DE60011895T2 - Heterocyclische subtituierte aminoazacyclische verbindungen mit zentraler nervensystemwirkung - Google Patents

Heterocyclische subtituierte aminoazacyclische verbindungen mit zentraler nervensystemwirkung Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Serie von heterozyklisch substituierten Aminoazazyklen, auf ein Verfahren zur selektiven Steuerung der Neurotransmitterfreisetzung in Säugetieren unter Verwendung dieser Verbindungen, und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen einschließen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Verbindungen, die selektiv die chemische synaptische Transmission steuern, bieten einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Erkrankungen, welche mit Dysfunktionen in der synaptischen Transmission assoziiert sind. Diese Nützlichkeit kann aus der Steuerung von entweder der präsynaptischen oder der postsynaptischen chemischen Transmission entstehen. Die Steuerung der synaptischen chemischen Transmission ist dann wieder ein direktes Ergebnis einer Modulierung der Erregbarkeit der synaptischen Membran. Die präsynaptische Steuerung der Membranerregbarkeit resultiert aus der direkten Wirkung, welche eine aktive Verbindung auf die Organellen und die Enzyme hat, die in dem Nervenende für die Synthese, das Lagern und die Freisetzung der Neurotransmitter, ebenso wie für den Prozess der aktiven Wiederaufnahme vorhanden sind. Die postsynaptische Steuerung der Membranerregbarkeit resultiert aus dem Einfluß, den eine aktive Verbindung auf die cytoplasmatischen Organellen hat, welche auf die Neurotransmitterwirkung antworten.
  • Eine Erklärung der Prozesse, die in die chemische synaptische Transmission involviert sind, wird hilfreich sein, um die potentiellen Anwendungen der Erfindung vollständiger zu veranschaulichen. (Für eine vollständigere Erklärung der chemischen synaptischen Transmission, siehe Hoffman et al., "Neuro-transmission: The autonomic and somatic motor nervous systems." In: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9te Ausgabe, J.G. Hardman, L.E. Limbird, P.B. Molinoff, R.W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, Hrsg., Pergamon Press, New York, (1996), Seiten 105–139).
  • Typischerweise beginnt die chemische synaptische Transmission mit einem Stimulus, der das Transmembranpotential des synaptischen Spalts über die Schwelle depolarisiert, welche ein Alles-oder-Nichts Aktionspotential in einem Nervenaxon hervorruft. Das Aktionspotential pflanzt sich zu dem Nervenende fort, wo Ionenflüsse einen Mobilisierungsprozess aktivieren, der zu der Neurotransmitterfreisetzung und der "Transmission" zu der postsynaptischen Zelle führt. Diese Zellen, welche die Kommunikation aus dem zentralen und peripheren Nervensystem in der Form von Neurotransmittern erhalten, werden als "erregbare Zellen" bezeichnet. Erregbare Zellen sind Zellen, wie zum Beispiel Nerven, glatte Muskelzellen, Herzzellen und Drüsen. Der Effekt eines Neurotransmitters auf eine erregbare Zelle kann derart sein, daß er entweder ein exzitatorisches oder ein inhibitorisches postsynaptisches Potential bewirkt (EPSP bzw. IPSP), abhängig von der Natur des postsynaptischen Rezeptors für den speziellen Neurotransmitter und dem Ausmaß, zu welchem andere Neurotransmitter vorhanden sind. Ob ein spezieller Neurotransmitter eine Exzitation oder eine Inhibition bewirkt, hängt prinzipiell von den Ionenkanälen ab, die in der postsynaptischen Membran geöffnet werden (d.h. in der erregbaren Zelle).
  • EPSPs resultieren typischerweise aus einer lokalen Depolarisation der Membran aufgrund einer allgemein erhöhten Permeabilität gegenüber Kationen (genauer Na+ und K+), wohingegen IPSPs das Resultat von Stabilisierung oder Hyperpolarisation der Membranerregbarkeit sind, aufgrund eines Anstiegs in der Permeabilität gegenüber primär kleineren Ionen (einschließlich K+ und Cl–). Beispielsweise erregt der Neurotransmitter Acetylcholin an den Skelettmuskelgrenzflächen durch Öffnen der Permeabilitätskanäle für Na+ und K+. An anderen Synapsen, wie zum Beispiel Herzzellen, kann Acetylcholin inhibitorisch sein, in erster Linie resultierend aus einem Anstieg in der K+ Leitfähigkeit.
  • Die biologischen Effekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung resultieren aus einer Modulierung eines speziellen Subtyps des Acetylcholinrezeptors. Es ist daher wichtig, die Unterschiede zwischen zwei Rezeptorsubtypen zu verstehen. Die zwei unterschiedlichen Subfamilien von Acetylcholinrezeptoren sind definiert als nikotinische Acetylcholinrezeptoren und als muskarinische Acetylcholinrezeptoren. (Siehe Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, oben genannt).
  • Die Antworten dieser Rezeptorsubtypen werden durch zwei vollständig unterschiedliche Klassen von second messenger Systemen vermittelt. Wenn der nikotinische Acetylcholinrezeptor aktiviert wird, ist die Antwort ein erhöhter Fluß von spezifischen extrazellulären Ionen (z.B. Na+, K+ und Ca++) durch die neuronale Membran. Im Gegensatz dazu führt die Aktivierung des muskarinischen Acetylcholinrezeptors zu Veränderungen in intrazellulären Systemen, die komplexe Moleküle enthalten, wie zum Beispiel G-Proteine und Inositolphosphate. Somit sind die biologischen Konsequenzen der nikotinischen Acetylcholinrezeptoraktivierung anders als diejenigen der muskarinischen Rezeptoraktivierung. In einer ähnlichen Art und Weise resultiert die Inhibition von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in wiederum anderen biologischen Effekten, welche verschieden und unterschiedlich sind zu denjenigen, die aus einer muskarinischen Rezeptorinhibition entstehen.
  • Wie oben angegeben, sind die zwei hauptsächlichen Stellen, auf welche Arzneistoffverbindungen, die die chemische synaptische Transmission beeinflussen, gerichtet sein können, die präsynaptische Membran und die postsynaptische Membran. Wirkungen von Arzneistoffen, die auf die präsynaptische Stelle gerichtet sind, können durch präsynaptische Rezeptoren vermittelt werden, die auf den Neurotransmitter antworten, welcher dieselbe Sezernierungsstruktur freigesetzt hat (d.h., durch einen Autorezeptor), oder durch einen präsynaptischen Rezeptor, der auf einen anderen Neurotransmitter antwortet (d.h., durch einen Heterorezeptor). Wirkungen von Arzneistoffen, die auf die postsynaptische Membran gerichtet sind, imitieren die Wirkung des endogenen Neurotransmitters, oder Inhibieren die Wechselwirkung des endogenen Neurotransmitters mit einem postsynaptischen Rezeptor.
  • Klassische Beispiele von Arzneistoffen, welche die postsynaptische Membranerregbarkeit modulieren, sind die neuromuskulären Blockierungswirkstoffe, welche mit nikotinischen Acetylcholintorkanalrezeptoren auf dem Skelettmuskel Wechselwirken, zum Beispiel kompetitive (stabilisierende) Wirkstoffe, wie zum Beispiel Curare, oder depolaisierende Wirkstoffe, wie zum Beispiel Succinylcholin.
  • In dem Zentralnervensystem (ZNS), können postsynaptische Zellen viele Neurotransmitter haben, welche auf sie einwirken. Dies macht es schwierig, das genaue Nettogleichgewicht der chemischen synaptischen Transmission zu wissen, das erforderlich ist, um eine gegebene Zelle zu steuern. Nichtsdestotrotz ist es durch die Entwicklung von Verbindungen, welche selektiv nur einen prä- oder postsynaptischen Rezeptor beeinflussen, möglich, das Nettogleichgewicht aller anderen Einflüsse zu modulieren. Natürlich wäre es um so einfacher Arzneistoffe zur Behandlung solcher Erkrankungen zu entwickeln, je mehr über die chemische synaptische Transmission in ZNS-Erkrankungen verstanden wird.
  • Das Wissen, wie spezifische Neurotransmitter in dem ZNS wirken, erlaubt es einem die Krankheiten vorherzusagen, welche mit bestimmten ZNS-aktiven Arzneistoffen behandelbar sein können. Zum Beispiel ist Dopamin weit verbreitet anerkannt als ein wichtiger Neurotransmitter in den Zentralnervensystemen in Menchen und Tieren. Viele Aspekte der Pharmakologie von Dopamin wurden durch Roth und Elsworth, "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons", In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom and D.J. Kupfer, Hrsg., Raven Press, NY, 1995, Seiten 227–243) besprochen. Patienten mit Parkinson'scher Krankheit haben einen primären Verlust an Dopamin enthaltenden Neuronen des Nigrostriatalweges, was in einem tiefgreifenden Verlust der motorischen Steuerung resultuiert. Über therapeutische Strategien den Dopaminverlust mit Dopaminmimetika zu ersetzen, ebenso wie über die Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen, welche die Dopaminfreisetzung modifizieren, und über andere Neurotransmitter wurde herausgefunden, daß sie einen therapeutischen Nutzen haben ("Parkinson's Disease", In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, oben genannt, Seiten 1479–1484).
  • Neue und selektive Neurotransmitter kontrollierende Wirkstoffe werden immer noch gesucht, in der Hoffnung, daß einer oder mehrere nützlich sein wird in wichtigen, aber bislang wenig kontrollierten Krankheitsstadien oder Verhaltensmodellen. Beispielsweise bleibt die Demenz, so wie sie bei der Alzheimer'schen Krankheit oder dem Parkinsonismus gesehen wird, in großem Maße unbehandelbar. Die Symptome von chronischem Alkoholismus und Nikotinentzug schließen Aspekte des zentralen Nervensystems ein, wie auch die Verhaltensstörung Aufmerksamkeitsdeffizit-Hyperaktivitätserkrankung (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD). Spezifische Wirkstoffe für die Behandlung von diesen und verwandten Krankheiten sind gering in der Zahl oder existieren gar nicht.
  • Ein vollständigere Diskussion der möglichen Nützlichkeit von Verbindungen mit Aktivität als cholinerge Liganden als ZNS aktive Wirkstoffe, die selektiv sind für neuronale nikotinische Rezeptoren (d.h., für die Steuerung der chemischen synaptischen Transmission) können in U.S. Patent 5,472,958 von Gunn et al., veröffentlicht am 5. Dezember 1995, dessen Offenbarung hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist, gefunden werden.
  • Existierende Acetylcholinagonisten sind therapeutisch suboptimal in der Behandlung der oben diskutierten Zustände. Zum Beispiel haben solche Verbindungen unvorteilhafte Pharmakokinetiken (z.B., Arecolin und Nikotin), eine geringe Wirksamkeit und ein Fehlen der Selektivität (z.B., Nikotin), eine geringe ZNS Penetration (z.B., Carbachol) oder eine geringe orale Bioverfügbarkeit (z.B., Nikotin). Zusätzlich haben andere Wirkstoffe viele ungewünschte zentrale agonistische Wirkungen, einschließlich Hypothermie, eine verminderte Fortbewegungsfähigkeit und Tremor, und periphere Nebenwirkungen, einschließlich Miosis, Lacrimation, Defäkation und Tachykardie (Benowitz et al., In: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Russell, & I.P: Stolerman, Hrsg., Oxoford University Press, Oxoford, 1990, Seiten 112–157; und M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, Hrsg.; Tylor & Francis: New York, 1988, Seiten 333–336).
  • Williams et al. berichten von der Verwendung von cholinergen Kanalmodulatoren, um die Parkinson'sche und die Alzheimer'sche Krankheit zu behandeln (M. Williams et al., "Beyond the Tobacco Debat: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, Seiten 1035–1045 (1996). Salin-Pascual et al. berichtet von der kurzzeitigen Verbesserung von nicht rauchenden Patienten, die an einer Depression leiden, durch die Behandlung mit Nikotinpflastern (R.J. Salin-Pascual et al., "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression", J. Clin. Psychiatry, Band. 57 Seiten 387–389 (1996).
