MXPA02002115A - Compuestos de eter 3-pirrolidiniloxi-3'-piridilico, utiles para controlar la transmision sinaptica quimica. . - Google Patents

Compuestos de eter 3-pirrolidiniloxi-3'-piridilico, utiles para controlar la transmision sinaptica quimica. .

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Abstract

Una serie de compuestos de eter 3-pirrolidiniloxi-3'-piridilo, un metodo para controlar selectivamente la liberacion de neurotransmisor en mamiferos, usando estos compuestos, y las composiciones farmaceuticas que incluyen esos compuestos. Los compuestos preferidos son eteres 3-pirrolidinilmetoxi-3'-(5'- y/o 6'-sustituido)piridilicos.

Description

-" COMPUESTOS DE ÉTER S-PIRROLIDINILOXI-S'.PIRIDÍLICO, ftTILES PARA CONTROLAR LA TRANSMISIÓN SINÁPT CA QUÍMICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La prese nte ¡nvención está dirigida a u na serie de compuestos de éter 3-pirrolidiniloxi-3'-pirid ílico, a un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en mamíferos, usando esos compuestos, y a composiciones farmacéuticas q ue contienen esos compuestos . Los compuestos preferidos son los éteres 3-pirrolidinilmetoxi-3'-(5'- y/o 6'- sustituido)pirid ílicos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos que controlan la transmisión sináptica q u ím ica ofrecen uti lidad terapéutica para tratar trastornos q ue están asociados con d isfunciones en la transmisión sináptica . Esta utilidad puede orig inarse del control de la transmisión qu ímica presínáptica o post-sináptica . A su vez, el control de la transmisión q u ímica sináptica es el resultado directo de la modulación de la excitabilidad de la membrana sináptica . El control presináptico de la excitabilidad de la membrana es el resultado del efecto directo que un compuesto activo tiene sobre los organillos y las enzimas presentes en el termina l nervioso, para sintetizar, almacenar y liberar el neurotransmisor, así como el proceso para activar la reabsorción . El control post-sináptico de la excitabilidad de membrana es el resultado de la influencia q ue u n compuesto activo tiene sobre los organillos citoplásmicos que responden a la acción neurotransmisora . Una explicación de los procesos involucrados en la tra nsmisión sináptica qu ímica ayuda rá a il ustrar más plenamente las aplicaciones potenciales de la invención . (Para una explicación más completa de la transmisión sináptica q u ímica , refiérase a Hoffma n y coautores , Neuro-transmission: The autonomic and somatic motor nervous systems, e n Goodman y Gilman : The Pharmacologica Basis of Therapeutics, 9a . edición, J . G . Hardman, I . E . Limbird , P . B. Molinoff, R. W. Ruddon y A. Goodman Gilman, editores, Pergamon Press, Nueva York, 1 996, páginas 105-139). Típicamente la transmisión sináptica química comienza con un estímulo que despolariza el potencial de transmembrana de la unión sináptica por encima del umbral que provoca un potencia de acción de todo-o-nada en un axón de nervio. El potencial de acción se propaga al terminal nervioso, donde los flujos iónicos activan un proceso de movil ización que conduce a la secreción de un neurotransmisor y a la "transmisión" a la célula post-sináptica . Esas células q ue reciben la comunicación desde los sistemas nerviosos central y periférico, en la forma de neurotransmisores, son denominadas "célu las excitables". Las células excitables son células , ta les como nervios, células de músculo liso, células El efecto de un neurotransmisor sobre una c lu a exc ta e pue e ser provocar un potencial excitador o un potencial inhibidor post-sináptico (EPSP o I PSP, respectivamente, acrónimos por su designación en inglés : Excitatory Post-Synaptic Potential o I nh ibitory Post-Syna ptic Potential), dependiendo de la natura leza del receptor post-sináptico para el neurotra nsmisor particular y del grado en q ue estén presentes otros neurotransmisores . El q ue un neurotra nsmisor particular provoque excitación o inhibición depende principa lmente de los canales iónicos que son abiertos en la membrana post-sináptica (es decir, en la célula excitable) . Los EPSP típicamente son el resultado de u na despolarización local de la membra na , debida a una permeabilid ad generalizada incrementada a los cationes (principalmente Na* y K+), mientras que los IPSP son el resultado de la estabilización o hiperpolarización de la excitabilidad de la membrana, debida a un incremento en la permeabilidad a los iones primariamente menores (incluyendo K+ y CI"). Por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina excita en las juntas de múscu lo esqueletal abriendo los canales de permeabilidad para Na+ y K+. En otras sinapsis, tales como en las cé lulas cardiacas , la acetilcolina puede ser inhibidora , q ue es el resultado primaria mente de un aumento en la conductancia de K+ . Los efectos biológicos de los compuestos de la presente invención son el resultado de un subtipo particular de receptor de acetilcolina . Por lo ta nto, es importante entender las diferencias % "*- entre dos subtipos de receptor. Las dos subfamilias distintas de receptores de acetilcolina son definidas como receptores nicotínicos de acetilcolina y receptores muscarínicos de acetilcolina. (Véase Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.). Las respuestas de esos subtipos de receptor son mediadas por dos clases totalmente diferentes de sistemas de segundo mensajero. Cuando se activa el receptor nicotínico de acetilcolina, la respuesta es un flujo incrementado de iones extracelulares específicos (por ejemplo, Na + , K+ y Ca + + ) a través de la membrana neuronal. En contraste, la activación del receptor muscarínico de acetilcolina conduce a cambios en los sistemas intracelulares que contienen moléculas complejas, como las proteínas G y los fosfatos de inositol. Así pues, las consecuencias biológicas de la activación del receptor nicotínico de acetilcolina son distintas de las de la activación del receptor muscarínico. De manera análoga, la inhibición de los receptores nicotínicos de acetilcolina da por resultado otros efectos biológicos adicionales, que son distintos y diferentes de los que se originan en la inhibición del receptor muscarínico. Tal como se indicó anteriormente, los dos principales sitios en los que los compuestos de fármaco que afectan la transmisión sináptica química pueden dirigirse, son la membrana presináptica y la membrana post-sináptica. Las acciones de los fármacos dirigidos al sitio presináptico pueden ser mediadas por 1 mm m ÉmiWiWl ÉM medio de receptores pre-sinápticos que responden al neurotransmisor q ue ha liberado la misma estructura secretora (es decir, por medio de un autorreceptor) o por medio de un receptor presináptico q ue responda a otro neurotransmisor (es decir, por medio de un heterorreceptor). las acciones de los fármacos dirigidos a la membrana post-sináptica imitan la acción del neurotransmisor endógeno o inhiben la interacción del neurotransmisor endógeno con un receptor post-sináptico. Los ej emplos clásicos de fármacos que modulan la excitabilidad de membrana post-sináptica son los agentes bloqueadores neuromusculares, q ue interactúan con los receptores de canal nicotín ico, regulados por acetilcolina, en el músculo esqueletal , por ejemplo, los agentes competitivos (estabilizantes), tales como el cura re , o los agentes despolarizantes , tales como ia succinilcolina. En el sistema nervioso centra l, las células post-sinápticas pueden tener muchos neurotransmisores que inciden sobre ellos. Esto hace difícil conocer el equilibrio neto preciso de la transmisión sináptica q u ímica necesaria para controlar una célula dada . No obstante , dise ñando compuestos que afecten selectivamente únicamente un receptor presináptico o post-sináptico es posible modular el equilibrio neto de todas las demás entradas . Obviamente, cuanto más se entienda acerca de la transmisión sináptica qu ímica en los trastornos del sistema nervioso central (SNC), más fácil será diseñar fármacos q ue traten dichos trastornos.
Sabiendo cómo -actúa los neurotransmisores específicos en el SNC, se puede predecir los trastornos que pueden ser tratados con determinados fármacos activos para el SNC. Por ejemplo, es ampliamente reconocida la dopamina como un neurotransmisor importante en los sistemas nerviosos centrales de humanos y animales . Muchos aspectos de la farmacología de la dopamina han sido revisados por Roth y Elsworth, Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons, en Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom y D. J. Kupfer, editores, Raven 10 Press, NY, 1995, páginas 227-243). Los pacientes con mal de Parkinson tienen u na pérdida primaria de neuronas que contienen dopamina , de la trayectoria nigroestriatal , q ue da por resultado la pérdida profunda del control motor. Las estrateg ias tera péuticas para reemplazar la deficiencia de dopamina con miméticos de la 15 dopamina , así como la administración de agentes farmacológicos q ue modifiquen la liberación de dopamina y otros neurotra nsmisores , han sido encontradas de beneficio terapéutico {Parkinson 's Disease, en Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit. , páginas 1479-1484). 20 Se s igue buscando n uevos y selectivos age ntes controladores de neurotransmisor, con la esperanza de que uno o más sea útil en estados de enfermedad o modelos de conducta importantes, pero hasta ahora deficientemente controlados . Por ejemplo, la demencia, como se ve en el mal de Alzheimer o en el 25 parkinsonismo, sigue desde hace mucho sin poder ser tratada . Los síntomas de alcoholismo crónico y de dejar la nicotina, implican aspectos del sistema nervioso central, al igual que el trastorno de conducta trastorno de falta de atención (ADD, acrónimo por su designación en inglés: Attention-Deficit Disorder). Los agentes específicos para el tratamiento de estos trastornos y otros relacionados, son pocos en número, o no existen. Una discusión más completa de la posible utilidad de los compuestos que tienen actividad como ligandos colinérgicos selectivos para los receptores nicotínicos neuronales, como agentes activos para el sistema nervioso central (es decir, para controlar la transmisión sináptica química) puede ser encontrada en la patente estadounidense 5,472,958, de Gunn y coinventores, expedida el 5 de diciembre de 1995, la cual queda incorporada aquí por medio de esta referencia. Los agonistas de acetilcolina existentes son subóptimos terapéuticamente hablando, para tratar las condiciones arriba discutidas. Por ejemplo, dichos compuestos tienen farmacocinética desfavorable (son ejemplos la colina y la nicotina), deficiente potencia y carencia de selectividad (por ejemplo, la nicotina), pobre penetración en el SNC (por ejemplo, el carbacol) o pobre biodisponibilidad oral (por ejemplo, la nicotina). Adicionalmente otros agentes tienen muchas acciones agonistas centrales indeseables, incluyendo hipotermia, hipolocomoción y temblor, y efectos colaterales periféricos, incluyendo miosis, lagrimación, defecación y taquicardia (Benowitz y coautores en Nicotine w Z Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell e I. P. Stolermann, editores, Oxford University Press, Oxford, 1990, páginas 112-157; y M. Davidson y coautores, en Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini y R. Becker, editores; Taylor & 5 Francis, Nueva York, 1988, páginas 333-336). Williams y coautores informan el uso de moduladores del canal colinérgico para tratar las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer. M. Williams y coautores, Beyond the Tobacco Debate' Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine, Exp. Opm, 10 Invest. Drugs, 5, páginas 1035-1045 (1996). Salin-Pascual y coautores informan de mejoras en breve plazo de pacientes no fumadores que sufren de depresión por tratamiento con parches de nicotina. R. J. Salin-Pascual y coautores, Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major 15 Depression, J. Clin. Psychiatry, tomo 57, páginas 387-389 (1996). Los éteres que son útiles como antagonistas de receptores de 5-hidroxi-triptamina (5-HT) específicos están descritos en GB 2,208,510A; en la patente estadounidense 4,929,625, en la patente estadounidense 5,082,843 y en la patente estadounidense 20 4,997,839. Sin embargo, estas referencias describen una porción 2- piridilo enlazada mediante oxígeno a un anillo azabicíclico, tal como quinuclidilo o tropanilo. Los 2-éteres de pirídina analgésicos también están descritos en las patentes estadounidenses No. 4,946,836 y 4,643,995. En esas referencias, la porción 2-piridilo 25 está enlazada a un anillo cicloalifático que contiene nitrógeno, por z - medio de una ligadura -O-(CH2)p-. Los compuestos de éter heterocíclico de 3-piridiloximetilo, útiles para controlar la transmisión sináptica química, están descritos en la patente estadounidense No. 5,629,325; donde una 5 porción 3-piridilo está enlazada a un anillo cicloalifático que contiene nitrógeno, por medio de un enlace -O-CH2-. La solicitud de patente del TCP WO 94/08992 describe diversos compuestos heterocíclicos de 3-pirid i loxi , que están no sustituidos o monosustituidos en los anillos de piridina , con grupos tales como Br, Cl, F, hidroxilo, alquilo 10 de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi; dichos compuestos también están descritos como poseedores de utilidad en incrementar la función cognoscitiva. Las pirrolidinas 1 , 3-disustituidas, que tienen acción farmacológica sobre el sistema nervioso central, en las que el 15 nitrógeno de pirrolidina está sustituido con un grupo (CH2)n-B y enlazado con éter a un piridilo sustituido, entre otros, están descritas en la patente estadounidense No. 5, 037, 841 . Los compuestos de amina cíclica, efectivos contra la demencia senil , en los que el anillo está enlazado con éter a un 3- 20 piridilo sustituido, ente otros, está descritos en la solicitud de patente europea No. 0 673 927 A1 . Los derivados éter de anillo aza y su uso como moduladores del receptor nicotínico de ACH están descritos en WO 99/24422. 25 Sin embargo, sigue habiendo necesidad de compuestos mejorados para controlar la transmisión sináptica química. Por lo tanto, es un objetivo de esta invención proveer compuestos novedosos de éter 3-pirrolidinil-oxi-3'-pirídíl?co. También es un objetivo de la invención proveer dichos compuestos que controlan selectivamente la liberación de neurotransmisor.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una serie de compuestos de éter 3-pirrolidiniloxi-3'-piridílico, a un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en mam íferos , usando estos compuestos; y a composiciones farmacéuticas que incluyen esos compuestos. Más en lo particular, la presente invención está dipgida a compuestos de la fórmula I: en la que cada u no de m y n es un entero de 1 a 6; y la suma de n + m es de 2 a 7; s es un entero de 0 a 3; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alq uenilo, alq uinilo, arilo, aralquilo , ariloxi , arilamino, biarilo, tioarilo, aroílo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterocicloílo, cianometilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquil- alquilo; R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, en cada ocurrencia, están seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)- C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)amino, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -CH = NOH, -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); A está seleccionado del grupo que consiste de -C(R2)(R3)-, -O-, -S-, -N(R1)-, -SO2N(R1)-, -C(O)N(R1)-, NR1C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- y -N(R1)SO2-; B está seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo y heteroarilalquilo; y sus sales; a condición de que, cuando s es cero, la suma de m + n sea de 2 a 5; A = -O- y R1 sea hidrógeno o metilo; B no sea 3-piridilo, 5-cloro-3- piridilo ni 2-cloro-3-piridílo; y con la condición adicional de que, cuando R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 está unido a un carbono que está en alfa con respecto a un heteroátomo, entonces R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 no sean halógeno, hidroxilo ni amino. Los compuestos actualmente preferidos tienen la estructura mostrada a continuación (fórmula II): en la que cada uno de m y n es un entero de 1 a 6; y la suma de n + m es de 2 a 7; s es un entero de 0 o 1 ; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, aroílo, heterociclilo, alquilheterocichlo, heterocicloílo, cianometilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquilalquilo; R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, en cada ocurrencia, están seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno, jhi roxilo, amino, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N (alqu il de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)amino, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -(O)NH(bencilo); R9, en cada ocurrencia, está seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N (alquil de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)amino, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -CH = NOH, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclílo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclílo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo, amino y -C(O)NH(bencilo); A está seleccionado del grupo que consiste de -C(R2)(R3)-, -O-, -S-, -N(R1)-, -SO2N(R1)-, -C(O)N(R1)-, -NR1C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- y N(R1)SO2-; y p es un entero de 1 a 4; a condición de que, cuando s = 0, A = -O- y p = 1, R1 sea hidrógeno o metilo; R9 no sea 5-cloro ni 2-cloro; a condición de que cuando A es -O-, s = 0, R1 es hidrógeno o metilo y la suma de m + n es de 2 a 5, p no sea 0; y con la condición adicional de que, cuando R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 está fijado a un carbono que esté en alfa con especto a un heteroátomo, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 no sean halógeno, hidroxilo ni amino. Los compuestos actualmente preferidos también tienen la estructura mostrada a continuación (fórmula lll): donde cada uno de m y n es un entero de 1 a 4, y la suma de m y n es 5; es un entero de 1 a 4; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, aroílo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilheterociclilo, cianometilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquilalquilo; cada uno de R2,m R3, R4 y R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, - N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, d i (a I q u i I de 1 a 3 átomos de carbono)amino, -C(O)O- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, alquilarilo, aralquilo sulfonilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilheterociclilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R6 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, 'p- atlquinila ino, d ¡(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)amino, -C(O)O- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)N(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)2) halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cícloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carbonilo y -C(O)NH(bencilo); donde R9, en cada ocurrencia, está seleccionado independiente¬ 10 mente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, - N(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)-CO(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, 15 alquinilamino, di(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)amino, -C(O)O- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, -CH = NOH, halogenoalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, 20 cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); y sus sales; 5 a condición de que, cuando R2, R3, R4 o R5 están fijados a un Sí carbono que está en alfa con respectó a un heteroátomo, R2, R3, R4 ni R5 sean halógeno, hidroxilo ni amino. Los compuestos actualmente muy preferidos tienen la estructura mostrada a continuación (fórmula IV): en la que s es un entero de 0 o 1; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo 15 inferior, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, aroílo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilheterociclilo, cianometilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquilalquilo; R7, R8, R10, R11, R15 y R16 están seleccionados ¡ndependientemente 20 del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di ( a Iq ui I 25 de 1 a 3 átomos de carbono) amino, -C(O)O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)NH-(alq?f?ló de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)N (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arílo, aroílo, ariloxí, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R9 en cada ocurrencia está seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, -N(alqu?l de 1 a 3 átomos de carbono)-CO(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -CH = NOH, -C(O)N (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, aploxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxíalquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R12, R13 y R14 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, amino, nitro, ciano, -N(a Iquil de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)amino, -C(O)N (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, aploxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); y p es un entero de 1 a 4, a condición de que, cuando s = 0, R1 es hidrógeno o metilo y p = 1, R9 no sea 5-cloro ni 2-cloro; y a condición también de que cuando s = 0, R1 es hidrógeno o metilo, p no sea 0. Para los compuestos de la fórmula IV, R°, en cada ocurrencia, puede ser piridiletenilo, dimetilhexadienilo, clorofenilo, tienilo, fenilo, aminofenilo, piridilo, pirimidilo, octinilo, alquilo inferior, -F, .-Cl ó -Br. R1 puede ser hidrógeno o metilo. Para los compuestos de la fórmula IV, de preferencia s es 1. Los compuestos actualmente preferidos tienen m = 1, A como oxígeno y B = un grupo 3-piridilo sustituido, tal como los éteres 3-pirrolidiniloxi-3'- 5- y/o 6-sustituido-piridílicos. Los compuestos actualmente preferidos son: 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-metilpiridina, 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil) etenil)piridina, 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina, 3-(1-metil-3-(S)-p¡rrolidin iloxi )-5-(2-(4-piridil)etenil)pirid¡ na, 3-(1-metil-3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina, 3-(3-(R)- pirrolidinilmetoxi)-5-metilpiridína, 3-(3-(S)-pirroli inilox¡-5-(5,5-d i metil hexad ienil) piridina, 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(1 -octinil) piridina, 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(1-octinil)piridina, 3-(1-metil-3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(1-octinil)piridina, 3-(3-(S)-pirrolid ini loxi }-5-(5-pirimidil)piridina, 3-(1-metil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(3-piridil)piridina, 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(5-pirimidinil)piridina, 3-(3-(S)-pirrolidinil-oxi)-5-(3-aminofenil)piridina, 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-fenilpiridina, 3-(1 -metil-3-(S)- pirrol idin iloxi )-5-fenilpirid ina, 3-(3-(R)-pirrolidinil-oxi)-5-fenilpiridina, 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-tienilpiridina, 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-tienilpiridina, 3-(1-metil-3-(R)-pirrolidinilox¡)-5-tienilpiridina, 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(4-clorofenil)piridina, 3- (3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromo-6-cloropiridina, 3-(1-metil-3-(S)-pirrolidi-niloxi)-5-bromo-6-cloro piridina, 3-(1-metil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-pirid i l)etenil)-6-cloro piridina, 3-bromo-2-cloro-5-(3-pirrolidinil-metoxi )pirid ina, 3-bromo-2-cloro-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetoxi) piridina, 3-metil-5-(3-(pirrolidinil)metoxi)piridina, 5-fenil-3-(3-p?rrolidinilmetoxi)piridina, o sus sales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES DE TÉRMINOS El término "alquilo", como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a radicales de cadena recta o ramificada, saturados o insaturados, de 1 a 12 átomos de carbono (alquenilo, alquinilo, alilo), derivados de hidrocarburos saturados mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo incluyen: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, isobutilo y butilo terciario, entre otros. El término "alquenilo", solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, pero sin limitación a ellos: etenilo, E- y Z-pentenilo, decenilo y similares. El término "alquinilo", solo o en combinación, se refiere a un radical alquinilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de esos radicales incluyen, pero sin limitación a ellos: etinilo, propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, decinilo y similares. Cuando el término "inferior" modifica a "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alcoxi", se refiere a sustituyentes de 1 a 6 átomos de carbono. El término "cicloalquilo", como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillo alifático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 anillos; incluyendo, pero sin limitación a ellos: ciclopropilo, ciclopentílo, ciciohexilo, norbornilo y adamantilo, entre otros. