CN102216289A

CN102216289A - 烟碱乙酰胆碱受体配体及其用途

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Publication number: CN102216289A
Application number: CN2009801458813A
Authority: CN
Inventors: J·钱德拉塞卡尔; A·P·科奇柯乌斯基; J·刘; W·蒂克曼特尔; J·R·沃克; P-W·元
Original assignee: University of Illinois; Psychogenics Inc
Current assignee: University of Illinois; Psychogenics Inc
Priority date: 2008-10-14
Filing date: 2009-10-13
Publication date: 2011-10-12
Also published as: CA2738806A1; IL211569A0; EP2342192A2; MX2011003306A; EP2342192A4; KR20110091501A; AU2009303545A1; JP2012505834A; WO2010045212A2; US20100152450A1; US8445684B2; WO2010045212A3; BRPI0913805A2

Abstract

本发明涉及吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体、包含有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的组合物、和治疗或预防病症(例如抑郁症和尼古丁依赖)的方法，该方法包括向需要的动物施用有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。

Description

烟碱乙酰胆碱受体配体及其用途

本申请要求于2008年10月14日提交的美国临时申请No.61/105,167的优先权的权益，如果写在本文中，则它们的公开全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及结合烟碱乙酰胆碱受体的吡啶基化合物、包含有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的组合物、用于治疗或预防神经性或精神性病症或用于辅助戒烟的方法，该方法包括向需要的动物施用有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。

背景技术

烟碱乙酰胆碱受体(“nAChR”)是在多种组织的浆细胞膜中发现的配体-门控的离子通道，包括神经肌接点处的骨骼肌、周围神经系统和中枢神经系统。烟碱配体传统上分类为激活通道功能的激动剂(或部分激动剂)，或者阻断通道功能的竞争性或非竞争性拮抗剂。配体例如乙酰胆碱和烟碱是激动剂，其通过下列方式发挥作用：结合并完成nAChR的打开，然后允许阳离子流入细胞以产生刺激性应答。nAChR还可存在于脱敏状态，其中在激动剂存在下通道功能被阻断。慢性烟碱暴露与nAChR的脱敏和失活有关。

nAChR是用于治疗中枢和周围神经系统障碍的潜在治疗靶，包括神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏症)、年龄相关的或疾病相关的认知障碍、运动障碍、图洛特氏综合征、精神分裂症、注意力不足多动症、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、疼痛和甲基苯丙胺成瘾。另外，nAChR是生物底物，通过该底物烟碱在体内发挥作用。研究已经表明烟草使用由尼古丁成瘾驱动，部分因为烟碱对于脑功能的有益作用，例如稳定情绪和感情并产生促-认知(pro-cognitive)和促-注意的效果。流行病学研究已经表明，具有认知或情绪障碍的人通常是烟碱依赖性的，这明显地暗示烟碱使用是治疗这些障碍的自我用药。因此，nAChR是治疗或预防尼古丁成瘾的潜在靶。而且，脑中的烟碱乙酰胆碱受体被认为不仅在选择的基因座处的胆碱能神经传递中发挥作用，而且在通过其他化学信使(例如多巴胺、去甲肾上腺素或5-羟色胺)进行的神经传递的调节中更全面地发挥作用，因此可以在不直接源于胆碱能神经传递的不规则性的中枢和周围神经系统障碍中发挥作用。

烟碱乙酰胆碱受体通道存在为一族亚型，各亚型由被16种哺乳动物基因中的一种编码的蛋白亚单元的均或异五聚体构成。各nAChR亚型具有独特的生物物理学、生理学和药理学特征。另外，各nAChR亚型具有独特的组织、区域、细胞和亚细胞定位图案。例如，中枢神经系统中主要nAChR亚型是α4β2亚型，其由已知以2∶3比装配的α4和β2蛋白亚单元构成。α4β2nAChR以高亲和性结合烟碱。

特定nAChR亚型的亚单元组成、表征和定位图案的发现展现了用于在新型化合物的药物发现中的机会，该化合物可被施用以通过选择性调节在靶组织中主要发现的特定受体亚型的活性来治疗中枢和周围神经系统障碍或辅助戒烟。亚型-选择性药物还具有下列潜力：降低副作用，和为帮助鉴定和识别由特定受体亚型介导的功能和应答的重要工具。

公开文献Holladay et al.的“Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as targets for drug discovery”(J.Med.Chem.40(26)：4169-4194(1997))描述了不同nAChR亚型的特性，并且讨论了开发nAChR的选择性激动剂和拮抗剂的潜力。

美国专利No.5,629,325、6,127,386和6,437,138与PCT国际公开No.WO 97/46554(Lin et al.)描述了用于控制化学突触传递的3-吡啶基氧基甲基杂环醚化合物。

PCT国际公开No.WO 2005/000806 A2描述了烟碱乙酰胆碱受体的配体以及它们的制备和使用方法。

美国专利No.6,277,855(Yerxa)描述了使用烟碱乙酰胆碱受体激动剂治疗干眼病的方法。

PCT国际公开No.WO 2006/125641 A2和WO 07/085565 A1描述了使用3-吡啶基衍生物杀虫剂的方法。

PCT国际公开No.WO 2008/0132486(Kozikowski et al.)描述了烟碱乙酰胆碱受体的配体以及它们的制备和使用方法。

PCT国际公开No.WO 2008/011484 A2(Xiao和Kellar)描述了烟碱乙酰胆碱受体脱敏剂和选择、测试与使用它们的方法。

公开文献Guandalini et al.的“Synthesis and pharmacological evaluation of some(pyridyl)cyclopropylmethyl amines and their methiodides as nicotinic receptor ligands”(Il Farmaco 57：487-496(2001))描述了许多吡啶基环丙基胺化合物的合成以及它们在烟碱乙酰胆碱受体处的活性。

公开文献Zwart et al.的“Sazetidine-A is a potent and selective agonist at native and recombinant α4β2 nicotinic acetylcholine receptors”(Molecular Pharmacol.73：1838-1848(2008))描述了sazetidine-A在α4β2烟碱乙酰胆碱受体处的激动剂活性。

本申请的该章节中引用的任何参考不应解释为承认这种参考使本申请成为现有技术。

发明概述

在一个方面，本发明提供对于烟碱乙酰胆碱受体表现出亲和性的新型化合物。

在本发明的某些实施方案中，这些新型化合物使烟碱乙酰胆碱受体脱敏。

在本发明的某些实施方案中，这些新型化合物激活或部分激活烟碱乙酰胆碱受体。

在本发明的某些实施方案中，这些新型化合物对于α4β2亚型的烟碱乙酰胆碱受体表现出比其他烟碱乙酰胆碱受体亚型的更高亲和性。

本发明的某些新型化合物可用于治疗患有病症包括但不限于神经性或精神性病症的动物。

在本发明的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病或帕金森氏症。

在本发明的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗年龄相关的或疾病相关的认知障碍。

本发明的某些新型化合物可用于治疗患有运动障碍的动物。

在本发明的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗患有注意力不足多动症的动物。

本发明的某些新型化合物可用于治疗患有图洛特氏综合征的动物。

在本发明的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗患有抑郁症的动物。

在本发明的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗患有精神分裂症的动物。

本发明的某些新型化合物可用于治疗患有尼古丁成瘾的动物。

在本发明的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗患有疼痛的动物。

在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗患有焦虑症的动物。

本发明的某些新型化合物可用于治疗患有情绪障碍的动物。

在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗患有甲基苯丙胺成瘾的动物。

在进一步方面中，本发明提供通过向需要这种治疗的动物中施用本发明的一种或多种新型化合物(“吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体”)来治疗或预防动物中的病症的方法。在某些实施方案中，这些新型吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体有效地治疗动物中的神经性病症或精神性病症，同时相比于之前可利用的化合物产生更小或降低的副作用。

在又一方面中，本发明提供通过施用本发明的一种或多种吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体来治疗尼古丁依赖的方法。在某些实施方案中，这些新型吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体有效地治疗尼古丁成瘾，同时相比于用于治疗尼古丁成瘾的之前可利用的药物产生更小或降低的副作用。

在另一方面中，本发明提供通过施用本发明的一种或多种吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体来治疗抑郁症的方法。在某些实施方案中，这些新型吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体有效地治疗抑郁症，同时相比于之前可利用的抗抑郁剂产生更小或降低的副作用。

本发明的另一方面提供合成这些新型吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的新型中间体。

本发明涵盖式I的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

R₁是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、烯丙基或C₃-C₆环烷基；

R₂、R₃和R₄各自独立地是氢、被一个或多个氟原子取代的C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或C₁-C₆烷基；

Y是键、或任选地被独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基中的一个或两个基团取代的-(CH₂)_q-；

Z是C₃-C₆环烷基或C₄-C₆部分未饱和碳环，并且其中Z任选地被一个或两个C₁-C₃烷基取代；

R₅是C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₁-C₆羟基烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；芳基；联芳基；杂芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；杂芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基；-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基；杂芳基；或4至6元饱和杂环，前提条件是当Z是C₃-环烷基时，R₅不是芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；

其中R₅任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₁-C₆氟烷基；C₁-C₆羟基烷基；芳氧基；杂芳氧基；C₃-C₆环烷氧基；C₁-C₆烷氧基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；烷氧基烷氧基，其中所述烷氧基部分各自独立地含有1至6个碳原子；F；-OH；-NH₂；C₁-C₆烷硫基；-CF₃；C₁-C₆单烷基氨基；C₁-C₆二烷基氨基；羧基；和C₂-C₆烷氧基羰基；

并且其中如果R₅包含芳基或杂芳基，则R₅任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₁-C₆氟烷基；C₁-C₆羟基烷基；C₁-C₆烷氧基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；烷氧基烷氧基，其中所述烷氧基部分各自独立地含有1至6个碳原子；F；-OH；-NH₂；C₁-C₆烷硫基；-CF₃；C₁-C₆单烷基氨基；C₁-C₆二烷基氨基；羧基；C₂-C₆烷氧基羰基；Cl和OCF₃；

或R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi；-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi；-(CH₂)_rC(O)OR^ix；-(CH₂)_rSR^viii；-(CH₂)_rSO₂R^ix或-(CH₂)_rSOR^ix；

其中：

R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₃-C₆环烷基；芳基；芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CO)R^vii；-(CO)OR^vii；-SO₂R^vii；或者R^v和R^vi形成具有单氮原子的4至6元饱和杂环；其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii；

R^vii是任选地被1个或2个羟基取代的C₁-C₆直链烷基；任选地被1个或2个羟基取代的C₃-C₆支链烷基；C₃-C₆环烷基，其中当所述环烷基含有多于3个碳原子时，其任选地被1个或2个羟基取代；任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、1个羟基和1个氟原子、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基取代的芳基，并且其中如果所述C₁-C₆直链烷基、所述C₃-C₆支链烷基或所述C₃-C₆环烷基被取代，则选自羟基中的氧原子和-SO₂R^vii中的硫原子的不超过一个杂原子结合任意单碳原子；芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；杂芳基；或杂芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；或

当R^v不是H并且R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii时，R^v和R^vii可以一起形成4至7元环；

R^viii是氢；任选地被1个或2个羟基或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆直链烷基，其中如果所述C₁-C₆直链烷基被取代，则选自羟基中的氧原子、烷氧基中的氧原子、和-(CH₂)_rSR^viii中的硫原子的不超过一个杂原子结合任意单碳原子；C₃-C₆支链烷基；C₃-C₆环烷基；任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、或1个羟基和1个氟原子取代的芳基；任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、或1个羟基和1个氟原子取代的杂芳基，其中取代基的数量不超过可利用的C-H和N-H键的数量；或

R^viii是-C(O)R^x；

R^ix是任选地被1个或2个羟基或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆直链烷基，其中如果所述C₁-C₆直链烷基被取代，则选自羟基中的氧原子、烷氧基中的氧原子、和-(CH₂)_rSO₂R^ix中的硫原子的不超过一个杂原子结合任意单碳原子；C₃-C₆支链烷基；C₃-C₆环烷基；任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、1个羟基和1个氟原子、或C₁-C₆羟基烷基取代的芳基；任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、1个羟基和1个氟原子、或C₁-C₆羟基烷基取代的杂芳基，其中取代基的数量不超过可利用的C-H和N-H键的数量；或芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子，并且所述芳基部分任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、1个羟基和1个氟原子、或C₁-C₆羟基烷基取代；

R^x是任选地被1个或2个羟基或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆直链烷基，其中如果所述C₁-C₆烷基被取代，则选自羟基中的氧原子和烷氧基中的氧原子的不超过一个杂原子结合任意单碳原子；C₃-C₆支链烷基；C₃-C₆环烷基；任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、或1个羟基和1个氟原子取代的芳基；芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子，并且其中所述芳基部分任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、或1个羟基和1个氟原子取代；任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、或1个羟基和1个氟原子取代的杂芳基，其中取代基的数量不超过可利用的C-H和N-H键的数量；C₁-C₆单烷基氨基；或C₁-C₆二烷基氨基；

其中如果R₅含有至少一个饱和碳原子并且所述R₅被两个取代基取代，所述取代基独立地选自：C₁-C₆烷氧基；烷氧基烷氧基，其中所述烷氧基部分各自独立地含有1至6个碳原子；F；-OH；-NH₂；C₁-C₆单烷基氨基；C₁-C₆二烷基氨基；和C₁-C₆烷硫基，则所述两个取代基不结合相同的饱和碳原子；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

其中当n是2或p是2时，连接氧原子的碳原子可以被C₁-C₆直链烷基或C₃-C₆支链烷基取代；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I的化合物，其中所有变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，并且前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；以及

前提条件是当m是1或3并且Y是键时，R₅不是-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

本发明涵盖式II的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

Z’是4至6元饱和杂环；5或6元部分未饱和杂环；或具有4至8个碳原子的饱和氮杂双环；和其中Z’通过Z’环中的碳原子或氮原子连接Y；并且所有变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，不同之处在于当Z’是具有4至8个碳原子的饱和氮杂双环时，R₅可以是氢。

在另一实施方案中，本发明涵盖式II的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中所有变体形式具有和上面所阐述的相同意思，不同之处在于当Z’是5或6元部分未饱和杂环或具有4至8个碳原子的饱和氮杂双环时，R₅可以是氢；或当m是1并且Z′是4至6元饱和杂环时，R₅可以是氢；并且前提条件是当Z’是4至6元饱和杂环或5至6元部分未饱和杂环、m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，或此时R^v和R^vi独立地是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

本发明涵盖式III的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

R^iv是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或具有下式的酰基：

其中Rⁱ是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，并且所有变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，不同之处在于当Z是限定的Z取代基中的任一种时，R₅可以是氢。

本发明涵盖式IV的化合物及其药学上可接受的衍生物：：

其中R^iv是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或具有下式的酰基：

其中Rⁱ是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，并且所有变体形式具有和上面用于式II的化合物所阐述的相同意思，不同之处在于当Z’是限定的Z’取代基中的任一种时，R₅可以是氢。

本发明涵盖式V的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

R₂、R₃和R₄各自独立地是氢、被一个或多个氟原子取代的C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基和C₁-C₆烷基；

Z”是芳基；或具有至少一个芳环的部分饱和C₉-C₁₆碳环基；

R₅是C₁-C₆羟基烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，前提是当Z”是芳基时，烷氧基烷基被一个或两个取代基取代，所述取代基是式I中所述的任选的R₅取代基的成员，除了直链或支链烷基的取代基；或R₅是芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；芳基；联芳基；杂芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；杂芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基；-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基；杂芳基；或4至6元饱和杂环；

或当Z”是具有至少一个芳环的部分饱和C₉-C₁₆碳环基时，R₅可以是氢；

其中Z”和R₅各自独立地任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₁-C₆氟烷基；C₁-C₆羟基烷基；芳氧基；杂芳氧基；C₃-C₆环烷氧基；C₁-C₆烷氧基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；烷氧基烷氧基，其中所述烷氧基部分各自独立地含有1至6个碳原子；F；-OH；-NH₂；C₁-C₆烷硫基；CF₃；C₁-C₆单烷基氨基；C₁-C₆二烷基氨基；羧基；和C₂-C₆烷氧基羰基；以及

其中如果R₅包含芳基或杂芳基，则R₅任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₁-C₆氟烷基；C₁-C₆羟基烷基；C₁-C₆烷氧基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；烷氧基烷氧基，其中所述烷氧基部分各自独立地含有1至6个碳原子；F；-OH；-NH₂；C₁-C₆烷硫基；-CF₃；C₁-C₆单烷基氨基；C₁-C₆二烷基氨基；羧基；C₂-C₆烷氧基羰基；Cl和OCF₃；

或R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi；-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi；-(CH₂)_rC(O)OR^ix；-(CH₂)_rSR^viii；-(CH₂)_rSO₂R^ix；或-(CH₂)_rSOR^ix，其中：

R^viii是-C(O)R^x；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数。

在另一实施方案中，本发明涵盖式V的化合物，其中其中所有变体形式具有和上面用于式V的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当Z”是芳基、m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix，-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；和

前提条件是当Z”是芳基、m是1或3并且Y是键时，R₅不是：-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

本发明涵盖式VI的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

Z”’是杂芳基；或C₈-C₉部分饱和双环杂芳基；

R₅是C₁-C₆基烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，前提是当Z”’是杂芳基时，烷氧基烷基被一个或两个取代基取代，所述取代基是式I中所述的任选的R₅取代基的成员，除了直链或支链烷基的取代基；或R₅是芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；芳基；联芳基；杂芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；杂芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基；-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基；杂芳基；或4至6元饱和杂环；

或当Z”’是C₈-C₉部分饱和双环杂芳基时，R₅可以是氢；

其中Z”’和R₅各自独立地任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₁-C₆氟烷基；C₁-C₆羟基烷基；芳氧基；杂芳氧基；C₃-C₆环烷氧基；C₁-C₆烷氧基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；烷氧基烷氧基，其中所述烷氧基部分各自独立地含有1至6个碳原子；F；-OH；-NH₂；C₁-C₆烷硫基；CF₃；C₁-C₆单烷基氨基；C₁-C₆二烷基氨基；羧基；和C₂-C₆烷氧基羰基；以及

或R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi；-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi；-(CH₂)_rC(O)OR^ix；-(CH₂)_rSR^viii； -(CH₂)_rSO₂R^ix；或-(CH₂)_rSOR^ix，其中：

R^viii是-C(O)R^x；

其中Z”’和R₅的杂原子并不通过键直接彼此连接，或被单一饱和碳原子分隔，或通过C＝C双键彼此连接；除了如果R₅是SO₂R^ix并且Z”’是含氮的杂芳基，所述R₅中的硫可以直接附接Z”’中的氮；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VI的化合物，其中其中所有变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当Z”’是杂芳基、m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；

前提条件是当Z”’是吡啶、m是2并且Y是键时，R₅不是-CH₂OH；以及

前提条件是当Z”’是杂芳基、m是1或3并且Y是键时，R₅不是：-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

本发明涵盖式VII的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中R^iv是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或具有下式的酰基：

其中Rⁱ是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，并且所有变体形式具有和上面用于式V的化合物所阐述的相同意思，不同之处在于R₅可以是氢。

本发明涵盖式VIII的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中Rⁱ是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，并且所有变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思，不同之处在于R₅也可以是氢。

发明详述

定义

如本文中结合吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所使用，本文中使用的术语具有下列意思：

术语“激动剂”是指结合特定受体并且在细胞中引发应答的化合物。其模拟结合相同受体的内源性配体(例如，乙酰胆碱)的活性。

术语“拮抗剂”是指除非存在另一受体配体，否则结合受体位点但不引起任何生理学改变的化合物。

术语“部分激动剂”是指无论其浓度，结合受体位点但不产生最大效果的化合物。

术语“竞争性拮抗剂”是指结合受体位点的化合物，其效果可通过增加激动剂的浓度来克服。

术语“配体”是指结合受体位点的化合物。

“C₁-C₆直链烷基″是指具有1至6个碳原子的直链烃基。代表性直链C₁-C₆烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。

“C₁-C₃烷基″是指具有1至3个碳原子的烃基。代表性C₁-C₃烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。

“C₁-C₆氟烷基”是指具有1至6个碳原子的直链烃基，其中1至4个氢原子被氟原子取代。

“C₁-C₆羟基烷基”是指具有1至6个碳原子的直链烃基，其中结合碳原子的1个氢原子被1个羟基取代，或结合不同碳原子的2个碳原子各自被1个羟基取代。

“C₃-C₆支链烷基”是指具有3至6个碳原子的支链非环状烃基。代表性支化C₃-C₆支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。支链非环状烃是指一个或多个直链烷基，例如甲基、乙基或丙基，取代在直链非环状烃的-CH₂-基中的一个或两个氢。

术语“烯丙基”是指具有下列结构的化学基团：

“C₃-C₆环烷基”是指具有3至6个碳原子的饱和单环烃基。代表性C₃-C₆环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

“C₄-C₆部分未饱和碳环”是指具有4至6个碳原子的单环烃，其含有一个双键。代表性C₄-C₆部分未饱和碳环包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。

“4至6元饱和杂环”是指含有1或2个杂原子、优选氮、氧或硫的饱和4至6元环状结构。杂环也可以是多环，其是指它们任选地稠合至环烷基、部分未饱和碳环、芳基、部分未饱和杂环或杂芳基。代表性C₄-C₆饱和杂环包括氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、顺式-和反式-全氢吲哚、顺式-和反式-2，3，3a，4，7，7a-六氢吲哚、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯、奎宁环、2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、2，3-二氢-4-，-5-，-6-和-7-氮杂吲哚、色满、异色满、2，3-二氢苯并呋喃、2，3-二氢苯并噻吩、1，3-二氢异苯并呋喃、1，3-二氢异苯并噻吩、和2，3-二氢-1H-异吲哚。

“饱和氮杂双环性环”、“饱和氮杂双环的”或“饱和氮杂双环”是指具有4至8环碳原子的含氮饱和双环和一个碳至碳桥，桥中0至2个碳。代表性饱和氮杂双环包括2-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、2-氮杂双环[2.2.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[2.1.0]戊烷。

“5或6元部分未饱和杂环”是指含有1或2个杂原子、优选氮、氧或硫的，并且含有一个碳-碳或碳-氮双键的非芳族5或6-元环状结构。部分未饱和杂环还可以是多环，其是指它们任选地稠合环烷基、部分未饱和碳环、芳基、部分未饱和杂环或杂芳基。代表性部分未饱和杂环包括2，5-二氢-1H-吡咯、2，5-二氢呋喃、2，5-二氢噻吩、4，5-二氢噁唑、4，5-二氢噻唑、4，5-二氢-1H-咪唑、4，5-二氢-1H-1，2，3-三唑、1，2，5，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2，5，6，7-四氢-1H-氮杂卓、1，3，4，5，6，7-六氢异苯并呋喃和2H-色烯。

″具有至少一个芳环的部分饱和C₉-C₁₆碳环基″是指具有9至16个碳原子的双或三-碳环环体系，其中最接近式V中的吡啶基的环是芳环，一个环是5或6元脂环，除了和芳环共有的碳原子之外其是饱和的。

″C₈-C₉部分饱和双环杂芳基″是指含有单氮或氧原子的5或6元单杂环，其中除了和稠合苯环共有的那些碳原子之外，杂环是完全饱和的，其中苯环或杂环连接Y。例子包括2，3-二氢-1H-异吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、2，3-二氢-1H-吲哚、1，2，3，4-四氢异喹啉、2，3-二氢苯并呋喃、色满和异色满。

“芳基”是指仅含碳原子的单环或稠合双环芳环。代表性芳基包括苯基和萘基。

“杂芳基”是指含有总共1至4个杂原子、优选氧、硫和氮的单环或稠合双环芳环。在稠合双环芳环的情况下，每环具有不超过一个氧原子或硫原子。代表性杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基(也称吡啶基)、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、氮杂吲哚基和萘啶基。

“联芳基”是指含有两个芳环(仅含碳原子)的基团，并且其中所述两个芳环通过单键连接。代表性联芳基包括联苯基。

“病症”是指可通过施用有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体来治疗或预防的疾病或障碍。这些病症包括但不限于和神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏症)有关的认知失调、运动障碍、图洛特氏综合征、精神分裂症、和注意力不足多动症有关的认知障碍、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、疼痛、成瘾和尼古丁依赖。

措词治疗(″treatment″、″treating″等)包括病症及其症状的改善或停止。在一个实施方案中，治疗包括抑制，例如降低病症或其症状的总发作频率。

措词预防(″prevention″、″preventing″等)包括避免病症或其症状的发作。

术语″动物″包括但不限于人或非人动物，例如宠物、驮兽或家畜，例如，奶牛、水牛、猴、狒狒、黑猩猩、马、驴、骡、骆驼、美洲驼、象、山羊、绵羊、猪、小鸡、火鸡、鸭子、鹅、鸵鸟、鹌鹑、猫、犬、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。

如本文中使用的，措词″药学上可接受的衍生物″包括例如本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的任何药学上可接受的盐、前药、放射标记形式、立体异构体、对映异构体、非对映体、其他立体异构体形式、外消旋混合物、几何异构体、互变异构体、溶剂化物(例如水合物或由于氢键在过多数量的它们碱性氮原子的情况下含有酸的加成化合物)、无定形固体形式和结晶性固体形式。在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的药学上可接受的盐、放射标记形式、立体异构体、对映异构体、非对映体、其他立体异构体形式、外消旋混合物、几何异构体和/或互变异构体。在另一实施方案中，药学上可接受的衍生物是例如本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的药学上可接受的盐。

如本文中使用的，措词″药学上可接受的盐″是可从吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体制备的任何药学上可接受的盐，包括从吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的酸性和碱性官能团(例如氮基)形成的盐。示意性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本领域技术人员将认识到，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的酸式加成盐可通过下列方式来制备：通过多种已知方法使化合物和合适的酸进行反应，或使化合物的另一盐和含有期望的酸的阴离子的阴离子交换剂进行反应。

本文中公开的方法还意在涵盖吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的所有前药。″前药″是本领域已知的，尽管不必具有这样的任何药物活性，其被认为是体内释放活性母体药物的任何共价加合的载体。通常，这些前药是式I-VIII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的官能衍生物，其例如通过代谢体内可容易地转化为式I-VIII的要求的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如在Design of Prodrugs，H.Bundgaard ed.，Elsevier(1985)；″Drug and Enzyme Targeting，Part A，″K.Widder et al.eds.，Vol.112 in Methods in Enzymology，Academic Press(1985)；Bundgaard，″Design and Application of Prodrugs，″Chapter 5(pp.113-191)in A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard eds.，Harwood Academic Publishers(1991)；Bundgaard et al.，Adv.Drug Delivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard et al.，J.Pharmaceut.Sci.77：285(1988)；和Kakeya et al.，Chem.Pharm.Bull.32：692(1984)中有所描述。

另外，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的一个或多个氢、碳或其他原子可被氢、碳或其他原子的同位素取代。本发明涵盖的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的这种″标记″或″放射标记″形式可用作代谢、药物动力学研究和结合测定中的研究工具、和/或用作诊断工具。可引入本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³²P和³⁶Cl。本发明的标记化合物可通过本领域已知的方法来制备。例如，式(I)的氚代化合物可通过将氚引入式(I)的特定化合物中、例如通过和氚催化脱卤来制备。该方法可包括使式(I)的化合物的合适卤素取代的前体和氚气在存在合适催化剂(例如Pd/C)、存在或不存在碱的情况下进行反应。制备氚代化合物的其他合适的方法可在Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987)中找到。¹⁴C-标记的化合物可通过使用具有¹⁴C碳的起始材料来制备。

吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可含有一个或多个非对称中心，并因此可导致对映异构体、非对映体和其他立体异构体形式。本发明还意在涵盖所有这些可能的形式以及它们的外消旋和拆分形式、或其任何混合物。所有″互变异构体″例如酰胺-酰亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、和烯胺-亚胺互变异构体也旨在为本发明所涵盖。

如本文中使用的，术语″立体异构体″、″立体异构体形式″等是用于在空间中仅在它们原子的取向上存在不同的个体分子的所有异构体的通常术语。其包括具有多于一个手性中心的化合物(其不是另一种的镜像(″非对映体″))的对映异构体和异构体。

术语″手性中心″是指连接四个不同基团的碳原子。

术语″对映异构体″或″对映异构体的″是指这样的分子，该分子在其镜像上无法互相重叠，并因此是光学活性的，其中一种对映异构体沿一个方向旋转偏振光平面，并且其镜像沿相对方向旋转偏振光平面。在极少数情况下，典型地取决于溶剂、pH和浓度的选择，对映异构体旋转偏振光平面的程度可太小而无法测量。

术语″外消旋″是指相等部分的对映异构体的混合物，其通过互相取消彼此对于混合物的旋光性的贡献而是光学非活性的。

术语″拆分″是指分子的两种对映异构体形式中的一种的分离或浓缩或消耗。

吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的光学异构体可通过已知技术来获得，例如手性色谱法或从光学活性的酸或碱形成非对映体盐。

本发明的烟碱乙酰胆碱受体配体可存在为固体形式，其可以是无定形形式或结晶性形式。本发明涵盖式I-VIII的混合物的所有这些无定形和结晶性固体形式。“结晶性形式”是指在分子位于的空间中，分子是处于晶格中的-点的规则三维布置。晶胞是晶体的最小构造单元，其几何布置限定了晶体的特征对称性，并且其三维重复产生晶格。小分子通常以多于一个晶格结晶，这称为多晶。溶剂分子也可以引入晶格中，并且可有序(例如发生在每个晶胞中的相同位置)或无序(例如填充晶体中的通道)。具有引入晶格中的溶剂的晶体称为溶剂化物。如果溶剂是水，则晶体形成水合物。水合物和溶剂化物有时称为假多晶型物。对于特定物质获得的结晶性形式可取决于多种因素，包括温度、溶剂、结晶时间和向物质溶液中加入其多晶或假多晶型物的一种的晶种。

当结合吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体使用时，措词″有效量″是指有效用于下列的量：(a)治疗或预防病症；(b)在细胞中可检测地抑制烟碱乙酰胆碱受体功能；或(c)在细胞中可检测地激活烟碱乙酰胆碱受体功能。

当结合第二治疗剂使用时，措词″有效量″是指用于提供第二治疗剂的治疗效果的量。

本文中涉及烟碱乙酰胆碱受体使用的术语调节(″modulate″、″modulating″等)是指通过下列方式在动物中介导药理应答(例如抗抑郁)：(i)抑制或激活受体；或(ii)直接或间接影响受体活性的正常调控。调节受体活性的化合物包括激动剂、拮抗剂、混合的激动剂/拮抗剂、和直接或间接影响受体活性的调控的化合物。

术语“烟碱乙酰胆碱受体”和缩写“nAChR”是指官能性配体-门控的离子通道，其是表示为α1-α10、β1-β4、δ、γ和ε的蛋白亚单元的均或异-五聚体，其打开由乙酰胆碱或烟碱引发。nAChR亚型由它们已知的亚单元组成来鉴定，其包括星号(“^*”)，当其他未知的亚单元存在或可能存在于五聚体中时，例如在脑中发现的α3*nAChR亚型由至少一个α3亚单元和其他仍未鉴定的亚单元构成，而在脊椎动物中枢神经系统中发现的hα4β2nAChR亚型仅由α4和β2亚单元构成。

术语“HPLC”是指高效液相色谱法。

术语“TLC”是指薄层色谱法。

术语“CC”是指柱层析法。

术语“CDCl₃”是指氘代氯仿。

术语“PPh₃”是指三苯基膦。

术语“THF”是指四氢呋喃。

术语“SiO₂”是指色谱级硅胶。

术语“EtOAc”是指乙酸乙酯。

术语“DME”是指1，2-二甲氧基乙烷。

术语“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。

术语“MeOH”是指甲醇，即，甲基醇。

术语“EtOH”是指乙醇，即，乙基醇。

术语“NH₄Cl”是指氯化铵。

术语“Na₂SO₄”是指硫酸钠。

术语“DCM”和“CH₂Cl₂”是指二氯甲烷，也称为氯化亚甲基或二氯化亚甲基。

术语“Et₂Zn”是指二乙基锌。

术语“NaHCO₃”是指碳酸氢钠。

术语“HCl”是指氯化氢。如果指定除了水之外的溶剂，“HCl”特异性地是指无水(气态)氯化氢在该溶剂中的溶液。

术语“Na₂SO₃”是指亚硫酸钠。

术语“CF₃CO₂H”和“CF₃COOH”是指三氟乙酸。

术语“CH₃CN”是指乙腈。

术语“NaOH”是指氢氧化钠。

术语“p-TsCl”是指对-甲苯磺酰氯，也称为氯化甲苯磺酰基。

术语“DMSO”是指二甲基亚砜，即，甲基亚磺酰基甲烷。

术语“Et₃N”是指三乙胺。

术语“LiCl”是指氯化锂。

术语“NaBH₄”是指硼氢化钠。

术语“(c-Hex)₂BH”是指二环己基硼烷。

术语“2，6-二甲基吡啶”是指具有下列化学结构的化合物：

术语“H₂O₂”是指过氧化氢。

术语“OsO₄”是指四氧化锇。

术语“MgSO₄”是指硫酸镁。

术语“KMnO₄”是指高锰酸钾。

术语“BH₃·SMe₂”是指硼烷:二甲基硫化物。

术语“DIBAL-H”是指二异丁基氢化铝。

术语“CsF”是指氟化铯。

术语“CuI”是指碘化铜(I)。

术语“PdCl₂”是指氯化钯(II)。

术语“PtO₂”是指氧化铂。

术语“Pd(OH)₂/C”是指在炭上的氢氧化钯或Pearlman’s催化剂。

术语“Red-Al

”，可替换的“Vitride

”是指双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠在甲苯中的溶液。

术语″DMPU″是指N，N′-二甲基丙烯脲或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。

式I的烟碱乙酰胆碱受体配体

如上所述，本发明涵盖式I的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式如上面用于式I的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义的。

在另一实施方案中，R₁是H。

在另一实施方案中，R₁是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R₁是烯丙基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₂是H。

在另一实施方案中，R₃是H。

在另一实施方案中，R₄是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄各自是H。

在另一实施方案中，m是1。

在另一实施方案中，m是2。

在另一实施方案中，m是3。

在另一实施方案中，n是1。

在另一实施方案中，n是2。

在另一实施方案中，p是0。

在另一实施方案中，p是1。

在另一实施方案中，p是2。

在另一实施方案中，n是1并且p是0。

在一个实施方案中，Y是-CH₂-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂-并且Z是C₄-C₆部分未饱和碳环。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z是C₄-C₆部分未饱和碳环。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂CH₂-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂CH₂-并且Z是C₄-C₆部分未饱和碳环。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z是C₄-C₆部分未饱和碳环。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z是C₄-C₆部分未饱和碳环。

在另一实施方案中，Y是未取代的-(CH₂)_q-并且q是1至5的整数。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数，并且Y被独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基中的一个或两个基团取代。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是C₃-C₆环烷基，p是0，R₁、R₂，、R₃和R₄各自是氢，R₅是烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，并且所述烷氧基烷基是被芳氧基、杂芳氧基或C₃-C₆环烷氧基取代。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，R₅是烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，并且所述烷氧基烷基是被芳氧基、杂芳氧基或C₃-C₆环烷氧基取代。

在另一实施方案中，m是1，Y是键并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，m是1，Y是键并且Z是C₄-C₆部分未饱和碳环。

在另一实施方案中，m是3，Y是键并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，m是3，Y是键并且Z是C₄-C₆部分未饱和碳环。

在另一实施方案中，m是1或3，Y是键，Z是C₃-C₆环烷基或C₄-C₆部分未饱和碳环，并且如果Z是6元环，R₅在所述环上相对于吡啶环是间位。

在另一实施方案中，m是1或3，Y是键，Z是C₃-C₆环烷基或C₄-C₆部分未饱和碳环，并且如果Z是6元环，R₅在所述环上相对于吡啶环是对位。

在另一实施方案中，m是1或3，Y是键，Z是C₃-C₆环烷基或C₄-C₆部分未取代的，并且如果Z是6元环，R₅在所述环上相对于吡啶环是邻位。

在一个实施方案中，Z是1，2-二取代的环丙基。

在另一实施方案中，Z是1，2-二取代的环丁基。

在另一实施方案中，Z是1，3-二取代的环丁基。

在另一实施方案中，Z是1，2-或1，3-二取代的环戊基。

在另一实施方案中，Z是1，2-、1，3-或1，4-二取代的环己基。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，R₅是具有一个或两个羟基取代基的烷氧基烷基，并且其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子。

在另一实施方案中，R₅是羟基烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子。

在另一实施方案中，R₅是芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子。

在另一实施方案中，R₅是芳基。

在另一实施方案中，R₅是联芳基。

在另一实施方案中，R₅是杂芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₅是杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi中的一者是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，并且R^v和R^vi中的另一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，r和R^vii如上面用于式I的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，r、R^v和R^vi如上面用于式I的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是氢或-C(O)R^x，r和R^x如上面用于式I的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSO₂R^ix，其中r是0至5的整数，R^ix是如上面用于式I的化合物所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，其中r是0至5的整数，R^ix是如上面用于式I的化合物所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，其中r是0至5的整数，R^ix是如上面用于式I的化合物所定义。

在另一实施方案中，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂-，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-CH₂OH。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₂-，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)₂OH。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)₄OH。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-CH₂CH₂OH。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-CH₂OH。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是C₁-C₆氟烷基。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-CH₂CH₂F。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-CH₂F。

在另一实施方案中，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，其中芳基任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、1个羟基和1个氟原子、Cl或OCF₃取代。

在另一实施方案中，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基，其中杂芳基任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、1个羟基和1个氟原子、Cl或OCF₃取代。

在另一实施方案中，Y是键，n是1，p是0，R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基，其中杂芳基任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、1个羟基和1个氟原子、Cl或OCF₃取代。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中r是1或2，R^v和R^vi各自是H。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中r是2，R^v和R^vi中的一者是H并且R^v和R^vi中的另一者是-(CO)R^vii，其中R^vii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、任选地被1个或2个氟原子、1个羟基或1个羟基和1个氟原子取代的芳基，或R₅是任选地被1个或2个氟原子、1个羟基或1个羟基和1个氟原子取代的杂芳基，其中取代基的数量不超过可利用的C-H和N-H键的数量。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中r是2，R^v和R^vi中的一者是H并且R^v和R^vi中的另一者是-SO₂R^vii，其中R^vii是C₁-C₆直链烷基、任选地被1个或2个氟原子、1个羟基或1个羟基和1个氟原子取代的芳基，或R₅是任选地被1个或2个氟原子、1个羟基或1个羟基和1个氟原子取代的杂芳基，其中取代基的数量不超过可利用的C-H和N-H键的数量。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃或-CH₂CH₂OCH₂CF₃。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是(CH₂)_rSR^viii，其中r是1或2，R^viii是-CH₃。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是(CH₂)_rSR^viii，其中r是1或2，R^viii是苯基。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，其中r是1或2，R^ix是-CH₃、C₃-C₆支链烷基、任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、1个羟基和1个氟原子取代的芳基、或C₁-C₆羟基烷基、或R^ix是任选地被1个或2个氟原子、1个羟基、1个羟基和1个氟原子、或C₁-C₆羟基烷基取代的芳基烷基，其中取代基的数量不超过可利用的C-H和N-H键的数量。

在另一实施方案中，m是1，Y是键，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_rSO₂R^ix，其中r和R^ix如上面用于式I的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅选自C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆氟烷基、烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子、-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基，并且R₅任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，所述烷氧基烷基任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-CH₂CH₂OH。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是C₁-C₆氟烷基。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，其任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基，其任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-苯基，其中苯基任选地被选自一个或两个氟原子、一个羟基、一个氟和一个羟基、-CF₃和-OCF₃中的取代基取代。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基，其中杂芳基任选地被选自一个或两个氟原子、一个羟基、一个氟和一个羟基、-CF₃和-OCF₃中的取代基取代。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z是1，2-二取代的环丙基环，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-吡啶基，其中吡啶基是任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₅是烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，所述烷氧基烷基是任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在式I的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，R₅是烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，所述烷氧基烷基被1个羟基取代基取代。

本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中所以变体形式如上面用于式I的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物，其中所有变体形式如上面用于式I的化合物所定义，并且前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；以及

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₁、R₂和R₃各自是氢，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₁、R₂和R₃各自是氢，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；以及

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中n是1，p是0，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在又一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是键，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-CH₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₃-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₄-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₅-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是C₁-C₆羟基烷基，所有其他变体形式具有如上面用于式I的化合物所定义的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R⁵是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是芳基或-C(O)R^x，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式具有和上面用于式I的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中n是1，p是0，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当Y是键时，R₅不是：-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在又一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是键，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-CH₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₃-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₄-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₅-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是C₁-C₆羟基烷基或烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R⁵是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是芳基或-C(O)R^x，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物，其中R₁、R₅、Y、n和p具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-CH₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₃-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₄-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₅-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是C₁-C₆羟基烷基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基或-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1至I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R⁵是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是芳基或-C(O)R^x，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物：

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物，其中所有变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；以及

前提条件是当m是1或3并且Y是键时，R₅不是-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C⁶直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在一个实施方案中，R₅在环己基环上相对于Y是邻位。

在另一实施方案中，R₅在环己基环上相对于Y是间位。

在另一实施方案中，R₅在环己基环上相对于Y是对位。

在又一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y键，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-CH₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₃-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₄-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₅-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是C₁-C₆羟基烷基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，R^ix是芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子，芳基被C₁-C₆羟基烷基取代，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-4的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R⁵是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是芳基或-C(O)R^x，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明的化合物涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物：

在其他实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物，其中Z是环丁基，所有变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；以及

在一些实施方案中，式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物具有下式：

在其他实施方案中，本发明涵盖具有下式的式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；以及

在其他实施方案中，式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物具有下式：

在其他实施方案中，本发明涵盖具有下式的I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物：

在又一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是键，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-CH₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₃-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₄-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₅-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是C₁-C₆羟基烷基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-5的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R⁵是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是芳基或-C(O)R^x，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在一些实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物：

在其他实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物，其中所有变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；以及

在某些实施方案中，式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物具有下式：

在其他实施方案中，本发明涵盖具有下式的式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物：

在其他实施方案中，式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物具有下式：

在又一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是键，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-CH₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₂-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₃-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₄-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中Y是-(CH₂)₅-，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是C₁-C₆羟基烷基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基、-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，其中如果R^v和R^vi中的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，另一者不是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，或此时R^vi是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，R^v和R^vii一起形成4至7元环，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-1至I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式I-6的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R⁵是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是芳基或-C(O)R^x，所有其他变体形式具有和上面用于式I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，式I的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体选自：

在另一实施方案中，式I的化合物选自：

式II的烟碱乙酰胆碱受体配体

如上所述，本发明涵盖式II的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式如上面用于式II的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，本发明涵盖式II的化合物，其中所有变体形式具有和上面用于式II的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当Z’是4至6元饱和杂环、m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，或此时R^v和R^vi独立地是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基、-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₁是H。

在另一实施方案中，R₁是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R₁是烯丙基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₂是H。

在另一实施方案中，R₃是H。

在另一实施方案中，R₄是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄各自是H。

在另一实施方案中，m是1。

在另一实施方案中，m是2。

在另一实施方案中，m是3。

在另一实施方案中，n是1。

在另一实施方案中，n是2。

在另一实施方案中，p是0。

在另一实施方案中，p是1。

在另一实施方案中，p是2。

在另一实施方案中，n是1并且p是0。

在一个实施方案中，Y是-CH₂-并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-CH₂-并且Z’是5或6元部分未饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z’是5或6元部分未饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂CH₂-并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂CH₂-并且Z’是5或6元部分未饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z’是5或6元部分未饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z’是5或6元部分未饱和杂环。

在另一实施方案中，m是1，Y是键并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，m是1，Y是键并且Z’是5或6元部分未饱和杂环。

在另一实施方案中，m是3，Y是键并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，m是3，Y是键并且Z’是5或6元部分未饱和杂环。

在另一实施方案中，m是1或3，Y是键，Z’是具有至少3个碳原子的4至6元饱和杂环或5或6元部分未饱和杂环，并且如果Z’是6元环，R₅是在所述环上相对于吡啶环是间位。

在另一实施方案中，m是1或3，Y是键，Z’是具有至少3个碳原子的4至6元饱和杂环或5或6元部分未饱和杂环，并且如果Z’是6元环，R₅在所述环上相对于吡啶环是对位。

在另一实施方案中，m是1或3，Y是键，Z’是具有至少3个碳原子的4至6元饱和杂环或5或6元部分未饱和杂环，并且如果Z’是6元环，R₅在所述环上相对于吡啶环是邻位。

在另一实施方案中，Z’是2，5-二取代的四氢呋喃基。

在另一实施方案中，Z’是2，4-二取代的氮杂环丁烷基。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，R₅是具有一个或两个羟基取代基的烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子。

在另一实施方案中，R₅是芳基。

在另一实施方案中，R₅是联芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi中的一者是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，并且R^v和R^vi中的另一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，r和R^vii如上面用于式II的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，r、R^v和R^vi如上面用于式II的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，r和R^ix具有和上面用于式II的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是氢或-C(O)R^x，r和R^x如上面用于式II的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSO₂R^ix，其中r是0至5的整数，R^ix是如上面用于式II的化合物所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，其中r是0至5的整数，R^ix是如上面用于式II的化合物所定义。