  • Verschiedene 2-Pyridine, die mit einem 4-Aminopiperidin substituiert sind, wurden von ( US 5,604,245 ) als serotonergen Agonisten offenbart. Bestimmte Pyridazine, substituiert mit einem Azazyklus, wurden durch ( EP 156433B1 ) als anti-virale Wirkstoffe offenbart. Die azazyklischen Pyridazine der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich darin, daß der Azazyklus mit einem Alkylamino- oder Dialkylaminosubstituenten substituiert ist. Pyrrolidin- und Azetidinazazyklen, substituiert an der 3-Position, wurden offenbart (siehe U.S. Patente 4,592,866 von A.D. Cale; 4,705,853 von A.D. Cale; 4,956,359 von Taylor et al.; und 5,037,841 von Schoehe et al. und Europäische Patentanmeldung EP 296560 A2 von Sugimoto et al.).
  • Von bestimmten, mit Nikotin verwandten Verbindungen, die eine Nützlichkeit in der Verbesserung der kognitiven Funktion haben, wurde durch Lin in U.S. Patent 5,278,176, veröffentlicht am 11. Januar 1994, berichtet. Auch von 2-(Nitrophenoxymethyl) heterozyklischen Verbindungen mit einer ähnlichen Funktion wurde durch Gunn et al., U.S. Patent 5,472,958, veröffentlicht am 5. Dezember 1995, berichtet.
  • Bestimmte (Pyrid-3-yloxymethyl)heterozyklische Verbindungen, die nützlich sind in der Steuerung der chemischen synaptischen Transmission, wurden durch Linn et al. in U.S. Patent 5,629,325, veröffentlicht am 13. Mai, 1997 beschrieben.
  • WO 94/08922 beschreibt Pyridyletherverbindungen, welche die kognitive Funktion verbessern. Die U.S. Patentanmeldungen 08/474,873 und 08/485,537 beschreiben bestimmte substituierte Pyridyletherverbindungen ebenso wie andere Verbindungen, welche ebenfalls an dem nikotinischen Acetylcholinrezeptor wirken, um die Neurotransmitterfreisetzung zu stimmulieren oder zu inhibieren. WO 96/31475 beschreibt bestimmte 3-substituierte Pyridinderivate, welche als nützlich für eine Vielzahl von Erkrankungen beschrieben werden, als Modulatoren der Acetylcholinrezeptoren. Während einige dieser Referenzen auch auf die Schmerzsteuerung als eine potentielle Verwendung der darin genannten Verbindungen oder Analoga hingewiesen haben, haben die Anmelder entdeckt, daß Verbindungen gemäß Formel I, unten gezeigt, einen überraschenden und unerwarteten analgetischen Effekt haben.
  • Zusätzlich können cholinerge Kanalmodulatoren nützlich sein in der Behandlung von Schmerz. Die Suche nach potenteren und wirksameren Schmerz-kontrollierenden Mitteln oder Analgetika bleibt ein signifikantes Forschungsziel in der medizinischen Gemeinschaft. Eine wesentliche Anzahl von medizinischen Krankheiten und Zuständen erzeugt Schmerz als ein Teil der Krankheit oder des Zustands. Die Linderung dieses Schmerzes ist ein Hauptaspekt der Verbesserung oder der Behandlung der gesamten Erkrankung oder des Zustands. Der Schmerz und die mögliche Verbesserung davon ist auch dem mentalen Zustand des individuellen Patienten und seinem physikalischen Zustand zuträglich. Ein Schmerzstiller, oder eine Klasse davon, kann für einen speziellen Patienten oder eine Gruppe von Patienten nicht wirksam sein, was zu einer Notwendigkeit für das Finden von zusätzlichen Verbindungen oder pharmazeutischen Stoffen führt, die wirksame Analgetika sind. Opioid- und nicht Opioid-Arzneistoffe sind die zwei Hauptklassen von Analgetika (Dray, A. And Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36:253–280, 1996). Opioide, wie zum Beispiel Morphin, wirken an Opioidrezeptoren im Gehirn, um die Transmission der Schmerzsignale im Gehirn und dem Rückenmark zu blockieren (Cherney, N.I., Drug, 51:713–737, 1996). Opioide, wie zum Beispiel Morphin, neigen zu Mißbrauch und Abhängigkeit. Nicht-Opioide, wie zum Beispiel nicht steroidale anti-Rheumatika (NSAIDs) blockieren typischerweise, aber nicht ausschließlich, die Produktion von Prostaglandinen, um die Sensibilisierung von Nervenendigungen zu verhindern, die das Schmerzsignal an das Gehirn erleichtert (Dray, et al, Trends in Pharmacol. Sci., 15:190–197, 1994.; Carty, T.J. Und Marfat, A., "COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases", In: Emergin Drugs: Prospect for Improved medicines. (W.C. Bowman, J.D. Fitzgerald und J.B. Taylor, Hrsg.), Ashley Publications Ltd., London, Kapitel 19, Seiten 391411). Die meisten der üblicherweise verschriebenen über-den-Ladentisch- (over the counter (OTC)) NSAIDs sind auch üblicherweise mit mindestens einer Nebenwirkung assoziiert, oder einer anderen, wie zum Beispiel Magengeschwür oder Schmerz. Beispielsweise ist von NSAIDs wie zum Beispiel Asprin auch bekannt, daß es eine Reizung und ein Geschwür des Magens und des Duodenums verursacht.
  • Bestimmte Verbindungen mit anderen primären therapeutischen Indikationen als Analgesie haben gezeigt, daß sie in einigen Arten der Schmerzsteuerung wirksam sind. Diese sind klassifiziert als analgetische Adjuvantien, und schließen trizyklische Antidepressiva (TCAs) und einige Antikonvulsiva wie zum Beispiel Gabapentin ein (Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481–1500). Der exakte Wirkungsmechanismus dieser Arzneistoffe ist nicht vollständig verstanden, aber sie werden zunehmend für die Behandlung, insbesondere für Schmerz, der von Nervenverletzungen herrührt aufgrund von Trauma, Bestrahlung oder Erkrankung, verwendet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und können eine Nützlichkeit haben in der Behandlung der Erkrankungen und medizinischen Zustände, die hierin aufgezählt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch eine Nützlichkeit haben, wenn sie in Kombination mit einem Opioid, wie zum Beispiel Morphin, oder einem nicht-steroidalen anti-Rheumatikum, wie zum Beispiel Aspirin, oder einem trizyklischen Antidepressivum oder einem Antikonvulsivum, wie zum Beispiel Gabapentin oder Pregabalin, verabreicht werden, für die Behandlung der Erkrankungen und medizinischen Zustände, die hierin aufgezählt sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung offenbart heterozyklisch substituierte aminoazazyklische Verbindungen, ein Verfahren zur selektiven Steuerung der Neurotransmitterfreisetzung in Säugetieren unter Verwendung dieser Verbindungen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen einschließen. Genauer ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel I gerichtet Z-R3 Ioder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin
    Figure 00090001
    ist, R1 und R2 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    A und B sind unabhängig abwesend oder unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkinyl, Carboxy, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy und Hydroxyalkyl;
    R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00100001
    R4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Halogen;
    R5 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Nitro und -NR10R11, worin R10 und R11 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Niederalkyl;
    R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Nitro, 5-Tetrazolyl, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8-R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R9, -S(O)2OR7 und -S(O)2R7; und
    R7, R8 und R9 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen mit der Formel II bekanntgegeben
    Figure 00100002
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin A, B, R1, R2 und R3 wie in Formel I definiert sind.
  • In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel II bekanntgegeben, worin A wie in Formel I definiert ist; B ist abwesend; R1 und R2 sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff und Niederalkyl, worin Wasserstoff und Methyl bevorzugt sind; R3 ist
    Figure 00110001
    ; R4 ist Wasserstoff; R5 ist gewählt aus Wasserstoff, Halogen und Niederalkyl; und R6 ist gewählt aus Wasserstoff, Cyano, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkinyl und Nitro.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel II schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf folgende:
    N-[(3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl pyrrolidinyl]-N,N-dimethylamin;
    (3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N,N-dimethylamin;
    1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin;
    (3S)-1-(3-Pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-Methyl-N-[(35)-1-(3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin;
    1-(3-Pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin;
    (3R)-1-[5-(Trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin;
    N-Methyl-N-{(3R)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}amin;
    (3S)-1-[5-(Trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin;
    N-Methyl-N-{(3S)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}amin;
    (3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-Methyl-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin;
    (3R)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-Methyl-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin; und
    (2S,3R)-2-(Chlormethyl)-1-(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin.
  • Die folgenden zusätzlichen Verbindungen, die repräsentativ sind für Formel II, können durch einen, der im Fachgebiet bewandert ist, unter Verwendung bekannter chemischer Synthese-Methodik oder durch die Verwendung von chemischer Synthese-Methodik, die in den hierin enthaltenen Schemata und Beispielen beschrieben ist, hergestellt werden.
    (3R)-1-(3-Pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-Methyl-N-[(3R)-1-(3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin;
    (3R)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(5-Methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(5-Methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(5-Methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(5-Methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(6-Brom-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(6-Brom-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(6-Brom-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Brom-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(5-Fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(5-Fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(5-Fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(5-Fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin,;
    (3S)-1-(6-Chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(6-Chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(6-Brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(6-Brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(6-Brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(6-Brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(6-Brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(6-Brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N- methylamin;
    (3R)-1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(5-Cyano-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(5-Cyano-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(5-Cyano-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(5-Cyano-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-(5-Ethinyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-(5-Ethinyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-(5-Ethinyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-(5-Ethinyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3S)-1-Furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinylamin;
    N-[(3S)-1-Furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinyl]-N-methylamin;
    (3R)-1-Furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinylamin;
    N-[(3R)-1-Furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinyl]-N-methylamin;
    1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinylamin;
    N-[1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinyl]-N-methylamin;
    1-(3-Pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinylamin; und
    N-[1-(3-Pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinyl]-N-Methylamin.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Schmerzlinderung in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum und einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur selektiven Steuerung der Neurotransmitterfreisetzung in einem Säugetier durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, wie beispielsweise der Alzheimer'schen Erkrankung, Parkinson'schen Erkrankung, Gedächtnisfunktionsstörung, Tourette Syndrom, Schlafstörung, Aufmerksamkeitsdefizit Hyperaktivitätsstörung, Neurodegeneration, Entzündung, Neuroprotektion, Angst, Depression, Manie, Schizophrenie, Anorexie und andere Eßstörungen, AIDS-induzierte Demenz, Epilepsie, Harninkontinenz, Morbus Crohn, Migräne, prämenstruelles Syndrom, erektile Dysfunktion, Substanzmißbrauch, Raucherentwöhnung, entzündliches Darmsyndrom und Schmerz, in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Schmerzlinderung in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Opioid und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Schmerzlinderung in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Schmerzlinderung in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem trizyklischen Antidepressivum und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Schmerzlinderung in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antikonvulsivum wie beispielsweise Gabapentin oder Pregabalin und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Definitionen der Ausdrücke Wie überall in dieser Beschreibung und den angehängten Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen.
  • Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der von 2 bis 10 Kohlenstoffe enthält, worin 2 bis 6 Kohlenstoffatome bevorzugt sind, und der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, welche durch das Entfernen von zwei Wasserstoffen gebildet wird. Repräsentative Beispiele von Alkenyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propgenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl, 2-Heptenyl, 2-Methyl-1-heptenyl und 3-Decenyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch einen Oxyanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine andere Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf tert-Butoxymethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Methoxyethoxy und Methoxymethoxy.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe, wie hierin verwendet, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf tert-Butoxymethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl und Methoxymethyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxycarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiet. Repräsentative Beispiele von Alkoxycarbonylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl und 2-tert-Butoxycarbonylethyl.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, bestehend aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin 1 bis 6 Kohlenstoffe bevorzugt sind. Repräsentative Beispiele von Alkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3-Methylhexyl, 2,2-Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylcarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetyl, 1-Oxopropyl, 2,2-Dimethyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl und 1-Oxopentyl.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyloxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylcarbonylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch einen Sauerstoffanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylcarbonyloxy, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetyloxy, Ethylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
  • Der Ausdruck "Alkylthio", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch einen Thioanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylthio schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, tert-Butylsulfanyl und Hexylsulfanyl.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine gerade- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, die von 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, worin 2 bis 6 Kohlenstoffatome bevorzugt sind, und die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält. Repräsentative Beispiele von Alkinyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl und 1-Butinyl.
