KR100714122B1 - 중추 신경계 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 치환된아미노아자사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클릭 화합물, 당해 화합물의 약제학적 조성물 및 포유동물의 시냅스 전달을 조절하기 위한 당해 조성물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Z-R3
위의 화학식 1에서,
Z는 명세서 내에서 정의한 아미노아자사이클이고,
R3은 명세서 내에서 정의한 헤테로사이클 잔기이다.
신경전달물질 방출, 헤테로사이클, 아미노아자사이클, 시냅스, 중추신경계, 통증

Description

중추 신경계 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents and pharmaceutical compositions including those compounds}
본 발명은 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클 화합물, 당해 화합물을 사용하여 포유동물의 신경전달 물질 방출을 선택적으로 조절하는 방법 및 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학적 시냅스 전달을 선택적으로 조절하는 화합물은 시냅스 전달 기능장애와 관련된 질환을 치료하는 데에 치료학적으로 사용된다. 이러한 유용성은 전시냅스 또는 후시냅스 화학물질 전달을 조절하는 것에 기인할 수 있다. 시냅스 화학물질 전달의 조절은 또한 시냅스 막의 흥분성 조절의 직접적 결과이다. 막 흥분성의 전시냅스성 조절은 활성 화합물이 신경전달 물질을 합성, 저장 및 방출하기 위한 신경 말단에 존재하는 소기관 및 효소 뿐만 아니라 활성 재흡수 과정에 미치는 직접적 영향에 기인한다. 막 흥분성의 후시냅스성 조절은 활성 화합물이 신경전달 물질 작용에 반응하는 세포질 소기관에 미치는 영향에 기인한다.
화학적 시냅스 전달에 수반되는 공정을 설명하면, 본 발명의 잠재적 적용을 더욱 충분히 설명하는 데 도움이 될 것이다. [화학적 시냅스 전달에 대한 충분한 설명을 위하여 문헌{참조: Hoffman et al., "Neuro-transmission: The autonomic and somatic motor nervous systems." In: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J.G. Hardman, L.E. Limbird, P.B.molinoff, R.W. Ruddon, and A.goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp. 105-139)}을 참조한다]
전형적으로, 화학적 시냅스 전달은 시냅스 연결의 전달막 전위를 신경초에서 실무율적 작용(all-or-none action)을 유도하는 한계를 초과하여 소극시키는 자극으로 시작한다. 작용 전위가 신경 말단에 전달되어 여기서 이온 플럭스(flux)가 신경전달 분비를 유도하는 이동 공정 및 전시냅스 세포로의 "전달"을 활성화시킨다. 신경전달 물질의 형태로 중추 신경 및 말초 신경계로부터 신호 전달(communication)을 받는 세포를 "흥분성 세포(excitable cell)"라고 한다. 흥분성 세포는 신경, 평활근 세포, 심장 세포 및 선 등의 세포이다. 흥분성 세포에 대한 신경전달 물질의 효과는 특정한 신경전달 물질에 대한 후시냅스 수용체의 특성 및 다른 신경전달 물질이 존재하는 범위에 따라 흥분 또는 억제 후시냅스 전위(각각 EPSP 또는 IPSP)를 발생시키는 것일 수 있다. 특정한 신경전달 물질이 흥분을 발생시키는지 또는 억제를 발생시키는지의 여부는 주로 후시냅스 막(즉, 흥분성 세포)에서 개방된 이온성 채널에 좌우된다.
EPSP는 통상적으로 양이온(특히 Na+ 및 K+)에 대한 일반화된 투과성 증가로 인한 막의 국소적 탈분극으로부터 발생되는 반면, IPSP는 주로 더 작은 이온(K+ 및 Cl- 포함)에 대한 투과성 증가로 인한 막 흥분성의 안정화 또는 과분극의 결과이다. 예를 들면, 신경전달 물질 아세틸콜린은 Na+ 및 K+에 대한 투과성 채널을 개방함으로써 골격근 연결을 흥분시킨다. 심장 세포 등의 기타의 시냅스에서는, 아세틸콜린은 주로 K+ 전도도의 증가로 인하여 억제성일 수 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 효과는 아세틸콜린 수용체의 특정한 아형(subtype)의 조절로 인한 것이다. 따라서, 두 수용체 아형 사이의 차이를 이해하는 것이 중요하다. 아세틸콜린 수용체의 두가지 별개의 아과(subfamily)는 니코틴 아세틸콜린 수용체 및 무스카린 아세틸콜린 수용체로서 정의된다[참조: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.].
이러한 수용체 아형의 반응은 제2 메신저 시스템의 전체적으로 상이한 두 가지 계열에 의해 중개된다. 니코틴 아세틸콜린 수용체가 활성화되는 경우, 반응은 뉴런 막을 통하여 특정한 세포외 이온(예: Na+, K+ 및 Ca++)의 증가된 플럭스이다. 반대로, 무스카린 아세틸콜린 수용체 활성은 G-단백질 및 이노시톨 포스페이트 등의 복합 분자를 함유하는 세포내 시스템의 변화를 유도한다. 따라서, 니코틴 아세틸콜린 수용체 활성의 생물학적 결과는 무스카린 수용체 활성과 구별된다. 유사한 방법으로, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 억제는 여전히 다른 생물학적 효과를 발생시키고, 이는 무스카린 수용체 억제로부터 발생되는 것과 별개이거나 상이하다.
위에서 지적한 바와 같이, 화학적 시냅스 전달에 영향을 미치는 약제 화합물이 향하는 두 개의 주요 부위는 전시냅스 막 및 후시냅스 막이다. 전시냅스 부위에 대한 약제의 작용은 동일한 분비 구조가 방출된 신경전달 물질에 반응하는 전시냅스 수용체를 통하여(즉, 자동수용체를 통하여) 또는 또 다른 신경전달 물질에 반응하는 전시냅스 수용체를 통하여(즉, 이형수용체를 통하여) 매개될 수 있다. 후시냅스 막에 대한 약제의 작용은 내인성 신경전달 물질의 작용을 모방하거나 내인성 신경전달 물질과 후시냅스 수용체와의 상호작용을 억제한다.
후시냅스 막 흥분성을 조절하는 약제의 기존의 예로는 골격근에 대한 니코틴 아세틸콜린 유입된 채널 수용체와 상호 작용하는 신경근 차단제, 예를 들면, 경쟁 (안정화) 제제[예: 쿠라레(curare)] 또는 탈분극제(예: 석시닐콜린)가 있다.
중추 신경계(CNS)에서, 후시냅스 세포에는 여기에 충돌하는 다수의 신경전달 물질이 있을 수 있다. 이로 인해 주어진 세포를 조절하는 데 필요한 화학적 시냅스 전달의 정확한 순 균형을 아는 것이 어렵게 된다. 그럼에도 불구하고, 단지 하나만의 전시냅스 또는 후시냅스 수용체에 선택적으로 영향을 미치는 화합물을 고안함으로써, 모든 기타의 입력의 순 균형을 조절할 수 있다. 명백하게도, CNS 질환의 화학적 시냅스 전달에 대해 더 이해할수록, 이러한 질환을 치료하는 약제를 고안하는 것이 쉬워질 것이다.
CNS에서 특정한 신경전달 물질이 어떻게 작용하는지 알게 되면, 특정한 CNS 활성 약제로 처리 가능할 수 있는 질환을 예상할 수 있다. 예를 들면, 도파민은 사람 및 동물의 중추 신경계에서 중요한 신경전달 물질로서 널리 인식되어 있다. 도파민의 다수의 약리학적 측면은 문헌[참조: Roth and Elsworth, "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons", In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom and D.J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, pp 227-243]에 조사되어 있다. 파킨슨 병 환자는 도파민을 함유하는 흑질선조체로의 뉴런이 1차적으로 손실되어, 운동성 조절이 심하게 손실된다. 도파민 결핍을 도파민 모방체로 대체시키는 치료학적 방법 뿐만 아니라 도파민 방출 및 기타의 신경전달 물질을 변경시키는 약리학적 제제의 투여에는 치료학적 이점이 있는 것으로 밝혀졌다[참조: "Parkinson's Disease", In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp 1479-1484].
신규하고 선택적인 신경전달 물질 조절용 제제는 중요하지만, 아직까지 불량하게 조절된, 질병 상태 또는 거동 모델에서 하나 이상이 유용할 것이라는 희망으로, 여전히 추구되고 있다. 예를 들면, 알츠하이머 병 또는 파킨슨 병으로 나타나는 바와 같은 치매는 대체적으로 치료하지 못한 상태로 남아 있다. 만성 알콜중독 및 니코틴 금단 증상은 거동성 질환인 집중력 결핍·과운동 질환(ADHD)에서와 같이, 중추 신경계 측면을 포함한다. 이러한 질환 및 관련 질환의 치료를 위한 특정한 제제는 수적으로 거의 없거나 존재하지 않는다.
뉴런의 니코틴 수용체에 대해 선택적인 콜린성 리간드로서의 활성을 갖는(즉, 화학적 시냅스 전달을 조절하기 위한) 화합물의 CNS 활성제로서 가능한 유용 성에 대한 더욱 완전한 논의는 건(Gunn) 등의 미국 특허 제5,472,958호(1995.12.5)에서 찾을 수 있으며, 이의 기재사항은 본원에서 참조로 인용된다.
존재하는 아세틸콜린 작용제는 위에서 논의된 상태를 치료하는 데 있어서 치료학적으로 부최적이다. 예를 들면, 이러한 화합물은 불리한 약물동력학(예: 아레콜린 및 니코틴), 불량한 효능 및 선택성 결핍(예: 니코틴), 불량한 CNS 침투성(예: 카바콜) 또는 불량한 경구 생체이용률(예: 니코틴)을 갖는다. 또한, 기타의 제제에는 저체온증, 저운동증 및 진전을 포함한 다수의 불필요한 중추 효능제 작용, 및 축동, 유루, 배변 및 심계항진을 포함한 말초 부작용이 있다[참조: Benowitz et al., in: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Russell, & I.P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112-157; and M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp 333-336].
윌리엄스(Williams) 등은 파킨슨 병 및 알츠하이머 병을 치료하는 콜린성 채널 조절제의 용도를 보고하고 있다[참조: M. Williams et al., "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035-1045 (1996)]. 살린-파스큐얼(Salin-Pascual) 등은 우울증으로 고생하는 금연 환자를 니코틴 패치로 치료하여 단기간 동안 개선시킴을 보고하고 있다[참조: R. J.Salin-Pascual et al., "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression", J. Clin. Psychiatry, v. 57 pp. 387-389 (1996)].
4-아미노피리딘으로 치환된 다양한 2-피리딘은 세로토닌 효능제로서 공개되어 있다(미국 특허 제5,604,245호). 아자사이클로 치환된 특정한 피리다진은 항바이러스제로서 공개되어 있다(유럽 특허공보 제156 433 B1호). 본 발명의 아자사이클릭 피리다진은 아자사이클이 알킬아미노 또는 디알킬아미노 치환체로 치환되었다는 점에서 구별된다. 3위치에서 치환된 피롤리딘 및 아제티딘 사이클이 공개되어 있다[참조: 미국 특허 제4,592,866호(A.D.Cale), 제4,705,853호(A.D.Cale), 제4,956,359호(Taylor et al.), 및 제5,037,841호(Schoehe et al.), 및 유럽 공개특허공보 제296 560 A2호(Sugimoto et al.)].
인지 작용을 향상시키는 특정한 니코틴 관련 화합물이 린(Lin)의 미국 특허 제5,278,176호(1994.1.11)에 보고되어 있다. 또한, 유사한 작용을 하는 2-(니트로페녹시메틸)헤테로사이클릭 화합물이 건 등의 미국 특허 제5,472,958호(1995.12.5)에 보고되어 있다.
화학적 시냅스 전달을 조절하는 데 유용한 특정한 (피리드-3-일옥시메틸)헤테로사이클릭 화합물이 린 등의 미국 특허 제5,629,325호(1997.5.13)에 기재되어 있다.
제WO 94/08922호에는 인지 작용을 향상시키는 피리딜 에테르 화합물이 기재되어 있다. 미국 특허원 제08/474,873호 및 제08/485,537호에는 특정한 치환된 피리딜 에테르 화합물 뿐만 아니라 신경전달 물질 방출을 자극하거나 억제하는 니코틴 아세틸콜린 수용체에서도 작용하는 기타의 화합물이 기재되어 있다. 제WO 96/31475호에는 아세틸콜린 수용체의 조절제로서 다양한 질환에 대해 유용한 것으로 기재되어 있는 3 치환된 피리딘 유도체가 기재되어 있다. 이들 문헌 중 일부에는 화합물 또는 문헌에 인용된 동족체의 잠재적 용도로서 통증을 조절한다는 것이 암시되어 있는 가운데, 출원인은 아래의 화학식 1의 화합물이 놀랍고 예상 밖인 진통 효과를 갖는다는 것을 밝혀내었다.
또한, 콜린성 채널 조절제는 통증 치료에 유용할 수 있다. 더욱 강력하고 더욱 효과적인 통증 조절제 또는 진통제에 대한 연구는 계속해서 의료계의 중요한 연구 목표가 되고 있다. 상당수의 의료 질환 및 상태가 질환 또는 상태의 일부로서 통증을 발생시킨다. 이러한 통증의 경감은 전체적인 질환 또는 상태를 개선시키거나 치료하는 주요 측면이다. 통증 및 이의 가능한 경감은 또한 환자 각각의 정신적 상태 및 신체 상태에 기인한다. 한가지 진통제 또는 종류가 특정한 환자 또는 환자 그룹에게 효과적일 수 없으며, 이로 인해 효과적인 진통제인 추가의 화합물 또는 약제를 찾는 것이 요구된다. 아편양제제 및 비아편양제제 약제는 두 가지 주요 진통제 종류이다[참조: Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253-280, 1996]. 모르핀 등의 아편양제제는 뇌 및 척수에서 통증 신호의 전달을 차단하는 뇌의 아편양제제 수용체에서 작용한다[참조: Cherney, N.I., Drug, 51:713-737, 1996]. 모르핀 등의 아편양제제는 남용 및 중독되기 쉽다. 비스테로이드계 소염제(NSAID) 등의 비아편양제제는, 통상적으로, 광범위하지는 않지만, 뇌로의 통증 신호를 촉진시키는 신경 말단의 감작을 방지하는 프로스타글란딘의 생성을 차단한다[참조: Dray, et al, Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190-197, 1994.; Carty, T.J. and Marfat, A., "COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases", In: Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J.D. Fitzgerald, and J.B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391 411]. 일반적으로 처방하는 창구판매(OTC)용 NSAID 대부분은 또한 위궤양 또는 통증 등의, 하나 이상의 부작용 또는 또 다른 부작용이 수반된다. 예를 들면, 아스피린 등의 NSAID는 또한 위 및 십이지장의 자극 및 궤양을 일으키는 것으로도 공지되어 있다.