在一个实施方案中，m是1或2，Y是键，Z是哌啶环。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是通过氮原子连接吡啶环的哌啶环。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是通过其碳原子连接吡啶环的哌啶环。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌啶环，R₅在所述哌啶环上相对于吡啶环在对位。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌啶环，R₅在所述哌啶环上相对于吡啶环在间位。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌啶环，R₅在所述哌啶环上相对于吡啶环在邻位。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌啶环，R₅是烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；或-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，m是2，Y是键，Z’是通过其氮原子结合吡啶环的哌啶环，R₅是烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；或-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基，R₅在所述哌啶环上相对于吡啶环在对位。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌啶环，R₅是芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子；或-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，其中所述R₅的芳基部分未被取代。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌啶环，R₅是芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子；或-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，其中所述R₅的芳基部分被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：C₁-C₆羟基烷基；C₁-C₆烷氧基；烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；和-OH。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，并且Z’是哌嗪环。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，并且Z’是通过氮原子连接吡啶环的哌嗪环。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，并且Z’是通过一个其碳原子连接吡啶环的哌嗪环。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌嗪环，R₅在所述哌嗪环上相对于吡啶环在对位。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌嗪环，R₅在所述哌嗪环上相对于吡啶环在间位。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌嗪环，R₅在所述哌嗪环上相对于吡啶环在邻位。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌嗪环，R₅烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；或-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，m是2，Y是键，Z’是通过其氮原子结合吡啶环的哌嗪环，R₅是烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；或-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基，R₅在所述哌啶环上相对于吡啶环在对位。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌嗪环，R₅是芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子；或-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，其中R₅的所述芳基部分未被取代。

在另一实施方案中，m是1或2，Y是键，Z’是哌嗪环，R₅是芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子；或-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，其中R₅的所述芳基部分被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：C₁-C₆羟基烷基；C₁-C₆烷氧基；烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；和-OH。

在式II的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R_2，、R₃和R₄各自是氢，Z’是具有至少一个氮原子单环饱和5或6元杂环(通过氮原子连接吡啶环)。

在式II的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R_2，、R₃和R₄各自是氢，Z’是饱和氮杂双环，其具有4至8环碳原子和1个碳至碳桥，桥中具有0-2个碳原子，其中所述饱和氮杂双环是通过其氮原子连接吡啶环。

在式II的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R_2，、R₃和R₄各自是氢，Z’是通过其氮原子连接吡啶环的哌啶，R₅在所述哌啶环上相对于吡啶环在间位或对位，其中R₅如式I定义任选地被取代。

在式II的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R_2，、R₃和R₄各自是氢，Z’是多环杂环，其在5-或6-元环中仅具有杂原子单氮原子，除了其稠合芳基环的位置所述环是饱和的，一个芳基环稠合所述杂环，所述杂环通过其氮连接吡啶环，其中所述R₅任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在式II的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R_2，、R₃和R₄各自是氢，Z’是通过其氮原子连接吡啶环的哌啶，R₅在所述哌啶环上相对于吡啶环在间位或对位，R₅选自：C₁-C₆羟基烷基，C₁-C₆氟烷基，芳基烷氧基，其中烷氧基部分具有1至6个碳原子；和烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，其中所述R₅任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在式II的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R_2，、R₃和R₄各自是氢，Z’是通过其氮原子连接吡啶环的哌啶，R₅是C₁-C₆羟基烷基，其中所述R₅在所述哌啶环上相对于吡啶环在间位或对位。

在式II的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R_2，、R₃和R₄各自是氢，Z’通过其氮原子连接吡啶环，R₅是C₁-C₆羟基烷基或烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，其中所述R₅在所述Z’环上相对于吡啶环在间位或对位，其中所述烷氧基烷基任选地被一个或两个羟基取代基取代。

在式II的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，Z’是通过其氮原子连接吡啶环的哌啶，R₅是烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，所述烷氧基烷基任选地被一个或两个羟基取代基取代，其中R₅在所述哌啶环相对于吡啶环在间位或对位。

在一些实施方案中，本发明涵盖式II-1的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中A是O或S，所有其他变体形式具有和上面用于式II的化合物所阐述的相同意思。

在其他实施方案中，本发明涵盖式II-1的化合物，其中A是O或S，所有其他变体形式具有和上面用于式II的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，或此时R^v和R^vi独立地是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基、-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在其他实施方案中，本发明涵盖式II-2的化合物及其药学上可接受的衍生物：

在其他实施方案中，本发明涵盖式II-3的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中所有其他变体形式具有和上面用于式II的化合物所述的相同意思。

在其他实施方案中，本发明涵盖式II-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中所有其他变体形式具有和上面用于式II的化合物所述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，或此时R^v和R^vi独立地是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基、-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在其他实施方案中，本发明涵盖式II-4的化合物及其药学上可接受的衍生物：

在另一实施方案中，式II的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体选自：

式III的烟碱乙酰胆碱受体配体

在另一实施方案中，本发明涵盖式III的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式如上面用于式III的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在一个实施方案中，R^iv是氢。

在一个实施方案中，R^iv是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R^iv是具有下式的酰基：

其中Rⁱ是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是上述酰基并且Rⁱ是C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是上述酰基并且Rⁱ是C₃-C₆环烷基。

在一个实施方案中，R¹是H。

在另一实施方案中，R₁是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R₁是烯丙基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₂是H。

在另一实施方案中，R₃是H。

在另一实施方案中，R₄是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄各自是H。

在另一实施方案中，m是1。

在另一实施方案中，m是2。

在另一实施方案中，m是3。

在另一实施方案中，n是1。

在另一实施方案中，n是2。

在另一实施方案中，p是0。

在另一实施方案中，p是1。

在另一实施方案中，p是2。

在另一实施方案中，n是1并且p是0。

在一个实施方案中，Y是-CH₂-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂CH₂-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数，并且Y是被独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基中的一个或两个基团取代。

在另一实施方案中，m是1，Y是键并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，m是2，Y是键并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，m是2，Y是键并且Z是C₄-C₆部分未饱和碳环。

在另一实施方案中，m是3，Y是键并且Z是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，m是1、2或3，Z是C₃-C₆环烷基或C₄-C₆部分未饱和碳环，如果Z是6元环，R₅在所述环上相对于Y在间位。

在另一实施方案中，m是1、2或3，Z是C₃-C₆环烷基或C₄-C₆部分未饱和碳环，如果Z是6元环，R₅在所述环上相对于Y在对位。

在另一实施方案中，m是1、2或3，Z是C₃-C₆环烷基或C₄-C₆部分未饱和碳环，如果Z是6元环，R₅在所述环上相对于Y在邻位。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，R₅是芳基。

在另一实施方案中，R₅是联芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi中的一者是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，R^v和R^vi中另的一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，r和R^vii如上面用于式III的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述。

在另一实施方案中，R⁵是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，r、R^v和R^vi如上面用于式III的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，r和R^ix具有和上面用于式II I的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是氢或-C(O)R^x，r和R^x如上面用于式III的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSO₂R^ix，其中r是0至5的整数，R^ix是如上面用于式III的化合物所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，其中r是0至5的整数，R^ix是如上面用于式III的化合物所定义。

在另一实施方案中，本发明涵盖式III-1的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中R^iv是氢，所有其他变体形式具有和上面用于式III的化合物所述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式III-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R^iv是C₁-C₆直链烷基或C₃-C₆支链烷基，所有其他变体形式具有和上面用于式III的化合物所述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式III-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R^iv是C₃-C₆环烷基，所有其他变体形式具有和上面用于式III的化合物所述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式III-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R^iv是具有下式的酰基：

Rⁱ是C₁-C₆直链烷基，所有其他变体形式具有和上面用于式III的化合物所述的相同意思。

式IV的烟碱乙酰胆碱受体配体

在另一实施方案中，本发明涵盖式IV的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式具有和如上面用于式IV的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义的相同意思。

在一个实施方案中，R^iv是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R^iv是具有下式的酰基：

其中Rⁱ是C₁-C₆直链烷基。

在一个实施方案中，R₁是H。

在另一实施方案中，R₁是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R₁是烯丙基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₂是H。

在另一实施方案中，R₃是H。

在另一实施方案中，R₄是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄各自是H。

在另一实施方案中，m是1。

在另一实施方案中，m是2。

在另一实施方案中，m是3。

在另一实施方案中，n是1。

在另一实施方案中，n是2。

在另一实施方案中，p是0。

在另一实施方案中，p是1。

在另一实施方案中，p是2。

在另一实施方案中，n是1并且p是0。

在另一实施方案中，Y是-CH₂-并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数并且Y被独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基中的一个或两个基团取代。

在另一实施方案中，m是1，Y是键并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，m是1，Y是键并且Z’是饱和氮杂双环，其中所述饱和氮杂双环通过其氮原子连接吡啶环。

在式II的另一实施方案中，m是1或2，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自是氢，Z’是饱和氮杂双环，其具有4至8环碳原子和1个碳至碳桥，桥中具有0-2个碳原子，其中所述饱和氮杂双环是通过其氮原子连接吡啶环。

在另一实施方案中，m是2，Y是键并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，m是2，Y是键并且Z’是5或6元部分未饱和杂环。

在另一实施方案中，m是3，Y是键并且Z’是4至6元饱和杂环。

在另一实施方案中，m是1、2或3，Z’是具有至少3个碳原子的4至6元饱和杂环或5或6元部分未饱和杂环，并且如果Z’是6元环，R₅是在所述环上相对于Y是间位。

在另一实施方案中，m是1、2或3，Z’是具有至少3个碳原子的4至6元饱和杂环或5或6元部分未饱和杂环，并且如果Z’是6元环，R₅在所述环上相对于Y是对位。

在另一实施方案中，m是1、2或3，Z’是具有至少3个碳原子的4至6元饱和杂环或5或6元部分未饱和杂环，并且如果Z’是6元环，R₅在所述环上相对于Y是邻位。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，R₅是芳基。

在另一实施方案中，R₅是联芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi中的一者是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，并且R^v和R^vi中的另一者是-(CO)R^vii或-SO₂R^vii，r和R^vii如上面用于式IV的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，r、R^v和R^vi如上面用于式IV的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，r和R^ix具有和上面用于式IV的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSR^viii，其中R^viii是氢或-C(O)R^x，r和R^x如上面用于式IV的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSO₂R^ix，其中r是0至5的整数，R^ix是如上面用于式IV的化合物所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，其中r是0至5的整数，R^ix是如上面用于式IV的化合物所定义。

式V的烟碱乙酰胆碱受体配体

如上所述，本发明涵盖式V的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式如上面用于式V的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，本发明涵盖式V的化合物，其中所有变体形式具有和上面用于式V的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当Z”是芳基、m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix，-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；和

在一个实施方案中，R₁是H。

在另一实施方案中，R₁是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R₁是烯丙基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₂是H。

在另一实施方案中，R₃是H。

在另一实施方案中，R₄是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄各自是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄中的一者是甲基。

在另一实施方案中，m是1。

在另一实施方案中，m是2。

在另一实施方案中，m是3。

在另一实施方案中，n是1。

在另一实施方案中，n是2。

在另一实施方案中，p是0。

在另一实施方案中，p是1。

在另一实施方案中，p是2。

在另一实施方案中，n是1并且p是0。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，R₅是芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子。

在另一实施方案中，R₅是芳基。

在另一实施方案中，R₅是联芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₅是杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中r是0至5的整数，R^v和R^vi各自独立地是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基；C₃-C₆环烷基；-(CO)R^vii；或-SO₂R^vii，R^vii具有上面用于式V的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述的意思。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中r是1至5的整数。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，其中r、R^v和R^vi如上面用于式V的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，r和R^ix具有和上面用于式V的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSR^viii，其中r和R^viii如上面用于式V的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSO₂R^ix，其中r和R^ix如上面用于式V的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，其中r和R^ix如上面用于式V的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，Z”是苯基，R₅在所述苯基环上相对于吡啶环在间位。

在另一实施方案中，Y是键并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是键并且Z”是苯基。

在另一实施方案中，Y是键，Z”是苯基，R₅在所述环上相对于吡啶环是对位。

在另一实施方案中，Y是键，Z”是苯基，R₅在所述环上相对于吡啶环是间位。

在另一实施方案中，Y是键，Z”是苯基，R₅在所述环上相对于吡啶环是邻位。

在另一实施方案中，Y是键，Z”是苯基，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂-，Z”是苯基并且R₅是在所述环上相对于Y在间位的C₁-C₆烷氧基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-，Z”是苯基并且R₅是在所述环上相对于Y在间位的C₁-C₆烷氧基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂CH₂-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数，Z”是苯基，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi中的一者是氢并且另一者是-SO₂R^vii，R^vii是C₁-C₆直链烷基或芳基，其中R₅在所述环上相对于Y在间位。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数，Z”是苯基，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基，其中R₅相对于Y在对位，r是0至5的整数。

在另一实施方案中，Z”是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₁-C₆氟烷基；C₁-C₆烷氧基；烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；烷氧基烷氧基，其中烷氧基部分各自独立地含有1至6个碳原子；F；-OH；-NH₂；C₁-C₆烷硫基；CF₃；C₁-C₆单烷基氨基；C₁-C₆二烷基氨基；羧基；和C₂-C₆烷氧基羰基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数，Z”是苯基，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi中的一者是氢并且另一者是C₁-C₆直链烷基，R^v和R^vi一起形成4至7元环，其中R⁵在所述环上相对于Y在间位。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数，Z”是苯基，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi中的一者是氢并且另一者是C₁-C₆直链烷基，R^v和R^vi一起形成4至7元环，其中R₅在所述环上相对于Y在邻位。

在另一实施方案中，本发明涵盖式V-1的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中R₅是C₁-C₆羟基烷基，所有其他变体形式具有和上面用于式V的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式V-1的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中所有变体形式具有和上面用于式IXI的化合物所阐述的相同意思，前提条件当m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix，-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；和

前提条件是当m是1或3并且Y是键时，R₅不是：-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，本发明涵盖式V-1的化合物，其中R₅在苯基上相对于Y在间位。

在另一实施方案中，本发明涵盖式V-1的化合物，其中R₅在苯基上相对于Y在对位。

在式V的另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢并且Z”是芳基。

在式V的另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢并且Z”是苯基。

在式V的另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z”是苯基，R₅选自：C₁-C₆羟基烷基，羟基烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，芳基烷氧基，其中烷氧基部分具有1至6个碳原子，-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基和-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基，其中R₅在Z”苯基环上相对于吡啶环在间位。

在式V的另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z”是苯基，R₅是羟基烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，其中所述R₅在苯基环上相对于吡啶环在间位。

在式V的另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z”是苯基，R₅是C₁-C₆羟基烷基，其中所述R₅在Z”苯基环上相对于吡啶环在间位。

在式V的另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z”是苯基，R₅是芳基烷氧基，其中烷氧基部分具有1至6个碳原子，其中R₅在苯基环上相对于吡啶环在间位。

在式V的另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z”是苯基，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基，其中R₅在Z”苯基环上相对于吡啶环在间位，其中所述R₅任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在式V的另一实施方案中，m是1，Y是键，n是1，p是0，R₁、R₂、R₃和R₄各自是氢，Z”是苯基，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基，其中R₅在Z”苯基环上相对于吡啶环在间位，其中所述R₅任选地被式I中定义的任选的取代基取代。

在另一实施方案中，本发明涵盖式V-2的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中R₅选自：芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子；芳基，联芳基，杂芳基烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子；杂芳基；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基；-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi；-(CH₂)_rC(O)OR^ix；-(CH₂)_rSR^viii；-(CH₂)_rSO₂R^ix或-(CH₂)_rSOR^ix，所有其他变体形式具有和上面用于式V的化合物所阐述的相同意思。

在一些实施方案中，式V的化合物选自：

在其他实施方案中，式V的化合物选自：

在另一实施方案中，式V的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体选自：

式VI的烟碱乙酰胆碱受体配体

如上所述，本发明涵盖式VI的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式具有如上面用于式VI的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义的相同意思。

在一些实施方案中，本发明涵盖式VI的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中所有变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当Z”’是杂芳基、m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix，-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；前提条件是当Z”’是吡啶、m是2并且Y是键时，R₅不是-CH₂OH；和前提条件是当Z”’是杂芳基、m是1或3和Y是键时，R₅不是：-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在一个实施方案中，R₁是H。

在另一实施方案中，R₁是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R₁是烯丙基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₂是H。

在另一实施方案中，R₃是H。

在另一实施方案中，R₄是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄各自是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄中的一者是甲基。

在另一实施方案中，m是1。

在另一实施方案中，m是2。

在另一实施方案中，m是3。

在另一实施方案中，n是1。

在另一实施方案中，n是2。

在另一实施方案中，p是0。

在另一实施方案中，p是1。

在另一实施方案中，p是2。

在另一实施方案中，n是1并且p是0。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，R₅是芳基。

在另一实施方案中，R₅是联芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中r是0至5的整数，R^v和R^vi各自独立地是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基；C₃-C₆环烷基；-(CO)R^vii；或-SO₂R^vii，R^vii具有上面用于式VI的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所述的意思。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，其中r、R^v和R^vi如上面用于式VI的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，r和R^ix具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSR^viii，其中r和R^viii如上面用于式VI的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSO₂R^ix，其中r和R^ix如上面用于式VI的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，其中r和R^ix如上面用于式VI的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，Y是键。

在另一实施方案中，R₅相对于Y在对位。

在另一实施方案中，R₅相对于Y在间位。

在另一实施方案中，R₅相对于Y在邻位。

在另一实施方案中，Z”’是2，5-二取代的吡啶基。

在另一实施方案中，Z”’是2，4-二取代的吡啶基。

在另一实施方案中，Z”’是3，7-二取代的1H-吲哚基。

在另一实施方案中，Z”’是2，5-二取代的噻吩基。

在另一实施方案中，Z”’是3，5-二取代的异噁唑基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂-并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂CH₂-并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数，Z”’是吡啶基，R₅是C₁-C₆羟基烷基，其中R₅在所述Z”’上相对于Y在对位。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数，Z”’是1H-吲哚-3-基，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，Y是键，Z”’是吡啶基，R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，其中r是0至5的整数，R^v和R^vi各自独立地是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，Y是键，Z”’是噻吩基，R₅是2-(甲氧基羰基)乙基。

在另一实施方案中，Y是键，Z”’是异噁唑基，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在一个实施方案中，本发明涵盖式VI-1的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中A、B、C、D和E中的一者或两者是氮，并且环状芳环的其他成员是碳原子，R₅结合碳原子，所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VI-1的化合物，其中A、B、C、D和E中的一者或两者是氮，R₅结合碳原子，所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix，-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；前提条件是当m是2、Y是键并且Z”’是吡啶时，R₅不是-CH₂OH；和前提条件是当m是1或3和Y是键时，R₅不是：-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VI-1的化合物，其中A是氮，B、C、D和E各自是碳，R₅结合E位的碳原子，所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

在其他实施方案中，本发明涵盖式VI-1的化合物，其中m是1，R₅是C₁-C₆羟基烷基并结合碳原子，所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

在甚至其他实施方案中，本发明涵盖式VI-1的化合物，其中Y是-(CH₂)_q并且q是1至5的整数，R₅是C₁-C₆羟基烷基并结合碳原子，所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

在其他实施方案中，本发明涵盖式VI-1的化合物，其中Z”’是：

m是1，R₅是C₁-C₆羟基烷基，所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

m是1，Y是-(CH₂)_q并且q是1至5的整数，R₅是C₁-C₆羟基烷基并结合碳原子，所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VI-2的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中A是O或S，所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

在其他实施方案中，本发明涵盖式VI-2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中A是O或S，所有其他变体形式具有和上面用于式X的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix，-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；前提条件是当m是1或3和Y是键时，R₅不是：-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VI-3的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中A和B中的一者是氧并且另一者是氮，其中如果A是氧并且B是氮，在碳原子1和5以及在碳原子4和B之间存在双键，其中如果B是氧并且A是氮，在碳原子1和A以及在碳原子4和5之间存在双键，其中所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VI-3的化合物及其药学上可接受的衍生物，其中A和B中的一者是氧并且另一者是氮，其中如果A是氧并且B是氮，在碳原子1和5以及在碳原子4和B之间存在双键，其中如果B是氧并且A是氮，在碳原子1和A以及在碳原子4和5之间存在双键，其中所有其他变体形式具有和上面用于式X的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix，-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；前提条件是当m是1或3和Y是键时，R₅不是：-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VI-4的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VI-4的化合物，其中所有其他变体形式具有和上面用于式VI的化合物所阐述的相同意思，前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix，-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；前提条件是当m是1或3和Y是键时，R₅不是：-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，式VI的化合物选自：

在另一实施方案中，式VI的化合物选自：

式VII的烟碱乙酰胆碱受体配体

在另一实施方案中，本发明涵盖式VII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式如上面用于式VII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在一个实施方案中，R^iv是氢。

在另一实施方案中，R^iv是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R^iv是具有下式的酰基：

其中Rⁱ是C₁-C₆直链烷基。

在一个实施方案中，R₁是H。

在另一实施方案中，R₁是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R₁是烯丙基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₂是H。

在另一实施方案中，R₃是H。

在另一实施方案中，R₄是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄各自是H。

在另一实施方案中，m是1。

在另一实施方案中，m是2。

在另一实施方案中，m是3。

在另一实施方案中，n是1。

在另一实施方案中，n是2。

在另一实施方案中，p是0。

在另一实施方案中，p是1。

在另一实施方案中，p是2。

在另一实施方案中，n是1并且p是0。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，其中r、R^v和R^vi如上面用于式VII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，其中r和R^ix具有和上面用于式VII的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSR^viii，其中r和R^viii如上面用于式VII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSO₂R^ix，其中r和R^ix如上面用于式VII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，其中r和R^ix如上面用于式VII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆直链烷基或C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，R₅是烷氧基烷基，其中烷基和烷氧基部分独立地含有1至6个碳原子。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆氟烷基。

在另一实施方案中，R₅是芳基。

在另一实施方案中，R₅是杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基。

在另一实施方案中，Y是键并且Z’是芳基。

在另一实施方案中，Y是键并且Z’是苯基。

在另一实施方案中，Z”是苯基，R₅在所述环上相对于Y在对位。

在另一实施方案中，Z”是苯基，R₅在所述环上相对于Y在间位。

在另一实施方案中，Z”是苯基，R₅在所述环上相对于Y在邻位。

在另一实施方案中，Y是-CH₂-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-，Z”是苯基并且R₅是C₁-C₆烷氧基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂CH₂-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z”是芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)_q-，q是1至5的整数，Y被独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基中的一个或两个基团取代。

在另一实施方案中，Y是键或-CH₂-，Z”是苯基，R₅是C₁-C₆烷氧基，其中R₅是在所述环上相对于吡啶环是间位。

在另一实施方案中，Y是键，Z”是苯基，R₅是-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi中的一者是氢并且另一者是-(CO)R^vii，R^v和R^vi一起形成4至7元环，R^vii如上面用于式VII的化合物所述，其中R₅是在所述环上相对于吡啶环是间位。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VII-1的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式具有和上面用于式VII的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VII-1的化合物，其中R₅在苯基环上相对于Y在间位。

在另一实施方案中，本发明涵盖式VII-1的化合物，其中R₅在苯基环上相对于Y在对位。

在另一实施方案中，式VII的化合物选自：

式VIII的烟碱乙酰胆碱受体配体

在另一实施方案中，本发明涵盖式VIII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体及其药学上可接受的衍生物：

其中所有变体形式如上面用于式VIII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在一个实施方案中，R^iv是氢。

在另一实施方案中，R^iv是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是C₃-C₆支链烷基。

在另一实施方案中，R^iv是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R^iv是具有下式的酰基：

其中Rⁱ是C₁-C₆直链烷基。

在一个实施方案中，R₁是H。

在另一实施方案中，R₁是C₁-C₆直链烷基。

在另一实施方案中，R₁是烯丙基。

在另一实施方案中，R₁是C₃-C₆环烷基。

在另一实施方案中，R₂是H。

在另一实施方案中，R₃是H。

在另一实施方案中，R₄是H。

在另一实施方案中，R₂、R₃和R₄各自是H。

在另一实施方案中，m是1。

在另一实施方案中，m是2。

在另一实施方案中，m是3。

在另一实施方案中，n是1。

在另一实施方案中，n是2。

在另一实施方案中，p是0。

在另一实施方案中，p是1。

在另一实施方案中，p是2。

在另一实施方案中，n是1并且p是0。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)NR^vR^vi，其中r、R^v和R^vi如上面用于式VIII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rC(O)OR^ix，其中r和R^ix具有和上面用于式VIII的化合物所阐述的相同意思。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSR^viii，其中r和R^viii如上面用于式VIII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSO₂R^ix，其中r和R^ix如上面用于式VIII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_rSOR^ix，其中r和R^ix如上面用于式VIII的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体所定义。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆羟基烷基。

在另一实施方案中，R₅是C₁-C₆氟烷基。

在另一实施方案中，R₅是芳基。

在另一实施方案中，R₅是杂芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基。

在另一实施方案中，R₅是-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基。

在另一实施方案中，Y是键并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Z”’是杂芳基，R₅在所述环上相对于Y在对位。

在另一实施方案中，Z”’是杂芳基，R₅在所述环上相对于Y在间位。

在另一实施方案中，Z”’是杂芳基，R₅R₅在所述环上相对于Y在邻位。

在另一实施方案中，Y是-CH₂-并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂-并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Y是-CH₂CH₂CH₂-并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₄-并且Z”’是杂芳基。

在另一实施方案中，Y是-(CH₂)₅-并且Z”’是杂芳基。

合成方法

根据本发明的化合物的合成可通过下述反应来完成。在一些实施方案中，本发明包括用于合成本发明的烟碱乙酰胆碱受体配体的新型中间体，其中的一些如下所示。

1.(1S，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇的合成

1a.通过外消旋酒石酸盐拆分的(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇

路线1a

该合成工序示于路线1a中。3-(苄氧基)-5-溴吡啶通过文献(Zhu，G.-D.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3150-3155)中记录的方法从3，5-二溴吡啶制备。近年来报道的Stille偶联反应的变体形式(Cui，X.；Zhou，Y.；Wang，N.；Liu，L.；Guo，Q.-X.Tetrahedron Lett.2007，48，163-167)完成了α，β-未饱和酯，其水解成游离酸。对于小规模反应，该酸可转化成其酰基氯盐酸盐，这和N，O-二甲基羟胺盐酸盐在存在过量的三乙胺的情况下反应，以产生α，β-未饱和Weinreb酰胺。在更大规模下需要通过冷却来控制酰基氯形成的过程中的放热，这导致溶解性较差的酸不完全转化为溶解性较差的酰基氯盐酸盐。在该情况下有利的是通过标准的肽偶联试剂水溶性碳化二亚胺EDCI来使酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐偶联。文献中已知多种可替换的酰胺形成/肽偶联试剂，并且可能这些中的多种也在该反应中具有实用性。

α，β-未饱和酯和Corey内鎓盐的环丙烷化[Me₂S(O)＝CH₂，原位从Me₃S(O)⁺I^-和NaH产生)是长期建立的反应(Corey，E.J.；Chaykovsky，M.J.Am.Chem.Soc.1965，87，1353-1364)，但往往产生相当低的收率(例如：Gooden，D.M.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，3047-3051)。当反应应用于路线1a的α，β-未饱和酯时发现这种情况。另一方面，α，β-未饱和Weinreb酰胺已经显示高效地进行该环丙烷化(Toy，P.H.et al.J.Org.Chem.1997，62，9114-9122)。依照该文献报道，上述α，β-未饱和Weinreb酰胺转化成外消旋环丙烷，并且具有良好的收率。使用二异丁基氢化铝随后还原至醛，并进一步使用NaBH₄高效地还原至伯醇。该化合物的对映异构体通过HPLC在手性固定相Chiralpak

AD(Chiral Technologies，Inc.)上使用甲醇作为洗脱剂来进行拆分。

1b.通过不对称Simmons-Smith环丙烷化的(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇

路线1b

该方案(Charette，A.B.；Juteau，H.；Lebel，H.；Molinaro，C.J.Am.Chem.Soc.1998，120，11943-11952)固有地短于路线1a中示出的一个，但产生较低收率和光学纯度。然而，完成两种工序都能够通过外消旋酒石酸盐拆分建立个体对映异构体的绝对构型，因为已知不对称Simmons-Smith反应的一般立体化学结果。从路线1a的α，β-未饱和酯，烯丙醇通过用二异丁基氢化铝还原来合成。尽管Charette′s方案通常产生良好收率的环丙烷，但是本发明的情况通过存在吡啶环来完成。为了避免该干扰，加入三乙基硼烷作为吡啶的氮的络合剂。然而，收率的改善相当微弱。

1c.引入氮杂环丁烷部分和脱保护

路线1c

为了防止在Mitsunobu反应过程中的自反应性，(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇的羟基被异丁酸酸酐酰化(可选择地被乙酸酸酐)，然后酚羟基通过氢解脱保护。羟基吡啶中间体和1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基甲醇的偶联(Chu，W.et al.J.Med.Chem.2005，48，7637-7647)在改进的Mitsunobu条件下进行(Tsunoda，T.；Yamamiya，Y.；

S.1，1′-(Azodicarbonyl)dipiperidine-tributylphosphine，a new reagent system for Mitsunobu reaction.Tetrahedron Lett.1993，34，1639-1642)，以产生最终产物的保护形式。初始使用NaOMe除去异丁酸酯，然后通过酸处理以除去Boc基团，从而产生其盐酸盐形式的(1S，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇。

2.(1R，2S)-2-[2-[5-[(2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇的合成

路线2

根据路线2制备该化合物。(1R，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇的Dess-Martin氧化(Dess，D.B.；Martin，J.C.J.Org.Chem.1983，48，4155-4156；for the execution of this反应in the presence of NaHCO3，see，for example：Haidle，A.M.；Myers，A.G.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2004，101，12048-12053)或Swern氧化产生醛，其使用Wittig反应链延伸至乙烯基环丙烷。乙烯基环丙烷和二环己基硼烷进行硼氢化(Zweifel，G.；Ayyangar，N.R.；Brown，H.C.J.Am.Chem.Soc.1963，85，2072-2075)，然后氧化操作以导致确认的醇，其在酸性脱保护时导致期望产物。

3.3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2R)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶的合成

路线3

根据路线3制备该化合物。初始醇被活化为其甲苯磺酸酯，并且甲苯磺酰氧基被氟离子取代。所得氟化物的酸性脱保护产生目标化合物。

4.4-[(1S，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-1-丁醇的合成

路线4

根据路线4制备该化合物。在三个步骤中完成通过两个碳原子使初始醇的链延伸。首先，使用活化的二甲基亚砜的氧化导致醛。其次，使用Ph₃P＝CHCOOMe进行Wittig反应以引入必要两个碳原子。最后，C＝C双键和酯官能团使用硼氢化锂同时还原。保护的确认的醇的酸性脱保护产生目标化合物。

5.3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-((1R，2R)-2-乙基环丙基)吡啶的合成

路线5a

路线5b

可根据路线5a和5b制备该化合物。获得起始材料3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶，如路线5a中所示并且记录在美国专利5,629,325中(1997年5月13日；栏22和52)。起始材料在改进的Sonogashira条件下(López-Deber，M.P.；Castedo，L.；Granja，J.R.Org.Lett.2001，3，2823-2826)和炔丙醇进行耦合，以产生取代的醇。该中间体中的三键被还原至反式-双键通过铝氢化来进行(Jones，T.K.；Denmark，S.E.Org.Syn.，Coll.Vol.7，p.524-527(1990))。使用Charette’s初始方案(without the addition of DME；Charette，A.B.；Juteau，H.J.Am.Chem.Soc.1994，116，2651-2652)所得烯丙醇进行不对称环丙烷化，尽管收率较低。该环丙烷化的醇用Dess-Martin氧化剂(periodinane)氧化至醛(在存在NaHCO₃的条件执行该反应，例如参见：Haidle，A.M.；Myers，A.G.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2004，101，12048-12053)。可选择地，使用Swern方案(以该方式制备取代的环丙烷甲醛的文献例子：Shuto，S.；Takada，H.；Mochizuki，D.；Tsujita，R.；Hase，Y.；Ono，S.；Shibuya，N.；Matsuda，A.J.Med.Chem.1996，38，2964-2968)。所述醛随后经历Wittig反应以产生乙烯基环丙烷。这两个步骤对应于路线2中的前两步。乙烯基环丙烷的催化氢化和脱保护产生目标化合物。通过根据路线1a制备的(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇进行环丙烷化醇中间体的更高收率的路线，其按照如路线1c中的其对映异构体相同的方式来进行。

6.2-[(1S，2R)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇的合成

路线6

根据路线6制备该化合物。该工序对应于路线2中的最后两步，其用于合成在其两个不对称环丙烷碳原子具有相反构型的非对映体。

7.3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1R，2S)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶的合成

路线7

根据路线7制备该化合物。单个步骤类似于路线3中所示的那些。

8.2(S)-[[5-((1R，2S)-2-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-吡啶基]甲基]环丙基甲醇的合成

路线8

可根据路线8制备该化合物。3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(路线5a)和烯丙基三丁基锡烷的标准Stille偶联产生烯丙基吡啶。该烯烃的Lemieux-Johnson氧化(Pappo，R.；Allen，D.S.Jr.；Lemieux，R.U.；Johnson，W.S.J.Org.Chem.1956，21，478-479)导致醛，从所述醛通过Wittig反应产生α，β-未饱和酯。该酯还原至烯丙醇通过二异丁基氢化铝来进行，并且如前述路线中那样进行不对称环丙烷化，然后产生环丙烷。使用酸对该中间体的脱保护产生标题化合物。

9.(1S，2R)-2-[[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]3-吡啶基]甲基]环丙基甲醇的合成

路线9

根据路线9通过非常类似于实施例8中详细所述的工序来制备该化合物，不同之处在于使用丁基硼酸N，N，N′，N′-四甲基-D(+)-酒石酸二酰胺酯((R，R)-构型)来代替其(S，S)-对映异构体。

10.3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇和3-[4-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇的合成

根据路线10a制备必需3-(碘苯基)-1-丙醇。

路线10a

3-(3-氨基苯基)丙酸和3-(4-氨基苯基)丙酸从硝基苯基肉桂酸的合适区域异构体根据Carnazzi et al.(J.Med.Chem.1994，37，1841-1849)的工序来制备，修改在于准许氢气通过气球进入反应混合物。随后该化合物通过重氮化/碘化和使用硼烷的羧基还原的工序转化成3-(3-碘苯基)-1-丙醇和3-(4-碘苯基)-1-丙醇，如Xin et al.(美国专利公开No.2004/0167188 A1，2004年8月26日，p.21)对于间位异构体所述。

路线10b

根据路线10b制备标题化合物的N-Boc保护的前体。3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(路线5a)和六甲基二锡烷的Stille偶联产生吡啶基锡烷，由其通过和路线10a的碘苯基丙醇的第二Stille偶联反应获得联芳基。

路线10c

标题化合物从它们的N-Boc-保护的前体通过路线10c中所示的使用三氟乙酸脱保护来制备。为了将初始获得的三氟乙酸盐转化为盐酸盐，通过离子交换法制备游离碱，然后用HCl中和。

11.3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟苯基]-1-丙醇的合成

路线11

3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟苯基]-1-丙醇根据路线11来制备。市售3-氟-5-碘苯甲醛通过和丙二酸单甲酯的Knoevenagel缩合(Yang，Z.et al.，J.Org.Chem.1992，57，7248-7257)链延伸至肉桂酸酯。可选择地，可以使用Wadsworth-Emmons反应。使用3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶的Stille偶联建立联芳基的基元。然后侧链通过烯属双键的催化氢化和然后的酯还原来修饰。最后，通过酸处理来进行脱保护(如所示，或直接使用HCl)。

12.3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲醇和N-[3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲基]甲磺酰胺的合成

路线12

这些化合物以及同源磺胺和羧酰胺如路线12中所述制备。3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶和三甲基甲硅烷基乙炔在标准条件下的第一Sonogashira偶联提供吡啶基炔，其在甲醇中通过使用KOH处理来去甲硅烷基化。可选择地，可以使用四-n-丁基氟化铵。随后进行和m-碘苄醇的第二Sonogashira偶联的步骤(采用类似的方式，可以使用邻位和对位异构体，以及更高同系性的任何区域异构体，并且也可以使用三种碘酚)。三键通过催化氢化来饱和；PtO₂被选择为催化剂以避免苄基C-O键的氢解。

通过用三氟乙酸处理来完成胺的脱保护，并且通过反应混合物的蒸发和离子交换来分离游离胺。HCl的加入导致盐酸盐。

为了合成类似的反向酰胺或磺胺(由例子N-(甲磺酰基)衍生物示出)，中间体[3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基]甲醇中的OH首先被氨基取代。作为多种可能方法中的一种，通过甲磺酸酯在一锅反应中产生苄基氯(例如参见：Smith，A.B.III；Wan，Z.J.Org.Chem.2000，65，3738)。然后氯化物被DMF或另一偶极非质子溶剂中的叠氮化物所取代，并且所述叠氮化物官能团例如通过催化氢化被还原成胺。可选择地，苄基氯可以和其他N亲核试剂例如邻苯二甲酰亚胺钾进行反应，在该情况下所述胺通过用肼处理而获得。还可以在Mitsunobu条件(例如EtOOCN＝NCOOEt/PPh₃)下使用游离酸性氮化合物(例如HN₃、邻苯二甲酰亚胺或四氯邻苯二甲酰亚胺)直接处理[3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基]甲醇(Jia，Z.J.et al.，Synlett 1999，565-566)，以获得胺前体。在四氯邻苯二甲酰亚胺衍生物的情况下，在比未取代的邻苯二甲酰亚胺断裂所需要的那些条件更柔和的条件下(N₂H₄或乙二胺)获得胺。然后胺和合适的亲电子试剂(在该情况下为甲烷磺酰氯)进行反应。类似地，其他亲电子试剂例如苯磺酰氯、乙酸酸酐、新戊酰氯、苯甲酰氯或烟酰氯可用于合成各自类似物。为了完成标题化合物的合成，N-Boc-前体如上所述脱保护，或使用在合适的有机溶剂(例如二乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其混合物)中的无水HCl直接处理。

13.5-[5-(2(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-吡啶基]-3-异噁唑基甲醇(97)的合成

路线13

标题化合物如路线13中所列进行合成。从吡啶基乙炔起始材料，N-Boc-保护的前体通过1，3-偶极环加成制备至在Mukaiyama’s条件下从1-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙烷产生的氧化腈(Mukaiyama，T.；Hoshino，T.J.Am.Chem.Soc.1960，82，5339-5342)。标准酸性脱保护同时断裂Boc和四氢吡喃基(THP)保护基以获得标题化合物。

14.3-[[(2R，5S)-5-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]乙基]-2-四氢呋喃基]甲基]吡啶的合成

路线14

标题化合物的合成示于路线14。合成开始于(S)-2-[2-(苄氧基)乙基]环氧乙烷(Mulzer，J.；de Lasalle，P.J.Chem.Res.(S)1983，10)。相反对映异构体也获得(Liu，C.；Coward，J.K.J.Org.Chem.1991，56，2262-2264；Frick，J.A.et al.，Synthesis 1992，621-623)，从而允许在四氢呋喃环的2，5-位具有相反的绝对构型的标题化合物的非对映异构体的合成。环氧乙烷和烯丙基氯化镁的铜-催化的开环(Linstrumelle，G.；Lorne，R.；Dang，H.P.Tetrahedron Lett.1978，19，4069-4072)导致未饱和醇，其使用氧化方法环化成四氢呋喃(Inoki，S.；Mukaiyama，T.Chem.Lett.1990，67)。羟基被溴取代，所得溴化物和从3-(三丁基甲锡烷基)吡啶衍生的铜酸盐通过下列方式偶联：首先和丁基锂进行金属置换(transmetalation of organostannanes with BuLi：Gilman，H.；Moore，F.W.；Jones，R.G.J.Am.Chem.Soc.1941，63，2482)，然后和CuCN·2LiCl络合物进行金属置换(为了制备该可溶性试剂和其在有机锂至有机铜试剂的金属置换中的应用，例如参见：Lipshutz，B.H.et al.J.Am.Chem.Soc.1990，112，4404-4410；reaction of cyanocuprates with halides：Hamon，L.；Levisalles，J.J.Organometal.Chem.1983，251，133-138)。偶联产物脱苄基以形成醇，然后其转化成对应的碘化物。3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶使用上述相同的方法金属置换成有机铜试剂，然后其和碘化物偶联以形成标题化合物的保护的前体。通过酸处理进行脱保护。

15.[反式-4-[[3-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-5-吡啶基]甲基]环己基]甲醇的合成

路线15

根据路线15合成该化合物。保护的前体源自碘化物和铜酸盐试剂之间的交叉偶联反应。碘化物通过一系列常规反应从市售反式-环己烷-1，4-二羧酸衍生得到。铜酸盐试剂通过下列方式衍生得到：卤素-金属交换和从3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶的金属置换，其通过Mitsunobu反应按照和其氮杂环丁烷同系物(参见路线5a)相同的方式获得(Lin，N.-H.et al.，美国专利5629325，1997年5月13日)。醇和胺的脱保护导致目标化合物。

16.2-[反式-4-[[3-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-5-吡啶基]甲基]环己基]乙硫醇间氟苯甲酸酯的合成

路线16

硫酯类似物如路线16中所示那样制备。尽管所示起始材料[反式-4-[[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]甲基]环己基]甲醇本身也可用于制备这些化合物，但是所述路线示出它们邻近更高级同系物的制备。同系化的方法和路线2中所示相同(示出Swern氧化而不是Dess-Martin氧化，其也是可适用的)。硫酯官能团的引入通过下列方式实现：通过合适的硫代羧酸的阴离子(在所示情况下其是硫代m-氟苯甲酸)对同系化醇的衍生物例如其甲磺酸酯(其他衍生物例如溴化物、碘化物或其他磺酸酯也可用在该步骤中)进行的亲核取代。硫代羧酸可以从羧酸使用多种方法来合成，例如在催化量的Ph₃SbO存在下使用P₄S₁₀处理(Nomura，R.；Miyazaki，S.-I.；Nakano，T.；Matsuda，H.Chem.Ber.1990，123，2081-2082)，或通过和羰基二咪唑初始形成咪唑烷、然后使该中间体和H₂S反应(McKervey，M.A.；O′Sullivan，M.B.；Myers，P.L.；Green，R.H.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1993，94-96)。

从乙烯基环己烷中间体至最终产物的N-Boc-前体的可选择的路线提供如下：在自由基条件下[cat.过氧化二苯酰或偶氮双(异丁腈)，加热或辐射；例如，Motesharei，K.；Myles，D.C.J.Am.Chem.Soc.1994，116，7413-7414]使硫代m-氟苯甲酸直接加成为烯属双键。

17.2-[3-[[5-[N-乙酰基-N-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲基]氨基]-3-吡啶基]甲基]苯基]乙醇的合成

路线17

该化合物如路线17中所示进行合成。市售3-氨基-5-溴吡啶的氨基被苄氧基羰基(Cbz)基团保护。所得中间体被去质子化，并和衍生自N-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基甲醇的甲磺酸酯烷基化。从这样获得的产物，吡啶基锡烷通过和Me₆Sn₂的Stille偶联来制备。

市售m-溴苯乙基醇被O-苄基化，衍生的芳基锂和仲甲醛或1，3，5-三噁烷反应以制备取代的苄醇并由此制备溴化物。

在前面两段中获得的构造单元通过另一Stille偶联反应组合。在下列的步骤中，在NH₄OAc存在下发生：在不影响苄基醚的条件下Cbz保护基团进行选择性氢解(Sajiki，H.Tetrahedron Lett.1995，36，3465-3468)。在该点，烷基、酰基或磺酰基可通过和合适的亲电子试剂进行反应而取代在连接物氮上。例如，和乙酸酸酐的反应产生乙酰胺。O-苄基然后通过在中等酸性条件下氢解而除去，并最终除去N-Boc基团，以获得目标化合物。

18.2-[7-[3-[5-[[1-甲基-(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]甲基]-3-吡啶基]丙基]-3-吲哚基]乙胺和2-[7-[3-[5-[[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]甲基]-3-吡啶基]丙基]-3-吲哚基]乙胺的合成

路线18

含有饱和杂环和吡啶环之间的CH₂OCH₂连接物的目标化合物的合成示于路线18。所需吡啶构造单元3-溴-5-[[1-[(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]甲基]吡啶通过Williamson醚合成来获得，所述Williamson醚合成在醇5-溴-3-吡啶基甲醇和烷基化试剂1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基甲磺酸酯之间进行，两者都容易地从市售起始材料获得。市售吲哚-7-甲醛通过下列方式转化为需要的吲哚构造单元：N-保护、醛还原、溴化物形成以及和乙炔锂-乙二胺络合物进行反应(Smith，W.N.；Beumel，O.F.，Jr.Synthesis 1974，441)。吡啶和吲哚构造单元通过Sonogashira偶联接合，并且三键被氢化以产生在吡咯烷和吲哚的氮都保护的前体。吲哚的氮脱保护，并且通过芦竹碱形成和与硝基甲烷的亲核取代而使侧链接合在吲哚环的C-3(例如Hermkens，P.H.H.et al.J.Org.Chem.1990，55，3998-4006)。从所得3-(2-硝基乙基)吲哚，N-甲基化的吡咯烷或N-未取代的吡咯烷可通过条件的合适选择而获得。因此，在盐形成后，使用LiAlH₄处理导致N-甲基化的化合物。另一方面，硝基可代替地通过催化氢化而还原，然后Boc基团使用酸从吡咯烷除去，以制备N-未取代的吡咯烷。在该情况下，碳阳离子清除剂(Me₂S或Et₃SiH)被加入以防止在该步骤中形成在吲哚部分上的叔丁基阳离子的攻击。

19.4’-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-2-甲基-3-吡啶基]-1(R)-甲基丙基]-N，N-二甲基苯乙胺的合成

路线19

该化合物如路线19中所示那样制备。从市售p-溴苯乙胺开始，氨基作为其邻苯二甲酰基衍生物而保护。该步骤后面是溴代芳烃部分和衍生自溴代乙酸叔丁酯的Reformatsky试剂的Pd-催化的偶联反应(Bentz，E.；Moloney，M.G.；Westaway，S.M.Tetrahedron Lett.2004，45，7395-7397)。叔丁酯使用三氟乙酸断裂，并且通过下列方式所得羧酸衍生为其Evans酰亚胺：其混合的酸酐和三甲基乙酸与所示对映异构体纯的噁唑烷酮在LiCl存在进行反应(Chakraborty，T.K.；Suresh，V.R.Tetrahedron Lett.1998，39，7775-7778；Duan，M.；Paquette，L.A.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2001，113，3632-3636)。羰基的α-位中的必需甲基通过烯醇盐烷基化而非对映立体选择性引入(Evans，D.A.；Ennis，M.D.；Mathre，D.J.J.Am.Chem.Soc.1982，104，1737-1739)。