  • Der Ausdruck "Amino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -NR20R21 Gruppe, worin R20 und R21 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl und Alkylcarbonyl, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Amino schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino und Methylcarbonylamino.
  • Der Ausdruck "Aminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Aminogruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Aminoalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Aminomethyl, (Methylamino) methyl, 2-Aminoethyl und (Dimethylamino)methyl.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Aminogruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Aminocarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Aminocarbonylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Aminocarbonylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 2-Amino-2-oxoethyl, 2-(Methylamino)-2-oxoethyl, 4-Amino-4-oxobutyl und 4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl.
  • Der Ausdruck "Aminosulfonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Aminogruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Aminosulfonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Aminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Methylaminosulfonyl und Ethylaminosulfonyl.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein monozyklisches Ringsystem oder ein ankondensiertes bizyklisches Ringsystem, worin ein oder mehrere ankondensierte Ringe aromatisch sind. Repräsentative Beispiele von Aryl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Azulenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Phenyl und Tetrahydronaphthyl.
  • Die Arylgruppen dieser Erfindung können substituiert sein mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkinyl, Amino, Aminosulfonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto und Nitro.
  • Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -C(O)- Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -CO2H Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Carboxygruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Carboxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl.
  • Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -CN Gruppe.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cyanogruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Cyanoalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl.
  • Der Ausdruck "Formyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -C(O)H Gruppe.
  • Der Ausdruck "Formylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Formylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Formylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Formylmethyl und 2-Formylethyl.
  • Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezeichnet ein -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Haloalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Chlormethoxy, 2-Fluorethoxy, Trifluormethoxy und Pentafluorethoxy.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Haloalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und 2-Chlor-3-fluorpentyl.
  • Der Ausdruck "Heterozyklus" oder "heterozyklisch", wie hierin verwendet, bezeichnet ein monozyklisches, bizyklisches oder trizyklisches Ringsystem. Monozyklische Ringsysteme werden veranschaulicht durch irgendeinen 3- oder 4-gliedrigen Ring, enthaltend ein Heteroatom, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, worin die Heteroatome unabhängig gewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der 5-gliedrige Ring hat von 0–2 Doppelbindungen und der 6- und 7-gliedrige Ring hat von 0–3 Doppelbindungen. Repräsentative Beispiele eines monozyklischen Ringsystems schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Azetidinyl, Azepinyl, Aziridinyl, Diazepinyl, 1,3-Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithianyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolinyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxadiazolinyl, Oxadiazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxidothiomorpholinyl (Thiomorpholinsulfon), Thiopyranyl, Triazinyl, Triazolyl und Trithianyl. Bizyklische Ringsysteme werden veranschaulicht durch irgendeines der obigen monozyklischen Ringsysteme ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, oder ein anderes monozyklisches Ringsystem. Repräsentative Beispiele von bizyklischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf zum Beispiel Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Naphthyridinyl, Isobenzofuranyl, Isobenzothienyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Pyranopyridyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Tetrahydoisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl und Thiopyranopyridyl. Trizyklische Ringsysteme werden veranschaulicht durch irgendeines der obigen bizyklischen Ringsysteme, ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, oder ein monozyklisches Ringsystem. Repräsentative Beispiele von trizyklischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acridinyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Naphthofuranyl, Naphthothiophenyl, Oxanthrenyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Thianthrenyl, Thioxanthenyl und Xanthenyl.
  • Die Heterozyklen dieser Erfindung können substituiert sein mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkinyl, Amino, Aminosulfonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto und Nitro.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -OH Gruppe.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Hydroxygruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Hydroxyalkyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und 2-Ethyl-4-hydroxyheptyl.
  • Der Ausdruck "Niederalkoxy", wie hierin verwendet, ist eine Untergruppe von Alkoxy, wie hierin definiert, und bezeichnet eine Niederalkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Oxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Niederalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy und tert-Butoxy.
  • Der Ausdruck "Niederalkyl", wie hierin verwendet, ist eine Untergruppe von Alkyl, wie hierin definiert, und bezeichnet eine gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Niederalkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Der Ausdruck "Niederalkinyl", wie hierin verwendet, ist eine Untergruppe von Alkinyl, wie hierin definiert, und bezeichnet eine gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, die von 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält. Repräsentative Beispiele von Niederalkinyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl und 3-Butinyl.
  • Der Ausdruck "Mercapto", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -SH Gruppe.
  • Der Ausdruck "Mercaptoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Mercaptogruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Mercaptoalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Sulfanylmethyl, 2-Sulfanylethyl und 3-Sulfanylpropyl.
  • Der Ausdruck "Stickstoffschutzgruppe" oder "N-Schutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet diejenigen Gruppen, die eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren schützen sollen. Stickstoffschutzgruppen umfassen Carbamate, Amide, N-Benzylderivate und Iminderivate. Bevorzugte Stickstoffschutzgruppen sind Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (Cbz), Formyl, Phenylsulfonyl, Pivaloyl, tert-Butoxycarbonyl (Boc), Trifluoracetyl und Triphenylmethyl (Trityl). Allgemein gebräuchliche N-Schutzgruppen sind offenbart in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1999).
  • Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -NO2 Gruppe.
  • Der Ausdruck "Oxo", wie hierin verwendet, bezeichnet einen =O Anteil.
  • Der Ausdruck "Oxy", wie hierin verwendet, bezeichnet einen -O- Anteil.
  • Der Ausdruck "Sulfonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -SO2- Gruppe.
  • Der Ausdruck "Thio", wie hierin verwendet, bezeichnet einen -S- Anteil.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existeren, worin asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Stereoisomere sind mit "R" oder "S" gekennzeichnet, abhängig von der Konfiguration der Substituenten rund um das chirale Kohlenstoffatom. Die hierin verwendeten Ausdrücke "R" und "S" sind Konfigurationen, wie definiert in (IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13–30).
  • Insbesondere kann die Stereochemie an dem Ringkohlenstoffatom, das an den -NR1R2 Stickstoff angeheftet ist, gezeigt in Formel I, unabhängig entweder (R) oder (S) sein, solange nichts anderes angegeben ist.
  • Die vorliegende Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung, die ausdrücklich innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung eingeschlossen sind. Stereoisomere schließen Enantiomere, Diastereomere und Mischungen von Enantiomeren oder Diastereomeren ein. Individuelle Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch hergestellt werden aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien, die asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, oder durch die Herstellung von racemischen Mischungen, gefolgt von Auftrennung, was denjenigen, die im Fachgebiet durchschnittlich bewandert sind, wohl bekannt ist. Diese Verfahren der Auftrennung sind beispielhaft veranschaulicht durch (1) Anheften einer Mischung von Enantiomeren an einen chiralen Hilfsstoff, Trennen der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie, und Freisetzung des optisch reinen Produkts aus dem Hilfsstoff, oder (2) direkte Trennung der Mischung von optischen Enantiomeren auf chiralen Chromatographiesäulen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" meint solche Salze, die, innerhalb des Bereichs gesunder medizinischer Beurteilung, geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die in Übereinstimmung stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind in dem Fachgebiet wohl bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 und folgende). Die Salze können in situ hergestellt werden, während der End-Isolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung, oder separat durch Reagieren einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Gylcerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isothionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Palmitoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Auch die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen können quaternisiert werden mit solchen Stoffen wie niederen Alkylhaliden, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten; langkettigen Haliden, wie beispielsweise Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloriden, Bromiden und Jodiden; Arylalkylhaliden, wie Benzyl und Phenethylbromiden und anderen. Dadurch werden Wasser- oder Öl-lösliche oder dispergierbare Produkte enthalten. Beispiele von Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, 4-Methylbenzensulfonsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure ein.
  • Basische Additionssalze können in situ während der End-Isolation und Reinigung von Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, durch Reagieren eines Carbonsäureenthaltenden Anteils mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Kationen basierend auf Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen und dergleichen, und nicht toxischem quaternärem Ammonium und Aminkationen, einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin und dergleichen. Andere repräsentative organische Amine, die nützlich sind für die Bildung von Basenadditionssalzen schließen Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin, Piperazin ein.
  • In Vitro-Daten
  • Bestimmung der nikotinischen Acetylcholinrezeptor-Bindungsstärken
  • Verbindungen der Erfindung wurden in vitro Assays gegen den nikotinischen Acetylcholinrezeptor unterworfen, wie unten beschrieben, und es wurde herausgefunden, dass sie wirksame Bindemittel für den Rezeptor sind. Die in vitro Protokolle für die Bestimmung der nikotinischen Acetylcholinkanalrezeptor-Bindungsstärken von Liganden wurden wie folgt bestimmt.
  • Die Bindung von [3H]-Cytisin ([3H]-CYT) an neuronale nikotinische Acetylcholinrezeptoren wurde erreicht unter Verwendung von rohen synaptischen Membranzubereitungen aus ganzem Rattengehirn (Pabreza et al., Molecular Pharmacol, 1990, 39:9). Die gewaschenen Membranen wurden vor der Verwendung bei –80°C gelagert. Gefrorene Aliquote wurden langsam aufgetaut und in 20 Volumina Puffer resuspendiert (enthaltend: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2 und 50 mM Tris-Cl, ph 7,4 bei 4° C). Nach der Zentrifugation bei 20,000 × g für 15 Minuten, wurden die Pelletts in 30 Volumina Puffer resuspendiert.
  • Die Testverbindungen wurden in Wasser aufgelöst, um 10 mM Stocklösungen herzustellen. Jede Lösung wurde dann (1:100) mit Puffer verdünnt (wie oben) und es wurden weiter sieben serielle log Verdünnungen gemacht, um Testlösungen von 10–5 bis 10–11 M herzustellen.
  • Homogenisat (enthaltend: 125–150 μg Protein) wurde zu dreifachen Röhrchen hinzugefügt, die den Bereich der Konzentrationen der Testverbindung, oben beschrieben, und [3H]-CYT (1,25 nM) in einem Endvolumen von 500 μl enthielten. Die Proben wurden für 60 Minuten bei 4°C inkubiert, dann schnell durch Whatman GF/B Filter filtriert, die in 0,5% Polyethylenimin vorgetränkt waren, unter Verwendung von 3 × 4 ml eiskaltem Puffer. Die Filter wurden in 4 ml Ecolume® (ICN) ausgezählt. Eine nicht spezifische Bindung wurde in der Anwesenheit von 10 μM (–)-Nikotin bestimmt, und die Werte wurden als ein Prozentgehalt an Gesamtbindung ausgedrückt. Die IC50- Werte wurden mit dem RS-1 (BBN) nicht-linearen kleinste Quadrate Kurvenanpassungsprogramm bestimmt und die IC50-Werte wurden in Ki-Werte umgewandelt, unter Verwendung der Cheng und Prusoff Korrektur (Ki = IC50/(1 + [Ligand]/Kd des Liganden).
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1 Bindungsdaten
    Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • In Vivo-Daten
  • Bestimmung der Wirksamkeit von nikotinischen Acetylcholinrezeptorliganden als analgetische Wirkstoffe in dem Maus-Heizplatte-Paradigma
  • Ein in vivo Protokoll wurde verwendet, um die Wirksamkeit von nikotinischen Acetylcholinrezeptorliganden als analgetische Wirkstoffe in dem Maus-Heizplatten-Paradigma zu bestimmen.