진통제 외의 1차적 치료 징후를 갖는 특정한 화합물이 통증 조절의 몇가지 유형에 효과적인 것으로 나타났다. 이는 진통 보조제로서 분류되고, 트리사이클릭 항우울제(TCA) 및 가바펜틴 등의 몇가지 항경련제를 포함한다[참조: Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500]. 이러한 약제의 작용의 정확한 메카니즘은 충분히 이해되고 있지는 않지만, 약제는 특히 외상, 방사선 또는 질환으로 인한 신경 상해로 인한 통증의 치료에 더욱 더 사용되고 있다.
본 발명의 화합물은 신규하고 본원에 기재된 질환 및 의학적 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 질환 및 의학적 상태를 치료하기 위하여 모르핀 등의 아편양제제, 아스피린 등의 비스테로이드계 소염제, 트리사이클릭 항우울제 또는 가바펜틴 또는 프레가발린 등의 항경련제와 배 합하여 투여하는 경우 유용할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클릭 화합물, 이 화합물을 사용하여 포유동물의 신경전달 물질 방출을 선택적으로 조절하는 방법 및 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프로드럭에 관한 것이다.
Z-R3
위의 화학식 1에서,
Z는
Figure 112006072846636-pat00001
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A 및 B는 알케닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알키닐, 카복시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은
Figure 112006072846636-pat00002
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 수소, 알콕시, 알킬, 할로겐, 니트로 및 -NR10R11(여기서, R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아미노설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, 5-테트라졸릴, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R9, -S(O)2OR7, 및 -S(O)2R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
단, R3이 피리다진인 경우 R1은 알킬이다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006072846636-pat00003
위의 화학식 2에서,
A, B, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 A가 화학식 1에서 정의한 바와 같고, B가 부재하고, R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고(여기서, 수소 및 메틸이 바람직하다), R3이
Figure 112006072846636-pat00004
이고, R4가 수소이고, R5가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택되며, R6이 수소, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알키닐 및 니트로로부터 선택된 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
화학식 2의 대표적인 화합물은 다음을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-아제티디닐아민.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006072846636-pat00005
위의 화학식 3에서,
A, B, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 A가 화학식 1에서 정의한 바와 같고, B가 부재하고, R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고(여기서, 수소 및 메틸이 바람직하다), R3이
Figure 112006072846636-pat00006
이고, R4가 수소이고, R5가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택되고, R6이 수소, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알키닐 및 니트로로부터 선택되는 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
화학식 3의 대표적인 화합물은 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N,N-디메틸아민;
(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N,N-디메틸아민;
1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-피롤리디닐아민;
(3S)-1-(3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-메틸-N-[(3S)-1-(3-피리디닐)피롤리디닐]아민;
1-(3-피리디닐)-3-피롤리디닐아민;
(3R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐아민;
N-메틸-N-{(3R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐}아민;
(3S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐아민;
N-메틸-N-{(3S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐}아민;
(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-메틸-N-[(3S)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐]아민;
(3R)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-메틸-N-[(3R)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐]아민 및
(2S,3R)-2-(클로로메틸)-1-(3-피리디닐)피롤리디닐아민.
다음의 화학식 3의 대표적인 추가의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에 의하여 공지된 화학적 합성방법을 사용하여 또는 본원에 포함된 반응식 및 실시예에 기재된 화학적 합성방법을 사용하여 제조할 수 있다.
(3R)-1-(3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-메틸-N-[(3R)-1-(3-피리디닐)피롤리디닐]아민;
(3R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피롤리디닐아민;
N-[(3S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피롤리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피롤리디닐아민;
N-[(3R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피롤리디닐]-N-메틸아민;
1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-메틸-3-피롤리디닐아민;
N-[1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-메틸-3-피롤리디닐]-N-메틸아민;
1-(3-피리디닐)-3-메틸-3-피롤리디닐아민 및
N-[1-(3-피리디닐)-3-메틸-3-피롤리디닐]-N-메틸아민.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 4의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006072846636-pat00007
위의 화학식 4에서,
A, B, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 A가 화학식 1에서 정의한 바와 같고, B가 부재하고, R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고(여기서, 수소 및 메틸이 바람직하다), R3이
Figure 112006072846636-pat00008
이고, R4가 수소이고, R5가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택되고, R6이 수소, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알키닐 및 니트로로부터 선택되는 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
대표적인 화학식 4의 화합물은 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-피페리디닐아민;
(3R,4R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸피페리디닐아민;
(3R,4S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸피페리디닐아민;
(3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-메틸-N-[(3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]아민;
(3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-메틸-N-[(3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]아민;
(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민 및
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민.
다음의 화학식 4의 대표적인 추가의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에 의하여 공지된 화학적 합성방법을 사용하여 또는 본원에 포함된 반응식 및 실시예에 기재된 화학적 합성방법을 사용하여 제조할 수 있다.
(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐아민;
(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피페리디닐아민;
N-[(3R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피페리디닐아민;
N-[(3S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피페리디닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피페리디닐아민 및
N-[(3R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피페리디닐]-N-메틸아민.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 5의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006072846636-pat00009
위의 화학식 5에서,
A, B, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 A가 화학식 1에서 정의한 바와 같고, B가 부재하고, R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고(여기서, 수소 및 메틸이 바람직하다), R3이
Figure 112006072846636-pat00010
이고, R4가 수소이고, R5가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택되며, R6이 수소, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알키닐 및 니트로로부터 선택되는 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
화학식 5의 대표적인 화합물은 다음을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다:
1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-피페리디닐아민.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 6의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006072846636-pat00011
위의 화학식 6에서,
A, B, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 A가 화학식 1에서 정의한 바와 같고, B가 부재하고, R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고(여기서, 수소 및 메틸이 바람직하다), R3이
Figure 112006072846636-pat00012
이고, R4가 수소이고, R5가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택되며, R6이 수소, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알키닐 및 니트로로부터 선택되는 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
다음의 화학식 6의 대표적인 추가의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에 의하여 공지된 화학적 합성방법을 사용하여 또는 본원에 포함된 반응식 및 실시예에 기재된 화학적 합성방법을 사용하여 제조할 수 있다.
(3S)-1-(3-피리디닐)아제파닐아민;
N-메틸-N-[(3S)-1-(3-피리디닐)아제파닐]아민;
(3R)-1-(3-피리디닐)아제파닐아민;
N-메틸-N-[(3R)-1-(3-피리디닐)아제파닐]아민;
(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(3R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(3S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일아제파닐아민;
N-[(3S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일아제파닐]-N-메틸아민;
(3R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일아제파닐아민 및
N-[(3R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일아제파닐]-N-메틸아민.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 7의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006072846636-pat00013
위의 화학식 7에서,
A, B, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 A가 화학식 1에서 정의한 바와 같고, B가 부재하고, R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고(여기서, 수소 및 메틸이 바람직하다), R3이
Figure 112006072846636-pat00014
이고, R4가 수소이고, R5가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택되며, R6이 수소, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알키닐 및 니트로로부터 선택되는 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
다음의 화학식 7의 대표적인 추가의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에 의하여 공지된 화학적 합성방법을 사용하여 또는 본원에 포함된 반응식 및 실시예에 기재된 화학적 합성방법을 사용하여 제조할 수 있다.
(4S)-1-(3-피리디닐)아제파닐아민;
N-메틸-N-[(4S)-1-(3-피리디닐)아제파닐]아민;
(4R)-1-(3-피리디닐)아제파닐아민;
N-메틸-N-[(4R)-1-(3-피리디닐)아제파닐]아민;
(4S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)아제파닐아민;
N-[(4R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)아제파닐]-N-메틸아민;
(4S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일아제파닐아민;
N-[(4S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일아제파닐]-N-메틸아민;
(4R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일아제파닐아민 및
N-[(4R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일아제파닐]-N-메틸아민.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 신경전달 물질 방출의 선택적 조절을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물의 신경전달 물질 방출을 선택적으로 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 기억 장애, 튜렛 증후군(Tourette's syndrome), 수면 질환, 집중력 결핍·과운동성 질환, 신경변성, 염증, 신경보호, 불안, 우울증, 조병, 정신분열증, 식욕부진 및 기타 섭식 질환, AIDS 유도성 치매, 간질, 요실금, 크론 병, 편두통, 월경 증후군, 발기 부전, 약물 중독, 금연, 염증성 장 증후군 및 통증 등의 질환의 치료를 요하는 숙주 포유동물의 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 아편양제제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 투여함을 포함하여, 통증 치료를 요하는 포유동물의 통증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 비스테로이드계 소염제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 투여함을 포함하여, 통증 치료를 요하는 포유동물의 통증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 트리사이클릭 항우울제와 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 투여함을 포함하여, 통증 치료를 요하는 포유동물의 통증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 가바펜틴 또는 프레가발린 등의 항경련제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 투여함을 포함하여, 통증 치료를 요하는 포유동물의 통증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 8의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006072846636-pat00015
위의 화학식 8에서,
R3은
Figure 112006072846636-pat00016
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 알킬, 바람직하게는 메틸이고,
R2는 수소 및 알킬, 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택되며,
R5, R6, A 및 B는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물을 신경전달 물질 방출을 제어하는 치료를 요하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물의 신경전달 물질 방출을 선택적으로 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 기억 장애, 튜렛 증후군, 수면 질환, 집중력 결핍·과운동성 질환, 신경변성, 염증, 신경보호, 불안, 우울증, 조병, 정신분열증, 식욕부진 및 기타 섭식 질환, AIDS 유도성 치매, 간질, 요실금, 크론 병, 편두통, 월경 증후군, 발기 부전, 약물 중독, 금연, 염증성 장 증후군 및 통증 등의 질환의 치료를 요하는 숙주 포유동물의 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물을 아편양제제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 투여함을 포함하여, 통증 치료를 요하는 포유동물의 통증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물을 비스테로이드계 소염제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 투여함을 포함하여, 통 증 치료를 요하는 포유동물의 통증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물을 트리사이클릭 항우울제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 투여함을 포함하여, 통증 치료를 요하는 포유동물의 통증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물을 가바펜틴 또는 프레가발린 등의 항경련제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 투여함을 포함하여, 통증 치료를 요하는 포유동물의 통증을 조절하는 방법에 관한 것이다.
용어의 정의
본원의 명세서 및 첨부된 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 다음 용어는 다음의 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 두 개의 수소를 제거하여 형성된 탄소-탄소 이중결합을 하나 이상 함유하는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 말한다. 알케닐의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 본원에서 정의된 옥시 잔기를 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알킬 그룹을 말한다. 알콕시의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 본원에서 정의된 또 다른 알콕시 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 3급 부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 3급 부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 본원에서 정의된 카보닐 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급 부톡시카보닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시카보닐알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알콕시카보닐 그룹을 말한다. 알콕시카보닐알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 3-메톡시카보닐프로필, 4-에톡시카보닐부틸 및 2-3급-부톡시카보닐에틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 말한다. 알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐"은 본원에서 정의된 카보닐 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알킬 그룹을 말한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐옥시"는 본원에서 정의된 옥시 잔기를 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알킬카보닐 그룹을 말한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급 부틸카보닐옥시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오"는 본원에서 정의된 티오 잔기를 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알킬 그룹을 말한다. 알킬티오의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 3급 부틸설파닐 및 헥실설파닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6의, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 말한다. 알키닐의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노"는 -NR20R21 그룹(여기서, R20 및 R21은 독립적으로 수소, 본원에서 정의된 알킬 및 알킬카보닐로부터 선택된다)을 말한다. 아미 노의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노 및 메틸카보닐아미노를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 아미노 그룹을 말한다. 아미노알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아미노메틸, (메틸아미노)메틸, 2-아미노에틸 및 (디메틸아미노)메틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노카보닐"은 본원에서 정의된 카보닐 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 아미노 그룹을 말한다. 아미노카보닐의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 메틸아미노카보닐 및 에틸아미노카보닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노카보닐알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 아미노카보닐 그룹을 말한다. 아미노카보닐알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 2-아미노-2-옥소에틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸, 4-아미노-4-옥소부틸 및 4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노설포닐"은 본원에서 정의된 설포닐 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 아미노 그룹을 말한다. 아미노설포닐의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭 환 시스템 또는 하나 이상의 축합 환이 방향족인 축합 비사이클릭 환 시스템을 말한다. 아릴의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아줄레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
본 발명의 아릴 그룹은 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아미노, 아미노설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토 및 니트로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "카복시"는 -CO2H 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "카복시알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 카복시 그룹을 말한다. 카복시알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 카복시메틸, 2-카복시에틸 및 3-카복시프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "시아노알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 시아노 그룹을 말한다. 시아노알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "포르밀"은 -C(O)H 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "포르밀알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 포르밀 그룹을 말한다. 포르밀알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 포르밀메틸 및 2-포르밀에틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, Br, -I 또는 -F를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 하나 이상의 할로겐을 말한다. 할로알콕시의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 하나 이상의 할로겐을 말한다. 할로알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 말한다. 모노사이클릭 환 시스템은, 예를 들면, 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 3원 또는 4원 환 또는 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 환이다. 5원 환은 이중 결합이 0 내지 2개이고, 6원 및 7원 환은 이중결합이 0 내지 3개이다. 모노 사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는 이들로 제한되지는 않지만, 아제티디닐, 아제피닐, 아지리디닐, 디아제피닐, 1,3-디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 티아지닐, 티아졸릴 및 트리티아닐을 포함한다. 비사이클릭 환 시스템은, 예를 들면, 본원에서 정의된 아릴 그룹, 본원에서 정의된 사이클로알킬 그룹으로 축합된 위의 모노사이클릭 환 시스템 또는 또 다른 모노사이클릭 환 시스템 중의 어느 하나이다. 비사이클릭 환의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 피라노피리딜, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 티오피라노피리딜을 포함한다. 트리사이클릭 환 시스템은 본원에서 정의된 아릴 그룹, 본원에서 정의된 사이클로알킬 그룹으로 축합된 위의 비사이클릭 환 시스템 또는 모노사이클릭 환 시스템 중의 어느 하나를 예로 들 수 있다. 트리사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아크리디닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 나프토푸라닐, 나프토티오페닐, 옥산트레닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 티안트레닐, 티옥산테닐 및 크산테닐을 포함한다.