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con u no, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenoalquilo, alcoxi, tioalcoxí, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halógeno, mercapto, nitro, carboxialdehído, carboxi, t~ alcoxicarbonilo y carboxiawftia. Se pretende que este término comprenda los grupos cicloalquenilo y cicloalquinilo. El término "cicloalquenilo", cuando se usa aquí solo o en combinación, se refiere a un carbociclo cíclico que contiene de 4 a 8 5 átomos de carbono y que tiene una o más dobles ligaduras. Los ejemplos de dichos radicales cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación a ellos: ciclopentenilo, ciclohexanilo, ciclopentadienilo y similares. El término "cicloalquilalquilo", cuando se usa aquí, se 10 refiere a un grupo cicloalquilo añadido a un radical alquilo inferior, que incluye, pero sin limitación a él, ciciohexilmetilo. El término "halo" o "halógeno", cuando se usa aquí, se refiere a I, Br, Cl o F. El término "haloalquilo", cuando se usa aquí, se refiere a 15 un radical alquilo inferior, al que está añadido por lo menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo, entre otros. El término "alcoxi", solo o en combinación, se refiere a un radical de éter alquílíco; donde el término "alquilo" es como se 20 definió más atrás. Los ejemplos de radicales éter alquílico adecuados incluyen, pero sin limitación a ellos: metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario y similares. El término "alquenoxi", solo o en combinación, se refiere 25 a un radical de la fórmula alquenil-O-, a condición de que el radical * 7, «• no sea un éter enólico, donde el término "alquenilo" es como se definió más arriba. Los ejemplos de radicales alquenoxi adecuados incluyen, pero sin limitación a ellos: aliloxi, E- y Z-3-metil-2- propenoxi y similares. El término "alquinoxi", solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula alquinil-O-, a condición de que el radical no sea un éter -inólíco. Los ejemplos de radicales alquinoxi adecuados incluyen, pero sin limitación a ellos, propargiloxi, 2-butiniloxi y similares. 10 El término "tioalcoxi" se refiere a un radical tioéter de la fórmula alquil-S-, donde "alquilo" es como se definió anteriormente. El término "carboxilo", como se usa aquí, se refiere a -CO2H. El término "carboxialdehído", cuando se usa en la 15 presente, se refiere a -C(O)H, donde R es hidrógeno. El término "carboxiamida", cuando se usa en la presente, se refiere a -C(O)NH2. El término "alcoxialcoxi". cuando se usa en la presente, se refiere a RbO-RcO-, donde Rb es alquilo inferior, tal como se 20 definió más arriba, y Rc es alquileno, donde alquileno es -(CH2)n-, donde n' es un entero de 1 a 6. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi y terbutoximetoxi, entre otros. El término "alquilamino", cuando se usa en la presente, se 25 refiere a RdNH-, donde Rd es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros. El término "alquenilamino", solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula alquenil-NH- ó (alquenil)2-N-, donde el término "alquenilo" es como se definió más atrás, a condición de que el radical no sea una enamina. Un ejemplo de dichos radicales alquenilamino es el radical alilamino. El término "alquinilamino", solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula alquinil-NH- ó (alquinil)2-N-, donde el término "alquinilo" es como se definió más arriba, a condición de que el radical no sea una inamina. Un ejemplo de dichos radicales alquinilamino es el radical propargilamino. El término "dialquilamino", cuando se usa en la presente, se refiere a ReRfN-, donde Re y Rf están seleccionados independientemente de alquilo inferior, por ejemplo dietilamino, y metilpropilamino, entre otros. El término "amino", cuando se usa en la presente, se refiere a H2N-, El término "alcoxicarbonilo", cuando se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxilo, como se definió previamente, añadido a la porción molecular original, por intermedio de un grupo carbonilo. Los ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo, entre otros. El término "heteroarilo", cuando se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo tal como furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2- pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,3-tiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirímidinilo, pirazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H- indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1 H-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, cínnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxiazinilo o pirazolo[1 ,5-c] triazinilo, entre otros. El término "arilo" o "aromático", cuando se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo aromático carbocíclico que tiene aproximadamente de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenílo, fluorenilo y antracenilo. "Arílalquilo" y "alquilarilo" emplean el término "alquilo" como se definió más arriba. El término "aralquilo, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo sustituido con arilo; donde los términos "alquilo" y "arilo" son como se definió más atrás. Los ejemplos de radicales aralquilo adecuados incluyen, pero sin limitación a ellos: fenilmetilo, fenetilo, fenilhexilo, difenilmetilo, piridilmetilo, tetrazolilrnetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, ¡ndolilmetilo, tienilpropilo y similares. El término "heteroarilalquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo sustituido con heteroarilo, donde los términos "alquilo" y "heteroarilo" son como se definió con l A a Zg. anterioridad. El término "arilamino", solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula aril-NH-, donde "arilo" es como se definió con anterioridad. Los ejemplos de radicales arilamino incluyen, pero 5 sin limitación a ellos: fenilamino(anilido), naftílamino, 2-, 3- y 4- piridilamino, y similares. El término "biarilo", solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula aril-arilo, donde el término "arilo es como se definió más arriba. El término "tioarilo", solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula aril-S-, donde el término "arilo" es como se definió más atrás. Un ejemplo de un radical tioarilo es el radical tiofenilo. El término "aroílo", solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula aril-CO-, donde el término "arilo" es como se definió antes. Los ejemplos de los radicales acilo aromático adecuados incluyen, pero sin limitación a ellos: benzoílo, 4- halogenobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, naftoílo, piridilcarbonilo y similares. El término "heterociclilo", solo o en combinación, se refiere a un anillo no aromático de 3 a 10 miembros, que contiene por lo menos un átomo endocíclico de N, O o S. El heterociclo puede estar opcionalmente fundido con arilo. El heterociclo también puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente que está seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, oxo, ariisulfonilo y aralquilaminocarbonilo, entre otros. El término "heterocicloílo", solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula heterociclíl-CO-, donde el término "heterociclilo" es como se definió con anterioridad. El uso de los términos "cicloalquilo", "heterociclilo", "heteroarilo", "arilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alquilo" está destinado a comprender las porciones sustituidas y las no sustituidas. La sustitución puede ser con uno o más grupos, tales como alcoholes, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, aciloxi, halógenos, trifluorometoxi, trifluorometilo o cualquiera de los sustituyentes del párrafo precedente, o cualquier combinación de grupos arilo, alquilo, cicloalquilo o heterocíclicos, ya sea fijados directamente o por medio de enlazadores adecuados. Los enlazadores son típicamente cadenas cortas de 1 a 3 átomos, que contienen cualquier combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)- ó -S(O)O-. Los anillos pueden estar sustituidos múltiples veces. El término "mamíferos" incluye a los humanos y otros animales. El término "heteroátomo", tal como se usa aquí, comprende nitrógeno, azufre y oxígeno. El término "alfa", cuando se utiliza en la presente, indica ?ÁáM ^y^ >? llili ©sición inmediatamente adyacente a la posición descrita.
ABREVIATURAS Las abreviaturas que han sido usadas en los esquemas de reacción y en los ejemplos que vienen después, tienen los siguientes significados: BOC, significa terbutiloxicarbonilo; Et2O, éter dietílico; EtOAc, acetato de etilo; MeOH, metanol; EDC, dicloruro de etileno; DMF, dimetilformamida; LAH, hidruro de litio y aluminio; DEAD, azodicarboxilato de dietilo; y TFA, ácido trifluoroacético. Se puede usar los compuestos de la presente invención en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que, dentro del alcance del parecer médico correcto, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los humanos y de los animales inferiores, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, y van de la mano con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y coautores, describen detalladamente sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, tomo 66, página 1 y siguientes. Se puede preparar las sales in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente haciendo reaccionar una función de base libre con un - ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero sin limitación a ellos: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, 5 glicerofosfato, semisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2- naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, 10 tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También se puede cuaternizar los grupos que contienen nitrógeno básico, con agentes tales como los halogenuros de alquilo inferior, tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; los sulfatos de dialquilo, como sulfatos 15 de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; los halogenuros de cadena larga, como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, mipstilo y estearilo; los halogenuros de arilalquilo, como los bromuros de bencilo y fenetilo, y otros, De esa manera se obtiene productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Los ejemplos 20 de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. 25 Se puede preparar in situ las sales de adición de bases, durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de esta invención, haciendo reaccionar una porción que contenga ácido carboxílico, con una base adecuada, tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, o con amoniaco o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación a ellos, los cationes basados en metales alcalinos o en metales alcalino-térreos, como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y cationes de amoniaco y amina cuaternarios, no tóxicos, que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, tríetilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas, útiles para la formación de sales de adición de base incluyen: etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. Las sales preferidas de los compuestos de la invención incluyen: fosfato, tris y acetato. Las formas de dosis para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen: polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. Se mezcla el compuesto activo bajo condiciones estériles, con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, reguladores o propulsores necesarios, que pueden ser requeridos. También están contemplados las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos y las soluciones para los ojos, dentro del alcance de la presente invención. Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar a fin de obtener una cantidad del compuesto activo o de los compuestos activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, para las composiciones y para el modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, de la ruta de administración, de la severidad de la condición que se está tratando y de la condición y del historial médico previo del paciente que está siendo tratado. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado. Cuando se usa en los tratamientos anteriores u otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención puede ser empleada en forma pura o, cuando existen dichas formas, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptables. Alternativamente se puede administrar el compuesto como una composición farmacéutica que contenga el compuesto de interés, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una proporción razonable de riesgo/beneficio, aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y de las composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende, dentro del alcance del juicio médico sólido. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo, específico, para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores, que incluyen el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso del cuerpo, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento, los fármacos usados en combinación o coincidentales como el compuesto específico empleado; y factores similares, bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la experiencia de la técnica iniciar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para alcanzar el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosis hasta obtener el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención, administrada a un humano o a un animal inferior, pueden variar aproximadamente de 0.0001 a 1000 mg/kg/día. Para los propósitos de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en la escala aproximada de 0.001 a 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis múltiples para los áa.áiéi^Aj^A^ propósitos de administración; consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener aquellas cantidades o submúltiplos de ellas, que constituyan la dosis diaria. La presente invención provee también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas especialmente para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. Se puede administrar las composiciones farmacéuticas de esta invención a humanos y otros mamíferos, por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (por ejemplo, mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o como una aspersión o rocío oral o nasal. El término "parenteral", cuando se usa en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen la inyección y la infusión intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, intraesternales, subcutáneas e intraarticulares. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución a soluciones o dispersiones estériles inyectables, justo antes de usarlas. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos, adecuados, incluyen: agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol, polietílenglicol y similares), aceites vegetales (como aceite de oliva), esteres orgánicos inyectables (como oleato de etilo) y sus mezclas adecuadas. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como Jecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido, en caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como: conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse al incluir diversos agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo: parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede efectuarse al incluir agentes que retarden la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, a fin de prolongar el efecto del fármaco, es conveniente disminuir la velocidad de absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo, con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenterálmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable son hechas formando matrices de microencapsulamiento para el fármaco en polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen: poli(ortoésteres) y poli(anhidridos). También se prepara las formulaciones inyectables de depósito atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con los tejidos del cuerpo. Se puede esterilizar las formulaciones inyectables, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que puedan ser disueltas o dispersadas en agua estéril o en otro medio inyectable estéril, justo antes de usar. Las formas de dosis sólida para administración oral incluyen: cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosis sólida se puede mezclar el compuesto activo con al menos un excipiente o portador inertes, farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o: a) cargas o extendedores, como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, mannitol y ácido silícico; b) aglutinantes, como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polívinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia; c) humectantes, como glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la solución, como parafina; f) aceleradores de la absorción, como los compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, como caolín y arcilla de bentonita; y i) lubricantes, como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de ellos. En el caso de las cápsulas, las tabletas y las pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como cargas en cápsulas de gelatina blanda y de gelatina dura, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos, pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser de una composición tal, que liberen el ingrediente activo o los ingredientes activos sólo, o preferencíalmente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones para embeber, que pueden ser usadas, incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, de ser apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados arriba. Las formas de dosis líquida para administración oral incluyen: emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes, usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceite de pepita de algodón, y aceites de nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí); glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como los agentes humectantes, los agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílícos etoxílados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán; celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, goma de tragacanto y mezclas de ellos. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que sea sólida a la temperatura ambiente, pero que se haga líquida a la temperatura del cuerpo y, por consiguiente, funda en el recto o en la cavidad vaginal, y libere el compuesto activo. También se puede administrar los compuestos de la presente invención en forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas generalmente son derivados de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas son formados mediante cristales líquidos hidratados, monolaminares o plurilammares, que están dispersados en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente, en forma de liposoma, pueden contener además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipiente y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) usadas separadamente o de manera conjunta. Los métodos para formar líposomas son bien conocidos en ,Z z¡¿ este campo. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, tomo XIV, Academic Press, Nueva York, NY (1976), páginas 33 y siguientes. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables", cuando se usa en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, indebidas, y similares; acompañados por una 10 razonable proporción de riesgo/beneficio, y efectivos para el uso pretendido, así como las formas de ion híbrido, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo al compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante 15 hidrólisis en la sangre. Una discusión a fondo está provista en T. Higuchi y V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, tomo 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed,, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987), que quedan incorporadas en la 20 presente mediante esta referencia. La presente invención contempla tanto los compuestos sintéticos de las fórmulas I - IV de la presente invención, cuanto los compuestos formados por la conversión in vivo a los compuestos de la presente invención. 25 Los compuestos de la presente invención pueden existir .Li-MfeAii: *#-«.' r* !? <- %' % § f&H-. áí *# . SAA tÜS s&n. como estereoisómeros, en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Esos estereoisómeros son "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y sus mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y las mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de materiales de partida obtenibles en el comercio, que contengan centros asimétricos o quirales, o mediante la preparación de mezclas racémicas, seguida por resolución bien conocida por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia. Estos métodos de resolución están ejemplificados por: (1) fijación de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros, mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar; o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatada así como solvatada, incluyendo las formas hidratadas, tales como los semihidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua y etanol, entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas, para los propósitos de la invención. Los compuestos de la presente pueden tener actividad mm?ÍMm M Má éá*A*m contra trastornos que son mediados por el sistema nervioso central. Las siguientes referencias describen diversos trastornos afectados por receptores nicotínicos de acetilcolina: 1) Williams, M., Arneric, S. P., Beyond the Tobacco Debate: Dissecting out the therapeutic potential of nicotine, en Exp. Opin. Invest. Drugs., (1996) 5(8), páginas 1035-1045; 2) Arneric, S. P., Sullivan, J. P., Williams, W,; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors, Novel targets for central nervous system therapeutics, en Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, Bloom F. E., Kupfer, D. J. (Eds.), Raven Press, Nueva York (1995): 95-109; 3) Arneric, S. P., Holladay, M. W., Sullivan, J. P., Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease, en Exp. Opin. Invest, Drugs (1996) 5(1): 79-100; 4) Lindstrom, J., Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, en Molecular Neurobiology, (1997) 15: 193-222; y 5) Lloyd, G. K , Menzaghi, F., Bontempi, B., Suto, C, Siegel, R., Akong, M., Stauderman, K., Velicelebi, G., Johnson, E,, Harpold, M. M., Rao, T. S., Sacaan, A. I., Chávez-Noriega, L. E,, Washburn, M. S., Vernier, J. M., Cosford, N. D. P., McDonald, L. A., The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents, en Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Estos trastornos incluyen los siguientes, pero no están limitados a ellos: dolor (referencias 1 y 2), mal de Alzheimer (referencias 1-5), mal de Parkinson (referencias 1, 4 y 5), disfunción de la memoria, síndrome de Tourette (referencias 1, 2 y 4), trastornos del sueño (referencia 1), trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención (referencias 1 y 3), neurodegeneración, inflamación, neuroprotección (referencias 2 y 3), esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad (referencias 1, 2 y 3), depresión (referencia 2), mamía, esquizofrenia (referencias 1, 2 y 4), anorexia y otros trastornos de alimentación, demencia inducida por SIDA, epilepsia (referencias 1, 2 y 4), incontinencia urinaria (referencia 1), mal de Crohn, migrañas, PMS, disfunción eréctil, abuso de sustancias, dejar de fumar (referencias 1 y 2) y síndrome inflamatoria de intestino (referencias 1 y 4), entre otras. Se entenderá mejor los compuestos y los procesos de la presente invención con relación a los siguientes esquemas de síntesis, que ilustran los métodos mediante los cuales se puede preparar los compuestos de la invención. Se puede preparar los compuestos de la presente invención mediante los métodos señalados más adelante, y que están ilustrados en los esquemas de síntesis adjuntos. Por ejemplo, la sustitución nucleófila de 3,5-dibromopiridina mediante una 3-hidroxipirrolidina N-protegida adecuadamente, conduce al éter 5-bromo-3-piridílíco 1. Se puede sustituir adicionalmente el halógeno restante usando una de diversas transformaciones mediadas por paladio, tales como las indicadas en los procesos A a D (esquema 1). Además, los expertos en la materia reconocerán que son posibles otras reacciones que involucran el átomo de bromo, por ejemplo, la transmetalización con un alquil-litio u otro reactivo organometálico, seguida por la adición de un electrófilo que incluye, .lJ f^,t^^^ í???¡?H?l¡»Í pero sin limitación a ellos, un compuesto carbonilo o un nitrilo, un halogenuro de alquilo o un halogenuro de sililo. Además, se puede manipular adicionalmente los productos de dicha operación de metalización, mediante métodos de síntesis comunes y corrientes, para dar la variedad de compuestos de la presente invención.
ESQUEMA 1 f FfeactivoaA,B,C D o 1)t-Buü 2)?fectróf?b Se puede obtener la desprotección del nitrógeno de anillo como en el esquema 2, para producir los análogos de NH o, alternativamente, con metilación simultánea mediante eí procedimiento de Eschweiler-Clarke, para producir los compuestos N- metilo. Las metodologías comunes y corrientes, incluyendo la aminación reductora, convierten los compuestos NH a otros derivados de N-alquilo.
ESQUEMA 2 El uso de (S)- o (R)-3-hidroxipirrolidina resuelta provee los éteres (S) o (R)piridílicos quirales, respectivos. De igual manera, la extensión del método a otros tamaños de anillo se puede lograr sustituyendo la 3-hidroxípirrolidina por un hidroxiazaciclo apropiado, por ejemplo, 3-hidroxiazetidina (Rosenberg y coautores, J. Med. Chem., 1993, 36, 460-467), 3-hidroxipiperidina (Bernet y coautores, Carbohydr. Res., 1990, 204, 11-25); 4-hidroxipiperid?na (Wells y coautores, Tetrahedron Lett., 1996, 37 (6439-6442); 4- hidroxiperhidroazepina (Morosawa, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1958, 31, 418); y 4-hidroxiperhidroazocano (Leonard y coautores, J. Am. Chem. Soc, 1958, 80, 4858). Un modo alternativo de reacción está indicado en el esquema 3. En este caso se convierte un grupo hidroxilo a un buen grupo sustituible, por ejemplo, un halogenuro o un éster sulfonato de alquilo o de arilo, y se somete a desplazamiento por medio de una 3- hidroxipiridina sustituida. Quien sea experto en la materia entenderá que dichas sustituciones se pueden lograr de otras maneras, incluyendo la modificación de Mitsunobu, usando la activación por medio de un diazodicarboxilato y una fosfina. ESQUEMA 3 Otra preparación de estos compuestos está ilustrada en ei esquema 4, donde se prepara N-bencilpiperidina-2-metanol y se lo convierte a su derivado cloruro. Bajo las condiciones básicas usadas para la formación de éter con una hidroxipiridina, ocurre una expansión de anillo, de modo que un producto principal es la perhidroazepina 2.