  • Getrennte Gruppen von Mäusen (n=8/Gruppe) wurden für jede Dosierungsgruppe verwendet. Alle Arzneistoffe wurden durch den intraperitonealen Verabreichungsweg verabreicht. Die Test-Arzneistoffe wurden in Wasser aufgelöst, um eine 6,2 mM Stocklösung herzustellen. Den Tieren wurden eine Dosis dieser Lösung verabreicht (10 ml/kg Körpergewicht) für eine 62 Mikromol/kg Dosis. Niedrigere Dosen wurden in ähnlicher Weise verabreicht, nach einer seriellen Verdünnung der Stocklösung in halb-logaritmischen Inkrementen. Den Tieren wurde 30 Minuten vor dem Test in der Heizplatte eine Dosis verabreicht. Die verwendete Heizplatte war ein automatisierter Analgesie-Monitor (Model Nr.AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). Die Temperatur der Heizplatte wurde bei 55°C gehalten und eine cut-off Zeit von 180 Sekunden wurde verwendet. Die Latenz bis zu dem zehnten Sprung wurde als die abhängige Maßnahme aufgezeichnet. Ein Anstieg in der Latenz des zehnten Sprungs relativ zu der Kontrolle wurde als ein Effekt angesehen.
  • Tabelle 2 zeigt die minimale wirksame Dosis (minimally effective dose, MED) unter den getesteten Dosierungen, bei welchen ein signifikanter Effekt, wie oben definiert, für die vorliegenden Verbindungen beobachtet wurde. Die Daten zeigen, daß ausgewählte Verbindungen der Erfindung einen signifikanten antinozizeptiven Effekt bei Dosierungen im Bereich von 0,62 bis 62 μmol/kg zeigen.
  • Tabelle 2 Maus-Heizplatten-Daten
    Figure 00290001
  • Dosierformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Puder, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung in Erwägung gezogen werden.
  • Die tatsächlichen Dosierniveaus aktiver Inhaltsstoffe in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge an aktiver Verbindungen(en) zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen speziellen Patienten, die speziellen Zusammensetzungen und die Verabreichungsweise zu erzielen. Das gewählte Dosierniveau wird von der Aktivität der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der Erkrankung, die behandelt wird, und von dem Zustand und der vorherigen medizinischen Krankengeschichte des Patienten, der behandelt wurde, abhängen. Jedoch liegt es innerhalb des Könnens im Fachgebiet, die Dosierungen der Verbindung bei niedrigeren Niveaus zu beginnen als für das Zustandebringen des gewünschten therapeutischen Effekts erforderlich, und nach und nach die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Wenn in den obigen oder anderen Behandlungen verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form verwendet werden oder, wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salz-, Ester- oder Prodrugform. Altenativ kann die Verbindung als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die die Verbindung von Interesse in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge der Verbindung, um Erkrankungen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das auf jede medizinischen Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden werden, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt bestimmt werden wird, innerhalb des Bereichs von gesunder medizinischen Beurteilung. Das spezifische therapeutisch wirksame Dosierniveau für irgendeinen besonderen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der Erkrankung; der Aktivität der spezifisch verwendeten Verbindungen; der Aktivität der spezifisch verwendeten Verbindung; der spezifisch verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Diät des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Exkretionsgeschwindigkeit der spezifisch verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifisch verwendeten Verbindung benutzt werden; und ähnlichen Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet gut bekannt sind. Zum Beispiel liegt es innerhalb des Fachgebiets, die Dosierungen der Verbindung bei niedrigeren Niveaus zu beginnen als für das Zustandebringen des gewünschten therapeutischen Effekts erforderlich, und nach und nach die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die gesamte tägliche Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein niederes Säugetier verabreicht werden, kann in dem Bereich von etwa 0,001 bis etwa 1000 mg/kg/Tag sein. Zum Zweck der oralen Verabreichung können stärker bevorzugte Dosierungen in dem Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg/Tag sein. Wenn gewünscht, kann die wirksame tägliche Dosierung in mehrfache Dosierungen zum Zwecke der Verabreichung geteilt werden; deshalb können die einzelnen Dosierungszusammensetzungen solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, die zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können speziell formuliert sein für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Säugetieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral" wie hierin verwendet, bezieht sich auf Applikationsweisen, die die intranvenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerge Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, ebenso wie sterile Pulver zur Rekonstitution in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Verwendung. Beispiele von geeigneten wässerigen und nicht wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungen oder Vehikeln schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie beispielsweise Glycerol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle (wie beispielsweise Olivenöl), injizierbare organische Ester (wie beispielsweise Ethyloleat) und geeignete Mischungen davon ein. Eine geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden zum Beispiel durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien, wie beispielsweise Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch den Einschluß von verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, wie beispielsweise Zucker, Natriumchlorid. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann bewirkt werden durch den Einschluß von Wirkstoffen, die die Absorption verzögern, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es wünschenswert, um den Effekt des Arzneimittels zu verlängern, die Absorption des Arzneimittels aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels hängt dann ab von seiner Auflösungsgeschwindigkeit, die umgekeht von der Kristallgröße und Kristallform abhängen kann. Alternativ kann eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht werden durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem öligen Vehikel.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Formen von mikroeingekapselten Matrizen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer und der Natur des speziell verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung kontrolliert werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester) und Poly(Anhydride) ein. Injizierbare Depot-Formulierungen werden auch hergestell durch Einschließen des Arzneimittels in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit den Körpergeweben verträglich sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einlagern von Sterilisierungsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können in sterilem Wasser oder einem anderem sterilen injizierbaren Medium.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien ein. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem interten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt werden, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; c) Feuchthaltemitteln, wie beispielsweise Glycerol; d) Desintegrierungsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat; e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen; g) Benetzungsmitteln, wie beispielsweise Cetylakohol und Glycerolmonostearat; h) Absorbentien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton und i) Schmiermitteln, wie beispielsweise Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. In den Fällen von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich- oder hart-gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung solcher Bindemittel wie Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglykolen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können mit Beschichtungen und Umhüllungen hergestellt werden, wie beispielsweise magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt sind. Sie können auch wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer solchen Zusammensetzung sein, die den/die aktiven Bestandteil (e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzt, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form sein, wenn geeignet, mit einem oder mehreren der oben erwähnten Bindemittel.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünner enthalten, die gewöhnlich im Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise, zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylakohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Ernuß-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinuß- und Sesamöl), Glycerol, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen Adjuvantien einschließen, wie beispielsweise Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftmittel.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, Traganth und Mischungen davon.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, die bei Umgebungstemperatur fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind, und die deshalb in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome allgemein abgeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden durch mono- oder multilamellar hydrierte Flüssigkristalle gebildet, die in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das zum Bilden von Liposomen fähig ist, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform können, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Bindemittel enthalten. Die bevorzugten Lipide sind natürliche und synthetische Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), die separat oder zusammen verwendet werden können.
  • Verfahren zum Bilden von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe, zum Beispiel, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch in vivo Umwandlung einer andersartigen Verbindung, die einem Säugetier verabreicht wurde, gebildet werden, sollen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können unsolvatisiert existieren, ebenso wie in solvatisierten Formen, einschließlich hydrierten Formen, wie beispielsweise hemi-Hydraten. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Wasser und Ethanol, unter anderen, äquivalent zu den unsolvatisierten Formen für die Zwecke der Erfindung.
  • Die vorliegenden Verbindungen können eine Wirksamkeit haben gegen Erkrankungen, die durch das Zentralnervensystem vermittelt werden. Die folgenden Referenzen beschreiben verschiedene Erkrankungen, die durch nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren beeinflusst werden: 1) Williams, M.; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035–1045; 2) Arneric, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacoloty: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Hrsg.), Raven Press, New York (1995): 95–109; 3) Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(1): 79–100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylchloine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193–222; und 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E; Washburn, M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Liefe Sciences (1998)62(17/18): 1601–1606. Diese Erkrankungen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf die folgenden: Schmerz (Referenzen 1 und 2), Alzheimerkrankheit (Referenzen 1-5), Parkinsonsche Krankheit (Referenzen 1, 4 und 5), Gedächtnisfunktionsstörung, Tourette Syndrom (Referenzen 1, 2 und 4), Schlafstörungen (Referenz 1), Aufmerksamkeitsdefizit Hyperaktivitätsstörung (Referenzen 1 und 3), Neurodegeneration, Entzündung, Neuroprotektion (Referenzen 2 und 3), amyotrophe Lateralsklerose, Angst (Referenzen 1, 2 und 3), Depression (Referenz 2), Manie, Schizophrenie (Referenzen 1, 2 und 4), Anorexie und andere Eßstörungen, AIDS-induzierte Demenz, Epilepsie (Referenzen 1, 2 und 4), Harninkontinenz (Referenz 1), Morbus Crohn, Migräne, PMS, erektile Dysfunktion, Substanzmißbrauch, Raucherentwöhnung (Referenzen 1 und 2) und entzündliches Darmsyndrom (Referenzen 1 und 4), unter anderen.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den Beschreibungen der folgenden Schemata und Beispielen verwendet wurden, sind folgende: Ac für Acetyl; AcOH für Essigsäure; BINAP für 2,2'-bis (Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl; Boc für tert-Butoxycarbonyl; (Boc)2O für di-tert-Butyldicarbonat; dba für Dibenzylidenaceton; DMF für N,N-Dimethylformamid; dppf für 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen; EtOAc für Ethylacetat; Et2O für Diethylether; EtOH für Ethanol; eq für Äquivalente; Formalin für eine Lösung von Formaldehyd (37 Gewichtsprozent) in Wasser; HPLC für Hochdurckflüssigkeitschromatographie; LAH für Lithiumaluminiumhydrid; MeOH für Methanol; Ms für Mesylat (SO2CH3); Tf für Triflat (SO2CF3); TFA für Trifluoressigsäure; THF für Tetrahydrofuran; TMS für Trimethylsilyl; Ts für Tosylat; und TsOH für para-Toluensulfonsäure.
  • Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Synthese-Schemata und Verfahren, die einen Weg zeigen, durch welchen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.
  • Schema 1
    Figure 00380001
  • Pyrrolidine (2) und (3) können gekauft (TCI) oder hergestellt werden, wie beschrieben in (Moon S.H und Lee S., Syn. Comm., (1998)28(21) 3919–3926).
  • Schema 2
    Figure 00380002
  • Die Kopplung von heterozyklischen Haliden oder heterozyklischen Triflaten an mono-geschützte Diamine kann wie in Schema 2 beschrieben erreicht werden. Die Diamine der allgemeinen Formel (1–3) aus Schema 1, wovon Verbindung 1 keine Verbindung der beanspruchten Erfindung ist, worin tert-Butyl 3-Azetidinylcarbamat, gezeigt in Schema 2, ein repräsentatives mono-geschütztes Diamin ist, können mit einem heterozyklischen Halid/Triflat der allgemeinen Formel (20) behandelt werden, worin R3 wie in Formel I definiert ist und X ist gewählt aus I, Br, Cl oder OTf, und einer Base wie zum Beispiel Triethylamin, um Boc-geschützte heterozyklische Diamine bereitzustellen. Alternativ können weniger reaktive Heterozyklen gekoppelt werden, unter Verwendung von Paladium-vermittelten Verfahren, wie in (Wagaw und Buchwald, JOC (1996) 61, 7240–7241) beschrieben. Die Diamine der allgemeinen Formel (1–3) können mit heterozyklischen Haliden der allgemeinen Formel (20) behandelt werden, einem Paladiumkatalysator, wie zum Beispiel Pd2(dba)3, einer Base, wie zum Beispiel Natrium tert-Butoxid oder Caesiumcarbonat oder Kaliumphosphat und entweder BINAP, CyMAP oder MOP, um Boc-geschützte heterozyklische Diamine bereitzustellen.
