ll^)l^ir^(^lld;i^r^;^l(^]--^-r^(^tt^loamina.
4. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy, w skład której wchodzą:
(3S)-1-(6-chloro-3-piryy yn ylolpirolldyny loamina,
N-[(3S)-1-(6-chloro-3-picydynylo)pirolidynylo--N,N-dimetyloamina, (3R)-1-(6-chloro-3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3R)-1-(6-chloro-3-picydynylo)pirolidynylo--N-metyloamina,
N-[(3R)-1-(6-chloro-3-picydynylo)pirolidynylo--N,N-dimetyloamina,
1-(6-chloro-3-picydynylo)-3-pirolidynyloamina, (3S)-1-(3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-metylo-N-[(3S)-1-(3-picydynylo)pirolidynylo-amina,
1-(3-picydynylo)-3-pirolidynyloamina, (3R)-1-[5-(trifluorometylo)-3-picydynylo-pirolidynyloamina,
N-metylo-N-{(3R)-1-[5-(trifluorometylo)-3-pirydynylo-pirolidynylo}amina, (3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-picydynylo-pirolidynyloamina,
N-metylo-N-{(3S)-1-[5-(trifluorometylo)-3-picydynylo-pirolidynylo}amina, (3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3R)-1-(6-chloro-5-metylo-3-picydynylo)pirolidynylo--N-metyloamina, (3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3S)-1-(6-chloro-5-metylo-3-picydynylo)pirolidynynylo--N-metyloamina, (3S)-1-(5,6-dichloro-3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3S)-1-(5,6-dichloro-3-picydynylo)pirolidynylo--N-metyloamina, (3R)-1-(5,6-dichloro-3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3R)-1-(5,6-dichloro-3-picydynylo)pirolidynylo--N-metyloamina, (3S)-1-(6-chloro-5-metoksy-3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3S)-1-(6-chloro-5-metoksy-3-picydynylo)pirolidynylo--N-metyloamina, (3S)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3S)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-picydynylo)pirolidynylo--N-metyloamina, (3R)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-[(3R)-1-(6-fluoro-5-metylo-3-picydynylo)pirolidynylo--N-metyloamina, (3R)-1-(5-nitro-3-picydynylo)pirolidynyloamina,
N-metylo-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-picydynylo)pirolidynylo-amina,
PL 200 427 B1 (3R)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynyloamina,
N-metylo-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-pirydynylo)pirolidynylo]amina, oraz (2S,3R)-2-(chlorometylo)-1-(3-pirydynylo)pirolidynyloamina.
5. Komppozcjafarmaacetyyczazzwierająccteraapetyyczies kuteecząi I ośćzz/iązZu o wzzrzzl z zastrz. 1 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
6. Zastaoko/znie związku o w^zzorz I z zzskrz. 1 dd wztwzrzznia leku dd leecznia zzautzznńa, które poprawia kontrola uwalniania neurotransmitera u ssaka w potrzebie takiego leczenia, przy czym zaburzeniem jest ból.
7. Zastośkmzsie oz/iączk o wizozz I z zzati^ 1 dd wztwzrzzsia lenu Od leecznia zzautzzniaι które poprawia kontrola uwalniania neurotransmitera u ssaka w potrzebie takiego leczenia, przy czym zaburzenie jest wybrane z grupy obejmującej chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, brak uwagi na skutek nadpobudliwości, depresję, syndrom po rzuceniu palenia, syndrom Tourettea i schizofrenię.
8. Zastośkmzsiezwiązku o wzzśrz i z zkstrz. 1 w pprązczniuz ośioidem i farmpacntyyckieddr puszczalnym nośnikiem do wytwarzania leku do leczenia bólu u ssaków w potrzebie takiego leczenia.