ESQUEMA 4 X^F.Me «¿ff^-C Los compuestos con un separador alquileno entre el anillo y la ligadura éter pueden ser preparados como se ilustra en el esquema 5. La sustitución nucleofílica con cianuro provee el nitrilo 3, que puede ser convertido al alcohol por medio de hidrólisis y reducción. Alternativamente, quienes sean expertos en la materia apreciarán que la adición de un reactivo organometálico al nítrilo, seguido por hidrólisis, dará por resultado una cetona que puede ser reducida o sometida a una segunda adición organometálica, de modo que se puede introducir en esa posición uno o dos sustituyentes.
ESQUEMA 5 Los siguientes ejemplos están dados para describir las modalidades y utilidades preferidas de la invención, y no están destinados a limitar la invención, a menos que se indique lo contrario en las reivindicaciones que vienen al final.
EJEMPLO 1 Se preparó clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidinilox¡)-5-metilpiridina, de la siguiente manera: % t 1a,. Se preparó 3-(1-bencil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5«bromo piridina de la siguiente manera; Se añadió 10 g (56.4 mmol) de (S)- (-)-1-bencil-3-pirrolidinol a una suspensión de NaH en DMF, a la temperatura ambiente. Después de agitar durante media hora se añadió 20 g (84.6 mmol) de 3,5-dibromopiridina. Se agitó la mezcla a 50°C durante dos horas. Se lavó la mezcla resultante con salmuera/H2O (1:1 en EtOAc. Se secó la capa orgánica, se concentró y se cromatografió (gel de sílice; hexano:EtOAc, 5:1 a 0:1) para dar 7.12 g (38 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz), d 2.00 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.74-2.88 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.60-3.78 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 6H), 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 1b.- Se preparó 3-(1-bencil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5- metilpiridina de la siguiente manera: Se mezcló 0.55 g (1.65 mmol) del compuesto formado en el paso 1a con 3.0 M (1,1 mL) de MeMgBr y 5 mg de cloruro de [1 ,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(ll) en 10 mL de THF. Se agitó la mezcla a 60°C durante 16 horas. Se inactivo la reacción con H2O. Se evaporó el solvente. Se extrajo la capa acuosa tres veces con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (gel de sílice; cloruro de metileno:MeOH 10:0.5) para producir 0.25 g (56 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 255 (M + H)\ RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 2.0 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.64-3.78 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 8.02- 8.04 (m, 2H). 1c- Se preparó 3-metil-5-(3-(S)-pirrolidiniloxi)píridina de la siguiente manera: Se hidrogenó 0.25 g (0.93 mmol) del compuesto del ejemplo 1b en EtOAc, en presencia de 0.1 g de Pd-C al 10%, durante tres días. Después de filtrar se evaporó el solvente. Se obtuvo 77 mg (46 por ciento) del producto, como un aceite. MS (CCI/NH3): m/z 179 (M+H)\ Se convirtió la base libre a la sal HCl en éter, para producir el producto del título, como un aceite amarillo claro. MS (DCI/NH3): m/z 179. RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2,36.2,44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 5H), 5,38 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.20 (s amplia, 2H). Análisis calculado para C10H14N2O'1 ,3HCI»H2O: C, 49.50; H, 7.14; N, 11.52. Encontrado: C, 49.90; H, 7.24; N, 11.12.
EJEMPLO 2 Se preparó clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidiniloxí)piridina de la siguiente manera: 2a.- Se preparó primero 3-(1-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5- bromopiridina, de la siguiente manera: Se añadió 3.0 mL (27.6 mmol) de cloroformiato de 1-cloroetilo a una solución de 3.8 g (11.4 mmol) de 3-(1-N-bencil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina en 50 mL de 1 ,2-dicloroetano, a 0°C. Luego se agitó la mezcla y se dejó al reflujo durante tres horas. Se evaporó el solvente y se obtuvo un aceite pardo oscuro. Se añadió 20 mL de MeOH al residuo. Se agitó la mezcla resultante al reflujo, durante una hora. Se evaporó el solvente. Se trató el residuo resultante con 12.7 g (6.0 mmol) de dicarbonato de diterbutilo y 12.0 mL de trietilamina en 30 mL de cloruro de metileno; luego se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el solvente. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, hexano:EtOAc, 5:1 a 2:1), para dar 2.5 g (65 por ciento) de un sólido amarillo. MS (DCI/NH3): m/z 345 (M + H) + RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H), 2.14-2.22 (m, 2H), 3.44-3.70 (m, 4H), 4.96 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 8.32 (s, 1H). 2b.- Clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidínilox?)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina. Se disolvió 0.22 g (0.63 mmol) de 3-(1-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina en 10 mL de acetonitrilo. Se añadió 0.14 mL (1.3 mmol) de 4-vin ilp irid ina , 20 mg de acetato de paladio(ll), 0.1 g de tri-o-tolilfosfina y 0.2 mL de trietilamina. Se agitó la mezcla y se dejó al reflujo durante 16 horas. Luego se evaporó el solvente y se cromatografió el residuo (gel de sílice; cloruro de metileno:MeOH, 10:0.2 a 10:0.5) para producir 0.18 g (78 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 368 (M + H) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H), 2.10-2.30 (m, 2H), 3.48-3.70 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.07 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J ^ lí M áá = 16.5 Hz), 7.33 (s, 2H) 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.62 (s, 1H). Se convirtió el producto a la sal con 4.0 M de HCl en 1,4-dioxano, como un sólido higroscópico amarillo, p. f. 96°C (con descomposición). MS (DCI/NH3): m/z 268 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.38-2.46 (m, 2H), 3.50-3.72 (m, 4H), 5.42 (m, 1H), 7.50 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.85 (s amplia, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H). Análisis calculado para C16H17N3?»3.6HCI«H2O: C, 46.13; H, 5.47; N, 10.06; Encontrado: C, 46.52; H, 5.57; N, 9.66.
EJEMPLO 3 Se preparó clorhidrato de 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina de acuerdo con el procedimiento que se describió en el ejemplo 2, excepto que se reemplazó la 3-(1-N-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina con 3-(1-N-BOC-3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina. Se obtuvo clorhidrato de 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina, como un sólido amarillo claro; p. f. 200°C (con descomposición). MS (DCI/NH3): m/z 268 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.40-2.50 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 3H), 5.50 (m, 1H), 7.60 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 3H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.5 Hz, 2H). (M + H)+. l .?iAI?L .» . ,,^^^^ ^^,,A¿¿ Análisis calculado para C 6H17N3O4«HCI»0.55H2O: C, 45.42; H, 5.27; N, 9.93; Encontrado: C, 45.74; H, 5.55; N, 9.54 [a]D23 -12.9 (c, 0.6, MeOH).
EJEMPLO 4 Se preparó clorhidrato de 3-(1-metil-3-(S)-pirrolidinilox¡)- 5-(2-(4-piridil)etenil)piridina de la siguiente manera: Se disolvió 0.14 g (0.52 mmol) de clorhidrato de 3-(3-(S)- pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina del ejemplo 2 en 0.2 mL de ácido acético. Se añadió 0.15 mL de formaldehído al 70 por ciento, 5 mL de agua y 0.1 g de NaCNBH3, y se ajustó a 5 el pH de la solución. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas, se hizo básica y se extrajo entonces el producto deseado con cloruro de metileno, tres veces. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió (gel de sílice, cloruro de metileno:MeOH, 10:1) para dar 35 mg (24 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 282 (M + H) + . Se convirtió la base libre a la sal con 1.0 M de HCl en éter, para dar el compuesto del título como un aceite higroscópico. MS (DCI/NH3): m/z 282 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.40 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.80-4.02 (m, 2H), 5.38-5.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H). Análisis calculado para C13H19N3O'3.4HCIO.3H2O: C, 49.65; H, 5.64; N, 10.22; Encontrado: C, 49.25; H, 5.73; N, 10.62. [a]D23 -5.2 (c, 1.1, MeOH).
EJEMPLO 5 Se preparó clorhidrato de 3-(1-metil-3-(R)-pirrolidin?loxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina mediante el mismo procedimiento que se describió en el ejemplo 4, excepto que se reemplazó el clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina con el clorhidrato de 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina. Se obtuvo un sólido higroscópico amarillo claro; p. f. 88-90°C. RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.30-2.45 (s amplia, 1H), 2.60-2.80 (s amplia, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.30-4.00 (m, 4H), 5.40 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H); 8.44 (s, 1H), 8.60 (d, d, J = 5.5 Hz, 2H). Análisis calculado para C17H19N3O«2.1 HCI»1.2H2O: C, 53.80; H, 6.24; N, 11.06; Encontrado: C, 54.17; H, 6.29; N, 10.66. [a]D23 -13.6 (c, 0.6, MeOH).
EJEMPLO 6 Se preparó clorhidrato de 3-(3-(R)-pírrolidiníloxi)-5- metilpiridina de la siguiente manera: 6a. Primero se sintetizó 3-(1-BOC-3-(R)-pirrolidinilox?)-5- metilpiridina. Se hizo reaccionar 0.30 g (0.88 mmol) de 3-(1-BOC-3- (R)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina (preparada como en el ejemplo 2a), con 3.0 M (0.73 mL) de MeMgBr, 3 mg de cloruro de [1,3- bis(difenilfosfino)propano]níquel(ll) en 10 mL de THF, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1b. Luego se purificó el residuo en columna para dar 75 mg (31 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 279 (M + H) + . 6b.- A continuación se preparó clorhidrato de 3-(3-(R)- pirrolidiniloxi)-5-metilpirid?na convirtiendo el compuesto obtenido en el paso 6a a la sal HCl con 4.0M de HCl en 1,4-dioxano. Se obtuvo un aceite amarillo. RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.34-2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.52-3.68 (m, 5H), 5.40 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.25 (s amplia, 2H). Análisis calculado para C10H14N2O»3.2HCI»H2O: C, 40.73; H, 5.88; N, 9.50; Encontrado: C, 40.91; H, 5.87; N, 9.18.
EJEMPLO 7 Se sintetizó clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi-5-(5,5- dimetilhexadienil)piridina de la siguiente manera. Se disolvió 0.21 g (0.63 mmol) de 3-(1-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina del ejemplo 2a en 10 mL de acetonitrilo, en un tubo sellado. Se añadió 0.25 g (2.3 mmol) de 5,5-dimetilhexadieno, 17 mg de acetato de paladio(ll), 85 mg de tri-o-tolilfosfina y 1.5 ml de trietilamína. Se agitó la mezcla de reacción y se calentó a 95°C durante 48 horas. El tratamiento de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2b dio 0.16 g (68 por ciento) de la base libre como un aceite. Se convirtió el compuesto a la sal HCl con 4.0 M de HCl en 1,4-dioxano, como un sólido amarillo claro, p. f. 148°C (con descomposición. MS (DCI/NHg): m/z 273 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 1.08 (s, 9H), 2.36-2.46 (m, 2H), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 6.20 (d, J = 15.6, 1H), 6.34 (dd, J = 10, 15.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10, 15.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (s, 1H). Análisis calculado para C17H24N2O«2.5HCI«0.3H2O: C, 55.34; H, 7.40; N, 7.59; Encontrado: C, 55.61; H, 7.50; N, 7.22. [a]D2320.9 (c, 0.6, MeOH).
EJEMPLO 8 Se preparó clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidinilox¡)-5-(1- octin i l)pirid i na de la siguiente manera: 8a. Primero se sintetizó 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(1- octinil)piridina. Se disolvió 0.3 g (0.87 mmol) de 3-(1-N-BOC-3-(S)- pirrolidíniloxi)-5-bromopiridina del ejemplo 2a en 10 mL de cloruro de ?á?,á L ±^^^^^^^L^^^ metileno. Se añadió 0.3 mL (1.75 mmol) de 1-octino, 0,02 g de cloruro de paladio(ll).-bis(trifenilfosfina, una cantidad catalítica de Cul y 0.5 mL de trietilamina. Se agitó la mezcla y se dejó al reflujo durante 48 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente se evaporó el solvente y se cromatografió el residuo (gel de sílice, hexano:EtOAc 10:1 a 5:1) para producir 0.32 g (98 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 374 (M + H) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.60 (c, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.35 (s amplia, 2H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44-3.64 (m, 4H), 4.92 (s amplia, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.20 (2H, s amplia). 8b. Se añadió 1 mL de TFA a una solución de 0.32 g (0.86 mmol) de 3-(1-N-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(1-octinil)piridina en 2 mL de cloruro de metileno, a 0°C. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó el solvente y se hizo básico el residuo con carbonato de potasio. Se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno, tres veces. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentro y se cromatografió (gel de sílice, cloruro de metileno:MeOH, 10:1) para dar 0.2 g (73 por ciento) de clorhidrato de 3-(3-pirrolidiniloxi)-5-(1-octinil)piridina, como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 273 (M + H)+. RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30-1.36 (m, 3H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.16-3.30 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.04 (m, 1H). Se convirtió la base libre a la sal con HCl 1.0 en éter. Se obtuvo un sólido higroscópico amarillo claro; p. f. 66-68°C. MS (DCI/NH3): m/z 263 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 0.90 (s, 3H), 1.32 (s, 4H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.42-2.56 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.60-3.78 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). Análisis calculado para C?7H24N2O»2.7HCI»0.1 H2O: C, 54.80; H, 7.28; N, 7.52; Encontrado: C, 54.90; H, 7.53; N, 7.47. [a]D23 -9,4 (c, 0.4, MeOH).
EJEMPLO 9 Se sintetizó clorhidrato de 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(1-octinil)piridina siguiendo el mismo procedimiento que se describió en el ejemplo 8, excepto que se reemplazó la 3-(1-N-BOC-3- (S)pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina con 3-(1-N-BOC-3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina. Se obtuvo el producto como un jarabe higroscópico amarillo. MS (DCI/NH3): m/z 273 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 0.90 (s, 3H), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.48-3.75 (m, 4H), 5.35 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s, 2H). Análisis calculado para C17H24N2O*2HCI«0.4H2O: C, 57.92; H, 7.66; N, 7.95; Encontrado: C, 57.81; H, 7.36; N, 7.76. [a]D23 -17.9 (c, 1.2, MeOH). .ááÍÍAj^.ÁAjéÉ^^ EJEMPLO 10 Se obtuvo el clorhidrato de 3-(1-N-metil-3-(R)- pirrolidiniloxi)-5-(1-octinil)piridina, de la siguiente manera. Se trató 0.19 g (0.51 mmol) de 3-(3-(R)-pirrolidiníloxi)-5- (l-octinil)piridina (preparada en el ejemplo 9) con 2.6 mL de ácido fórmico al 88 por ciento y 5.2 ml de formaldehído al 37 por ciento, a 70°C, durante seis horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente se hizo básica la mezcla de reacción y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró y se cromatografió (gel de sílice; cloruro de metileno/MeOH, 10:02 a 10:1) para dar 85 mg (58 por ciento) de la base libre como un aceite. Se convirtió la base libre a la sal HCl con 1.0 M de HCl en éter, como un sólido higroscópico amarillo claro; p. f. 133-135°C. MS (DCI/NH3): m/z 287 (M + H) + ; RMN con 1H (D2O, 400 MHz) d 0.9 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1 ,.25- 1.40 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 2H), 4.70-5.00 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.40 (s, 1H). Análisis calculado para C18H26N2O'1.7HCI: C, 62.05; H, 8.01; N, 8.04; Encontrado: C, 62.01; H, 8.06; N, 7.91. [a]D23 -18.4 (c, 1.9, MeOH).
EJEMPLO 11 Se obtuvo el clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(5-pirimidil)piridina de la siguiente manera: Se mezcló 0.27 g (0.78 mmol) de 3-(1-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina del ejemplo 2a con 0.43 g (1.2 mmol) de tributil(pirimidil)estaño y 20 mg de tetracis(trifenilfosfina) paladío(O) en 10 mL de tolueno; luego se agitó al reflujo durante 16 horas. Después que se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se evaporó el solvente y se cromatografió el residuo (gel de sílice; hexano:EtOAc, 2:1 a 0:1) para dar 0.19 g (72 por ciento) de la base libre como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 343 (M + H) + .
RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.47 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.98 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 9.30 (d, J = 19.0 Hz, 1H). Se convirtió el compuesto a la sal con 4M de HCl en 1,4-dioxano. Se obtuvo la sal como un sólido higroscópico amarillo claro, p. f. 60-62°C. MS (DCI/NH3): m/z 243 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 242-250 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H); 3.66- 3.83 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 9.09 (m, 2H), 9.30 (m, 1H). Análisis calculado para C13H14N4O»3.2HCI: C, 43.50; H, 4.83; N, 15.61 Encontrado: C, 43.69; H, 4.86; N, 15.25. [a]D23 = -13.5 (c, 0.6, MeOH). ^^aii^j^^^^ EJEMPLO 12 Se preparó el clorhidrato de 3-(1-metil-3-(S)- pirrolidiniloxi)-5-(3-piridil)piridina de la siguiente manera: 12a.- Se sintetizó primero 3-(1-BOC-3-(S)-pirrolidiníloxi)- 5-(3-piridil)piridina. Se trató 0.25 g (0.73 mmol) de 3-(1-BOC-3-(S)- pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina con 0.40 g (1.1 mmol) de tri bu ti I (3- piridil)estaño en 10 mL de tolueno, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11. Se obtuvo 117 mg (47 por ciento) del producto deseado como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 342 (M + H)\ 12b.- Se obtuvo entonces el clorhidrato de 3-(1-metíl-3- (S)-pirrolidiniloxi)-5-(3-piridil)piridina, tratando 0.12 g (0.34 mmol) del compuesto del paso 12a con 1.6 mL de ácido fórmico al 88% y 3,2 mL de formaldehído al 70 por ciento, a 70°C durante seis horas. Se hizo básica la mezcla y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió (gel de sílice; cloruro de metileno:MeOH, 10:02 a 10:1) para dar 0.07 g (81 por ciento) de la base libre, como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 256 (M + H)+. Se convirtió la base libre a la sal HCl con 1.0 M de HCl en éter. Se obtuvo la sal como un sólido higroscópico pegajoso. MS (DCI/NH3): m/z 256 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2,10-2.40 (s amplia 2H), 2.30 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.22 (s amplia, 1H), 3.60-3.80 (s amplia, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.68 (m, 1H). Análisis calculado para C15H17N3O«2HCI'1.4H2O: C, 50.97; H, 6.22; N, 11.89; Encontrado: C, 51.12; H, 6.31; N, 11.81. [a]D23 = -7.4 (c, 1.4, MeOH).
EJEMPLO 13 Se sintetizó clorhidrato de 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(5- pirimidinil)piridina utilizando el mismo procedimiento que se describió en el ejemplo 11, excepto que se reemplazó la 3-(1-BOC-3- (S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina con 3-(1-BOC-3-(R)- pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina. Se obtuvo el producto del título como un sólido higroscópico amarillo claro, p. f. 67-69°C. MS (DCI/NH3): m/z 243 (M + H) + . RMN con 1H (CD2O, 300 MHz) d 2.45- 2.52 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.29 (d, J = 15.0 Hz, 1H). Análisis calculado para C13H14N4O*3.3HCI: C, 43.06; H, 4.81; N, 15.45; Encontrado: C, 43.03; H, 5.15; N, 15.65. [a]D23 = -14.3 (c 0.7, MeOH).