  • Boc-geschützte heterozyklische Diamine können mit einer Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder 4,5 N HCl in 1,4-Dioxan behandelt werden, um heterozyklische Diamine der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Das freie Amin kann weiter unter reduktiven Aminierungsbedingungen verarbeitet werden, die denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt sind, um sowohl mono als auch di N-Alkyl-heterozyklische Diamine bereitzustellen. Alternativ können Boc-geschützte heterozyklische Diamine mit Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel behandelt werden, wie zum Beispiel Jodmethan oder Ethylbromid und dann mit Säure deprotektiert werden, um mono N-Alkyl heterozyklische Diamine der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Dieses Verfahren kann wiederholt werden (Natriumhydrid und Alkylierungsmittel), um di N-Alkyl heterozyklische Diamine der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
  • Es kann vorzuziehen sein, die Umwandlungen der R4, R5 und R6 Substituenten von R3 zu bewirken, worin R3, R4, R5 und R6 wie in Formel I definiert sind, nachdem R3 an ein Diamin der allgemeinen Formel (1–3) aus Schema 1 gekoppelt wurde. So können Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter zu anderen unterschiedlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden. Diese Umwandlungen schließen Stille, Suzuki, Heck und Negishi-Kopplungsreaktionen ein, welche alle denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt sind. Unten in den Schemata 3–5 sind repräsentative Verfahren solcher Umwandlungen von Verbindungen 1–3 in andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt.
  • Schema 3
    Figure 00400001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (23), (25) und (27), worin R4 und R5 wie in Formel I definiert sind, R ist Alkyl, und R' eine Arylgruppe oder ein Heterozyklus ist, können wie in Schema 4 beschrieben, hergestellt werden. Diamine der allgemeinen Formel (1–3) aus Schema 1, worin tert-Butyl 3-Azetidinylcarbamat, gezeigt in Schema 3 ein repräsentatives mono-geschütztes Diamin ist, können mit BINAP, einem Palladiumkatalysator, Natrium tert-Butoxid, und einem Dibromheterozyklus, wie zum Beispiel einer Verbindung der allgemeinen Formel (22), behandelt werden, um Bromide der allgemeinen Formel (23) bereitzustellen. Bromide der allgemeinen Formel (23) können mit einem Organolithiumreagens und Trialkylzinnchlorid behandelt werden, um Stannane der allgemeinen Formel (24) bereitzustellen. Stannane der allgemeinen Formel (24) könnten mit einem Palladiumkatalysator und einem Aryl oder heterozyklischen Halid (oder Triflat) behandelt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (25) bereitzustellen.
  • Bromide der allgemeinen Formel (23) können auch mit einem Organolithiumreagens, Trialkoxyboranen und Wasser behandelt werden, um Boronsäuren der allgemeinen Formel (26) bereitzustellen. Boronsäuren der allgemeinen Formel (26) können mit einem Palladiumkatalysator und einem Aryl oder heterozyklischen Halid (oder Triflat) behandelt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (25) bereitzustellen.
  • Bromide der allgemeinen Formel (23) können auch mit einem Palladiumkatalysator und Aryl oder heterozyklischen Boronsäuren (oder Aryl oder heterozyklischen Stannanen) behandelt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (25) bereitzustellen.
  • Bromide der allgemeinen Formel (23) können auch mit einem Palladiumkatalysator und Alkenen oder Alkinen behandelt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (27) bereitzustellen.
  • Ein alternatives Verfahren für die Funktionalisierung von Heterozyklen, definiert als R3 in Formel I, die an Diamine (1–3) von Schema 1 gekoppelt werden, schließt die ortho-gerichtete Metallierung, wie in (Gribble et al., Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137) beschrieben ein. Die metallierte Spezies kann mit verschiedenen Elektrophilen eingefangen werden, um Intermediate zu erzeugen, welche weiter wie in Schemata 3–6 beschrieben verarbeitet werden können.
  • Schema 5
    Figure 00420001
  • Bromide der allgemeinen Formel (23) von Schema 3 können weiter zu Nitrilen der allgemeinen Formel (28) verarbeitet werden. Nitrile der allgemeinen Formel (28) können Bedingungen unterworfen werden, die denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt sind, um Carbonsäuren, Ester, Amide und Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formel (29) bereitzustellen. Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formel (29) können mit Trimethylsilylazid, wie in (Wittenberger and Donner, JOC (1993), 58, 4139) beschrieben behandelt werden, um Tetrazole der allgemeinen Formel (29) bereitzustellen.
  • Bromide der allgemeinen Formel (23) von Schema 3 können auch weiter zu Aldehyden der allgemeinen Formel (30) verarbeitet werden. Aldehyde der allgemeinen Formel (30) können mit Kohlenstofftetrabromid, Triphenylphosphin und Butyllithium behandelt werden, wie beschrieben in (Tetrahedron Lett. (1972) 3769–3772), um endgültige Alkine der allgemeinen Formel (31) bereitzustellen. Aldehyde der allgemeinen Formel (30) können auch auf Art und Weisen verarbeitet werden, die denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt sind, wie zum Beispiel die Bildung von Oximen, Hydrazonen, Olefinen, und mono- und disubstituierten Aminoverbindungen. Grignard Reagenzien können auch zu Aldehyden der allgemeinen Formel (30) hinzugefügt werden, um sekundäre Alkohole bereitzustellen, welche zu Ketonen oxidiert werden können.
  • Schema 5
    Figure 00430001
  • Bromide der allgemeinen Formel (23) aus Schema (3) können mit Diphenylmethanimin behandelt werden, und dann mit Säure behandelt werden, oder mit einem Palladiumkatalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre behandelt werden, um Amine der allgemeinen Formel (34) bereitzustellen. Amine der allgemeinen Formel (34) können in Acylierungs-, Sulfonylierungs- und/oder Alkylierungsverfahren eingeschlossen werden, die denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt sind. Kombinationen von Alkylierungen, Sulfonylierungen, und Acylierungen können verwendet werden, um andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Schema 6
    Figure 00430002
  • Pyrrolidine der allgemeinen Formel (40), worin R1, R2, und R3 wie in Formel I definiert sind und R3 Alkyl ist, können wie in Schema 6 beschrieben hergestellt werden. α,β-ungesättigte tert-Butylester der allgemeinen Formel (35) können mit N-Benzyl-N-(methoxymethyl)-N-[(trimethylsilyl)methyl]amin in der Anwesenheit einer katalytischen Menge an Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, behandelt werden, um Pyrrolidine der allgemeinen Formel (36) bereitzustellen. Pyrrolidine der allgemeinen Formel (36) können mit heterozyklischen Haliden (oder Triflaten) der allgemeinen Formel (20) behandelt werden, einer Base, wie zum Beispiel Natrium tert-Butoxid oder Triethylamin, einem Palladiumkatalysator und BINAP, um Pyrrolidine der allgemeinen Formel (37) bereitzustellen. Pyrrolidine der allgemeinen Formel (37) können mit einer Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure behandelt werden, und dann mit Diphenylphosphorylazid in Toluen mit Hitze behandelt werden, gefolgt von der Zugabe von tert-Butanol, um N-Boc Pyrrolidine der allgemeinen Formel (39) bereitzustellen. N-Boc-Pyrrolidine der allgemeinen Formel (39) können verarbeitet werden, unter Verwendung von Standardbedingungen, um Amino oder Alkylamino oder Dialkylaminopyrrolidine der allgemeinen Formel (40) bereitzustellen.
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen verstanden werden, welche als eine Veranschaulichung und nicht als eine Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung beabsichtigt sind.
  • Beispiel 1
  • N-[(3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Hydrochlorid
  • Beispiel 1A
  • tert-Butyl (3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3S)-Pyrrolidinylcarbamat (1,86 g, 10 mmol; TCI) in Toluen (100 ml) wurde unter einem Dean-Stark Sammler auf Rückfluß erhitzt, bis 25 ml des Lösungsmittels destilliert waren. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und tris (Dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3, 0,92 g, 1 mmol; Alfa Aesar), 2,2'-bis(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BinAP, 1,25 g, 1 mmol; Strem), 2-Chlor-5-jodpyridin (2,39 g, 10 mmol; Aldrich) und Natrium tert-Butoxid (1,25 g, 13 mmol) wurden nacheinander hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 70°C unter Stickstoff erwärmt bis die Reaktion vollständig (16 Stunden) war. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (150 ml) verdünnt und durch einen Stopfen aus Diatomeenerde filtriert, mit einer Diethyletherspülung. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (Ethylacetat/Hexanen, 25% zu 100%) gereinigt, um die Titelverbindung (1,4 g, 47%) zu liefern. MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+.
  • Beispiel 1B
  • tert-Butyl (3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 1A (0,49 g, 1,6 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit NaH (60% Dispersion, 0,069 g, 1,7 mmol) bei –32°C behandelt. Nach 20 Minuten wurde Jodmethan (0,11 ml, 1,7 mmol) hinzugefügt und der Mischung wurde erlaubt, sich auf Umgebungstemperatur aufzuwärmen, bis die Reaktion vollständig (2 Stunden) war. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch einen kurzen Stopfen von Silikagel mit Diethylether geleitet und konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl (0,45 g, 88%) zu liefern. MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
  • Beispiel 1C
  • N-[(3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 1B (0,46 g, 1,47 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit Trifluoressigsäure (2 ml) in Dichlormethan (2 ml) behandelt. Der Lösung wurde erlaubt sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen und sie wurde für 4 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (Dichlormethan/Methanol/NH4OH, 90:10:1) gereinigt. Die freie Base wurde in Ethylacetat aufgenommen und unter vermindertem Druck konzentriert, um restlichen Ammoniak zu entfernen. Das Verfahren wurde noch zwei mal wiederholt, unter Verwendung von Toluen anstelle von Ethylacetat. Letztlich wurde die freie Base in Ethanol-Ethylacetat (1:1) aufgenommen und mit HCl (1M in Ether, 1 Äquivalent) behandelt. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und dann unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (0,364 g, 99%) zu liefern. Smp. > 250°C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.38 (td, J=9, 6 Hz, 1H), 3.53–3.68 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 7.14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; 229/231 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H14N3Cl·HCl: C, 48.40; H, 6.09; N, 16.93. Found: C, 48.35; H, 5.97; N, 17.02.
  • Beispiel 2
  • (3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 1A (0,90 g, 3,0 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit 4M HCl/1,4-Dioxan (10 ml) behandelt. Der Lösung wurde erlaubt sich auf Umgebungstemperatur aufzuwärmen und sie wurde für 8 Stunden gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde für 10 Minuten gerührt, filtriert und der Filterkuchen wurde mit einem Überschuß an Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wurde aus Ethanol/Ethylacetat rekristallisiert, um die Titelverbindung (0,73 g, 90%9 zu liefern. Smp. > 250°C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.25 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 7.12 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3 Hz 1H); MS (CI/NH3: m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C9H12ClN3·2HCl: C, 39.95; H, 5.22; N, 15.53. Found: C, 39.89; H, 5.48; N, 15.27.
  • Beispiel 3
  • N-[(3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N,N-dimethylamin 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 2 (0,19 g, 0,96 mmol) in Ameisensäure (4 ml) und 37% Formaldehyd in Wasser (7 ml) wurde auf 70°C für 8 Stunden erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgenommen, in 5% Natriumbicarbonatlösung gegossen und die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf desaktiviertem SiO2 [vorbehandelt mit Ethylacetat/Hexan/Diethylamin (50:48:2), unter Elution mit Ethylacetat und dann Ethanol:Dichlormethan (10:90)] gereinigt. Die freie Base wurde in Ethylacetat aufgenommen und unter vermindertem Druck konzentriert, um das restliche Diethylamin zu entfernen. Das Verfahren wurde noch zwei Mal wiederholt, unter Verwendung von Toluen anstelle von Ethylacetat. Letztlich wurde die freie Base in Ethanol:Ethylacetat (1:1) aufgenommen und mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (0,118 g, 0,60 mmol) behandelt. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (0,152 g, 55%) zu liefern. Smp. 190–191, 5°C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 7.12 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7 Hz, 2H), 7.28 (d, J=9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7 Hz, 2H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C11H16ClN3·C7H8O3S: C, 54.33; H, 6.08; N, 10.56. Found: C, 54.01; H, 6.18; N, 10.41.