所得烷基化产物被重结晶至期望水平的非对映体纯度。然后，手性助剂通过使用碱性H₂O₂水解而除去(例如参见：Sibi，M.P.；Lu，J.；Edwards，J.J.Org.Chem.1997，62，5864-5872)。获得的羧酸被活化为其硫酯，然后在中性条件下使用Et₃SiH和Pd催化剂还原至醛(Fukuyama，T.；Lin，S.C.；Li，L.J.Am.Chem.Soc.1990，112，7050-7051；Ho，P.-T.；Ngu，K.-Y.J.Org.Chem.1993，58，2313-2316)，该技术已经被证实在敏感性保护的α-氨基醛的情况下在没有外消旋作用的条件下进行。

可选择地，COOH还原至CHO可在单一步骤中使用己基单氯硼烷-二甲基硫化物来进行(Brown，H.C.；Nazer，B.；Cha，J.S.；Sikorski，J.A.J.Org.Chem.1986，51，5264-5270；Brown，H.C.；Cha，J.S.；Yoon，N.M.；Nazer，B.J.Org.Chem.1987，52，5400-5406)。醛至乙炔的一碳链延伸使用二甲基1-二偶氮-2-氧代丙基膦酸酯(Bestmann-Ohira试剂)来进行。第二必需构造单元3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-6-甲基吡啶根据本领域已知的方法来制备(Holladay，M.W.et al.，美国专利6133253，Oct.17，2000)，并且通过Sonogashira偶联反应接合至乙炔。三键通过催化氢化饱和，邻苯二甲酰基保护基用肼除去，并且在氮杂环丁烷氮脱保护之前伯胺还原性甲基化导致目标化合物。

20.N-[2-[3-[5-[N-[2-(2(S)-氮杂环丁烷基)乙基]-N-乙基]-3-吡啶基]苯基]乙基]-2-吡咯烷酮的合成

路线20

标题化合物的合成阐述于路线20。必需起始材料1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基乙腈根据本领域已知方法来合成(Holladay，M.W.et al.WO 99/32480，July 1，1999，其中的实施例555a[p.344])。氰基的催化氢化产生伯胺，其通过数种已知方法中的一种使用3，5-二溴吡啶N-芳基化(例如Wolfe，J.P.et al.J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7216；Driver，M.S.；Hartwig，J.F.J.Am.Chem.Soc.1996，118，7217-7218；催化剂示于路线：Old，D.W.et al.J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722-9723)。N-乙基取代基通过标准还原酰胺化而引入芳基化产物，并且Br被SnMe₃取代。

为了装配“右手”侧链，m-碘苯基乙酸还原至醇，OH被Br取代，并且溴化物和衍生自2-吡咯烷酮的酰胺阴离子反应。两个构造单元通过Stille偶联而合并，然后除去Boc基以得到目标化合物。

21.3-[4-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-1，2，3-三唑-1-基]-1-丙醇的合成

路线21

1，2，3-三唑类似物(路线21)容易地从乙炔和叠氮化物通过Cu-催化的1，3-偶极环加成而装配(Rostovtsev，V.V.；Green，L.G.；Folkin，V.V.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2002，41，2596-2599；C.W.；Christensen，C.；Meldal，M.J.Org.Chem.2002，67，3057-3062)。

22.经过Stille或Suzuki偶联通过形成吡啶-杂芳烃键而合成杂芳基类似物的通用路线

路线22

在非相同芳族或杂芳环之间形成位置选择性键最通常受到下列因素的影响：一种(杂-)芳族部分的卤素(或磺酸酯)衍生物与第二(杂)-芳族部分的有机金属衍生物的反应。在多种情况下，最稳定或最容易得到的这些有机金属衍生物要求它们成功地转化加成催化量的另一金属化合物(通常钯盐或络合物)的反应混合物，有时第三金属化合物(共催化剂)，和配体(例如磷化氢或杂环)一起，所述配体微调它们结合的金属中心(例如钯)的空间和/或电性能，以产生有利的选择性和反应速度。在两种(杂-)芳族中使用其卤化物或磺酸酯形式和其有机金属衍生物形式，这通常由考虑合成可得性来决定。在用于本目的最广泛使用的有机金属衍生物是锡和硼的那些，并且它们和(杂)-芳基卤化物与磺酸酯反应形成碳-碳键的更通常类型的子集，从而形成分别称为Stille和Suzuki偶联反应的反应。(路线22；综述：(a)Hassan，J.；Sévignon，M.；Gozzi，C.；Schulz，E.；Lemaire，M.Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction.Chem.Rev.2002，102，1359-1469.(b)Miyaura，N.(Ed.)″Cross-Coupling Reactions-A Practical Guide″.Springer Verlag，Berlin，2002.(c)Kalinin，V.N.Carbon-Carbon Bond Formation in Heterocycles Using Ni- and Pd-Catalyzed Reactions.Synthesis 1992，413-432.(d)Li，J.J.；Gribble，G.W.Palladium in Heterocyclic Chemistry.A Guide for the Synthetic Chemist.Pergamon，Amsterdam etc.，2000)。

治疗用途

依照本发明，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体被施用至需要治疗或预防病症的动物。

在一些实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体被施用至需要治疗或预防病症的动物，所述病症选自神经退行性疾病例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏症、年龄相关的或疾病相关的认知障碍、运动障碍、图洛特氏综合征、精神分裂症、注意力不足多动症、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、疼痛、甲基苯丙胺成瘾和尼古丁成瘾。

在一个实施方案中，有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可用于治疗或预防任何这样的病症，该病症可通过使神经元nAChR受体脱敏而治疗或预防。

在另一实施方案中，有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可用于在更小或降低的副作用的条件下治疗或预防任何这样的病症，该病症可通过使α4β2nAChR亚型选择性脱敏而治疗或预防。

在另一实施方案中，有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可用于治疗或预防任何这样的病症，该病症可通过使神经元烟碱乙酰胆碱受体激活而治疗或预防。

在另一实施方案中，有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可用于在更小或降低的副作用的条件下治疗或预防任何这样的病症，该病症可通过使α4β2nAChR亚型选择性激活而治疗或预防。

根据本发明，一些吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体是神经元烟碱乙酰胆碱受体处的激动剂，并且一些吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体是神经元烟碱乙酰胆碱受体处的拮抗剂。在另一实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体是α4β2烟碱乙酰胆碱受体亚型处的激动剂。在另一实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体是α4β2烟碱乙酰胆碱受体亚型处的拮抗剂。在另一实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体使神经元烟碱乙酰胆碱受体脱敏。在又一实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体使α4β2烟碱乙酰胆碱受体亚型脱敏。

本发明还提供用于在细胞中抑制nAChR功能的方法，包括使能够表达nAChR的细胞接触一定量的有效地在细胞中抑制nAChR功能的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。该方法可适于体外用作测定的一部分以选择可用于治疗或预防动物中的病症的化合物。可选择地，该方法可适于通过使动物中的细胞接触有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体而体内(即，在动物例如人中)使用。在一个实施方案中，所述方法用于治疗或预防需要这种治疗或预防的动物中的抑郁症。本发明还涉及在细胞中激活nAChR功能的方法，包括使能够表达nAChR的细胞接触一定量的有效地在细胞中激活nAChR功能的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。该方法可适于体外用作测定的一部分以选择可用于治疗或预防动物中的病症的化合物。可选择地，该方法可适于通过使动物中的细胞接触有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体而体内(即，在动物例如人中)使用。在一个实施方案中，该方法用于在需要这种治疗或预防的动物中治疗或预防神经退行性疾病例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏症、年龄相关的或疾病相关的认知障碍、运动障碍、图洛特氏综合征、精神分裂症、注意力不足多动症、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、疼痛、甲基苯丙胺成瘾和尼古丁成瘾。

包含能够表达nAChR的细胞的组织的例子包括但不限于脑、脊髓和周围神经元。测定表达nAChR的细胞的方法是本领域已知的；例如参见Eaton，J.B.et al.(2003)Mol.Pharmacol.64：1283-1294；Peng，J.H.et al.(1999)Brain Res.825：172-179；Gentry，C.L.et al.(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.299：1038-1048；Houlihan L.M.et al.(2001)J.Neurochem.78：1029-1043。

在一些实施方案中，本发明的烟碱乙酰胆碱受体配体用于调节烟碱乙酰胆碱受体的活性。在某些实施方案中，式I的烟碱乙酰胆碱受体配体用于调节烟碱乙酰胆碱受体的活性，其中所有变体形式如上面用于式I的化合物所定义相同，前提条件是当Y是键、R₅不是-(CH₂)_rNR^vR^vi时，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。在其他实施方案中，式II-IV和VII-VIII的烟碱乙酰胆碱受体配体(其中所有变体形式如上面分别用于式II-IV和VII-VIII的化合物所定义)用于调节烟碱乙酰胆碱受体的活性。在甚至其他实施方案中，式V的烟碱乙酰胆碱受体配体用于调节烟碱乙酰胆碱受体的活性，其中所有变体形式如上面用于式V所定义，前提条件是当Y是键、R₅不是-(CH₂)_rNR^vR^vi时，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。在甚至其他实施方案中，式VI的化合物用于调节烟碱乙酰胆碱受体的活性，其中所有变体形式如上面用于式VI所定义，前提条件是当Y是键并且Z”’是吡啶时R₅不是-CH₂OH；或-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

在各种实施方案中，式I-VIII的化合物(其中所有变体形式如上面分别用于式I-VIII的化合物所定义)用于治疗抑郁症。

在另外实施方案中，式I-IV和VII-VIII的烟碱乙酰胆碱受体配体(其中所有变体形式如上面分别用于式I-IV和VI-VIII的化合物所定义)用于治疗或预防这样的病症，所述病症选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、年龄相关的认知障碍、疾病相关的认知障碍、运动障碍、图洛特氏综合征、精神分裂症、注意力不足多动症、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、疼痛、甲基苯丙胺成瘾和尼古丁成瘾。在各种实施方案中，式V的化合物用于治疗或预防这样的病症，该病症选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、年龄相关的认知障碍、疾病相关的认知障碍、运动障碍、图洛特氏综合征、精神分裂症、注意力不足多动症、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、疼痛、甲基苯丙胺成瘾和尼古丁成瘾，其中所有变体形式如上面式V的化合物所定义的相同，前提条件是当Y是键、R₅不是-(CH₂)_rNR^vR^vi时，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。在其他实施方案中，式VI的化合物用于治疗或预防这样的病症，该病症选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、年龄相关的认知障碍、疾病相关的认知障碍、运动障碍、图洛特氏综合征、精神分裂症、注意力不足多动症、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、疼痛、甲基苯丙胺成瘾和尼古丁成瘾，其中所有变体形式如上面式VI的化合物所定义的相同，前提条件是当Y是键并且Z”’是吡啶时R₅不是-CH₂OH；或-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi都是氢，或此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

治疗/预防施用和本发明的组合物

由于它们的活性，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体有利地用在人和兽药中。如上所述，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗或预防需要的动物中的病症。本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可施用至任何需要神经元烟碱乙酰胆碱受体调节的动物。

当施用至动物时，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可以作为组合物的组分来施加，所述组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。包含吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的本发明的组合物可口服施用。吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体还可以通过任何其他便捷的途径来施用，例如，输液或弹丸注射、通过上皮或皮肤黏膜衬里(例如口腔、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以和第二治疗活性剂一起施用。施用可以是系统的或局部的。多种递送系统是已知的，例如脂质体、微粒、微囊、多粒子、胶囊等中的囊封，并且可用于施用吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。

施用方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、胃肠外、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、大脑内、阴道内、经皮、直肠、通过吸入、或局部特别是耳、鼻、眼或皮肤。施用方法保持由医生自由裁量。在大多数情况下，施用将导致吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体释放到血流中。

在某些实施方案中，可期望通过合适的途径将吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体引入中枢神经系统，包括室内、鞘内和硬膜外注射以及灌肠剂。脑室内注射可通过脑室内导管来促进，例如，附接于储库例如Ommaya储库的脑室内导管。

还可以使用肺部施用，例如通过使用呼吸器或喷雾器来使用，并且和气溶胶剂一起配制，或通过灌注到氟烃中或合成肺表面活性剂中。在某些实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可和传统粘结剂与赋形剂例如甘油三酯一起配制为栓剂。

当本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体通过注射(例如连续输注或弹丸注射)而引入用于胃肠外施用，用于胃肠外施用的制剂可为油性或水性媒介物中的混悬液、溶液、乳剂的形式，并且这些制剂还可包含药学上必需的添加剂，例如一种或多种稳定剂、混悬剂、分散剂等。本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体还可以为用于重新配制为可注射制剂的粉末的形式。

在另一实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可以在小囊、特别是脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；和Treat et al.，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327与353-365(1989))。

在又一实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可以在控释体系或缓释体系中递送(例如参见，Goodson，″Dental Applications″(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release，Vol.2，Applications and Evaluation，R.S.Langer and D.L.Wise eds.，CRC Press(1984))。可以使用在Langer的综述Science 249：1527-1533(1990)中讨论的其他控释体系或缓释体系。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.，Surgery 88：507(1980)；和Saudek et al.，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy et al.，Science 228：190(1985)；During et al.，Ann.Neurol.25：351(1989)；和Howard et al.，J.Neurosurg.71：105(1989))。在又一实施方案中，控释体系或缓释体系可以放置在吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的靶的附近，例如脊柱或脑，因此仅需要一部分的系统剂量。

本发明的组合物可任选地包含合适量的药学上可接受的赋形剂，以提供形式用于合适地施用于动物。这种药学赋形剂可以是稀释剂、混悬剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。药学赋形剂可以是液体例如水或油，包括石油、动物、织物或合成来源的那些，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药学赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用至动物时药学上可接受的赋形剂是无菌的。当吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体静脉施用时水是特别有用的赋形剂。还可以使用盐水溶液和右旋糖与甘油水溶液作为液体赋形剂，特别是对于可注射溶液。合适的药学赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂牛奶、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的特定例子描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986)。

本发明的组合物可采用溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、小球剂、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、粉末剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂、或适用于使用的其他形式。在一个实施方案中，组合物为胶囊的形式(例如参见美国专利No.5,698,155)。合适的药学赋形剂的其他例子描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)，通过引用并入本文中。

在一个实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体依照惯常方法配制为口服适用于人的组合物。待口服递送的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体例如可采用片剂、胶囊剂、软胶囊剂、小胶囊、锭剂、水或油溶液、悬浮液、颗粒剂、粉剂、乳剂、糖浆、或酏剂的形式。当吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体引入口服片剂中时，这些片剂可以是压制片剂、研制片剂(例如，粉末或压碎片剂)、肠溶包衣的片剂、糖包衣的片剂、薄膜包衣的片剂、多次压制片剂或多层片剂。制备固体口服剂型的技术和组成描述于Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman and Schwartz，eds.，2nd ed.)，由Marcel Dekker，Inc出版。制备片剂(压制和模制)、胶囊(硬和软明胶)和丸剂的技术和组成也描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol，ed.，16th ed.，Mack Publishing，Easton，PA 1980)。

液体口服剂型包括水性和非水溶液、乳剂、混悬液、和溶液和/或从非泡腾颗粒剂重新配制的混悬剂，任选地含有一种或多种合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、混悬剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、香味剂等。制备液体口服剂型的技术和组成描述于Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，(Lieberman，Rieger and Banker，eds.)，由Marcel Dekker，Inc出版。

当吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体胃肠外注射时，其可以是例如等渗无菌溶液的形式。可选择地，当吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体吸入时，其可配制为干燥气溶胶或可配制为水或部分水溶液。

口服施用的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可含有一种或多种试剂，例如甜味剂例如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂例如薄荷、冬青油、或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上美味的制剂。而且，当其是片剂或丸剂剂型时，所述组合物可包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，从而在延长的时间内提供延迟的作用。围绕渗透性活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服施用的组合物。在这些后面的平台中，来自围绕胶囊的环境中的流体通过驱动化合物而吸入，其溶胀以取代通过孔径的试剂或试剂组合物。这些递送平台可提供基本上零级递送平台，这相对于速释制剂的突跃曲线。还可以使用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可包含标准赋形剂例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂是药用级。

在另一实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可配制用于静脉内施用。典型地，用于静脉内施用的组合物包含无菌等渗水性缓冲液。如果需要，组合物还可包含增溶剂。用于静脉内施用的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可任选地包含局部麻醉剂例如苯佐卡因或丙胺卡因，以减轻注射位点处的疼痛。通常，成分单独或混合在一起在单位剂型中供应，例如密封容器中的干燥冻干粉末或无水浓缩物，例如指示活性剂的量的安瓿或sachette。如果吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体通过输注来施用，其可分散在例如含有无菌药用级水或盐水的输注瓶中。如果吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体通过注射来施用，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿，使得在施用前可混合成分。

吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可通过控释或缓释方式来施用，或通过本领域已知的递送装置来施用。例子包括但不限于下列美国专利No.中所描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566，均通过引用并入本文。这些剂型可用于使用下列物质来提供控释或缓释的一种或多种活性成分：例如羟基丙基甲基纤纤维素、其他聚合物基质、胶、渗透膜、等渗体系、多层涂层、微粒、多粒子、脂质体、微球或其组合，从而以变化的比例来提供期望的释放曲线。合适的控释或缓释制剂是本领域已知的，包括本文中所述的那些，其可容易地选择和本发明的活性成分一起使用。因此本发明涵盖适于口服施用的单一单位剂型，例如但不限于适于控释或缓释片剂、胶囊剂、胶囊锭和小胶囊。

控释或缓释药物组合物可具有通常目标：相对于通过它们的非控释或非缓释配对物而实现的情况，改善药物治疗情况。在一个实施方案中，控释或缓释组合物包含少量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体以在最少的时间内治疗或预防病症或其症状。控释或缓释组合物的优点包括延长药物的活性、减少给药频率、和增加顺应性。另外，控释或缓释组合物可有利地影响作用起效时间或其他特性，例如吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的血液水平，并且可因此减轻不利的副作用的发生。

控释或缓释组合物可初始释放这样的量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体，该量迅速地产生期望的治疗或预防效果，并且逐步地和连续地释放其他量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体以在延长的时间内保持该治疗或预防效果的水平。为了在体内保持恒定水平的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可以一定速度从剂型中释放，其将取代被代谢和从体内排泄的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的量。活性成分的控释或缓释可被多种条件所刺激，包括但不限于pH的改变、温度改变、浓度或酶的适用性、浓度或水的适用性、或其他生理学条件或化合物。

有效地用于治疗或预防病症的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的量可由标准的临床技术所决定。另外，体外和/或体内测定可任选地用于辅助鉴定最佳给药范围。使用的精确剂量还将取决于例如施用路线和病症的严重程度，并且可根据医生的判断和/或各动物的情况来决定。在它们的其他例子中，取决于下列情况必须发生改变，其中有：治疗的动物的体重和身体条件(例如肝脏和肾脏功能)、治疗的痛苦性、症状的严重程度、给药间隔的频率、是否存在任何严重的副作用、和使用的特定化合物。

然而，合适有效的给药量的范围为每天约0.01mg/kg动物体重至约3000mg/kg动物体重，尽管它们典型地为每天约0.01mg/kg动物体重至约2500mg/kg动物体重、或每天约0.01mg/kg动物体重至约1000mg/kg动物体重。在一个实施方案中，有效的给药量为每天约100mg/kg动物体重或更低。在另一实施方案中，有效的给药量范围为每天约0.01mg/kg动物体重至约100mg/kg动物体重的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体，在另一实施方案中，每天约0.02mg/kg动物体重至约50mg/kg动物体重，并且在另一实施方案中，每天约0.025mg/kg动物体重至约20mg/kg动物体重。

施用可以为单剂量或分剂量。在一个实施方案中，有效给药量约每隔24h施用直到病症消除。在另一实施方案中，有效给药量约每隔12h施用直到病症消除。在另一实施方案中，有效给药量约每隔8h施用直到病症消除。在另一实施方案中，有效给药量约每隔6h施用直到病症消除。在另一实施方案中，有效给药量约每隔4h施用直到病症消除。本文中所述的有效给药量是指施用的总量；即如果多于一种的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体施用，有效给药量对应于施用总量。

如果体外能够表达烟碱乙酰胆碱受体的细胞接触吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体，在细胞中抑制或激活nAChR功能的有效量典型地为约

至约

在一个实施方案中，为约

至约

在另一实施方案中为约

至约

并且在另一实施方案中，为约

至约

的药学上可接受的载体或赋形剂的溶液或混悬液。在一个实施方案中，包含吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的溶液或混悬液的体积为约0.01μL至约1mL。在另一实施方案中，溶液或混悬液的体积为约200μL。

吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体对于α4β2nAChR亚型的结合亲和性(K_i)为约1000nM或更小。在一个实施方案中为约500nM或更小，在另一实施方案中为约100nM或更小，在另一实施方案中为约50nM或更小，在另一实施方案中或者为约20nM或更小，在另一实施方案中或者为约5nM或更小，在另一实施方案中或者为约1nM或更小在另一实施方案中。结合亲和性K_i可以本领域已知的方式来测量，例如，通过使用来自表达α4β2nACh受体亚型的重组SH-EP1细胞的细胞膜来测定。例如参见Eaton J.B.et al.(2003)Mol.Pharmacol.64：1283-1294。

吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体对于α4β2nAChR亚型的K_i比对于任何其他nAChR亚型(包括但不限于α2β4、α3β2、α3β4、α4β4和α4β2^*nAChR亚型)的K_i低至少3倍。在一个实施方案中，对于α4β2nAChR亚型的K_i比对于任何其他nAChR亚型的K_i低至少100倍。在另一实施方案中，或者，对于α4β2nAChR亚型的K_i比对于任何其他nAChR亚型的K_i低至少1000倍在又一实施方案中。在又一实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体对于α4β2nAChR亚型的K_i比对于任何其他nAChR亚型的K_i低至少10,000倍。在另一实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体对于α4β2nAChR亚型的K_i比对于任何其他nAChR亚型的K_i低至少100,000倍。

典型地，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约1000至约0.1以结合α4β2nAChR亚型。在一个实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约1000至600。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约600至约300。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约300至约100。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约100至约35。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约35至约20。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约20至约15。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约15至约10。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约10至约4。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约4至约1。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约1至约0.4。在另一实施方案中，本发明的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i(nM)为约0.4至约0.1或更小。

在一些实施方案中，本发明的烟碱乙酰胆碱受体配体是烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂，并且不引出和完全激动剂例如烟碱一样大的在受体处的功能应答。在其他实施方案中，本发明的烟碱乙酰胆碱受体配体是对于α4β2受体亚型具有选择性的部分激动剂。

如果体外能够表达烟碱乙酰胆碱受体的细胞接触吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体，在细胞中抑制或激活α4β2nAChR亚型的有效量典型地为约1x10^-12mol/L至约0.1mol/L，在一个实施方案中为约1x 10^-9mol/L至约0.01mol/L，并且在另一实施方案中为约1x 10^-6mol/L至约0.001mol/L的在药学上可接受的载体或赋形剂的溶液或混悬液中的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。在一个实施方案中，包含吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的溶液或混悬液的体积为约0.01μL至约1mL。在另一实施方案中，溶液或混悬液的体积为约100μL至200μL。

吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体对于人α4β2nAChR亚型的结合亲和性(K_i)为约1000nM或更小，在一个实施方案中或者为约500nM或更小，在另一实施方案中为约100nM或更小，在另一实施方案中为约50nM或更小，在另一实施方案中或者为约20nM或更小，在另一实施方案中或者为约5nM或更小在另一实施方案中。

当在人中使用之前，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体可体外或体内测定期望的治疗或预防活性。动物模型系统可用于证实安全性和效果。

本发明的在需要的动物中治疗或预防病症的方法还可包括向施用吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体(即第一治疗剂)的动物共同施用第二治疗剂。在一个实施方案中，施用有效量的第二治疗剂。

取决于药剂，有效量的第二治疗剂是本领域已知的。然而，在本领域技术人员职权范围内确定第二治疗剂的最佳有效量范围。在本发明的一个实施方案中，如果第二治疗剂被施用至动物以用于治疗病症(例如抑郁症)，最小有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体将小于未施用第二治疗剂的情况下的其最小有效量。在该实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体和第二治疗剂可协同作用以治疗或预防病症。

第二治疗剂可以是但不限于治疗或预防疼痛的药剂、治疗或预防焦虑症的药剂、治疗或预防记忆障碍的药剂、治疗或预防尼古丁成瘾的药剂、治疗或预防帕金森氏症和震颤麻痹的药剂、治疗或预防和精神分裂症相关的精神病的药剂、治疗或预防认知障碍的药剂、治疗或预防运动障碍的药剂、治疗或预防抑郁症或情绪障碍的药剂、治疗或预防阿尔茨海默氏病的药剂、治疗或预防图洛特氏综合征的药剂、治疗或预防疼痛的药剂、治疗或预防注意力不足多动症的药剂、或其任何混合物。

治疗或预防疼痛的有用药剂的例子包括但不限于阿片样激动剂例如阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、海洛因、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、二甲基噻吩丁烯胺、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙基甲基噻吩丁烯胺、乙基吗啡、依托尼秦、芬太奴、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异美沙酮、酚哌丙酮、羟甲左吗喃、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、消痛定、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、氧吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、异丙哌替啶、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学上可接受的衍生物、或其任何混合物。

用于治疗或预防疼痛的其他药剂包括非阿片样镇痛药例如非类固醇发炎抑制剂，例如阿司匹林和其他水杨酸衍生物、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬，氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、piroprofen、卡洛芬、奥沙普秦、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨基芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、消炎痛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、氯环茚酸、oxpinac、甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯沙酸、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。

用于治疗或预防疼痛的甚至其他药剂包括Cox-II抑制剂和5-脂肪氧化酶抑制剂。Cox-II抑制剂包括但不限于塞来考昔、氟舒胺、美洛昔康、罗非考昔、萘普酮、尼美舒利、艾托考昔、伐地考昔和帕瑞考昔。

用于治疗或预防焦虑症的有用治疗剂的例子包括但不限于苯并二氮杂卓例如阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴詹、氯硝西泮、氯氮卓、地莫西洋、地西泮、艾司唑仑、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、和三唑仑；非-苯并二氮杂卓药剂例如丁螺环酮、吉吡隆、伊沙匹隆、替沃吡龙、zolpicone、唑吡坦、和扎来普隆；镇定剂例如巴比妥类例如，异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和戊硫代巴比妥；丙烷二醇氨基甲酸酯例如眠尔通和泰巴氨酯；其药学上可接受的衍生物；或其任何混合物。

用于治疗或预防抑郁症或情绪障碍的有用治疗剂的例子包括但不限于amytriptyline、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、马普替林、去甲替林、普罗替林、三甲丙咪嗪、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、苯乙肼、反苯环丙胺、安非他酮、米尔塔扎平、萘法唑酮、曲拉唑酮、文拉法辛或其任何混合物。

用于治疗或预防和精神分裂症相关的精神病的有用治疗剂的例子包括但不限于、氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌丁苯、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、甲硫哒嗪、氨砜噻吨、三氟啦嗪、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利哌酮、齐拉西酮或其任何混合物。

用于治疗或预防尼古丁成瘾的有用治疗剂的例子包括但不限于安非他酮、varenicline、烟碱胶、烟碱锭剂、烟碱贴剂、烟碱吸入剂、烟碱喷鼻剂或其任何混合物。

用于治疗或预防甲基苯丙胺成瘾的有用治疗剂的例子包括但不限于氯丙嗪和氟哌丁苯。

用于治疗或预防运动障碍的有用治疗剂的例子包括但不限于苯并二氮杂卓、阿片样、利血平、普萘洛尔或其混合物。

用于治疗或预防帕金森氏症或震颤麻痹的有用治疗剂的例子包括但不限于左旋多巴-甲基多巴肼、金刚烷胺、多巴胺激动剂例如普拉克索、ropinerole、罗替戈汀和阿朴吗啡、单胺氧化酶抑制剂例如雷沙吉兰和司来吉兰、恩他卡朋、托卡朋、苯托品、苯海索、普萘洛尔或其混合物。

用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的有用治疗剂的例子包括但不限于多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明、塔克林或其混合物。

用于治疗或预防注意力不足多动症的有用治疗剂的例子包括但不限于脱氧麻黄碱、右旋安非他命、甲基苯丙胺、lisdexamphetamine dimesylate、可乐宁、抗焦虑剂或其混合物。

用于治疗或预防图洛特氏综合征的有用治疗剂的例子包括但不限于可乐宁、胍法新、氯硝西泮、地西泮、氟哌丁苯、奥氮平、匹莫齐特、利哌酮或其混合物。

用于治疗或预防疼痛、焦虑症、记忆障碍、尼古丁成瘾、甲基苯丙胺成瘾、疼痛、帕金森氏症和震颤麻痹、和精神分裂症相关的精神病、认知障碍、运动障碍、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、阿尔茨海默氏病和图洛特氏综合征的有用治疗剂的例子包括本领域中已知的并可由本领域技术人员选择的那些。

吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体和结合的第二治疗剂可附加或协同作用以治疗相同病症，或者它们可彼此独立地作用使得吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体治疗或预防第一病症，并且第二治疗剂治疗或预防第二病症。在一个实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体和第二治疗剂作为单一组合物同时施用，所述组合物包含有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体和有效量的第二治疗剂。可选择地，包含有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的组合物和包含有效量的第二治疗剂的第二组合物同时施用。在另一实施方案中，在施用有效量的第二治疗剂之前或之后施用有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。在该实施方案中，施用吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体同时第二治疗剂发挥其治疗效果，或者施用第二治疗剂同时吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体发挥其治疗效果以治疗或预防病症。

本发明的组合物通过下列方法制备，该方法包括将吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂混合。混合可使用用于混合化合物(或衍生物)和药学上可接受的载体或赋形剂的已知的方法来完成。在一个实施方案中，吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体以有效量存在于组合物中。

试剂盒

本发明还提供试剂盒，其可简化吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体至动物的处理和施用。

本发明的典型试剂盒包括吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的单位剂型。在一个实施方案中，单位剂型包括第一容器，其可以是无菌的，并含有有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体和药学上可接受的载体或赋形剂。试剂盒还可包括指导使用吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体来治疗或预防病症的标签或印刷说明书。试剂盒还可包括第二治疗剂的单位剂型，例如，第二容器，其含有有效量的第二治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂.在另一实施方案中，试剂盒包括容器，所述容器包含有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体、有效量的第二治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂。第二治疗剂的例子包括但不限于上面列出的那些。

本发明的试剂盒还可包括装置，所述装置用于施用单位剂型。这些装置的例子包括但不限于注射器、滴灌袋、贴片、呼吸器和灌肠袋。

阐述下列实施例以有助于理解本发明，并且不应该理解为特定地限制本文中所述和要求保护的发明。本发明的这些变体形式，包括现在已知或将来开发的所有的等同形式的替换形式，将在本领域技术人员的视野内，并且配制的改变或试验设计的改变被认为落入引入本文中的本发明的范围内。

实施例

通用化学方法

除非另有说明，使用从商业来源获得的所有起始材料、溶剂和试剂。油泵真空使用泵来产生，所述泵的速度使得最终真空度为至少0.01托，但是因为不完全的密封和泵与抽真空设备之间的真空管的实质长度，其被估计为在0.1至1托的范围内。对于在控制气氛下进行的反应，在实施例中如果未进行描述，所述气氛通过反复抽真空来交换，并且在工序的开始时准许进入需要的气体。如果未提及细节，经固体吸湿剂干燥溶液必需：(1)将有效量的干燥剂加入溶液，(2)通过搅拌或涡旋数分钟来搅动，或直到显现透明，(3)经滤纸、棉塞、或者经玻璃熔块(优选覆盖有celite薄层)柔和地抽吸以滤除干燥剂，以及(4)使用一或多次小体积的溶剂来漂洗过滤器残渣。在多种仪器上在指示的工作频率处记录¹H和¹³C NMR光谱。¹H化学位移以从四甲基硅烷(TMS)的低磁场的ppm来记录。TMS以低浓度包含在氘代溶剂中作为内标，如果这样指示，或者溶剂峰的氘频率被用作参照。¹³C化学位移参照CDCl₃(中间峰，δ＝77.00ppm)作为内标。在正离子模式电喷雾(ESI)或电子碰撞电离(EI；70eV，直接入口)中测量质谱。

实施例1：(1S，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇的合成

根据路线1a和1c制备该化合物。至其保护的前体的可选择的路线提供于路线1b。在下面合适的子标题的下描述各步骤。

3-(苄氧基)-5-溴吡啶

(Zhu.G.-D.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3150-3155)

500mL三颈烧瓶装有氢化钠(60％分散于油中；9.6g，240mmol，2.0当量)，并且装配搅拌棒、滴液漏斗、N₂气球和隔板。氢化钠用己烷(2x 150mL)洗涤，然后加入无水DMF(110mL)。在搅拌和间歇冰冷却的条件下，在105min内滴加苄醇(25mL，240mmol，2.0当量)。温度保持足够高以允许高效的搅拌并防止过度起泡。在完成加入后，滴液漏斗用无水DMF漂洗。在室温下继续搅拌20min。将烧瓶暂时开启以立即加入所有3，5-二溴吡啶(28.4g，120mmol)。气氛再次被N₂替换，并且反应混合物在室温下搅拌15h。在该时期结束之前不久进行薄层色谱(少量等份猝灭到EtOAc/H₂O；硅胶，EtOAc/己烷 15∶85)，证实几乎不存在起始材料(R_f 0.6)并且形成产物(R_f 0.25)；苄醇在R_f 0.15处检测。在40℃的浴温下在油泵真空中将DMF的体积蒸馏到用丙酮/干冰冷却的接收器中。初始发泡由于残余己烷的蒸发而引起。接收器随后改变以保持高真空度。残渣加入二乙醚(300mL)中，并且将所得混悬液倾倒入冰水(300mL)。相分离，水相用醚(均100mL)萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤(100mL)并经MgSO₄(15g)干燥。蒸发得到橙色液体和无色固体。在转移到200mL烧瓶中后，苄醇在油泵真空中蒸馏到-78℃接收器中。在部分冷去后产物开始结晶，其上加入甲醇(60mL)。最初允许在室温下进行结晶，然后在冷冻器中过夜。

产物通过通过抽滤分离，使用两部分冷冻器-冷冻的甲醇(均20mL)洗涤，并且干燥(40℃/油泵)以获得23.2g(73％)的浅棕色晶体(mp 67-68.5℃)。母液浓缩至数mL，用甲醇(15mL)稀释，接种并置于冷冻器中。如上所述进行分离得到1.7g的固体，对于进行TLC检查揭示出被极性材料污染。第二母液仍含有大量的苄醇，其通过蒸发回收到50mL烧瓶中，并且在80℃下在油泵真空中球到球蒸馏(bulb-to-bulb distillation)，直到通过肉眼外观不进一步形成蒸馏物。将暗色残渣(2.7g)和不纯第二晶体部分加入CH₂Cl₂(3mL)并在硅胶(25x 3.8cm，EtOAc/己烷 1∶9)上进行色谱分离，在蒸发和干燥后，得到另一产物2.4g(8％)2。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.33(窄m，2H)，7.50-7.32(m，6H)，5.11(s，2H).

反式-3-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]丙烯酸正丁酯

(反应条件，使用3-溴吡啶作为例子：Cui，X.；Zhou，Y.；Wang，N.；Liu，L.；Guo，Q.-X.Tetrahedron Lett.2007，48，163-167)

具有搅拌棒的500mL圆底烧瓶加入3-(苄氧基)-5-溴吡啶(23.2g，87.8mmol)、乙酸钯(II)(198mg，0.88mmol，0.01当量)、苯基脲(240mg，1.76mmol，0.02当量)、微细研磨的碳酸钾(24.3g，176mmol，2当量)和无水DMF(160mL)。加入丙烯酸正丁酯(18.9mL，132mmol，1.5当量)。烧瓶装配回流冷凝器和N₂气球，在气氛交换后，置于油浴中并在130℃下加热250min。初始橙色反应混合物不久变暗。在冷却后，在浴温40℃下在油泵真空中使挥发物蒸馏到用丙酮/干冰冷却的接收器中。将残渣加入EtOAc(100mL)并经在粗熔块中的1cm的celite层过滤。滤液残渣用两部分EtOAc(均50mL)洗涤。在蒸发后，将残渣加入洗脱液(10mL)，并在硅胶(23x 5cm，EtOAc/己烷 2∶3)上色谱分离。将不存的早期和后期部分合并，蒸发，再次在硅胶(24x 2.5cm，EtOAc/己烷 1∶2)上色谱分离。所有纯净部分合成，蒸发，干燥(40℃/油泵)以获得27.5g(100.5％，明显痕迹量的溶剂)的产物的棕色固体。

将样品从少量甲醇重结晶(柔和地加热，然后冷冻)以得到无色晶体。Mp 57.5-58.5℃.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.40(s，2H)，7.66(d，1H，J＝16.2Hz)，7.48-7.33(m，6H)，6.50(d，1H，J＝16.2Hz)，5.17(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.7Hz)，1.73(m，2H)，1.46(六重峰，2H，J＝7.4Hz)，0.97(t，3H，J＝7.1Hz).MS(EI)m/z 311(M⁺，5.2％)，238(M⁺-OBu，1.1％)，91(100％).

反式-3-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]丙烯酸

将反式-3-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]丙烯酸正丁酯(27.3g，87.7mmol)溶解于具有搅拌棒的1L圆底烧瓶的THF(110mL)和甲醇(110mL)中。向该溶液中加入约2N NaOH水溶液(110mL，约220mmol，2.5当量)。将均匀溶液加热至40℃4h，同时将烧瓶松散地塞住。在此时，TLC(硅胶，EtOAc/己烷 3∶7)显示出仅存在基线材料。在冷却至室温后，加入约2N HCl水溶液(114mL，约220mmol，2.5当量)。¹所得pH(通过指示试纸)为5-6。

在冷却至室温后，所得温暖溶液沉淀出结晶固体的产物。通过在冰浴中储存2h来完成结晶。浅棕色固体经C熔块通过抽滤分离，用甲醇/H₂O 1∶1(30mL)和水(30mL)洗涤，并且干燥(70℃/油泵)以得到20.2g(90％)的羧酸。化合物从132℃烧结，然后在140℃熔融。MS(EI)m/z 255(M⁺，3.3％)，91(100％).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.45(窄m，2H)，7.76(d，1H，J＝16.5Hz)，7.50-7.33(m，6H)，6.55(d，1H，J＝16.2Hz)，5.19(s，2H).MS(EI)m/z 255(M⁺，3.3％)，91(100％).

在浓缩至270mL后，母液沉淀出另外更暗颜色的固体，其贴在烧瓶壁上。倾析液相并且固体通过用两部分水(均20mL)倾析来洗涤。然后固体从水(50mL)和乙醇(30mL)的沸腾混合物中重结晶。在过滤后(由于过早结晶而产生一些损失)，将溶液置于冰浴中。第二晶体收获物通过抽滤分离，用乙醇/水 1∶2(6mL)洗涤，并如上所述干燥。这样获得另外1.3g(6％)的羧酸的棕色固体。

通过使用偶联试剂的酰胺形成而制备反式-3-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺

在室温在N₂下将反式-3-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]丙烯酸(36.0g，141mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(17.9g，183mmol，1.3当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP；17.2g，141mmol，1.0当量)和N-乙基-N′[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，27.0g，141mmol，1.0当量)在CH₂Cl₂(700mL)中的溶液搅拌2h。溶液用盐酸(pH 2)洗涤直到水层的pH为酸性。有机层经Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，残渣通过CC在硅胶上用EtOAc/石油醚1∶10-1∶5进行纯化。这导致36.0g(86％)的酰胺的浅黄色固体；mp 87-90℃.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.43(s，1H)，8.38(d，1H，J＝3.0Hz)，7.70(d，1H，J＝15.6Hz)，7.49-7.32(m，6H)，7.08(d，1H，J＝15.9Hz)，5.17(s，2H)，3.79(s，3H)，3.33(s，3H).MS(EI)m/z 298(M⁺，0.4％)，268(M⁺-CH₂O，0.6％)，238[M⁺-N(Me)OMe，17％]，91(100％)；LC-MS(ESI)m/z 299(M+H⁺).

通过酰氯制备反式-3-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺

为了小规模制备，还可以使用下列方法：立即将所有草酰氯(0.20mL，2.3mmol，2.0当量)在具有搅拌棒和drierite管的100mL圆底烧瓶中的反式-3-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]丙烯酸(302mg，1.18mmol)在无水CH₂Cl₂(3mL)中的混悬液中。确保放热和立即气体放出。羧酸初始溶解，然后出现新的析出物。在混合物在室温下搅拌13min后，挥发物蒸发。残渣酰氯盐酸盐和甲苯(10mL；以除去残余草酰氯)蒸发并暂时干燥(35℃/14托)。

同时，在室温下将三乙胺(0.82mL，5.9mmol，5.0当量)加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(230mg，2.36mmol，2.0当量)在CH₂Cl₂(5mL)的混悬液中。在室温下搅拌10min后，使混悬液在冰浴中冷却，同时排除水分(drierite管)。在17min中滴加上述固体酰氯盐酸盐。在各自加入后，黄色至橙色出现或加强，然后逐渐但非完全褪色。将混合物在冰浴中搅拌10min，然后(以避免机械损失)倾倒回100mL烧瓶，其中粘附有残余酰氯盐酸盐。在室温下继续搅拌。在70min后，TLC分析(硅胶，EtOAc)显示主要斑点(R_f 0.35)以及非极性和极性副产物和基线材料。在85min后，加入水(10mL)并使相分离。

水相使用两部分EtOAc(均10mL)进行萃取。无需干燥，合并的有机相蒸发，残渣在硅胶(24x 2.5cm，乙酸乙酯/己烷 85∶15)上色谱分离。产物非常广泛地洗脱，需要约900mL的洗脱液。合适部分的蒸发和残渣的干燥(40℃/油泵)得到270mg(76％)的标题化合物的浅色浆料。

(±)-反式-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-N-甲氧基-N-甲基环丙烷羧酰胺

(通用方法：Toy，P.H.；Dhanabalasingam，B.；Newcomb，M.；Hanna，I.H.；Hollenberg，P.F.J.Org.Chem.1997，62，9114-9122.²)

在具有磁力搅拌器、隔板和室温水浴的500mL三颈烧瓶中加入在无水DMSO(80mL)中的三甲基氧化锍碘化物(19.9g，90.5mmol，2.0当量)。通过从管到一个开放的颈引入氮气而从烧瓶中置换大部分空气。开放的颈用隔板重新塞住，在所述隔板上通过针放置N₂气球。重要提示：为了防止任何溢出的NaH落入水中，水浴紧密覆盖有铝箔。将氢化钠(60％分散在油中；3.6g，90.5mmol，2.0当量)在25min的时间内通过临时开放的颈而滴加入烧瓶。在加入完成后，继续搅拌直到H₂放出变得很慢。从烧瓶中除去两块隔板，一个颈装配滴液漏斗，含有在无水DMSO (40mL；起始材料需要柔和地加热以完全溶解)中的反式-3-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(13.5g，45.3mmol)，其用隔板塞入。第二开放的颈通过三向龙头附接N₂气球，并且进行气氛交换。除去水浴。在室温下搅拌60min导致乳白色混悬液。在30min内滴加起始材料的溶液(放热不明显)。在室温下2h后，少量等份猝灭到醚/稀盐水以用于TLC分析(硅胶，EtOAc)。除了油和溶剂向前移动，检测到单一斑点(R_f 0.28；起始材料：R_f 0.33)。在2.5h后，将反应混合物倾倒入饱和NH₄Cl水溶液(500mL)，从而引起放热，并且加入足够的冰以使混合物回复至室温。产物萃取到醚(3部分，均200mL)。合并的有机相浓缩至约200mL并用盐水(50mL)洗涤。蒸发产生16.5g的两个液相(来自NaH的油形成较小的第二相)。硅胶上用CH₂Cl₂/MeOH 95∶5的TLC在R_f约0.45处显示出产物，来自NaH的油在溶剂前沿，并且痕迹量的极性杂质。该残渣在硅胶(24x 5cm，CH₂Cl₂/MeOH 97∶3以除去油，然后95∶5)上色谱分离。后面的部分含有极性污染物，但是HPLC分析指示出其量对于浓度而言太低。含产物的部分集中，蒸发，并干燥(50℃/油泵)以得到13.1g(93％)的环丙烷的浅黄色浆料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.25(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.48-7.32(m，5H)，6.99(窄m，1H)，5.13(s，2H)，3.71(s，3H)，3.26(s，3H)，2.55-2.38(m，2H)，1.68(m，1H)，1.31(m，1H).MS(EI)m/z 312(M⁺，0.6％)，281(M⁺-OCH₃，1.6％)，252[M⁺-N(Me)OMe，4.4％]，221(3.8％)，91(100％).