EJEMPLO 14 Se preparó clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidinilox¡)-5-(3- aminofeníl)piridina de la siguiente manera: Se mezcló 0.25 g (0.73 mmol) de 3-(1-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina en 10 ml de tolueno con 0.23 mg (1.46 mmol) de ácido 3-aminofenilborónico, 20 mg de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) y 1 mL de una solución 2N de Na2CO3. Se agitó la mezcla y se dejó al reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente se evaporó el solvente. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, cloruro de metileno:MeOH, 10:0.5 a 10:1) para dar 0.18 g (70 por ciento) del producto como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 356 (M + H) + . Se convirtió el compuesto a la sal con 4.0 M de HCl en 1,4-dioxano, como un sólido blanco, p. f. 208°C (con descomposición). MS (DCl/ NH3): m/z 256 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.34-2.44 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 4H), 5.42 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). Análisis calculado para C15H17N3O3»HCI«1 ,2H2O: C, 46.64; H, 5.84; N, 10.88. Encontrado: C, 46.76; H, 5.80; N, 10.65. [a]D23 -8.0 (c 0.5, MeOH) EJEMPLO 15 Se preparó clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-fenilpiridina de la siguiente manera: 15a.- Se preparó primero 3-(1-bencil-3-(S)-pirrolidiniloxí) -5-fenilpiridina de la siguiente manera: Se mezcló 0.50 g (1.50 mmol) de 3-(1-bencil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina en 10 mL de tolueno, con 0.27 mg (2.24 mmol) de ácido fenilborónico, 50 mg de tetracis(trífenilfosf¡na)paladí© , y 3.5 ml de Na2CO32N. Se agitó la mezcla de reacción y se dejó al reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente se evaporó el solvente. Se cromatografíó el residuo (gel de sílice, hexano/EtOAc, 3:1 a 0:1) para dar 0.31 g (62 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 332 (M+H)\ 15b.- Se obtuvo la 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-fenilpiridina hidrogenando 0.30 g (0.90 mmol) del compuesto obtenido en el paso 15a en EtOAc, en presencia de 0.10 g de Pd-C al 10 por ciento, durante tres días. Después de filtrar se evaporó el solvente. Se obtuvo 40 mg de producto (18 por ciento). MS (DCI/NH3): m/z 240 (M + H) + . Se convirtió la base libre a la sal con 1.0 M de HCl en éter, como un sólido amarillo claro, p. f. 60°C (con descomposición), MS (DCI/NH3): m/z 241. RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.35-2.48 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.42-7.60 (m, 3H), 7.64.-7.76 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). Análisis calculado para C15H16N2O'1.7HCI*H2O: C, 56.25; H, 6.20, N, 8.67; Encontrado: C, 56.49; H, 6.45; N, 8.27. [a]02328.8 (c, 0.2, MeOH).
EJEMPLO 16 Se obtuvo el clorhidrato de 3-(1-metil-3-(S)- pirrolidiniloxi)-5-fenilpiridina de la siguiente manera: 16a.- 3-(1-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-fenilpiridina. Se hizo reaccionar 0.2 g (.0.58 mmol) de 3-(1-B C-3-(S.« pirrolidíniloxi)5-bromopiridina del ejemplo 2a con 0.14 mg (1.17 mmol) de ácido fenilborónico, 20 mg de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0), 1.2 mL de Na2CO3 2N en 10 mL de tolueno, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14, Se obtuvo 199 mg (100%) del producto deseado, como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 341 (M + H)+. 16b.- Se sintetizó el clorhidrato de 3-(1-metil-3-(S)- pirrolidiniloxi)-5-fenilpiridina, de la siguiente manera. Se mezcló 0.20 g (0.6 mmol) de 3-(1-N-BOC-3-(S)-pirrolídiniloxi)-5-fenilpíridina con 3.3 mL de ácido fórmico y 6.6 mL de formaldehído al 70 por ciento; luego se agitó a 70°C durante seis horas. Se hizo básica la mezcla de reacción y se extrajo la capa acuosa tres veces con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografíó (gel de sílice; cloruro de metileno:MeOH, 10:0.5 a 10:1) para dar 0.12 g (80 por ciento) de la base libre, como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 255 (M + H) + . Se convirtió la base libre a la sal con 1.0 M de HCl en éter; p. f. 88-90°C. MS (DCI/NH3): m/z 255 (M + H) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 2.40 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.20-3.60 (m amplia, 2H), 3.70-3.98 (m amplia, 2H), 5.40 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.66-7.77 (m, 3H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H). Análisis calculado para C16H18N2O«1 ,7HCIO.3H2O: C, 59.73; H, 6.36; N, 8.71; Encontrado: C, 59.84; H, 6.70; N, 8.50. [a]D23 -8.7 (c 0.5, MeOH).
EJEMPLO 17 Se sintetizó el clorhidrato de 3-(3-(R)-pirrolidiníloxi)-5-fenilpiridina mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, excepto que se reemplazó la 3-(1 -N-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina con 3-(1-N-BOC-3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina. Se obtuvo el producto del título como un sólido higroscópico amarillo claro, p. f. 60°C (con descomposición). MS (DCI/NH3): m/z 241 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.42-2.50 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.70 (m, 1H). Análisis calculado para C15H16N2O«3.2HCI: C, 50.47; H, 5.42; N, 7.85; Encontrado: C, 50.38; H, 5.38; N, 7.46; [a]D23 -23.7 (c 0.3, MeOH).
EJEMPLO 18 Se preparó el clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidinilox¡)-5-tien ilpirid ina de la siguiente manera: 18a.- Se preparó 3-(1-N-bencil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-tienilpiridina de la siguiente manera. Se mezcló 0.75 g (2.24 mmol) ^Mk.?^.. ^ ^ ?^^?^^^^^fk^^ de 3-(1-N-bencil-3-pirrolidiniloxl)-5-bromopiridina del ejemplo 1a en 15 mL de tolueno, con 0.72 mg (5.61 mmol) de ácido 2-tienilborónico, 80 mg de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) y 5.2 mL de Na2CO3 2N. Se agitó al reflujo la mezcla de reacción durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente se evaporó el solvente. Se cromatografió el residuo (gel de sílice; hexano/EtOAc, 3:1 a 0.1) para dar 0.30 g (39 por ciento) de la base libre, como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 339 (M + H) + . 18b,- Se formó entonces el clorhidrato de 3-(3-(S)- pirrolidiniloxi)-5-tienilpiridina añadiendo lentamente a una solución enfriada con hielo, de 0.25 mg (0.74 mmol) del compuesto formado en el paso 18a en cloruro de metileno, 0.4 mL (3.7 mmol) de cloroformiato de 1 -cloroetilo. Luego se calentó la mezcla de reacción a la temperatura lambiente y se agitó durante una hora. A continuación se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó con salmuera la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se añadió 5 ml de metanol al residuo resultante, que a continuación se puso al reflujo durante una hora. Se hizo básica la mezcla con NaOH al 10 por ciento en cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol, 10:05 a 10:1), para dar 25 m (21 por ciento) de la base libre, como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 247 (M + H) + . Se convirtió la base libre a la sal HCl con 1,0 M de HCl en Et2O. MS (DCI/NH3): m/z 247 (M + H) + l RMN con 1H (300 MHz, D2O) d 2.36-2.42 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 3.5, 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.5, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.20 (s amplia, 1H), 8.54 (s amplia, 1H). Análisis calculado para C13H14N2OS*2.6HCI«1 ,88H2O: C, 41.64; H, 5.47; N, 7.40; Encontrado: C, 42.03; H, 5.24; N, 7.00. [a]D2331.4 (c 0.1, MeOH).
EJEMPLO 19 Se obtuvo el clorhidrato de 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-tienilpiridína mediante el siguiente método: Se mezcló 0.70 g (2.05 mmol) de 3-(1-N-BOC-3-(R)-pírrolidiniloxi)-5-bromopiridina del ejemplo 13 en 15 mL de tolueno, con 1.05 g (8.25 mmol) de ácido 2-tienilborónico, 60 mg de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) y 2.3 mL de carbonato de sodio 2N. Se agitó al reflujo la mezcla de reacción durante 16 horas. Después que se hubo enfriado la mezcla a la temperatura ambiente, se evaporó el solvente. Se cromatografió el residuo (gel de sílice; hexano/EtOAc, 3:1 a 1:1) para dar 0.60 g (86 por ciento) de la base libre como un aceite; m/z 347 (M + H) + . Se convirtió la base libre a la sal HCl con 4.0 M de HCl en 1,4-dioxano para dar el compuesto del título como un sólido verde claro; p. f. 201-203°C. MS (DCI/NH3) m/z 247 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.36-2,46 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 3.5, 4.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J 2.0 Hz, 1H). Análisis calculado para d3H14N2OS'2.2 HCl: C, 47.82; H, 5.00; N, 8.58; Encontrado: C, 47.73; H, 5.10; N, 8.36. [a]D23 -24.4 (c 0.9, MeOH).
EJEMPLO 20 Se obtuvo el clorhidrato de 3-(1-N-metil-3-(R)-pirrolid?nil-oxi)-5-tienilpiridina de la siguiente manera. Se trató 0.37 g (1.07 mmol) de 3-(1-N-BOC-3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-tíenilpiridina del ejemplo 19 con 10 mL de formaldehído al 37 por ciento en 5 ml de ácido fórmico a 70°C durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente se hizo básica la mezcla de reacción y se extrajo cuatro veces con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol, 10:01 a 10:05 a 10:1) para dar 0.16 g (56 por ciento) de la base libre, como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 261 (M + H) + . Se convirtió luego la base libre a la sal HCl con 1.0 M de HCl en éter. MS (DCI/NH3): m/z 261 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.25-280 (m amplia, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.22-3,52 (m amplia, 2H), 3.82-4.04 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Análisis calculado para C?4H15N2OS*1.8HCI: C, 51.58; H, 5.50; N, 8.59; Encontrado: C, 51.45; H, 5.56; N, 8.38. [a]D23 -24.8 (c 0.4, MeOH).
EJEMPLO 21 Se obtuvo el clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(4- clorofenil)piridina de la siguiente manera. Se mezcló 0.22 g (0,64 mmol) de 3-(1-N-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromopiridina del ejemplo 2a con 0.20 g (1.28 mmol) de ácido 4-clorofenilborónico, 22 mg de tetracis(trifenilfosf¡na)paladio(0) y 1.3 ml de carbonato de sodio acuoso 2N. De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14 se obtuvo 0.24 g (98 por ciento) del producto como un sólido amarillo claro, p, f. 65°C (con descomposición). MS (DCI/NH3) m/z 275 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, MHz) d 2.38-2.50 (m, 2H), 3.54- 3.80 (m, 4H), 5.42 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 8.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H). Análisis calculado para C?5H1sCIN2O»2.65HCI»1.04H2O: C, 46.18; H, 5.10; N, 7.18; Encontrado: C, 46.57; H, 5.32; N, 6.78. [a]D23 -7.2 (c, 0.9, MeOH).
EJEMPLO 22 Se obtuvo el clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromo-6-cloropiridina de la siguiente manera: 22a.- Se preparó primero tosilato de 3-(1-N-bencil-3-(R)-p irrolid inilo), de la siguiente manera. A una solución de 5.0 g (28.2 mmol) de 1 -bencilpirrolidinil-3-ol en cloruro de metileno, se añadió 8.7 ml (62.0 mmol) de trietilamína y 10.8 g (56.5 mmol) de cloruro de tosilo, a la temperatura ambiente. Después de 16 horas se inactivo la reacción con NH4CI acuoso saturado. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (gel de sílice, hexanos/EtOAc) 5:1 a 2.5:1) para producir 1.52 g (16 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3) m/z 332 (M + H)\ 22b.- Se sintetizó 3-(1-N-bencil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-6-cloro-5-bromopiridina de la siguiente manera. Se mezcló 1.52 g (4.50 mmol) de tosilato de 3-(1-N-bencil-3-(R)-pirrolidinilo) con 1.45 g (6.96 mmol) de 2-cloro-3-bromo-5-hidroxipiridina y 487 mg (8.70 mmol) de hidróxido de potasio en DMF. Se agitó la mezcla a 70°C durante 20 horas. Se lavó el solvente con agua/salmuera (1:1, cuatro veces) en EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (hexanos/EtOAc), 5:1 a 2:1) para producir 1.55 g (94 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + . 22c- Se sintetizó entonces 3-(1-N-BOC-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromo-6-cloropiridina de acuerdo con el mismo procedimiento que 2a, excepto que se reemplazó la 3-(1-N-bencil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-6-cloro-5-bromopiridina con 3-(1-N-bencil-3-(S)- pirrolidíniloxi)-5-bromopiridina. MS (DCI/NH3) m/z 379 (M + H)\ 22d.- Se preparó clorhidrato de 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5- bromo-6-cloropiridina de la siguiente manera. Se convirtió el producto de 22c a la sal HCl con 4.0 M de HCl en 1 ,4-dioxano , para producir el compuesto del título, como un sólido amarillo claro, p. f. 178-180°C. RMN con 1H (D2O, 300 MHz), d 2.30-2.50 (m, 2H), 3.50- 3.75 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 279 (M + H)\ Análisis calculado para C9H l0BrCIN2O»HCI: C, 34.43; H, 3.53; N, 8.92; Encontrado: C, 34.21; H, 3.55; N, 8.75. [a]D2327.5 (c 0.3, MeOH).
EJEMPLO 23 Se preparó el clorhidrato de 3-(1 -N-metil-3-(S)- pirrolidiniloxi)-5-bromo-6-cloropiridina de la siguiente manera. Se calentó 0.24 g (0.82 mmol) de 3-(1 -N-BOC-3-(S)-pirrolídiniloxi)-5- bromo-6-cloropiridina del ejemplo 22, con 4.1 mL de ácido fórmico y 8.2 mL de formaldehído, a 70°C, durante 16 horas. Se hizo básica la mezcla de reacción y luego se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se combinó las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol, 10:0.5 a 10:1), para dar 0.13 g (56 por ciento) de la base libre, como un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 293 lß. l§¡é? )*- Se convirtió la base libre a la sal clorhidrato con 1.0 M de HCl en éter. Se obtuvo un sólido blanco, p. f. 180°C (con descomposición). RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.25-2.80 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.50 (s amplia, 2H), 3.75-4.00 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), MS (DCI/NH3): m/z 293 (M + H) + . Análisis calculado para C?0H12BrCIN2O«1.2HCI: C, 35.82; H, 3.97; N, 8.35; Encontrado: C, 35.79; H, 3.96; N, 8.30. [a]23D 42.3 (c 01, MeOH).
EJEMPLO 24 Se formó clorhidrato de 3-(1-N-metil-3-(S)-pirrolidiniloxi)- 5-(2-(4-piridil)etenil)-6-cloropirídina de la siguiente manera: Se disolvió 0.30 g (0.79 mmol) de 3-(1-N-BOC-3-(S)- pirrolidiniloxi)-5-bromo-6-cloropiridina del ejemplo 22 en 10 mL de acetonitrilo. Se añadió 0.17 mL (1.6 mmol) de 4-vinilpiridina, 30 mg de acetato de paladio(ll), 0.15 g de tri-o-tolilfosfina y 0.27 mL de trietilamina. De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2a se obtuvo 0.21 g (66 por ciento) del producto deseado como un aceite (66 por ciento). Se convirtió este compuesto a la sal con 4,0 M de HCl, p. f. 106-108°C. MS (DCI/NH3): m/z 315 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.55- 2.75 (s amplia, 1H), 2.90-3.04 (m, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.00 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 2H). Análisis calculado para C17H18CIN3O'2.5HCI'1 ,9H2O: C, 46.28; H, 5.55; N, 9.52; Encontrado: C, 46.34; H, 5.87; N, 9.51. [a]D23 13.6 (c 0.55, MeOH) EJEMPLO 25 Se obtuvo el toluensulfonato de 3-bromo-2-cloro-5-(3-pirrolidinilmetoxi)piridina de la siguiente manera: 25a.- Se obtuvo 3-bromo-2-cloro-5-(1-bencil-3-pirrolidinii metoxi)piridina, de la siguiente manera. A una solución de 1.84 mL (11.7 mmol) de azodicarboxilato de dietilo se añadió 3 g (11.7 mmol) de trifenilfosfina a 0°C y se agitó la mezcla de reacción durante media hora. Se añadió entonces 1 g (5.2 mmol) de 1-bencil-3-pirrolidinilmetanol, obtenible como se describió en J. Chem. Soc., 1959, 851, y 2.43 g (11.7 mmol) de 5-bromo-5-cloropiridin-3-ol, preparado de acuerdo con V. Koch y S. Schnatterer, Synthesis, 1990, 499-501). Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente y se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:cloruro de metileno 1:1, para producir 1.05 g (53 por ciento) del compuesto del título. MS (DCI/NH3): m/z 381 (M + H) + , 383 (M + 3H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2,15 (s amplía, 1H), 2.5-2.9 (m, 6H), 3.65-3.86 (m, 2H), 3.79-401 (m, 2H), 7.30-7.73 (m, 6H), 8.01 (d, J = 3.0, 1H). 25b.- Se obtuvo el toluensulfonato de 3-bromo-2-cloro-5- (3-pirrolidinilmetoxi)piridina de la siguiente manera, A 480 mg (1.26 mmol) de 3-bromo-2-cloro-5-(1-bencil-3-pirrolidinilmetoxipiridina del paso 25a, se añadió 0.54 mL (5.05 mmol) de cloroformiato de 1- cloroetílo en cloroformo, a la temperatura ambiente, y se agitó la mezcla al reflujo durante 5 horas. Luego se añadió metanol a la mezcla de reacción y se dejó al reflujo la solución resultante durante dos horas adicionales. Se eliminó los volátiles al vacío. Se neutralizó el residuo con carbonato de potasio a pH 8; luego se extrajo con cloruro de metileno, que se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno:metanol: NH OH 10:1:0.1 para dar la base libre del compuesto del título. Se convirtió la base a la sal mediante tratamiento con ácido p- toluensulfónico en etanol, para dar 142 mg del compuesto del título, p. f. 105-107°C. MS (DCI/NH3): m/z 291 (M + H) + , 308 (M + NH4) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 1.96 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.20-3.60 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 6.2, 9.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 5.6, 10 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H). Análisis calculado para C10H12N2BrCI»TsOH: C, 44.03; H, 4.35; N, 6.05; Encontrado: C, 44.42; H, 4.52; N, 5.68.
EJEMP O 26 Se sintetizó el toluensulfonato de 3-bromo-2-cloro-5-(1- metil-3-pirrolidinilmetoxi)piridina de la siguiente manera. Se agitó 150 mg (0.52 mmol) del compuesto obtenido mediante el procedimiento del ejemplo 25, con 4 ml de exceso de paraformaldehído en 2 ml de ácido fórmico. Se agitó la reacción a 60°C durante 16 horas. Se hizo básica la mezcla de reacción con carbonato de potasio sólido y se diluyó con agua la solución resultante. Se secó estos extractos sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró al vacío. Se purificó entonces el aceite resultante por medio de cromatografía rápida en gel de sílice (CHCI3:MeOH:NH4 OH, 10:1:0.1), para dar 49 mg (rendimiento de 47 por ciento) del producto puro, que se disolvió en etanol y se convirtió a la sal tosilato, de manera similar a la del ejemplo 25b. MS (DCI/NH3): m/z 355 (M + H) + , 307 (M + 2H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 2.12 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.95 y 2.97 (s, 3H), 3.13-3.40 (m, 3H), 3.61-3.90 (m, 2H), 4.0-4.20 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para CnH14N2OBrCI*1 ,1TsOH: C, 45.19; H, 5.03; N, 5.64; Encontrado; C, 44.92; H, 5.30; N, 5.30.