본 발명의 헤테로사이클은 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아미노, 아미노설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토 및 니트로로부터 선택된 치환체 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 하이드록시 그룹을 말한다. 하이드록시 알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알콕시"는 본원에서 정의된 알콕시의 일부(subset)이고, 본원에서 정의된 옥시 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 저급 알킬 그룹을 말한다. 저급 알콕시의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 3급 부톡 시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 본원에서 정의된 알킬의 일부이고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 말한다. 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸이다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알키닐"은 본원에서 정의된 알키닐의 일부이고, 탄소수 2 내지 4의 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 말한다. 저급 알키닐의 대표적인 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 3-부티닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "머캅토알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 머캅토 그룹을 말한다. 머캅토알킬의 대표적인 예는 이들로 제한되지는 않지만, 설파닐메틸, 2-설파닐에틸 및 3-설파닐프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "질소 보호 그룹" 또는 "N-보호 그룹"은 합성 공정 동안 불필요한 반응에 대하여 아미노 그룹을 보호하기 위한 그룹을 말한다. 질소 보호 그룹은 카바메이트, 아미드, N-벤질 유도체 및 이민 유도체를 포함한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 포르밀, 페닐설포닐, 피발로일, 3급 부톡시카보닐(Boc), 트리플루오로아세틸 및 트리페닐메틸(트리틸)이다. 일반적으로 사용되는 N-보호 그룹은 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 =O 잔기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "옥시"는 -O- 잔기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "설포닐"은 -SO2- 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "티오"는 -S- 잔기를 말한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄성 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 입체이성체는 키랄 탄소원자 주위의 치환체의 형상에 따라 "R" 또는 "S"로 표시한다. 본원에서 사용된 용어 "R" 또는 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30]에 정의된 형상이다. 특히, 화학식 1에 나타낸, -NR1R2 질소에 결합된 환 탄소원자의 입체화학은 달리 상세히 언급되지 않는 한, 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다.
본 발명은 구체적으로 본 발명의 영역 내에 포함되는 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 입체이성체는 거울상이성체, 부분입체이성체 및 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판중인 출발 물질로부터 합성적으로 또는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지된 분해법에 따라 라세미 혼합물을 제조함으로써 제조할 수 있다. 이러한 분해방법은 (1) 거울상이성체의 혼 합물을 키랄성 보조물에 결합시키고, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 부분입체이성체의 수득한 혼합물을 분리하고, 보조물로부터 광학적으로 순수한 생성물을 유리시키거나, (2) 키랄 크로마토그래피의 컬럼 상의 광학 거울상이성체의 혼합물을 직접 분리하는 것을 예로 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단의 영역 내에서, 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않고 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비로 균형잡힌 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기재되어 있다. 염은 최종 분리 동안 및 본 발명의 화합물의 정제 동안 반응계 내에서 또는 유리염 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 이들로 제한되지는 않지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등)와 같은 제제로 4급화될 수 있다. 수용성 또는 유용성 분산성 생성물이 이로써 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산) 및 유기산(예: 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산)을 포함한다.
염기성 부가염은 카복실산 함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 등의 적합한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 본 발명의 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안 반응계 내에서 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 이들로 제한되지는 않지만, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염)계 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다. 염기성 부가염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디 에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
니코틴 아세틸콜린 수용체 결합 효력의 시험관내 데이터 측정
본 발명의 화합물을 아래에 기재한 니코틴 아세틸콜린 수용체에 대하여 시험관내 검정한 결과 수용체에 효과적인 결합제임이 밝혀졌다. 리간드의 니코틴 아세틸콜린 채널 수용체 결합 효력 측정에 대한 시험관내 프로토콜은 다음과 같이 측정하였다.
중성 니코틴 아세틸콜린 수용체에 대한 [3H]-시티신([3H]-CYT)의 결합은 전체의 래트 뇌로부터의 조질 시냅스 막 제제를 사용하여 달성되었다[참조: Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39:9]. 세척한 막을 사용 전에 -80℃에서 저장한다. 냉동시킨 분취량을 서서히 해동시키고 완충액 20용적(함유물: 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM MgCl2, 2mM CaCl2 및 50mM 트리스-Cl, pH 7.4 @4℃)에 재현탁시켰다. 펠릿을 20,000×g에서 15분 동안 원심분리시킨 후, 완충액 30용적에 재현탁시킨다.
시험 화합물을 물에 용해시켜 10mM 스톡 용액을 제조하였다. 이어서, 각각의 용액을 완충액(위와 같음)으로 희석시키고(1:100) 추가로 7회의 일련의 로그 희석을 거쳐 10-5 내지 10-11M의 시험 용액을 제조하였다.
균질화액(단백질 125 내지 150㎍ 함유)을 위에 기재된 농도 범위의 시험 화합물과 [3H]-CYT(1.25nM)를 함유하는 3중 튜브에 500μL의 최종 용적으로 가하였다. 샘플을 4℃에서 60분 동안 배양시킨 다음, 빙냉 완충액 3×4㎖를 사용한 0.5% 폴리에틸렌이민에 예비침지시킨 와츠먼 CF/B 필터를 통하여 신속하게 여과하였다. 필터는 에컬럼(Ecolume)
Figure 112006072846636-pat00017
(ICN) 4㎖ 중에서 계수한다. 비특이 결합을 10μM (-)-니코틴의 존재하에 측정하고 값을 총 결합 비율(%)로서 나타내었다. IC50 값은 RS-1(BBN) 비선형 최소 제곱 커브 적합 프로그램으로 측정하고, IC50 값은 청 및 프루소프 보정을 사용하여 Ki 값으로 전환시켰다(Ki = IC50/(1+[리간드]/리간드의 Kd).
결과는 표 1에 상술한다.
결합 데이터
실시예 평균 Ki(nM)
1 44
2 0.10
3 61
4 0.22
5 5.5
6 100
7 0.12
8 0.23
9 2.0
10 0.15
11 3.0
12 114
13 1.0
14 6.3
15 0.03
16 5.1
17 0.03
18 0.58
19 0.050
20 0.59
21 0.13
22 13
23 0.13
24 4.1
25 0.34
26 1.5
27 0.44
28 39
29 0.70
30 12
31 3.5
32 195
37 92
38 0.51
39 85
40 5.4
41 0.89
42 83
43 1.1
44 205
45 0.35
46 60
47 0.38
48 166
49 4.8
50 174
51 714
마우스 핫 플레이트 패러다임에서의 진통제로서의 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드의 효능의 생체내 데이터 측정
생체내 프로토콜을 마우스 핫 플레이트 패러다임에서의 진통제로서의 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드의 효능을 측정하는데 사용하였다.
개별적인 마우스 그룹(n=8/그룹)을 각각의 용량 그룹으로 사용하였다. 모든 약제를 복강내 투여 경로로 투여하였다. 시험 약제를 물에 용해시켜 6.2mM 스톡 용액을 제조하였다. 동물에게 이 용액(10㎖/체중 kg)을 62μmol/용량 kg으로 투여하였다. 더 낮은 용량을 유사하게 투여한 다음, 스톡 용액을 로그 1/2 증분으로 연속적으로 희석시켰다. 동물에게 핫 플레이트에서 시험하기 전에 30분 동안 투여하였다. 사용된 핫-플레이트는 자동화한 무통증 모니터(Model #AHP 16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio)였다. 핫 플레이트의 온도를 55℃로 유지하고 180초 동안 차단하였다. 10번째로 점프할때까지의 잠복기를 종속 측정값으로서 기록하였다. 대조군에 대한 10번째 점프 잠복기의 증분을 효과로서 고려하였다.
표 2는 위에서 정의한 바와 같은 현저한 효과가 본 발명의 화합물에 대하여 관찰되는, 시험된 용량 중에서의 최소 유효 용량(MED)을 나타낸다. 데이터는 본 발명의 선택된 화합물이 0.62 내지 62μmol/kg 범위의 용량에서 현저한 항유해 효과를 나타낸다는 것을 나타낸다.
마우스 핫 플레이트 데이터
실시예 (MED)μmol/kg
1 62
2 6.2
3 62
4 1.9
5 62
7 6.2
8 19
9 62
15 6.2
16 1.9
17 6.2
18 6.2
19 6.2
20 19
21 6.2
22 19
23 62
24 62
25 6.2
29 19
31 6.2
38 6.2
41 19
42 62
43 0.62
45 0.62
46 62
47 1.9
49 62
본 발명의 화합물의 국소적 투여용 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 요구되는 방부제, 완충액 또는 포사약과 멸균 조건하에 혼합한다. 안용 배합물, 눈 연고, 분말 및 용제 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료학적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 수득하도록 변화시킬 수 있다. 선택된 투여 수준은 특정한 화합물, 투여 경로, 치료할 상태의 심각도 및 치료할 환자의 상태 및 이전 의료 기록에 좌우된다. 그러나, 목적하는 치료학적 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 화합물의 용량을 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것이 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
위의 또는 기타의 치료에서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 중의 하나의 치료학적 유료량은 순수한 형태 또는 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다. 또 다른 방법으로, 화합물은 중요한 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다. 용어 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 어떠한 의학적 치료에라도 합당한 이익/위험 비로, 질환을 치료하는 화합물의 충분량을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 안전한 의학적 판단의 영역 내에서 주치의에 의해 결정된다는 것을 이해한다. 어떠한 특정한 환자에 대해서라도 특정한 치료학적 유효 용량 수준은 치료할 질환 및 질환의 심각도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정한 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이, 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도, 치료 기간, 사용되는 특정한 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약제 등 의료 분야에 익히 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다. 예를 들면, 목적하는 치료학적 효과를 달성하는 데 필요한 용량보다 낮은 수준의 용량으로 화합물의 용량을 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키키는 것이 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다.
사람 또는 하등 동물에게 투여하는 본 발명의 화합물의 일일 총 용량은 0.001 내지 약 1000mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위해서는, 더욱 바람직한 용량은 0.001 내지 약 5mg/kg/일의 범위일 수 있다. 필요한 경우, 효과적인 일일 용량은 투여 목적에 따라 다중 용량으로 나눌 수 있으며, 결과적으로 단일 용량 조성물은 이러한 양 또는 일일 용량을 구성하는 이의 약수량을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 비독성의 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체와 함께 배합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 특히 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용으로, 비경구 주사용으로 또는 직장내 투여용으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 포유동물에게 경구, 직장내, 비경구, 지하망막조내, 질내, 복막내, 국소적으로(분말, 연고 또는 점적제), 구강내 또는 경구용 또는 비용 스프레이로서 투여할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 말한다.
비경구 주사용의 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물유(예: 올리브유), 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트) 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들면, 레시틴 등의 피복 물질을 사용하고, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지시키고, 계면활성제를 사용하여 유지시킬 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보조제(예: 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제)를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 혼입으로 보장할 수 있다. 등장제(예: 당, 염화나트륨 등)를 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴 등의 흡수를 지연시키는 제제를 혼입시켜 연장할 수 있다.
어떤 경우에는, 약제의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약제의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수 용해도의 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이어서, 약제의 흡수율은 이의 용해 속도에 좌우되고, 차례로, 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있다. 또 다른 방법으로, 비경구 투여된 약제 형태의 흡수는 약제를 오일 비히클에 용해 또는 현탁시켜 지연시킨다.
주사용 데포우 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 등의 생분해성 중합체에 약제의 미세캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조된다. 중합체에 대한 약제의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 특성에 따라, 약제 방출 비율이 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포우 주사용 배합물은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 마이크로에멀션에 약제를 포획시켜 제조한다.
주사용 배합물은 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통하여 여과시켜 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해하거나 분산시킬 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입시켜 멸균화시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체(예: 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘) 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(예: 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산), b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아), c) 보습제(예: 글리세롤), d) 붕해제(예: 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨), e) 용해 지연제(예: 파라핀), f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물), g) 습윤제(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제(예: 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트) 및 이들의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등의 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 장용피 및 기타 약제학적 배합 기술분야에 익히 공지된 기타의 제피 등의 제피 및 쉘로 제조할 수 있다. 이는 유백제를 임의로 함유할 수 있고 조성물을 포함하여 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분에, 임의로는 지연된 방식으로 방출되도록 할 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 필요한 경우, 위에서 언급한 부형제 하나 이상과의 마이크로캡슐화 형태일 수도 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 투여 형태는 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에도, 경구용 조성물은 또한 보조제(예: 습윤제, 유화제 및 현탁제, 풍미제, 향미제 및 향료)를 포함할 수 있다.
활성 화합물 외에 현탁액은 현탁제(예: 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물)를 함유할 수 있다.
장내 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 혼합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체(예: 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 좌제용 왁스)와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여할 수도 있다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 일층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 어떠한 비독성의 생리학적으로 허용되는 대사 가능한 지질도 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 당해 조성물은 본 발명의 화합물 외에도, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq.]을 참조한다.
포유동물에게 투여하는 상이한 화합물의 생체내 전환에 의해 형성되는 본 발명의 화합물은 본 발명의 영역 내에 포함되도록 의도한다.
본 발명의 화합물은 수화 형태(예: 반수화물)를 포함하여 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 다른 것들 중에서 약제학적으로 허용되는 용매(예: 물 및 에탄올)와의 용매화 형태는 본 발명의 목적에 대하여 용매화되지 않은 형태와 동등하다.
본 발명은 중추 신경계를 통하여 중개되는 질환에 대한 활성을 가질 수 있다. 다음의 문헌에는 니코틴 아세틸콜린 수용체에 의해 영향받는 다양한 질환이 기재되어 있다[참조: 1) Williams, M.; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; 2) Arneric, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; and 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E; Washburn, M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998)62(17/18): 1601-1606.]. 이들 질환은 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 그 중에서도 다음을 포함한다: 통증(참고문헌 1 및 2), 알츠하이머 병(참고문헌 1 내지 5), 파킨슨 병(참고문헌 1, 4 및 5), 기억 장애, 튜렛 증후군(참고문헌 1, 2 및 4), 수면 질환(참고문헌 1), 집중력 결핍·과운동성 질환(참고문헌 1 및 3)), 신경변성, 염증, 신경보호(참고문헌 2 및 3), 근위축성 측방경화, 불안(참고문헌 1, 2 및 3), 우울증(참고문헌 2), 조병, 정신분열증(참고문헌 1, 2 및 4), 식욕부진 및 기타 섭식 질환, AIDS 유도성 치매, 간질(참고문헌 1, 2 및 4), 요실금(참고문헌 1), 크론 병, 편두통, PMS, 발기 부전, 약물 중독, 금연(참고문헌 1 및 2) 및 염증성 장 증후군(참고문헌 1 및 4).