(±)-反式-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇

装配两颈接合器、搅拌棒、N₂气球和隔板的500mL烧瓶加入(±)-反式-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-N-甲氧基-N-甲基环丙烷羧酰胺(13.1g，41.9mmol)在THF(150mL，无水，来自隔板瓶)中的溶液。二异丁基氢化铝(1.0M，在甲苯中，63mL，1.5当量)从注射器中在35min中在-78℃(丙酮/CO₂浴)滴加。混合物在-78℃搅拌50min，然后冷却浴使之解冻。在加入结束后的共60min时，少量等份猝灭到EtOAc/饱和酒石酸钠钾溶液并通过TLC(硅胶，EtOAc/己烷 3∶1)分析。除了明显的基线斑点，产物出现在R_f 0.4处，没有起始材料(R_f 0.2)保留。在总共90min(-55℃，黄色溶液)后，除去冷却浴，并且加入饱和酒石酸钠钾溶液(100mL)。在无需温度控制的条件下将混合物剧烈搅拌75min(柔和地放热，颜色消失)。相分离，并且有机相用EtOAc(均100mL)萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤(100mL)并经Na₂SO₄(30g)干燥。干燥剂使用抽吸过滤掉，并且滤液蒸发(浴温30℃)，残渣和甲苯(30mL)蒸发以留下微混浊黄色油状物。

将具有磁力搅拌器的1L圆底烧瓶中所含的残渣加入甲醇(200mL)。将水分保护的(气球)的溶液置于冰浴中，在15min滴加NaBH₄(4.75g，126mmol，3.0当量)。产生一些气体放出，并且黄色褪色。将反应混合物在冰浴中搅拌。在20min后，TLC分析(硅胶，EtOAc)揭示出存在极性产物(R_f 0.25)以及微弱非极性斑点(R_f 0.7)和仅有痕迹量的未反应的醛。在总共40min后，将混合物浓缩(浴温35℃)至较小体积(发泡！)，将残渣加入冷水(100mL)，并用EtOAc(均50mL)萃取(注意：一些气体放出)三次。合并的有机相用盐水洗涤(50mL)，蒸发而无需干燥。残渣经历硅胶(26x 5cm，EtOAc/己烷 2∶1直到出现醇，然后EtOAc/EtOH 10∶1用于产物)上的CC。含产物的部分蒸发，并在旋转蒸发仪上在50℃/油泵干燥以得到10.1g(94％)的浅黄色浆料。MS(EI)m/z 255(M⁺，6.1％)，91(100％).

进一步纯化可通过制备HPLC来获得。预纯化的醇(150mg)加入DMSO(1mL)，溶液经棉塞过滤。将大致相等的两部分的该溶液注射到制备HPLC柱上(Supelco Discovery C₁₈，250x 21.2mm，5μm粒径)，其在下列条件下运行：流速12.5mL/min，在270nm处进行UV检测。使用20％CH₃CN/H₂O等度洗脱8min，然后在另外40min梯度洗脱以导致100％CH₃CN。醇在t_R26.5-27.4min洗脱。其溶液部分蒸发以除去CH₃CN，并且然后醇萃取到三部分的CH₂Cl₂(10和2x 5mL)。合并的有机相经MgSO₄干燥并蒸发。在冷冻器中静置过夜后材料逐渐固化。在干燥(40℃/油泵)后获得128mg的无色晶体.Mp 67-69℃.¹H NMR(CDCl₃，TMS，400MHz)δ8.16(d，1H，J＝2.8Hz)，8.03(d，1H，J＝1.8Hz)，7.44-7.32(m，5H)，6.88(m，1H)，5.08(s，2H)，3.67，3.61(ABq，2H，J＝11.4Hz，低场部分d，J＝6.0Hz，高场部分d，J＝6.9Hz)，1.89(br，1H，OH)，1.81(m，1H)，1.45(m，1H)，1.02-0.93(m，2H).

(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇和(1R，2R)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇

上述外消旋酒石酸盐通过制备制备HPLC在手性固定相Chiralpak

AD(Chiral Technologies，Inc.)上拆分。为了分析分离，柱尺寸为250x 4.6mm，流动相为甲醇，并且流速为1mL/min。所得色谱显示分离系数2.4，并且优于基线拆分。单个对映异构体的保留时间分别为7.7和14.3min。在制备规模，分离9.0g的外消旋酒石酸盐产生4.5g的各对映异构体，其中至少99.8％对映异构体过量。(S，S)-对映异构体首先洗脱；[α]_D-69.3，[α]₅₄₆-83.4(c 7.6g/L，EtOAc)。

可选择地，24.0g的外消旋酒石酸盐在Chiralpak AD-H上、在40℃下用甲醇/CO₂ 2∶3的超临界流体色谱(SFC)拆分得到12.1g的100％对映异构体过量的第一洗脱异构体和10.3g的99.5％对映异构体过量的第二洗脱异构体。(S，S)-对映异构体在这些条件下洗脱为第二峰；[α]_D-71.1，[α]₅₄₆-85.5(c8.65g/L，EtOAc)。

左旋对映异构体的绝对构型通过其独立的合成经过使用Charette方案的对映选择性环丙烷化来建立为需要的(S，S)-构型(Charette，A.B.；Juteau，H.；Lebel，H.；Molinaro，C.Enantioselective Cyclopropanation of Allylic Alcohols with Dioxaborolane Ligands：Scope and Synthetic Applications.J.Am.Chem.Soc.1998，120，11943-11952)，对此立体化学的结果是有良好的先例的。然而，在该路线收率和对映异构体纯度不足以获得足够量的纯物质。

(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲基异丁酸酯

在具有搅拌棒、隔板和气球(为了压力平衡和排除水分)的250mL圆底烧瓶中，将(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇(通过色谱外消旋酒石酸盐拆分制备；2.03g，7.91mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP；97mg，0.79mmol，0.1当量)溶解于无水CH₂Cl₂(38mL)。加入无水三乙胺(4.4mL，32mmol，4.0当量)。在20min内滴加异丁酸酐(2.6mL，15.8mmol，2.0当量)之前将溶液在冰浴中冷却。然后反应混合物在0℃搅拌。在85min后，TLC分析(硅胶，EtOAc；R_f 0.7；起始材料，R_f 0.15)指示出反应完全。在100min后，在4min滴加甲醇(1.0mL)。将混合物在0℃搅拌15min并在室温搅拌30min。加入水(50mL)。相分离，水相用3部分的EtOAc(均25mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤(25mL)并蒸发，残渣在硅胶(22x 3.8cm，EtOAc/己烷 3∶2)上色谱分离。含产物的部分蒸发，并且残渣干燥(50℃/油泵)以得到2.40g(93％)的酯的油状物。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.21(d，1H，J＝2.6Hz)，8.08(s，1H)，8.47-8.35(m，5H)，5.11(s，2H)，4.15，4.05(ABq，2H，J＝11.5Hz，低场部分d，J＝6.5Hz，高场部分d，J＝7.5Hz)，2.59(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，1.91(m，1H)，1.50(m，1H)，1.20(d，6H，J＝7.0Hz)，1.07-1.02(m，2H).MS(EI)m/z 325(M⁺，2.8％)，91(100％)，65(7.5％)，43(16％).

(1S，2S)-2-(5-羟基-3-吡啶基)环丙基甲基异丁酸酯

在具有搅拌棒和两个隔板的500mL三颈烧瓶中加入(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲基异丁酸酯(2.39g，7.34mmol)在EtOAc(40mL)和甲醇(80mL)中的溶液，以及10％Pd/C(160mg，含有50％水；Alfa Aesar#38305)。H₂气球通过三向龙头连接中间颈，反应混合物在冰浴中冷却，并且气氛交换。在35min后，没有反应发生。将反应在室温保持。在室温下1h后，在硅胶(EtOAc；R_f 0.35具有尾部)上的TLC指示反应完全。在开启烧瓶之前气氛被N₂替换，反应混合物经压紧在漏斗的茎中的棉塞而从催化剂中过滤，滤液蒸发，干燥(40℃/油泵)以得到1.78g(标称103％，明显含有MeOH)的羟基吡啶的几乎无色玻璃状物。该产物和甲苯(20mL)蒸发以除去MeOH，并且在随后的Mitsunobu反应中直接使用。MS(EI)m/z 235(M⁺，6.4％)，147(13％)，146(58％)，124(19％)，71(17％)，43(100％).

(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲基异丁酸酯

在具有搅拌棒、隔板和Ar气球的50mL侧壁烧瓶中，在25min中滴加三-n-丁基膦(2.89mL，11.7mmol，1.6当量)至N，N′-偶氮二羰基二哌啶(2.95g，11.7mmol，1.6当量)在无水甲苯(25mL)中的溶液。在室温下继续搅拌35min以导致Mitsunobu试剂的浅橙色溶液。同时，粗(1S，2S)-2-(5-羟基-3-吡啶基)环丙基甲基异丁酸酯(1.78g，在初始蒸发后称重，由于残余溶剂的含量，不超过7.34mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲醇(2.20g，11.7mmol，1.6当量)置于装配双颈接合器、隔板和Ar气球的300mL圆底烧瓶中。起始材料溶解于无水甲苯(25mL)，溶液在冰浴中冷却。Mitsunobu试剂加入注射器中，并在40min中滴加。在加入约三分之一的试剂后开始形成析出物，并且混合物变成高粘性的。将混合物在0℃搅拌80min导致少量转化，其上使反应在室温进行6h。在反应结束前不久，进行TLC(硅胶，EtOAc/己烷 3∶1)。产物观察于R_f 0.42(UV-和KMnO₄-活性)，在残余N-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲醇(R_f 0.48，UV-非活性，使用KMnO₄在加热时染色)后面。衍生自Mitsunobu试剂的副产物保持几乎为基线状。

反应混合物用甲苯(20mL)稀释，并且鼓入空气100min(以氧化任何潜在残余三丁基膦至极性氧化膦)。然后，混合物蒸发并且残渣在硅胶(43x7.5cm，EtOAc/己烷 35∶65)上色谱分离。需要总体积约16L(包括用于填充柱的量)来完全洗脱过量的N-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲醇。随后产物用EtOAc/己烷3∶2洗脱。蒸发和干燥(50℃/油泵)得到2.83g(95％在氢解和Mitsunobu步骤)的浅黄色浆料。[α]_D-106.5，[α]₅₄₆-127(c 11.7g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.16(d，1H，J＝2.7Hz)，8.07(s，1H)，6.88(d，1H，J＝1.9Hz)，4.53(m，1H)，4.32(m，1H)，4.17-4.11(m，2H，包括低场部分的ABq)，4.06(高场部分的ABq，1H，J＝11.5Hz，d with J＝7.4Hz)，3.94-3.89(m，2H)，2.60(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.41-2.34(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，1.91(dt，1H，J＝7.0Hz(t)，4.5Hz(d))，1.57-1.47(m，1H)，1.44(s，9H)，1.202(d，3H，J＝7.0Hz)，1.200(d，3H，J＝7.0Hz)，1.06(t，2H，7.1Hz).MS(EI)m/z 404(M⁺，2.5％)，261(5.5％)，248(11％)，236(5.4％)，160(8.3％)，156(5.1％)，148(5.7％)，146(7.0％)，130(4.9％)，114(8.5％)，113(12％)，100(30％)，70(11％)，57(100％)，56(83％)，43(50％)，41(47％).

(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇

在具有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中，向(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲基异丁酸酯(2.82g，6.97mmol)在无水甲醇(35mL)中的溶液中加入25-30重量％的甲醇钠在甲醇(0.4mL；d 0.97kg/L根据供应商，其制为约2mmol)中的溶液。烧瓶装配有Ar气球，气氛交换，反应混合物在40℃保持6h。反应混合物蒸发并且残渣直接经硅胶(24x 3.8cm，CH₂Cl₂/MeOH 93∶7，然后9∶1)过滤。蒸发和干燥(50℃/油泵)得到2.29g(98％)的浅黄色玻璃状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS，400MHz)δ8.13(d，1H，J＝2.8Hz)，8.04(窄m，1H)，6.89(m，1H)，4.50(m，1H)，4.29(m，1H)，4.12(m，1H；该信号的主要结构是dd，J＝2.8和10.1Hz，伴随可源自存在第二旋转异构体的小峰)，3.93-3.85(m，2H)，3.68，3.62(ABq，2H，J＝11.4Hz，低场部分d，J＝6.4Hz，高场部分d，J＝6.9Hz)，2.40-2.22(m，2H)，1.83(m，1H)，1.70(非常br，1H，OH)，1.48(m，1H)，1.42(s，9H)，1.03-0.97(m，2H).MS(EI)m/z 334(M⁺，1.0％)，278(M⁺-C₄H₈，2.4％)，237(10％)，178(19％)，100(21％)，57(100％)，56(76％)，41(44％).

还使用乙酸酯来代替异丁酸酯来进行顺序酯化-氢解-Mitsunobu反应-酯解反应(参见下面路线)。

在该情况下，乙酸酸酐取代异丁酸酐。使用更小反应性、传统Mitsunobu试剂二乙基偶氮二羧酸酯/三苯基膦，Mitsunobu反应进行的收率61％，在室温下延长反应时间为92.5h。乙酸酯的最终水解在室温下顺利进行。

(1S，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇盐酸盐

在0℃下将2M无水HCl/醚(2.0mL)加入(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇(200mg，0.59mmol)在干MeOH(2.0mL)的搅拌溶液中。所得混合物在室温搅拌12h，浓缩，并通过HPLC纯化以得到标题化合物的盐酸盐(106mg).¹H NMR(CD₃OD，300MHz)δ8.36(s，1H)，8.28(s，1H)，7.70(s，1H)，4.98-4.92(m，1H)，4.52-4.47(m，2H)，4.16-4.02(m，2H)，3.76-3.68(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，3.33-3.29(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)，1.64-1.49(m，1H)，1.17(t，1H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 257(M+Na⁺).

实施例2：2-[(1R，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇的合成

根据路线2制备该化合物。

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-((1S，2R)-2-乙烯基环丙基)吡啶

在室温下在装配磁力搅拌器、2个隔板和Ar气球的250mL三颈烧瓶中，向甲基三苯基溴化鏻/NaNH₂混合物(Sigma-Aldrich；2.4mmol的鏻盐/g)的样品(9.35g，22.4mmol，5.0当量)中立即全部加入二乙醚(从Na/二苯甲酮新鲜蒸馏；110mL)。在室温下搅拌4h后，液相逐渐变色并最终保持来自形成的Wittig试剂的黄色。然后，残余固体静置，在不搅动固体的情况下使用注射器将尽可能多的溶液(101mL)转移到装有磁力搅拌器、2个隔板和Ar气球的250mL三颈烧瓶中。溶液在冰浴中冷却.

同时，装有磁力搅拌器、2个隔板和Ar气球的100mL三颈烧瓶加入无水CH₂Cl₂(40mL)和草酰氯(0.64mL，7.6mmol，1.7当量)。烧瓶浸入丙酮/CO₂浴中，并且搅拌溶液。在6min中滴加无水DMSO(9.0mmol，2.0当量)在无水CH₂Cl₂(4mL)中的溶液。在约-70℃搅拌Swem试剂溶液另外13min。在24min中加入(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇(1.50g，4.49mmol)在无水CH₂Cl₂(12mL)中的溶液。在约-70℃下持续搅拌另外32min。在11min中滴加无水三乙胺(3.8mL，27mmol，6.0当量)。反应混合物在约-70℃下搅拌另外8min，然后允许在105min内在解冻冷却浴中加热至+4℃。初始无色溶液变成粉红色并且沉淀出少量的析出物。随后混合物在室温下搅拌25min，然后使用两部分40mL的水洗涤，每次用CH₂Cl₂(10mL)反萃取。合并的有机相，无需干燥，蒸发，并且残渣快速经硅胶(15x 3.8cm；400mL醚，然后1.4L的EtOAc/己烷 4∶1)过滤以除去基线杂质(产物的R_f：0.18，EtOAc/己烷 3∶1)。在30℃蒸发并在相同温度在油泵真空中暂时干燥得到1.46g的中间体醛的浅黄色浆料。

所述醛溶解于无水醚(20mL)中，并且在11min内将该溶液滴加至上述制备的Wittig试剂(在低温下其中的一些析出，但是随着反应的进行逐渐溶解)的冰冷却的溶液/混悬液。将从黄色变成橙色的溶液在0℃搅拌20min。11min后TLC分析(如上)证实KMnO₄-反应性醛快速被取代，并且快速染色烯烃(R_f 0.45)和两种慢速染色副产物三苯基氧化膦(R_f 0.2)和甲基二苯基氧化膦(R_f 0.05)。反应通过加入饱和NH₄Cl水溶液(40mL)而猝灭。相分离，并且水相用醚(20mL)萃取。合并的有机相用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)洗涤，并且水相用醚(20mL)反萃取。最终合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，并无需干燥，蒸发。残余橙色浆料在SiO₂(17x 5cm，EtOAc/己烷 2∶3至多以开始烯烃的洗脱，然后1∶1)上色谱分离。烯烃从POPh₃的分离就足够了。蒸发和干燥(30℃/油泵)以产生1.31g(88％)的烯烃的浅黄色浆料.¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.16(d，1H，J＝2.6Hz)，8.07(s，1H)，6.88(s，1H)，5.59-5.51(m，1H)，5.16(d，1H，J＝17.0Hz)，5.00(d，1H，J＝10.3Hz)，4.53(m，1H)，4.32(m，1H)，4.14(dd，1H，J＝2.8，9.9Hz)，3.92(m，2H)，2.42-2.25(m，2H)，1.93(m，1H)，1.74(m，1H)，1.44(s，9H)，1.26-1.16(m，2H).MS(EI)m/z330(M⁺，0.1％)，274(M⁺-C₄H₈，4.7％)，174(12％)，100(12％)，70(9.3％)，57(100％)，56(63％).

醇至醛的氧化还可使用1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)可选择地来进行。

(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇(3.00g，8.97mmol)在CH₂Cl₂(25mL)中的溶液用3当量的NaHCO₃处理，然后用Dess-Martin periodinane(7.60g，18.0mmol，2.0当量)处理。将溶液在室温搅拌2h。然后加入饱和Na₂SO₃水溶液(5mL)和NaHCO₃(5mL)，将双相混合物搅拌15min，用EtOAc(2x 100mL)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)和真空浓缩。所得醛通过CC纯化并直接用在后续反应中。

2-[(1R，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基] 环丙基]乙醇

在装配磁力搅拌器、2个隔板和Ar气球的250mL三颈烧瓶中，在室温下在10min内将环己烯(2.80mL，27.6mmol，7.0当量)加入在四氢呋喃(15mL，经Na/二苯甲酮新鲜蒸馏)中的硼烷-二甲基硫化物络合物(1.38mL，13.8mmol，3.5当量)中。在初始加入时发生柔和的放热，然后随着二环己基硼烷结晶发生稍微强烈的放热。将试剂溶液在室温搅拌80min，然后用冰浴冷却。在25min内加入3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-((1S，2R)-2-乙烯基环丙基)吡啶(1.30g，3.93mmol)在无水THF(12mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌250min，此后其形成浑浊无色溶液。在5min内滴加甲醇(0.16mL，3.9mmol，1.0当量)(注意H₂放出)，此后混合物在室温下搅拌5min。加入NaOH水溶液(3N，11.7mL，35mmol，9当量)(初始滴加直到另外的H₂放出停止)。非常小心地在22min内滴加过氧化氢水溶液(35％，7.1mL，用0.9mL的水稀释，83mmol，21当量)。在加入大致第一一半的过氧化物的过程中注意到剧烈的放热。在加入完成后，将混合物放置在油浴中，其在25min内加热至55℃并且保持在该温度另外60min。将该混合物冷却至室温，并且在该点由两种无色的相组成。水相而非有机相对于过氧化物产生强烈的反应(KI/淀粉试纸)，在试纸暴露于HCl烟后。相分离，水相用5部分的EtOAc(均25mL)萃取，并且合并的有机相用盐水(均25mL)洗涤两次。在该点它们产生阴性反应(KI/淀粉试纸)，并且蒸发。TLC(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)显示斑点于R_f 0.5，0.4(环己醇)和0.08(产物)。残渣在SiO₂(25x 5cm，CH₂Cl₂/MeOH 96∶4，直到所有环己醇被洗脱，93∶7至出现产物，并且最终为90∶10)上色谱分离。含产物的部分蒸发从而得到1.28g的浅黄色玻璃状物。将该物质加入DMSO(3mL)，并且将溶液经棉塞过滤，在10部分中进行制备HPLC(Supelco Discovery C₁₈柱，250x21.2mm，5μm粒径；在270nm处进行UV检测；流速12.5mL/min；0-8min，20％CH₃CN在水中，然后在另外40min内CH₃CN在水中从20至100％的梯度；在主要峰洗脱后停止运行，并且使用CH₃CN洗涤柱；t_R 25.5-27.4min)。合并的含产物的洗脱液部分蒸发以除去CH₃CN，使用CH₂Cl₂(20+3x 10mL)将产物从残渣中使用萃取。溶液经MgSO₄干燥和蒸发，残渣干燥(50℃/油泵)以得到1.21g(88％)的无色玻璃状物。[α]_D-107，[α]₅₄₆-128(c 9.25g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.13(d，1H，J＝2.6Hz)，8.04(s，1H)，6.87(s，1H)，4.52(br m，1H)，4.31(br，1H)，4.14(dd，1H，J＝2.8，10.0Hz)，3.94-3.88(m，2H)，3.83-3.77(m，2H)，2.41-2.33(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)1.80(br m，1H)，1.75-1.64(m，3H)，1.43(s，9H)，1.17(m，1H)，0.98(dt，1H，J(d)＝8.5Hz，J(t)＝5.0Hz)，0.91(dt，1H，J(d)＝8.5Hz，J(t)＝5.4Hz).MS(EI)m/z348(M⁺，0.4％)，292(3.5％)，192(14％)，100(14％)，70(11％)，56(64％)，41(61％).

通过使用HCl脱保护来自2-[(1R，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇的2-[(1R，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇盐酸盐

在0℃将2M HCl(无水)/醚(2.0mL)加入2-[(1R，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇(200mg，575μmol)在干燥MeOH(2.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌12h。将上述溶液浓缩，通过HPLC纯化以得到标题化合物(115mg)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.07(s，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.73-4.66(m，2H)，4.21-4.01(m，2H)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，2.8 1-2.57(m，2H)，2.12-1.84(m，1H)，1.79-1.72(m，2H)，1.55-1.49(m，1H)，1.40-1.33(m，1H)，1.24-1.19(m，2H).MS(ESI)m/z 271(M+Na⁺).

通过使用三氟乙酸脱保护来自2-[(1R，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇的2-[(1R，2S)-2-[5-[((2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇

在15mL圆底烧瓶中，将三氟乙酸(0.8mL)和水(0.08mL)的混合物加入起始材料(152.5mg，438μmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中。将烧瓶松散地塞住并将混合物磁力搅拌24h。在此时，蒸发的少量样品的TLC(SiO₂，用NH₃烟熏；CH₂Cl₂/MeOH/conc.aq.NH₃ 17∶2.7∶0.3；UV检测)指示出起始材料(R_f 0.6)完全转化为胺(R_f 0.2)。将混合物蒸发(30℃/14托)并从水(20mL)中冻干以获得无色玻璃状物(288mg)。HPLC分析(Supelco Discovery C₁₈，250 x 3mm保护柱，5μm粒径；在270nm处进行UV检测；流速0.5mL/min；在10min内CH₃CN在水中的8至25％的梯度[都含有0.1体积％的CF₃COOH]，在另外10min内从25至100％，然后15min CH₃CN)显示出的峰在t_R 6.1min(75.1％，期望产物)、15.5 min(0.7％)和21.5 min(23.7％，可能是O-三氟乙酰基衍生物)。

为了使推定三氟乙酰基衍生物裂开回到胺，将粗TFA盐溶解于MeOH(5mL)，加入2N NaOH水溶液(1.14mL)。将溶液(pH试纸证实强碱性反应物)在室温搅拌2h，然后蒸发。将残渣直接在SiO₂(14 x 1.8cm，CH₂Cl₂/MeOH/conc.aq.NH₃ 16∶3.5∶0.5)上色谱分离，含产物的洗脱液蒸发，和5mL的CH₂Cl₂蒸发并干燥(35℃/油泵)以获得109mg(100％)的游离胺的无色玻璃状物。通过HPLC测定其纯度(ACE 5 AQ，250 x 3mm；在270nm处进行UV检测；流速0.5mL/min；在10min内CH₃CN在水中[都含有0.1体积％CF₃COOH]的1至10％的梯度，在后续10min内从10至30％，在另外10min内从30至100％，然后5min CH₃CN)为96.3％(t_R 18.1min)。主要杂质在23.1min(1.4％)洗脱。[α]_D-77.0，[α]₅₄₆-92.9(c 7.9g/L，MeOH).MS(EI)m/z 248(M⁺，0.7％)，193(41％)，192(73％)，163(13％)，70(9.2％)，56(100％).-在23.1min洗脱的杂质可通过N-Cbz衍生物除去。

2-[(1R，2S)-2-[5-[[1-(苄氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇

在具有磁力搅拌器、隔板、气球(排除水分)和冰浴的25mL圆底烧瓶中加入2-[(1R，2S)-2-[5-[((2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇(109mg，439μmol)和三乙胺(83μL，0.60mmol，3.5当量)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液。在10min内滴加苄基氯甲酸酯(78μL，0.55mmol，1.25当量)。在解冻浴中将反应混合物搅拌4h，并且在室温搅拌5h，之后直接在SiO₂(26x 1.3cm，CH₂Cl₂/MeOH 19∶1)上进行CC。非极性初馏物(BnOH)刚刚足够分离。含产物的部分蒸发，并且残渣干燥(50℃/油泵)以得到133mg(79％，来自N-Boc前体)的无色玻璃状物。在静置时化合物缓慢地固化；mp 65-66℃.[α]_D-108，[α]₅₄₆-129(c 9.25g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.11(br，1H)，8.06(s，1H)，7.35-7.28(m，5H)，6.83(br，1H)，5.12，5.09(ABq，2H，J＝12.4Hz)，4.62(br，1H)，4.37(非常br，1H)，4.13(br，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.80(br，2H)，2.47-2.39(m，1H)，2.37(br，1H)，1.78-1.65(m，2H)，1.63(s，OH和H₂O)，1.57(br，1H)，1.17(br m，1H)，0.97(m，1H)，0.92(m，1H).MS(EI)m/z 382(M⁺，1.8％)，351(0.9％)，337(3.0％)，91(100％).

来自2-[(1R，2S)-2-[5-[[1-(苄氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基] 环丙基]乙醇的2-[(1R，2S)-2-[5-[((2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇

在具有磁力搅拌器和H₂气球的50mL圆底烧瓶中，在室温下将在MeOH(3mL)中的2-[(1R，2S)-2-[5-[[1-(苄氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇(128mg，335μmol)和10％Pd/C(23mg；Alfa Aesar #38305，含水量50％)搅拌2h。H₂被Ar置换并且催化剂经棉塞过滤掉，并用MeOH(1mL)漂洗。溶液蒸发以得到80mg(96％)的无色膜。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.10(s，1H)，8.04(窄m，1H)，6.83(d，1H，J＝2.2Hz)，4.28(m，1H)，4.05，4.01(ABq，2H，J＝9.5Hz，低场部分d，J＝6.5Hz，高场部分d，J＝4.6Hz)，3.79(t，2H，J＝6.4Hz)，3.73(q，1H，J＝8.0Hz)，3.48(m，1H)，2.41(m，1H)，2.29(m，1H)，1.86(br，NH，OH和H₂O)，1.75-1.64(m，3H)，1.16(m，1H)，0.97(dt，1H，J＝8.5Hz(d)，5.0Hz(t))，0.91(dt，1H，J＝8.5Hz(d)，5.4Hz(t)).

来自游离碱的2-[(1R，2S)-2-[5-[((2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基] 环丙基]乙醇盐酸盐

将2-[(1R，2S)-2-[5-[((2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇(76mg，306μmol)溶解于MeOH(0.2mL)。加入盐酸水溶液(1.00M，0.61mL，2当量)。溶液经棉塞从稍微浑浊状态过滤，然后用水(3mL)稀释并冻干以得到100mg的盐酸盐的无色泡沫。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.54(s，1H)，8.41(s，1H)，8.02(s，1H)，4.68，4.59(ABq，2H，J＝11.2Hz，低场部分d，J＝6.0Hz，高场部分d，J＝3.0Hz)，4.20-4.10(m，2H)，3.72(t，2H，J＝6.4Hz)，2.78-2.67(m，2H)，2.07(dt，1H，J＝8.4Hz(d)，4.8Hz(t))，1.78-1.64(m，2H)，1.52-1.45(m，1H)，1.31(dt，1H，J＝8.8Hz(d)，5.1Hz(t))，1.18(dt，1H，J＝8.5Hz(d)，5.7Hz(t))；1H和4.96处的CD₃OH峰一致。¹³C NMR(CD₃OD，125MHz)δ156.7，147.0，132.4，128.2，126.4，68.1，61.0，58.7，43.4，36.4，22.9，20.3，20.0，16.8.分析计算为C₁₄H₂₀N₂O₂·2.15HCl：C，51.74；H，6.83；N，8.57；Cl，23.33.测量值：C，51.74；H，7.23；N，8.41；Cl，23.80.

实施例3：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2R)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶的合成

根据路线3制备该化合物。

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2R)-2-(2-氟乙基) 环丙基]吡啶

在0℃下将4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP；14mg，0.11mmol，0.02当量)、Et₃N(0.24mL，1.7mmol，3.0当量)和对甲苯磺酰氯(164mg，0.86mmol，1.5当量)加入2-[(1R，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇(200mg，574μmol)在干燥CH₂Cl₂(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH₂Cl₂(50mL)稀释。有机相用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。2-[(1R，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙基对甲苯磺酸酯(R_f＝0.4，50％EtOAc在石油醚中)通过CC获得(237mg，82％)并直接用于后续反应。

将该对甲苯磺酸酯(237mg，470μmol)和5m的四-n-丁基氟化铵在THF中的1.0M溶液的搅拌溶液在室温搅拌10h。将反应混合物浓缩。残渣通过CC(SiO₂，50-60％EtOAc在己烷中作为洗脱剂)纯化以得到3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2R)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶的粘稠油状物(160mg，97％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，6.88(s，1H)，4.81-4.62(m，3H)，4.34-4.26(m，1H)，4.13(dd，1H，J＝10.1，2.7Hz)，3.89(t，2H，J＝7.8Hz)，2.38-2.22(m，2H)，1.77-1.68(m，3H)，1.41(s，9H)，1.14-0.95(m，1H)，0.94-0.84(m，2H).MS(ESI)m/z 351(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2R)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶盐酸盐

在0℃下将2M HCl(无水)/醚(2.0mL)加入3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2R)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶(160mg，0.45mmol)在干燥MeOH(2.0mL)的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌12h。上述溶液浓缩并通过HPLC纯化以得到标题化合物(97mg)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，7.71(s，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.61-4.48(m，4H)，4.18-4.04(m，2H)，2.75-2.61(m，2H)，2.03-1.97(m，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.46-1.35(m，1H)，1.25-1.19(m，1H)，1.16-1.09(m，1H).MS(ESI)m/z 273(M+Na⁺).

实施例4：4-[(1S，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-1-丁醇的合成

根据路线4制备该化合物。

4-[(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-2-反式-丁烯酸甲酯

在0℃在N₂下在搅拌的同时将DMSO(2.0mL)、Et₃N(0.54mL，3.9mmol，5.0当量)和最终分批SO₃-吡啶络合物(617mg，3.87mmol，5.0当量)加入2-[(1R，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇(270mg，0.77mmol)在干燥CH₂Cl₂(1.6mL)中的溶液。在0℃下搅拌60min后，将反应用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)猝灭，并且将混合物用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)，水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。所得醛(R_f＝0.4，50％EtOAc在石油醚中)通过CC获得，收率为255mg(95％)并直接用于后续反应。

将(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(492mg，1.47mmol，2.0当量)加入醛(255mg，0.73mmol)在干燥CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中，并且将混合物在室温搅拌8h。然后将其真空浓缩。通过CC纯化(SiO₂，40％EtOAc在石油醚中作为洗脱剂)得到4-[(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-2-反式-丁烯酸甲酯(264mg，89％)的无色液体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.83(s，1H)，5.91(d，1H，J＝16.0Hz)，4.54-4.46(m，1H)，4.32-4.24(m，1H)，4.12(dd，J＝9.8，2.9Hz)，3.86(t，J＝6.9Hz)，3.71(s，3H)，2.35-2.19(m，4H)，1.71-1.64(m，1H)，1.42(s，9H)，1.22-1.11(m，1H)，1.02-0.96(m，1H)，0.94-0.82(m，1H).MS(ESI)m/z 403(M+H⁺).

4-[(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-1-丁醇

在0℃下将LiCl(138mg，3.27mmol，5.0当量)加入NaBH₄(124mg，3.27mol，5.0当量)在干燥EtOH(10mL)中的搅拌溶液中，并且将混合物在该温度下搅拌10min。然后，将溶解于THF(10mL)的4-[(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-2-反式-丁烯酸甲酯(263mg，653μmol)插管于反应混合物中，随后回流24h。然后使用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)小心地猝灭反应，将混合物用EtOAc(2x 100mL)萃取，将有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。在真空浓缩后，粗产物通过CC纯化(SiO₂，3-4％MeOH在CH₂Cl₂中作为洗脱剂)以提供4-[(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-1-丁醇(207mg，84％)的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，6.84(s，1H)，4.56-4.43(m，1H)，4.37-4.23(m，1H)，4.11(dd，1H，J＝9.8，3.01Hz)，3.89(t，2H，J＝7.3Hz)，3.66(t，2H，J＝6.4Hz)，2.43-2.19(m，1H)，1.69-1.45(m，7H)，1.41(s，9H)，1.12-0.98(m，1H)，0.97-0.87(m，1H)，0.86-0.76(m，1H).MS(ESI)m/z 376(M⁺).

4-[(1S，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-1-丁醇盐酸盐

在0℃下将2M无水HCl/醚(2.0mL)加入4-[(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-1-丁醇(200mg，0.53mmol)在干燥MeOH(2.0mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌12h。将上述溶液真空浓缩并通过HPLC纯化以得到4-[(1S，2S)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]-1-丁醇盐酸盐(128mg)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)δ8.25(br s，2H)，7.51(s，1H)，5.02-4.93(m，2H)，4.55-4.38(m，2H)，4.21-4.00(m，2H)，3.56(t，2H，J＝6.2Hz)，2.82-2.55(m，2H)，1.93-1.75(m，1H)，1.70-1.36(m，6H)，1.33-1.17(m，1H)，1.16-1.06(m，1H)，1.05-0.93(m，1H).MS(ESI)m/z 277(M+H⁺).

实施例5：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-((1R，2R)-2-乙基环丙基)吡啶的合成

(1R，2R)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇

按照和在实施例1中从(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇制备其非对映异构体(1S，2S)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇相同的方式来从(1R，2R)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇制备该化合物。

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]-5-((1R，2S)-2-乙烯基环丙基)吡啶

安装和实施例2中用于它们的非对映异构体的相同方式使(1R，2R)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基甲醇氧化至醛，并且将醛确认为标题化合物。

3-[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-((1R，2R)-2-乙基环丙基) 吡啶

向3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]-5-((1R，2S)-2-乙烯基环丙基)吡啶在乙酸乙酯的溶液中加入催化量的Pd/C。所述气氛被氢气(气球)置换，并且将反应混合物在室温下搅拌直到TLC或HPLC证实反应完全。为了除去催化剂，将混合物使用乙酸乙酯经硅胶垫过滤，并且洗脱液蒸发以得到标题化合物。

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-((1R，2R)-2-乙基环丙基)吡啶盐酸盐

向3-[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-((1R，2R)-2-乙基环丙基)吡啶在MeOH的溶液中加入过量的无水HCl在二乙醚中的2M溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，或直到反应完全，并且通过过滤分离析出物。如果不形成析出物，将混合物蒸发至干并且将残渣用醚磨碎，直到产生固化。获得产物的盐酸盐，其为无定形固体的形式。

实施例6：2-[(1S，2R)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇的合成

根据路线6制备该化合物。

2-[(1S，2R)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基] 环丙基]乙醇

二环己基硼烷通过下列方式新鲜制备：在室温下将环己烯(3.65mL，36.0mmol，7.0当量)加入在干燥THF(20mL)中的BH₃·SMe₂(1.73mL，18.0mmol，3.5当量)中。在0℃在N₂下将3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]-5-((1R，2S)-2-乙烯基环丙基)吡啶(1.70g，5.14mmol)加入在THF(15mL)的上述制备的试剂溶液中。在相同温度搅拌4h后，依次缓慢加入干燥MeOH(0.21mL，5.2mmol)、NaOH(3N水溶液，15.4mL，46.3mmol)和H₂O₂(30％w/v，12.2mL，108mmol)。然后，将反应混合物缓慢加热至55℃并且保持在该温度1小时，在此期间浑浊溶液变得清澈。将溶液冷去至室温并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过CC纯化(SiO₂，3-4％MeOH在CH₂Cl₂中作为洗脱剂)得到纯净2-[(1S，2R)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇(1.70g，95％)的透明油状物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.09(s，1H)，8.01(s，1H)，6.85(s，1H)，4.54-4.45(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，4.11(dd，1H，J＝9.9，2.7Hz)，3.88(t，2H，J＝8.1Hz)，3.76(t，2H，J＝6.5Hz)，2.49-2.06(m，3H)，1.77-1.56(m，3H)，1.41(s，9H)，1.20-1.11(m，1H)，0.99-0.92(m，1H)，0.91-0.84(m，1H).MS(ESI)m/z 349(M+H⁺).

2-[(1S，2R)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇盐酸盐

在0℃下将2M无水HCl/醚(2.0mL)加入2-[(1S，2R)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇(200mg，0.57mmol)在干燥MeOH(2.0mL)的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌12h并浓缩，然后将残渣通过HPLC纯化以得到纯净2-[(1S，2R)-2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇盐酸盐(115mg)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.53(s，1H)，8.37(s，1H)，7.99(s，1H)，5.05-4.90(m，1H)，4.75-4.51(m，2H)，4.23-4.05(m，2H)，3.76-3.64(m，2H)，2.83-2.59(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.79-1.58(m，2H)，1.55-1.39(m，1H)，1.34-1.23(m，1H)，1.21-1.09(m，1H).MS m/z(ESI)271(M+Na⁺).

实施例7：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1R，2S)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶的合成

根据路线7制备该化合物。

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1R，2S)-2-(2-氟乙基) 环丙基]吡啶

在0℃下将4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP；14mg，0.11mmol，0.2当量)、Et₃N(0.24mL，1.7mmol，3.0当量)和对甲苯磺酰氯(164mg，0.86mmol，1.5当量)加入2-[(1S，2R)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙醇(200mg，0.57mmol)在干燥CH₂Cl₂(5mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用CH₂Cl₂(50mL)稀释。将有机相用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥并浓缩。残渣通过CC纯化(SiO₂，60-70％EtOAc在己烷中作为洗脱剂)以得到2-[(1S，2R)-2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]环丙基]乙基对甲苯磺酸酯(175mg，82％)，其直接用于后续反应。

将对甲苯磺酸酯(237mg，0.47mmol)和5mL的n-Bu₄NF在THF中的1.0M溶液的混合物在室温下搅拌10h。反应混合物真空浓缩。残渣通过CC纯化(SiO₂，50-60％EtOAc在己烷中作为洗脱剂)以得到3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1R，2S)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶的粘稠油状物(160mg，97％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，6.84(s，1H)，4.78-4.51(m，3H)，4.37-4.22(m，1H)，4.11(dd，J＝10.1，2.7Hz)，3.87(t，2H，J＝7.6Hz)，2.36-2.21(m，2H)，1.75-1.66(m，3H)，1.42(s，9H)，1.12-0.96(m，1H)，0.95-0.82(m，2H).MS(ESI)m/z 351(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1R，2S)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶盐酸盐

在0℃下将在醚(2.0mL)中的2M HCl(无水)加入3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1R，2S)-2-(2-氟乙基)环丙基]吡啶(160mg，0.45mmol)在干燥MeOH(2.0mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌12h。将上述溶液浓缩并通过HPLC纯化以得到标题化合物(97mg)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.40(br s，1H)，8.29(br s，1H)，7.75(s，1H)，4.91-4.85(m，1H)，4.63-4.47(m，4H)，4.17-4.04(m，2H)，2.79-2.58(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.46-1.34(m，1H)，1.26-1.19(m，1H)，1.16-1.09(m，1H).MS(ESI)m/z 273(M+Na⁺).

实施例8：(1R，2S)-2-[[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]甲基]环丙基甲醇的合成

根据路线8制备该化合物。起始材料3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶如路线5a所示和美国专利5,629,325(1997年5月13日；栏22和52)中报道的那样获得。

3-烯丙基-5-[[(1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶

在二噁烷中在回流(120℃)并存在催化量的Pd(PPh₃)₂Cl₂下进行烯丙基三丁基锡(3.0mL，9.8mmol，1.7当量)和3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(2.0g，5.8mmol)之间的交叉偶联反应1小时，如之前报道的那样(类似于Marrière，E.；Rouden，J.；Tadino，V.；Lasne，M.-C.Org.Lett.2000，2，1121-1124)。在冷却并真空除去溶剂后，加入KF的饱和水溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌5h。在处置后，粗产物通过CC纯化(SiO₂，25％EtOAc在己烷中)以获得烯丙基化产物的无色油状物(1.4g，80％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，7.05(s，1H)，5.91(m，1H)，5.08(m，2H)，4.48(m，1H)，4.29(m，1H)，4.08(dd，8.1，4.0Hz，1H)，3.87(t，J＝8.0Hz，2H)，3.33(d，J＝8.2Hz，2H)，2.32(m，2H)，1.39(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ156.0，154.9，142.4，135.9，121.4，116.7，79.5，68.5，60.0，46.9，36.9，28.2；MS(ESI)305(M+H⁺).

4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]-3-吡啶基]-反式-2-丁烯酸甲酯

将2，6-二甲基吡啶(0.76mL，6.5mmol，2.0当量)、OsO₄(16mg，0.06mmol，0.02当量)和NaIO₄(2.1g，9.6mmol，2.9当量)加入3-烯丙基-5-[[(1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(1.0g，3.3mmol)在THF-水(20mL，3∶1)中的搅拌溶液中。将反应混合物在25℃搅拌并通过TLC监控。在反应完全后，加入水和CH₂Cl₂。有机层分离，将水层用CH₂Cl₂萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。除去溶剂，并且所得[5-[[(1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙醛进行后续反应而无需进一步纯化。

将(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(0.78g，2.35mmol，1.2当量)加入上述醛(600mg，1.96mmol)在干燥CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中，并且将溶液在室温下搅拌8h。然后将其真空浓缩。通过CC纯化(SiO₂，40％EtOAc在石油醚中)得到4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]-3-吡啶基]-反式-2-丁烯酸甲酯(0.56g，80％)的无色液体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.63(s，2H)，7.50(d，J＝16.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.41(d，J＝16.2Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.25(m，1H)，4.05(dd，J＝8.1，4.0Hz，1H)，3.78(t，J＝8.2Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.26(m，2H)，1.38(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ166.4，155.9，155.0，142.1，140.7，139.7，130.4，120.0，118.3，79.5，68.6，59.8，51.6，47.0，29.4，18.8；MS(ESI)363(M+H⁺).

4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]-3-吡啶基]-反式-2-丁烯醇

在-78℃下将DIBAL-H(1.5M in甲苯，4.9mL，7.35mmol，2.7当量)滴加至4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]-3-吡啶基]-反式-2-丁烯酸甲酯(1.00g，2.75mmol)在干燥CH₂Cl₂的搅拌溶液中。将混合物在-78℃搅拌3小时，之后反应通过加入甲醇、然后加入酒石酸钠钾饱和水溶液而猝灭。然后使反应混合物加热至室温，此时将其剧烈搅拌1小时。有机层分离，并且水层用CH₂Cl₂萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤并除去溶剂以得到粗产物，其通过CC纯化(SiO₂，3％甲醇在CH₂Cl₂中)以得到标题醇的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.17(s，2H)，7.24(s，1H)，6.60(d，J＝18.2Hz，1H)，6.38(m，1H)4.49(m，1H)，4.33(m，1H)，4.10(dd，J＝6.1，3.2Hz，1H)，3.62(t，J＝6.1Hz，2H)，3.20(1H，OH)，2.31(m，2H)，1.39(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ156.4，155.0，155.0，140.4，136.3，133.3，125.5，117.8，79.5，71.4，68.4，59.9，46.9，43.5，28.3，18.7；MS(ESI)335(M+H⁺).

(1R，2S)-2-[[5-[[N-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]甲基]环丙基甲醇

将无水CH₂Cl₂(150mL)加入火焰干燥的500mL烧瓶中，然后冷却至-20℃。仔细加入Et₂Zn(5.9mL，1.0M在己烷中，5.9mmol，2.0当量)，然后在30min内缓慢加入在20mL的无水CH₂Cl₂中的二碘甲烷(0.96mL，12.0mmol，4.0当量)。将溶液搅拌30min。在10min内加入在30mL的无水CH₂Cl₂中的丁基硼酸N，N，N′，N′-四甲基-L(-)-酒石酸二酰胺酯(S，S-对映异构体；0.88g，3.28mmol，1.1当量)。在10min后，将4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]-3-吡啶基]-反式-2-丁烯醇(1.00g，2.99mmol)加入50mL的无水CH₂Cl₂中。使混合物加热至室温，并且搅拌12h。然后将反应用20mL的饱和NH₄Cl水溶液猝灭。有机层分离，然后水层用3x 100mL的CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用100mL的水、100mL的饱和NaHCO₃水溶液和100mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。通过CC纯化(SiO₂，3-4％MeOH在CH₂C1₂中)得到标题化合物的透明油状物，其收率较低。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.12(br s，2H)，7.14(s，1H)，4.72(m，1H)，4.53(m，1H)，4.18(dd，J＝6.1Hz，3.1Hz)，3.91(t，J＝6.2Hz，2H)，3.67(m，2H)，2.31(m，2H)，1.93(m，2H)，1.43(s，9H)，1.27-0.72(m，2H)；MS(ESI)349(M+H⁺).