  • Beispiel 4
  • (3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 4A
  • tert-Butyl (3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat tert-Butyl (3R)-Pyrrolidinylcarbamat (1,86 g, 10 mmol; TCI) und 2-Chlor-5-jodpyridin (2,39 g, 10 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1A beschrieben, um die Titelverbindung (1,30 g, 44%) zu liefern. MS (CI/NH3): m/z 298 (M+H)+.
  • Beispiel 4B
  • (3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 4A (0,86 g, 2,9 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (3 ml) in Dichlormethan (3 ml) behandelt. Der Lösung wurde erlaubt sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen und sie wurde für 4 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (Dichlormethan:Methanol:NH4OH 89:10:1) gereinigt. Die freie Base wurde in Ethylacetat aufgenommen und unter vermindertem Druck konzentriert, um den restlichen Ammoniak zu entfernen. Das Verfahren wurde noch zwei Mal wiederholt, unter Verwendung von Toluen anstelle von Ethylacetat. Letztlich wurde die freie Base in Ethanol:Ethylacetat (1:1) aufgenommen und mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1 Äquivalent) behandelt. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (0,13 g, 22%) zu liefern. Smp. 224, 5–225, 5°C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.19 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.49 (m, 2H). 4.05, (m, 1H), 7.10 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C9H12ClN3·C7N8O3S: C, 51.96; H, 5.45; N, 11.36. Found: C, 51.97; H, 5.54; N, 11.21.
  • Beispiel 5
  • N-[(3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Hydrochlorid
  • Beispiel 5A
  • tert-Butyl (3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 4A (0,31 g, 1,0 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit NaH (60% Dispersion, 0,060 g, 1,5 mmol) und Jodmethan (0,065 ml, 1,05 mmol) behandelt, gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B, um die Titelverbindung als ein Öl (0,31 g, 98%) zu liefern. MS (CI/NH3) m/z 312/314.
  • Beispiel 5B
  • N-[(3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 5A (0,31 g, 1,00 mmol) in 8 ml Ethylacetat:Ethanol (1:1) wurde auf 0°C gekühlt und mit 4M HCl/1,4-Dioxan (4 ml) behandelt. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 8 Stunden erhitzt. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und der Feststoff wurde mit einem Überschuß an Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wurde aus Ethanol/Ethylacetat rekristallisiert und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (0,14 g, 69%) zu liefern. Smp. 265°C (dec);
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.28 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 7.14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 12/214 (M+H)+, 229/231 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H14ClN3·HCl: C, 48.40; H, 6.09; N, 16.93. Found: C, 48.28; H, 6.20; N, 16.83.
  • Beispiel 6
  • N-[(3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N,N-dimethylamin 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 4B (0,32, 1,6 mmol) in Ameisensäure (6 ml) und 37% Formaldehyd in Wasser (10 ml) wurde in die Titelverbindung (0,13 g, 50%) gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 7.13 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7 Hz, 2H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H). MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C11H16ClN3·C7H8O3S 0.5 H2O: C, 53.13; H, 6.19; N, 10.33. Found: C, 52.91; H, 6.21; N, 10.17.
  • Beispiel 7
  • 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin 4- Methylbenzensulfonyt
  • Beispiel 7A
  • tert-Butyl 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl 3-Pyrrolidinylcarbamat (0,377 g, 2,03 mmol; TCI) und 2-Chlor-5-jodpyridin (0,484 g, 2,03 mmol; Aldrich) wurden verarbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A, um die Titelverbindung (0,29 g, 48%) zu liefern. MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+.
  • Beispiel 7B
  • 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 7A (0,290 g, 0,976 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (Dichlormethan:Methanol:NH4OH, 95:5:0,5 bis 90:10:1) gereinigt, um die freie Base der Titelverbindung als ein Öl (0,157 g, 82%) zu liefern. Die freie Base in Ethanol (2 ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (0,155 g, 0,816 mmol) behandelt und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol rekristallisiert, um die Titelverbindung (0,132 g, 37%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.19 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.05, (m, 1H), 7.10 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 198/200, 215/217 (M+NH4); Anal. Calcd for C9H12ClN3·C7H8O3S: C, 51.96; H, 5.45; N, 11.36. Found: C, 52.05; H, 5.64; N, 11.42.
  • Beispiel 8
  • (3S)-1-(3-Pyridinyl)pyrrolidinylamin 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 2 (0,17 g, 0,86 mmol) in Methanol (4 ml) und Triethylamin (0,24 ml, 1,73 mmol) wurden mit 10% Pd/C (0,01 g) und Wasserstoff (4 Atm.) behandelt. Nach Rühren für 12 Stunden bei Umgebungstemperatur, wurde die Reaktionsmischung filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt. Die freie Base wurde in Toluen aufgenommen und unter vermindertem Druck konzentriert, um restliches Triethylamin zu entfernen. Dieses Verfahren wurde noch zwei mal wiederholt. Letztlich wurde die freie Base in Ethanol:Ethylacetat (1:1) aufgenommen und mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (0,0816 g, 0,43 mmol) behandelt. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (0,140 g, 71%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.20 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H). 3.60 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 7.12 (ddd, J=9, 3, 2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=9, 4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=4, 2 Hz, 2H), 7.95 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C9H13N3·C7H8O3S (0.25 H2O): C, 56.53; H, 6.38; N, 12.36. Found: C, 56.68; H, 6.30; N, 12.11.
  • Beispiel 9
  • N-Methyl-N-[(3S)-1-(3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 1C (0,15 g, 0,71 mmol) in Methanol (4 ml) und Triethylamin (0,20 ml, 1,44 mmol) wurde mit 10% Pd/C (0,0112 g) und Wasserstoff (4 Atm.) behandelt. Die Mischung wurde für 8 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die freie Base wurde in Toluen aufgenommen und unter vermindertem Druck konzentriert, um restliches Triethylamin zu entfernen. Dieses Verfahren wurde noch zwei mal wiederholt. Letztlich wurde die freie Base in Ethanol:Ethylacetat (1:1) aufgenommen und mit HCl (1M in Diethylether, 2 Äquivalente) behandelt. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (0,120 mg, 91%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.38 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 7.81 (m, 2H). 8.08 (d, J=5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 178 (M+H)+, 195 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H15N3·2HCl 1.5 H2O: C, 43.33; H, 7.27; N, 15.16. Found: C, 43.12; H. 6.86; N, 14.92.
  • Beispiel 10
  • 1-(3-Pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 10A
  • tert-Butyl 1-(3-Pyridinyl)-3-pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl 3-Pyrrolidinylcarbamat (0,099 g, 0,53 mmol; TCI) und 3-Brompyridin (0,050 ml, 0,52 mmol; Aldrich) wurden verarbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A, um die Titelverbindung (0,092 g, 66%) zu liefern. MS (CI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
  • Beispiel 10B
  • 1-(3-Pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin bis(4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 10A (0,092 g, 0,30 mmol) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 7B in die Titelverbindung (0,021 g, 14%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.54 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 4H), 7.68 (d, J=8 Hz, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=3 Hz); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+; Anal. Calcd for C9H13N3·2C7H8O3S: C, 54.42; H, 5.76; N, 8.28. Found: C, 54.30; H, 5.76; N, 8.23.
  • Beispiel 11
  • (3R)-1-[5-(Trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 11A
  • tert-butyl (3R)-1-[5-(Trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3R)-Pyrrolidinylcarbamat (0,37 g, 2 mmol; TCI), 3-Chlor-5-trifluormethylpyridin (0,50 g, 2,8 mmol; Maybridge), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-dimethylamino-1,1'-biphenyl (CyMAP; 0,031 g, 0,08 mmol; Strem), und Kaliumphosphat (0,63 g, 3,0 mmol) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A verarbeitet, um die Titelverbindung (0,37 g, 56) zu liefern. MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
  • Beispiel 11B
  • (3R)-1-[5-(Trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 11A (0,20 g, 0,060 mmol) in Ethylacetat:Ethanol (6 ml, 1:1) wurde auf 0°C gekühlt und mit 4M HCl/1,4-Dioxan (0,6 ml) gemäß dem Verfahren von Beispiel 5B behandelt, um die Titelverbindung (0,15 g, 85%) zu liefern. Smp. 234–235°C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.30 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.38 (d, J=3 Hz, 1H), 8.48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H15N3·2HCl 0.25 H2O: C, 38.92; H, 4.74; N, 3.61. Found: C, 39.20; H, 4.67; N, 13.46.
  • Beispiel 12
  • N-Methyl-N-{(3R)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl} amin Hydrochlorid
  • Beispiel 12A
  • tert-Butyl Methyl{(3R)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 11A (0,26 g, 0,78 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit NaH (60% Dispersion, 0,045 g, 1,5 mmol) und Jodmethan (0,051 ml, 0,82 mmol) gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B behandelt, um die Titelverbindung als ein Öl (0,21 g, 98%) zu liefern.
  • Beispiel 12B
  • N-Methyl-N-{(3R)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}amin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 12A (0,20 g, 0,60 mmol) in Ethylacetat:Ethanol (6 ml, 1:1) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 4M HCl/1,4-Dioxan (0,6 ml) gemäß dem Verfahren von Beispiel 5B behandelt, um die Titelverbindung (0,14 g, 69%) zu liefern. Smp. 265°C (dec);
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.32 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.61–3.80 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 7.34 (bs, 1H), 8.23 (bs, 2H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+; Anal. Calcd for C10H15N3·HCl 0.25 H2O: C, 46.16; H, 5.46; N, 14.68. Found C, 46.14; H, 5.37; N, 14.68.
  • Beispiel 13
  • (3S)-1-[5-(Trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 13A
  • tert-Butyl (3S)-1-[5-(Trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3S)-Pyrrolidinylcarbamat (0,37 g, 2 mmol; TCI), 3-Chlor-5-trifluormethylpyridin (0,50 g, 2,8 mmol; Maybridge), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-dimethylamino-1,1'-biphenyl (CyMAP; 0,031 g, 0,08 mmol; Strem) und Kaliumphosphat (0,63 g, 3,0 mmol) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A verarbeitet, um die Titelverbindung (0,47 g, 71%) zu liefern. MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
  • Beispiel 13B
  • (3S)-1-[5-(Trifluormethyl9-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 13A (0,22 g, 0,66 mmol) in Ethylacetat:Ethanol (6 ml, 1:1) wurde auf 0°C gekühlt und mit 4M HCl/1,4-Dioxan (1,0 ml) gemäß dem Verfahren von Beispiel 5B behandelt, um die Titelverbindung (0,13 g, 65%) zu liefern. Smp. 235–236°C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.30 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.38 (d, J=3 Hz, 1H), 8.48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H15N3·2HCl: C, 39.49; H, 4.64; N, 13.82.
    Found: C, 39.41; H, 4.68; N, 13.56.
  • Beispiel 14
  • N-Methyl-N-{(3S)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}amin Hydrochlorid
  • Beispiel 14A
  • tert-Butyl Methyl{(3S)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 13A (0,46 g, 1,42 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit NaH (60% Dispersion, 0,060 g, 1,5 mmol) und Jodmethan (0,093 ml, 0,149 mmol) behandelt, gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B, um die Titelverbindung als ein Öl (0,48 g, 77%) zu liefern.
  • Beispiel 14B
  • N-Methyl-N-{(3S)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}amin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 14A (0,48 g, 1,39 mmol) in Ethylacetat:Ethanol (10 ml, 1:1) wurde auf 0°C gekühlt und mit 4M HCl/1,4-Dioxan (3 ml) behandelt, gemäß dem Verfahren von Beispiel 5B, um die Titelverbindung (0,15 g, 65%) zu liefern. Smp. 240–243°C (dec);
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.37 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.61–3.70 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 7.81 (bs, 1H), 8.36 (d, J=3 Hz, 1H), 8.42 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+, 263 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H15N3·1.75 HCl: C, 42.75; H, 5.14; N, 13.60. Found: C, 42.61; H, 5.21; N, 13.53.