약어
반응식 및 실시예의 기재에 사용된 약어는 다음과 같다: Ac: 아세틸, AcOH: 아세트산, BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, Boc: 3급 부톡시카보닐, (Boc)2O: 디-3급 부틸 디카보네이트. dba: 디벤질리덴아세톤, DMF: N,N-디메틸포름아미드, dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, EtOAc: 에틸 아세테이트, Et2O: 디에틸 에테르, EtOH: 에탄올, eq: 당량, 포르말린: 수중 포름알데히드 용액(37중량%), HPLC: 고압 액체 크로마토그래피, LAH: 수소화리튬알루미늄, MeOH: 메탄올, Ms: 메실레이트(SO2CH3), Tf: 트리플레이트(SO2CF3), TFA: 트리플루오로아세트산, THF: 테트라하이드로푸란, TMS: 트리메틸실릴, Ts: 토실레이트 및 TsOH: 파라-톨루엔설폰산
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물 및 제조방법은 본 발명의 화합물이 제조되는 수단을 설명한, 다음 합성 반응식 및 방법과 관련하여 더 잘 이해한다.
Figure 112006072846636-pat00018
아제티딘(1)(여기서, R1 및 R2는 수소, 알킬 및 Boc 또는 Cbz 등의 질소 보호 그룹으로부터 선택된다)은 문헌[참조: Okada, T. et al, Chem. Pharm. Bull. (1993) 41(1) 126-131]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 피롤리딘(2) 및 (3)은 시판중이거나(TCI) 문헌[참조: Moon S.H and Lee S., Syn. Comm., (1998) 28(21) 3919-3926]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 피리딘(4) 및 (5)는 문헌[참조: Moon S.H and Lee S., Syn. Comm., (1998) 28(21) 3919-3926]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 피리딘(6)은 시판중이거나(Astatech) 환원성 아민 조건하에 아민 및 4-피리디논으로부터 제조할 수 있다. 아제판(7) 및 (8)은 문헌[참조: Moon S.H and Lee S., Syn. Comm., (1998) 28(21) 3919-3926]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로, 아제판(9) 및 (10)은 문헌[참조: DeRuiter, J. et al, J. Heterocyclic Chem. (1992) 779-786]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 라세메이트(11)로부터 제조할 수 있다. 라세메이트(11)는 키랄 컬럼 크로마토그래피와 같은 유기 화학 기술분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술을 통하여 또는 키랄 보조제를 사용하여 개별적인 거울상이성체(9) 및 (10)으로 분리할 수 있다.
Figure 112006072846636-pat00019
피페리딘(4) 및 (5)와 아제판(7) 및 (8)의 또 다른 합성법은 반응식 2에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. 시판중이거나 유기 화학 기술분야의 숙련가에게 공지된 화학적 방법을 사용하여 제조되는 키랄 아미노산(13)은 메탄올 등의 알콜 용매 중의 산으로 처리하여 에스테르(14)를 제공할 수 있다. 에스테르(14)는 메톡사이드 등의 알콕사이드로 처리하여 폐환시킨 다음 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하여 락탐(15)을 제공한다. 락탐(15)은 환원제(예: 보란-메틸 설파이드 착체 또는 보란 테트라하이드로푸란 착체)로 처리하여 모노 보호된 디아민(4), (5), (7) 또는 (8)을 제공한다. 입체화학은 이 합성에서 보유되기 때문에, 임의로 순수한 아미노산(13)은 개별적인 거울상이성체(4), (5), (7) 또는 (8)을 제공한다.
Figure 112006072846636-pat00020
헤테로사이클릭 할라이드 또는 헤테로사이클릭 트리플레이트를 모노 보호된 디아민에 커플링시키는 공정은 반응식 3에서 기재한 바와 같이 달성할 수 있다. 반응식 1로부터의 디아민(1-11)(여기서, 반응식 3에 나타낸 3급 부틸 3-아제티딜카바메이트는 대표적인 모노 보호된 디아민이다)을 헤테로사이클릭 할라이드/트리플레이트(20)(여기서, R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 I, Br, Cl 또는 OTf로부터 선택된다) 및 염기(예: 트리에틸 아민)로 처리하여 Boc 보호된 헤테로사이클릭 디아민을 제공한다. 또 다른 방법으로, 덜 반응성인 헤테로사이클을 문헌[참조: Wagaw and Buchwald, JOC(1996)61, 7240-7241]에 기재된 바와 같이 팔라듐 중개된 공정을 사용하여 커플링시킬 수 있다. 디아민(1-11)을 헤테로사이클릭 할라이드(20), 팔라듐 촉매(예: Pd2(dba)3), 염기(예: 나트륨 3급 부톡사이드 또는 탄산세슘 또는 인산칼슘) 및 BINAP, CyMAP 또는 MOP로 처리하여 Boc 보호된 헤테로사이클릭 디아민을 제공한다.
Boc 보호된 헤테로사이클릭 디아민은 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 1,4-디옥산 중의 4.5N HCl)으로 처리하여 본 발명의 헤테로사이클릭 디아민을 제공할 수 있다. 유리 아민은 유기 화학 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 환원 아민화 조건하에 추가로 가공하여 모노 및 디 N-알킬 헤테로사이클릭 디아민을 제공할 수 있다. 또 다른 방법으로, Boc 보호된 헤테로사이클릭 디아민은 수소화나트륨 및 알킬화제(예: 요오도메탄 또는 에틸 브로마이드)로 처리한 다음 산으로 탈보호시켜 본 발명의 모노 N-알킬 헤테로사이클릭 디아민을 제공할 수 있다. 이러한 공정을 반복하여(수소화나트륨 및 알킬화제) 본 발명의 디 N-알킬 헤테로사이클릭 디아민을 제공할 수 있다.
R3을 반응식 1로부터의 디아민(1-11)에 커플링시킨 후, R3의 R4, R5 및 R6 치환체(여기서, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 1에서 정의한 바와 같다)의 변환을 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 이렇게 하여, 본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 별개의 화합물로 추가로 변환시킬 수 있다. 이러한 변환은 모두 유기 화학 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 스틸(Stille), 스즈키(Suzuki), 헥(Heck) 및 네기시(Negishi) 커플링 반응을 수반한다. 아래에 나타낸 반응식 4 내지 6에는 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 변환시키는 대표적인 방법이 나타나 있다.
Figure 112006072846636-pat00021
화합물(23), (25) 및 (27)(여기서, R4 및 R5는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 알킬이며, R'은 아릴 그룹 또는 헤테로사이클이다)은 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1로부터의 디아민(1-11)(여기서, 반응식 4에 나타낸 3급 부틸 3-아제티디닐카바메이트는 대표적인 모노 보호된 디아민이다)은 BINAP, 팔라듐 촉매, 나트륨 3급 부톡사이드 및 디브로모헤테로사이클(예: 화합물(22))로 처리하여 브로마이드(23)를 제공할 수 있다. 브로마이드(23)는 유기리튬 시약 및 트리알킬주석 클로라이드로 처리하여 주석산염(24)을 제공할 수 있다. 주석산염(24)은 팔라듐 촉매 및 아릴 또는 헤테로사이클릭 할라이드(또는 트리플레이트)로 처리하여 화합물(25)을 제공할 수 있다.
브로마이드(23)는 또한 유기리튬 시약, 트리알콕시 보란 및 물로 처리하여 보론산(26)을 제공할 수 있다. 보론산(26)은 팔라듐 촉매 및 아릴 또는 헤테로사이클릭 할라이드(또는 트리플레이트)로 처리하여 화합물(25)을 제공할 수 있다.
브로마이드(23)는 또한 팔라듐 촉매 및 아릴 또는 헤테로사이클릭 보론산(또는 아릴 또는 헤테로사이클릭 주석산염)으로 처리하여 화합물(25)을 제공할 수 있다.
브로마이드(23)는 또한 팔라듐 촉매 및 알켄 또는 알킨으로 처리하여 화합물(27)을 제공할 수 있다.
반응식 1로부터 디아민(1-11)으로 커플링되는 화학식 1에서 R3으로서 정의되는 헤테로사이클을 관능화하기 위한 대체 방법은 문헌[참조: Gribble et al., Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137]에 기재된 바와 같이 오르토 유도 금속화를 수반한다. 금속화 화학종은 다양한 친전자체로 포획시켜 중간체를 수득하여 이를 반응식 4 내지 6에 기재된 바와 같이 추가로 가공할 수 있다.
Figure 112006072846636-pat00022
반응식 4로부터의 브로마이드(23)는 니트릴(28)로 추가로 가공할 수 있다. 니트릴(28)은 유기 화학 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 조건으로 처리하여 카복실산, 에스테르, 아미드 및 아미노메틸 화합물(29)을 제공할 수 있다. 아미노메틸 화합물(29)은 문헌[참조: Wittenberger and Donner, JOC (1993) 58, 4139]에 기재된 바와 같이 트리메틸실릴 아지드로 처리하여 테트라졸(29)을 제공할 수 있다.
반응식 4로부터의 브로마이드(23)는 또한 알데히드(30)로 추가로 가공할 수 있다. 알데히드(30)는 문헌[참조: Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772]에 기재된 바와 같이 사브롬화탄소, 트리페닐포스핀 및 부틸리튬으로 처리하여 말단 알킨(31)을 제공할 수 있다. 알데히드(30)는 또한 옥심, 하이드라존, 올레핀 및 일치환된 및 이치환된 아미노 화합물의 형성과 같이, 유기 화학 기술분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법으로 가공할 수 있다. 그리냐드 시약은 알데히드(30)로 첨가하여 2차 알콜을 제공하고 이를 케톤으로 산화시킬 수 있다.
Figure 112006072846636-pat00023
반응식 4로부터의 브로마이드(23)는 디페닐메탄이민으로 처리한 다음 산으로 처리하거나 수소 대기하에 팔라듐 촉매로 처리하여 아민(34)을 제공할 수 있다. 아민(34)은 유기 화학 기술분야의 숙련가에게 익히 공지된 아실화, 설폰화 및/또는 알킬화 공정으로 결합시킬 수 있다. 알킬화, 설폰화 및 아실화의 조합은 본 발명의 기타 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
Figure 112006072846636-pat00024
피롤리딘(40)(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, R은 알킬이다)은 반응식 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. α,β-불포화 3급 부틸 에스테르(35)는 촉매량의 산(예: 트리플루오로아세트산)의 존재하에 N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-[(트리메틸실릴)메틸]아민으로 처리하여 피롤리딘(36)을 제공할 수 있다. 피롤리딘(36)은 헤테로사이클릭 할라이드(또는 트리플레이트)(20), 염기(예: 나트륨 3급 부톡사이드 또는 트리에틸아민), 팔라듐 촉매 및 BINAP으로 처리하여 피롤리딘(37)을 제공할 수 있다. 피롤리딘(37)은 산(예: 트리플루오로아세트산)으로 처리한 다음 톨루엔 중의 디페닐포스포릴 아지드와 열로 처리한 다음 3급 부탄올을 가하여 N-Boc 피롤리딘(39)을 제공할 수 있다. N-Boc 피롤리딘(39)은 표준 조건을 사용하여 가공하여 아미노 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노피롤리딘(40)을 제공할 수 있다.
Figure 112006072846636-pat00025
6-치환된-푸로[3,2-b]피리딘(42)(여기서, Z는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)은 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 5-브로모-3-하이드록시피리딘은 요오드 및 염기(예: 탄산나트륨)로 처리하여 5-브로모-3-하이드록시-2-요오도피리딘을 제공할 수 있다. 5-브로모-3-하이드록시-2-요오도피리딘은 에티닐(트리메틸)실란, 팔라듐 촉매 및 요오드화구리(I)로 처리하여 6-브로모-2-(트리메틸실릴)푸로[3,2-b]피리딘을 제공할 수 있다. 6-브로모-2-(트리메틸실릴)푸로[3,2-b]피리딘은 염기(예: 탄산칼륨)로 처리하여 6-브로모-푸로[3,2-b]피리딘을 제공할 수 있다. 6-브로모-푸로[3,2-b]피리딘은 위의 반응식, 특히 반응식 4에 기재된 바와 같이 가공하여 6-치환된-푸로[3,2-b]피리딘(42)을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명을 설명하려는 것이며 본 발명의 영역을 제한하려는 것이 아닌 다음 실시예와 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다.
실시예 1
N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
실시예 1A
3급 부틸 (3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
톨루엔(100㎖) 중의 3급 부틸 (3S)-피롤리디닐카바메이트(1.86g, 10mmol; TCI)를 용매 25㎖가 증류될 때까지 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)하에 환류 온도로 가열한다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3, 0.92g, 1mmol; Alfa Aesar), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP, 1.25g, 2mmol; Strem), 2-클로로-5-요오도피리딘(2.39g, 10mmol; Aldrich) 및 나트륨 3급 부톡사이드(1.25g, 13mmol)를 연속적으로 가한다. 반응이 완료될 때까지(16시간) 혼합물을 질소하에 70℃로 가온시킨다. 반응 혼합물을 에테르(150㎖)로 희석하고 디에틸 에테르로 헹구면서 규조토 플러그를 통하여 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 25 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(1.4g, 47%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+.
실시예 1B
3급 부틸 (3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐(메틸)카바메이트
DMF(10㎖) 중의 실시예 1A(0.49g, 1.6mmol)로부터의 생성물을 -32℃에서 NaH(60% 분산액, 0.069g, 1.7mmol)로 처리한다. 20분 후, 요오도메탄(0.11㎖, 1.7mmol)을 가하고, 반응이 완료될 때까지(2시간) 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 반응 혼합물을 빙수로 투입하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출 물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔사를 디에틸 에테르로 실리카 겔의 짧은 플러그를 통하여 통과시키고 농축시켜 표제 화합물을 오일(0.45g, 88%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
실시예 1C
N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
디클로로메탄(5㎖) 중의 실시예 1B로부터의 생성물(0.46g, 1.47mmol)을 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄(2㎖) 중의 트리플루오로아세트산(2㎖)으로 처리한다. 용액을 주위 온도로 가온시키고 4시간 동안 교반한다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/NH4OH, 90:10:1)하여 정제한다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고 감압하에 농축하여 잔여 암모니아를 제거한다. 공정을 에틸 아세테이트 대신 톨루엔을 사용하여 2회 더 반복한다. 최종적으로 유리 염기를 에탄올-에틸 아세테이트(1:1)에 용해하고 HCl(에테르 중의 1M, 1당량)로 처리한다. 침전물을 여과하여 분리하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.364g, 99%)을 제공한다. mp >250℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.27 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.38 (td, J=9, 6 Hz, 1H), 3.53-3.68 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 7.14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; 229/231 (M+NH4)+; C10H14N3Cl·HCl에 대한 분석치: C, 48.40; H, 6.09; N, 16.93. 실측치: C, 48.35; H, 5.97; N, 17.02.