EJEMPLO 27 Se preparó 5-metil-3-(3-pirrolidinil)meíoxi)piridína de la siguiente manera: 27a.- Se sintetizó primero 5-bromo-3-((3-pirrolidinil) metoxi)piridina. Se añadió cuidadosamente 0.98 g (5.2 mmol) de 1-bencil-3-pirrolidinmetanol a la suspensión de 0.41 g (10.3 mmol) de hidruro de sodio al 60 por ciento en aceite mineral, en 5 ml de DMF anhidra. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 0.5 hora se añadió 1.7 g (7.5 mmol) de 3,5-dibromopiridína, y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante tres días. Se añadió otros 5.0 mL de agua y se eliminó los solventes a presión reducida. Nuevamente se añadió 5.0 mL de agua y se lavó extensamente la suspensión con 4 x 40 mL de EtOAc. Se secó las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar 0.92 g (rendimiento de 52 por ciento) del compuesto de título. MS (DCI/NH3): m/e 347 con 79B y 349 (M + H)+ con 81Br. RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 2.1-2.18 (m, 1H); 2.41-2.56 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.61-3.74 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 6H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 3 Hz, 1H). 27b.- Se preparó 5-metil-3-(1-bencil-3-pirrolidinilmetoxi)piridina de la siguiente manera. Se disolvió 360 mg (1 mmol) de 5 bromo-3-(1-bencil-3-pirrolidinilmetoxi)piridina del paso 27a y 6 mg de cloruro de [1 ,3-bis(trifenilfosfino)propano]níquel(ll) en 8 ml de THF a la temperatura ambiente. Se añadió 0.81 ml (2.5 mmol) de 3M de bromuro de metilmagnesio, y se dejó agitando fa mezcla durante 16 horas. Se añadió agua y se extrajo el producto con 3 x 50 mL de cloroformo. Se lavó con salmuera las capas orgánicas combinadas, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH4OH, 10:1:0.1) para dar 67 mg (23 por ciento) del producto deseado. MS (DCI/NH3): m/z 283 (M + H)+. RMN con 1H (CDC , 300 MHz) d 2.00-2.20 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.40-2.80 (m, 4H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 2H), 6.99 (s amplia, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H), 8.05 (s amplia, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H). 27c Se preparó 4-metil-3-(3-pirrolidinilmetoxi)piridina de la siguiente manera. Se disolvió 162 mg (0.57 mmol) de 5-metil-3-(1-bencil-3-pirrolidinilmetoxi)piridina en 5 ml de cloroformo y se añadió 0.19 ml (1.71 mmol) de cloroformiato de 2-cloroetilo. Se agitó al reflujo la mezcla resultante durante cinco horas. Luego se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en 5 ml de metanol. Se dejó al reflujo la mezcla durante otras dos horas. Después de eliminar el solvente se disolvió en agua, seguida por carbonato de potasio sólido para saturar la solución. Se extrajo la mezcla con cloroformo y se lavó las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, cloroformo/metanol/NH OH 10:1:0.1) para producir 42 mg (38 por ciento) del producto deseado, MS (DCI/NH3): m/z 193 (M + H) + , 210 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.90-2.15 (m, 2H, traslapa con el pico de agua), 2.32 (s, 3H), 2.60- 2.74 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.0-3.30 (m, 3H), 3.88-4.02 (m, 2H), 7.02 (s amplia, 1H), 8.06 (s amplia, 1H), 8.12 (d, J = 2.5, 1H). 27d.- Se disolvió la base libre obtenida en el paso 27c (42 mg (0.22 mmol) en etanol y se añadió a gotas ácido p- toluensulfónico en etanol, a la temperatura ambiente. Luego se recogió el precipitado blanco resultante por medio de evaporación del solvente y se trituró con tres porciones de éter dietílico. Se obtuvo el sólido higroscópico tosilato de 5-metil-3-(3- pirrolidinilmetoxi)piridina. MS (DCI/NH3): m/z 193 (M + H) + . RMN con 'H (CDCI3, 300 MHz) d 1.90-2.03 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.89-3.01 (m, 1H), 3.29-3.39 (m, 1H), 3.33-3.632 (m, 3H), 4.11- 4.25 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.56 (s amplia, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 8.10 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H). Análisis calculado para CnH 16N2O«1 ,5TsOH«1 ,5H2O: C, 54.07; H, 6.54; N, 5.87; Encontrado: C, 53.89; H, 6.39; N, 5.95.
EJEMPLO 28 Se preparó p-toluensulfonato de 5-fenil-3-(3- pirrolidinilmetoxi)piridina de acuerdo con el siguiente procedimiento: 28a. Se preparó primero 5-fenil-3-(1-metil-2-(S)- pirrolidinilmetoxi)piridina de la siguiente manera. A una solución de 347 mg (1 mmol) de 5-bromo-3-(1-bencil-3-pirrolidinilmetoxi)piridina en 8.0 ml de tolueno, se añadió 2.0 M (4.0 mL) de carbonato de ^^^m^n^ sodio, 45 mg (0.039 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) y 146 mg (1.2 mmol) de ácido fenilborónico. Se dejó al reflujo la mezcla de reacción durante la noche, y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió 4 mL de agua y se añadió bicarbonato de :s dío sólido hasta que se saturó la capa acuosa. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno, que se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc 0:1:9 para dar 75 mg (21 por ciento) de un aceite amarillento claro. RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.50-1.75 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.40-287 (m, 5H), 3.60-3.74 (m, 2H), 4.0 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.23-7.62 (m, 11H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 28b.- Se sintetizó a continuación el p-toluensulfonato de 5-fenil-3-(3-pirrolidinilmetoxi)piridina, de la siguiente manera: A 75 mg (0.22 mmol) de 5-fenil-3-(1-bencil-3-pirrolidinilmetoxi)piridina, del paso 28a, se añadió 0.06 mL (0.55 mmol) de cloroformiato de 1-cloroetilo en 5 mL de cloroformo, a la temperatura ambiente, y se agitó la mezcla al reflujo durante 3.5 horas. Luego se añadió metanol a la mezcla de reacción y se dejó al reflujo la solución resultante durante otras dos horas. A continuación se eliminó los volátiles, al vacío. Se neutralizó el residuo con K2CO3 hasta pH 8, luego se extrajo con cloruro de metileno, y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno:metanol:NH4OH 10:1.5:1, para producir la base libre del compuesto del título. Se convirtió la base a la sal rriediante tratamiento con ácido p-toluensulfónico en etanol, para dar 50 mg (91 por ciento) del compuesto del título, p. f. 65-67°C. MS (DCI/NH3): m/z 255 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 1.98 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.25-3.64 (m, 4H), 4.17-4.30 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 750-7.70 (m, 7H), 7.90 (s amplia, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (s amplia, 1H). Análisis calculado para C15H18N2O'1.5C H8SO3: C, 62.09; H, 5.90; N, 5.47; Encontrado: C, 61.74; H, 6.23; N, 5.75.
EJEMPLO 29 DICLORHIDRATO DE 3-(6-METILPIRIDINIL-3-OXI)AZEPINA 29a.- l-bencilpíperidin-2-metanol. Se calentó al reflujo 3.45 g (30 mmol) de 2-piperidinmetanol y 4.53 g (42.7 mmol) de benzaldehído, en 100 mL de tolueno, durante cuatro horas. Se evaporó los volátiles a presión reducida y se disolvió el residuo en 100 mL de ácido acético. Se añadió a la solución 2.3 g (36 mmol) de NaBH3CN) y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó los solventes y se dividió el residuo en NaHCO3/acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluyente: 5% de etanol/cloruro de metileno, saturado con NH4OH) para dar 4.2 g (68 por ciento) del compuesto del título, como un aceite. RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.45 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 2.45 (t, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.098 (dd, 1H), 4.22 (d, 1H), 7.38 ppm (m, 5H); MS (CDI) m/z 206 (M + H) + . 29b.- 1-bencil-2-clorometilpiperidina Se trató una solución de 2.1 g (10.5 mmol) de 1-bencilpiperidin-2-metanol del ejemplo 29a, en 20 mL de cloruro de metileno, con 10.5 mL de 1M de HCl en éter. Se evaporó los solventes y se volvió a disolver la sal HCl resultante en 100 mL de cloruro de metileno. Se añadió 1.55 mL (21 mmol) de cloruro de tionilo, y se calentó la solución a 50°C durante 16 horas. Se evaporó los volátiles y se dividió el residuo en bicarbonato de sodio/cloruro de metileno. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para producir 1.6 g del compuesto del título crudo, como un aceite. RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.7 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7,6 ppm (m, 1H). 29c- 1-bencil-3-(6-metilpiridinil-3-oxi)perhidroazepina Se calentó una mezcla de 0.3 g (1.35 mmol) de 1-bencil-2-clorometilpiperidina del ejemplo 29b, 0.15 g (1.35 mmol) de 5-hidroxi-2-metilpiridina y 0.11 g (1.5 mmol) de KOH, en 2 ml de DMF a 65° durante dos horas. Luego se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano (1:1)) para dar 0.22 g (55 por ciento) de! compuesto del título, como un sólido blanco. RMN con 1H (CDCIs, 300 MHz) d 1.7 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.6-2.95 (m, 4H), 3.68 (c, 2H), 4.3 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.05 ppm (d, 1H); MS (DCl) m/z 297 (M + H)+. 29d.- Diclorhidrato de 3-(6-metilpiridinil-3-oxi)perhidro- azepina. Se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno, una solución de 0.3 g (1 mmol) de 1-bencil-3-(5-metilpiridinil-3-oxi)perhidroazepina del ejemplo 29c, en 10 mL de metanol, durante 48 horas, en presencia de 0.06 g de Pd/C. Se separó por filtración el catalizador y se evaporó el solvente. Se cromatografió el residuo obtenido, en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol/cloruro de metileno, saturado con NH4OH, para dar 0.08 g del compuesto del título, que se convirtió a la sal HCl. RMN con 1H (base libre) (CDCI3, 300 MHz) d 1.52 )(m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H); MS (DCl) m/z 207 (m +H) + . Análisis calculado para C12H17N2O«2HCI: C, 51.88; H, 6.88; N, 10.07; Encontrado: C, 51.40; H, 7.17; N, 9.87.
EJEMPLO 30 CLORHIDRATO DE 3-(6-FLUQR )PIRIDINiL'3-QXnPERHIDRO. AZEPINA Se preparó el compuesto del título de acuerdo con, los procedimientos de los ejemplos 29c y 29d, reemplazando con 2-fluoro-6-hidroxipiperidina la 2-metil-5-hidroxipiridina de aquellos. Se obtuvo el producto en un rendimiento de 14 por ciento en los dos pasos, incluyendo la conversión a la sal HCl; p. f. 121-122°C. RMN con 1H (base libre) (CDCI3, 300 MHz) d 1.52 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.82 ppm (m, 1H). MS(DCI) m/z 211 (M + H) + . Análisis calculado para C11H15N2OF,HCI: C, 53.55; H, 6.54; N, 11.35; Encontrado: C, 53.35; H, 6.50; N, 11.08.
EJEMPLO 31 6-CLORO-3-(3-(S)-PIRROLIDINILMETOXI)PlRIDINA 31a.- (S)-3-hidroxipirrolidina. Se agitó una mezcla de 15 g (84.7 mmol) de (S)-(-)-1-bencil-3-pírrolidinol (obtenible como se describió en J. Med. Chem., 1986, 29, 2504-2511), 1.5 g de Pd-C al 10% y 1 mL de HCl concentrado, en 150 mL de metanol, bajo 1 atmósfera de hidrógeno, a la temperatura ambiente, durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró para dar el compuesto del título como un jgU^^líl^jjfcjÉ aceite, adecuado para uso^n el siguiente paso. MS (CI/NH3) m/e 88 (M + H) + , 105 (M + NH4)\ 31b.- 4-metilbencensulfonato de (1-(4-metilbencensulfo-nil)-3-(S)-pirrolidiniloxi). Se trató una solución del producto del ejemplo 31a (84.7 mmol) en 250 mL de cloruro de metileno, con 58.3 mL (420 mmol) de trietilamina y 40.4 g (212 mmol) de cloruro de p-toluensulfonilo, y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción a 500 mL con cloruro de metileno, luego se lavó sucesivamente con agua, con bicarbonato de sodio al 5 por ciento y con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se cromatografió el residuo en cromatografía rápida sobre gel de sílice con 30 por ciento de acetato de etilo/hexano, para dar 26.1 g (78 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (CI/NH3) m/e 413 (M + NH4) + ; RMN con 1H (D2O, 300 MHz) d 1.89-2.08 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 4,92-4.97 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 4H). 31c- 1-(4-metilbencensulfonil)-3-(R)-pirrolidinonitrilo. Se trató una solución de 15.2 g (38.5 mmol) del producto del ejemplo 31b en 150 mL de DMF, con 2.89 g (57.8 mmol) de cianuro de sodio y 25 mL de agua, y se agitó a 100°C durante 16 horas. Se eliminó la mayor cantidad del solvente a presión reducida a 60°C, y se dividió el residuo con 80 mL de agua y 300 mL de cloruro de metileno. Se lavó con agua y con salmuera la capa orgánica, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en gel de sílice (40 por ciento de acetato de etilo/hexano) para dar 4.86 g (50 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (DCI/NH3): m/e 268 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 2.02-2.13 (m, 1H), 2.18- 2.29 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.31-3.47 (m, 3H), 3.65-3.71 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H). 31d.- ácido 1-(4-metilbencensulfonil)pirrolidin-3-carboxí- lico. Se trató una solución de 4.86 g (19.4 mmol) del producto del ejemplo 31c en 50 mL de etilenglicol, con 50 mL de una solución acuosa al 40 por ciento de KOH. Se agitó la mezcla de reacción a 130°C durante 3.5 horas, luego se enfrió a la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con 50 mL de agua y se acidificó con HCl concentrado. Se extrajo la mezcla con 3 x 100 mL de acetato de etilo. Se lavó con agua y con salmuera el extracto orgánico combinado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 4.98 g (95 por ciento) del compuesto del título crudo, como un sólido blanco. MS (DCI/NH3): m/e 270 (M + H)+ 2.87 (M + NH4)+ RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 2.03-2.12 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 2H), 3.41-3.46 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 3.52-3.58 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H). 31e.- 1-(4-metilbencensulfonil)pirrolidin-3-metanol Se enfrió a 0°C una solución del producto del ejemplo 31d (4.98 g (18.5 mmol) en 30 ml de THF anhidro y se trató con 27.8 mL de una solución 1M de borano en THF, que se añadió durante 30 minutos. Luego se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió lentamente 20 mL de una solución acuosa 1N de HCl para inactivar la reacción. A continuación se agitó la solución resultante durante la noche. Se eliminó los volátiles a presión reducida y se extrajo la fase acuosa estante con 4 x 80 mL de diclorometano. Se lavó con salmuera el extracto combinado de diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en gel de sílice (40 por ciento de acetato de etilo/hexano) para dar 4.33 g (92 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (CI/NH3): m/e 256 (M + H) + , 273 (M + NH4)+. RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.36 (t, J = 5 Hz, 1H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.86- 1.97 (m, 1H); 2.28-2.37 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04-3.10 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H). 31 f . - 3-metil-4-metilbencensulfonato de 1-(4-metilbencen- sulfonil)pirrolidina. Se trató una mezcla de 4.33 g (17.0 mmol) del producto del ejemplo 31e en 50 mL de cloruro de metileno, con 7.1 mL (51.0 mmol) de trietilamina y 4.86 g (25.5 mmol) de cloruro de p- toluensulipnilo, a la temperatura ambj,ente, durante 16 horas. ™e ! ' v ' diluyó la mezcla de reacción con 150 ml de cloruro de metileno, luego se lavó sucesivamente con agua, con bicarbonato de sodio al 5 por ciento y con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (30 por ciento de acetato de etilo/hexano) para dar 6.40 g (92 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (CI/NH3): m/e 410 (M + H)\ 425 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.48-1.53 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 1H); 2.45 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.92-2.98 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.23- 3.33 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 2H). 31 g .- 2-cloro-5-(1-(4-metilbencensulfonil)pirrolidinil-3- metoxi)piridina. Se combinó una solución de 892 mg (2.18 mmol) del producto del ejemplo 31 f en 20 mL de DMF, con 305 mg (5.45 mmol) de hidróxido de potasio y 353 mg (2.73 mmol) de 2-cloro-5- hidroxipiridina, y se agitó a 85°C durante 12 horas. Se eliminó el volumen del solvente bajo presión reducida a 60°C y se disolvió el residuo en una mezcla de 10 mL de agua y 100 mL de cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con agua y con salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano, para dar 710 mg (89 por ciento) del compuesto del título, como un sólido amarillo claro. MS (CI/NH3): m/e 367 (M + H) + , 384 (M + NH4)\ RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.65-1.77 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.19-3.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H), 3.25-3.38 (m, 2H), 3.40-3.46 (dd, J = 10 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.75-3.80 (dd, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04-7.08 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3 Hz, 1H). 31 h.- 2-cloro-5-(pirrolidinil-3-metoxi)piridina). Se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de 710 mg (1.94 mmol) del producto del ejemplo 31g en 10 mL de HBr/HOAc al 30 por ciento en peso en ácido acético. Se eliminó el exceso de reactivo a presión reducida y se disolvió el residuo en 80 mL de diclorometano, y se hizo básico con 10 mL de hidróxido de amonio saturado. Se extrajo la fase acuosa con 3 x 30 ml de diclorometano. Se lavó con salmuera el extracto combinado de diclorometano, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (90/10/1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) para dar 78 mg (19 por ciento) del compuesto del título como aceite amarillo claro. MS (CI/NH3): m/e 213 (M + H)\ 230 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.51-1.62 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.79-2.85 (d, J = 6, 11 Hz, 1H), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.12-3.18 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 3.86-3.98 (m, 2H), 7.17 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
EJEMPLO 32 P-TOLUENSULFONATO DE 2-CLORO-5-M -METILP1RROLIDINIL-3- METOXDPIRIDINA 32a.- 6-cloro-3-(1-metilpírrolidinil-3-metoxi)piridina. Se agitó a 65°C durante 16 horas una solución de 78 mg (0.368 mmol) del producto del ejemplo 31h, en una mezcla de 7 ml de 5 formaldehído al 37% en peso en agua, y 4 mL de ácido fórmico. Se eliminó los volátiles a presión reducida, a 45°C. Se recogió el residuo en 5 mL de NaOH 1N acuoso, y se extrajo con 3 x 30 mL de cloruro de metileno. Se lavó con salmuera el extracto de cloruro de metileno combinado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y 10 concentró. Se purificó el residuo en gel de sílice (95/5/05 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio) para dar 44 mg (53 por ciento) del compuesto del título, como un aceite amarillo claro. MS (CI/NH3) m/e 227 (M + H)+. 32b.- p-toluensulfonato de 2-cloro-5-(1-metilpirrolidinil-3- • 15 metoxi)piridina Se trató una solución de 39 mg (0.185 mmol) del producto del ejemplo 32a en 1 ml de acetato de etilo, con 37 mg (0.194 mmol) de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, a la temperatura ambiente, durante cinco minutos. Se añadió 30 mL de éter etílico y 20 se agitó la mezcla durante cinco minutos más. Se secó el sólido al • vacío para dar el compuesto del título, p. f. 75-77°C. MS (ESI + ): m/e 227 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 400 MHz) d 1.93-2.15 (m, 1H), 2.25- 245 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.98-3.12 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.58-3.95 (m, 2H), 4.05-4.19 (m, 2H), 25 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.44-7.47 (dd, J = 3.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C11H15N2CIO*C7H8O3S: C, 54.20; H, 5.81; N, 7.02; Encontrado: C, 53.98; H, 5.78; N, 6.79.
EJEMPLO 33 P-TOLUENSULFONATO DE 2.3-DICLORO-5-(PIRROLlDINIL-3- METOXDPIRIDINA 33a.- 2,3-dicloro-5-(1 -(4-metilbencensulfonil)pirrolidinil- 3-metoxi)piridina. Se trató una solución de 957 mg (2.34 mmol) del producto del ejemplo 31 f en 20 mL de DMF, con 389 mg (5.15 mmol) de hidróxido de potasio y 384 mg (2.34 mmol) de 2,3-dicloro-5-hidroxilpiridina, a 85°C, durante 16 horas. Se eliminó el volumen de DMF al vacío, a 60°C. Se disolvió el residuo en una mezcla de 10 mL de agua y 100 mL de cloruro de metileno. Se lavó con agua y con salmuera la capa orgánica, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (20 por ciento de acetato de etilo/hexano) para dar 672 mg (72 por ciento) del compuesto del título, como un sólido blanco. MS (CI/NH3): m/e 401 (M + H) + , 418 (M + NH4)+. RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.64-1.77 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.18-3.23 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.40-3.46 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.75-3.80 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3 Hz, 1H). 33b.- 2,3-dicloro-5-(pírrolidinil-3-metoxi)piridina. Se trató 673 mg (1.68 mmol) del producto del ejemplo 5 33a, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 31h, para dar 54 mg (13 por ciento) del compuesto del título, como un aceite amarillo pálido. MS (CI/NH3) m/e 247 (M + H) + . 33c- p-toluensulfonato de 2,3-dicloro-5-(pirrolidiníl-3- • metoxi)píridina. 10 Se combinó 50 mg (0.20 mmol) del producto del ejemplo 33b (50 mg, 0.20 mmol) con 41 mg (0.21 mmol) de monohidrato del ácido p-toluensulfónico, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 32b, para dar la sal, como un sólido blanco, p. f. 82-84°C. MS (ESI + ) f m/e 247 (M + H) + . RMN con H (D2O, 500 MHz) d 1.93-2.01 (m, 1H), 15 2.26-2.33 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.24-3.28 (dd, J = 7, 12 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.56-3.60 (dd, J = 8, 12 Hz, 1H), 4.10-4.14 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 4.19-4.22 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 3 Hz, 1H). 20 Análisis calculado para C10H12N2CI2O»1.15C7H8O3S»9,25 H2O: C, 48.21; H, 4.86; N, 6.23; Encontrado: C, 47.98; H, 4.77; N, 6.24.