(1R，2S)-2-[[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]甲基]环丙基甲醇盐酸盐

在0℃下将在醚中的2M无水HCl加入(1R，2S)-2-[[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]甲基]环丙基甲醇在干燥MeOH中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，并且通过TLC证实起始材料的转化。上述溶液浓缩并通过HPLC纯化以获得标题化合物。

实施例9：(1S，2R)-2-[[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]甲基]环丙基甲醇的合成

该化合物是实施例8的化合物的异构体，其根据路线9通过非常类似于实施例8中详述的方法来制备，不同之处在于丁基硼酸N，N，N′，N′-四甲基-D(+)-酒石酸二酰胺酯(R，R-对映异构体)被其S，S-对映异构体代替使用。

实施例10：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2R)-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶的合成

(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙烷甲醛

在N₂下将草酰氯(2.8mL，33mmol，1.7当量)在无水CH₂Cl₂(120mL)中的溶液冷却至-70℃。然后，在10min内滴加DMSO(3.0g，38mmol，1.95当量)在无水CH₂Cl₂(30mL)中的溶液。将Swem试剂溶液在约-70℃搅拌另外15min。在30min内加入(2S)-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-(1S)-环丙基甲醇(5.00g，19.6mmol)在无水CH₂Cl₂(40mL)中的溶液，在-70℃下继续搅拌另外32min。在15min内滴加无水三乙胺(16.8mL，121mmol，6.1当量)。将溶液在约-70℃搅拌另外10min，然后在2h内使其加热至4℃。将反应用水猝灭，有机相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，残渣在硅胶柱上用EtOAc/石油醚(1∶10-4∶1)色谱分离以得到醛(4.0g，81％)的黄色固体。LC-MS(ESI)m/z 254(M+H⁺).

3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-(2-甲氧基乙烯基)环丙基]吡啶

在0℃、N₂下向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(13.4g，39.1mmol，3.0当量)在200mL的无水醚的混悬液中加入n-丁基锂(2.5M在己烷中，15.6mL，39mmol，3.0当量)。液相变黄，并且最终从形成的Wittig试剂变成棕黄色。在0℃下通过注射器向该溶液中加入(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙烷甲醛(3.3g，13mmol)在无水醚(50mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入水，相分离，水相用EtOAc(3x 80mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩。粗产物通过在硅胶上的CC纯化得到烯醇醚(2.0g，55％)的黄色油状物，其中E和Z烯烃立体异构体的比例为约2∶1。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.22-8.17(m，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.48-7.32(m，5H)，6.91-6.86(m，1H)，6.45(d，E异构体的1H，J＝12.6Hz)，5.99(d，Z异构体的1H，J＝6.3Hz)，5.11(s，2H)，4.64(dd，E异构体的1H，J＝12.6，7.2Hz)，4.06(dd，Z异构体的1H，J＝9.1，6.2Hz)，3.64(s，Z异构体的1H)，3.54(s，E异构体的1H)，1.99(m，Z异构体的1H)，1.85(m，Z异构体的1H)，1.79(m，E异构体的1H)，1.56(m，E异构体的1H)，1.22-1.02(m，2H).LC-MS(ESI)m/z 282(M+H⁺).

3-(苄氧基)-5-[(1S，2R)-2-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶

在室温N₂下，在100mL圆底烧瓶中，将PtO₂(77mg，0.34mmol，0.05当量)加入3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-(2-甲氧基乙烯基)环丙基]吡啶(1.90g，6.75mmol)在CH₂Cl₂(18mL)中的溶液。附接H₂气球，气氛交换3次。将反应混合物在室温搅拌6h，此后TLC分析表明起始材料完全消失。催化剂过滤掉，并且用CH₂Cl₂(2x 5mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩以得到粗3-(苄氧基)-5-[(1S，2R)-2-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶(1.90g)的淡黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z 284(M+H⁺).

3-羟基-5-[(1S，2R)-2-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶

在100mL圆底烧瓶中，在N2下将在活性炭(100mg)上的5％钯加入3-(苄氧基)-5-[(1S，2R)-2-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶(1.90g，6.75mmol)在CH₂Cl₂(18mL)中的溶液中。附接H₂气球，气氛交换3次。混合物在室温下搅拌过夜。催化剂经压紧在漏斗的颈中的棉塞而过滤掉，并用CH₂Cl₂洗涤。合并的滤液真空浓缩并干燥(40℃/油泵)以得到粗羟基吡啶(1.27g)的淡黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.97(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.19(s，1H)，6.81(br s，1H)，3.42(t，2H，J＝6.3Hz)，3.28(s，3H)；高场(δ＜2)区域被脂肪族杂质所模糊。LC-MS(ESI)m/z 194(M+H⁺).

1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-(4-甲苯磺酰基氧基)氮杂环丁烷

在N₂下使用冰冷却的条件下向[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲醇(3.74g，20mmol)和吡啶(24g，300mmol，15当量)在CH₂Cl₂(20mL)的溶液中加入p-甲苯磺酰氯(5.72g，30mmol，1.5当量)。将溶液在室温下搅拌过夜，并且用水稀释。在相分离后，水层用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机层用饱和NH₄Cl水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩。残渣加载到硅胶柱上，并用EtOAc/石油醚1∶10洗脱以得到甲苯磺酸盐(6.5g，96％)的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，4.35(br s，1H)，4.26(br s，1H)，4.15(dd，1H，J＝10.2，2.8Hz)，3.84-3.77(m，2H)，2.46(s，3H)，2.30-2.23(m，1H)，2.17(br s，1H)，1.39(s，9H).LC-MS(ESI)m/z 364(M+Na⁺).

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2R)-(2-甲氧基乙基) 环丙基]吡啶

在室温、N₂下将NaH(60％，分散在矿物油中，526mg，13.2mmol，2.0当量)分批加入3-羟基-5-[(1S，2R)-2-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶(1.27g，6.58mmol)在无水DMF(30mL)的溶液中。在室温下搅拌1小时后，加入在10mL的DMF中的1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-(4-甲苯磺酰基氧基)氮杂环丁烷(2.69g，7.9mmol，1.2当量)，在N₂下将所得溶液在80℃搅拌4小时。在冷却后，将反应用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，并且混合物用EtOAc(3x 80mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，残渣在硅胶柱上用EtOAc/石油醚色谱分离，得到产物(1.81g，76％)的无色油状物。LC-MS(ESI)m/z 363(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2R)-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶

在0℃下将三氟乙酸(8mL)加入CH₂Cl₂(40mL)和水(0.8mL)中。在0℃、N₂下将该混合物加入3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2R)-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶(1.80g，5.0mmol)。在室温下搅拌3小时后，TLC分析表明完全转化。除去溶剂，并且粗产物(1.5g)通过制备HPLC纯化(柱：SunFire Prep C₁₈，5μm粒径，150x 19mm；在UV 220和254nm处进行UV检测；流速20mL/min；流动相：A，水和0.05％TFA；B，CH₃CN；在5.5min内B在A中5-13％，在1.5min内13-100％)。含产物的洗脱液在减压(浴温30℃)下部分蒸发以除去CH₃CN。残余溶液的pH用饱和NaHCO₃水溶液调节至8，产物萃取到EtOAc(6x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，获得游离碱(725mg，55％)的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.11(窄m，1H)，8.06(窄m，1H)，6.85(窄m，1H)，4.41(m，1H)，4.13，4.08(ABq，2H，J＝9.7Hz，低场部分d，J＝6.1Hz，高场部分d，J＝4.4Hz)，3.81(q，1H，J＝8.2Hz)，3.61(dt，1H，J＝4.8Hz(d)，8.5Hz(t))，3.50(t，2H，J＝6.8Hz)，3.38(s，3H)，2.65(br，1H，NH+H₂O)，2.47(m，1H)，2.37(m，1H)，1.77-1.62(m，3H)，1.16(m，1H)，0.96(dt，1H，J＝8.5Hz(d)，5.0Hz(t)，0.89(dt，1H，J＝8.5Hz(d)，5.4Hz(t)).MS(EI)m/z 263(M+H⁺，0.9％)，262(M⁺，0.8％)，207(19％)，206(39％)，177(10％)，70(11％)，56(100％)，45(40％)，41(22％).LC-MS(ESI)m/z 263(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2R)-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶盐酸盐

在0℃、N₂下向含有3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2R)-(2-甲氧基乙基)环丙基]吡啶(943mg，3.6mmol)在3mL的CH₃OH中的溶液的25mL圆底烧瓶中加入2.0M盐酸(10.8mmol，5.4mL，3.0当量)。将溶液在室温下搅拌3小时，然后冻干过夜。将残渣溶解于10mL的去离子水中，并且重新冻干。冻干过程重复4次以得到盐酸盐(1.03g)的浅黄色固体。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ8.25(br s，1H)，8.14(br s，1H)，7.77(t，1H，J＝2.1Hz)，4.92-4.71(m，1H)，4.45(d，2H，J＝4.2Hz)，4.08-3.97(m，2H)，3.51(t，2H，J＝6.6Hz)，3.26(s，3H)，2.62(q，2H，J＝8.4Hz)，1.94-1.88(m，1H)，1.67-1.59(m，2H)，1.28-1.12(m，1H)，1.11-1.04(m，2H).¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.23(d，1H，J＝2.5Hz)，8.13(s，1H)，7.72(窄m，1H)，4.87(m，1H)，4.42(d，2H，J＝4.1Hz)，4.03(m，1H)，3.97(m，1H)，3.50(t，2H，J＝6.4Hz)，3.25(s，3H)，2.59(q，2H，J＝8.5Hz)，1.89(dt，1H，J＝8.3Hz(d)，4.8Hz(t)，1.68-1.55(m，2H)，1.22(m，1H)，1.09-1.02(m，2H).LC-MS(ESI)m/z 263(M+H⁺).

实施例11：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-(苯氧基甲基)环丙基]吡啶

3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-(苯氧基甲基)环丙基]吡啶

在具有侧颈的10mL圆底烧瓶中将1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(316mg，1.25mmol，1.6当量)溶解于2mL的甲苯(用分子筛

干燥)。烧瓶装配橡胶隔板和磁力搅拌器。用Ar(3次)交换气氛，烧瓶用冰浴冷却。滴加三丁基膦(309μL，1.25mmol，1.6当量)。将混合物加热至室温并搅拌10min。然后形成的无色溶液(通过注射器)逐滴转移至(1S，2S)-2-(5-苄氧基-3-吡啶基)环丙基甲醇(200mg，0.78mmol，1当量)和苯酚(118mg，1.25mmol，1.6当量)在25mL圆底烧瓶(装配磁力搅拌器和Ar气球，并用冰浴冷却)中的溶液中。将所得混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应通过加入饱和NaHCO₃水溶液(10mL)而猝灭，将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相浓缩，并且残渣通过在SiO₂上的CC纯化(25×2.5cm，EtOAc/己烷2∶1)，以得到粗苯基醚的白色固体(248mg，96％)，其用于后续步骤而无需进一步纯化。MS(EI)m/z 331(M⁺，0.2％).

5-[(1S，2S)-2-(苯氧基甲基)环丙基]-3-吡啶酚

向3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-(苯氧基甲基)环丙基]吡啶(248mg，0.75mmol)在EtOAc(10mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入在炭(25mg)上的10％的钯。使用H₂交换气氛(3次)，将混合物在H₂(气球)下搅拌2h。将所得混合物通过棉塞过滤，并且滤液浓缩。残渣通过在SiO₂上的CC纯化(38×1.0cm，EtOAc/己烷 7∶3)以得到吡啶酚的无色固体(151mg，83％)。MS(EI)m/z 241(M⁺，0.7％).

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-(苯氧基甲基) 环丙基]吡啶

在具有侧颈的10mL圆底烧瓶中将1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(253mg，1.00mmol，1.6当量)溶解于2mL的甲苯(用分子筛

干燥)。烧瓶装配橡胶隔板和磁力搅拌器。用Ar(3次)交换气氛，烧瓶用冰浴冷却。滴加三丁基膦(248μL，1.00mmol，1.6当量)。将混合物加热至室温并搅拌10min。然后在冰冷却的条件下使形成的无色溶液(通过注射器)逐滴转移至1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基甲醇(188mg，1.00mmol，1.6当量)和5-[(1S，2S)-2-(苯氧基甲基)环丙基]-3-吡啶酚(151mg，626μmol)在装配磁力搅拌器和Ar气球的25mL圆底烧瓶中的溶液中。将所得混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应通过加入饱和NaHCO₃水溶液(10mL)而猝灭。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩。残渣通过在SiO₂上的CC纯化(25×2.5cm，EtOAc/己烷 2∶1)以得到粗产物，其通过制备HPLC进一步纯化为两部分(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在40min内CH₃CN在水中20％至100％的梯度，然后20min的100％CH₃CN；t_R 29.1-31.1min)，以得到标题化合物的淡黄色油状物(231mg，90％)。MS(EI)m/z 410(M⁺，0.1％).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-(苯氧基甲基)环丙基]吡啶三氟乙酸盐

将三氟乙酸(1.0mL)和水(0.1mL)加入CH₂Cl₂(5.0mL)。在具有磁力搅拌器的15mL圆底烧瓶中，将该混合物加入3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-(苯氧基甲基)环丙基]吡啶(230mg，0.56mmol)。烧瓶盖有玻璃塞，并且将反应物在室温搅拌3小时。将反应混合物用旋转蒸发仪(浴温至多35℃)浓缩，并且使用油泵进一步干燥(35℃)。将残渣溶解于水(5mL)，并将水溶液冻干得到三氟乙酸盐(394mg，96％)的无色油状物。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.50(d，1H，J＝2.5Hz)，8.40(d，1H，J＝0.8Hz)，7.95(t，1H，J＝2.1Hz)，7.32-7.25(m，2H)，6.98-6.90(m，3H)，4.95-4.90(m，1H)，4.62-4.51(m，2H)，4.21(dd，1H，J＝10.3，5.6Hz)，4.18-4.07(m，2H)，3.97(dd，1H，J＝10.3，7.1Hz)，2.78-2.64(m，2H)，2.31(五重峰，1H，J＝4.6Hz)，1.96-1.86(m，1H)，1.43-1.33(m，2H).MS(EI)m/z 310(游离碱的M⁺，0.7％).分析计算为C₁₉H₂₂N₂O₂·3.52CF₃COOH·1.04H₂O(FW 730.5)：C，42.82；H，3.81；N，3.83；F，27.46.测量值：C，42.64；H，3.62；N，3.72；F，27.30.

实施例12：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基]吡啶的合成

3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基]吡啶

在具有侧颈的10mL圆底烧瓶中将1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(237mg，0.94mmol，1.6当量)溶解于2mL的甲苯(用分子筛

干燥)。烧瓶装配橡胶隔板和磁力搅拌器。用Ar(3次)交换气氛，烧瓶用冰浴冷却。滴加Tri-n-丁基膦(232μL，0.94mmol，1.6当量)。将混合物加热至室温并搅拌10min。然后在冰冷却的条件下使所得无色溶液(通过注射器)滴加至(1S，2S)-2-[(5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇(50mg，0.59mmol)和3-羟基吡啶(89mg，0.94mmol，1.6当量)在装配磁力搅拌器和Ar气球的25mL圆底烧瓶中的溶液中。将所得混合物加热至室温并搅拌6h。在搅拌下鼓入空气通过混合物1小时。甲苯蒸发，并且残渣通过在SiO₂上的CC纯化(15×1.0cm，EtOAc)以得到粗产物，其被副产物2，5-二-(1-哌啶基)-1，3，4-噁二唑污染。该物质通过制备HPLC进一步纯化为两部分(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在40min内CH₃CN在水中20％至100％的梯度，然后20min的100％CH₃CN；t_R 22.7-24.0min)，以得到淡黄色油状物(125mg，64％)。MS(EI)m/z 332(M⁺，67％).

5-[(1S，2S)-2-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基]-3-吡啶酚

向3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基]吡啶(125mg，376μmol)在EtOAc(10mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入在炭(25mg)上的10％的钯。使用H₂交换气氛(3次)，将混合物在H₂下搅拌2h。将所得混合物通过棉塞过滤，并且滤液浓缩。残渣和EtOAc(3×5mL)蒸发以得到吡啶酚的浅黄色油状物，其在储存过程中转变为无色固体(92mg，定量)。MS(EI)m/z 242(M⁺，14％).

3-[[(S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基]吡啶

在25mL圆底烧瓶中向5-[(1S，2S)-2-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基]-3-吡啶酚(92mg，0.38mmol)在无水DMF(5mL)的溶液中加入NaH(60％分散到矿物油中，23mg，0.57mmol，1.5当量)。烧瓶装配冷凝管，并且用Ar(3次)交换气氛。将混悬液加热至100℃(油浴)并搅拌1h。在冷却至室温后，加入在干燥DMF(2mL)和四-n-丁基碘化铵(14mg，0.04mmol，0.1当量)中的1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-[(4-甲苯磺酰基氧基)甲基]氮杂环丁烷(195mg，0.57mmol，1.5当量)。所得混合物再次用Ar保护并在100℃搅拌过夜。在反应混合物冷却至室温后，加入饱和NH₄Cl溶液(15mL)以猝灭过量的NaH。产物萃取到EtOAc(3×15mL)中。合并的有机相用盐水洗涤(15mL)，经Na₂SO₄干燥，浓缩。残渣通过在SiO₂上的CC纯化(10×1.0cm，EtOAc)以得到粗产物，其通过制备HPLC进一步纯化为两部分(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在40min内CH₃CN在水中20％至100％的梯度，然后20min的100％CH₃CN；t_R 22.0-23.2min)，以得到淡黄色油状物(123mg，79％)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.35(s，1H)，8.26(d，1H，J＝3.8Hz)，8.18(s，1H)，8.10(s，1H)，7.29-7.22(m，2H)，6.95(s，1H)，4.53(d，1H，J＝4.6Hz)，4.33(s，br，1H)，4.15(dd，1H，J＝10.0，2.4Hz)，4.10(dd，1H，J＝9.9，6.6Hz)，4.03(dd，1H，J＝9.8，6.8Hz)，3.92(t，2H，J＝7.6Hz)，2.39-2.28(m，2H)，2.02-1.97(m，1H)，1.67(dd，1H，J＝12.6，5.8Hz)，1.44(s，9H)，1.19-1.13(m，2H).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基] 吡啶三氟乙酸盐

将三氟乙酸(0.7mL)和水(0.07mL)加入CH₂Cl₂(3.5mL)。在具有磁力搅拌器的15mL圆底烧瓶中，将该混合物加入3-[[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基]吡啶(115mg，279μmol)的样品中。烧瓶盖有玻璃塞，并且将反应物在室温搅拌2小时。将反应混合物用旋转蒸发仪(浴温至多35℃)浓缩，并且使用油泵进一步干燥(35℃)。将残渣溶解于水(2mL)，水溶液冻干得到三氟乙酸盐的黄色油状物(247mg，93％)。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.64(d，1H，J＝2.6Hz)，8.53(d，1H，J＝2.3Hz)，8.50(d，1H，J＝5.4Hz)，8.45(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.02(dd，1H，J＝8.8，5.6Hz)，7.99(d，1H，J＝2.0Hz)，4.98-4.94(m，1H)，4.61(dd，1H，J＝11.2，5.8Hz)，4.56(dd，1H，J＝11.1，3.0Hz)，4.42(dd，1H，J＝10.2，6.2Hz)，4.28(dd，1H，J＝10.2，7.2Hz)，4.19-4.09(m，2H)，2.77-2.66(m，2H)，2.42-2.37(m，1H)2.02(dd，1H，J＝11.6Hz，6.4Hz)，1.45(t，2H，J＝7.3Hz).分析计算为C₁₈H₂₁N₃O₂·5.56CF₃COOH·0.60H₂O(FW 956)：C，36.58；H，2.93；N，4.39；F，33.14.测量值：C，36.58；H，2.98；N，4.43；F，33.19.

实施例13：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-(苄氧基甲基)环丙基]吡啶的合成

3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-(苄氧基甲基)环丙基]吡啶

在25mL圆底烧瓶中，向(1S，2S)-2-[(5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇(150mg，0.59mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％分散到矿物油中，36mg，0.89mmol，1.5当量)。烧瓶装配冷凝管，并且用Ar(3次)交换气氛。将混悬液在室温搅拌2h。加入在干燥THF(2mL)中的苄基溴(131mg，0.77mmol，1.3当量)和四-n-丁基碘化铵(23mg，60μmol，0.1当量)。所得混合物再次用Ar保护并在室温搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl溶液(20mL)以猝灭过量的NaH，产物萃取到EtOAc(3×20mL)中。合并的有机相用盐水洗涤(15mL)，经Na₂SO₄干燥，浓缩。残渣通过在SiO₂上的CC纯化(25×1.0cm，EtOAc/己烷1∶1)以得到粗苄基醚的浅黄色油状物(210mg，定量)。MS(EI)m/z 345(M⁺，3.7％).

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-(苄氧基甲基) 环丙基]吡啶

向3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-(苄氧基甲基)环丙基]吡啶(210mg，608μmol)在EtOAc(10mL)和甲醇(5.0mL)中的溶液中加入在炭(42mg)上的10％的钯。使用H₂交换气氛(3次)，将混合物在H₂下搅拌4h。将所得混合物通过棉塞过滤，并且滤液浓缩，并和甲苯(3×5mL)共沸以得到5-[(1S，2S)-2-(苄氧基甲基)环丙基]-3-吡啶酚的浅黄色油状物(131mg，84％)。

在具有侧颈的10mL圆底烧瓶中将1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(207mg，0.82mmol，1.6当量)溶解于2mL的甲苯(用分子筛

干燥)。烧瓶装配橡胶隔板和磁力搅拌器。用Ar(3次)交换气氛，烧瓶用冰浴冷却。滴加三丁基膦(203μL，0.82mmol，1.6当量)。将混合物加热至室温并搅拌10min。然后在冰冷却的条件下使所得无色溶液(通过注射器)滴加至5-[(1S，2S)-2-(苄氧基甲基)环丙基]-3-吡啶酚(131mg，0.51mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基甲醇(154mg，0.82mmol，1.6当量)在装配磁力搅拌器和Ar气球的25mL圆底烧瓶中的溶液中。将所得混合物加热至室温并搅拌过夜。在搅拌下鼓入空气通过混合物2小时。溶剂蒸发，并且残渣通过在SiO₂上的CC纯化(15×1.0cm，EtOAc)以得到粗产物，其通过制备HPLC进一步纯化(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在40min内CH₃CN在水中20％至100％的梯度，然后20min的100％CH₃CN；t_R 28.5-30.9min)，以得到无色油状物(170mg，79％)。MS(EI)m/z 424(M⁺，0.5％).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-(苄氧基甲基)环丙基]吡啶三氟乙酸盐

将三氟乙酸(0.80mL)和水(0.08mL)加入CH₂Cl₂(4.0mL)。在具有磁力搅拌器的15mL圆底烧瓶中，将该混合物加入3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-(苄氧基甲基)环丙基]吡啶(170mg，400μmol)。烧瓶盖有玻璃塞，并且将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物用旋转蒸发仪浓缩，并且使用油泵进一步干燥(35℃)以得到三氟乙酸盐(294mg，定量)的无色油状物。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.48(d，1H，J＝2.4Hz)，8.37(s，1H)，7.92(t，1H，J＝2.0Hz)，7.39-7.32(m，4H)，7.32-7.26(m，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.62-4.51(m，4H)，4.19-4.07(m，2H)，3.73(dd，1H，J＝10.4，5.6Hz)，3.48(dd，1H，J＝10.5，7.2Hz)，2.79-2.63(m，2H)，2.20-2.13(m，1H)，1.77-1.69(m，1H)，1.31-1.24(m，2H).分析计算为C₂₀H₂₄N₂O₂·3.54CF₃COOH·0.18H₂O(FW 731.3)：C，44.48；H，3.85；N，3.83；F，27.59.测量值：C，44.32；H，3.66；N，3.95；F，27.41.

实施例14：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]环丙基]吡啶的合成

3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]环丙基]吡啶

在25mL圆底烧瓶中，向(1S，2S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]环丙基甲醇(150mg，0.59mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％分散到矿物油中，57mg，1.41mmol，2.4当量)。烧瓶装配冷凝管，并且用Ar(3次)交换气氛。将混悬液在室温搅拌2h。加入在干燥THF(2mL)中的2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(178mg，0.70mmol，1.2当量)和四-n-丁基碘化铵(23mg，60μmol，0.1当量)。所得混合物再次用Ar保护并在室温搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl溶液(15mL)以猝灭过量的氢化钠，产物萃取到EtOAc(3×20mL)中。合并的有机相用盐水洗涤(15mL)，经Na₂SO₄干燥，浓缩。残渣通过在SiO₂上的CC纯化(25×1.0cm，EtOAc)以得到粗产物的无色油状物(181mg，88％)。MS(EI)m/z 346(M⁺，6.8％).

5-[(1S，2S)-2-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]环丙基]-3-吡啶酚

向3-(苄氧基)-5-[(1S，2S)-2-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]环丙基]吡啶(181mg，522μmol)在EtOAc(15mL)和甲醇(7.5mL)中的溶液中加入在炭(36mg)上的10％的钯。使用H₂交换气氛(3次)，将混合物在H₂下搅拌6h。将所得混合物通过棉塞过滤，并且滤液浓缩，滤液浓缩以得到吡啶酚的无色油状物(138mg，定量)。MS(EI)m/z 256(M⁺，4.6％).

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]环丙基]吡啶

在具有侧颈的10mL圆底烧瓶中将1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(218mg，0.86mmol，1.6当量)溶解于2.5mL的甲苯(用分子筛干燥)。烧瓶装配橡胶隔板和磁力搅拌器。用Ar(3次)交换气氛，烧瓶用冰浴冷却。滴加三丁基膦(213μL，0.86mmol，1.6当量)。将混合物加热至室温并搅拌10min。然后在冰冷却的条件下使形成的无色溶液(通过注射器)滴加至5-[(1S，2S)-2-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]环丙基]-3-吡啶酚(138mg，0.54mmol，蒸发3次，每次用5mL的甲苯)和1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基甲醇(162mg，0.86mmol，1.6当量)在装配磁力搅拌器和Ar气球的25mL圆底烧瓶中的溶液中。将所得混合物加热至室温并搅拌过夜。在搅拌下鼓入空气通过混合物3小时。溶剂蒸发，并且残渣通过在SiO₂上的CC纯化(15×1.0cm，EtOAc)以得到粗产物，其通过制备HPLC进一步纯化为三部分(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在40min内CH₃CN在水中20％至100％的梯度，然后20min的100％CH₃CN；t_R21.9-23.1min)，以得到产物的无色油状物(161mg，70％)。[α]₅₄₆-143；[α]₅₈₉-120(c 8.55g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.57(d，1H，J＝4.9Hz)，8.15(d，1H，J＝2.7Hz)，8.07(s，1H)，7.71(td，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝7.0，5.4Hz)，6.88(d，1H，J＝2.0Hz)，4.70(s，2H)，4.56-4.49(m，1H)，4.31(s，br，1H)，4.13(dd，1H，J＝9.9，2.9Hz)，3.95-3.88(m，2H)，3.65(dd，1H，J＝10.5，6.4Hz)，3.60(dd，1H，J＝10.4，6.7Hz)，2.42-2.33(m，1H)，2.33-2.24(m，1H)，1.87(dt，1H，J＝8.0，5.7Hz)，1.58-1.50(m，1H)，1.43(s，9H)，1.08-1.01(m，2H).MS(EI)m/z 425(M⁺，7.0％).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]环丙基] 吡啶三氟乙酸盐

将三氟乙酸(1.0mL)和水(0.1mL)加入CH₂Cl₂(5.0mL)。在具有磁力搅拌器的15mL圆底烧瓶中，将该混合物加入3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(1S，2S)-2-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]环丙基]吡啶(152mg，357μmol)。烧瓶盖有玻璃塞，并且将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物用旋转蒸发仪浓缩，并且使用油泵进一步干燥(浴温至多35℃)，以得到三氟乙酸盐(328mg，定量)的无色油状物。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.80(d，1H，J＝5.7Hz)，8.57(t，1H，J＝7.9Hz)，8.50(d，1H，J＝1.1Hz)，8.40(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.1Hz)，7.98(t，1H，J＝6.6Hz)，7.93(s，1H)，4.97-4.91(m，3H)，4.60(dd，1H，J＝11.1，5.5Hz)，4.55(dd，1H，J＝11.1，2.8Hz)，4.19-4.08(m，2H)，3.86(dd，1H，J＝10.6，6.1Hz)，3.73(dd，1H，J＝10.6，7.0Hz)，2.78-2.63(m，2H)，2.26(dd，1H，J＝11.3，6.8Hz)，1.88-1.80(m，1H)，1.34(t，2H，J＝7.1Hz).MS(EI)m/z325(游离碱的M⁺，0.4％).分析计算为C₁₉H₂₃N₃O₂·4.89CF₃COOH·1.39H₂O(FW 908)：C，38.06；H，3.40；N，4.63；F，30.70.测量值：C，37.78；H，3.12；N，4.37；F，30.42.

实施例15

15a：3-(3-碘苯基)-1-丙醇和3-(4-碘苯基)-1-丙醇的合成

根据路线10a制备这些化合物。两种异构体通过真空蒸馏来进行最终纯化。

15b：3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇和3-[4-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇的合成

根据路线10b制备这些化合物。

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶

在38mL Chemglass压力管中，使用氮气清除3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(859mg，2.50mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(87mg，75μmol，0.03当量)在无水甲苯(8mL)中的溶液。立即加入所有六甲基二锡烷(1.56mL，7.5mmol，3.0当量)，并且将管封盖和加热至90℃27h。在冷却后，将非均匀反应混合物(溶液和析出物)直接上载到硅胶柱(25x 3.8cm)，使用EtOAc/己烷/三乙胺25∶70∶5快速洗脱产物。含产物的部分蒸发，残渣和乙腈蒸发两次(以除去残余三乙胺)。干燥(40℃/14托)产生964mg(90％)的锡烷的油状物，其适于随后的反应。

通过制备HPLC纯化少量样品(Supelco Discovery C₁₈，250x 10mm具有保护柱，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速2.5mL/min，在40min内乙腈在水中20％至100％的梯度)。收集主要峰(洗脱主要在t_R约32-35min)，并且溶液用旋转蒸发仪(浴温至多40℃)浓缩至较小体积。残渣和乙醇蒸发两次以除去残余水，并且在和乙腈蒸发一次。¹H NMR(C₆D₆，TMS，250MHz)δ8.56-8.50(m，2H；Sn卫星峰存在，但太宽而无法读取耦合常数)，7.34(dd，1H，J＝1.0，3.0Hz；Sn卫星峰存在，但太宽而无法读取耦合常数)，4.15(br，2H)，3.81-3.53(m，3H)，1.88-1.72(m，1H)，1.72-1.56(m，1H)，1.40(s，9H)，0.14(s，9H，使用Sn卫星峰，J_H-Sn分别＝55.8和53.5Hz).¹³C NMR(C₆D₆，TMS，62.5MHz)δ155.1，155.5，148.9(较弱Sn卫星峰)，138.1(br)，137.0(两个吡啶C未观察到，可能和强烈C₆D₆信号一致)，79.1，68.8，60.3，47.4(br)，28.5，19.3，-9.9(使用Sn卫星峰，J_C-Sn分别＝354和338Hz).MS(EI)m/z 413/411/409(M⁺-CH₃，4.4/3.3/1.9％)，357/355/353(49/39/24％)，57(100％)，56(56％).

3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1- 丙醇

将3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(310mg，726μmol)、3-(3-碘苯基)-1-丙醇(190mg，726μmol)和无水DMF(2.5mL)加入具有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中。向该混合物中快速加入CsF(221mg，1.45mmol，2.0当量)、CuI(14mg，73μmol，0.1当量)和四(三苯基膦)合钯(0)(42mg，36μmol，0.05当量)。烧瓶用三向龙头装配氮气气球并进行气氛交换。反应混合物在50℃加热250min。在该时间段后，蒸发的等份(SiO₂，EtOAc)的TLC显示出不存在芳基碘化物，并且形成新的极性斑点。在室温使用油泵抽出溶剂的体积，并且将EtOAc加入残渣，导致产生溶液和析出物。两者都上载到硅胶柱(24x 2.5cm)上，其用EtOAc洗脱。含产物的部分合并，蒸发，并且和乙腈蒸发。残渣加入乙腈并且溶液从少量蜡经棉塞过滤。溶液再次蒸发，并且残渣加入DMSO(1mL)。通过制备HPLC进行实现另外纯化成为两部分，Supelco Discovery C₁₈柱(250x 21.2mm，5μm粒径；在270nm处进行UV检测；流速12.5mL/min；在50min内乙腈在水中20％至100％的梯度)。偶联产物在t_R约25-27min洗脱为主要峰。洗脱液部分蒸发以除去乙腈，并且产物从残渣中用CH₂Cl₂(3x 10mL)萃取。在经MgSO₄干燥后，合并的有机相蒸发并干燥(45℃/14托)以获得241mg(83％)的产物的玻璃状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS，250MHz)δ8.45(d，1H，J＝1.7Hz)，8.31(d，1H，J＝2.7Hz)，7.46-7.34(m，4H)，7.29-7.22(m，1H)，4.55(m，1H)，4.40(m，1H)，4.21(dd，1H，J＝2.9，10.0Hz)，3.92(m，2H)，3.72(t，2H，J＝6.4Hz)，2.80(m，2H)，2.47-2.24(m，2H)，2.21(s，1H，OH)，2.02-1.88(m，2H)，1.40(s，9H).¹³C NMR(CDCl₃，62.5MHz)δ156.2，155.2，142.8，140.8，137.6，137.5，136.5(br)，129.0，128.4，127.4，124.8，119.9，79.7，68.8，61.9，60.1，47.1(br)，34.2，32.0，28.3，19.1.MS(EI)m/z 398(M⁺，4.1％)，243(17％)，242(34％)，100(29％)，57(100％)，56(95％).

3-[4-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1- 丙醇

开始于344mg(805μmol)的3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶和211mg(805μmol)的3-(4-碘苯基)-1-丙醇，下面列出用于间位异构体的方法，从而导致形成272mg(85％)的产物3-[4-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇的玻璃状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS，250MHz)δ8.45(br s，1H)，8.31(br s，1H)，7.51，7.31(AA’XX’多重峰，4H，J_AX+J_AX’＝8.2Hz)，7.43(m，1H)，4.55(m，1H)，4.40(m，1H)，4.20(dd，1H，J＝2.9，10.0Hz)，3.91(m，2H)，3.71(m，2H)，2.78(m，2H)，2.46-2.24(m，2H)，约2.2(非常br，1H，OH)，2.00-1.86(m，2H)，1.41(s，9H).¹³C NMR(CDCl₃，62.5MHz)δ156.0，155.0，142.3，140.3，137.1，135.9，134.5，128.9，126.9，119.5，79.5，68.4，61.3，59.9，46.7(br)，34.0，31.5，28.1，18.8.MS(EI)m/z 398(M⁺，4.4％)，243(14％)，242(30％)，100(31％)，57(100％)，56(92％).

15c：3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇和

15d：3-[4-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基)]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇的合成

根据路线10c中阐述的方法，分别从3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇和3-[4-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇制备这些化合物。

3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇盐酸盐

将三氟乙酸(1.1mL)用水(0.11mL)稀释，然后用CH₂Cl₂(5.5mL)稀释。将3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇(240mg，602μmol)的样品溶解于该混合物中，将反应物在室温下在加塞烧瓶中保持23h。然后反应混合物蒸发(35℃/14托)。将粗材料溶解于1mL的DMSO并且通过制备HPLC纯化为两部分(Supelco Discovery C₁₈，250x 10mm具有保护柱，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速2.5mL/min，在20min内乙腈在水中8至25％的梯度，然后在另外20min内乙腈在水中25至100％；两种溶剂都含有0.1体积％CF₃COOH)。收集主要峰(洗脱主要在t_R约28-31min)，并且溶液用旋转蒸发仪(浴温至多40℃)浓缩至较小体积。残渣经Amberlyst A-26离子交换树脂(20g；OH^-型，0.95当量OH^-/L)柱过滤，这已经建立并且用甲醇洗涤。在使用甲醇洗脱后，UV-活性部分合并并且蒸发，残渣干燥(40℃/14托)以得到104mg(58％)的游离碱。¹H NMR(CDCl₃，TMS，250MHz)δ8.43(br s，1H)，8.28(br s，1H)，7.42-7.33(m，4H)，7.27-7.20(m，1H)，4.31(br，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.78-3.64(m，1H重叠t，2H，J＝6.4Hz，在δ3.70)，3.48(br，1H)，2.78(m，2H)，2.61(br，2H)，2.40(br，1H)，2.39-2.21(m，1H)，2.00-1.86(m，2H).¹³C NMR(CDCl₃，62.5MHz)δ155.1，142.9，140.7，137.6，137.4，136.3，129.0，128.3，127.3，124.7，119.8，72.6，61.7，57.1，44.1，34.2，32.1，23.9.MS(EI)m/z 298(M⁺，2.4％)，268(2.6％)，243(48％)，242(71％)，56(100％).

更少的操作开始于43.8mg(110μmol)的3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇，该过程类似地产生25.6mg(78％)的游离碱。两个批次合并，并且溶解于甲醇(0.1mL)，加入2N水性HCl(0.65mL，3当量)。冻干导致163mg的盐酸盐的脆性泡沫。¹H NMR(D₂O，250MHz)δ8.70(d，1H，J＝1.2Hz)，8.55(d，1H，J＝2.5Hz)，8.42(dd，1H，J＝1.7，2.2Hz)，7.62-7.40(m，4H)，5.00(m，1H)，4.62(d，2H，J＝4.0Hz)，4.11(m，2H)，3.60(t，2H，J＝6.5Hz)，2.80-2.65(m，4H)，1.88(m，2H).分析计算为C₁₈H₂₂N₂O₂·2.22HCl·1.04H₂O：C，54.31；H，6.66；N，7.04；Cl，19.77.测量值：C，54.36；H，6.53；N，7.00；Cl，19.65.

3-[4-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基)]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇盐酸盐

将三氟乙酸(1.3mL)用水(0.13mL)稀释，然后用CH₂Cl₂(6.6mL)稀释。将3-[4-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇(240mg，602μmol)的样品溶解于该混合物中。如上面用于间位异构体那样进行反应和纯化。游离碱的收率为99.8mg(46％)；盐酸盐的收率为117mg。游离碱：¹H NMR(CDCl₃，TMS，250MHz)δ8.43(d，1H，J＝1.5Hz)，8.28(d，1H，J＝2.7Hz)，7.49，7.29(AA’XX’多重峰，4H，J_AX+J_AX’＝8.1Hz)，7.39(m，1H)，4.31(m，1H)，4.17-4.04(m，2H)，3.78-3.64(m，1H重叠t，2H，J＝6.4Hz，在δ3.70)，3.48(m，1H)，2.76(m，2H)，2.48-2.17(m，4H)，1.99-1.85(m，2H).¹³C NMR(CDCl₃，62.5MHz)δ155.0，142.3，140.3，137.1，135.8，134.6，128.9，128.9，119.4，72.3，61.1，56.8，43.9，34.1，31.6，23.6.MS(EI)m/z 298(M⁺，4.7％)，268(3.6％)，243(44％)，242(72％)，56(100％).盐酸盐：¹H NMR(D₂O，250MHz)δ8.71(br s，1H)，8.52(m，1H)，8.42(m，1H)，7.69，7.47(AA’XX’多重峰，4H，J_AX+J_AX’＝8.1Hz)，5.00(m，1H)，4.62(d，2H，J＝4.0Hz)，4.11(m，2H)，3.61(t，2H，J＝6.5Hz)，2.80-2.65(m，4H)，1.88(m，2H).分析计算为C₁₈H₂₂N₂O₂·2.22HCl·1.00H₂O：C，54.41；H，6.65；N，7.05；Cl，19.81.测量值：C，54.50；H，6.74；N，6.95；Cl，19.75.

实施例16：3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟苯基]-1-丙醇的合成

根据路线11合成该化合物。

3-氟-5-碘肉桂酸甲酯

将3-氟-5-碘苯甲醛、丙二酸单甲酯和催化量的吡咯烷在吡啶中加热。在冷却后，真空蒸馏除去溶剂。将2N HCl和乙酸乙酯加入残渣，并且相分离。有机层用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在蒸发后，残渣通过在硅胶上用EtOAc/己烷的CC进行纯化。合适部分的蒸发得到标题化合物。

3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟肉桂酸甲酯

使用上述和制备3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇相同的工序通过3-氟-5-碘肉桂酸甲酯和3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶的Stille偶联来制备该化合物。

3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟丙酸甲酯

向3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟肉桂酸甲酯在甲醇的溶液中加入在炭上的催化量的钯。将混合物在1巴的H2(气球)下搅拌直到通过TLC或HPLC监控反应进行完全。溶剂蒸发，并且残渣经硅胶使用EtOAc/己烷混合物过滤。合适部分的蒸发得到标题化合物。

3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟苯基]-1-丙醇

在-78℃(丙酮/CO₂浴)下在装配搅拌棒、N₂气球、隔板和玻璃塞的三颈烧瓶中，将二异丁基氢化铝(DIBAL-H；1.0M在甲苯中的溶液，2-3当量)滴加至3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟丙酸甲酯在无水THF(和DIBAL-H溶液相同的体积)中的溶液中。反应通过猝灭少量等份到EtOAc/饱和酒石酸钠钾溶液中并在硅胶上进行TLC分析来监控。在反应完成后，滴加甲醇(1mL，对于各22mL的DIBAL-H溶液)，从而导致H₂放出。除去冷却浴，并且立即加入所有饱和酒石酸钠钾水溶液(DIBAL-H溶液的体积的两倍)。将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。所得溶液或乳液用EtOAc萃取数次。合并的有机相用盐水洗涤并蒸发。残渣在硅胶上色谱分离，含产物的部分蒸发以得到标题化合物。

3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟苯基]-1-丙醇盐酸盐

该化合物通过以这样的方式脱保护而得自其前体3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-5-氟苯基]-1-丙醇，该方式类似于用于制备3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇盐酸盐和3-[4-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基)]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇盐酸盐的路线10c所述。

实施例17：3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇3-(2-溴苯基)-1-丙醇

在具有磁力搅拌器的100mL三颈烧瓶中加入3-(2-溴苯基)丙酸(1.15g，5.0mmol)。使用N₂交换气氛(3次)。在冰冷却的条件下，通过注射器在15min期间(H₂放出)在搅拌下滴加BH₃·THF在THF(1.0M，7.0mL，1.4当量)中的溶液。将所得混合物在冰浴中搅拌1h，并且残余硼烷通过小心加入水而猝灭。溶剂蒸发，并且残渣分配在醚(20mL)和水(20mL)之间。水相用醚(20mL)萃取。合并的醚层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以得到醇的透明油状物(1.05g，98％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26-7.22(m，2H)，7.09-7.03(m，1H)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，2.87-2.82(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.36(br s，1H).

3-(2-碘苯基)-1-丙醇

向10mL可重复密封管中加入3-(2-溴苯基)-1-丙醇(215mg，1.0mmol)和CuI(9.6mg，0.05mmol，0.05当量)。将管用橡胶隔板密封，并且抽真空和用N₂交换3次。加入NaI(300mg，2.0mmol，2.0当量)和反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(16μL，0.10mmol，0.1当量)在n-戊醇(1mL)中的溶液。在正N₂流下快速除去隔板并且用螺丝帽替换。将管在130℃油浴中加热48h。反应通过加入饱和氨水(5mL)而猝灭。混合物分配在水(20mL)和二氯甲烷(15mL)之间。水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机相用MgSO₄干燥，浓缩，在60℃下在油泵真空中进一步干燥。残渣通过在SiO₂上的CC纯化(25×1.0cm，EtOAc/己烷 1∶1)以得到碘化物的灰白油状物(245mg，93％)。该物质通过HPLC显示的纯度为93.1％；观察到5.7％的未反应的溴化物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.82(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.27-7.22(m，2H)，6.89(td，1H，J＝7.8，1.8Hz)，3.72(q，2H，J＝6.0Hz)，2.85-2.80(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.37-1.33(m，1H).

3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1- 丙醇

在具有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中，将3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(214mg，0.50mmol)和3-(2-碘苯基)-1-丙醇(131mg，0.50mmol)溶解于无水DMF(2mL)。加入CsF(152mg，1.0mmol，2.0当量)、CuI(9.5mg，50μmol，0.1当量)和Pd(PPh₃)₄(29mg，25μmol，0.05当量)。烧瓶装配冷凝管，用N₂交换气氛(3次)。将混合物在130℃油浴中搅拌26h然后冷却至室温。溶剂蒸发(油泵，60℃)，残渣通过在硅胶上的CC纯化(28×1.0cm，EtOAc)以得到粗产物的黄色油状物。该物质通过制备HPLC进行进一步纯化成为两部分(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在40min内乙腈在水中20％至100％的梯度，然后20min的100％CH₃CN；t_R 23.4-24.5min)，以在蒸发后得到产物的无色玻璃状物(128mg，64％)。[α]₅₄₆-51.3；[α]₅₈₉-43.3(c 9.15g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.34(d，1H，J＝2.8Hz)，8.19(d，1H，J＝1.4Hz)，7.37-7.32(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，7.20(d，1H，J＝7.3Hz)，4.56-4.49(m，1H)，4.40(dd，1H，J＝10.0，4.6Hz)，4.61(dd，1H，J＝10.1，2.7Hz)，3.90(t，2H，J＝7.8Hz)，3.55(q，2H，J＝5.5Hz)，2.70-2.64(m，2H)，2.42-2.28(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.39(s，9H).

3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇三氟乙酸盐

将CF₃COOH，H₂O和CH₂Cl₂(10∶1∶50，2.44mL)的混合物加入含有3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇(99.5mg，0.25mmol)的10mL圆底烧瓶中。烧瓶盖有玻璃塞，将反应物在室温搅拌14h。反应混合物用旋转蒸发仪(浴温至多35℃)浓缩，并且在油泵(35℃)上进一步干燥。将残渣溶解于水(1mL)，水溶液冻干。所得油状物通过制备HPLC进行进一步纯化成为两部分(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在20min内乙腈在水中8至25％的梯度，然后在另外20min内乙腈在水中25至100％；两种溶剂都含有0.1体积％CF₃COOH；t_R 19.6-23.7min)。部分蒸发以除去CH₃CN，然后冻干得到产物的淡黄色油状物(121mg，82％)。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.85(s，1H)，8.41(s，1H)，7.93(s，1H)，7.45(d，2H，J＝4.6Hz)，7.38-7.33(m，1H)，7.29(d，1H，J＝7.6Hz)，4.98-4.95(m，1H)，4.61-4.52(m，2H)，4.21-4.09(m，2H)，3.48(t，2H，J＝6.2Hz)，2.72(t，4H，J＝6.2Hz)，1.78-1.69(m，2H).分析计算为C₁₈H₂₂N₂O₂·2.41CF₃COOH·1.04H₂O(FW 591.9)：C，46.30；H，4.51；N，4.73；F，23.21.测量值：C，46.31；H，4.40；N，4.71；F 23.18.