실시예 2
(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
1,4-디옥산(10㎖) 중의 실시예 1A로부터의 생성물(0.90g, 3.0mmol)을 0℃로 냉각시키고 4M HCl/1,4-디옥산(10㎖)으로 처리한다. 용액을 주위 온도로 가온시키고 8시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하고 수득한 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하고, 필터케이크를 과량의 에틸 아세테이트로 세척한다. 고체를 에탄올/에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물(0.73g, 90%)을 제공한다. mp >250℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.25 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 7.12 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3: m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; C9H12ClN3·2HCl에 대한 분석치: C, 39.95; H, 5.22; N, 15.53. 실측치: C, 39.89; H, 5.48; N, 15.27.
실시예 3
N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N,N-디메틸아민 4-메틸벤젠설포네이트
포름산(4㎖) 중의 실시예 2로부터의 생성물(0.19g, 0.96mmol)과 수중 37% 포름알데히드(7㎖)를 70℃에서 8시간 동안 가온시킨다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 물(5㎖)에 용해하고, 5% 탄산수소나트륨 용액으로 투입하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축하고, 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피[에틸 아세테이트/헥산/디에틸아민(50:48:2)으로 예비 처리하고, 에틸 아세테이트에 이어서 에탄올:디클로로메탄(10:90)으로 용출시킨다]로 정제한다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해하고 감압하에 농축하여 잔여 디에틸아민을 제거한다. 공정을 에틸 아세테이트 대신 톨루엔을 사용하여 2회 반복한다. 최종적으로, 유리 염기를 에탄올:에틸 아세테이트(1:1)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(0.118g, 0.60mmol)로 처리한다. 침전물을 여과시켜 분리하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.152g, 55%)을 제공한다. mp 190-191.5℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 7.12 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7 Hz, 2H), 7.28 (d, J=9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7 Hz, 2H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+; C11H16ClN3·C7H8O3S에 대한 분석치: C, 54.33; H, 6.08; N, 10.56. 실측치: C, 54.01; H, 6.18; N, 10.41.
실시예 4
(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
실시예 4A
3급 부틸 (3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3R)-피롤리디닐카바메이트(1.86g, 10mmol; TCI)와 2-클로로-5-요오도피리딘(2.39g, 10mmol)을 실시예 1A에 기재된 바와 같이 가공하여 표제 화합물(1.30g, 44%)을 제공한다. MS (CI/NH3): m/z 298 (M+H)+.
실시예 4B
(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(4㎖) 중의 실시예 4A로부터의 생성물(0.86g, 2.9mmol)을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(3㎖) 중의 트리플루오로아세트산(3㎖)으로 처리한다. 용액을 주위 온도로 가온시키고, 4시간 동안 교반한다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:NH4OH 89:10:1)로 정제 한다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고 감압하에 농축시켜 잔류 암모니아를 제거한다. 공정을 에틸 아세테이트 대신 톨루엔을 사용하여 2회 더 반복한다. 최종적으로, 유리 염기를 에탄올:에틸 아세테이트(1:1)에 용해시키고 p-톨루엔설폰산 일수화물(1당량)로 처리한다. 침전물을 여과하여 분리하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.13g, 22%)을 제공한다. mp 224.5-225.5℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.19 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.05, (m, 1H), 7.10 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; C9H12ClN3·C7H8O3S에 대한 분석치: C, 51.96; H, 5.45; N, 11.36. 실측치: C, 51.97; H, 5.54; N, 11.21.
실시예 5
N-[(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
실시예 5A
3급 부틸 (3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐(메틸)카바메이트
DMF(10㎖) 중의 실시예 4A로부터의 생성물(0.31g, 1.0mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 NaH(60% 분산액, 0.060g, 1.5mmol) 및 요오도메탄(0.065㎖, 1.05mmol) 으로 처리하여 표제 화합물을 오일(0.31g, 98%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 312/314.
실시예 5B
N-[(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
8㎖ 에틸 아세테이트:에탄올(1:1) 중의 실시예 5A로부터의 생성물(0.31g, 1.00mmol)을 0℃로 냉각시키고 4M HCl/1,4-디옥산(4㎖)으로 처리한다. 용액을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 침전물을 여과하여 분리하고 고체를 과량의 에틸 아세테이트로 세척한다. 고체를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.14g, 69%)을 제공한다. mp 265℃ (dec); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.28 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 7.14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+, 229/231 (M+NH4)+; C10H14ClN3·HCl에 대한 분석치: C, 48.40; H, 6.09; N, 16.93. 실측치: C, 48.28; H, 6.20; N, 16.83.
실시예 6
N-[(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N,N-디메틸아민 4-메틸벤젠설포네이 트
포름산(6㎖) 중의 실시예 4B로부터의 생성물(0.32g, 1.6mmol)과 수중 37% 포름알데히드(10㎖)를 실시예 3의 공정에 따라 표제 화합물(0.13g, 50%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 7.13 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7 Hz, 2H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H). MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+; C11H16ClN3·C7H8O3S 0.5 H2O에 대한 분석치: C, 53.13; H, 6.19; N, 10.33. 실측치: C, 52.91; H, 6.21; N, 10.17.
실시예 7
1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-피롤리디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
실시예 7A
3급 부틸 1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 3-피롤리디닐카바메이트(0.377g, 2.03mmol; TCI)와 2-클로로-5-요오도피리딘(0.484g, 2.03mmol; Aldrich)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.29g, 48%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+.
실시예 7B
1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-피롤리디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(5㎖) 중의 실시예 7A로부터의 생성물(0.290g, 0.976mmol)을 트리플루오로아세트산(5㎖)으로 처리한다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 95:5:0.5 내지 90:10:1)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일(0.157g, 82%)로서 제공한다. 에탄올(2㎖) 중의 유리 염기를 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.155g, 0.816mmol)로 처리하고 수득한 고체를 여과하고 에탄올로부터 재결정화하여 수집하여 표제 화합물(0.132g, 37%)을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.19 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.05, (m, 1H), 7.10 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 198/200, 215/217 (M+NH4); C9H12ClN3·C7H8O3S에 대한 분석치: C, 51.96; H, 5.45; N, 11.36. 실측치: C, 52.05; H, 5.64; N, 11.42.
실시예 8
(3S)-1-(3-피리디닐)피롤리디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
메탄올(4㎖)과 트리에틸아민(0.24㎖, 1.73mmol) 중의 실시예 2로부터의 생성물(0.17g, 0.86mmol)을 10% Pd/C (0.01g)와 수소(4atm)로 처리한다. 12시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 휘발물을 제거한다. 유리 염기를 톨루엔에 용해시키고 갑압하에 농축시켜 잔류 트리에틸아민을 제거한다. 이러한 공정을 2회 더 반복한다. 최종적으로, 유리 염기를 에탄올:에틸 아세테이트(1:1)에 용해시키고 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.0816g, 0.43mmol)로 처리한다. 침전물을 여과시켜 분리하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.140g, 71%)을 제공한다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.20 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 7.12 (ddd, J=9, 3, 2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=9, 4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=4, 2 Hz, 2H), 7.95 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+; C9H13N3·C7H8O3S (0.25 H2O)에 대한 분석치: C, 56.53; H, 6.38; N, 12.36. 실측치: C, 56.68; H, 6.30; N, 12.11.
실시예 9
N-메틸-N-[(3S)-1-(3-피리디닐)피롤리디닐]아민 디하이드로클로라이드
메탄올(4㎖)과 트리에틸아민(0.20㎖, 1.44mmol) 중의 실시예 1C로부터의 생성물(0.15g, 0.71mmol)을 10% Pd/C(0.0112g)와 수소(4atm)로 처리한다. 혼합물을 주위 온도에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 휘발물을 감압하에 제거한다. 유리 염기를 톨루엔에 용해시키고 감압하에 농축시켜 잔류 트리에틸아민을 제거한다. 이러한 공정을 2회 더 반복한다. 최종적으로, 유리 염기를 에탄올:에틸 아세테이트(1:1)에 용해하고 HCl(디에틸에테르 중의 1M, 2당량)로 처리한다. 침전물을 여과시켜 분리하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.120mg, 91%)을 제공한다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.38 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.08 (d, J=5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 178 (M+H)+, 195 (M+NH4)+; C10H15N3·2HCl 1.5 H2O에 대한 분석치: C, 43.33; H, 7.27; N, 15.16. 실측치: C, 43.12; H, 6.86; N, 14.92.
실시예 10
1-(3-피리디닐)-3-피롤리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
실시예 10A
3급 부틸 1-(3-피리디닐)-3-피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 3-피롤리디닐카바메이트(0.099g, 0.53mmol; TCI)와 3-브로모피리딘(0.050㎖, 0.52mmol; Aldrich)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합 물(0.092g, 66%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
실시예 10B
1-(3-피리디닐)-3-피롤리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
실시예 10A로부터의 생성물(0.092g, 0.30mmol)을 실시예 7B의 공정에 따라 표제 화합물(0.021g, 14%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.27 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.54 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 4H), 7.68 (d, J=8 Hz, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=3 Hz); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+; C9H13N3·2C7H8O3S에 대한 분석치: C, 54.42; H, 5.76; N, 8.28. 실측치: C, 54.30; H, 5.76; N, 8.23.
실시예 11
(3R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 11A
3급 부틸 (3R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3R)-피롤리디닐카바메이트(0.37g, 2mmol; TCI), 3-클로로-5-트리 플루오로메틸피리딘(0.50g, 2.8mmol; Maybridge), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-디메틸아미노-1,1'-비페닐(CyMAP; 0.031g, 0.08mmol; Strem) 및 인산칼륨(0.63g, 3.0mmol)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.37g, 56%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
실시예 11B
(3R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
에틸 아세테이트: 에탄올(6ml, 1:1) 중의 실시예 11A로부터의 생성물(0.20g, 0.60mmol)을 실시예 5B의 공정에 따라 0℃로 냉각시키고 4M HCl/1,4-디옥산(0.6㎖)으로 처리하여 표제 화합물(0.15g, 85%)을 제공한다. mp 234-235℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.30 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.38 (d, J=3 Hz, 1H), 8.48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+; C10H15N3·2HCl 0.25 H2O에 대한 분석치: C, 38.92; H, 4.74; N, 13.61. 실측치: C, 39.20; H, 4.67; N, 13.46.
실시예 12
N-메틸-N-{(3R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐}아민 하이드로클로라이드
실시예 12A
3급 부틸 메틸{(3R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐}카바메이트
DMF(10㎖) 중의 실시예 11A로부터의 생성물(0.26g, 0.78mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 NaH(60% 분산액, 0.045g, 1.5mmol)와 요오도메탄(0.051㎖, 0.82mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 오일(0.21g, 98%)로서 제공한다.
실시예 12B
N-메틸-N-{(3R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐}아민 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트:에탄올(6㎖, 1:1) 중의 실시예 12A로부터의 생성물(0.20g, 0.60mmol)을 실시예 5B의 공정에 따라 0℃로 냉각시키고 4M HCl/1,4-디옥산(0.6㎖)으로 처리하여 표제 화합물(0.14g, 69%)을 제공한다. mp 265℃ (dec); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.32 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.61-3.80 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 7.34 (bs, 1H), 8.23 (bs, 2H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+; C10H15N3·HCl 0.25 H2O에 대한 분석치: C, 46.16; H, 5.46; N, 14.68. 실측치: C, 46.14; H, 5.37; N, 14.68.
실시예 13
(3S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 13A
3급 부틸 (3S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3S)-피롤리디닐카바메이트(0.37g, 2mmol; TCI), 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘(0.50g, 2.8mmol; Maybridge), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-디메틸아미노-1,1'-비페닐(CyMAP; 0.031g, 0.08mmol; Strem) 및 인산칼륨(0.63g, 3.0mmol)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.47g, 71%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
실시예 13B
(3S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
에틸 아세테이트:에탄올(6㎖, 1:1) 중의 실시예 13A로부터의 생성물(0.22g, 0.66mmol)을 실시예 5B의 공정에 따라 0℃로 냉각시키고 4M HCl/1,4-디옥산(1.0㎖)으로 처리하여 표제 화합물(0.13g, 65%)을 제공한다. mp 235-236℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.30 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.38 (d, J=3 Hz, 1H), 8.48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+; C10H15N3·2HCl에 대한 분석치: C, 39.49; H, 4.64; N, 13.82. 실측치: C, 39.41; H, 4.68; N, 13.56.
실시예 14
N-메틸-N-{(3S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐}아민 하이드로클로라이드
실시예 14A
3급 부틸 메틸{(3S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐}카바메이트
DMF(10㎖) 중의 실시예 13A로부터의 생성물(0.46g, 1.42mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 NaH(60% 분산액, 0.060g, 1.5mmol)와 요오도메탄(0.093㎖, 0.149mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 오일(0.48g, 77%)로서 제공한다.
실시예 14B
N-메틸-N-{(3S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]피롤리디닐}아민 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트:에탄올(10㎖, 1:1) 중의 실시예 14A로부터의 생성물(0.48g, 1.39mmol)을 실시예 5B의 공정에 따라 0℃로 냉각시키고 4M HCl/1,4-디옥산(3㎖)으로 처리하여 표제 화합물(0.15g, 65%)을 제공한다. mp 240-243℃ (dec); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.37 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 7.81 (bs, 1H), 8.36 (d, J=3 Hz, 1H), 8.42 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+, 263 (M+NH4)+; C10H15N3·1.75 HCl에 대한 분석치: C, 42.75; H, 5.14; N, 13.60. 실측치: C, 42.61; H, 5.21; N, 13.53.
실시예 15
(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 15A
3급 부틸 (3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3R)-피롤리디닐카바메이트(0.90g, 4.8mmol; TCI), 미국 특허 제5,733,912호에 기재된 바와 같이 제조된 2-클로로-3-메틸-5-요오도피리딘(1.22g, 5.2mmol) 및 Cs2CO3(2.45g, 13mmol)를 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물을 오일(0.362g, 24%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
실시예 15B
(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 15A로부터의 생성물(0.198g, 0.64mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.122g, 77%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.27 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 7.17 (d, J=2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; C10H14N3Cl·HCl·H2O에 대한 분석치: C, 44.79; H, 5.909; N, 15.67. 실측치: C, 44.97; H, 5.74; N, 15.32.
실시예 16
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 16A
3급 부틸 (3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐(메틸)카바메이트
실시예 15A의 생성물(0.230g, 0.7mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 표제 화합물(0.193g, 80%)로 전환시킨다. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
실시예 16B
N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라 이드
실시예 16A의 생성물(0.186g, 0.6mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.147g, 98%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.28 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.27 (d, J=2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; C11H16N3Cl·1.6HCl에 대한 분석치: C, 46.51; H, 6.25; N, 14.79. 실측치: C, 46.52; H, 5.86; N, 14.60.