EJEMPLO 34 25 2-CLORO-3-METIL-5-(3-(R)-PIRROHDINILMETOXnPIRIDINA 34a.- 3-(R)-pirrolidinometanol. Se hidrogenó a 4 atmósferas durante seis días una mezcla de 829 mg (4.04 mmol) de (3R)-1-[(R)-1-fenetil]-3- 5 (hidroximetil)pirrolidina, preparada como se describió en KJ. Med. Chem., 1990, 33, 71-77), 83 mg de paladio al 20 por ciento en peso sobre carbón activado, 1 mL de HCl concentrado en 15 mL de metanol. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró para dar el • compuesto del título como un aceite, adecuado para uso en el 10 siguiente paso. MS (CI/NH3) m/e 102 (M + H) + , 119 (M + NH4) + . 34b.- 1-(BOC)-3-(R)-pirrolidinometanol Se trató una solución de 352 mg (3.49 mmol) del producto del ejemplo 34a en 10 mL de diclorometano, con 1.45 mL (10.5 mmol) de trietilamina y 1.13 g (5.23 mmol) de dicarbonato de diterbutilo y • 15 se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó los volátiles a presión reducida y se disolvió el residuo en 50 mL de diclorometano, y se lavó con cloruro de amonio saturado, con carbonato de sodio saturado y con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró y se 20 purificó el residuo en gel de sílice (40 por ciento de acetato de # etilo/hexano) para dar 146 mg (21 por ciento) del compuesto del título, como un aceite amarillo claro. MS (CI/NH3): m/e 202 (M + H)\ 219 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 1.62- 1.72 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 25 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H). 34c- 4-metilbencensulfonato de 1-(BOC)-3-(R)- pirrolidinmetilo. Se trató una mezcla de 140 mg (0.697 mmol) del producto del ejemplo 34b en 5 mL de cloruro de metileno con 0.24 mL (1.74 mmol) de trietilamína y 166 mg (0.871 mmol) de cloruro de p-toluensulfonilo, a la temperatura ambiente, durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con 200 mL de cloruro de metileno, luego se lavó con agua, con bicarbonato de sodio al 5 por ciento y con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en gel de sílice (30 por ciento de acetato de etilo/hexano) para dar 160 mg (65 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (CI/NH3): m/e 356 (M + H) + , 373 (M + NH4)+. RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.44 (s, 9H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.97-3.03 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.23-3.40 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.90-4.03 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H). 34d.- 2-cloro-3-metil-5-(1-(BOC)-3-(R)-pirrolidinilmetoxi) piridina. Se trató una solución de 155 mg (0.437 mmol) del producto del ejemplo 34c en 6 mL de DMF con 61 mg (1.09 mmol) de hidróxído de potasio y 78 mg (0.546 mmol) de 2-cloro-3-metil-5- hidroxilpiridina, y se agitó a 85°C durante 16 horas. Se eliminó la DMF a presión reducida, a 60°C. Se disolvió el residuo en una mezcla de 10 mL de agua y 100 mL de cloruro de metileno. Se lavó con agua y con salmuera la capa orgánica, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para dar 124 mg (87 por ciento) del compuesto del título, como un sólido blanco. MS (CI/NH3): m/e 327 (M + H)+, 344 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.47 (s, 9H), 1.70-1.84 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 1H), 3.13-3.27 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3 Hz, 1H). 34e. 4-metilbencensulfonato de 2-cloro-3-metil-5-(3-(R)-pirrolidinilmetoxi)pirid¡na Se trató una solución de 117 mg (0.359 mmol) del producto del ejemplo 34d en 5 mL de cloruro de metileno, con 72 mg (0.377 mmol) de monohidrato del ácido p-toluensulfónico, y se calentó al reflujo durante 10 horas. Se eliminó el solvente en una corriente de nitrógeno y se trituró el residuo con 2 x 30 ml de éter para dar 120 mg (83 por ciento del compuesto del título, como un sólido blanco, p. f. 102-104°C. MS (ESI + ): m/e 227 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 500 MHz) d 1.92-1.99 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H); 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.23-3.27 (dd, J = 7, 12 Hz, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.54-3.59 (dd, J = 8, 12 Hz, 1H); 4.07-4.11 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 4.16-4.19 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 3 Hz, 1H). ?toéJká ¿.¿¡.,-1,...- fe&Wifef m |d|ttujj«y| Análisis calculado para CnH.sNzClO'l .45C7H8O3S*0.45 H2O: C 52.43; H, 5.72; N, 5.78; Encontrado: C, 52.11; H, 5.84; N, 5.88. [a]D25 = +0.60° (c = 0.50, MeOH).
EJEMPLO 35 4-METILBENCENSULFONATO DE 3-BROMO-2-CLORO-5-(3-(R)- PIRIDINILMETOX?PIRIDINA 35a.- 3-bromo-2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(R)-pirrolidinilmetoxi) piridina. Se preparó este compuesto de conformidad con el procedimiento del ejemplo 34d, reemplazando con 3-bromo-2-cloro-5-hidroxipiridina la 2-cloro-3-metil-5-hidroxipiridina de aquel. Se obtuvo el producto como un aceite amarillo, en rendimiento de 86 por ciento. MS (CI/NH3): m/e 391 (M + H) + , 408 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.47 (s, 9H), 1.70-1.87 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.13-3.27 (m, 1H), 3.30-3.53 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.50 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3 Hz, 1H). 35b.- 4-metilbencensulfonato de 5-bromo-6-cloro-3-(3-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina. Se desprotegió el producto del ejemplo 35a y se convirtió a la sal de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34e, para dar el compuesto del título en rendimiento de 77 por ciento. MS (CI/NH3): m/z 308 (M + 1)+. RMN con 1H (300 MHz MeOH-d4) d 1.8-2.0 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.1-3.6 (m, 4H), 4.05-4.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.1 d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C10H?2BrCIN2O«C7H8O3S: C, 44.00; H, 4.31; N, 6.04; Encontrado: C, 44.24, H, 4.22; N, 6.10.
EJEMPLO 36 36a.- 3-bromo-2-cloro-5-(1 -metí l-3-(R)-pirrol id ini I metoxi) piridina. Se agitó a 65°C durante 16 horas una solución de 100 mg (0.256 mmol) del producto del ejemplo 35a en una mezcla de 7 mL de formaldehído al 37 por ciento en peso en agua, y 4 ml de ácido fórmico. Se eliminó el exceso de los reactivos a presión reducida, a 45°C. Se recogió el residuo en 10 mL de solución acuosa 1N de NaOH y se extrajo con 3 x 30 ml de cloruro de metileno. Se lavó con salmuera el extracto combinado de cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en gel de sílice (95/5/0.5 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio, para dar 46 mg (59 por ciento) de un aceite amarillo claro. MS (CI/NH3) m/e 305 (M + H) + . 36b.- 4-metilbencensulfonato de 3-bromo-2-cloro-5-(3-(R)-pirrolidinilmetoxi) piridina.
Se convirtió 46 mg (0.151 mmol) de producto del ejemplo 36a, a la sal toluensulfonato, siguiendo el procedimiento del ejemplo 32b, para dar el compuesto del título, como un sólido blanco, higroscópico. MS (ESI + ): m/e 305 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 500 MHz) d 2.01-2.09 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 4H), 4.06-4.09 (dd, J = 6, 10 Hz, 2H), 4.12-4.15 (dd, J = 5.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2 Hz, 1H). 10 Análisis calculado para C11H14N2BrCIO'C7H8O3SO.45H2O C, 44.49; H, 4.75; N, 5.77; Encontrado: C, 44.43; H, 4.75; N, 5.54. [ ]25D = -2.9° (c = 3.4, MeOH). • 15 EJEMPLO 37 4-METILBENCENSULFONATO DE 2-CLORO-5-(3-(R)-PIRROLIDINIL METOXDPIRIDINA Se preparó este compuesto siguiendo el procedimiento de 20 los ejemplos 34d y 34e, reemplazando con 2-cloro-5-hidroxipiridina • la 2-cloro-3-metil-5-hidroxipiridina de aquellos. Se obtuvo el producto como un sólido blanco; p. f. 137-139°C. MS (CI/NH3): m/e 213 (M + H) + . RMN con 1H (D2O, 400 MHz) d 1.92-2.02 (m, 1H), 2.26.234 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.89-2.96 25 (m, 1H), 3.24-3.29 (dd, J = 7, 12 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.46- láj^^áÁ^kMmá 3.52 (m, 1H), 3.55-3.60 (dd, J = 8, 12 Hz, 1H), 4.10-4.14 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 4.18-4.22 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47-7.50 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C10H13N2CIO»C7H8O3S: C, 53.05; H, 5.50; N, 7.28; Encontrado: C, 52.91; H, 5.36; N, 7.16. [a]25D = +1.45° (c = 0.55, MeOH).
EJEMPLO 38 4-METILBENCENSULFONATO DE 2-FLUORO-5-.3-(R)- PIRROLIDI ILMETOXDPtRIDINA Se preparó este compuesto de acuerdo con el procedimiento de los ejemplos 34d y 34e, reemplazando con 2-fluoro-5-hidroxipiridina (NCK Chemicals, Dinamarca), la 2-cloro-3-metil-5-hidroxipirídina de aquellos. Se obtuvo el producto como un sólido blanco, p. f. 108-110°C. MS (CI/NH3): m/z 197 (M + H) + , 344 (M + NH4)\ RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.93 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.24 (ddd, J = 9, 6, 3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H).
EJEMPLO 39 4-METILBENCENSULFONATO DE 2-CLORO-5-, 3-( S ,- ^ &!!*É £éá PIRROLIDINILMETOXIIPIRIDINA 39a.- 1-(BOC)-3-(S)-pirrolidinmetanol. Se preparó este compuesto de manera análoga a los procedimientos de los ejemplos 34a y b, partiendo con (3S)-1-[(R)-1- 5 fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina (preparada como se describió en J. Med. Chem., 1990, 33, 71-77), para dar el compuesto del título en rendimiento de 64 por ciento. MS (DCI/NH3): m/z 202 (M + H)+. RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.56 (s, 9H), 1.6-1.7 (m, 1H); 1.9-2.05 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.25-3.75 (m, 5H). 10 39b.- Metansulfonato de 1-(BOC)-3-(S)-pirrolidinometilo Se disolvió 450 mg (2.23 mmol) del alcohol del ejemplo 39a en 10 mL de THF y se enfrió a 0-5°C. Se añadió 225.8 mg (2.23 mmol) de trietilamina, seguida por 256 mg (2.23 mmol) de cloruro de metansulfonilo. Se dejó calentar la solución a la temperatura • 15 ambiente durante 5 horas, luego se dividió con 30 mL de salmuera y 50 mL de acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y al vacío para dejar 575 mg (87 por ciento) del compuesto del título crudo, como un aceite, adecuado para usarlo en la siguiente reacción. MS (DCI/NH3): m/z 297 (M + ). 20 RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.56 (s, 9H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.95- • 2.1 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.30- 3.65 (m, 3H), 4.1-4.3 (m, 2H). 39c- 2-cloro-5-(1-(BOC)-3-pirrolídin¡lmetoxi)piridina. Se disolvió 272 mg (1.93 mmol) de 2-cloro-5- 25 hidroxipiridina en 5 mL de DMF seca y se enfrió en un baño de hielo.
Se añadió 1.6 mg (5 mmol) de carbonato de cesio y 540 mg (1.93 mmol) del producto del ejemplo 39b, y se calentó la mezcla a 90°C durante 2.5 horas. Se inactivo la mezcla de reacción con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se purificó el compuesto en una columna de gel de sílice (80:20 de pentano-acetato de etilo) para dar 330 mg (55 por ciento) del compuesto del título. MS (DCI/NH3): m/z 313 (M + H) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.45 (s, 9H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.5-2.75 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.90-4.0 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3 Hz, 2H). 39d.- 4-metilbencensulfonato de 2-cloro-5-(3-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina. Se calentó 330 mg (1.05 mmol) del producto del ejemplo 39c al reflujo con 200 mg (1.05 mmol) de ácido p-toluensulfónico en 50 ml de acetato de etilo. Después de 2.5 horas se enfrió la mezcla para producir 188 mg (47 por ciento) de cristales blancos de la sal del título, p. f. 144-145°C. MS (DCI-NH3) m/z 213 (M + H) + . RMN con 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.84-2.0 (m, 1H), 2.14- 2.30 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.76-2.92 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.50-3.6 (m, 2H), 3.95 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.5-d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 3 Hz, 1H), 9.25 (s amplia, 1H). Análisis calculado para C10H13CIN2O«C7H8O3S aBBÍ MÍÍÉÍMMfta^HBa¡ C, 53.05; H, 5.46; N, 7.28. Encontrado: C, 52.79; H, 5.47; N, 7.26. [a]D23 -1.49° (c 0.69, MeOH).
EJEMPLO 40 4-METILBENCENSULFONATO DE 2-FLUORO-5-(3-(S)- PIRROLIDINILMETOXI.PIRIDtNA Se preparó el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 39c y d, usando 2-fluoro-5- hidroxipiridina (NCK Chemicals, Dinamarca) en lugar de la 2-cloro-5- hidroxipíridina; p. f. 109-110°C. MS (DCI/NH3): m/z 197 (M + H) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.85-2.0 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.75-2.92 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.42-3.62 (m, 2H), 3.95 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 9 Hz, Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 3H), 9.25 (s amplia, 1 H). Análisis calculado para C10H13FN2O»C7H8O3SO.25H2O: C, 54.75; H, 5.81; N, 7.51; Encontrado: C, 54.85; H, 5.56; N, 7.59. [a]D23 -4.65° (c 02, MeOH).
EJEMPLO 41 4-METILBENCENSULFONATO DE 3-BROMO-2-C LORO-5-.3-( S , • PIRROLIDINILMETOXI.PIRIDINA 41a.- 3-bromo-2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(S)-pirrolidínilmetoxi) piridina La condensación de 3-bromo-2-cloro-5-hidroxipiridina con 5 metansulfonato de 1-(BOC)-3-(S)-pirrolidinometilo, del ejemplo 39b, siguiendo el procedimiento del ejemplo 39c, produjo el compuesto del título en rendimiento de 85 por ciento, después de cromatografiar sobre gel de sílice (5% de EtOAc-pentano). MS (DCI/NH3): m/z 408 • (M + 1) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 1.7-1.9 (m, 10 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.60-2.76 (m, 1H), 3.12-3.65 (m, 4H), 3.95- 4.15 (m, 2H), 7.8 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3 Hz, 1H). 41b.- 4-metilbencensulfonato de 3-bromo-2-cloro-5-(3- (S)-pirrolidinilmetoxi)piridina. Se hizo pasar el producto del ejemplo 41a a través del 15 procedimiento del ejemplo 39d, para dar la sal como un sólido cristalino blanco, en rendimiento de 58%. MS (DCI/NH3): m/z 291/293/295 (M + H)\ RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1.85-2.0 (m, 1H), 2.2-2.35 (m, 1H), 2.8-2.95 (m, 1H), 3.1-3.6 (m, 4H), 4.05- 4.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (d, J 20 = 3 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 3 Hz, 1H). • Análisis calculado para C?0H12BrCIN2O»C7H8O3S: C, 44.03; H, 4.35; N, 6.04; Encontrado: C, 44.21; H, 4.38, N, 5.90. 25 EJEMPLO 42 CLORHIDRATO DE 2-C ORO'5»(3-(S.»P ? t? iLMETfif»i^ PIRIDINCARBOXiALDEHÍDO 42a.- 2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(S)-pirrolidinilmetoxi)-3«piridin carboxialdehído. Se enfrió a -78°C una solución de 275 mg (0.67 mmol) del producto del ejemplo 41a en 100 mL de THF anhidro y 0.21 mL (2.7 mM) de DMF, bajo N2. Se añadió n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.86 mL, 2.16 mM) y se agitó la solución amarilla durante veinte minutos a -78°C; luego se dejó calentar hasta -20°C. Se inactivo la reacción con 50 mL de salmuera y se extrajo con 3 x 150 mL de EtOAc. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (2-10% de EtOAc-pentano) para dar 235 mg (37 por ciento) del compuesto del título, MS (DCI/NH3): m/z 358 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1,7-1.9 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.15-3.7 (m, 4H), 3.9-4.1 (m, 2H), 7.08 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3 Hz, 1H). 42b.- Clorhidrato de 2-cloro-5-(3-(S)-pirrolidinilmetoxi)-3-piridincarboxialdehído. Se trató 190 mg (0.53 mM) del producto del ejemplo 42a con 0.8 mL de HCl 4N en dioxano, y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Apareció un precipitado blanco. Se eliminó el solvente al vacío, y se disolvió el residuo en 3 mL de EtOH caliente. Se añadió 6 mL de acetato de etilo y se dejó enfriar lentamente la solución hasta la temperatura ambiente y, finalmente, en el refrigerador durante la noche. Se filtró el sólido amarillo pálido y se lavó con EtOAc, luego se secó para dar 38 mg (28 por ciento) del compuesto del título. MS (DCI/NH3): m/z 241 (M + H) + . RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1.9-2.05 (m, 1H), 2.2-2.35 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.15-3.36 (m, 4H); 4.05-4.25 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.05 (d, J * 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C11H13CIN2O2«HCI: C. 47.67; H, 5.09; N, 10.11; Encontrado: C, 47.67; H, 4.88; N, 10.15.
EJEMPLO 43 CLORHIDRATO DE 2-CLORO-3-HIDROXIMETIL-5-(3*(S)- PIRROHDI ILMETOXDPIRIDtNA 43a.- 2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(S)-pirrolidinilmetox?)-3-hidroximetilpiridina. Se trató 100 mg (0.28 mM) del producto del ejemplo 42a con 52.46 mg (1.4 mM) de NaBH4 en 35 ml de etanol absoluto, y se agitó a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se eliminó el solvente al vacío y se dividió el residuo incoloro entre 20 mL de HCl 0.5 N y 50 ml de EtOAc. Se extrajo la capa acuosa con 2 x 50 mL de EtOAc y se combinó los extractos y se los lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 90 mg (90 por ciento) del compuesto del título. MS (DCI/NH3): m/z 360 (M + NH4) + . RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1,48 (m, 9), 1.75-1.9 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.65-2.8 (m, 1H), 3.15-3.65 (m, 4H), 4.0-4.18 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.58 (d, J 3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3 Hz, 1H). 43b.- Clorhidrato de 2-cloro-3-hidroximetil-5-(3-(S)-pírrolidinilmetoxi)piridina. Se convirtió el producto del ejemplo 43a al compuesto del título, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 42b. MS (DCI/NH3): m/z 243 (M + H) + . RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1.9-2.05 (m, 1H), 2.2-2.35 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.18-3.6 (m, 4H), 4.08-4.25 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.62 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para CHHTSCINÍ-O^HCI?.SH?O: C, 45.85; H, 5,95; N, 9,72; Encontrado: C, 45.83; H, 5.56; N, 9.55.