PL352066A 1999-05-21 2000-05-15 Związek aminoazacykliczny, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca i jego zastosowanie PL200427B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31670799A 1999-05-21 1999-05-21
US09/559,881 US6833370B1 (en) 1999-05-21 2000-04-26 Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352066A1 PL352066A1 (en) 2003-07-28
PL200427B1 true PL200427B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=26980553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352066A PL200427B1 (pl) 1999-05-21 2000-05-15 Związek aminoazacykliczny, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca i jego zastosowanie

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP1428824A1 (pl)
JP (1) JP2003500402A (pl)
KR (2) KR100714121B1 (pl)
CN (2) CN1192028C (pl)
AT (1) ATE270288T1 (pl)
AU (1) AU781241B2 (pl)
BG (1) BG106192A (pl)
BR (1) BR0007229A (pl)
CA (1) CA2373793A1 (pl)
CZ (1) CZ20014127A3 (pl)
DE (1) DE60011895T2 (pl)
DK (1) DK1178982T3 (pl)
ES (1) ES2226844T3 (pl)
HK (1) HK1045305B (pl)
HU (1) HU225894B1 (pl)
IL (2) IL146476A0 (pl)
MX (1) MXPA01011897A (pl)
NO (1) NO20015669L (pl)
NZ (1) NZ515207A (pl)
PL (1) PL200427B1 (pl)
PT (1) PT1178982E (pl)
SI (1) SI1178982T1 (pl)
SK (1) SK16812001A3 (pl)
WO (1) WO2000071534A1 (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US20040242641A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
NZ586651A (en) 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
WO2009071687A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
WO2009107571A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 住友化学株式会社 アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
JP2011516489A (ja) 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
US8383658B2 (en) 2008-06-04 2013-02-26 Abbott Laboratories Isoxazole based neuronal nicotinic receptor ligands and methods of use
TW201022233A (en) * 2008-11-04 2010-06-16 Organon Nv (Pyrrolidin-2-yl)phenyl derivatives
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
WO2011016576A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alanine derivatives as inhibitors of apoptosis proteins
CN102936220B (zh) * 2012-11-15 2014-07-02 河北桑迪亚医药技术有限责任公司 一种氨基吡啶boc保护的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302456A (en) 1977-04-13 1981-11-24 The Upjohn Company Process for therapeutic treatment
FR2459240A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
US4302455A (en) * 1980-04-14 1981-11-24 Merck & Co., Inc. 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
NZ264634A (en) * 1993-10-11 1995-12-21 Sanofi Sa 1-heteroaryl-4-alkyl-4-amino-piperidines and pharmaceutical compositions thereof and piperidine precursors
EP0647639A1 (fr) * 1993-10-11 1995-04-12 Sanofi Hétéroarylpipéridines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
PL352066A1 (en) 2003-07-28
NO20015669D0 (no) 2001-11-20
CN1361774A (zh) 2002-07-31
CN1636990A (zh) 2005-07-13
CZ20014127A3 (cs) 2002-06-12
WO2000071534A1 (en) 2000-11-30
BG106192A (bg) 2002-08-30
NZ515207A (en) 2003-09-26
NO20015669L (no) 2001-11-23
HUP0202034A2 (en) 2002-10-28
CA2373793A1 (en) 2000-11-30
IL190780A0 (en) 2008-11-03
DE60011895T2 (de) 2005-08-04
DE60011895D1 (de) 2004-08-05
IL146476A0 (en) 2002-07-25
HUP0202034A3 (en) 2006-04-28
SK16812001A3 (sk) 2002-05-09
SI1178982T1 (en) 2004-12-31
KR20060118618A (ko) 2006-11-23
EP1428824A1 (en) 2004-06-16
CN1192028C (zh) 2005-03-09
HK1045305A1 (en) 2002-11-22
PT1178982E (pt) 2004-11-30
AU781241B2 (en) 2005-05-12
JP2003500402A (ja) 2003-01-07
EP1178982A1 (en) 2002-02-13
HU225894B1 (en) 2007-12-28
DK1178982T3 (da) 2004-11-08
KR20060110877A (ko) 2006-10-25
AU5016600A (en) 2000-12-12
ATE270288T1 (de) 2004-07-15
MXPA01011897A (es) 2002-06-21
BR0007229A (pt) 2002-09-10
EP1178982B1 (en) 2004-06-30
HK1045305B (zh) 2005-04-01
KR100714122B1 (ko) 2007-05-04
KR100714121B1 (ko) 2007-05-04
ES2226844T3 (es) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200427B1 (pl) Związek aminoazacykliczny, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca i jego zastosowanie
US20080090798A1 (en) Heterocyclic Substituted Aminoazacycles Useful as Central Nervous System Agents
US7598236B2 (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
AU2001266559C1 (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
AU2001266559A1 (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
KR100713572B1 (ko) 중추 신경계 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물