실시예 17
(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 17A
3급 부틸 (3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
톨루엔(50㎖) 중의 3급 부틸 (3S)-피롤리디닐카바메이트(0.45g, 2.4mmol; TCI), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3, 0.09g, 0.1mmol; Alfa Aesar), (R)-(+)-2-(디페닐포스피노)-2'-메톡시-1,1'-비나프틸[(R)-MOP, 0.15g, 3mmol; Strem], 미국 특허 제5,733,912호에 기재된 바와 같이 제조된 2-클로로-3-메틸-5-요오도피리딘(0.562g, 2.2mmol) 및 톨루엔(50㎖) 중의 Cs2CO3(1.16g, 0.36mmol)를 질소하에 80℃에서 8시간 동안 가온시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖) 로 희석하고 규조토 플러그를 통하여 에틸 아세테이트로 헹구면서 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 10 내지 30%)로 정제하여 표제 화합물(0.254g, 35%)을 수득한다. MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
실시예 17B
(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 17A로부터의 생성물(0.351g, 1.1mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.309g, 98%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.25 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.60-3.77 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 7.52 (d, J=3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; C10H14N3Cl·2HCl에 대한 분석치: C, 42.20; H, 5.97; N, 14.76. 실측치: C, 42.37; H, 5.59; N, 14.54.
실시예 18
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 18A
3급 부틸 (3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐(메틸)카바메이트
실시예 17A로부터의 생성물(0.355g, 1.1mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 표제 화합물(0.268g, 72%)로 전환시킨다. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
실시예 18B
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 18A로부터의 생성물(0.255g, 0.8mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.122g, 77%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.27 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.57-3.72 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.32 (d, J=3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; C11H16N3Cl·2.1HCl에 대한 분석치: C, 43.19; H, 6.00; N, 13.74. 실측치: C, 43.33; H, 6.02; N, 13.49.
실시예 19
(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 19A
3급 부틸 (3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3S)-피롤리디닐카바메이트(0.23g, 1.2mmol; TCI) 및 미국 특허 제5,733,912호에 기재된 바와 같이 제조된 2,3-디클로로-5-요오도피리딘(0.230g, 1.0mmol)을 실시예 17A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.248g, 68%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 332/334/336 (M+H)+.
실시예 19B
(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 19A로부터의 생성물(0.312g, 0.94mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.242g, 96%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.20 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 7.26 (d, J=3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+, 249/251 (M+NH4)+; C9H11N3Cl2·HCl·0.3H2O에 대한 분석치: C, 39.46; H, 4.64; N, 15.34. 실측치: C, 39.70; H, 4.48; N, 14.98.
실시예 20
N-[(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
실시예 20A
3급 부틸 (3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐(메틸)카바메이트
실시예 19A로부터의 생성물(0.355g, 1.1mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 표제 화합물(0.268g, 72%)로 전환시킨다. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
실시예 20B
N-[(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
실시예 20A로부터의 생성물(0.201g, 0.6mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.135g, 81%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.29 (d, J=3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+; C10H13N3Cl2·1HCl·0.1C2H6O에 대한 분석치: C, 42.66; H, 5.12; N, 14.65. 실측치: C, 42.76; H, 4.78; N, 14.37.
실시예 21
(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 21A
3급 부틸 (3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3R)-피롤리디닐카바메이트(0.43g, 2.3mmol; TCI) 및 미국 특허 5,733,912호에 기재된 바와 같이 제조된 2,3-디클로로-5-요오도피리딘(0.600g, 2.2mmol)을 실시예 17A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.353g, 52%)을 제공한다. MS (CI/NH3): m/z 332/334/336 (M+H)+.
실시예 21B
(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 21A로부터의 생성물(0.340g, 1.0mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.187g, 68%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.20 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.54-3.69 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 7.25 (d, J=3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+; 249/251 (M+NH4)+; C9H11N3Cl2·HCl에 대한 분석치: C, 40.25; H, 4.50; N, 15.65. 실측치: C, 40.47; H, 4.63; N, 15.40.
실시예 22
N-[(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
실시예 22A
3급 부틸 (3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐(메틸)카바메이트
실시예 21A로부터의 생성물(0.500g, 1.5mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 표제 화합물(0.480g, 92%)로 전환시킨다. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
실시예 22B
N-[(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
실시예 22A로부터의 생성물(0.460g, 1.3mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.278g, 74%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.29 (d, J=3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+; C10H13N3Cl2·1HCl에 대한 분석치: C, 42.50; H, 4.99; N, 14.87. 실측치: C, 42.52; H, 4.76; N, 14.61.
실시예 23
(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 23A
3-브로모-5-하이드록시피리딘
미국 특허 제5,733,912호에 기재된 바와 같이 제조된 3-벤질옥시-5-브로모피리딘(15.0g, 56.8mmol)과 30% HBr/아세트산(200㎖)을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 디에틸 에테르(500㎖)로 희석하고 수득한 백색 고체(12.9g)를 여과하여 분리한다. 고체를 메탄올(300㎖)에 용해시키고 농축 NH4OH(50㎖)를 가한다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(9.8g, 89%)로서 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 174/176 (M+H)+.
실시예 23B
5-브로모-2-클로로-3-하이드록시피리딘
수(100㎖) 중 실시예 23A로부터의 생성물(9.8g, 56.3mmol)과 NaOH(2.40g, 100mmol)를 수성 NaOCl(10% 용액 35㎖)로 처리한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산(5㎖)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(500㎖)로 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 농축한다. 잔사를 SiO2 상에서 정제하여(디클로로메탄:메탄올, 97:3) 표제 화합물을 황색 고체(11.20g, 96%)로서 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 208/210 (M+H)+.
실시예 23C
5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘
무수 DMF(30㎖)와 디에틸 에테르(6㎖) 중의 NaH(0.181g, 7.5mmol) 현탁액을 디에틸 에테르(5㎖) 중의 실시예 23B로부터의 생성물(1.2g, 5.8mmol)로 처리한다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르(3㎖) 중의 요오도메탄(1.06g, 7.5mmol) 용액으로 처리한다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20㎖)로 급냉시키고, 디에틸 에테르(100㎖)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축한다. 조 생성물을 SiO2 상에서 정제하여(에틸 아세테이트:헥산, 1:4) 표제 화합물을 무색 오일(0.32g, 25% 제공)로서 제공한다. MS(DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+.
실시예 23D
3급 부틸 (3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3S)-피롤리디닐카바메이트(0.45g, 2.4mmol; TCI)와 실시예 23C로부터의 생성물을 실시예 17A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.487g, 72%)을 제공한다. MS (CI/NH3): m/z 328/330 (M+H)+.
실시예 23E
(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 23D의 생성물(0.110g, 0.34mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.061g, 69%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.25 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 6.87 (d, J=3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 228/230 (M+H)+; C10H14N3ClO·1.8HCl·0.4CH4O에 대한 분석치: C, 40.80; H, 5.73; N, 13.73. 실측치: C, 40.83; H, 5.63; N, 13.41.
실시예 24
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 24A
3급 부틸 (3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐(메틸)카바메이트
실시예 23D로부터의 생성물(0.340g, 1.0mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 표 제 화합물(0.311g, 88%)로 전환시킨다. MS (CI/NH3) m/z 342/344 (M+H)+.
실시예 24B
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 24A로부터의 생성물(0.295g, 0.85mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.188g, 79%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.30 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.58-3.74 (m, 3H), 3.97 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.85 (d, J=2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 242/244 (M+H)+; C11H16N3ClO·1.7HCl에 대한 분석치: C, 43.50; H, 5.87; N, 13.84. 실측치: C, 43.71; H, 5.73; N, 13.61.
실시예 25
(3S)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 25A
3급 부틸 (3S)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3S)-피롤리디닐카바메이트(0.45g, 2.4mmol; TCI) 및 미국 특허 제 5,733,912호에 기재된 바와 같이 제조된 2-플루오로-3-메틸-5-요오도피리딘(0.525g, 2.3mmol)을 실시예 17A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.258g. 38%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
실시예 25B
(3S)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 25A로부터의 생성물(351mg, 1.1mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.309g, 98%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.20 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.49 (m, 1H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 6, 3 Hz, 1H), 7.32 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+; C10H14N3F·1.4HCl에 대한 분석치: C, 48.77; H, 6.30; N, 17.06. 실측치: C, 48.87; H, 6.09; N, 16.96.
실시예 26
N-[(3S)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 26A
3급 부틸 (3S)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐(메틸)카바메이트
실시예 25A로부터의 생성물(0.300g, 1.0mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 표제 화합물(0.271g, 86%)로 전환시킨다. MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
실시예 26B
N-[(3S)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 26A로부터의 생성물(0.271g, 0.9mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.131g, 61%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.25 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 7.16 (dd, J= 8, 3 Hz, 1H), 7.34 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; C11H16N3F·1.6HCl에 대한 분석치: C, 49.37; H, 6.63; N, 15.70. 실측치: C, 49.61; H, 6.57; N, 15.65.
실시예 27
(3R)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 27A
3급 부틸 (3R)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3R)-피롤리디닐카바메이트 (0.45g, 2.4mmol; TCI) 및 미국 특허 제5,733,912호에 기재된 바와 같이 제조한 2-플루오로-3-메틸-5-요오도피리딘 (0.525g, 2.2mmol)을 실시예 17A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.257g, 39%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
실시예 27B
(3R)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 27A로부터의 생성물(0.255g, 0.9mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.127g, 63%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.18 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.49 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+; C10H14N3F·1HCl에 대한 분석치: C, 51.84; H, 6.53; N, 18.14. 실측치: C, 51.60; H, 6.28; N, 18.12.
실시예 28
N-[(3R)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 28A
3급 부틸 (3R)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐(메틸)카바메이트
실시예 27A로부터의 생성물(0.300g, 1.0mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 표제 화합물(0.203g, 65%)로 전환시킨다. MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
실시예 28B
N-[(3R)-1-(6-플루오로-5-메틸-3-피리디닐)피롤리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 28A로부터의 생성물(0.271g, 0.9mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.131g, 61%)로 전환시킨다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.24 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 6, 3 Hz, 1H), 7.34 (t J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; C11H16N3F·1.5HCl·0.1CH4O에 대한 분석치: C, 49.90; H, 6.75; N, 15.73. 실측치: C, 49.99; H, 6.39; N, 15.47.
실시예 29
(3S)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 푸마레이트
실시예 29A
3급 부틸 (3S)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3S)-피롤리디닐카바메이트(0.44g, 2.3mmol; TCI) 및 문헌[참조: Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1967) 41(4), 729-741]에 기재된 바와 같이 제조된 3-클로로-5-니트로피리딘(0.40g, 2.0mmol)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.60g, 94%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
실시예 29B
(3S)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 푸마레이트
디클로로메탄(6㎖) 중의 실시예 29A로부터의 생성물(0.40g, 1.3mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 디클로로메탄(2㎖) 중의 트리플루오로아세트산(2㎖)으로 처리한다. 유리 염기를 메탄올:디에틸 에테르(1:9)에 용해시키고 푸마르산(메탄올:디에틸 에테르(1:9) 중의 1당량)으로 처리한다. 침전물을 여과시켜 분리하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.25g, 92%)을 제공한다. mp 213-214℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.14 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.68 (t, J=3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=3 Hz, 1H), 8.65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; C10H15N3·C2H2O2에 대한 분석치: C, 49.62; H, 5.30; N, 21.04. 실측치: C, 49.64; H, 5.27; N, 21.07.
실시예 30
N-메틸-N-[(3S)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐]아민 푸마레이트
실시예 30A
3급 부틸 메틸[(3S)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐]카바메이트
DMF(5㎖) 중의 실시예 29A로부터의 생성물(0.16g, 0.52mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 NaH(60% 현탁액, 44mg, 1.08mmol)로 처리하여 표제 화합물(0.16g, 95%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
실시예 30B
N-메틸-N-[(3S)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐]아민 푸마레이트
디클로로메탄(4㎖) 중의 실시예 30A로부터의 생성물(0.16g, 0.50mmol)을 실시예 29B의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.10g, 91%)을 제공한다. mp 183-185℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.32 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 6.65 (s, 4H), 7.72 (t, J=3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; C10H15N3·C4H4O4 0.75 H2O에 대한 분석치: C, 47.79; H, 5.59; N, 15.92. 실측치: C, 47.47; H, 5.19; N, 15.76.
실시예 31
(3R)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 푸마레이트
실시예 31A
3급 부틸 (3R)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐카바메이트
3급 부틸 (3R)-피롤리디닐카바메이트(0.70g, 3.75mmol, TCI)와 3-클로로-5-니트로피리딘(0.61g, 3.0mmol; Aldrich)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.94g, 97%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
실시예 31B
(3R)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐아민 푸마레이트
실시예 31A로부터의 생성물(0.42g, 1.36mmol)을 실시예 29B의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.26g, 92%)을 제공한다. mp 212-213℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.14 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.68 (t, J=3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=3 Hz, 1H), 8.65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; C10H15N3·C2H2O2에 대한 분석 치: C, 49.62; H, 5.30; N, 21.04. 실측치: C, 49.59; H, 5.22; N, 21.11.
실시예 32
N-메틸-N-[(3R)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐]아민 푸마레이트
실시예 32A
3급 부틸 메틸[(3R)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐]카바메이트
DMF(10㎖) 중의 실시예 31A로부터의 생성물(0.42g, 1.36mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 NaH(60% 현탁액, 0.11g, 2.72mmol)로 처리하여 표제 화합물(0.45g, 96%)을 제공한다. MS (CI/NH3): m/z 323 (M+H)+.
실시예 32B
N-메틸-N-[(3R)-1-(5-니트로-3-피리디닐)피롤리디닐]아민 푸마레이트
디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 32A로부터의 생성물(0.45g, 1.4mmol)을 실시예 29B의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.24g, 78%)을 제공한다. mp 184-185℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.32 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.71 (t, J=3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=3 Hz, 1H), 8.68 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; C10H15N3·C4H4O4에 대한 분석치: C, 49.70; H, 5.36; N, 16.59. 실측치: C, 49.55; H, 5.33; N, 16.60.