实施例18：3-[3-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶

在0℃、Ar保护下向[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲醇(1.39g，6.9mmol，1.5当量)，5-溴-3-吡啶酚(796mg，4.6mmol)和Ph₃P(1.80g，6.9mmol，1.5当量)在无水THF(35mL)的溶液中滴加二乙基偶氮二羧酸酯(1.09mL，6.9mmol，1.5当量)。在室温下搅拌120h后，减压除去溶剂。混合物用己烷/EtOAc 4∶1稀释，并且溶液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。在蒸发后，残渣通过CC纯化(SiO₂，己烷/EtOAc 4∶1，然后1∶1)以得到3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(1.41g，86％)的浅黄色油状物，其在室温下储存时固化。

在38mL Chemglass压力管中，将3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(893mg，2.50mmol)和Pd(PPh₃)₄(87mg，75μmol，0.03当量)溶解于8mL的无水甲苯。用N₂清除该混合物5min。快速加入六甲基二锡烷(1.56mL，7.50mmol)，将管密封并加热至90℃29h。在冷却至室温后，混合物通过在SiO₂上的CC纯化(25×3.8cm，EtOAc/己烷/三乙胺25∶70∶5)以得到甲锡烷基吡啶的油状物(1.04g，94％).¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.25-8.15(m，2H)，7.38(br s，1H)，4.22-4.08(m，2H)，4.01-3.79(m，1H)，3.41(br s，2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.47(s，9H)，0.34(s，9H，使用Sn卫星峰).

3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇

在装配磁力搅拌器和橡胶隔板的25mL圆底烧瓶中，将3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(321mg，726μmol)和3-(3-碘苯基)-1-丙醇(190mg，726μmol)溶解于无水DMF(2.5mL)。向该溶液中加入CsF(221mg，1.45mmol，2.0当量)、CuI(14mg，73μmol，0.1当量)和Pd(PPh₃)₄(42mg，36μmol，0.05当量)。烧瓶通过三向龙头装配N₂气球，使用N₂交换气氛(3次)。将混合物在50℃油浴中搅拌5h，DMF蒸发(油泵，40℃)。残渣通过SiO₂上的CC纯化(25×3.8cm，EtOAc)以得到粗产物，通过制备HPLC进一步纯化成为两部分(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在40min内乙腈在水中20％至100％的梯度，然后20min的100％CH₃CN；t_R 30.7-32.2min)，以得到黄色油状物(237mg，79％)。[α]₅₄₆-42.8；[α]₅₈₉-36.0(c8.30g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.44(br s，1H)，8.29(d，1H，J＝1.8Hz)，7.52-7.34(m，4H)，7.24(br s，1H)，4.32-4.10(m，2H)，4.08-3.89(m，1H)，3.72(q，2H，J＝6.0Hz)，3.52-3.30(m，2H)，2.12-1.86(m，2H)，1.92-1.84(m，6H)，1.46(s，9H).

3-[3-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇三氟乙酸盐

将CF₃COOH，H₂O和CH₂Cl₂(10∶1∶50，6.7mL)的混合物加入含有3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇(237mg，574μmol)的15mL圆底烧瓶中。烧瓶盖有玻璃塞，将反应物在室温搅拌14h。反应混合物用旋转蒸发仪(浴温至多35℃)浓缩，并且在油泵(35℃)上进一步干燥以得到三氟乙酸盐的淡黄色油状物(387mg，定量)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.69(br s，1H)，8.49(br s，1H)，8.12(d，1H，J＝9.2Hz)，7.62-7.54(m，2H)，7.52-7.44(m，1H)，7.41-7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，4.89-4.85(m，1H，重叠CD₃OH峰)，4.61(dd，1H，J＝10.5，3.2Hz)，4.45-4.39(m 1H)，4.13(qd，2H，J＝8.4，3.7Hz)，3.60(t，2H，J＝6.4Hz)，3.46-3.38(m，2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.24-2.08(m，2H)，2.03-1.85(m，3H).分析计算为C₁₉H₂₄N₂O₂·3.02CF₃COOH·0.57H₂O(FW 667.0)：C，45.09；H，4.26；N，4.20；F，25.80.测量值：C，45.09；H，4.15；N，4.28；F 25.78.

实施例19：3-[3-[5-[(2(R)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇

根据下列文献来制备[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲醇：Lynch，J.K.；Holladay，M.W.；Ryther，K.B.；Bai，H.；Hsiao，C.-N.；Morton，H.E.；Dickman，D.A.；Arnold，W.；King，S.A.Efficient asymmetric synthesis of ABT-594；a potent，orally effective analgesic.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2791-2794。

3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶

[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲醇(142g，7.60mmol)通过和甲苯(3×10mL)在50mL圆底烧瓶中共沸蒸发而干燥。加入3-溴-5-羟基吡啶(1.32g，7.60mmol)和三苯基膦(2.20g，8.40mmol，1.1当量)。烧瓶盖有橡胶隔板，并用N₂(气球)交换气氛3次。通过注射器加入无水THF(25mL)，将混合物在冰浴中搅拌直到所有试剂都溶解。在30min内分几部分滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，1.76mL，8.40mmol，1.1当量)。将所得混合物在解冻冰浴中搅拌过夜。在除去THF后，残渣通过SiO₂上的CC纯化(25×3.8cm，EtOAc/己烷1∶4至3∶7)以得到粗产物。¹H NMR谱显示物质混合有二异丙基亚肼基二羧酸酯(含有约56％的标题化合物，通过质谱)，其直接用于后续步骤。¹H NMR(CDCl₃，400MHz；仅标题化合物的信号)δ8.29(d，1H，J＝1.8Hz)，8.28(d，1H，J＝2.7Hz)，7.43(t，1H，J＝2.3Hz)，4.55-4.47(m，1H)，4.33(br s，1H)，4.13-4.09(m，1H)，3.93-3.85(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，1.43(s，9H).

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶

在38mL Chemglass压力管中，将在前面反应中获得的3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶和二异丙基亚肼基二羧酸酯的混合物(1.54g，约2.5mmol)与Pd(PPh₃)₄(87mg，75μmol，0.03当量)溶解于8mL的无水甲苯。用N₂清除该混合物5min。快速加入六甲基二锡烷(1.56mL，7.50mmol，3.0当量)，将管密封并加热至90℃26h。在冷却至室温后，混合物通过在SiO₂上的CC纯化(25×3.8cm，EtOAc/己烷/三乙胺 25∶70∶5)以得到粗锡烷，其仍含有二异丙基亚肼基二羧酸酯。粗产物通过制备HPLC纯化成为四部分(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在40min内乙腈在水中20％至100％的梯度，然后20min的100％CH₃CN；柱用100μL的吡啶预洗涤同时使用CH₃CN洗脱以防止protode甲锡烷基化；t_R 38.7-41.4min)，以得到纯净锡烷的黄色油状物(395mg，37％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.27-8.19(m，2H)，7.32(dd，1H，J＝3.2，0.9Hz)，4.57-4.48(m，1H)，4.36-4.39(m，1H)，4.15(dd，1H，J＝9.6，2.8Hz)，3.96-3.85(m，2H)，2.41-2.25(m，2H)，1.42(s，9H)，0.34(s，9H，使用Sn卫星峰).

3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1- 丙醇

在装配磁力搅拌器和橡胶隔板的15mL圆底烧瓶中，将3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(289mg，677μmol)和3-(3-碘苯基)-1-丙醇(177mg，677μmol)溶解于无水DMF(2.5mL)。向该溶液中加入CsF(206mg，1.35mmol，2.0当量)、CuI(13mg，68μmol，0.1当量)和Pd(PPh₃)₄(39mg，34μmol，0.05当量)。烧瓶通过三向龙头装配Ar气球，使用Ar交换气氛(3次)。将混合物在50℃油浴中搅拌5h，DMF蒸发(油泵，40℃)。残渣通过SiO₂上的CC纯化(25×3.8cm，EtOAc)以在蒸发后得到粗产物，通过制备HPLC进一步纯化成为两部分(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在40min内乙腈在水中20％至100％的梯度，然后20min的100％CH₃CN；t_R 22.6-23.7min)，以得到纯净产物的黄色油状物(231mg，86％)。[α]₅₄₆+53.4；[α]₅₈₉+44.9(c 8.60g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.46(s，1H)，8.32(s，1H)，7.44-7.36(m，4H)，7.26-7.23(m，1H)，4.58-4.52(m，1H)，4.40(br s，1H)，4.22(dd，1H，J＝10.1，2.7Hz)，3.96-3.87(m，2H)，3.72(q，2H，J＝5.8Hz)，2.80(t，2H，J＝7.3Hz)，2.43-2.26(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.52(br s，1H)，1.40(s，9H).

3-[3-[5-[(2(R)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇三氟乙酸盐

将CF₃COOH，H₂O和CH₂Cl₂(10∶1∶50，6.7mL)的混合物加入含有3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇(225mg，565μmol)的15mL圆底烧瓶中。烧瓶盖有玻璃塞，将反应物在室温搅拌14h。反应混合物用旋转蒸发仪(浴温至多35℃)浓缩，并且使用油泵进一步干燥(35℃)。将残渣溶解于水(1mL)并冻干。所得淡黄色油状物保持静置，并且一些暴露于空气中4天以允许在冻干过程中形成为副产物的TFA酯被大气中的水分水解。获得一定量收率的三氟乙酸盐。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.67(br s，1H)，8.51(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.59(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.37(d，1H，J＝7.3Hz)，4.98-4.90(m，1H)，4.60-4.53(m，2H)，4.19-4.06(m，2H)，3.61(t，2H，J＝6.2Hz)，2.81(t，2H，J＝7.8Hz)，2.76-2.66(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)；MS(EI)m/z298(游离碱的M⁺，1.0％).分析计算为C₁₈H₂₂N₂O₂·2.81CF₃COOH·0.69H₂O(FW 631.2)：C，44.94；H，4.18；N，4.44；F，25.37.测量值：C，44.95；H，4.07；N，4.44；F 25.37.

实施例20：3-[3-[5-[(1-甲基-2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇三氟乙酸盐

在15mL圆底烧瓶中向3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇三氟乙酸盐(473mg，含有水和过量的CF₃COOH；525μmol)在乙醇(1.4mL)中的溶液中加入福尔马林(37％甲醛在水中，0.21mL，7.6mmol，14.4当量)。将少量的溴甲酚绿加入反应混合物以监控pH，其通过加入NaOAc而调节至4-5。将混合物在室温下搅拌30min。加入氰硼氢化钠(50mg，0.79mmol，1.5当量)，pH增加。在数小时内加入少量的CF₃COOH以保持pH在4至5之间。将所得混合物在室温搅拌另外24h。溶剂蒸发，残渣通过硅胶上CC纯化(38×1.0cm，CH₂Cl₂/甲醇/饱和氨水20∶1∶0.1)。粗产物通过制备HPLC纯化(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在20min内乙腈在水中8％至25％的梯度，在另外20min内乙腈从25％至100％，然后20min的100％CH₃CN，两种溶剂都含有0.1体积％CF₃COOH；t_R 16.9-23.6min)以得到甲基化产物的三氟乙酸盐(无色油状物，218mg，62％).¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.64(s，1H)，8.48(s，1H)，8.03(d，1H，J＝2.1Hz)，7.61(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50-7.45(m，1H)，7.38(d，1H，J＝7.3Hz)，4.88-4.82(m，1H)，4.64(dd，1H，J＝11.6，3.1Hz)，4.57(dd，1H，J＝11.4，6.2Hz)，4.31(td，1H，J＝9.8，4.8Hz)，4.05(q，1H，J＝9.9Hz)，3.63(t，2H，J＝6.4Hz)，3.06(d，3H，J＝4.7Hz)，2.82(t，2H，J＝7.8Hz)，2.75-2.60(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)；MS(EI)m/z 312(M⁺，0.4％).分析计算为C₁₉H₂₄N₂O₂·3.02CF₃COOH·0.56H₂O(FW667)C，45.10；H，4.25；N，4.20；F，25.81.测量值：C，45.08；H，4.35；N，4.27；F，25.85.

实施例21：3-[3-[5-[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇三氟乙酸盐

在15mL圆底烧瓶中向3-[3-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇三氟乙酸盐(C₁₉H₂₄N₂O₂·3.02CF₃COOH·0.57H₂O，296mg，443μmol)在乙醇(1.5mL)的溶液中加入福尔马林(0.18mL，6.6mmol，15当量)。将少量溴甲酚绿加入反应混合物以监控pH，其通过加入NaOAc而调节至4-5。将混合物在室温下搅拌30min。加入氰硼氢化钠(42mg，0.67mmol，1.5当量)，pH增加。在数小时内加入少量的CF₃COOH以保持pH在4至5之间。将所得混合物在室温搅拌另外24h。溶剂蒸发，残渣通过硅胶上CC纯化(38×1.0cm，CH₂Cl₂/甲醇/饱和氨水 20∶1∶0.1)。粗产物通过制备HPLC纯化(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，在20min内乙腈在水中8％至25％的梯度，在另外20min内乙腈从25％至100％，然后20min的100％CH₃CN，两种溶剂都含有0.1体积％CF₃COOH；t_R 18.0-24.3min)以得到甲基化产物的三氟乙酸盐(无色油状物，131mg，44％)的¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.66(s，1H)，8.48(s，1H)，8.06(d，1H，J＝1.9Hz)，7.61(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51-7.45(m，1H)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，4.92-4.88(m，1H，和CD₃OH峰重叠)，4.68(dd，1H，J＝11.2，3.0Hz)，4.52(dd，1H，J＝11.0，6.8Hz)，4.03-3.94(m，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.13(d，3H，J＝3.7Hz)，2.82(t，2H，J＝7.8Hz)，2.50-2.42(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，2.22-2.08(m，2H)，1.96-1.88(m，2H).分析计算为C₂₀H₂₆N₂O₂·3.00CF₃COOH(FW668.5)C，46.71；H，4.37；N，4.19；F，25.58.测量值：C，46.93；H，4.49；N，4.26；F，25.83.

实施例22：N-(3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙基]乙酰胺

N-[3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基] 丙基]-3，4，5，6-四氯邻苯二甲酰亚胺

装配磁力搅拌器、隔板和N₂气球的15mL圆底烧瓶中加入3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-1-丙醇(62.6mg，157μmol)、三苯基膦(54mg，0.20mmol，1.3当量)、四氯邻苯二甲酰亚胺(58mg，0.20mmol，1.3当量)和无水四氢呋喃(1.0mL；经Na/二苯甲酮新鲜蒸馏)。在室温下在4min内滴加整洁二乙基偶氮二羧酸酯(32μL，0.20mmol，1.3当量)，其颜色去掉并且大部分难溶性四氯邻苯二甲酰亚胺进入溶液。将反应混合物在室温下在加塞烧瓶中搅拌18.5h。在18h后，进行TLC分析以证实完全转化。在SiO₂上(EtOAc/己烷55∶45)产物移动的R_f约0.35，紧跟着在副产物二乙基亚肼基二羧酸酯的后面。在氧化铝上(Selecto alumina B，F-254，cat#11045；相同洗脱剂)，其R_f约0.6，恰好在副产物的前面。反应混合物蒸发并且残渣在填充36g氧化铝的柱上快速进行色谱分离(碱性，活性Brockmann I，

孔径；Alfa Aesar cat# 11503)，其之前被1.8mL的水失活(最终尺寸：25x 1.3cm)，使用EtOAc/己烷1∶2洗脱。含产物的部分合并并且蒸发，残渣干燥(50℃/油泵)以得到产物(84.3mg，81％)的无色膜。MS(EI)m/z 665/663(M⁺，0.6/0.4％，³⁵Cl₃ ³⁷Cl/³⁵Cl₄)，511/509/507(3.6/6.8/5.5％，³⁵Cl₂ ³⁷Cl₂/³⁵Cl₃ ³⁷Cl/³⁵Cl₄)，100(31％)，57(100％)，56(88％).

使用用于反应混合物的色谱分离的成比例的较大柱来运行1.37mmolar，仅产生40％的产物。这可能由于产物和固定相的更长的接触时间，此时四氯邻苯二甲酰亚胺部分显现地被水解。

3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙基氨基甲酸苄酯

在具有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中，将N-[3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙基]-3，4，5，6-四氯邻苯二甲酰亚胺(347mg，522μmol)溶解于乙腈(2mL)、四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)。加入乙二胺(157μL，2.35mmol，4.5当量)。烧瓶装配回流冷凝器、三向龙头和Ar气球并进行气氛交换。将混合物在60℃油浴中加热160min。所得浅黄色溶液和微细无色析出物冷却至室温。TLC(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N 90∶10∶5，UV检测)证实起始材料消失，除了非极性副产物，其被两个主要新的斑点(R_f约0.5和0.4)代替。混合物蒸发，残渣在SiO₂上色谱分离(23x 2.5cm，CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N 93∶7∶5，然后9∶1∶1)。含有两种主要产物的部分合并，蒸发，干燥(50℃/油泵真空)以得到358mg的粗3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙胺的浅黄色浑浊玻璃状物，其用于随后步骤而无需纯化。

在具有磁力搅拌器、隔板和气球(用于压力平衡和排除水分)的100mL圆底烧瓶中，将347mg的上述粗产物溶解于CH₂Cl₂(5mL)和三乙胺(0.55mL，3.9mmol)。溶液在冰浴中冷却，在12min内从注射器滴加整洁苄基氯甲酸酯(0.50mL，3.5mmol)。将混合物在冰浴中搅拌1h，在室温下搅拌5.3h。之前不久，TLC(SiO₂，EtOAc/己烷 3∶1)表明主要产物在R_f约0.35。过量的苄基氯甲酸酯通过下列方式猝灭：加入饱和NaHCO₃水溶液(10mL)，并且在室温下剧烈搅拌30min。相分离，水相用CH₂Cl₂(2x 10mL)萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，蒸发，残渣在SiO₂上色谱分离(25x 2.5cm，EtOAc/己烷 2∶1，然后4∶1)。含产物的部分蒸发并干燥(50℃/油泵)以得到137mg的粗产物的浅黄色玻璃状物。该物质和之前从82mg批次获得的另外31mg一起溶解于DMSO(1mL)，通过制备HPLC进一步纯化(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，0-8min20％CH₃CN在水中，然后在另外40min内20至100％，在主要峰洗脱后停止运行并且使用CH₃CN洗涤柱；t_R39.2-40.6min)。洗脱液部分蒸发以除去CH₃CN，产物萃取到CH₂Cl₂(3x 5mL)中。合并的有机相经MgSO₄干燥并且蒸发，残渣干燥(50℃/油泵真空)以得到135mg的无色玻璃状物(39％来自总共429mg的四氯邻苯二甲酰亚胺前体)。[α]_D-33.2，[α]₅₄₆-39.5(c 10.2g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，TMS，400MHz)δ8.45(d，1H，J＝1.4Hz)，8.32(d，1H，J＝2.8Hz)，7.44-7.28(m，9H)，7.22(br d，1H，J＝6.9Hz)，5.10(s，2H)，4.82(br，1H)，4.55(窄m，1H)，4.41(br，1H)，4.21(dd，1H，J＝3.0，9.9Hz)，3.96-3.87(m，2H)，3.27(q，2H，J＝6.7Hz)，2.73(t，2H，J＝7.8Hz)，2.42-2.27(m，2H)，1.90(五重峰，2H，J＝7.3Hz)，1.40(s，9H).MS(EI)m/z 531(M⁺，6.6％)，475(15％)，311(57％)，267(38％)，198(17％)，100(35％)，91(84％)，57(100％)，56(88％).

3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙胺

向3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙基氨基甲酸苄酯(71.1mg，134μmol)在甲醇(3mL)的溶液中加入10％Pd/C(26mg)。在H₂气氛(气球)室温下将混合物磁力搅拌130min。H₂被N₂置换，并且催化剂经棉塞过滤除去。溶液蒸发并干燥(30℃/油泵真空)以得到47.3mg(89％)的无色膜。MS(EI)m/z 397(M⁺，4.3％)，341(4.3％)，311(17％)，242(18％)，241(25％)，198(10％)，100(12％)，70(14％)，57(100％)，56(73％).

N-[3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基] 丙基]乙酰胺

在具有磁力搅拌器、隔板和N₂气球的25mL圆底烧瓶中，在冰冷去的条件下在9min内滴加乙酸酸酐(26μL，0.27mmol，2.3当量)至3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙胺(47.3mg，119μmol)、三乙胺(75μL，0.54mmol，4.5当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP；1.6mg，13μmol，0.11当量)在无水CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌2.5h。之前不久，TLC(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N90∶10∶5，UV检测)证实起始材料消失。在SiO₂上用CH₂Cl₂/MeOH 9∶1，产物斑点检测在R_f约0.45。将甲醇(100μL)加入反应混合物，并且在室温下继续搅拌1h。在蒸发后，残渣在SiO₂上色谱分离(19x 1.3cm，CH₂Cl₂/MeOH 10∶1)。在初馏后产物洗脱。纯净部分蒸发，并且残渣干燥(50℃/油泵真空)以得到52.5mg(100％)的乙酰化产物。[α]_D-35.7，[α]₅₄₆-42.2(c 5.85g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，TMS，400MHz)δ8.46(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝2.8Hz)，7.46(m，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.23(br d，1H，J＝6.6Hz)，5.60(br，1H)，4.55(窄m，1H)，4.42(br，1H)，4.22(dd，1H，J＝3.2，10.1Hz)，3.96-3.87(m，2H)，3.32(q，2H，J＝6.7Hz)，2.73(t，2J，J＝7.5Hz)，2.43-2.27(m，2H)，1.97(s，3H)，1.90(五重峰，2H，J＝7.3Hz)，1.40(s，9H).MS(EI)m/z 439(M⁺，1.4％)，383(5.9％)，311(45％)，284(18％)，283(22％)，267(14％)，198(26％)，100(25％)，76(16％)，57(100％)，56(75％)，43(33％).

N-(3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙基]乙酰胺三氟乙酸盐

在15mL圆底烧瓶中，将CH₂Cl₂、三氟乙酸和水(1.1/0.22/0.022mL)的混合物加入N-[3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙基]乙酰胺(52.2mg，119μmol)。烧瓶涡旋直到起始材料消失，加塞，并且室温下静置14.5h。之前不久，TLC(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/conc.aq.NH₃ 84∶16∶2；UV检测)显示的单一斑点在R_f约0.4。蒸发(浴温30℃)得到118mg的残渣，其从水(3mL)冻干以得到84.8mg的无色玻璃状物。[α]_D-3.5，[α]₅₄₆-4.3(c 3.45g/L，MeOH).¹H NMR(CD₃OD，TMS，400MHz)δ8.74(s，1H)，8.57(s，1H)，8.28(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60，7.39(ABq，2H，J＝7.8Hz)，7.49(t，1H，J＝7.8Hz)，约4.95(m，1H，重叠CD₃OH信号的频带)，4.63，4.60(ABq，2H，J_AB＝11.2Hz，低场部分d，J＝5.5Hz，高场部分d，J＝3.6Hz)，4.19-4.07(m，2H)，3.21(t，2H，J＝6.9Hz)，2.80-2.65(m，4H含有的t在δ2.76，2H，J＝7.3Hz)，1.94(s，3H)，1.88(五重峰，2H，J＝7.3Hz).分析计算为C₂₀H₂₅N₃O₂·3.94CF₃COOH·0.38H₂O：C，42.09；H，3.76；N，5.28；F，28.23.测量值：C，41.79；H，3.43；N，5.21；F，27.90.

将三氟乙酸盐的少量样品溶解于MeOH并经Amberlyst A-26阴离子交换树脂(OH^-型)的3x 0.5cm柱过滤。滤液用于获得EI-MS：未观察到M⁺；m/z 284(69％)，283(43％)，241(7.8％)，212(9.7％)，198(11％)，182(12％)，70(15％)，56(100％)，43(42％).

实施例23：N-[3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙基]乙酰胺

N-[3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基] 丙基]甲磺酰胺

在具有磁力搅拌器、隔板和N₂气球的25mL圆底烧瓶中，在冰冷却的条件下在4min内滴加甲烷磺酰氯(12μL，0.16mmol，1.3当量)至3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙胺(43.1mg，81.1μmol)和三乙胺(30μL，0.22mmol，1.8当量)在无水CH₂Cl₂(0.8mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌55min。在45min后，TLC(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N 90∶10∶5，UV检测)证实起始材料消失。在SiO₂上使用EtOAc，产物斑点检测在R_f约0.25；其中MeOAc在R_f约0.5。将水(100μL)加入反应混合物，并且在室温下继续搅拌1h。在蒸发后，残渣在SiO₂上色谱分离(21x 1.3cm，EtOAc，然后MeOAc)。含产物的部分蒸发，并且残渣干燥(50℃/油泵)以得到54mg的磺胺，将其加入1mL的DMSO。溶液经棉塞过滤(0.2mL漂洗)，之后通过制备HPLC纯化(Supelco Discovery C₁₈柱，250x 21.2mm，5μm粒径；在270nm处进行UV检测；流速12.5mL/min；0-8min，20％CH₃CN在水中，然后在另外40min内CH₃CN在水中从20至100％的梯度；在主要峰洗脱后停止运行，并且使用CH₃CN洗涤柱；t_R 32.0-33.0min)。洗脱液部分蒸发以除去CH₃CN，产物萃取到CH₂Cl₂(3x 8mL)中。合并的有机相经MgSO₄干燥，浓缩，并且残渣干燥(50℃/油泵真空)以得到39.9mg(78％)的无色玻璃状物。[α]_D-36.3，[α]₅₄₆-43.3(c6.0g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，TMS，400MHz)δ8.45(s，1H)，8.33(d，1H，J＝2.3Hz)，7.46-7.37(m，4H)，7.23(d，1H，J＝7.4Hz)，4.61(m，1H)，4.55(brm，1H)，4.41(br，1H)，4.21(dd，1H，J＝2.8，10.1Hz)，3.96-3.87(m，2H)，3.20(q，2H，J＝6.7Hz)，2.95(s，3H)，2.79(t，2H，J＝7.6Hz)，2.43-2.27(m，2H)，1.97(五重峰，2H，J＝7.2Hz)，1.40(s，9H).MS(EI)m/z 475(M⁺，0.4％)，402(2.3％)，346(5.3％)，320(12％)，319(31％)，307(12％)，198(12％)，113(14％)，100(30％)，70(11％)，57(94％)，56(100％).

N-[3-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙基]乙酰胺三氟乙酸盐

在10mL圆底烧瓶中，将CH₂Cl₂、三氟乙酸和水(0.8/0.16/0.016mL)的混合物加入N-[3-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]丙基]甲磺酰胺(39.7mg，83.5μmol)。烧瓶涡旋直到起始材料溶解，加塞，并且室温下静置22h。蒸发(浴温30℃)得到88mg的残渣，其从水(3mL)冻干以得到62.3mg的无色玻璃状物。¹H NMR(CD₃OD，TMS，400MHz)δ8.74(s，1H)，8.55(d，1H，J＝2.8)，8.31(窄m，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(t，1H，J＝7.6Hz)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，约4.95(m，1H，重叠CD₃OH信号的频带)，4.64，4.60(ABq，2H，J_AB＝11.2Hz，低场部分d，J＝5.7Hz，高场部分d，J＝3.4Hz)，4.19-4.07(m，2H)，3.08(t，2H，J＝6.6Hz)，2.93(s，3H)，2.84(t，2H，J＝7.3Hz)，2.79-2.65(m，2H)，1.93(五重峰，2H，J＝6.9Hz).MS(EI)：未观察到M⁺；m/z 321(20％)，320(55％)，319(77％)，56(100％).分析计算为C₁₉H₂₅N₃O₃S·3.53CF₃COOH·0.03H₂O：C，40.20；H，3.70；N，5.40；F，25.84.测量值：C，40.21；H，3.88；N，5.39；F，26.02.

实施例24：2-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]乙醇

3-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-溴吡啶

向3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(704mg，2.05mmol)在具有搅拌棒的200mL圆底烧瓶中所含的CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中加入CF₃COOH(4mL)和水(0.4mL)的混合物。将烧瓶松散地塞住(可能积累一些压力)。将混合物在室温下搅拌15.5h，然后蒸发(浴温30℃)以得到4.56g的无色液体。将残渣加入CH₂Cl₂(20mL)，并且置于具有磁力搅拌器和冰浴的圆底烧瓶中。在5min内滴加三乙胺(3.4mL，24.5mmol，12当量)。在冰浴中搅拌4min后，在7min内滴加氯甲酸苄酯(0.44mL，3.1mmol，1.5当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌3.5h。在3h后进行薄层色谱(SiO₂，EtOAc/己烷 2∶3；产物：R_f 0.2)表明较低转化，余量大部分是基线物质(胺盐；反应混合物未预料为酸性，由湿pH试纸测试)。在冰浴中重新冷却后，加入另外的三乙胺(1.7mL，6当量)和氯甲酸苄酯(0.44mL，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌3h，然后蒸发以产生无色淤料，将其加入水(20mL)并用EtOAc(3x 10mL)萃取。合并的有机相在无需干燥的情况下蒸发，残渣在SiO₂上色谱分离(25x 2.5cm，EtOAc/己烷 3∶7，然后2∶3)。含产物的部分蒸发并且残渣干燥(50℃/油泵)以获得756mg的无色玻璃状物。

将粗产物加入DMSO(2.5mL)，并通过制备HPLC单次注射纯化(Supelco Discovery C₁₈，250x 21.2mm，5μm粒径；在270nm处进行UV检测；流速/溶剂梯度：0-12min，6至12.5mL/min，20％CH₃CN/H₂O；12-52min，12.5mL/min，20-100％CH₃CN/H₂O)。产物洗脱在t_R 36.9-39.6min。该洗脱液部分蒸发以除去CH₃CN，产物萃取到CH₂Cl₂(3x 8mL)中。合并的有机相经MgSO₄干燥，浓缩，并且干燥(50℃/油泵)以得到694mg(90％)的无色浆料。¹H NMR(CDCl₃，TMS，250MHz)δ8.30(br s，1H)，8.24(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.31(s，5H)，5.12，5.05(ABq，2H，J＝12.3Hz)，4.60(m，1H)，4.34(br，1H)，4.10(br dd，1H，J＝2.0，10.0Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，2.49-2.25(m，2H).¹³C NMR(CDCl₃，62.5MHz)δ156.1，155.3(br)，143.2，136.5，136.3，128.4(2C)，128.1，127.9(2C)，124.0，120.3(br)，68.5(br)，66.6，60.0，47.3(br)，19.1.MS(EI)m/z 378/376(M⁺，2.4/2.1％)，175/173(12/12％)，91(100％)，65(9.2％).

3-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶

在38mL Chemglass压力管中，使用氮气清除3-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-溴吡啶(489mg，1.30mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(45mg，39μmol，0.03当量)在无水甲苯(4mL)中的溶液。立即加入所有六甲基二锡烷(0.81mL，3.9mmol，3.0当量)，并且将管封盖和加热至90℃21.5h。在冷却后，将非均匀反应混合物(溶液和析出物)直接上载到硅胶柱(25x 3.8cm)，使用EtOAc/己烷/三乙胺25∶70∶5快速洗脱产物。含产物的部分蒸发，残渣和EtOAc蒸发(以除去残余三乙胺)。干燥(30-35℃/油泵真空)产生556mg(93％)的锡烷的淡黄色油状物，其适于随后的反应。HPLC纯度(Supelco Discovery C₁₈，250x 3mm具有保护柱，5μm粒径，使用前使用2μL的吡啶失活，同时用CH₃CN洗脱；在270nm处进行UV检测；流速0.5mL/min；在20min内CH₃CN在水中的20至100％的梯度，然后15minCH₃CN)：94.7％(t_R 26.2min)。

在上述分析规模条件下由制备HPLC纯化少量样品；t_R 24.5-27.5min。洗脱液蒸发，并且在NaHCO₃-洗涤的烧瓶中干燥(35℃/14托)。¹H NMR(C₆D₆，TMS，400MHz)δ8.53(s，1H；Sn卫星峰存在，但太宽而无法读取耦合常数)，8.47(br，1H)，7.30(br，1H)，7.22(br d，2H，J＝7.1Hz)，7.12-7.00(m，3H)，5.08，5.04(ABq，2H，J＝12.4Hz)，4.12(br，2H)，3.67(br m，2H)，3.54(br，1H)，1.77(br，1H)，1.65-1.56(m，1H)，0.14(s，9H，使用Sn卫星峰，J_H-Sn分别＝55.9和53.6Hz).MS(EI)m/z 447/445/443(M⁺-CH₃，8.9/6.6/3.5％)，403/401/399(8.4/6.3/3.7％)，91(100％).

2-[3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]乙醇

以和实施例17中所阐述类似的方式通过在THF中硼烷还原3-碘苯基乙酸来制备2-(3-碘苯基)乙醇，另外通过在SiO₂上用EtOAc/己烷2∶3的CC进行纯化。

将3-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(546mg，1.19mmol)、2-(3-碘苯基)乙醇(294mg，1.19mmol)和无水DMF(4mL)加入具有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中。向该混合物中快速加入CsF(360mg，2.37mmol，2当量)、CuI(23mg，0.12mmol，0.1当量)和四(三苯基膦)合钯(0)(58mg，50μmol，42mequiv.)。烧瓶用三向龙头装配氮气气球并进行气氛交换。反应混合物在50℃加热6h。在室温(水浴)使用油泵将溶剂泵出到-78℃接收器中，并且向残渣中加入CH₂Cl₂/MeOH 95∶5，导致产生溶液和析出物。TLC(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 93∶7)显示产物形成在R_f0.25(UV-和KMnO₄-活性)，然后残余DMF(R_f 0.15；仅KMnO₄染色)。粗产物上载到硅胶柱(24x 3.8cm)上，其用CH₂Cl₂/MeOH 95∶5洗脱。和DMF未充分分离并且观察到弱的非极性杂质。洗脱液浓缩至较小体积，经棉塞过滤，然后完全蒸发以残留625mg的琥珀油状物。将该残渣加入DMSO(1.8mL)。通过制备HPLC进一步纯化成为四部分Supelco Discovery C₁₈柱(250x 21.2mm，5μm粒径；在270nm处进行UV检测；流速12.5mL/min；8min用在水的20％CH₃CN洗脱，然后在40min内20至100％，在主要峰洗脱后停止运行并且使用CH₃CN洗涤柱)。偶联产物洗脱在t_R 30.4-31.5min。洗脱液部分蒸发以除去乙腈，产物从残渣萃取到CH₂Cl₂(3x 10mL)中。经MgSO₄干燥后，合并的有机相蒸发，干燥(50℃/油泵)以得到399mg(80％)的玻璃状物。[α]_D-43.8，[α]₅₄₆-52.0(c 12.7g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，TMS，400MHz)δ8.45(d，1H，J＝1.4Hz)，8.29(br，1H)，7.46-7.36(m，4H)，7.32-7.23(m，6H)，5.10，5.05(ABq，2H，J＝12.1Hz)，4.64(br m，1H)，4.45(br，1H)，4.19(br d，1H，J＝9.2Hz)，4.07-3.96(m，2H)，3.93(q，2H，J＝6.1Hz)，2.96(t，2H，J＝6.4Hz)，2.49-2.33(m，2H)，1.64(s，1H，OH).MS(EI)m/z 418(M⁺，1.2％)，388(8％)，91(100％).

2-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]乙醇

在具有磁力搅拌器和H₂气球的100mL圆底烧瓶中，将在MeOH(10mL)中的2-[3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]乙醇(240mg，574μmol)和10％Pd/C(50mg；Alfa Aesar #38305，含水量50％)在室温搅拌130min。使用Ar置换H₂，催化剂经棉塞过滤掉并用MeOH(2mL)漂洗。溶液蒸发并干燥(30℃，油泵真空)以得到游离碱的无色膜。[α]_D-1.0，[α]₅₄₆-1.4(c 7.35g/L，MeOH).¹H NMR(CDCl₃，TMS，400MHz)δ8.41(d，1H，J＝1.8Hz)，8.28(d，1H，J＝2.8Hz)，7.45-7.40(m，3H)，7.39(dd，1H，J＝1.8，2.8Hz)，7.28(dt，1H，J＝6.4Hz(d)，2.1Hz(t))，4.31(m，1H)，4.12，4.08(ABq，2H，J＝9.4Hz，低场部分d，J＝6.2Hz，高场部分d，J＝4.8Hz)，3.92(t，2H，J＝6.6Hz)，3.72(q，1H，J＝7.9Hz)，3.48(m，1H)，2.95(t，2H，J＝6.6Hz)，2.41，2.29(ABq，2H，J＝11.0Hz，低场部分m，高场部分q，J＝8.2Hz)，2.08(br，NH，OH和H₂O).MS(EI)m/z 284(M⁺，1.9％)，254(2.2％)，229(36％)，228(56％)，199(10％)，56(100％).

2-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]乙醇盐酸盐

将游离碱溶解于MeOH(0.3mL)。加入盐酸水溶液(1.00M，1.15mL，2当量)和水(10mL，HPLC级)。冻干产生202mg的盐酸盐的无色泡沫和液滴。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.90(窄m，1H)，8.76(窄m，1H)，8.61(窄m，1H)，7.76(br s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.7Hz)，7.56(t，1H，J＝7.7Hz)，7.49(d，1H，J＝7.6Hz)，5.00(m，1H)，4.76，4.69(ABq，2H，J＝11.1Hz，低场部分d，J＝5.8Hz，高场部分d，J＝3.0Hz)，4.17(m，2H)，3.87(t，2H，J＝6.7Hz)，2.98(t，2H，J＝6.7Hz)，2.76(m，2H).分析计算为C₁₇H₂₀N₂O₂·2.1HCl·0.7H₂O：C，54.66；H，6.34；N，7.50；Cl，19.93.测量值：C，54.85；H，6.62；N，7.47；Cl，20.13.

实施例25：[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苄基]氨基甲酸叔丁酯

3-碘苄基氨基甲酸叔丁酯

在具有磁力搅拌器、隔板和气球(用于压力平衡和排除水分)的100mL圆底烧瓶中，在室温下一次性将二叔丁基二碳酸酯(0.72g，3.3mmol，1.2当量)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液加入3-碘苄基胺(641mg，2.75mmol)和三乙胺(0.57mL，4.1mmol，1.5当量)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4.5h。在3.5h TLC(SiO₂，EtOAc/己烷/Et₃N22∶78∶5)表明胺完全转化(R_f约0.05)，而强UV-活性杂质(R_f约0.65)保持不变，产物检测在R_f约0.55。使用EtOAc/己烷1∶9作为洗脱剂，产物和杂质表现出的R_f值分别为约0.2和0.4。反应混合物蒸发，并且残渣在SiO₂上色谱分离(26x 3.8cm，EtOAc/己烷 6∶94直到非极性杂质完全洗脱，然后1∶4)。蒸发和干燥(40℃/油泵)得到820mg(89％)的无色固体。Mp 53.5-54.5℃.MS(EI)m/z 333(M⁺，0.2％)，277(33％)，276(38％)，232(6.4％)，217(11％)，150(5.4％)，106(19％)，59(26％)，57(100％).

[3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苄基]氨基甲酸叔丁酯

将3-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(682mg，1.48mmol)、tert-丁基3-碘苄基氨基甲酸酯(498mg，1.48mmol)和无水DMF(5mL)加入具有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中。向该溶液中快速加入CsF(450mg，2.96mmol，2当量)、CuI(29mg，0.15mmol，0.1当量)和四(三苯基膦)合钯(0)(87mg，75μmol，0.05当量)。烧瓶通过三向龙头装配氩气气球，交换气氛。将混合物在50℃油浴中搅拌6h，在此期间，其从橄榄树溶液转变为暗色混悬液。在30℃使用油泵将溶剂泵出到-78℃接收器中。将残渣和醚(20mL)搅拌以分散固体，然后通过抽滤经celite除去。过滤器残渣用醚(均15mL)洗涤两次，然后合并的醚溶液蒸发。TLC(SiO₂，EtOAc)显示主要产物形成在R_f0.5(UV-和KMnO₄-活性)，然后残余DMF(R_f0.15；仅KMnO₄染色)。粗产物在硅胶上色谱分离(24x 3.8cm)，EtOAc/己烷 1∶1，2∶1，3∶1和4∶1逐级洗脱。含产物的洗脱液部分蒸发。将该残渣加入DMSO(2.2mL)。通过制备HPLC进一步纯化成为单一部分Supelco Discovery C₁₈柱(250x 21.2mm，5μm粒径；在270nm处进行UV检测；流速/溶剂梯度：0-12min，6至12.5mL/min，(然后保持在该值)/20％CH₃CN在水中；在40min内20至100％，在主要峰洗脱后停止运行并且使用CH₃CN洗涤柱)。产物洗脱在t_R 39.8-41.9min。蒸发和干燥(50℃/油泵)得到542mg(73％)的浅黄色玻璃状物。[α]_D-44.3，[α]₅₄₆-52.5(c 10.5g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.48(s，1H)，8.32(br，1H)，7.51-7.25(m，10H)，5.13，5.09(ABq，2H，J＝12.4Hz)，4.96(br，1H)，4.67(br，1H)，约4.5(非常br，1H)，4.42(br d，2H，J＝5.3Hz)，4.22(br，1H)，4.08-4.00(m，2H)，2.51-2.32(m，2H)，1.50(s，9H).MS(EI)m/z 503(M⁺，0.6％)，447(1.5％)，312(2.4％)，199(2.6％)，91(100％)，57(18％).

[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苄基]氨基甲酸叔丁酯

在具有磁力搅拌器和H₂气球的100mL圆底烧瓶中，将在MeOH(3mL)中的[3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苄基]氨基甲酸叔丁酯(91.2mg，181μmol)和10％Pd/C(19mg；Alfa Aesar #38305，含水量50％)在室温搅拌2.5h。使用Ar置换H₂，催化剂经棉塞过滤掉并用MeOH(1.5mL)漂洗。溶液蒸发并干燥(30℃，油泵真空)以得到游离氮杂环丁烷(67.3mg，101％，一定含有痕迹量的溶剂)的无色膜。[α]_D 0，[α]₅₄₆ 0(c6.4g/L，MeOH).¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.46(br s，1H)，8.32(br s，1H，J＝2.8Hz)，7.51-7.34(m，5H)，4.98(br，1H)，4.42(窄m，1H)，4.34(m，1H)，4.18-4.08(m，2H)，3.75(q，1H，J＝7.9Hz)，3.50(m，1H)，2.44(m，1H)，2.33(m，1H)，1.89(br，2H)，1.49(s，9H).MS(EI)m/z 369(M⁺，0.1％)，314(15％)，313(21％)，257(23％)，214(24％)，213(11％)，70(11％)，56(100％).

[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苄基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐

将游离碱(60.5mg)溶解于MeOH(0.2mL)。在冰冷却下滴加盐酸水溶液(1.00M，0.31mL，1.9当量)，然后加入水(3mL，HPLC级)，之后从较小浑浊过滤，冻干产生68mg的盐酸盐的泡沫。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.76(s，1H)，8.62(s，1H)，8.30(s，1H)，7.71(s，1H)，7.70(d，1H，部分重叠前面信号)，7.56(t，1H，J＝7.6Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，4.97(m，1H)，4.76，4.69(ABq，2H，J＝11.2Hz，低场部分d，J＝5.9Hz，高场部分d，J＝2.9Hz)，4.35(s，2H)，4.21-4.12(m，2H)，2.79-2.70(m，2H)，1.48(s，9H).分析计算为C₂₁H₂₇N₃O₃·1.65HCl·0.7H₂O：C，57.04；H，6.85；N，9.50；Cl，13.23.测量值：C，57.15；H，7.07；N，9.36；Cl，13.19.

实施例26：N-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苄基]乙酰胺盐酸盐

3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苄基胺

在100mL圆底烧瓶中，将三氟乙酸(1.2mL)和水(0.12mL)的混合物加入3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苄基氨基甲酸叔丁酯(329mg，653μmol)在CH₂Cl₂(6mL)中的溶液中。将烧瓶松散地塞住并将混合物磁力搅拌7h。之前不久，少量等份用aq.NaHCO₃/EtOAc处置，并通过TLC分析(UV检测；SiO₂，EtOAc：R_f 0；SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/conc.aq.NH₃ 87∶13∶3：R_f约0.55)，表明起始材料完全转化。混合物蒸发(40℃/14托)以得到无色玻璃状物(0.76g)，将其加入MeOH(3mL)。通过加入几滴conc.NH₃将pH调节至约8-9(指示剂试纸)，将溶液再次蒸发。残渣在SiO₂上色谱分离(20x 1.9cm，CH₂Cl₂/MeOH/conc.aq.NH₃ 87∶13∶3)，含产物的部分蒸发并且干燥(40℃/油泵)以得到262mg(99.5％)的游离伯胺的浅黄色玻璃状物。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.50(s，1H)，8.32(br，1H)，7.56(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，约7.43(br和重叠，1H)，7.40(m，1H)，7.32(br s，5H)，5.13，5.08(ABq，2H，J＝12.3Hz)，4.67(m，1H)，约4.5(br，1H)，4.22(br s，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.99(s，2H)，2.51-2.37(m，2H)，1.64(br，NH₂和H₂O).MS(EI)m/z 403(M⁺，5.8％)，312(6.4％)，200(5.4％)，199(4.0％)，91(100％).