EJEMPLO 44 CLORHIDRATO DE 2-CLORO-3-(METOXIIMINOMETIL)-5-(3-(5,. PIRROLIDI iLMETOXnPlRIDINA 44a.- 2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(S)-pirrolidinilmetoxi)-3- (metoxiiminometil)piridina. Se trató una solución de 100 mg (0.28 mmol) del producto del ejemplo 42a en 20 ml de EtOH al 80 por ciento en agua, con ák»»áiáMmáit m 116.9 mg (1.4 mmol) de clorhidrato de metoxilamina y 190.5 mg (1.4 mmol) de NaOAc, y se calentó durante dos horas a 60°C. Se eliminó al vacío el solvente y se dividió el residuo entre 30 mL de EtOAc y 10 ml de salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dejar 80 mg (74 por ciento) de un sólido cristalino blanco. MS (DCI/NH3): m/z 387 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.7-1.9 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H); 2.6-2.8 (m, 1H), 3.1-3.7 (m, 4H), 3.9-4.05 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 7.68 (d, J * 3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H). 44b.- Clorhidrato de 2-cloro-3-(metoxiiminometil)-5-(3- (S)-pirrolidinilmetoxi)piridina. Se convirtió el producto del ejemplo 44a a la sal HCl como se describió para el ejemplo 42b. MS (DCI/NH3): m/z 270 (M + H) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 2.0-2.15 (m, 1H), 2.3-2.45 (m, 1H), 2.9-3.08 (m, 1H), 3.05-3.7 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H). Análisis calculado para C12H16CIN3O2*HCI: C, 47.07; H, 5.60; N, 13.72. Encontrado: C, 46.83; H, 5.61; N, 13.44.
EJEMPLO 45 CLORHIDRATO DE 2-CLORO-5-(3-(R).PIRROL»PiNILMETOXn-3. PIRI DI NCARBOXI ALDEHIDO 45a. 2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(R)-pirrolidinilmetoxi)-3- pirídíncarboxíaldehído. Se usó el procedimiento del ejemplo 42a, reemplazando con (R)-5-bromo-6-cloro-3-(1 -[BOC] pirrol idin i l-3-metoxi)pirídina del ejemplo 35a, el enantiómero (S). Se obtuvo el producto del título en rendimiento de 51%. MS (DCI/NH3): m/z 358 (M + H) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.48 (m, 9H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.15-3.65 (m, 4H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.65 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3 Hz, 1H). 45b.- Clorhidrato de 2-cloro-5-(3-(R)-pirrolidinil-3- metoxi)-3-piridincarboxialdehído. Convirtiendo el producto del ejemplo 45a a la sal, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 42b, se forma el compuesto del título.
EJEMPLO 46 CLORHIDRATO DE 2-CLORO-3-HIDROXIMETIL-5-(3-(R)- PIRROLIDINILMETOXnPlRIDINA 46a.- 2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(R)-pirrolidinilmetoxi)-3- hidroximetilpiridina. Se usó el procedimiento del ejemplo 43a, reemplazando con 2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(R)-pirrolídinilmetoxi)-3- piridincarboxialdehído del ejemplo 45a, el enantiómero S descrito allá. MS (DCI/NH3): m/z 360 (M + H) + . RMN con 1H (300 MHz, MeOH- d4) d 1.48 (s, 9H), 1.72-1.9 (s, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.15-3,65 (m, 4H), 4.0-4.12 (m, 2H), 7.58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3 Hz, 1H). 46b.- Clorhidrato de 2-cloro-3-hidroximetil-5-(3-(R)- pirrolidinilmetoxi)piridina. Se convirtió el producto del ejemplo 46a a la sal de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 42b. MS (DCI/NH3): m/z 360 (M + NH4) + . RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1.48 (s, 9H), 1.72-1.9 (s, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.15- 3.65 (m, 4H), 4.0-4.12 (m, 2H), 7.58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C11H15CIN2O2«HCI: C, 47.33; H, 5.78; N, 10.03; Encontrado: C, 47.23; H, 5.59; N, 9.74. [a]o = +7.69 (c 0.13, MeOH).
EJEMPLO 47 CLORHIDRATO DE 2-CLORO-5-(3-(R)-PIRROLiDiNiLMETOXI)-3- PIRI DI NC ARB ALDOXI A 47a.- 2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(R)-pirrolidinilmetoxi)-3- piridincarb aldoxima. Se usó el procedimiento del ejemplo 44a, reemplazando el clorhidrato de hidroxilamina el clorhidrato de metoxilamina, y con (R)-2-cloro-5-(1-[BOC]pirrolidinil-3-metoxi)-3-piridincarboxíaldehído el enantiómero S descrito allí. Se obtuvo el compuesto del título en rendimiento de 64 por ciento. MS (DCI/NH3): m/z 373 (M + NH4)\ RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1.75-1.9 (m, 1H), 2.02-2.2 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.12-3.65 (m, 4H), 4.0-4.15 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.32 (s, 1H). 47b.- Clorhidrato de 2-cloro-5-(3-(R)-pirrolidinilmetoxi)-3- piridincarbaldoxima Se convirtió el producto del ejemplo 47a a la sal HCl de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 42b. MS (DCI/NH3): m/z 256 (M + H) + . RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1.82-2.05 (m, 1H), 2.2-2.35 (m, 1H), 2.8-2.95 (m, 1H), 3.15-3.6 (m, 4H), 4.05-4.25 (m, 2H), 7.82 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). Análisis calculado para C11H14CIN3O2«HCI: C, 45.22; H, 5.17; N, 14.38; Encontrado: C, 45.34; H, 521; N, 14.07. [a]D +1-8 (c, 0,17, MeOH).
EJEMPLO 48 BISU-METILBENCENSULFONATO) DE 3-AMINOMETIL-2-CLORO-5» (3-(R)-PIRROLIDI ILMETOXI)PIRIDlNA 48a.- Metansulfonato de 2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(R)- pirrolidinilmetoxi)piridin-3-metilo Se enfrió a 0°C una solución de 180 mg (0.5 mmol) del producto del ejemplo 46a en 10 mL de THF y se trató con 0.7 mL (0.5 mmol) de trietilamina y 0.39 mL (0.5 mmol) de cloruro de metansulfonilo. Se dejó calentar la solución a la temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre 10 mL de salmuera y 40 mL de acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio al 5%, con salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a 190 mg (87 por ciento) de un aceite. MS (DCI/NH3): m/z 438 (M + NH4) + . RMN con 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H), 1.7-1.88 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.6-2.75 (s, 3H), 3.1-3.7 (m, 4H), 3.9-4.05 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3 Hz, 1H). 48b.- 3-azidometil-2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(R)-pirrolidinil- metoxi)piridína Se trató una solución de 190 mg (0.43 mmol) del producto del ejemplo 48a en 3 ml de DMF anhidra, con 280 mg (4.3 mM) de NaN3 a 65°C durante dos horas. Se diluyó la mezcla de reacción con 20 mL de salmuera y se extrajo en 3 x 50 mL de EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dejar 165 mg (100 por ciento) de un aceite amarillo, que fue usado directamente en el siguiente paso. MS (DCI/NH3): m/z 385 (M + NH4) + . RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1.48 (s, 9H), 1.75- 1.92 (s, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.62-2.78 (m, 1H), 3.15-3.65 (m, 4H), 4.0-4,12 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3 Hz, 1H). 48c- 3-(BOC-amino)metil-2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(R)- pirrolidinil-3-metoxi)piridina.
Se trató una solución de 165 mg (0.43 mmol) del producto azida del ejemplo 48b en 10 mL de THF y 0.2 mL de agua, con 124 mg (0.47 mM) de trifenilfosfina a 70°C durante una hora. Se enfrió la solución a la temperatura ambiente y se añadió 103.23 mg (0.47 mmol) de dicarbonato de diterbutilo, y se agitó la solución durante 16 horas. Se eliminó el solvente al vacío y se purificó el residuo sobre gel de sílice (2:1 hexanos-EtOAc) para dar 131 mg (66 por ciento del compuesto del título. MS (DCI/NH3): m/z 459 (M + NH4) + . RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1.48 (s, 18H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.05-2,2 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.10-3.65 (m, 4H), 3.95-4.05 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3 Hz, 1H). 48d.- bis(4-metilbencensulfonato de 3-aminomet?!-2-cloro-5-(3-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina. Se trató una solución de 130 mg (0.29 mmol) del producto del ejemplo 48c en 10 mL de EtOAc con 118 mg (0.61 mmol) de monohidrato del ácido p-toluensulfónico, y se calentó la solución al reflujo durante cuatro horas. Se concentró al vacío la solución y se trituró el residuo con 5 mL de EtOAc para producir 77 mg (44 por ciento) del compuesto del título como un sólido espumoso. MS (DCI/NH3): m/z 242 (M + H) + . RMN con 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 1.86-2.05 (m, 1H), 2.2-2.35 (m, 1H), 2.8-2.98 (m, 1H), 3.15-3.6 (m, 4H), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.25 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 8.25 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3 Hz, 1H), Análisis calculado para C?1H16CIN3O»2C7H8O3S: C, 51,23; H, 5.50; N, 7.17; Encontrado: C, 51.13; H, 5.43; N, 6.84. EJEMPLO 49 4-METiLBENCENSULFONATO DE 2-CLORO-5«(3-(R)-PIRROL!DlNIL. METOXnPIRIDIN-3-NITRILO 49a.- 2-cloro-3-cia no-5-(1-BO C-3-(R)-pi rrolid ini I metoxi )- piridina. Se añade a un matraz secado a la llama, purgado con nitrógeno, 5-bromo-6-cloro-3-(1 -[BOC]-3-(R)-pirrolidinilmetox¡)- piridina del ejemplo 35a, Zn(CN)2 y tetracis(trifenílfosfina)paladio(0). Se añade DMF desgasificada y se calienta la mezcla a 80°C durante 16 horas. Se divide la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso y EtOAc, y se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo sobre sílice y se convierte para dar el compuesto del título. 49b.- 4-Metilbencensulfonato de 2-cloro-5-(3-(R)-pirrolí- dinilmetoxi)piridin-3-nitrilo. Se somete el producto del ejemplo 49a al procedimiento del ejemplo 48d para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 50 DICLORHIDRATO DE 3-(PIRROLIDINIL-3-METOXnPIRIDINA Se hizo pasar 1-pirrolidin-3-metanol racémico (J. Chem. Soc, 1959, 851-854) a través de los procedimientos de los ejemplos 34b-d, reemplazando con 3-hidroxipiridina la 2-cloro-3-metil-5- hidroxipiridina del ejemplo 34d. Se convirtió el producto a la sal de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 42b para dar el compuesto del título, p. f. 168-171°C. RMN con 1H (300 MHz, D2O) d 2.01 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.2-3.6 (m, 3H), 4.31 (d de AB cuarteta, J = 9, 6 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 9.5 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 9.3, 1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 3 Hz, 1H).
EJEMPLO 51 PtCLORHIDRATO DE 3-(1-METILPIRROLiDINIL-3-METOXI)PIRIDINA Se metilo el producto del ejemplo 50 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 36a y se convirtió el producto a la sal por medio del procedimiento del ejemplo 42b. RMN con 1H (300 MHz, D2O) d 2.0-2.5 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.0-3.4 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 8.16 (d amplia, J = 9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 3 Hz, 1H).
EJEMPLO 52 DICLORHIDRATO DE 2-METIL-3-(3-(R)-PIRROLiDINILMETOXI) PIRIDINA Se condensó el producto del ejemplo 34c con 2-metil-3-hidroxipiridina, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34d. Se desprotegió la 2-metil-3-(1-[BOC]-3-(R)-pirrolídinilmetoxi)piridina y se la convirtió a la sal de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 42b, para dar el compuesto del título como un aceite higroscópico. MS (CI/NH3): m/z 193 (M + H) + . RMN con 1H (300 MHz, CD3OD) d 2.02 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.20-3.64 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 6 Hz, 1H).
EJEMPLO 53 CLORHIDRATO DE 5-(N.BENZOILAMINO)METIL)»6-CLORO«3«(3»(R)- PIRROLIDINILMETOXnPlRIDINA 53a.- 5-(N-benzoilamino)metil)-6-cloro-3-(1-(BOC)-3-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina. Se trata la 3-azidometil-2-cloro-5-(1-[BOC]-3-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina del ejemplo 48b con una cantidad equimolar de trifenilfosfina en THF húmedo, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48c Se enfría la solución y se trata con trietilamina y cloruro de benzoílo. Se concentra la mezcla y se purifica el residuo mediante cromatografía en sílice, para dar el compuesto del título. 53b.- Clorhidrato de 5-(N-benzoilamino)metil)-6-cloro-3-(3-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina. Se trata el producto del ejemplo 53a con HCl en EtOAc y se cristaliza el precipitado para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 54 Se preparó el diclorhidrato de 5-bromo-6-fluoro-3-(3-(S)- pirrolidinilmetoxi)piridina de la siguiente manera: 54a.- Se preparó primero 5-hidroxi-3-bromo-2-(4- nitrofenilazo)piridina de la siguiente manera. Se disuelve 5-bromo-3- piridinol e hidróxido de potasio (Fisher Scientific) en 200 mL de agua. Se añade una suspensión de tetrafluoroborato de p- nitrobencendiazonio (J. Org. Chem., tomo 44, No, 9, 1979, páginas 1572-1573) y se agita la mezcla durante una hora, se diluye con 50 mL de ácido acético y se filtra. Se deja secar al aire el producto crudo, luego se cromatografía (gel de sílice, cloroformo/metanol, 95:5 a 90:10) para dar 5.45 g (33.7 por ciento del compuesto del título. MS (DCI/NH3): m/e 323-325 (M + H)\ RMN con 1H (D6DMSO, 300 MHz) d 8.48-8.43 (m, 2H), 8.21-8.20 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 8.09- 8.06 (m, 2H), 7.72-7.71 (d, J = 2.37 Hz, 1H). 54b.- Se preparó a continuación 5-hidrox?-3-bromo-2- aminopiridina de la siguiente manera. Se suspende 5.0 g (15.8 mmol) del compuesto del paso 54a anterior y 25 g (111 mmol) de cloruro de estaño (Aldrich) en 250 mL de HCl concentrado y 150 mL de metanol, y se calienta al reflujo durante una hora. Se enfría la mezcla a 0°C y luego se filtra. Se neutraliza la solución con 180 g de bicarbonato de sodio y se extrae con 4 x 200 mL de acetato de etilo. Se lava los extractos con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se cromatografía el residuo (gel de sílice; cloroformo/metanol/hidróxido de amonio, 95:5:0.5 a 9:10:1) para dar ¿Ü^jl Ifc ü 3.3 g del compuesto del título junto con una cantidad sustancial de cloruro de estaño. MS (DCI/NH3): m/e 189, 191 (M + H) + . RMN con 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.57-7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H). 54c- Se preparó entonces 3-bromo-2-fluoro-5- hidroxipiridina de la siguiente manera: Se disuelve 3.0 g (15.9 mmol) del compuesto del paso 54b anterior en 50 mL de piridina HF (Aldrich) y se enfría a 0°C bajo nitrógeno y se añade en porciones 1.09 g (15.8 mmol) de nitrito de sodio durante 20 minutos. Se calienta la reacción a 50°C durante una hora, se enfría a 0°C y luego se hace básica con hidróxido de sodio al 20 por ciento. Se lava la fase acuosa con 5 x 100 mL de cloruro de metileno, se neutraliza con HCl (a pH = 7) y se extrae con 5 x 100 mL de acetato de etilo. Se seca estos extractos sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío para producir el compuesto del título como un sólido color canela. MS (DCI/NH3): m/e 192-194 (M + H) + . RMN con 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9.20-9.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H). 54d.- Se preparó a continuación 3-bromo-2-fluoro-5-(1- BOC-3-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina, de la siguiente manera: Se hizo reaccionar una muestra de 1-BOC-3- (S)pirrolidinometano, preparada como se describió más atrás, y de 3- bromo-2-fluoro-5-hidroxipíridina, preparada como se describió en el paso b anterior, con trifenilfosfina y DEAD en THF, a la temperatura ambiente, durante 16 horas, para dar el compuesto del título. 54.de.- Se preparó diclorhidrato de 3-bromo-2-fluoro-5-(3-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina, de la siguiente manera: Se eliminó el grupo BOC del compuesto del paso 54d, mediante tratamiento con TFA en cloruro de metileno, para dar la base libre del compuesto del título. Se convierte la base a la sal mediante tratamiento con etanol saturado con cloruro de hidrógeno. Se eliminó los solventes al vacío, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 55 Se prepara díclorhidrato de 3-bromo-2-fluoro-5-(3-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina mediante los procedimientos de los ejemplos 54d y 54c, reemplazando con 1-BOC-3- (R)pirrolidinometanol el enantiómero (S) descrito en ellos.
EJEMPLOS 56-61 Por analogía con los procedimientos de los ejemplos 42, 48 y 53, utilizando la 3-bromo-5-(1-BOC-3-pirrolidinilmetoxi)piridina apropiada, de los ejemplos 27a, 35a, 41a, 54d o 55, y reemplazando el cloruro de benzoílo del ejemplo 53a con el agente acilante mostrado en la siguiente Tabla 1, se puede preparar los compuestos deseados que tienen R17 y R18 como se describe en la Tabla 1, Para las estructuras encima de la Tabla 1, cada uno de m y n es un entero de 1 a 6, donde la suma de n + m <.7, y R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, propargilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclos no aromáticos y cicloalquilalquilo.
TABLA 1 Ei, No. * R17 Aqente acilante R18 56 (R) F anhídrido acético acetilo 57 (S) F cloruro de 6-cloro- 6-clorohexanoílo hexanoílo 58 (R) Cl formiato de etilo H 59 (S) Cl dicarbonato de dimemetoxilo tilo. 60 (R) H cloruro de furoílo furanilo 61 (S) H cloruro de 3-nico- 3-p?pd?lo tinoílo.
EJEMPLOS 62-67 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 53, reemplazando su material de partida, 5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-3-(S)piridinil-metoxi)piridina con los materiales de partida que tienen las estructuras mostradas anteriormente para la Tabla 1, con sustituyentes como en la Tabla 2 que sigue, y reemplazando el cloruro de benzoílo del paso 53a con los reactivos acilantes mostrados en la Tabla 2, se puede preparar los compuestos deseados 62-67 que tienen R17 y R 8 como se describe en la Tabla 2.
TABLA 2 Ei. No. R 17 Aqente acilante R 18 62 (R) cloruro de 3-f enil- 2-feniletilo propionoílo 63 (S) cloruro de 4-cloro- 4-clorofenilo benzoílo. 64 (R) Cl cloruro de 3-nitro- 3-nitrofenilo benzoílo. 65 (S) Cl ácido 2-pirrol-carbo- 2-pirrolilo xílico + EDC 66 (R) H ácido 5-nitro-2-furan- 5-nitrofuranilo carboxílico + EDC 67 (S) H ácido 2-pirazín-car- 2-pirazinilo boxílico + EDC.
EJEMPLO 68 Se preparó clorhidrato de 3-benzoil-2-cloro-5-(3-(S)- ii?¿i .iil^ pirrolidinilmetoxi)piridina, de la siguiente manera: 68a. Se preparó primero 3-benzoil-1-cloro-5-(1-BOC-3- (R)-pirrolidinilmetoxi)piridina, de la siguiente manera: Se trata la 2-cloro-3-cíano-5-(1-BOC-3-(R)- pirrolidinilmetoxi)piridina del ejemplo 49a en éter anhidro a 0°C con 1.5 equivalentes de bromuro de fenilmagnesio en éter y se mantiene la agitación a 0°C hasta 35°C, hasta que se haya consumido en gran medida el nitrilo. Se evapora el solvente y se trata el residuo con 2M de sulfato ácido de potasio acuoso, para hidroiizar la imina intermedia. Se hace básica la solución con carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. Se seca los extractos combinados (Na2SO4) y se concentra a un residuo que se cromatografía (gel de sílice) para dar el compuesto del título. 68b.- Se preparó a continuación el clorhidrato de 3-benzoil-2-cloro-5-(3-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina, de la siguiente manera: Se disuelve 3-benzoil-2-cloro-5-(1-BOC-3-(S)-pirrolidínilmetoxi)piridina del paso 68a en 10 mL de cloruro de metileno. Se enfría la mezcla a 0°C, se añade TFA (10 mL) y se agita la reacción durante 45 minutos, a medida que se calienta a la temperatura ambiente. Se concentra al vacío la mezcla y se recoge en una cantidad mínima de agua. Se hace básica la mezcla acuosa con 15% de NaOH y se extrae con 200 mL de cloruro de metíleno, que se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se cromatografía el residuo (en gel de sílice) para dar la amina libre.