실시예 37
1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-피페리디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
실시예 37A
3급 부틸 1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-피페리디닐카바메이트
3급 부틸 4-피페리디닐카바메이트(0.30g, 1.50mmol; Astatech)와 2-클로로-5-요오도피리딘(0.287g, 1.50mmol; Aldrich)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물을 황색 오일(0.202g, 43%)로서 제공한다. (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
실시예 37B
1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-피페리디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
에탄올(10㎖) 중의 실시예 37A로부터의 생성물(0.60mmol, 0.202g)을 1,4-디옥산(10㎖) 중의 4N HCl로 처리한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 오일(0.045g, 36%)로서 제공 한다. 수득한 유리 염기를 실시예 4B의 공정에 따라 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 표제 화합물을 제공한다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.62-1.80 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.82-2.97 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 3H), 7.28 (d, J=10 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=10, 3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+; C17H22N3O3SCl에 대한 분석치: C, 53.19; H, 5.78; N, 10.95. 실측치 C, 53.59; H, 5.75; N, 10.73.
실시예 38
1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-피페리디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
3-피페리디닐아민 디하이드로클로라이드(0.50g, 2.90mmol; Aldrich)와 2-클로로-5-요오도피리딘(0.650g, 2.90mmol)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일(9%, 0.054g)로서 제공한다. 이어서, 수득한 유리 염기를 실시예 4B의 공정에 따라 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 표제 화합물을 고무질 고체로서 제공한다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.20-1.35 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.60 (t, J=11 Hz, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 8.01 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212.00 (M+H)+.
실시예 39
(시스) 1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸-3-피페리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 39A
3-아미노-4-메틸피리딘
에틸 아세테이트(36㎖) 중의 4-메틸-3-니트로피리딘(3.642g, 26.37mmol; Lancaster)을 수소 대기(60psi)하에 10% Pd/C(0.25g)로 30분 동안 처리한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 농축하여 표제 생성물을 백색 고체(2.92g, 100%)로서 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+.
실시예 39B
3급 부틸 4-메틸-3-피리디닐카바메이트
무수 THF(50㎖) 중의 3-아미노-4-메틸피리딘(2.9g, 27mmol)을 0℃로 냉각시키고 나트륨 헥사메틸디실라지드(27㎖, THF 중의 2M; Fluka) 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각시키고 THF 중의 디-3급 부틸 디카보네이트(5.4g, 24.8mmol; Aldrich) 용액으로 처리한다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 0.1N HCl 사이에 분배한다. 수성 상을 탄산수소나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 재추출한 다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 5 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(3.6g, 70%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+.
실시예 39C
3급 부틸 (트랜스)-4-메틸-3-피페리디닐카바메이트
3급 부틸 (시스)-4-메틸-3-피페리디닐카바메이트
메탄올(50㎖) 중의 실시예 39B로부터의 생성물(3.59g, 17.3mmol)을 수소 대기(60psi)하에 50℃에서 25시간 동안 5% Rh/C(3.74g)로 처리한다. 반응 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고 농축한다. 수득한 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:에탄올:NH4OH, 95:5:0.5 내지 90:10:1)로 정제하여 순수한 시스 이성체(2.76g, 75%) 및 순수한 트랜스 이성체(0.165g, 4%)를 제공한다.
시스 이성체(Rf 0.46, 디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214 (M+H)+.
트랜스 이성체(Rf 0.25, 디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214 (M+H)+.
실시예 39D
3급 부틸 (시스)-1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸-3-피페리디닐카바메이트
실시예 39C로부터의 시스 생성물(0.428g, 2.00mmol)과 2-클로로-5-요오도피리딘(0.523g, 2.19mmol; Aldrich)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.13g, 20%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
실시예 39E
(시스) 1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸-3-피페리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 39D로부터의 생성물(0.103g, 0.317mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.043mg, 51%)로 전환시킨다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.10 (d, J=7 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.84 (td, J=12, 4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=13, 2 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.69 (m, 1H) 7.32 (d, J=9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; C11H16ClN3·HCl에 대한 분석치: C, 50.39; H, 6.54; N, 16.03. 실측치: C, 50.29; H, 6.52; N, 16.13.
실시예 40
(트랜스) 1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸-3-피페리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 40A
3급 부틸 (트랜스)-1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸-3-피페리디닐카바메이트
실시예 39C로부터의 트랜스 생성물(0.146g, 0.68mmol)과 2-클로로-5-요오도피리딘(0.21g, 0.88mmol; Aldrich)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.054g, 24%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
실시예 40B
(트랜스) 1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸-3-피페리디닐아민 하이드로클로라이드
실시예 40A로부터의 생성물(0.051g, 0.157mmol)을 실시예 1C의 공정에 따라 표제 화합물(0.028g, 68%)로 전환시킨다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.15 (d, J=7 Hz, 3H), 1.52 (tdd, J=14, 11, 4 Hz, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.95 (dq, J=14, 3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2.91 (td, J=11, 3 Hz, 1H), 3.06 (td, J=9, 4 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.81 (dd, J=11, 3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=3 Hz, 1H); C11H16ClN3·HCl에 대한 분석치: C, 50.39; H, 6.54; N, 16.03. 실측치: C, 50.22; H, 6.57; N, 15.87.
실시예 41
(3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
실시예 41A
3급 부틸 (3S)-2-옥소피페리디닐카바메이트
HCl(기체)의 느린 스트림을 메탄올(400㎖) 중의 (L)-오르니틴 하이드로클로라이드(20.2g, 120mmol; Aldrich) 용액을 통하여 주위 온도에서 45분 동안 버블링시킨다. 추가로 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 잔류시킨다. 갈색 오일을 메탄올(300㎖)에 용해하고 NaOCH3 용액(Na 6.9g 및 메탄올 100㎖로부터 제조함)으로 처리한다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 반고체를 제공한다. 반고체를 디클로로메탄(300㎖)에 용해하고 트리에틸아민(50.1g, 360mmol) 및 디-3급 부틸 디카보네이트(38.7g, 180mmol; Aldrich)로 처리한다. 60시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄(200㎖)에 용해시키고 연속적으로 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축한다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 95:5:0.5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(20.1g, 78%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
실시예 41B
3급 부틸 (3S)-피페리디닐카바메이트
THF(250㎖) 중의 실시예 41A로부터의 생성물(20.1g, 94mmol)을 보란-THF 착체(162㎖, THF 중의 1M, 162mmol; Aldrich)로 0℃에서 45분에 걸쳐 적가 처리한다. 1시간 후, 냉 욕을 제거하고 용액을 20 내지 25℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올(100㎖) 및 5% NaHCO3(300㎖)을 조심스럽게 가하여 급냉시킨다. 혼합물을 16시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 용적을 감압하에 감소시킨다. 잔사를 메탄올(200㎖)로 처리하고 30분 동안 환류 온도로 가온시키고 감압하에 농축한다. 이 공정을 2회 더 반복한다. 잔사를 20% K2CO3(200㎖)에 현탁시키고 디에틸 에테르(3×200㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 90:10:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(5.64g, 30%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
실시예 41C
3급 부틸 (3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐카바메이트
톨루엔(120㎖) 중의 실시예 41B로부터의 생성물(2.16g, 10.8mmol)을 용매 30㎖가 증류될 때까지 딘-스탁 트랩하에 환류 온도에서 가열한다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3, 0.198g, 0.22mmol; Alfa Aesar) 및 (dl)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP, 0.27g, 0.43mmol; Strem)을 가한다. 혼합물을 N2하에 85℃로 15분 동안 가온시킨 다음, 주 위 온도로 냉각시킨다. 3-브로모피리딘(2.05g, 13mmol; Aldrich) 및 K3PO4(3.44g, 16mmol)를 연속적으로 가한다. 혼합물을 질소 대기하에 환류 온도로 가온시킨다. 세개의 추가의 촉매 부하량(Pd2(dba)3 0.198g 및 BINAP 270mg)을 5 내지 8시간 간격으로 가한다. 30시간 후, 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 규조토 블러그를 통하여 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 90:10:1)로 정제하여 표제 화합물(0.382g, 13%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
실시예 41D
(3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 41C로부터의 생성물(0.142g, 0.51mmol)과 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.205g, 1.1mmol)을 16시간 동안 환류시킨다. 침전물을 여과시켜 분리하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체(0.267g, 99%)로서 제공한다. mp 64-66℃; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 1.75 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 3.25 (m, 1H), 3.31 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.73 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 7.31(d, J=7 Hz, 4H), 7.63 (d, J=7 Hz, 4H), 7.78 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+; C10H15N3·2.5C7H8O3S·0.4H2O:에 대한 분석치: C, 53.72; H, 5.87; N, 6.85. 실측치: C, 53.84; H, 5.87; N, 6.55.
실시예 42
N-메틸-N-[(3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
실시예 42A
3급 부틸 (3S)-1-(트리플루오로아세틸)피페리디닐카바메이트
THF(20㎖) 중의 실시예 41B로부터의 생성물(1.39g, 6.9mmol)과 트리에틸아민(0.91g, 9mmol)을 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(1.18㎖, 8.3mmol)로 처리한다. 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고 수득한 용액을 포화 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(1.78g, 87%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+.
실시예 42B
3급 부틸 메틸[(3S)-피페리디닐]카바메이트
THF(30㎖) 중의 실시예 42A로부터의 생성물(1.78g, 6.0mmol)을 0℃에서 NaH(60% 분산액 0.360g, 9.0mmol)로 처리한다. 20분 후, 혼합물을 메틸 요오다이드(1.12㎖, 18mmol)로 처리하고 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 4시간 동안 교반한 후, 메탄올(5㎖)을 서서히 가하고 수득한 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 새로운 메탄올(50㎖)에 용해하고 20% K2CO3(5㎖)를 가한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄(50㎖) 및 염수(20㎖)에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 갑압하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 95:5:0.5)로 정제하여 표제 화합물을 흡습성 황색 고체(1.14g, 93%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
실시예 42C
3급 부틸 메틸[(3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]카바메이트
실시예 42B로부터의 생성물(200mg, 0.93mmol)과 3-브로모피리딘(182mg, 1.15mmol; Aldrich)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공한다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.108g, 40%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
실시예 42D
N-메틸-N-[(3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
실시예 42C로부터의 생성물(0.103g, 0.35mmol)을 실시예 41D의 공정에 따라 p-톨루엔 설폰산으로 처리하여 표제 화합물을 담황색 고체(0.85g, 45%)로서 제공한다. mp 89-91℃; 1H NMR (300 MHz, D2O) d 1.72-1.95 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.76 (br d, J=9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7 Hz, 4H), 7.67 (d, J=7 Hz, 4H), 7.78 (dd, J=7, 4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 8.12 (br d, J=4 Hz, 1H), 8.28 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+; C11H17N3·2.4C7H8O3S·1.9H2O에 대한 분석치: C, 52.29; H, 6.32; N, 6.60. 실측치: C, 52.69; H, 6.12; N, 6.18.
실시예 43
(3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
실시예 43A
3급 부틸 (3R)-2-옥소피페리디닐카바메이트
(D)-오르니틴 하이드로클로라이드(7.30g, 43mmol; Aldrich)를 실시예 41A에 기재된 바와 같이 가공하여 표제 화합물(8.11g, 87%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
실시예 43B
3급 부틸 (3R)-피페리디닐카바메이트
실시예 43A로부터의 생성물(8.11g, 38mmol)을 실시예 41B에 기재된 바와 같이 가공하여 표제 화합물을 백색 고체(2.26g, 28%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
실시예 43C
3급 부틸 (3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐카바메이트
실시예 43B로부터의 생성물(1.12g, 5.6mmol)과 3-브로모피리딘(1.07g, 6.7mmol; Aldrich)을 실시예 41C의 공정에 따라 가공하여 표제 화합물을 오일(0.068g, 4%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
실시예 43D
(3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 43C로부터의 생성물(0.064mg, 0.23mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.088g, 0.46mmol)을 16시간 동안 환류시킨다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체(0.060g, 50%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, D2O) d 1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 3.27 (m, 1H), 3.31 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.73 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7 Hz, 4H), 7.66 (d, J=7 Hz, 4H), 7.79 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+; C10H15N3·2.0C7H8O3S·2.5H2O에 대한 분석치: C, 50.93; H, 6.40; N, 7.42. 실측치: C, 51.33; H, 6.03; N, 7.02.
실시예 44
N-메틸-N-[(3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]아민 디하이드로클로라이드
실시예 44A
3급 부틸 (3R)-1-(트리플루오로아세틸)피페리디닐카바메이트
실시예 43B로부터의 생성물(1.42g, 7.1mmol)을 실시예 42A에 기재된 공정에 따라 가공하여 표제 화합물을 백색 고체(1.61g, 77%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+.
실시예 44B
3급 부틸 메틸[(3R)-피페리디닐]카바메이트
실시예 44A로부터의 생성물(1.61g, 5.4mmol)을 실시예 42B에 기재된 공정에 따라 가공하여 표제 화합물을 담황색 오일(0.768g, 88%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
실시예 44C
3급 부틸 (3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐(메틸)카바메이트
실시예 44B로부터의 생성물(0.760g, 3.55mmol)과 2-클로로-5-요오도피리딘(1.02g, 4.26mmol; Aldrich)을 실시예 1A에 기재된 바와 같이 가공한다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(0.821g, 71%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
실시예 44D
3급 부틸 메틸[(3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]카바메이트
메탄올(5㎖) 중의 실시예 44C로부터의 생성물(0.560g, 1.72mmol)을 트리에틸아민(0.6㎖, 4.3mmol) 및 20% Pd(OH)2/C(0.056g)로 처리한다. 혼합물을 H2(4atm).하에 50℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축한다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(0.404g, 81%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
실시예 44E
N-메틸-N-[(3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]아민 디하이드로클로라이드
디에틸 에테르(2㎖) 중의 실시예 44D로부터의 생성물(0.396g, 1.36mmol)을 HCl/디에틸 에테르(1M, 4.5㎖, 4.5mmol)로 처리한다. 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체(0.328g, 92%)로서 제공한다. mp 79-81℃; 1H NMR (400 MHz, D2O) d 1.72-1.95 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.74 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7, 4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+; C11H17N3·2HCl·0.1 H2O에 대한 분석치: C, 49.67; H, 7.78; N, 12.65. 실측치: C, 49.69; H, 7.95; N, 12.93.
실시예 45
(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
실시예 45A
3급 부틸 (3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐카바메이트
실시예 41B로부터의 생성물(1.0g, 5.0mmol)과 2-클로로-5-요오도피리딘(1.43g, 6.0mmol; Aldrich)을 실시예 1A에 기재된 공정에 따라 가공한다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체(0.070g, 4.5%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
실시예 45B
(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
디클로로메탄(8㎖) 중의 실시예 45A로부터의 생성물(0.097g, 0.31mmol)과 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.062g, 0.33mmol)을 16시간 동안 환류시킨다. 침전물을 여과시켜 분리하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체(0.064g, 54%)로서 제공한다. mp 182-184℃; 1H NMR (400 MHz, D2O) d 1.75 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 3.13 (m, 1H), 3.18 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 7.34 (d, J=7 Hz, 4H), 7.45 (d, J=9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7 Hz, 4H), 8.07 (d, J=3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H)+; C10H14N3Cl·2.7C7H8O3S·1.6H2O에 대한 분석치: C, 49.20; H, 5.54; N, 5.96. 실측치: C, 49.39; H, 5.57; N, 5.70.