N-[3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苄基]乙酰胺

在具有磁力搅拌器、隔板和气球(用于压力平衡和排除水分)的15mL圆底烧瓶中，在冷却的条件下在5min内将整洁乙酸酸酐(23μL，0.24mmol，1.5当量)加入3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苄基胺(65.3mg，162μmol)和三乙胺(45μL，0.32mmol，2当量)在无水CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中。在室温下继续搅拌85min，同时玻璃塞代替隔板以避免蒸发损失。在65min后，TLC(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1，UV检测)证实起始材料完全转化(R_f约0.05)至乙酰胺(R_f约0.45)。加入甲醇(25μL)，将反应混合物在室温下储存1h，之后直接施加到SiO₂柱上(26x 1.3cm；初馏物的洗脱剂：CH₂Cl₂/MeOH 94∶6，然后9∶1)。含产物的部分蒸发，干燥(50℃/油泵)以得到69.1mg(96％)的胺的无色玻璃状物。[α]_D-40.7，[α]₅₄₆-48.3(c 14.8g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.47(s，1H)，8.32(br，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，约7.4(br和重叠，1H)，7.30(d，1H，J＝7.4Hz)，7.31(br s，5H)，5.89(br，1H)，5.12，5.07(ABq，2H，J＝12.3Hz)，4.67(br，1H)，4.54(d，2H，J＝5.7Hz)，约4.4-4.5(br，1H)，4.22(br，1H)，4.09-4.00(m，2H)，2.51-2.32(m，2H)，2.08(s，3H).MS(EI)m/z 445(M⁺，8.46％)，354(2.2％)，312(2.8％)，310(5.9％)，242(6.5％)，199(5.0％)，91(100％)，43(11％).

N-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苄基]乙酰胺盐酸盐

在具有磁力搅拌器和H₂气球的50mL圆底烧瓶中，将在MeOH(3mL)中的N-[3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苄基]乙酰胺(66mg，148μmol)和10％Pd/C(16mg；Alfa Aesar #38305，含水量50％)在室温搅拌165min。使用Ar置换H₂，催化剂经棉塞过滤掉并用MeOH(1mL)漂洗。溶液蒸发并干燥(30℃，油泵真空)以得到游离氮杂环丁烷(46.7mg，101％，一定含有痕迹量的溶剂)的无色膜。MS(EI)m/z 312(M+H⁺，0.4％)，311(M⁺，0.5％)，256(48％)，255(51％)，226(8.5％)，197(13％)，70(8.7％)，56(100％)，43(30％).

将游离碱(43.1mg)溶解于MeOH(0.2mL)。在冰冷却下滴加盐酸水溶液(1.00M，0.28mL，1.9当量)，然后加入水(3mL，HPLC级)。溶液从较小浑浊经棉花过滤，然后冻干产生51.4mg的盐酸盐。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.91(s，1H)，8.77(s，1H)，8.63(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.6Hz)，7.60(t，1H，J＝7.7Hz)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，5.01(m，1H)，4.76，4.69(ABq，2H，J＝11.1Hz，低场部分d，J＝5.9Hz，高场部分d，J＝3.0Hz)，4.50(s，2H)，4.20-4.15(m，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.05(s，3H).分析计算为C₁₈H₂₁N₃O₂·2.15HCl·1.35H₂O：C，52.21；H，6.29；N，10.15；Cl，18.41.测量值：C，52.23；H，6.66；N，10.00；Cl，18.78.

实施例27：3-[((2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-[2-(苄氧基)乙基]苯基]吡啶1-[2-(苄氧基)乙基]-3-碘苯

在N₂下向50-mL 3颈圆底烧瓶中加入2-(3-碘苯基)乙醇(470mg，1.90mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在0℃下加入氢化钠(91mg，3.8mmol，2当量)。所得混合物加热至室温并在室温下搅拌2h。在室温下加入苄基溴(272μL，3.9mmol，2.05当量)和四-n-丁基碘化铵(61mg，0.19mmol，0.10当量)。所得混合物在室温下搅拌20h。反应过程由TLC(EtOAc/石油醚1∶30)监控。然后反应通过加入NH₄Cl溶液(10mL)以猝灭。所得溶液用EtOAc(3x 60mL)萃取，合并有机层，用盐水(50mL)洗涤。残渣在硅胶上用EtOAc/石油醚1∶20色谱分离以得到0.48g(75％)of 1-[2-(苄氧基)乙基]-3-碘苯的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.62(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42-7.25(m，5H)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.05(t，1H，J＝7.8Hz)，4.55(s，2H)，3.69(t，2H，J＝6.9Hz)，2.89(t，2H，J＝6.9Hz).

3-[3-[2-(苄氧基)乙基]苯基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶

将3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(619mg，1.45mmol)，1-[2-(苄氧基)乙基]-3-碘苯(490mg，1.45mmol)和无水DMF(5.0mL)加入具有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中。向该混合物中快速加入CsF(441mg，2.90mmol，2.0当量)、CuI(27.5mg，0.14mmol，0.10当量)和Pd(PPh₃)₄(84mg，0.07mmol，0.05当量)。烧瓶用三向龙头装配氮气气球并进行气氛交换3次。反应混合物在50℃加热5h。粗反应混合物的TLC分析表明不存在芳基碘化物。在溶剂真空蒸发后，残渣在硅胶上用EtOAc/石油醚/Et₃N 2∶4∶0.05色谱分离以得到标题化合物(400mg，58％)的无色油状物。LC-MS(ESI)m/z 475(M+H⁺).

3-[((2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-[2-(苄氧基)乙基]苯基]吡啶三氟乙酸盐

在氮气下向3-[3-[2-(苄氧基)乙基]苯基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(400mg，0.84mmol)在CH₂Cl₂(6.5mL)中的溶液中加入水(0.13mL)和CF₃COOH(1.3mL)。将所得溶液在室温下搅拌20h。在真空除去溶剂后，残渣通过制备HPLC纯化(柱：SunFire HPrepC-029 C₁₈，5μm粒径，19x 100mm；检测器：UV，220nm；流速：20mL/min；流动相：甲醇在水中的梯度/0.05％CF₃COOH)以得到标题化合物(250mg)，含有未知量的CF₃COOH和水的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.47(s，1H)，8.32(s，1H)，8.05(s，1H)，7.57-7.45(m，4H)，7.43-7.30(m，6H)，4.56(s，2H)，4.50-4.38(m，2H)，3.82(m，1H)，3.77(t，J＝6.9Hz，2H)，3.63(m，1H)，3.02(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46-2.38(m，2H).LC-MS(ESI)m/z 375(M+H⁺).

在氮气下向该材料(310mg，0.83mmol)在THF(0.6mL)的溶液中加入三氟乙酸(135μL)在水(3.4mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将溶液用更多水水(6mL)稀释并冻干。冻干过程重复四次以得到三氟乙酸盐(400mg)的浅黄色脆性泡沫。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ12.3(非常br，1H)，9.90(br s，1H)，9.63(br s，1H)，8.62(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.54-7.40(m，4H)，7.39-7.34(m，3H)，7.31-7.25(m，2H)，4.96(m，1H)，4.57-4.53(m，4H)，4.11(m，2H)，3.75(t，J＝6.9Hz，2H)，3.00(t，J＝6.9Hz，2H)，2.68(m，2H).LC-MS(ESI)m/z 375(M+H⁺).分析计算为C₂₄H₂₆N₂O₂·2.55CF₃COOH·1.3H₂O：C，50.46；H，4.56；N，4.07；F，21.10.测量值：C，50.46；H，4.25；N，4.16；F，20.98.

实施例28：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(苯乙氧基甲基)苯基]吡啶3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-(苯乙氧基甲基)苯基] 吡啶

在氮气下向100mL圆底烧瓶中加入2-苯基乙醇(110mg，0.90mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在冰冷却的条件下加入氢化钠(26mg，1.08mmol，1.2当量)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后加入3-碘苄基溴化物(320mg，1.08mmol，1.2当量)和n-Bu₄NBr(30mg，0.09mmol，0.10当量)。将所得溶液在25℃搅拌20h。反应过程由TLC(SiO₂，EtOAc/石油醚 1∶5)监控。然后反应通过加入饱和NH₄Cl水溶液猝灭。所得溶液用EtOAc萃取，合并有机层，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残渣在硅胶上用EtOAc/石油醚 1∶20色谱分离以获得300mg(99％)的1-碘-3-(苯乙氧基甲基)苯的黄色油状物。

在50℃氮气下将1-碘-3-(苯乙氧基甲基)苯(300mg，0.89mmol，1.0当量)，3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(380mg，0.89mmol)，CsF(271mg，1.78mmol，2.0当量)，CuI(17mg，0.09mmol，0.10当量)和Pd(PPh₃)₄(46mg，0.04mmol，0.05当量)在无水DMF(5mL)中的溶液/混悬液搅拌5小时。反应过程由TLC(EtOAc/石油醚1∶1)监控。混合物真空浓缩，残渣用水稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取，合并的有机层经Na₂SO₄干燥。在真空浓缩后，将残渣施加在硅胶柱上，用EtOAc/石油醚/Et₃N 3∶6∶0.5洗脱以得到标题化合物(230mg，55％)的黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.48(s，1H)，8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53-7.43(m，4H)，7.38(s，1H)，7.35-7.23(m，5H)，4.62(s，3H)，4.43(s，1H)，4.25(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，3.94(t，J＝7.5Hz，2H)，3.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.43-2.33(m，2H)，1.43(s，9H).LC-MS(ESI)m/z 475(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(苯乙氧基甲基)苯基]吡啶三氟乙酸盐

将三氟乙酸(1.0mL)和水(0.11mL)加入CH₂Cl₂(5.5mL)。在氮气下在装配磁力搅拌器25mL圆底烧瓶中将该混合物加入3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-(苯乙氧基甲基)苯基]吡啶(230mg，485μmol)。在25℃下搅拌20小时后，粗反应混合物的TLC分析表明起始材料消失。混合物真空浓缩，粗产物通过制备HPLC纯化(SunFire Prep C₁₈柱，19x 150mm，5μm粒径；在254nm处进行UV检测；流速20mL/min；CH₃CN/水梯度，加入0.05％CF₃COOH，在6min内从20-40％CH₃CN)。洗脱液真空蒸发(浴温30℃)以提供产物的(127mg，淡黄色油状物)的部分三氟乙酸盐。

在氮气下向该材料(200mg)在THF(0.5mL)的溶液中加入CF₃COOH(182mg)在水(3mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后冻干。将残渣溶解于CF₃COOH(86mg)和水(2mL)的混合物，并且在重新冻干前使其静置1小时。将残渣溶解于12mL的水并且在此重新冻干。该过程重复3次以得到280mg的浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ11.89(brs，1H)，9.93(br s，1H)，9.64(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.42(s，1H)，7.96(s，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.30-7.17(m，5H)，4.95(br s，1H)，4.59(m，4H)，4.10(br s，2H)，3.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.69(br s，2H).LC-MS(ESI)m/z 375(M+H⁺).分析计算为C₁₇H₂₀N₂O₂·2.7CF₃COOH·1.2H₂O：C，50.16；H，4.45；N，3.98；F，21.86.测量值：C，49.74；H，3.97；N，4.29；F，21.52.

实施例29：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]吡啶1-碘-3-(3-苯基丙氧基)苯

在100mL圆底烧瓶中加入3-苯基-1-丙醇(2.00g，14.7mmol，1.5当量)，3-碘酚(2.16g，9.82mmol)，三苯基膦(3.85g，14.7mmol，1.5当量)和THF(40mL)。将该混合物在小冰浴中搅拌。在30min的时间内加入整洁二乙基偶氮二羧酸酯(2.30mL，14.6mmol，1.5当量)。将混合物在冰浴中搅拌20小时，然后除去冰浴，并在室温下继续搅拌24小时。所得混合物真空浓缩并用EtOAc(200mL)稀释。将该溶液用盐水(60mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥。在蒸发后，残渣在硅胶上用EtOAc/石油醚 1∶50色谱分离。这导致产生3.30g(99％)的1-碘-3-(3-苯基丙氧基)苯的浅黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ7.34-7.25(m，7H)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz)，6.84(dd，1H，J＝2.0，8.2Hz)，3.92(t，2H，J＝6.5Hz)，2.79(t，2H，J＝7.7Hz)，2.08(m，2H).

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-(3-苯基丙氧基)苯基] 吡啶

将3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(75mg，176μmol)，1-碘-3-(3-苯基丙氧基)苯(59mg，174μmol，1.0当量)和无水DMF(2mL)加入具有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中。向该混合物中快速加入碘化亚酮(I)(3.3mg，0.02mmol，0.10当量)，氟化铯(53mg，0.35mmol，2.0当量)和Pd(PPh₃)₄(10.1mg，0.01mmol，0.05当量)。烧瓶用三向龙头装配氮气气球并进行气氛交换。反应混合物在50℃加热6h。在室温下用油泵泵出溶剂体积。反应过程由TLC(EtOAc/石油醚 1∶1)监控。残渣在硅胶上用EtOAc/石油醚/Et₃N 2∶3∶0.05色谱分离。这导致55mg(66％)的3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]吡啶的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ8.48(s，1H)，8.33(s，1H)，8.02(s，1H)，7.57(br s，1H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.34-7.19(m，4H)，7.16(d，1J，J＝8.1Hz)，7.10(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，4.55(br m，1H)，4.43(br m，1H)，4.22(dd，1H，J＝2.5，10.0Hz)，4.04(t，2H，J＝6.3Hz)，3.91(t，2H，J＝7.5Hz)，2.85(7，2H，J＝7.5Hz)，2.36(m，2H)，2.15(m，3H)，1.41(s，9H).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]吡啶三氟乙酸盐

向3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]吡啶(50mg，0.11mmol)在二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入水(0.02mL)和CF₃COOH(0.2mL)。将所得溶液在20℃搅拌20小时。反应过程由TLC(二氯甲烷/甲醇 30∶1)监控。溶液过滤并蒸发，粗材料通过制备HPLC纯化(柱：SunFire HPrepC-001(T)C₁₈，19x 150mm，粒径5μm；检测器：UV，254nm；流速：20mL/min；流动相：A，水具有0.05％CF₃COOH；B，CH₃CN，梯度：0-6min，20-50％B在A中；6-7min，50-100％B在A中)。这导致产生30mg的3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]吡啶，其含有未知量的CF₃COOH和水的无色油状物。

向该材料(250mg，0.67mmol)在四氢呋喃(0.5mL)的溶液中加入CF₃COOH(0.10mL，2.0当量)在水(15mL)中的溶液。所得溶液在20℃搅拌1小时。将溶液用更多水水(6mL)稀释并冻干以得到358mg的三氟乙酸盐的浅黄色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.3(非常br，1H)，10.0-9.7(非常br，2H)，8.62(br，1H)，8.44(s，1H)，8.02(s，1H)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz)，7.32-7.16(m，5H)，7.11(d，1H，J＝7.8Hz)，7.09(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，4.97(br s，1H)，4.60(br s，2H)，4.11(br s，2H)，4.01(t，2H，J＝6.0Hz)，2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，2.69(br s，2H)，2.12(m，2H).LC-MS(ESI)m/z 375(M+H⁺).分析计算为C₂₄H₂₆N₂O₂·2.45CF₃COOH·0.65H₂O：C，52.15；H，4.51；N，4.21.测量值：C，52.03；H，4.42；N，4.35.

实施例30：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[4-[2-(苄氧基)乙基]苯基]吡啶3-[4-[2-(苄氧基)乙基]苯基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶

在N₂下向50-mL 3颈圆底烧瓶中加入2-(4-碘苯基)乙醇(470mg，1.90mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在0℃下加入氢化钠(91mg，3.8mmol，1.2当量)。所得混合物加热至室温并在室温下搅拌2h。在室温下加入苄基溴(272μL，3.9mmol，1.2当量)和四-n-丁基碘化铵(61mg，0.19mmol，0.10当量)。所得混合物在室温下搅拌20h。然后反应通过加入NH₄Cl水溶液(10mL)以猝灭。所得溶液用EtOAc(3x 60mL)萃取，合并有机层，用盐水(50mL)洗涤。在蒸发后，残渣施加在硅胶上，产物用EtOAc/石油醚1∶20洗脱以得到600mg(94％)的1-[2-(苄氧基)乙基]-4-碘苯的白色固体。

在50℃氮气下将3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(427mg，1.00mmol)，1-[2-(苄氧基)乙基]-4-碘苯(338mg，1.00mmol)，CsF(304mg，2.00mmol)，Pd(PPh₃)₄(58mg，0.05mmol)和CuI(19mg，0.10mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液/混悬液搅拌5小时。反应混合物冷却并真空浓缩。残渣施加在硅胶上，产物用EtOAc/石油醚/Et₃N 3∶6∶0.5作为洗脱剂洗脱以得到标题化合物(280mg，59％)的浅黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.48(s，1H)，8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.37-7.29(m，7H)，4.57(s，3H)，4.42(s，1H)，4.24(dd，J＝7.2，3.0Hz，1H)，3.93(t，J＝7.2Hz，2H)，3.75(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H)，2.43-2.30(m，2H)，1.42(s，9H).LC-MS(ESI)m/z 475(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[4-[2-(苄氧基)乙基]苯基]吡啶三氟乙酸盐

将三氟乙酸(1.0mL)和水(0.11mL)加入CH₂Cl₂(5.5mL)。在氮气下在装配磁力搅拌器25mL圆底烧瓶中将该混合物加入3-[4-[2-(苄氧基)乙基]苯基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(220mg，0.46mmol)。在30℃下搅拌24小时后，TLC分析表明起始材料消失。反应混合物浓缩，残渣通过制备HPLC纯化(SunFire Prep C₁₈柱，19x 150mm，5μm粒径；在254nm处进行UV检测；流速15mL/min；CH₃CN/水梯度，加入0.05％CF₃COOH，在6min内从20-40％CH₃CN)，以得到标题化合物(140mg，浅黄色固体)的部分三氟乙酸盐。

在氮气室温下向该材料(140mg)在THF(0.5mL)的溶液中加入CF₃COOH(86mg)在2mL的水中的溶液。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后冻干。将残渣溶解于CF₃COOH(86mg)和水(2mL)的混合物，并且使其静置1小时，重新冻干。将残渣溶解于12mL的水，并且重新冻干3次，以得到产物(217mg)的白色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ11.49(br s，1H)，9.91(br s，1H)，9.70(br s，1H)，8.63(s，1H)，8.47(s，1H)，8.05(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.30(m，5H)，4.99(br s，1H)，4.62(br s，2H)，4.54(s，2H)，4.12(br s，1H)，3.75(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70(br s，2H).LC-MS(ESI)m/z 375(M+H⁺).分析计算为C₁₇H₂₀N₂O₂·2.8CF₃COOH·0.8H₂O：C，50.20；H，4.33；N，3.96；F，22.54.测量值：C，50.01；H，4.13；N，4.14；F，22.56.

实施例31：2-[3-[[5-((2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯乙氧基]乙醇2-(3-溴苯乙氧基)乙酸叔丁酯

向2-(3-溴苯基)乙醇(3.40g，16.9mmol)，2-溴乙酸叔丁酯(26.0g，133mmol，8.0当量)，四-n-丁基硫酸氢铵(4.52g，13.3mmol，0.80当量)和84mL的甲苯的混合物中加入267mL的5N NaOH水溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。然后水层使用四部分EtOAc萃取，干燥(MgSO₄)，并蒸发。将残渣在硅胶上用EtOAc/石油醚1∶40的CC纯化以得到标题化合物(4.8g，90％)的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.42(s，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.18-7.20(m，2H)，3.98(s，2H)，3.76(t，2H，J＝6.9Hz)，2.94(t，2H，J＝7.2Hz)，1.50(s，9H).

2-(3-溴苯乙氧基)乙醇

在室温下向2-(3-溴苯乙氧基)乙酸叔丁酯(580mg，1.84mmol)在THF/CH₃OH/H₂O(8/4/4mL)的溶液中加入LiOH·H₂O(232mg，5.5mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在真空浓缩后，通过用1M盐酸将残渣溶液的pH调节至2。将羧酸萃取到EtOAc(3x 50mL)中。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，真空浓缩以得到2-(3-溴苯乙氧基)乙酸(470mg，99％)的无色油状物。

100mL三颈烧瓶装配有滴液漏斗、隔板和N₂气球。烧瓶中加入2-(3-溴苯乙氧基)乙酸(2.20g，8.49mmol)在无水THF(20mL)中的溶液并在冰浴中冷却。在15min内将硼烷-THF络合物(1.0M，在THF中，17mL，2当量)滴加至起始材料的溶液。在3h后，反应通过加入(开始注意直到停止H₂产生)THF/H₂O(1∶1，30mL)而猝灭。所得混合物是琥珀色溶液并且具有无色析出物。THF通过部分蒸发从溶液中除去，产物萃取到醚(200mL)中。有机相依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，蒸发，经Na₂SO₄干燥以得到标题产物(2.00g，96％)的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.40(s，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)，3.70-3.75(m，4H)，3.58(t，2H，J＝6.9Hz)，2.90(t，2H，J＝7.2Hz).

2-[3-[[5-[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯乙氧基] 乙醇

在室温氮气下向2-(3-溴苯乙氧基)乙醇(50mg，0.20mmol)和3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(87mg，0.20mmol，1.0当量)在无水甲苯(3mL)的溶液中加入双(三苯基膦)合钯(II)氯化物(14.3mg，20μmol，0.10当量)。在油浴中将反应混合物加热至回流24小时。在冷却后，加入水，产物萃取到EtOAc(3x 50mL)中。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残渣在硅胶上用EtOAc/石油醚作为洗脱剂的CC纯化以得到标题产物(52mg，60％)的浅黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z 429(M+H⁺).

2-[3-[[5-((2S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯乙氧基]乙醇三氟乙酸酯

在0℃氮气下向含有2-[3-[[5-[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯乙氧基]乙醇(150mg，350mmol)在CH₂Cl₂/H₂O(6/0.12mL)的溶液的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(1.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在除去溶剂后，将残渣通过制备HPLC纯化(柱：SunFire Prep C18，150x 19mm，5μm粒径；在254和220nm进行UV检测；流动相：A，水具有0.05％TFA；B，甲醇；20-70％甲醇在8min内，70-100％在1min内，回到20％在1min内)。含产物的洗脱液在减压蒸发(浴温30℃)以除去CH₃OH。将残渣用饱和NaHCO₃水溶液碱化并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。真空浓缩以得到80mg的游离碱的无色油状物。

在0℃氮气下向游离碱在甲醇/H₂O(0.5/1.5mL)的溶液中加入三氟乙酸(61mg，0.54mmol，2.2当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并且冻干。冻干过程重复三次以获得三氟乙酸盐(88mg)的无色油状物。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ8.69(s，1H)，8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，7.61-7.45(m，4H)，5.10-4.90(m，1H)，4.59(d，2H，J＝4.2Hz)，4.18-4.00(m，2H)，3.81(t，2H，J＝6.6Hz)，3.64-3.55(m，4H)，2.97(t，2H，J＝6.6Hz)，2.72(q，2H，J＝8.4Hz).LC-MS(ESI)m/z 329(M+H⁺).分析计算为C₁₉H₂₄N₂O₃·2.2CF₃COOH·0.65H₂O：C，47.56；H，4.69；N，4.74；F，21.22.测量值：C，47.17；H，4.23；N，4.78；F，20.76.

实施例32：1-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(S)-丙醇

(S)-3-苯基丙烷-1，2-二醇

在冰冷却、存在N₂的条件下向(S)-2-羟基-3-苯基丙酸(4.98g，30.0mmol)在100mL无水THF中的溶液内缓慢加入BH₃·THF络合物(90mL，1M in THF，3.0当量)。将溶液在室温下搅拌过夜，并且用水将反应猝灭(小心过量的H₂逸出)。在蒸发溶剂后，将残余物用水稀释，并且用EtOAc萃取(3x 50mL)。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并且浓缩，从而得到(S)-3-苯基丙烷-1，2-二醇(4.13g，91％)的无色油状物。LC-MS(ESI)m/z 153(M+H⁺).

(S)-2-苄基环氧乙烷

在N₂下，向0℃的(S)-3-苯基丙烷-1，2-二醇(4.65g，30mmol)和三乙胺(4.6mL，33mmol)在CH₂Cl₂(80mL)内的经搅拌的溶液内加入p-甲苯磺酰氯(5.7g，30mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物倒入冰水中，并且用1M盐酸洗涤。用EtOAc反萃取水相。用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤合并的有机层，并且用Na₂SO₄干燥，从而得到粗甲苯磺酸盐。然后将甲苯磺酸盐溶解于DMF(30mL)内，随后在0℃、存在N₂的条件下添加氢化钠(70％油分散液，1.13g)。在0℃下搅拌2小时后，TLC证实完全转化。通过添加水将反应猝灭，并且用EtOAc萃取水层(3x 50mL)。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机层，并且在减压下蒸去溶剂，并且通过硅胶上的CC用EtOAc/石油醚1∶20纯化粗产物，从而得到环氧化物(3.00g，75％)的无色油状物。LC-MS(ESI)m/z 135(M+H⁺).

1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(S)-丙醇

在-40℃、存在N₂的条件下向含有3-溴碘苯(5.66g，20.0mmol，1.0当量)在无水THF(40mL)中的溶液的干燥100mL圆底烧瓶内缓慢加入异丙基氯化镁(10mL，2M，己烷)。将溶液在该温度下搅拌3小时，从而产生m-溴苯基格式试剂。在N₂下向另一个100mL三颈烧瓶内加入CuI(213mg，1.12mmol，56mequiv.)和(S)-2-苄基环氧乙烷(1.50g，11.2mmol，1.0当量)在干燥THF(20mL)内的溶液。在冷却至-20℃后，通过注射器将上述制备的格式试剂加入到该第二烧瓶内。将该溶液在-5℃下搅拌2小时，期间环氧化物消失。用饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭，并且用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，通过在硅胶上的CC用EtOAc/石油醚1∶20-1∶5将粗产物纯化，从而得到1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(S)-丙醇(3.00g，92％)的无色油状物。[α]_D ²⁵+2.24(c 40g/L，CHCl₃)；ee 98.7％(HPLC；柱：Daicel Chiral-A(IA)，15x 0.46cm，ELS检测，流速1.0mL/min，洗脱剂EtOH/己烷 5∶95；t_R 7.9min，相反的对映异构体t_R 7.0min).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.42-7.35(m，4H)，7.25-7.18(m，5H)，4.08(m，1H)，2.91-2.71(m，4H).LC-MS(ESI)m/z 292(M+H⁺).

1-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3- 苯基-2(S)-丙醇

在室温、存在N₂的条件下向干燥100mL圆底烧瓶内加入P(t-Bu)₃(10重量％，己烷，106μL，33μmol)，所述圆底烧瓶含有1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(S)-丙醇(260mg，0.89mmol)、3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5(三甲基甲锡烷基)吡啶(417mg，0.98mmol，1.1当量)、Pd₂dba₃·CHCl₃(13.8mg，13.5μmol，15mequiv.)和CsF(270mg，1.78mmol，2.0当量)在N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)内的溶液。将混合物在80℃下搅拌3小时，此后的TLC分析表明起始材料已经消失。在冷却后，用饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭，并且用EtOAc萃取混合物(3x 50mL)。合并有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用CH₂Cl₂/MeOH 70∶1洗脱，从而得到产物(280mg，66％)的黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.48(br s，1H)，8.35(br s，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.39-7.25(m，7H)，4.58(m，1H)，4.43(m，1H)，4.23(dd，1H，J＝9.9，3.0Hz)，4.15(m，1H)，3.94(t，2H，J＝7.2Hz)，3.12-2.78(m，4H)，2.43-2.27(m，2H)，1.58(OH和水)，1.43(s，9H).LC-MS(ESI)m/z 475(M+H⁺).

1-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(S)-丙醇

将三氟乙酸(1.6mL)和水(0.16mL)加入到CH₂Cl₂(8.0mL)中。在N₂下将该混合物加入到1-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(S)-丙醇(320mg，0.67mmol)在具有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶内的样品中。在室温下搅拌过夜后，将溶液真空浓缩，用水稀释残余物，并且用饱和NaHCO₃水溶液碱化溶液，用EtOAc萃取(3x50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，通过制备HPLC纯化粗产物(300mg)(柱：SunFire Prep C₁₈，150x 19，5μm粒径；UV检测，254nm；流速20mL/min；流动相：A，水与0.05％TFA；B，甲醇；在8分钟内A中含有40-100％B)。在减压下将含产物的洗脱液部分蒸发，从而除去MeOH。用饱和NaHCO₃水溶液碱化残余溶液，并用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机相用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。浓缩产生游离胺(130mg，52％)的黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z 375(M+H⁺).

1-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(S)-丙醇盐酸盐

在0℃、存在N₂的条件下向1-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(S)-丙醇(130mg，0.35mmol)在甲醇(1mL)中的溶液内加入2M盐酸(0.53mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后蒸发。添加水(8mL)，以溶解残余物，并且将溶液冻干。将残余物溶解于12mL水中，并且将溶液重新冻干得到盐酸盐(145mg)的无色固体。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ8.65(br s，1H)，8.49(br s，1H)，8.35(br s，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.42(m，1H)，7.33-7.22(m，5H)，4.96(m，1H)，4.57(d，2H，J＝3.9Hz)，4.17-4.03(m，3H)，2.99-2.62(m，6H).LC-MS(ESI)m/z 375(M+H⁺).分析计算为C₂₄H₂₆N₂O₂·2.1HCl·1.25H₂O：C，60.87；H，6.51；N，5.92；Cl，15.72.测量值：C，60.87；H，6.50；N，5.85；Cl，15.61.

实施例33：1-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(R)-丙醇

(R)-3-苯基丙烷-1，2-二醇

在冰冷却、存在N₂的条件下将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸(5.0g，30.0mmol)在100mL of无水THF溶液缓慢加入BH₃·THF络合物(90mL，1M，在THF中，3.0当量)。在室温下将溶液搅拌过夜，并且用水将反应猝灭(注意过量的H₂逸出)。在蒸发溶剂后，将残余物用水稀释，并且用EtOAc萃取(3x 50mL)。通过Na₂SO₄将合并的有机层干燥，并且浓缩，从而得到(R)-3-苯基丙烷-1，2-二醇(4.3g，94％)的无色油状物。LC-MS(ESI)m/z 153(M+H⁺).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.37-7.23(m，5H)，4.02-3.94(m，1H)，3.74(dd，1H，J＝11.1，3.3Hz)，3.54(dd，1H，J＝11.1，6.9Hz)，2.85-2.74(m，2H).

(R)-2-苄基环氧乙烷

向N₂条件下，向(R)-3-苯基丙烷-1，2-二醇(4.65g，30mmol)和三乙胺(4.6mL，33mmol，1.1当量)在0℃的CH₂Cl₂(80mL)中的溶液内加入p-甲苯磺酰氯(5.7g，30mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物倒入冰水中，并且用1M盐酸洗涤。用EtOAc反萃取水相。用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤合并的有机层，并且用无水Na₂SO₄干燥，从而得到粗甲苯磺酸盐。然后将甲苯磺酸盐溶解于DMF(30mL)中，随后在0℃、N₂的条件下添加氢化钠(70％油分散液，1.13g，33mmol，1.1当量)。在用TLC证实完全转化后，通过添加水将反应猝灭，并且用醚萃取水层(3x 50mL)。通过Na₂SO₄干燥合并的有机层，在减压下蒸去溶剂，并且通过在硅胶上的CC用EtOAc/石油醚1∶20纯化粗产物，从而得到环氧化物(3.00g，75％)的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.37-7.24(m，5H)，3.21-3.15(m，1H)，2.97(dd，1H，J＝14.4，5.4Hz)，2.87-2.81(m，2H)，2.58(dd，1H，J＝5.4，2.7Hz).

1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(R)-丙醇

在-40℃、存在N₂的条件下向含有3-溴碘苯(5.66g，20.0mmol，1.0当量)在无水THF(40mL)中的溶液的干燥100mL圆底烧瓶内缓慢加入异丙基氯化镁(10mL，2M，己烷)。在该温度下将溶液搅拌3小时，从而产生m-溴苯基格式试剂。在N₂条件下，向另一个100mL三颈烧瓶内加入CuI(213mg，1.12mmol，56mequiv.)和(R)-2-苄基环氧乙烷(1.50g，11.2mmol，1.0当量)在干燥THF(20mL)内的溶液。在冷却至-20℃后，通过注射器将上述制备的格式试剂加入第二个烧瓶内。在-5℃下将溶液搅拌2小时，期间环氧化物消失。用饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭，并且用EtOAc萃取混合物(3x 50mL)。用盐水洗涤合并的有机层，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，通过硅胶上的CC用EtOAc/石油醚1∶20-1∶5纯化粗产物，从而得到1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(S)-丙醇(3.00g，92％)的无色油状物。[α]_D ²⁵-2.25(c 40g/L，CHCl₃)；ee 98％(by chiral HPLC).¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.42-7.19(m，9H)，4.16-4.04(m，1H)，2.92-2.72(m，4H).

1-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3- 苯基-2(R)-丙醇

在室温、存在N₂的条件下向100mL干燥圆底烧瓶内加入P(t-Bu)₃(10重量％in己烷，106μL)，所述烧瓶含有1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(R)-丙醇(291mg，1.00mmol)，3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(427mg，1.00mmol，1.00当量)、Pd₂(dba)₃·CHCl₃(15.5mg，15μmol，15mequiv.)和CsF(304mg，2.00mmol，2.00当量)在N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)中的溶液/悬浮液。将混合物在80℃下搅拌3小时，此后的TLC分析表明起始材料已经消失。在冷却后，用饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭，并且用EtOAc(3x 50mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将残余物施加在硅胶柱上，用EtOAc/石油醚/NH₃水溶液1∶10∶0.1-1∶1∶0.1洗脱，从而得到产物(381mg，80％)的淡黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.47(s，1H)，4.34(s，1H)，7.47-7.26(m，10H)，4.56(m，1H)，4.41(m，1H)，4.21(dd，1H，J＝10.0，3.0Hz)，4.18-4.11(m，2H)，3.93(t，2H，J＝6.6Hz)，3.01-2.78(m，4H)，2.42-2.20(m，2H)，1.42(s，9H).

1-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(R)-丙醇

将三氟乙酸(1.6mL)和水(0.16mL)加至CH₂Cl₂(8.0mL)内。在N₂下将该混合物加入到具有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶内的1-[3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(R)-丙醇(381mg，0.80mmol)内。在室温下搅拌过夜后，将溶液真空浓缩，用水将残余物稀释，用饱和NaHCO₃水溶液将溶液碱化，并且用EtOAc进行萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，通过制备HPLC纯化粗产物(250mg)(柱：SunFire Prep C₁₈，150x 19，5μm粒径；在254nm下进行UV检测；流速为20mL/min；流动相：A，水与0.05％TFA；B，甲醇；在6分钟内，在A中含有40-70％的B)。将含产物的洗脱液部分减压浓缩，以除去MeOH。用饱和NaHCO₃水溶液将残余溶液碱化，并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。浓缩得到游离胺(130mg，43％)的白色固体。LC-MS(ESI)m/z 375(M+H⁺)。

1-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(R)-丙醇盐酸盐

在0℃、存在N₂的条件下向1-[3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]苯基]-3-苯基-2(R)-丙醇(130mg，0.35mmol)在甲醇(1mL)中的溶液内加入2M盐酸(0.4mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后蒸发。加入水(8mL)，以溶解残余物，并且将溶液冻干。将残余物溶解于12mL水中，并且将溶液重新冻干以得到盐酸盐(145mg)的无色固体。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ8.65(s，1H)，8.51(s，1H)，8.38(s，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.42-7.39(m，1H)，7.32-7.22(m，5H)，4.99-4.94(m，1H)，4.57(d，2H，J＝3.9Hz)，4.17-4.03(m，3H)，2.99-2.63(m，6H).分析计算为C₂₄H₂₆N₂O₂·2.45HCl·1.65H₂O：C，58.41；H，6.48；N，5.68；Cl，17.60.测量值：C，58.51；H，6.69；N，5.58；Cl，17.66.

实施例34：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(2(S)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶

1-溴-3-(2(S)-甲氧基-3-苯基丙基)苯

在0℃、存在N₂的条件下向1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(S)-丙醇(365mg，1.25mmol)在15mL无水THF的溶液内加入NaH(在矿物油内的70％分散体，100mg，2.9mmol，2.3当量)。将混合物温热到室温，并且搅拌30分钟，然后在室温下加入CH₃I(1.75g，12.3mmol，9.8当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭，并且用EtOAc萃取混合物(3x 50mL)。合并的有机相用盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，通过在硅胶上的CC用EtOAc/石油醚1∶20纯化残余物，从而得到甲基醚(300mg，78％)的黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z 306(M+H⁺)。

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-(2(S)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶

在室温、N₂的条件下，通过注射器向3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(370mg，0.87mmol，1.1当量)、1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(S)-丙醇(240mg，0.79mmol)、CsF(240mg，1.58mmol，2.0当量)和Pd₂(dba)₃·CHCl₃(8mg，8μmol，10mequiv.)在N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)中的溶液/悬浮液内加入P(t-Bu)₃(10重量％，己烷内，33mequiv.)。将混合物加热到80℃，保持3小时，此后的TLC分析表明起始材料已经消失。在冷却后，用饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭，并且用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，通过在硅胶上的CC用EtOAc/石油醚/弄NH₃水(10∶1∶0.1-5∶1∶0.1)纯化残余物，从而得到产物(290mg，76％)的黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z 489(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(2(S)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶

将三氟乙酸(1.6mL)和水(0.16mL)加入到8mL of CH₂Cl₂中。在0℃、存在N₂的条件下将该混合物加入到3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-(2(S)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶(290mg，0.59mmol)内。将溶液在室温下搅拌过夜。在真空浓缩后，通过制备HPLC纯化粗产物(290mg)(柱：SunFire Prep C₁₈，150x 19，5μm；UV检测，254nm；流动相：A，水与0.05％CF₃COOH；B，CH₃CN；在8分钟内A中含有20-60％B)。将含产物的洗脱液在减压下部分蒸发(浴温：30℃)，从而除去CH₃CN。用饱和NaHCO₃水溶液将残余物的pH值调节至8.0，并且将产物萃取至EtOAc(3x 60mL)。合并的有机相用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，获得游离胺(118mg，51％)的黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z 389(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(2(S)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶盐酸盐

在0℃、存在N₂的条件下向3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(2(S)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶(118mg，0.30mmol)在甲醇(1mL)中的溶液内加入2M盐酸(2mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，并且蒸发。将残余物溶解于8mL水中，并且冻干。将冻干过程重复三次，从而得到盐酸盐(122mg)的无色固体。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ8.63(br s，1H)，8.49(br s，1H)，8.32(br s，1H)，7.56-7.38(m，4H)，7.31-7.20(m，5H)，4.96(m，1H)，4.57(d，2H，J＝3.6Hz)，4.17-4.02(m，2H)，3.85(m，1H)3.19(s，3H)，2.92-2.63(m，6H).LC-MS(ESI)m/z 389(M+H⁺).分析计算为C₂₅H₂₈N₂O₂·2.15HCl·1.7H₂O：C，60.35；H，6.80；N，5.63；Cl，15.32.测量值：C，60.44；H，6.92；N，5.57；Cl，15.22.

实施例35：3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(2(R)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶

1-溴-3-(2(R)-甲氧基-3-苯基丙基)苯

在0℃、存在N₂的条件下，向1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(R)-丙醇(437mg，1.50mmol)在20mL无水THF中的溶液内加入NaH(矿物油内的70％分散体，64mg，1.87mmol，1.24当量)。将混合物温热到室温，并且搅拌30分钟，然后加入CH₃I(2.1g，15mmol，10当量)。将混合物在室温下搅拌3小时。用饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭，并且用EtOAc萃取混合物(3x 50mL)。合并的有机相用盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，通过硅胶上的CC用EtOAc/石油醚1∶20纯化残余物，从而得到甲基醚(347mg，76％)的无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.36-7.12(m，9H)，3.61(五重峰，1H，J＝6.3Hz)，3.27(s，3H)，2.85(dd，1H，J＝13.8，6.6Hz)，2.75(dd，3H，J＝12.9，6.6Hz).

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-(2(R)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶

在室温、存在N₂的条件下，通过注射器向3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(508mg，1.19mmol，1.05当量)、1-(3-溴苯基)-3-苯基-2(R)-丙醇(345mg，1.13mmol)、CsF(344mg，2.26mmol，2.0当量)和Pd₂(dba)₃·CHCl₃(23.4mg，22.6μmol，20mequiv.)在N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中的溶液内加入P(t-Bu)₃(10重量％在己烷内，0.12mL，33mequiv.)。将混合物加热至80℃，保持3小时，此后的TLC分析表明起始材料已经消失。在冷却后，用饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭，并且用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，通过在硅胶上的CC用EtOAc/石油醚/浓NH₃水10∶1∶0.1-5∶1∶0.1纯化残余物，从而得到产物(470mg，85％)的淡黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z 489(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(2(R)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶

将三氟乙酸(1.6mL)和水(0.16mL)加入到8mL CH₂Cl₂内。在0℃、存在N₂的条件下将该混合物加入到3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-(2(S)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶(470mg，0.96mmol)中。将溶液在室温下搅拌过夜。在真空浓缩后，通过制备HPLC纯化粗产物(300mg)(柱：SunFire Prep C₁₈，150x 19，5μm；UV检测，254nm；流动相：A，水与0.05％CF₃COOH；B，CH₃CN；在6分钟内A中含有18-40％B，在1分钟内A中含有40-100％B)。在减压下将含产物的洗脱液部分蒸发(浴温：30℃)，以除去CH₃CN。用饱和NaHCO₃水溶液将残余物的pH值调节至8.0，并且将产物萃取至EtOAc(3x 60mL)。合并的有机相用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。在过滤和浓缩后，获得游离胺(175mg，47％)的无色油状物。LC-MS(ESI)m/z 389(M+H⁺).

3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(2(R)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶盐酸盐

在0℃、存在N₂的条件下，向3-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-5-[3-(2(R)-甲氧基-3-苯基丙基)苯基]吡啶(175mg，0.45mmol)在甲醇(1mL)中的溶液内加入2M盐酸(2mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，并且蒸发。将残余物溶解于8mL水中，并且冻干。将冻干过程重复三次，以得到盐酸盐(200mg)的无色固体。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ8.61(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(s，1H)，7.56-7.44(m，3H)，7.38-7.35(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.21-7.17(m，3H)，4.99-4.94(m，1H)，4.57(d，1H，J＝3.9Hz)，4.13-4.03(m，2H)，3.87-3.81(m，1H)，3.18(s，3H)，2.92-2.63(m，6H).LC-MS(ESI)m/z 389(M+H⁺).分析计算为C₂₅H₂₈N₂O₂·1.95HCl·1.15H₂O：C，62.51；H，6.77；N，5.83；Cl，14.48.测量值：C，62.48；H，6.82；N，5.85；Cl，14.48.

实施例36：3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲醇和N-[3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲基]甲磺酰胺的合成

根据路线12中阐述的方法来合成这些化合物。

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶

向装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶内加入3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(564mg，1.64mmol)、碘化铜(I)(25mg，0.13mmol，0.08当量)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(49mg，66μmol，0.04当量)和三苯基膦(34mg，0.13mmol，0.08当量)。加入无水三乙胺(5mL)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.63mL，4.45mmol，2.7当量)。将烧瓶装配顶部具有N2气球的回流冷凝器，并且将反应混合物加热，以缓和回流16小时(加热套)。在加热后不久就出现黑色。冷却后，混合物由琥珀色溶液和黑色沉淀组成。TLC(硅胶，EtOAc/己烷 55∶45)证实完全转化(R_f 0.6；起始材料：R_f 0.55)。将反应混合物蒸发，并且将残余物溶解于DMPU(0.8mL+0.4mL漂洗)内，并且在硅胶上进行色谱分离(25x 2.5cm，EtOAc/己烷 35∶65，在出现产物后EtOAc/己烷变为 45∶55)。在蒸发含产物的部分后，将残余物用CH₃CN蒸发两次，并且在最后蒸发之前，将溶液通过棉塞过滤，以除去少量的固体。干燥(50℃/14托)产生587mg(99％)浅琥珀色玻璃形式的产物，其纯度足够高，从而用于随后的步骤中。¹H NMR(CDCl₃，TMS，250MHz)δ8.30(d，1H，J＝1.4Hz)，8.27(d，1H，J＝2.8Hz)，7.30(dd，1H，1.6，2.7Hz)，4.51(m，1H)，4.32(m，1H)，4.12(dd，1H，J＝2.8，10.1Hz)，3.88(t，2H，J＝7.6Hz)，2.43-2.20(m，2H)，1.43(s，9H)，0.26(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，62.5MHz)δ156.1，154.3，145.0，138.1，133.9，123.2，120.3，101.2，98.0，79.6，68.6，59.9，46.9(br)，28.3，18.9，0.1.

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-乙炔基吡啶

在装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶内，将KOH(174mg)在甲醇(4mL)中的溶液加入至3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶(560mg，1.55mmol)在甲醇(1mL)中的溶液内。用橡胶瓶塞将烧松松地封闭，并且在室温下将混合物搅拌3小时。花费105分钟进行的TLC(硅胶，EtOAc/己烷 55∶45)显示出痕量的起始材料(R_f 0.6)和新的斑点(R_f 0.5)。将混合物蒸发，并且在硅胶上将残余物直接进行色谱分离(24x 2.5cm，EtOAc/己烷 1∶1)。将含产物的部分蒸发，并且残渣干燥(35℃/14托)，以获得473mg(标称106％)产物，其为橙棕色的油，该油在静置后变暗，并且似乎对于更严格的干燥不稳定。过量的质量平衡由EtOAc表示(如¹H NMR所示)。该材料这种形式适合于随后的反应。¹H NMR(CDCl₃，TMS，250MHz)δ8.36-8.29(m，2H)，7.33(dd，1H，J＝1.6，2.7Hz)，4.51(m，1H)，4.34(m，1H)，4.13(dd，1H，J＝2.9，10.1Hz)，3.89(t，2H，J＝7.6Hz)，3.20(s，1H)，2.43-2.20(m，2H)，1.43(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，62.5MHz)δ156.0，154.3(br)，145.1，138.4，123.5，119.3(br)，80.4，80.0，79.7，68.7，59.9，47.0(br)，28.3，18.9.