  • Beispiel 15
  • (3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Hydrochlorid
  • Beispiel 15A
  • tert-Butyl (3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3R)-Pyrrolidinylcabamat (0,90 g, 4,8 mmol; TCI), 2-Chlor-3-methyl-5-jodpyridin (1,22 g, 5,2 mmol), hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ), und Cs2CO3 (2,45 g, 13 mmol) wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 1A verarbeitet, um die Titelverbindung als ein Öl (0,362 g, 24%) zu liefern. MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
  • Beispiel 15B
  • (3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 15A (0,198 g, 0,64 mmol) wurde in die Titelverbindung (0,122 g, 77%) umgewandelt, gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (m, 1H), 2.37 (s. 1H), 2.53 (m, 1H), 3.40–3.46 (m, 2H), 3.55–3.67 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 7.17 (d, J=2 Hz, 1H). 7.63 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; Anal. Calcd for C10H14N3Cl·HCl·H2O: C, 44.79; H, 5.909; N, 15.67. Found: C, 44.97; H, 5.74; N, 15.32.
  • Beispiel 16
  • N-[(3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 16A
  • tert-Butyl (3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl (methyl)carbamat
  • Das Produkt von Beispiel 15A (0,230 g, 0,7 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B in die Titelverbindung (0,193 g, 80%) umgewandelt. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
  • Beispiel 16B
  • N-[(3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 16A (0,186 g, 0,6 mmol) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,147 g, 98%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.28 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.57–3.71 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.27 (d, J=2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; Anal. Calcd for C11H16N3Cl·1.6HCl: C, 46.51; H, 6.25; N, 14.79. Found: C, 46.52; H, 5.86; N, 14.60.
  • Beispiel 17
  • (3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 17A
  • tert-Butyl (3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3S)-Pyrrolidinylcarbamat (0,45 g, 2,4 mmol; TCI), tris (Dibenzylidenaceton) dipalladium (Pd2(dba)3, 0,09 g, 0,1 mmol; Alfa Aesar), (R)-(+)-2-(Diphenylphosphino)-2'-methoxy-1,1'-binaphthyl [(R)-MOP, 0,15 g, 3 mmol; Strem], 2-Chlor-3-methyl-5-jodpyridin (0,562 g, 2,2 mmol), hergestellt wie beschrieben in ( US 5, 733, 912 ), und Cs2CO3 (1,16 g, 0,36 mmol) in Toluen (50 ml) wurden unter Stickstoff für 8 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und durch einen Stopfen von Diatomeenerde mit einer Ethylacetatspülung filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (Ethylacetat/Hexan, 10% bis 30%) gereinigt, um die Titelverbindung (0,254 g, 35%) zu liefern. MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
  • Beispiel 17B
  • (3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 17A (0,351 g, 1,1 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,309 g, 98%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.25 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.46–3.57 (m, 2H), 3.60–3.77 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 7.52 (d, J=3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; Anal. Calcd for C10H14N3Cl·2HCl: C, 42.20; H, 5.97; N, 14.76. Found: C, 42.37; H, 5.59; N, 14.54.
  • Beispiel 18
  • N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 18A
  • tert-Butyl (3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl (methyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 17A (0,355 g, 1,1 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B in die Titelverbindung (0,268 g, 72%) umgewandelt. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
  • Beispiel 18B
  • N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 18A (0,255 g, 0,8 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,122 g, 77%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.57–3.72 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.32 (d, J=3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; Anal. Calcd for C11H16N3Cl·2.1HCl: C, 43.19; H, 6.00; N, 13.74. Found: C, 43.33; H, 6.02; N, 13.49.
  • Beispiel 19
  • (3S)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 19A
  • tert-Butyl (3S)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3S)-Pyrrolidinylcarbamt (0,23 g, 1,2 mmol; TCI) und 2,3-Dichlor-5-jodpyridin (0,230 g, 1,0 mmol), hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ), wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 17A verarbeitet, um die Titelverbindung (0,248 g, 68%). MS (CI/NH3) m/z 332/334/336 (M+H)+.
  • Beispiel 19B
  • (3S)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 19A 80,312 g, 0,94 mmol) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,242 g, 96%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.20 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.39–3.47 (m, 2H), 3.54–3.68 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 7.26 (d, J=3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+, 249/251 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C9H11N3Cl2·HCl·0.3H2O: C, 39.46; H, 4.64; N, 15.34. Found: C, 39.70; H, 4.48; N, 14.98.
  • Beispiel 20
  • N-[(3S)-1-85,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Hydrochlorid
  • Beispiel 20A
  • tert-Butyl (3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 19A (0,355 g, 1,1 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B in die Titelverbindung (0,268 g, 72%) umgewandelt. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
  • Beispiel 20B
  • N-[(3S)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 20A (0,201 g, 0,6 mmol) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,135 g, 81%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.26 (m. 1H), 2.40 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.53–3.67 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.29 (d, J=3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H13N3Cl2·1HCl·0.1C2H6O: C, 42.66; H, 5.12; N, 14.65. Found: C, 42.76; H, 4.78; N, 14.37.
  • Beispiel 21
  • (3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 21A
  • tert-Butyl (3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3R)-Pyrrolidinylcarbamat (0,42 g, 2,3 mmol; TCI) und 2,3-Dichlor-5-jodpyridin (0,600 g, 2,2 mmol), hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ) wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 17A verarbeitet, um die Titelverbindung (0,353g, 52%) zu liefern. MS (CI/NH3): m/z 332/334/336 (M+H)+.
  • Beispiel 21B
  • (3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid Das Produkt aus Beispiel 21A (0,340 g, 1,0 mmol) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,187 g, 68%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.20 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.39–3.47 (m, 2H), 3.54–3.69 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 7.25 (d, J=3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+; 249/251 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C9H11N3Cl2·HCl: C, 40.25; H, 4.50; N, 15.65. Found: C, 40.47; H, 4.63; N, 15.40.
  • Beispiel 22
  • N-[(3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Hydrochlorid
  • Beispiel 22A
  • tert-Butyl (3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 21A (0,500 g, 1,5 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B in die Titelverbindung (0,480 g, 92%) umgewandelt. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
  • Beispiel 22B
  • N-[(3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 22A (0,460 g, 1,3 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,278 g, 74%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.53–3.67 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.29 (d, J=3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H13N3Cl2·1HCl: C, 42.50; N, 4.99; N, 14.87. Found: C, 42.52; H, 4.76; N, 14.61.
  • Beispiel 23
  • (3S9-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin
  • Dihydrochlorid
  • Beispiel 23A
  • 3-Brom-5-hydroxypyridin
  • 3-Benzyloxy-5-brompyridin (15,0 g, 56,8 mmol), hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ) und 30% HBr/Essigsäure (200 ml) wurden bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Diethylether (500 ml) verdünnt und der resultierende weiße Feststoff (12,9 g) wurde durch Filtration isoliert. Der Feststoff wurde in Methanol (300 ml) aufgenommen und konzentriertes NH4OH (50 ml) wurde hinzugefügt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (9,8 g, 89%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 174/176 (M+H)+.
  • Beispiel 23B
  • 5-Brom-2-Chlor-3-hydroxypyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 23A (9,8 g, 56,3 mmol) und NaOH (2,40 g, 100 mmol) in Wasser (100 ml) wurde mit wässerigem NaOCl (35 ml einer 10%igen Lösung) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden wurde die Mischung mit Essigsäure (5 ml) abgelöscht und dann mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Sio2 (Dichlormethan:Methanol, 97:3) gereingt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (11,20 g, 96%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 208/210 (M+H)+.
  • Beispiel 23C
  • 5-Brom-2-chlor-3-methoxypyridin
  • Eine Suspension von NaH (0,181 g, 7,5 mmol) in trockenem DMF (30 ml) und Diethylether (6 ml) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 23B (1,2 g, 5,8 mmol) in Diethylether (5 ml) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten, wurde die Mischung mit einer Lösung von Jodmethan (1,06 g, 7,5 mmol) in Diethylether (3 ml) behandelt. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Mischung mit Wasser (20 ml) abgelöscht, mit Diethylether (100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf SiO2 (Ethylacetat:Hexan, 1:4) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,32 g, 25% bereitgestellt) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+.
  • Beispiel 23D
  • tert-Butyl (3S)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3S)-Pyrrolidinylcarbamat (0,45 g, 2,4 mmol; TCI) und das Produkt aus Beispiel 23C wurden verarbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 17A, um die Titelverbindung (0,487 g, 72%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 328/330 (M+H)+.
  • Beispiel 23E
  • (3S)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 23D (0,110 g, 0,34 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,061 g, 69%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.25 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.41–3.52 (m, 2H), 3.60–3.75 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 6.87 (d, J=3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 228/230 (M+H)+; Anal. Calcd for C10H14N3ClO·1.8HCl·0.4CH4O: C, 40.80; H, 5.73; N, 13.73. Found: C, 40.83; H, 5.63; N, 13.41.
  • Beispiel 24
  • N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 24A
  • tert-Butyl (3S)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 23D (0,340 g, 1,0 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B in die Titelverbindung (0,311 g, 88%) umgewandelt. MS (DCI/NH3) m/z 342/344 (M+H)+.
  • Beispiel 24B
  • N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 24A (0,295 g, 0,85 mmol) wurde in die Titelverbindung (0,188 g, 79%) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.30 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.58–3.74 (m, 3H), 3.97 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.85 (d, J=2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 242/244 (M+H)+; Anal. Calcd for C11H16N3ClO·1.7HCl: C, 43.50; H, 5.87; N, 13.84. Found: C, 43.71; H, 5.73; N, 13.61.
  • Beispiel 25
  • (3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Hydrochlorid
  • Beispiel 25A
  • tert-Butyl (3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3 S)-Pyrrolidinylcarbamat (0,45 g, 2,4 mmol; TCI) und 2-Fluor-3-methyl-5-jodpyridin (0,525 g, 2,3 mmol), hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ), wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 17A verarbeitet, um die Titelverbindung (0,258 g, 38%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
  • Beispiel 25B
  • (3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 25A (351 mg, 1,1 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,309 g, 98%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.20 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.49 (m, 1H), 3.36–3.47 (m, 2H), 3.50–3.62 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 7.15 (dd, J=6, 3 Hz, 1H), 7.32 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H14N3F·1.4HCl: C, 48.77; H, 6.30; N, 17.06. Found: C, 48.87; H, 6.09; N, 16.96.
  • Beispiel 26
  • N-[(3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 26A
  • tert-Butyl (3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 25A (0,300 g, 1,0 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B in die Titelverbindung (0,271 g, 86%) umgewandelt. MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
  • Beispiel 26B
  • N-[(3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl]pyrrolidinyl]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 26A (0,271 g, 0,9 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,131 g, 61%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.25 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.52–3.62 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 7.34 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C11H16N3F·1.6HCl: C, 49.37; H, 6.63; N, 15.70. Found: C, 49.61; H, 6.57; N, 15.65.
  • Beispiel 27
  • (3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Hydrochlorid
  • Beispiel 27A
  • tert-Butyl (3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3R)-Pyrrolidinylcarbamat (0,45 g, 2,4 mmol; TCI) und 2-Fluor-3-methyl-5-jodpyridin (0,525 g, 2,2 mmol), hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ), wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 17A Verarbeitet, um die Titelverbindung (0,257 g, 39%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
  • Beispiel 27B
  • (3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 27A (0,255 g, 0,9 mmol) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,127 g, 63%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.18 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.49 (m, 1H), 3.36–3.45 (m, 2H), 3.55–3.63 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H14N3F·1HCl: C, 51.84; H, 6.53; N, 18.14. Found: C, 51.60; H, 6.28; N, 18.12.
  • Beispiel 28
  • N-[(3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 28A
  • tert-Butyl (3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 27A (0,300 g, 1,0 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1B in die Titelverbindung (0,203 g, 65%) umgewandelt. MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
  • Beispiel 28B
  • N-[(3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 28A (0,271 g, 0,9 mmol) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1C in die Titelverbindung (0,131 g, 61%) umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.24 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.52–3.62 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 6, 3 Hz, 1H), 7.34 (t J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C11H16N3F·1.5HCl·0.1CH4O: C, 49.90; H, 6.75; N, 15.73. Found: C, 49.99; H, 6.39; N, 15.47.