실시예 46
N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 42B로부터의 생성물(1.24g, 5.8mmol)과 2-클로로-5-요오도피리딘(1.52g, 6.4mmol; Aldrich)을 실시예 1A의 공정에 따라 가공한다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(0.629g, 33%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
실시예 46B
N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
실시예 46A로부터의 생성물(0.140g, 0.43mmol)을 실시예 44E에 기재된 공정에 따라 가공하여 표제 화합물을 담황색 고체(0.097g, 76%)로서 제공한다. mp 120-122℃; 1H NMR (500 MHz, D2O) d 1.82 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.66 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+; C11H16N3Cl·2HCl·0.1H2O에 대한 분석치: C, 43.98; H, 6.11; N, 13.99. 실측치: C, 44.38; H, 6.16; N, 13.58.
실시예 47
(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
실시예 47A
3급 부틸 (3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐카바메이트
실시예 43B로부터의 생성물(1.1g, 5.5mmol)과 2-클로로-5-요오도피리딘(1.45g, 6.0mmol; Aldrich)을 실시예 41C에 기재된 공정에 따라 가공한다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 90:10:1)로 정제하여 표제 화합물(0.075g, 4.4%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
실시예 47B
(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
디클로로메탄(4㎖) 중의 실시예 47A로부터의 생성물(0.070g, 0.22mmol)을 트리플루오로아세트산(1㎖)으로 처리한다. 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 95:5:0.5)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일(0.020g, 0.096mol)로서 제공한다. 수득한 유리 염기를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.038g, 0.199mmol)과 합하여 표제 화합물을 황색 고체(0.020g, 34%)로서 제공한다. 1H NMR (400 MHz, D2O) d 1.74 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 7.34 (d, J=7 Hz, 4H), 7.42 (d, J=9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7 Hz, 4H), 8.06 (d, J=3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H)+; C10H14N3Cl·2.4C7H8O3S·1.5H2O에 대한 분석치: C, 49.37; H, 5.60; N, 6.44. 실측치: C, 49.43; H, 5.59; N, 6.38.
실시예 48
N-[(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민 디하이드로클로라이드
디에틸 에테르(3㎖) 중의 실시예 44C로부터의 생성물(0.252g, 0.77mmol)을 HCl/디에틸 에테르(1M, 2.3㎖, 2.3mmol)로 처리한다. 혼합물을 초음파 욕에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축한다. 잔류 고체를 디에틸 에테르(20㎖)와 함 께 분쇄시키고 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.110g, 43%)로서 제공한다. mp 103-105℃; 1H NMR (400 MHz, D2O) d 1.79 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.60 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+; C11H16N3Cl·1.7HCl·0.4H2O에 대한 분석치: C, 44.80; H, 6.32; N, 12.25. 실측치: C, 44.72; H, 6.58; N, 12.35.
실시예 49
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
실시예 49A
5-브로모-2-하이드록시-3-메틸피리딘
수(10㎖) 중 질산나트륨(5.0g, 72.5mmol)을 2.6M 황산(70㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘(5.0g, 26.7mmol; Lancaster)의 냉각(0℃) 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터케이크를 냉수로 세척하고 공기 건조시킨다. 침전물을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물을 고체(4.2g, 84%)로서 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
실시예 49B
5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘
DMF(40㎖) 중의 실시예 49A로부터의 생성물(4.1g, 221.8mmol)을 0℃에서 옥시염화인(10g, 65.4mmol)으로 적가 처리한다. 수득한 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 얼음/H2O로 투입한다. 혼합물을 NH4OH로 염기성으로 만든다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조한다(MgSO4). 용액을 실리카 패드를 통하여 여과하고(디클로로메탄), 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(3.48g, 78%)로 잔류시킨다. MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
실시예 49C
3급 부틸 (3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐(메틸)카바메이트
실시예 42B로부터의 생성물(0.518g, 2.4mmol)과 실시예 49B로부터의 생성물(0.500g, 2.4mmol)을 실시예 1A에 기재된 공정에 따라 가공한다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 표제 화합 물을 갈색 오일(0.252g, 31%)로서 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 340/342 (M+H)+.
실시예 49D
N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민 하이드로클로라이드
디클로로메탄(4㎖) 중의 실시예 49C로부터의 생성물(0.245g, 0.72mmol)을 트리플루오로아세트산(2㎖)으로 처리한다. 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄:NH4OH, 95:5:0.5)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 갈색 오일(0.154g)로서 수득한다. 수득한 유리 염기를 디에틸 에테르(2㎖)에 용해시키고 HCl/디에틸 에테르(1M, 5㎖)로 처리한다. 혼합물을 농축시키고 잔류 고체를 디에틸 에테르(10㎖)와 함께 분쇄시켜 감압하에 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.150g, 67%)로서 제공한다. mp 75-77℃; 1H NMR (400 MHz, D2O) d 1.80 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.63 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 240/242 (M+H)+; C12H18N3Cl·HCl·0.3H2O에 대한 분석치: C, 45.31; H, 6.53; N, 13.21. 실측치: C, 45.31; H, 6.86; N, 12.86.
실시예 50
1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-아제티디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
실시예 50A
3급 부틸 1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-아제티디닐카바메이트
3급 부틸 3-아제티디닐카바메이트(0.70g, 4.0mmol)와 2-클로로-5-요오도피리딘(1.46g, 6.0mmol; Aldrich)을 실시예 1A에 기재된 공정에 따라 가공하여 표제 화합물(0.53g, 47%)을 제공한다. MS (CI/NH3) m/z 284/286.
실시예 50B
1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-아제티디닐아민 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(4㎖) 중의 실시예 50A로부터의 생성물(0.26g, 0.90mmol)을 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄(1㎖) 중의 트리플루오로아세트산(1㎖)으로 처리한다. 용액을 주위 온도로 가온시키고 4시간 동안 교반한다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 SiO2 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:NH4OH, 89:10:1)로 정제한다. 유리 염기를 용해시키고 감압하에 농축하여 잔류 암모니아를 제거한다. 에틸 아세테이트 대신 톨루엔을 사용하여 공정을 2회 더 반복한다. 최종적으로, 유리 염기를 에탄올:에틸 아세테이트(1:1)에 용해하고 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.10g, 0.53mmol)로 처리한다. 침전물을 여과시켜 분리하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.180g, 65%)을 수득한다. mp 194-195.5℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2.36 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.24 (m, 3H), 6.98 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7 Hz, 3H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z 184/186 (M+H)+, 201/203 (M+NH4)+; C8H10ClN3·C7H8O3S에 대한 분석치: C, 50.63; H, 5.10; N, 11.81. 실측치: C, 50.65; H, 5.18; N, 11.65.
실시예 51
(2S,3R)-2-(클로로메틸)-1-(3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
실시예 51A
(2S,3S)-1-(3급 부톡시카보닐)-3-하이드록시-2-피롤리딘카복실산
THF(50㎖) 중의 트랜스-3-하이드록시-(L)-프롤린(10.0g, 76.3mmol)을 H2O(34㎖) 중의 수산화나트륨(3.36g, 84mmol)으로 처리한 다음, 디-3급 부틸 디카보네이트(16.63g, 76.3mmol)로 부분씩 처리한다. 주위 온도에서 10시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거한다. 잔사를 포화 KHSO4로 pH 2 내지 3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 염수(2 x 30㎖)로 세척하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(12.3g, 70%)로서 제공한다. mp 156-157 oC.
실시예 51B
3급 부틸 (2R,3S)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카복실레이트
무수 THF(100㎖) 중의 실시예 51A로부터의 생성물(7.73g, 33.5mmol)을 보란-메틸 설파이드 착체(THF 중의 10M, 7.4㎖, 74mmol)로 10분에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 1시간 동안 환류시키고, 10 내지 20℃로 냉각하고, 명백한 수소 방출이 없을 때까지 메탄올을 조심스럽게 가한다. 혼합물을 감압하에 농축하고 백색 잔사를 물(50㎖)로 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출한다. 추출물을 합하고, 염수(2 x 10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(7.24g, 99%)로서 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
실시예 51C
3급 부틸 (2R,3S)-3-[(메틸설포닐)옥시]-2-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피롤리딘카복실레이트
디클로로메탄(100㎖) 중의 실시예 51B로부터의 생성물(4.6g, 21.2mmol)과 트리에틸아민(9.0g, 89.0mmol)을 메탄설포닐 클로라이드(4.9㎖, 63.5mmol)로 0℃에서 20분에 걸쳐 처리한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨(50㎖)으로 급냉시키고 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출한다. 합한 추출물을 염수(2 x 10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축한다. 잔류 갈색 오일을 크로마토그래피(SiO2, 헥산:에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(4.6g, 58%)로서 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+NH4)+, 374 (M+H)+.
실시예 51D
3급 부틸 (1R,5R)-6-벤질-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
무수 톨루엔(100㎖) 중의 실시예 51C로부터의 생성물(4.5g, 12mmol)을 벤질아민(7.7g, 36mmol)으로 처리하고 용액을 20시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축하고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산:에틸 아세테이트, 2:3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.4g, 70%)로서 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
실시예 51E
(1R,5R)-6-벤질-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄
에탄올(10㎖) 중의 실시예 51D로부터의 생성물(1.00g, 3.4mmol)을 농축 HCl(1㎖)로 처리한다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 감압하에 농축한다. 잔사를 이소프로필 아세테이트에 용해하고 농축하여 에탄올과 물을 제거한다. 표제 화합물을 i-이소프로필 아세테이트/헵탄(1:1)으로부터 재결정 화함으로써 정제하여 백색 고체(0.74g, 84%)를 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+.
실시예 51F
(1R,5R)-6-벤질-2-(6-클로로-3-피리디닐)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄
실시예 51E로부터의 생성물(0.26g, 1.0mmol)과 2-클로로-5-요오도피리딘을 다량의 나트륨 3급 부톡사이드(0.384g, 4.0mmol)를 사용함을 제외하고는, 실시예 1A에 기재된 공정에 따라 가공한다. 조 생성물을 SiO2 상의 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(0.25g, 84%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 300/302 (M+H)+.
실시예 51G
N-벤질-N-[(2S,3R)-2-(클로로메틸)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피롤리디닐]아민 하이드로클로라이드
1,2-디클로로에탄 (10㎖) 중의 실시예 51F로부터의 생성물(0.25g, 0.83mmol)을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl; 0.13g, 0.91mmol; Aldrich)로 주위 온도에서 처리한다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔사를 메탄올로 16시간 동안 교반하고 용매를 제거하여 표제 화합물(0.34g, 100%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 336/338/340 (M+H)+.
실시예 51H
(2S,3R)-2-(클로로메틸)-1-(3-피리디닐)피롤리디닐아민 디하이드로클로라이드
에탄올(10㎖) 중의 실시예 51G로부터의 생성물(0.15g, 0.4 4mmol)을 H2(1 atm)하에 50℃에서 16시간 동안 10% Pd/C(0.10g)로 처리한다. 혼합물을 냉각하고, 촉매를 규조토를 통하여 여과시켜 제거하고 에탄올(2 x 10㎖)로 헹군다. 여액을 감압하에 농축하고 갈색 잔사를 이소프로판올(5㎖)에 용해하고 HCl(1㎖, 1,4-디옥산 중의 4M)로 처리한다. 결정을 수집하고 이소프로필 알콜/이소프로필 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.070g, 56%)을 제공한다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.40 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.04 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.79 (t, J=10 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=10, 4 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.18 (d, J=5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; C10H13N3·2HCl·(0.5 H2O)에 대한 분석치: C, 40.91; H, 5.84. 실측치: C, 40.95; H, 5.85.
선행 기재내용은 단지 설명하려는 것이고 본 발명을 기재된 화합물로 제한하 려는 것이 아니다. 유기 화학 및/또는 의학 화학 기술분야의 숙련가에게 명백한 변형 및 변경은 첨부한 청구의 범위에서 정의한 본 발명의 영역 및 특성 내에 있어야 한다.
본 발명의 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클 화합물을 사용하여 포유동물의 신경전달 물질 방출을 선택적으로 조절할 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Z-R3
    위의 화학식 1에서,
    Z는
    Figure 112006072846636-pat00026
    또는
    Figure 112006072846636-pat00027
    이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A 및 B는 독립적으로 부재하거나 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알키닐, 카복시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은
    Figure 112006072846636-pat00028
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 수소, 알콕시, 알킬, 할로겐, 니트로 및 -NR10R11(여기서, R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R6은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아미노설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, 5-테트라졸릴, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R9, -S(O)2OR7 및 -S(O)2R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 4
    Figure 112006072846636-pat00029
    위의 화학식 4에서,
    A, B, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, R3이
    Figure 112006072846636-pat00030
    (여기서, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    1-(6-클로로-3-피리디닐)-3-피페리디닐아민;
    (3R,4R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸-3-피페리디닐아민;
    (3R,4S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-메틸-3-피페리디닐아민;
    (3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-메틸-N-[(3S)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]아민;
    (3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-메틸-N-[(3R)-1-(3-피리디닐)피페리디닐]아민;
    (3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민 및
    N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민으로 이루어 진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 5의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 5
    Figure 112006072846636-pat00031
    위의 화학식 5에서,
    A, B, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, R3이
    Figure 112006072846636-pat00032
    (여기서, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 1-(6-클로로-3-피리디닐)-4-피페리디닐아민인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    (3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(5,6-디클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    (3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(6-클로로-5-메틸-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(5-메톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(6-브로모-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(6-브로모-5-플루오로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(6-브로모-5-클로로-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(5-시아노-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피페리디닐아민;
    N-[(3R)-1-(5-에티닐-3-피리디닐)피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피페리디닐아민;
    N-[(3S)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피페리디닐]-N-메틸아민;
    (3R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피페리디닐아민 및
    N-[(3R)-1-푸로[3,2-b]피리딘-6-일피페리디닐]-N-메틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 청구항 1의 화학식 1의 화합물 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 집중력 결핍·과운동성 질환, 우울증, 니코틴 금단 증후군, 통증, 튜렛 증후군(Tourette's syndrome) 및 정신 분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 질환이 통증인 약제학적 조성물.
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