""¿'AJI'J. J "?üí?f **S"' ."á- - .t- + * t f , Se recoge la amina libre aislada en una cantidad mínima de Et2O, se enfría a 0°C y se trata con HCl en etanol, para producir la sal clorhidrato.
EJEMPLOS 69-72 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 68, reemplazando la 2-cloro-3-ciano-5-(1-BOC-3-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridína con los compuestos materiales de partida mostrados en la Tabla 3, y reemplazando el reactivo de bromuro de fenilmagnesio de ellos con un reactivo de Grignard R19-Mg-Br, o un reactivo de R19-Li (donde R 9 está especificado en la Tabla 3 que sigue), se puede preparar los compuestos deseados 69-72 que tienen R17 y R19 como se describe en la Tabla 3. Para las estructuras encima de la Tabla 3, cada uno de m y n es un entero de 1 a 6, donde la suma de n + m < 7; s es un entero de 0 o 1; y R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, propargilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclos no aromáticos y cicloalquilalquilo.
TABLA 3 Ei. No. >17 R 18 69 (R) F n-hexilo 70 (S) C 3-quinolinilo 71 (R) H 2-naftilo 72 (S) H 4-metil-1 -naftilo EJEMPLOS 73-78 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 68, reemplazando la 5-ciano-6-cloro-3-(1-BOC-3-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina con los compuestos de material de partida de las estructuras mostradas arriba de la Tabla 3, y reemplazando el reactivo bromuro de fenilmagnesio con un reactivo de Grignard R19-Mg-Br, como está indicado en la Tabla 4 que viene más adelante, se puede preparar los compuestos 73-78 deseados, que tienen R17 y R19 como está descrito en la Tabla 4. Para las estructuras encima de la Tabla 3, cada uno de m y n son enteros de 1 a 6, donde la suma de n + m < 7; s es un entero de 0 o 1 y R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, propargilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclos no aromáticos y cicloalquilalquilo. «tlllihiilliiÜlilHÜIIiiiiiiiliiliii TA&AA 4 Ei. No. >17 >18 73 (R) F 3-piridinilo 74 (S) F 5-pirimidinilo 75 (R) C 3-piridazinilo 76 (S) C 2-tienilo 77 (R) H fenilmetilo 78 (S) H 2-(4-metoxifenil)et?lo EJEMPLOS 79-82 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2b, reemplazando su material de partida estireno con los compuestos de material de partida mostrados en la Tabla 5, luego hidrogenando su producto con paladio sobre carbón, se puede preparar los compuestos deseados 79-82, que tienen R 7 y R20 como se describe en la Tabla 5. Para las estructuras encima de la Tabla 5, cada uno de m y n es un entero de 1 a 6, donde la suma de n + m < 7; s es un entero de 0 o 1; y R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, propargilo, cianometilo, cicloalquílo, heterociclos no aromáticos y cicloalquilalquilo.
TABLA 5 Ei. No. R 17 Material de partida R 20 79 (S) H 5-carbometoxi-3- 2-(5-carbometoxi- vinilpiridina piridinil)etilo 80 (S) H 5-bromo-3-vinil- 2-(5-bromo-piridi- piridina n il ) e t i to 81 (S) H 6-amino-5-bromo- 2-(6-amino-5-bro- 3-vin i Ipiridina mopiridini l)etilo 82 (S) H 5-bromo-6-metil- 2-(5-bromo-6-me- amino-3-vinil- tilamino-piridinil) piridina etilo EJEMPLOS 83-91 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, reemplazando su 3-bromo-5-(1-metil-3-(S)-pirrolidiniloxi)piridina con el compuesto material de partida mostrado en la Tabla 6, que tiene la estructura que está mostrada encima de la Tabla 5, y reemplazando su reactivo 3-piridiniltributílestaño con el reactivo mostrado en la Tabla 6, se puede preparar los compuestos deseados 83-91 que tienen R17 y R20 como se describe en la Táfc>f* 6. Para las estructuras encima de la Tabla 5, cada uno de m y n es un entero de 1 a 6; donde la suma de n + m < 7; s es un entero de 0 o 1; y R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6, arilo, propargilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclos no aromáticos y cicloalquilalquilo.
TABLA 6 17 Ei, No, R reactivo R 20 83 (R) H 5-carbometoxi-3- 5-carboxi-3-piri- piridiniltributil- dinil-5-formil-3- estaño1 piridinilo 84 (S) H 5-carbometoxi-3- 5-formil-3-piridi- piridiniltributil- nilo. estaño2 85 (R) H 5-hidroximetil-3- 5-hidroximetil-3- piridiniltributil- piridinilo 86 (S) H 2,4-dimetoxi-5-piri- 2,4-dimetoxi-5- midiniltributilestaño pirimidinilo 87 (R) H 2-cloro-3-tienil- 2-cloro-3-tienilo tributilestaño 88 (S) H 2-ciano-3-tienil- 2-ciano-3-tienilo tributilestaño 89 (S) H 4-meti l-3-tíenil- 4-metil-3-tienilo tributilestaño 90 (S) H 4-hidroximetil-5- 4-hidroximetil-5- carbometoxi-3-tie- carbometoxi-3-tie- niltributilestaño nilo. 1 (S) H 4-etoximetox¡-5- 4-metoximetoxi-5- carbometoxi-3-tie- carbometoxi-3-tie- niltributilestaño nilo. Después de seguir los procedimientos del ejemplo 12, con tí!, i 2* fi"-..» sustituciones como las indicadas, se hidroliza el grupo carbsmetoxí con una base, como un paso adicional en esta preparación. 2 Después de seguir los procedimientos del ejemplo 12, con las sustituciones que están indicadas, son necesarios los pasos adicionales de: hidrolizar el grupo carbometoxi con una base; reducir el ácido libre resultante al alcohol, con LAH, y oxidar el alcohol resultante al aldehido con reactivos de Jones o de Collins.
EJEMPLOS 92-94 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, reemplazando su material de partida estireno con los compuestos materiales de partida mostrados en la Tabla 7, que tienen las estructuras que están mostradas encima de la Tabla 5, luego hidrogenando su producto con paladio sobre carbón, se puede preparar los compuestos deseados 92-94, que tienen R17 y R20 como se describe en la Tabla 7. Para las estructuras encima de la Tabla 5, cada uno de m y n es un entero de 1 a 6, donde la suma de n + m < 7; s es un entero de 0 o 1; y R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6, arilo, propargilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclos no aromáticos y cicloalquilalquilo.
TABLA 7 Ej. No. R 17 Material de partida R 20 92 (S) H 4-metil-3-vinilben- 2-(4-metil-3-fe- ceno nil)etilo. 93 (S) H 4-metoxi-3-vinilben- 2-(4-metoxi-3-fe- ceno. nil)etilo. 94 (S) H 4-trifluorometil-3- 2-(4-trifluorometil- vinilbenceno 3-fenil)etilo.
EJEMPLOS 95-98 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, reemplazando su 3-bromo-5-(1-metil-3-(S)pirrolidiniloxi)piridina con el compuesto material de partida mostrado en la Tabla 8 y reemplazando su reactivo ácido fenilborónico con el reactivo mostrado en la Tabla 8 de la estructura que está mostrada encima de la Tabla 5, se puede preparar los compuestos deseados 95-98, que tienen R17 y R20 que están descritos en la Tabla 8. Para las estructuras encima de la Tabla 5, cada uno de m y en es un entero de 1 a 6; donde la suma de n + m <, 7; s es un entero de 0 o 1; y R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6, arilo, propargilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclos no aromáticos y cicloalquilalquilo.
TABLA 8 Ei. No, R 17 Reactivo R 18 95 (R) H ácido 2-hidroxi-1- 2-hidroxi-1-naftilo naftilborónico 96 (S) H ácido 4'-nitro-4-bife- 4'-nitro-4-bifenilo nilborónico 97 (R) H ácido 4'-fluoro-4- 4'-fluoro-4-bifenilo bifenilborónico 98 (R) H ácido 4'-metil-4- 4'-metil-4-bifen?lo bifenilborónico EJEMPLO 99 Se sometió los compuestos de la invención a análisis in vitro contra el receptor nicotínico de acetilcolina que está descrito más abajo, y se encontró que eran ligadores efectivos para el receptor. Los protocolos in vitro para la determinación de las potencias ligadoras de los ligandos para el receptor de canal nicotínico de la acetilcolina fueron determinados de la siguiente manera: Se logró la unión de [3H]-citisina ([3H]-CYT) a los receptores nicotínicos neuronales de acetilcolina, usando preparaciones crudas de membrana sínáptica, procedentes del cerebro entero de rata (Pabreza y coautores, Molecular Pharmacol., 1990, tomo 39, página 9). Se guardó membranas lavadas a -80°C antes de usarlas. Se descongeló lentamente alícuotas congeladas y se las volvió a suspender en 20 volúmenes de regulador (que Contenía: 120 mM de NaCI, 5 mM de KCl, 2 mM de MgCI2, 2 mM de CaCI2 y 50 mM de Tris-Cl, pH 7.4, a 4°C). Después de centrifugar a 20,000 g durante 15 minutos, se volvió a suspender las pellas en 30 volúmenes de regulador. Se disolvió los compuestos de prueba en agua para constituir 10 mM de soluciones maestras. Luego se diluyó cada solución (1:100) con regulador (como el anterior) y se llevó adicionalmente a través de siete diluciones logarítmicas seriadas, para producir soluciones de prueba de 10*5 a 10'11 M. Se añadió el homogeneizado (que contenía 125-150 µg de proteína) a tubos por triplicado que contenían el rango de concentraciones del compuesto de prueba descrito más arriba y [3H]-CYT (1.25 nM) en un volumen final de 500 µL. Se incubó las muestras durante 60 minutos a 4°C, luego se las filtró rápidamente a través de filtros Whatman GF/B previamente remojados en 0.5% de polietilenimina, usando 3 x 4 mL de regulador enfriado con hielo. Se contó los filtros en 4 ml de Ecolume® (ICN). Se determinó la unión no específica en presencia de 10 µM de (-)-nicotina y se expresó los valores como el porcentaje de la unión total. Se determinó los valores Cl50 con una regresión no lineal de cuatro parámetros, y se convirtió los valores Cl50 a valores K, usando la corrección de Cheng y Prusoff (K, = Cl50/1 +[LIGANDO](Kd del ligando). Los resultados están detallados en la Tabla 9. Cada número de ejemplo corresponde a los ejemplos de síntesis descritos en lo que antecede. Los ejemplos 1 a 52 de esta Tabla son los compuestos de la presente invención. Cuanto menor sea el valor Kj, mayor será la afinidad para los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina.
TABLA 9 -í ¡El 10 15 20 25 I *.; EJEMPLO 100 Se utilizó un protocolo in vivo para determinar la efectividad de los ligandos de receptor nicotínico de acetilcolina, como agentes analgésicos en el paradigma de ratones en placa caliente, Se utilizó grupos separados de ratones (n = 8/grupo) para cada grupo de dosis. Se administró todos los fármaco por la ruta intraperitoneal de administración. Se disolvió los fármacos de prueba en agua para formar 6.2 mM de una solución maestra. Se dosificó los animales con esta solución (10 mL/kg de peso del cuerpo) para una dosis de 62 micromol/kg. Se administró de manera similar dosis menores, después de una dilución seriada de la solución maestra en incrementos semilogarítmicos. Se dosificó los animales 30 minutos antes de la prueba con placa caliente. La placa caliente utilizada fue uOi-moiiitO de analgesia automático (Modelo #AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc., de Columbus, Ohio, E. U. A.), Se mantuvo la temperatura de la placa caliente a 55°C y se utilizó un tiempo de apagado de 180 segundos. Se registró la latencia hasta ©I décimo salto, como la medida dependiente, Un aumento en la latencia de décimo salto, con respecto al control, se consideró un efecto. La tabla 10 muestra la dosis mínimamente efectiva (MED) entre las dosis probadas, a las que se observó un efecto significativo, como se definió arriba, para los compuestos de la presente. Cuanto menor sea la dosis a la que se observa el efecto significativo, más efectivo será el compuesto. Los datos muestran que los compuestos seleccionados de la invención muestran un efecto antinociceptivo importante, a dosis que varían de 6.2 a 62 µmol/kg.
TABLA 10 Todas las referencias citadas quedan incorporadas en la presente por medio de la referencia. Se ilustra la presente invención por medio de la descripción y de los ejemplos precedentes. Se pretende que la descripción que antecede sea una ilustración no limitativa, puesto que serán evidentes para quien sea experto en la materia muchas variaciones, en vista de ella. Se pretende que todas esas variaciones dentro del alcance y el espíritu de la invención, queden comprendidas por la presente. Se puede efectuar cambios en la composición, el funcionamiento y la disposición del método de la presente invención descrita aquí, sin salirse del concepto y el alcance de la invención, tal como se define en las reivindicaciones que siguen:

Claims (12)

REIVI DIC CIONES
1.- Un compuesto de la estructura: en la que cada uno de m y n es un entero de 1 a 6; y la suma de m + n es de 2 a 7; s es un entero de 0 a 3; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, aroílo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterocicloílo, cianometilo, cianoalquilo, cicloalquenilo y cicloalquilalquilo; cada uno de R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, en cada ocurrencia, están seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1-3 átomos de carbono), -alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, d i (alq u il de 1-3 átomos de carbono)amino, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de ff#fb?h?), -C{O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -CH»NQH, - C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, aríloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencílo); A está seleccionado del grupo que consiste de -C(R2)(R3)-, -O-, -S-, -N(R1)-, -SON(R1)-, C(O)N(R1)-, -NR1C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- y -N(R1)SO2-; B está seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo y heteroarilalquilo; y sus sales; a condición de que, cuando s es 0, la suma de m + n es de 2-5, A =- -O- y R1 es hidrógeno o metilo, B no sea 3-piridilo, 5-cloro-3-pirid?lo ni 2-cloro-3-piridilo; y con la condición adicional de que, cuando R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están fijados a un carbono que está en alfa con respecto a un heteroátomo, entonces R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 no son halógeno, hidroxilo ni amino.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque comprende derivados de dicho compuesto, seleccionados del grupo que consiste de sus esteres, carbamatos, aminales, amidas y sus profármacos.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque s es 0.
4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la estructura: en la que cada uno de m y n es un entero de 1 a 6, y la suma de n + m es de 2 a 7; s es un entero de 0 o 1 ; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Inferior, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilammo, biarilo, tioarilo, aroílo, heterociclilo, alquilheterocic lo, heterocicloílo, cianometilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquilalquilo; cada uno de R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, en cada ocurrencia, están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxí, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquil de 1-3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil de 1-3 átomos de carbono)amino, -C(O)O-(alquilo de 1 a^fto os de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)N(al- quilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoa.gjuilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxtamida^ cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilaplo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R9, en cada ocurrencia, está seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquil de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil de 1-3 átomos de carbono)amino, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -CH = NOH, -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonílo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo, amino y -C(O)NH(bencilo); A está seleccionado del grupo que consiste de -C(R2)(R3)-, -O-, -S-, -N(R1)-, -SO2N(R1)-, -C(O)N(R1)-, -NR1C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- Y -N(R1)SO2-; y p es un entero de 1 a 4; a condición de que, cuando s = 0, A = -O- y p = 1, R1 es hidrógeno o metilo, R9 no sea 5-cloro ni 2-cloro; a condición de que, cuando A es -O-, s = 0, R1 es hidrógeno o metHft. y la suma de m + n es de 2 a 5, p no sea cero; y a condición también de que cuando R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 están fijados a un carbono que está en alfa con especio a un heteroátomo, R2, R3, R4, R5, R8, R7 o R8 no sean halógeno, hidroxilo ni amino.
5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la estructura: en la que s es un entero de 0 o 1; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, aroílo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilheterociclilo, cianometilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquilalquilo; R7, R8, R10, R11, R15 y R16 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alqui oxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquil de 1-3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquíl de 1-3 átomos de carbono)-amino, -C(O)O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)NH, -(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxí, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cícloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarílo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R9, en cada ocurrencia, está seleccionado independientemente del grupo -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -CH = NOH, -C(O) NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquínilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R12, R13 y R14 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, amino, nitro, ciano, -N(alquil de 1-3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, * alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil de 1-3 átomos de carbono)amino, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)NH-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); y p es un entero de 1 a 4; a condición de que, cuando s = 0, R1 es hidrógeno o metilo y p = 1, R9 no sea 5-cloro ni 2-cloro; y con la condición adicional de que, cuando S = 0, R1 es hidrógeno o metilo, p no sea 0.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R9, en cada ocurrencia, está seleccionado independientemente del grupo que consiste de piridiletenilo, dimetilhexadienilo, clorofenilo, tienilo, fenilo, aminofenilo, piridilo, pirimidilo, octinilo, alquilo inferior, -F, -Cl y -Br.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicacíqn 5, caracterizado además porque s es 1.
9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la estructura: en la que cada uno de m y n es un entero de 1 a 4, y la suma de m y n es 5; p es un entero de 1 a 4; R1 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, aroílo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilheterociclilo, cianometilo, cicloalquilo, cicloalquenílo y cicloalquilalquilo; cada uno de R2, R3, R4 y R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ßlquenoxí, alquinoxí, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, cíanó, -N(alquil de 1-3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilárf?no, alquinilamino, d i (a Iq u ¡ I de 1-3 átomos de carbono)amino, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de car§f>no)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, alquilarilo, aralquilo, sulfonilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilheterociclilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R6 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquil de 1-3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, d i (a I q u i I de 1-3 átomos de carbono)amino, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carbonilo y -C(O)NH(bencilo); donde R9, en cada ocurrencia, está seleccionado independientemente * t~ ?^*~** •^«iaüiMif del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciárto, -N(alquil de 1-3 átomos de carbono)-CO(alquilo de 1 a 3 átomos &% carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil de 1-3 átomos de carbono)amino, -C(O)0-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -CH = NOH, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, halogenoalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxialdehído, carboxiamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioaplo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); y sus sales; a condición de que, cuando R2, R3, R4 o R5 están fijados a un carbono que está en alfa con respecto a un heteroátomo, R2, R3, R4 o R5 no sean halógeno, hidroxilo ni amino.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-metilpiridina, 3-(3-(S)-pirrolidin iloxi )-5-(2-(4-piridil)ete nil) piridina, 3-)(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina, 3-(1-metil-3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina, 3-(1 -metil-3-(R)-p irrol id ini loxi )-5-(2-(4-piridil)etenil)piridina, 3-(3-(R)-pirrolidinilmetoxi)-5-metilpiridina, 3-(3- ^¿^i|jj ^ (S)-pirrolidiniloxi-5-(5,5-dimetilhexadienil)piridina, 3-(3-(S)-pirrolid?-niloxi)-5-(1-octinil)piridina, 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(1 -oct inil) piridina, 3-(1-metil-3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(1-octinil)piridina, pirrolidiniloxi)-5-(5-pirimidil)piridina, 3-(1-metil-3-(S)-pirrolidin?ioxi)-5-(3-piridil)piridina, 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-(5-pirimi inil)piridina, 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(3-aminofenil)piridina, 3-( 3-(S)- pirro lid i nil-?xi)-5-fenilpiridina, 3-(1-metil-3-(S)-p irrol id iniloxil)-5-fenil piridina, 3-(3-( R)- pirro I id ini loxi )-5-fe nil piridina, 3-(3-(S)-pirrolid i n iloxi )-5-tien ilpiridina, 3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-tienilpiridina, 3-(1-metil-3-(R)-pirrolidiniloxi)-5-tienilpiridina, 3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-(4-clorofen?l) piridina, 3-(3-(S)-pirrol id ini loxi )-5-bromo-6-cloropirid ina, 3- (1-met il -3-(S)-pirrolidiniloxi)-5-bromo-6-cloro piri dina, 3-(1-metil-3-(S)-pirrolid¡-niloxi)-5-(2-(4-piridil)etenil)-6-cloropiridina, 3-bromo-2-cloro-5-(3-pirrolidinilmetoxi)piridina, 2-bromo-3-cloro-5-(1-metil-3-pirrolid?nil-metoxi)piridína, 3-metil-5-(3-(pirrolidínil)metoxi)piridina, 5-fenil-3-(3-pirrolidinilmetoxi)piridina, y sus sales.
11.- Un método para controlar la liberación de neurotransmisor en un mamífero, caracterízado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
12.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un compuesto de la reivindicación 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un portador farmacéuticamente aceptable.
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