  • Beispiel 29
  • (3S)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Fumarat
  • Beispiel 29A
  • tert-Butyl (3S)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3S)-Pyrrolidinylcarbamat (0,44 g, 2,3 mmol; TCI) und 3-Chlor-5-nitropyridin (0,40 g, 2,0 mmol), hergestellt wie beschrieben in (Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1967) 41 (4), 729–741) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A verarbeitet, um die Titelverbindung (0,60 g, 94%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
  • Beispiel 29B
  • (3S)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Fumarat
  • Das Produkt aus Beispiel 29A (0,40 g, 1,3 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) in Dichlormethan (2 ml) gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C behandelt. Die freie Base wurde in Methanol:Diethylether (1:9) aufgelöst und mit Fumarsäure (1 Äquivalent in Methanol:Diethylether (1:9)) behandelt. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (0,25 g, 92%) zu liefern. Smp. 213–214°C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.14 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.60–3.75 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.68 (t, J=3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=3 Hz, 1H), 8.65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H15N3·C2H2O2: C, 49.62; H, 5.30; N, 21.04. Found: C, 49.64; H, 5.27; N, 21.07.
  • Beispiel 30
  • N-Methyl-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin Fumarat
  • Beispiel 30A
  • tert-butyl Methyl[(3S)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 29A (0,16 g, 0,52 mmol) in DMF (5 ml) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B mit NaH (60% Suspension, 44 mg, 1,08 mmol) behandelt, um die Titelverbindung (0,16 g, 95%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
  • Beispiel 30B
  • N-Methyl-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin Fumarat
  • Das Produkt aus Beispiel 30A (0,16 g, 0,50 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 29B verarbeitet, um die Titelverbindung (0,10 g, 91%) zu liefern. Smp 183–185° C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.32 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 6.65 (s, 4H), 7.72 (t, J=3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H15N3·C4H4O4 0.75 H2O: C, 47.79; H, 5.59; N, 15.92. Found: C, 47.47; H, 5.19; N, 15.76.
  • Beispiel 31
  • (3R)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Fumarat
  • Beispiel 31A
  • tert-Butyl (3R)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylcarbamat
  • tert-Butyl (3R)-Pyrrolidinylcarbamat (0,70 g, 3,75 mmol, TCI) und 3-Chlor-5-nitropyridin (0,61 g, 3,0 mmol, Aldrich) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A verarbeitet, um die Titelverbindung (0,94 g, 97%). MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
  • Beispiel 31B
  • (3R)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Fumarat
  • Das Produkt aus Beispiel 31A (0,42 g, 1,36 mmol) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 29B verarbeitet, um die Titelverbindung (0,26 g, 92%) zu liefern. Smp. 212–213°C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.14 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.60–3.75 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.68 (t, J=3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=3 Hz, 1H), 8.65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H15N3·C2H2O2: C, 49.62; H, 5.30; N, 21.04. Found: C, 49.59; H, 5.22; N, 21.11.
  • Beispiel 32
  • N-Methyl-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin Fumarat
  • Beispiel 32A
  • tert-Butyl Methyl[(3R)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel 31A (0,42 g, 1,36 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit NaH (60% Suspension, 0,11 g, 2,72 mmol) gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B behandelt, um die Titelverbindung (0,45 g, 96%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
  • Beispiel 32B
  • N-Methyl-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin Fumarat
  • Das Produkt aus Beispiel 32A (0,45 g, 1,4 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 29B verarbeitet, um die Titelverbindung (0,24 g, 78%) zu liefern. Smp. 184–185°C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.32 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.71 (t, J=3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=3 Hz, 1H), 8.68 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; Anal. Calcd for C10H15N3·C4H4O4: C, 49.70; H, 5.36; N, 16.59. Found: C, 49.55; H, 5.33; N, 16.60.
  • Beispiel 33
  • (2S,3R)-2-(Chlormethyl)-1-(3-pyridniyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Beispiel 33A
  • (2S,3S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure
  • trans-3-Hydroxy-(L)-prolin (10,0 g, 76,3 mmol) in THF (50 ml) wurde mit Natriumhydroxid (3,36 g, 84 mmol) in H2O (34 ml) behandelt und dann protionsweise mit di-tert-Butyldicarbonat (16,63 g, 76,3 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 10 Stunden, wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert, um das THF zu entfernen. Der Rückstand wurde mit gesättigtem KHSO4 auf einen pH 2–3 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (12,3 g, 70%) zu liefern. Smp. 156–157°C.
  • Beispiel 33B
  • tert-Butyl (2R,3S)-3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidincarboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 33A (7,73 g, 33,5 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde tropfenweise mit Boran-Methylsulfidkomplex (10 M in THF, 7,4 ml, 74 mmol) über 10 Minuten behandelt. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt, auf 10–20°C gekühlt und Methanol wurde vorsichtig hinzugefügt bis keine offensichtliche Entwicklung von Wasserstoff mehr vorhanden war. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der weiße Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) für 10 Minuten gerührt und dann mit Ethylacetat (3 × 100ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2So4) und konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (7,24 g, 99%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
  • Beispiel 33C
  • tert-Butyl (2R,3S)-3-[(Methylsulfonyl)oxy]-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-1-pyrrolidincarboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 33B (4,6 g, 21,2 mmol) und Triethylamin (9,0 g, 89,0 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurden mit Methansulfonylchlorid (4,9 ml, 63,5 mmol) über 20 Minuten bei 0°C behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden wurde die Mischung mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) abgelöscht und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das restliche braune Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO2, Hexanen:Ethylacetat, 3:2), um die Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff (4,6 g, 58%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+NH4)+, 374 (M+H)+.
  • Beispiel 33D
  • tert-Butyl (1R,5R)-6-Benzyl-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 33C (4,5 g, 12 mmol) in wasserfreiem Toluen (100 ml) wurde mit Benzylamin (7,7 g, 36 mmol) behandelt und die Lösung wurde unter Rückfluß für 20 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf 25°C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Sio2, Hexanen:Ethylacetat, 2:3), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (2,4 g, 70%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
  • Beispiel 33E
  • (1R,5R)-6-Benzyl-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan
  • Das Produkt aus Beispiel 33D (1,00 g, 3,4 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit konzentrierter HCl (1 ml) behandelt. Die Mischung wurde auf 50°C für 1 Stunden erhitzt, gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Isopropylacetat aufgenommen und konzentriert, um Ethanol und Wasser zu entfernen. Die Titelverbindung wurde durch Rekristallisation aus i-Isopropylacetat/Heptan (1:1) gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,74 g, 84%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+.
  • Beispiel 33F
  • (1R,5R)-6-Benzyl-2-(6-chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan
  • Das Produkt aus Beispiel 33E (0,26 g, 1,0 mmol) und 2- Chlor-5-jodpyridin wurden gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 1A verarbeitet, außer, daß eine größere Menge an Natrium tert-butoxid (0,384 g, 4,0 mmol) verwendet wurde. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf SiO2 (Dichlormethan:Methano, 95:5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,25 g, 84%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 300/302 (M+H)+.
  • Beispiel 33G
  • N-Benzyl-N-[(2S,3R)-2-(chlormethyl)-1-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 33F (0,25 g, 0,83 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde mit 1-Chlorethylchlorformat (ACE-Cl; 0,13 g, 0,91 mmol; Aldrich) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Mischung konzentriert und der Rückstand wurde mit Methanol für 16 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung (0,34 g, 100%) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 336/338/340 (M+H)+.
  • Beispiel 33H
  • (2S,3R)-2-(Chlormethyl)-1-(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 33G (0,15 g, 0,44 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit 10% Pd/C (0,10 g) unter H2 (1 Atm.) bei 50°C für 16 Stunden behandelt. Die Mischung wurde gekühlt und der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde mit einer Ethanolspülung (2 × 10 ml) entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der braune Rückstand wurde in Isopropanol (5 ml) aufgelöst und mit HCl (1 ml, 4M in 1,4-Dioxan) behandelt. Die Kristalle wurden gesammelt und aus Isopropylalkohol/Isopropylacetat rekristallisiert, um die Titelverbindung (0,070 g, 56%) zu liefern.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.40 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.04 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.79 (t, J=10 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=10, 4 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.18 (d, J=5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; Anal. Calcd for C10H13N3·2HCl·(0.5 H2O): C, 40.91; H, 5.84. Found: C, 40.95; H, 5.85.
  • Die vorhergende Beschreibung ist lediglich veranschaulichend und ist nicht dazu gedacht, die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen einzuschränken.

Claims (13)

  1. Eine Verbindung von Formel I
    Figure 00730001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin Z
    Figure 00730002
    ist, R1 und R2 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; A und B sind unabhängig abwesend oder unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkinyl, Carboxy, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy und Hydroxyalkyl; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00730003
    R4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Halogen; R5 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Nitro und -NR10R11, worin R10 und R11 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Niederalkyl; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Nitro, 5-Tetrazolyl, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R9, -S(O)2OR7 und -S(O)2R7; und R7, R8 und R9 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, worin Niederalkyl ein gerade- oder verzweigtkettiges C1-C4Alkyl ist, Alkyl ist ein gerade- oder verzweigtkettiges C1-C10Alkyl, Alkenyl ist ein gerade- oder verzweigtkettiges C2-C10Alkenyl, Alinyl ist ein gerade- oder verzweigtkettiges C2-C10Alkinyl und Amino ist eine -NR20R21 Gruppe, worin R20 und R21 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl und Alkylcarbonyl.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R3
    Figure 00740001
    ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-[(3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N,N-dimethylamin; (3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; N-[(3R)-1-(6-Chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N,N-dimethylamin; 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin; (3S)-1-(3-Pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-Methyl-N-[(3S)-1-(3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin; 1-(3-Pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin; (3R)-1-[5-(Trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin; N-Methyl-N-{(3R)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl] pyrrolidinyl}amin; (3S)-1-[5-(Trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin; N-Methyl-N-{(3S)-1-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}amin; (3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-Methyl-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin; (3R)-1-(5-Nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-Methyl-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin; und (2S,3R)-2-(Chlormethyl)-1-(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (3R)-1-(3-Pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-Methyl-N-[(3R)-1-(3-pyridinyl pyrrolidinyl]amin; (3R)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(5-Methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(5-Methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(5-Methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(5-Methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Brom-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(6-Brom-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(6-Brom-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(6-Brom-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(5-Fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(5-Fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(5-Fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(5-Fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(6-Chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(6-Chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(6-Chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(6-Brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(6-Brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(6-Brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(6-Brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(6-Brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(6-Brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N- methylamin; (3R)-1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(5-Cyano-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(5-Cyano-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(5-Cyano-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(5-Cyano-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-(5-Ethinyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-(5-Ethinyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-(5-Ethinyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-(5-Ethinyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin; (3S)-1-Furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinylamin; N-[(3S)-1-Furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinyl]-N-methylamin; (3R)-1-Furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinylamin; N-[(3R)-1-Furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinyl]-N-methylamin; 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinylamin; N-[1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinyl]-N-methylamin; 1-(3-Pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinylamin; N-[1-(3-Pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinyl]-N-methylamin;
  5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  6. Verwendung einer Verbindung von Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur selektiven Kontolle der Neurotransmitterfreisetzung in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  7. Verwendung einer Verbindung von Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, worin die Erkrankung durch die Kontrolle der Neurtransmitterfreisetzung in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt, verbessert wird.
  8. Die Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alzheimerkrankheit, Parkinson'scher Krankheit, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Depression, Nikotin-Entzugssyndrom, Tourette Syndrom und Schizophrenie.
  9. Die Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die Erkrankung Schmerz ist.
  10. Verwendung einer Verbindung von Formel I in Kombination mit einem Opioid und einem pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  11. Verwendung einer Verbindung von Formel I in Kombination mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum und einem pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  12. Verwendung einer Verbindung von Formel I in Kombination mit einem tricyclischen Antidepressivum und einem pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  13. Verwendung einer Verbindung von Formel I in Kombination mit einem Antikonvulsivum und einem pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
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