3-[[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙炔基]苯基甲醇

向装有搅拌棒的可重复密封管内加入3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-乙炔基吡啶(168mg，583μmol)、碘化铜(I)(11mg，58μmol，0.1当量)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(43mg，58μmol，0.1当量)。向这些反应物内加入m-碘苄醇的溶液(136mg，581μmol，1当量)。用氮气通过枕头对混合物吹扫，然后将管封闭，并且将棕色的悬浮液在室温下搅拌18.5小时。在硅藻土上通过抽滤(suction filtration)除去固体，并且三份EtOAc(每份4mL)洗涤。将溶液蒸发。TLC分析(硅胶，EtOAc/己烷 3∶1)显示，除了一些PPh₃和基线材料外，还具有单一的斑点(R_f 0.3)。通过硅胶上的CC纯化棕色的粗产物(24x 2.5cm，EtOAc/己烷 3∶1，其在产物消失后变为1∶0)。将含产物的部分蒸发，并且干燥(50℃/油泵)，从而得到189mg(82％)浅琥珀色玻璃。¹H NMR(CDCl₃，TMS，250MHz)δ8.35(d，1H，J＝1.4Hz)，8.28(d，1H，J＝2.7Hz)，7.57(窄m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.43-7.32(m，3H)，4.73(s，2H)，4.53(m，1H)，4.35，4.14(ABq，2H，J＝10.1Hz，低场部分br d，J＝4.3Hz，高场部分d，J＝2.9Hz)，3.90(t，2H，J＝7.6Hz)，2.47-2.21(m，3H，明显包括OH)，1.43(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，62.5MHz)δ156.0，154.4，144.3，141.8，137.4，130.3，129.8，128.3，127.2，123.0，122.2，120.5，92.5，85.4，79.7，68.5，63.9，59.8，46.9(br)，28.2，18.8；MS(EI)m/z 394(M⁺，2.7％)，321(3.8％)，294(14％)，293(11％)，265(10％)，238(22％)，100(23％)，57(100％)，56(73％).

3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲醇

在50mL圆底烧瓶内，借助于PtO₂使3-[[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙炔基]苯基甲醇在EtOAc内的溶液在室温、搅拌条件下氢化6.25小时。TLC(硅胶，EtOAc/己烷 3∶1)显示出代替了起始材料(R_f 0.3)的新斑点(R_f 0.15)，其还伴有非质子杂质。将溶液浓缩，并且通过硅胶(11x 1.3cm，EtOAc)过滤。蒸发含产物的部分产生定量产量的粗产物，¹H NMR显示出其为摩尔比为约4.5-5∶1的两种主成分的混合物。

可以通过制备HPLC(在C₁₈上使用乙腈/水梯度)可以对产物进一步纯化。将含产物的馏分部分蒸发，以除去CH₃CN，并且将产物萃取到CH₂Cl₂内。通过MgSO₄将有机相干燥并蒸发，并且真空干燥，从而得到纯化的产物。

3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲醇盐酸盐

将3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲醇溶解于三氟乙酸、CH₂Cl₂和水的混合物内。允许在室温下进行反应，直至起始材料不再被TLC检测到为止。将溶剂蒸发，并且通过制备HPLC纯化残余物(例如，在C₁₈上采用乙腈/水梯度)。将含产物的馏分部分蒸发，以除去CH₃CN，并且将产物萃取到CH₂Cl₂。通过MgSO₄将有机相干燥和蒸发。将产物溶于甲醇内，并且吸附在阳离子交换柱上。将该柱首先用甲醇洗脱，以除去天然或酸性杂质包括残余的三氟乙酸)，然后用含氨的甲醇洗脱，以回收游离碱形式的产物。在蒸发后，将该材料溶于少量的甲醇中，用稍微过量的盐酸中和，用水稀释，并且冻干，从而得到产物。

3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲基氯化物

在搅拌、冷却并且排除水分的条件下，向3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲醇、LiCl(1-4当量)和2，6-二甲基吡啶(1-2当量)在DMF中的溶液内加入甲烷磺酰氯(1-1.5当量)。将反应混合物在环境温度或高温下搅拌，直至醇和中间体甲磺酸酯消失为止。然后在油泵真空内将溶剂蒸馏至冷却的接受器内。将残余物用EtOAc和NaHCO₃水溶液稀释。将相分离。用盐水洗涤有机相，通过MgSO₄干燥，并且蒸发，然后将残余物直接用于随后的步骤中。通过在硅胶上用EtOAc或EtOAc与非质子溶剂的混合物过滤，从而获得较纯的产物。产物在储存时不稳定，并且应当迅速使用。

3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲基叠氮化物

将3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲基氯化物溶解于DMF中，并且加入叠氮化钠(1-4当量)。在排除水分的条件下于环境温度或高温下搅拌反应混合物，直至起始材料得到转化。然后在浴温最高为40℃的条件下采用油泵真空将溶剂蒸馏至冷却的接收器内(应当小心观察，以防止超过该温度，因为有机叠氮化物在加热时可能爆炸)。用EtOAc和水稀释残余物，并且分离各相。用盐水洗涤有机相，通过MgSO₄干燥，并且蒸发，并且用EtOAc或EtOAc与非质子溶剂的混合物在硅胶上对残余物进行色谱分离。对含产物的部分进行蒸发，并且干燥，从而得到叠氮化物。在进行随后的步骤之前，优选将叠氮化物用甲苯蒸发，从而除去残余的EtOAc(其可能与待制备的胺反应)。为了直接获得无需进一步纯化形式的下列中间体，可能方便的是通过制备HPLC进一步纯化叠氮化物(例如，在C₁₈上用乙腈/水梯度)。

3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲基胺

将3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲基叠氮化物溶于乙醇中，并且加入催化量的PtO₂。通过三向龙头将反应烧瓶与H₂气球相连，并且更换气氛。将混合物在室温下搅拌。反应后进行TLC，并且当起始材料消失后，通过将气氛更换为N₂而终止反应。通过离心或在过滤膜上过滤除去催化剂。将溶液蒸发，并且将残余物直接用于下列步骤中。如果需要，可以通过在硅胶上的CC(用CH₂Cl₂/甲醇/Et₃N或CH₂Cl₂/甲醇/浓NH₃水洗脱)或失活碱性氧化铝(用CH₂Cl₂/甲醇洗脱)。

N-[3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基] 苯基甲基]甲磺酰胺

将3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲基胺和三乙胺(1-2当量)溶于无水CH₂Cl₂中，并且在排除水分和冰冷却的条件下滴加甲烷磺酰氯(1-1.5当量)在CH₂Cl₂内的溶液。将混合物在冰浴内搅拌，直至观察不到起始的胺为止，然后加入二乙醇胺(0.2-0.7当量)，以将过量的甲烷磺酰氯猝灭。将反应混合物蒸发，并且用CH₂Cl₂/甲醇在硅胶上进行色谱分离。将含产物的部分蒸发，并且真空干燥残余物，从而获得磺胺。

N-[3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲基]甲磺酰胺盐酸盐

在该步骤中采用相同的方法将3-[2-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲醇转化为3-[2-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]乙基]苯基甲醇。

实施例37：5-[5-(2(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-吡啶基]-3-异噁唑基甲醇的合成

根据下列步骤阐述的路线13对该化合物进行合成T。

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-5-异噁唑基]吡啶

向1-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙烷(Basra，S.K.；Drew，M.G.B.；Mann，J.；Kane，P.D.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，3592-3598)(0.53mL，3.4mmol，3.0当量)和3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-乙炔基吡啶(330mg，1.14mmol)在干燥苯(11mL)中的溶液内加入异氰酸苯酯(0.37mL，3.4mmol，3.0当量)和三乙胺(0.70mL，5.0mmol，4.4当量)。将反应混合物在60℃下搅拌24小时，然后用水稀释，剧烈搅拌2小时，并且用CH₂Cl₂萃取。通过MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并且真空浓缩。通过在SiO₂上的CC纯化残余物(用EtOAc/己烷 1∶1洗脱)，从而得到异噁唑(420mg，82％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.64(br s，1H)，8.41(br s，1H)，7.64(s，1H)，6.71(s，1H)，4.86(d，1H，J＝12.0Hz)，4.77(t，1H，J＝4.0Hz)，4.68(d，1H，J＝12.0Hz)，4.55(m，1H)，4.41(m，1H)，4.21(dd，1H，J＝8.0，4.0Hz)，3.91(t，3H，J＝8.0Hz)，3.59(m，1H)，2.38(m，2H)，1.78(m，2H)，1.58(m，4H)，1.42(s，9H).

5-[5-(2(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-吡啶基]-3-异噁唑基甲醇盐酸盐的合成

在0℃下，向3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-[3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-5-异噁唑基]吡啶(100mg，0.22mmol)在MeOH(31mL)中的溶液内加入在乙醚中的2M无水HCl(11mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，从而得到盐酸盐形式的产物(70mg)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ9.00(br s，1H)，8.77(br s，1H)，8.51(s，1H)，7.26(s，1H)，4.96(m，1H)，4.72(s，2H)，4.64(m，2H)，4.13(m，2H)，3.19(dd，1H，J＝14.4，7.2Hz)，2.70(m，2H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ167.8，166.7，140.5，139.8，120.3，119.8，102.2，68.6，60.5，56.9，44.9，32.5，21.9.

实施例38：[5-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]甲醇3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基] 吡啶

向3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(300mg，0.83mmol)、PPh₃(72mg，0.28mmol，0.34当量)和CuI(72mg，0.37mmol，0.45当量)在三乙胺(3.6mL)中的搅拌的溶液/悬浮液内加入PdCl₂(PPh₃)₂(59mg，84μmol，0.1当量)。将混合物在室温下于氩气中搅拌20分钟，然后加入乙炔基三甲基硅烷(356μL，1.75mmol，2.1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌24小时。通过添加饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭。用CH₂Cl₂萃取混合物，并且通过MgSO₄干燥有机相，过滤并且真空浓缩。通过在SiO₂上的CC纯化残余物(用EtOAc/CH₂Cl₂ 1∶10-1∶6洗脱)，从而得到甲硅烷基炔(310mg，99％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.28(s，1H)，8.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.31(s，1H)，4.15(m，2H)，4.02(m，1H)，3.38(m，2H)，1.95(m，4H)，1.5(s，9H)，0.26(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ154.2，145.0，144.7，138.1，123.1，122.8，120.2，68.6，68.4，55.9，55.4，46.9，46.5，28.6，28.4，-0.3.

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-[3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基) 甲基]-5-异噁唑基]吡啶

在0℃下向3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶(500mg，1.3mmol)在无水THF(43mL)中的溶液内加入在THF中的1.0M四-正丁基氟化铵溶液(4.0mL，4.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。通过添加NH₄Cl水溶液将反应猝灭。用CH₂Cl₂提取混合物，并且通过MgSO₄干燥有机相，过滤并且真空浓缩。通过在SiO₂上的CC纯化残余物(用EtOAc/己烷 1∶4洗脱)，从而得到3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-乙炔基吡啶(470mg，98％)。

向1-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙烷(0.17mL，1.12mmol，2.0当量)和3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-乙炔基吡啶(170mg，0.56mmol)在干燥苯(5.6mL)中的溶液内加入异氰酸苯酯(122μL，1.12mmol，2.0当量)和三乙胺(80μL，0.57mmol，1.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时，然后用水稀释，并且剧烈搅拌2小时。用CH₂Cl₂萃取混合物。通过MgSO₄干燥有机相，过滤并且真空浓缩。通过在SiO₂上的CC纯化残余物(用EtOAc/己烷 1∶1洗脱)，从而得到3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-[3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-5-异噁唑基]吡啶(190mg，74％)。¹H NMR谱(CDCl₃，400MHz)显示出两种杂芳香族质子的两组信号：δ8.53(br s，1H)，8.28(br s，1H)，7.69(br s，主成分的1H)，7.49(br s，次成分的1H)，6.69(br s，主成分的1H)，6.65(br s，次成分的1H)，4.75，4.57(ABq，2H，J＝12.8Hz)，4.67(br s，1H)，4.23-4.01(m，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.81(br t，1H，J＝9.6Hz)，3.53-3.42(m，1H)，3.40-3.20(m，2H)，2.03-1.4(系列的重叠峰m，10H)，1.38(s，9H).

[5-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]甲醇盐酸盐

在0℃下，向3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-[3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-5-异噁唑基]吡啶(145mg，0.31mmol)在MeOH(10mL)中的溶液内加入在乙醚中的2M无水HCl(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，从而得到盐酸盐(90mg)。该材料的¹H NMR谱spectrum(CD₃OD，400MHz)显示出与假定结构一致的信号，但是，杂芳香质子的第二组信号(强度稍微较低)靠近标题化合物的信号：δ9.02(s，次成分的1H)，9.01(s，主成分的1H)，8.74(窄m，次成分的1H)，8.73(窄m，主成分的1H)，8.58(窄m，次成分的1H)，8.55(窄m，主成分的1H)，7.30(s，次成分的1H)，7.28(s，主成分的1H)，4.74(s，2H)，4.71-4.64(m，1H)，4.56-4.48(m，1H)，4.21-4.32(m，1H)，3.49-3.37(m，2H)，2.38-2.28(m，1H)，2.26-2.06(m，2H)，2.04-1.93(m，1H).

实施例39：3-[5-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]丙酸甲酯

3-[5-[5-[[1-(叔丁氧基碳基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]丙酸甲酯

向4-硝基丁酸甲酯(306μL，2.4mmol)和3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-5-乙炔基吡啶(230mg，798μmol)在干燥苯(8.0mL)中的溶液内加入异氰酸苯酯(0.26mL，2.4mmol)和三乙胺(0.22mL，1.6mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌24小时，然后用水稀释，并且剧烈搅拌2小时。用CH₂Cl₂萃取混合物，并且通过MgSO₄干燥有机相，过滤并且真空浓缩。通过在SiO₂上的CC纯化残余物(用EtOAc/己烷 1∶1洗脱)，从而得到异噁唑(283mg，85％)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.50(br s，2H)，7.62(s，1H)，6.53(s，1H)，4.55(br s，1H)，4.40(br s，1H)，4.21(dd，1H，J＝10.0，2.4Hz)，3.91(t，2H，J＝7.2Hz)，3.73(s，3H)，3.07(t，2H，J＝7.2Hz)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，2.38(m，2H)，1.42(s，9H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ172.8，167.1，163.3，156.3，155.4，139.8，139.5，124.3，117.6，100.9，80.0，69.0，60.1，52.0，47.3，32.1，28.8，21.7，19.2.

3-[5-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]丙酸甲酯盐酸盐

在0℃下，向3-[5-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]丙酸甲酯(100mg，0.24mmol)在MeOH(34mL)中的溶液内加入在乙醚中的2M无水HCl(12mL)。将反应混合物在0℃下搅拌7小时，然后真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，从而得到盐酸盐(90mg)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.70(s，1H)，8.46(s，1H)，7.93(d，1H，J＝1.6Hz)，6.93(s，1H)，4.92(s，1H)，4.49(m，2H)，4.10(m，2H)，3.69(s，3H)，3.04(t，2H，J＝7.2Hz)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，2.70(m，2H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ174.3，165.8，164.6，158.5，134.0，133.1，129.5，128.5，105.8，70.1，60.3，52.5，45.1，32.7，22.6，22.0.

实施例40：3-[5-[5-[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]-1-丙醇

3-[5-[5-[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]丙酸甲酯

向3-溴-5-[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶(Lin，N.H.；He，Y.；Holladay，M.W.；Ryther，K.；Li，Y.美国专利5629325，1997)(2.50g，9.22mmol)、PPh₃(798mg，3.04mmol，0.33当量)和CuI(790mg，2.52mmol，0.27当量)在三乙胺(24mL)中的经搅拌的溶液/悬浮液中加入PdCl₂(PPh₃)₂(647mg，0.92mmol，0.1当量)。将混合物在室温下于氩气中搅拌20分钟，然后加入乙炔基三甲基硅烷(3.9mL，27.6mmol，3.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌24小时。加入饱和NH₄Cl水溶液，用CH₂Cl₂萃取混合物，用MgSO₄干燥，过滤并且真空浓缩。通过在SiO₂上的CC用CH₂Cl₂/MeOH 9∶1纯化残余物，从而得到3-[[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶(2.30g，86％)。

在0℃下向该中间体(30mg，0.1mmol)在无水THF(3.3mL)内的溶液中加入在THF中的1.0M四-正丁基氟化铵溶液(0.3mL，0.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。通过加入饱和NH₄Cl水溶液将反应猝灭，并且用CH₂Cl₂萃取混合物，通过MgSO₄干燥并且真空浓缩。通过在SiO₂上的CC用CH₂Cl₂/MeOH 9∶1纯化残余物，从而得到3-[[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-5-乙炔基吡啶(21mg，93％)。

向4-硝基丁酸甲酯(90μL，0.69mmol，3.0当量)和3-[[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-5-乙炔基吡啶(50mg，0.23mmol)在干燥苯(2.3mL)中的溶液内加入异氰酸苯酯(80μL，0.69mmol，3.0当量)和三乙胺(60μL，0.46mmol，2.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌24小时，然后用水稀释，并且剧烈搅拌2小时。用CH₂Cl₂萃取混合物，并且通过MgSO₄干燥有机相，过滤并且真空浓缩。通过在SiO₂上的CC用CH₂Cl₂/MeOH 9∶1纯化残余物，从而得到异噁唑(80mg，98％).¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，7.57(s，1H)，6.51(s，1H)，4.09(dd，1H，J＝9.2，5.5Hz)，4.02(dd，1H，J＝9.2，5.5Hz)，3.73(s，3H)，3.15(t，1H，J＝7.2Hz)，3.07(t，2H，J＝7.2Hz)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，2.73(m，1H)，2.51(s，3H)，2.36(m，1H)，2.07(m，1H)，1.85(m，3H).

实施例41：3-[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-5-[3-(3-苯氧基丙基)-5-异噁唑基]吡啶盐酸盐

在0℃下，向3-[5-[5-[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]-1-丙醇(10mg，33μmol)、苯酚(5mg，50μmol，1.5当量)和PPh₃(13mg，50μmol，1.5当量)的无水THF(0.2mL)溶液添加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD；8μL，50μmol，1.5当量)。混合物在0℃下搅拌1h，然后温至室温。继续搅拌11h，然后真空浓缩混合物。残留物通过SiO₂柱色谱(CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化得到3-[(1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-5-[3-(3-苯氧基丙基)-5-异噁唑基]吡啶(20mg，51％)。

在0℃下，向该碱(50mg，85μmol)的MeOH(4.3mL)溶液添加2M无水HCl的乙醚(0.4mL)溶液。反应混合物在0℃搅拌1h，然后真空浓缩得到盐酸盐(40mg，99％)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.99(s，1H)，8.80(s，1H)，8.67(s，1H)，7.27(s，1H)，7.20(t，2H，J＝8.0Hz)，6.86(m，3H)，4.73(m，2H)，4.02(t，3H，J＝5.6Hz)，3.76(m，1H)，3.26(m，2H)，3.07(s，3H)，2.94(t，2H，J＝7.2Hz)，2.43(m，1H)，2.16(m，4H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ162.2，161.2，156.6，156.3，155.5，134.7，134.0，125.6，121.9，116.9，115.9，110.7，98.4，64.2，62.8，53.6，37.0，24.1，22.7，18.9，18.8.

实施例42：N-甲基-3-[5-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]丙酰胺盐酸盐

向3-[5-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]丙酸甲酯(330mg，0.79mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液添加40重量％的甲基胺的H₂O(2.7mL，31.6mmol)溶液。混合物在120℃下加热12h、冷却并浓缩。将残留物溶于水并用CH₂Cl₂萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过SiO₂柱色谱(EtOAc/己烷 2∶1)纯化得到N-甲基-3-[5-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]丙酰胺(217mg，66％)。

在0℃下，向上述中间体(200mg，0.48mmol)的MeOH(20mL)溶液添加2M无水HCl的乙醚(10mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌7h，然后真空浓缩。残留物通过HPLC纯化，洗脱液被浓缩。在0℃下，向得到的三氟乙酸盐的MeOH(24mL)溶液添加2M无水HCl的乙醚(2.4mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1h，然后真空浓缩得到盐酸盐(120mg)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ9.06(s，1H)，8.86(s，1H)，8.74(s，1H)，7.28(s，1H)，5.01(m，1H)，4.78(dd，1H，J＝10.8，6.0Hz)，4.70(dd，1H，J＝11.2，2.8Hz)，4.15(t，2H，J＝8.4Hz)，3.09(t，2H，J＝7.2Hz)，2.70(m，7H).¹³C NMR(CD₃OD，100MHz)δ178.0，165.8，164.4，158.7，133.4，132.4，129.8，129.2，106.0，70.1，60.2，45.0，34.5，26.7，23.2，21.9.

实施例43：3-[5-[5-[2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]-1-(1-吡咯烷基)-1-丙酮盐酸盐

向3-[5-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]丙酸甲酯(210mg，0.5mmol)添加吡咯烷(1.2mL，15mmol)。混合物在100℃加热12h，冷却并浓缩。将残留物溶解于水并用CH₂Cl₂萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过SiO₂柱色谱(EtOAc/己烷 1∶1)纯化得到3-[5-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-异噁唑基]-1-(1-吡咯烷基)-1-丙酮(230mg，99％)。

在0℃下，向该中间体(230mg，0.50mmol)的MeOH(16mL)溶液添加2M无水HCl的乙醚(8mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌12h，然后真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化得到盐酸盐(182mg)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ9.05(s，1H)，8.85(s，1H)，8.71(s，1H)，7.28(br s，1H)，4.99(m，1H)，4.75(m，1H)，4.70(m，1H)，4.14(t，2H，J＝7.2Hz)，3.56(m，2H)，3.44(m，2H)，3.10(m，2H)，2.85(m，2H)，2.73(m，2H)，1.99(m，2H)，1.90(m，2H).¹³C NMR(CD₃OD，100MHz)δ172.3，166.2，164.3，158.7，133.7，132.5，129.8，129.0，106.3，70.2，60.3，48.2，47.3，45.1，33.1，27.1，25.5，22.6，21.9.分析计算为C₁₉H₂₄N₄O₃·2.55HCl·1.2H₂O：C，48.45；H，6.20；N，11.89；Cl，19.19.测量值：C，48.60；H，6.00；N，11.89；Cl，19.19.

实施例44：7-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷

7-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-7-氮杂双环 [2.2.1]庚烷

三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.0mg，10μmol，0.02当量)和2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(8.1mg，20μmol，0.04当量)在具有侧颈、配有冷凝管的25mL圆底烧瓶中溶于无水二噁烷(2mL)。添加叔丁醇钠(135mg，1.4mmol，2.8当量)，用Ar气氛交换(3次)。混合物在80℃搅拌30min。通过注射器添加7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(Ace Synthesis LLC，21-G Olympia Ave.，Suite 30，Woburn，MA 01801；80mg，0.60mmol，1.2当量)和3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(172mg，0.50mmol)的无水二噁烷(2mL)和DMF(0.5mL)的溶液。混合物在100℃搅拌40h并冷至室温。添加水(20mL)，将产物萃取入EtOAc(2×25mL)。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，Na₂SO₄干燥，并浓缩。残留物在硅胶柱(20×1.0cm，EtOAc)上色谱分离得到粗产物，粗产物通过制备型HPLC(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，梯度为40min内20％至100％CH₃CN水溶液，然后100％CH₃CN持续20min；t_R 24.8-26.4min)纯化得到无色油状物(59mg，33％)。[α]₅₄₆-68.1；[α]₅₈₉-57.0(c 16.2g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.90(s，1H)，7.79(d，1H，J＝1.8Hz)，6.73(t，1H，J＝2.3Hz)，4.53-4.45(m，1H)，4.29(dd，1H，J＝9.6，5.0Hz)，4.19(五重峰，2H，J＝2.4Hz)，4.12(dd，1H，J＝9.6，2.8Hz)，3.94-3.85(m，2H)，2.40-2.22(m，2H)，1.86-1.74(m，4H)，1.50-1.43(m，4H)，1.42(s，9H)；MS(EI)m/z 359(M⁺，22％).

7-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐

CF₃COOH、H₂O和CH₂Cl₂(10∶1∶50，2.44mL)的混合物被添加至含有7-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(90mg，0.25mmol)的15mL圆底烧瓶。烧瓶用玻璃塞盖住，反应物在室温下搅拌14h。反应混合物用旋转蒸发仪浓缩(浴温至35℃)并使用油泵进一步干燥(40℃)。将残留物溶解于水(2mL)并冻干得到三氟乙酸盐(161mg，95％)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.12(d，1H，J＝2.3Hz)，7.95(d，1H，J＝2.3Hz)，7.61(t，1H，J＝2.3Hz)，4.96-4.90(m，1H)，4.56-4.43(m，4H)，4.17-4.03(m，2H)，2.76-2.59(m，2H)，1.90-1.75(m，4H)，1.69-1.55(m，4H)；MS(EI)m/z 259(游离碱的M⁺，1.6％).分析计算为C₁₅H₂₁N₃O·3.63CF₃COOH·0.13H₂O(FW 675.6)：C，39.57；H，3.71；N，6.22；F，30.62.测量值：C，39.57；H，3.77；N，6.32；F 30.64.

实施例45：3-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷

钯催化剂A根据下述路线制备(Biscoe，M.R.；Fors，B.P.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2008，130，6686-6687)：

3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.2.1] 辛烷

钯催化剂A(6.2mg，7.5μmol，83mequiv.)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(Xphos，3.7mg，7.5μmol，83mequiv.)、叔丁醇钠(206mg，2.1mmol，2.8当量)、3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(268mg，0.75mmol)和3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(ArkèOrganics srl，Zona Industriale della Botte No.4,56012 Fomacette(PI)，Italy；133mg，0.90mmol，1.2当量)被装入带有侧颈的25mL圆底烧瓶。烧瓶配有搅拌棒、冷凝管和橡胶隔板。用Ar气氛交换(3次)，通过注射器添加无水二噁烷(3mL)。混合物在100℃下搅拌5h，然后冷至室温。添加水以猝灭反应。产物被萃取入EtOAc(40mL)。有机相用盐水(10mL)洗涤，Na₂SO₄干燥，并浓缩。残留物通过柱色谱(SiO₂，25×2.5cm，EtOAc)纯化得到粗产物，粗产物通过制备型HPLC(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，梯度为40min内20％至100％CH₃CN水溶液，然后100％CH₃CN持续20min；t_R 32.6-36.9min)进一步纯化得到标题化合物的淡黄色油状物(198mg，65％).MS(EI)m/z 387(M⁺，16％)。

3-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐

CF₃COOH、H₂O和CH₂Cl₂(10∶1∶50，6.1mL)的混合物被添加至含有3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(182mg，446μmol)的15mL圆底烧瓶。烧瓶用玻璃塞盖住，反应物在室温下搅拌14h。反应混合物用旋转蒸发仪浓缩(浴温至35℃)并使用油泵进一步干燥(40℃)。残留物通过制备型HPLC(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速4.9mL/min，8％CH₃CN水溶液10min，随后梯度为8％至25％持续35min，25％至100％持续另外35min，然后100％CH₃CN持续40min，两种溶剂含有0.1体积％CF₃COOH；t_R 48.8-59.5min)纯化得到黄色三氟乙酸盐(260mg，94％)。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.00(d，1H，J＝2.2Hz)，7.89(d，1H，J＝1.9Hz)，7.41(d，1H，J＝2.2Hz)，4.68(dt，1H，J₁＝10.6Hz，J₂＝3.2Hz)，4.38-4.32(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.64(d，2H，J＝11.2Hz)，3.46-3.39(m，2H)，3.06(d，2H，J＝11.2Hz)，2.49(s，br，2H)，2.36-2.27(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.72(s，br，2H)，1.65(d，2H，J＝7.7Hz)；MS(EI)m/z 287(游离碱的M⁺，0.8％).分析计算为C₁₇H₂₅N₃O·2.93CF₃COOH(FW 621.5)：C，44.18；H，4.53；N，6.76；F，26.87.测量值：C，44.20；H，4.44；N，6.73；F，26.89.

实施例46：3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

3-氮杂双环[3.1.0]己烷

向50mL圆底烧瓶中的3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(Anichem，Inc.，195 Black Horse Lane，North Brunswick，NJ 08902；3.78g，31.5mmol)添加二乙醇胺(10.0g，94.5mmol，3.0当量)。烧瓶配有搅拌棒和短路径蒸馏头，25mL圆底烧瓶作为接收器。混合物用50mL加热罩(30％功率，蒸汽温度的温度计读数＜30℃)在减压下(膈膜泵，约14托)加热。接收器用干冰/丙酮浴冷却。液滴在烧瓶壁上冷凝，蒸馏头伸入接收器，通过空气加热枪温和加热直至不再观察到进一步的冷凝物。收集的冰样固体被加热至室温而得到无色液体。添加小部分CaH₂，直至不再形成更多气泡。在可见的气体逸出停止后，烧瓶被塞紧并在室温静置过夜。干燥的胺使用与上述相同的装置蒸馏入用干冰/丙酮冷却的10mL圆底烧瓶，得到挥发性的无色油状物(2.41g，92％)。密度0.94g/mL。

3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷

三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(366mg，0.40mmol，0.02当量)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，716mg，1.2μmol，0.06当量)、叔丁醇钠(2.35g，24mmol，1.2当量)和3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(6.86g，20mmol)被装入350mL Chemglass压力瓶。添加干燥甲苯(150mL)，悬浮液用Ar清洗5min。通过注射器一次性添加3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.75g，21mmol，1.05当量)。管被密封，混合物在85℃下搅拌20h，并冷却至室温。通过添加水(100mL)来猝灭反应，产物被萃取入EtOAc(3×100mL)。合并的有机相被浓缩，残留物通过柱色谱(SiO₂，38×3.8cm，EtOAc/己烷 3∶1)纯化得到粗胺化产物，粗胺化产物分19份通过制备型HPLC纯化(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，梯度为40min内20％至100％CH₃CN水溶液，然后100％CH₃CN持续20min；t_R 24.1-27.2min)得到无色油状物(6.00g，87％)。[α]₅₄₆-76.4；[α]₅₈₉-64.5(c 8.30g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.69(d，1H，J＝2.3Hz)，7.62(d，1H，J＝2.3Hz)，6.37(t，1H，J＝2.3Hz)，4.53-4.46(m，1H)，4.29(dd，1H，J＝9.6，5.0Hz)，4.12(dd，1H，J＝10.1，2.8Hz)，3.94-3.85(m，2H)，3.51(d，2H，J＝8.7Hz)，3.27(d，2H，J＝8.2Hz)，2.39-2.22(m，2H)，1.76-1.63(m，2H)1.42(s，9H)，0.75(td，1H，J＝7.8，4.6Hz)，0.32(q，1H，J＝4.6Hz).MS(EI)m/z 345(M⁺，36％)，289(11％)，288(21％)，189(22％)，177(43％)，176(72％)，175(51％)，113(21％)，70(20％)，57(94％)，56(40％)，41(100％).

3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷

CF₃COOH、H₂O和CH₂Cl₂(10∶1∶40，153mL)的混合物被添加至含有3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6.00g，15.8mmol)的250mL圆底烧瓶。烧瓶用玻璃塞盖住，反应物在室温下搅拌14h。反应混合物用旋转蒸发仪浓缩(浴温至35℃)并使用油泵进一步干燥(35℃)。将残留物溶解于水(30mL)和THF(100mL)。混合物在冰浴中搅拌。滴加NaOH水溶液(5N，大约20mL)以调节溶液pH至10(通过在pH试纸上点样几μL溶液来监测)。经30min滴加氯甲酸苄基酯(4.9mL，31.6mmol，2.0当量)。添加过程中，通过逐渐添加5N NaOH溶液(大约20mL)使溶液pH保持在9和10之间。在添加结束时调节溶液pH至10。移除冰浴，混合物在室温搅拌18h。产物被萃取入EtOAc(150+2x100mL)。浓缩合并的有机相，残留物通过柱色谱(SiO₂，25×3.8cm，EtOAc/己烷 3∶1)纯化得到无色油状产物(4.00g，67％)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ7.68(br s，1H)，7.63(s，1H)，7.38-7.26(m，5H)，6.40(br s，1H)，5.13(s，1H，J＝12.2Hz)，5.09(s，1H，J＝8.8Hz)，4.65-4.58(m，1H)，4.50-4.23(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.51(d，2H，J＝8.8Hz)，3.40(d，1H，J＝8.3Hz)，2.47-2.32(m，2H)，1.70(t，2H，J＝3.4Hz)，0.79(td，1H，J＝7.6，4.9Hz)，0.33(q，1H，J＝3.8Hz).MS(EI)m/z 379(M⁺，10％)，288(1.9％)，177(4.8％)，176(9.1％)，175(11％)，148(5.0％)，91(100％)。第二轮产物在室温静置固化；mp 80-81.5℃。

3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷L-酒石酸盐

向100mL圆底烧瓶中的3-[5-[[1-(苄氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(395mg，1.04mmol)的甲醇(30mL)溶液添加L-酒石酸(156mg，1.04mmol)和10％碳载钯(40mg)。用H₂气氛交换(3次)，混合物在H₂(1bar)下搅拌3h。混合物经棉塞过滤，滤液被浓缩。残留物在室温使用油泵进一步干燥得到易碎的棕色泡沫产物(404mg，91％)。分析计算为C₁₄H₁₉N₃O·1.09C₆H₄O₆·1.06H₂O(FW 428.0)：C，51.52；H，6.51；N，9.82.测量值：C，51.61；H，6.60；N，9.72.

3-[5-[(2(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸盐

CF₃COOH、H₂O和CH₂Cl₂(10∶1∶50，2.44mL)的混合物被添加至含有3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(74mg，214μmol)的15mL圆底烧瓶。烧瓶用玻璃塞盖住，反应物在室温搅拌14h。反应混合物用旋转蒸发仪浓缩(浴温至35℃)并使用油泵进一步干燥(40℃)。将残留物溶解于水(2mL)并冻干得到三氟乙酸盐(116mg，92％)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.75(d，1H，J＝1.8Hz)，7.17(t，1H，J＝2.1Hz)，4.98-4.90(m，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.17-4.03(m，2H)，3.60(d，2H，J＝9.6Hz)，3.47(d，2H，J＝9.6Hz)，2.76-2.60(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，0.89(td，1H，J＝7.8，5.0Hz)，0.32(q，1H，J＝4.3Hz).MS(EI)m/z 245(游离碱的M⁺，14％).分析计算为C₁₄H₁₉N₃O·2.96CF₃COOH·0.36H₂O(FW 589.3)：C，40.60；H，3.88；N，7.13；F，28.63.测量值：C，40.59；H，3.64；N，7.07；F 28.60.

实施例47：3-[5-[(2(R)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷

三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.0mg，10μmol，0.02当量)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，18mg，30μmol，0.06当量)、叔丁醇钠(59mg，0.60mmol，1.2当量)和3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲氧基]吡啶(172mg，0.50mmol)被装入带有螺旋帽的10mL可重复密封管。添加干燥甲苯(2mL)，悬浮液用Ar清洗5min。通过注射器一次性添加3-氮杂双环[3.1.0]己烷(49μL，0.55mmol，1.1当量)。管被密封，混合物在90℃搅拌18h，冷至室温，通过柱色谱(SiO₂，25×1.0cm，EtOAc/己烷 3∶1)分离。粗产物通过制备型HPLC(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速12.5mL/min，梯度为40min内20％至100％CH₃CN水溶液，然后100％CH₃CN持续20min；t_R 24.3-26.5min)纯化得到淡黄色油状物(141mg，82％)。[α]₅₄₆+78.7；[α]₅₈₉+66.6(c 4.70g/L，EtOAc).¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，6.41(s，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.35-4.27(m，1H)，4.14(dd，1H，J＝9.9，2.7Hz)，3.95-3.86(m，2H)，3.52(d，2H，J＝8.9Hz)，3.30(d，2H，J＝8.5Hz)，2.41-2.25(m，2H)，1.69(t，2H，J＝3.9Hz)1.44(s，9H)，0.77(td，1H，J＝7.8，5.1Hz)，0.34(q，1H，J＝4.2Hz).MS(EI)m/z 345(M⁺，33％).

3-[5-[(2(R)-氮杂环丁烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸盐

CF₃COOH、H₂O和CH₂Cl₂(10∶1∶40，4.11mL)的混合物被添加至含有3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-氮杂环丁烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(131mg，379μmol)的15mL圆底烧瓶。烧瓶用玻璃塞盖住，反应物在室温下搅拌14h。反应混合物用旋转蒸发仪浓缩(浴温至35℃)并使用油泵进一步干燥(30℃)。将残留物溶解于水(1.5mL)并冻干得到三氟乙酸盐的黄色油状物(240mg，99％)。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ7.87(s，1H)，7.77(d，1H，J＝1.9Hz)，7.20(d，1H，J＝1.8Hz)，4.92-4.85(m，1H)，4.58-4.49(m，2H)，4.18-4.07(m，2H)，3.63(d，2H，J＝9.8Hz)，3.49(d，2H，J＝9.4Hz)，2.78-2.63(m，2H)，1.86(t，2H，J＝3.6Hz)，0.92(td，1H，J＝7.5，5.0Hz)，0.29(q，1H，J＝4.2Hz).MS(EI)m/z 245(M⁺，27％).分析计算为C₁₄H₁₉N₃O·3.33CF₃COOH·0.73H₂O：C，38.88；H，3.76；N，6.58；F，29.74.测量值：C，38.93；H，3.71；N，6.53；F，29.69).

实施例48：3-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷

钯催化剂A(参见实施例45；6.2mg，7.5μmol，0.1当量)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(Xphos，3.7mg，7.5μmol，0.1当量)、叔丁醇钠(206mg，2.1mmol，2.8当量)、3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(268mg，0.75mmol)和3-氮杂双环[2.1.0]己烷盐酸盐(108mg，0.90mmol，1.2当量)被装入带有侧颈的25mL圆底烧瓶。烧瓶配有搅拌棒、冷凝管和橡胶隔板。用Ar气氛交换(3次)，通过注射器添加无水二噁烷(3mL)。混合物在100℃搅拌5h并冷至室温。添加水(10mL)以猝灭反应。产物用EtOAc(40mL)萃取。有机相用盐水(10mL)洗涤，Na₂SO₄干燥，并浓缩。残留物通过柱色谱(SiO₂，25×2.5cm，EtOAc)纯化得到粗产物，粗产物通过制备型HPLC(Supelco Discovery C₁₈，250×21.2mm，5μm粒径，在270nm处进行UV检测，流速4.9mL/min，20％乙腈水溶液持续10min，随后梯度为80min内20％至100％，然后100％乙腈持续30min；t_R 72.0-79.2min)纯化得到淡黄色油状产物(119mg，44％).MS(EI)m/z 359(M⁺，16％).3-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸盐

CF₃COOH、H₂O和CH₂Cl₂(10∶1∶50，6.1mL)的混合物被添加至含有3-[5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(159mg，443μmol)的15mL圆底烧瓶。烧瓶用玻璃塞盖住，反应物在室温下搅拌14h。反应混合物用旋转蒸发仪浓缩(浴温至35℃)并使用油泵进一步干燥(40℃)。将残留物溶解于水(1mL)并冻干得到三氟乙酸盐(299mg，92％)。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ7.83(s，1H)，7.76(d，1H，J＝1.5Hz)，7.15(s，1H)，4.54(dd，1H，J＝10.7，3.4Hz)，4.35(dd，1H，J＝10.6，8.2Hz)，4.14-4.08(m，1H)，3.62(d，2H，J＝9.8Hz)，3.49(d，2H，J＝9.3Hz)，3.45-3.40(m，2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.88-1.83(m，2H)，0.91(dd，1H，J＝12.9，7.7Hz)，0.28(q，1H，J＝4.4Hz).分析计算为C₁₅H₂₁N₃O·3.65CF₃COOH(FW 675.5)：C，39.65；H，3.68；N，6.22；F，30.80.测量值：C，39.77；H，3.68；N，6.36；F，30.97.

实施例49：3-(1-二氢吲哚基)-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-(1-二氢吲哚基)吡啶

向3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(70mg，0.20mmol)和二氢吲哚(25μL，0.22mmol，1.1当量)的无水甲苯(2mL)溶液依次添加叔丁醇钠(29mg，0.3mmol，1.5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.7mg，4.0μmol，0.02当量)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；6.9mg，12μmol，0.06当量)。混合物被脱气并用Ar清洗(3个循环)，然后温至98-100℃ 4h。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，溶液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。残留物通过柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/EtOAc 4∶1，然后1∶1)纯化。获得亮黄色油状的产物(71mg，90％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20-7.00(m，4H)，6.79(t，1H，J＝6.8Hz)，4.11(m，2H)，3.90-3.86(m，3H)，3.41(m，2H)，3.13(t，2H，J＝8.4Hz)，2.02(m，3H)，1.86(m，1H)，1.46(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ155.6，146.0，141.4，132.1，131.5，130.1，129.1，127.3，125.3，120.0，109.4，108.7，68.5，56.1，51.9，47.1，46.8，28.9，28.6，28.2，24.0.

3-(1-二氢吲哚基)-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶盐酸盐

在室温Ar下，向3-[[N-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-(1-二氢吲哚基)吡啶(71mg，0.18mmol)的MeOH(0.2mL)溶液添加2N无水HCl/醚(1mL)。混合物在室温下搅拌过夜。在溶剂蒸发后，将残留物溶解于去离子水。水溶液用EtOAc洗涤两次，然后经棉塞过滤。在35℃减压下除去水。从水冷冻干燥之后，获得黄色固体的盐酸盐(71mg)。[α]²⁰ _D+7.0(c 1.0g/L，MeOH).¹H NMR(D₂O，400MHz)δ7.97(s，1H)，7.83(s，1H)，7.41(s，1H)，7.12(d，1H，J＝7.2Hz)，7.05(m，2H)，6.82(t，1H，J＝7.2Hz)，4.45(dd，1H，J＝3.2Hz，J＝10.4Hz)，4.31(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝10.4Hz)，4.15(m，1H)，3.78(t，2H，J＝8.4Hz)，3.45(t，2H，J＝7.2Hz)，3.01(t，2H，J＝8.4Hz)，2.32(m，1H)，2.14(m，2H)，1.97(m，1H).¹³C NMR(D₂O，100MHz)δ156.2，142.5，141.9，132.2，126.7，125.3，121.9，121.5，118.2，114.2，109.6，67.3，58.1，51.0，45.6，26.6，25.5，23.0.HRMS(ESI)C₁₈H₂₂N₃O(M+H⁺)m/z计算值296.1763，测量值296.1758。分析计算为C₁₈H₂₁N₃O·3.0HCl·0.1H₂O：C，53.18；H，6.00；N，10.34；Cl，26.16.测量值：C，53.27；H，6.18；N，10.26；Cl，26.03.

实施例50：3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 吡啶

向3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(89mg，0.25mmol)和异吲哚啉(31μL，0.28mmol，1.1当量)的无水甲苯(2mL)溶液依次添加叔丁醇钠(36mg，0.38mmol，1.5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.6mg，5.0μmol，0.02当量)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；8.7mg，15μmol，0.06当量)。混合物被脱气并用Ar清洗(3个循环)，然后温至98-100℃4h。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，溶液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。残留物通过柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/EtOAc 4∶1，然后3∶2)纯化。获得浅黄色油状产物(67mg)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.73(m，2H)，7.27(m，4H)，6.63-6.41(m，1H)，4.85(s，4H)，4.10(m，2H)，3.96(m，1H)，3.41(m，2H)，2.02(m，3H)，1.85(m，1H)，1.47(s，9H).

3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶盐酸盐

在室温Ar下，向3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)吡啶(266mg，0.67mmol)的MeOH(0.5mL)溶液添加2N无水HCl/醚(2mL)。混合物在室温下搅拌过夜。在溶剂蒸发后，将残留物溶解于去离子水。水溶液用EtOAc洗涤两次，然后经棉塞过滤。在35℃减压下除去水。残留物通过HPLC(柱：ACE AQ，150x 21.2mm；在254和280nm检测UV；流速10.0mL/min；25min内0-50％CH₃CN水溶液[都含有0.05体积％的CF₃COOH]，然后100％另外5min；t_R 17.5-20.0min)纯化得到三氟乙酸盐(178mg)。该盐(61mg)用PL-HCO3MP阴离子交换树脂(Polymer Laboratories)在MeOH中处理得到游离胺，该游离胺溶解于MeOH(0.2mL)并再次用2N无水HCl/醚(1mL)在室温Ar保护下处理。混合物在室温下搅拌过夜。在溶剂蒸发后，将残留物溶解于去离子水。溶液经棉塞过滤，在35℃减压下除去水。从水冷冻干燥之后，获得灰色固体的盐酸盐(49mg)。[α]²⁰ _D+1.1(c 0.90g/L，MeOH).¹H NMR(D₂O，400MHz)δ7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.17(m，4H)，6.83(s，1H)，4.38(m，1H)，4.22(m，5H)，4.10(m，1H)，3.46(t，2H，J＝7.2Hz)，2.33(m，1H)，2.18(m，2H)，1.98(m，1H).¹³C NMR(D₂O，100MHz)δ157.3，156.1，144.9，134.9，127.2，122.0，115.9，109.8，67.0，58.1，52.9，45.6，25.4，23.0.HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₂N₃O(M+H⁺)m/z296.1763，测量值296.1761.分析计算为C₁₈H₂₁N₃O·2.9HCl·0.2H₂O：C，53.42；H，6.05；N，10.38；Cl，25.40.测量值：C，53.56；H，6.22；N，10.31，Cl，25.48.

实施例51：3-[4-[2-(苄氧基)乙基]-1-哌啶基]-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶的合成

1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(苄氧基)乙基]哌啶

1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-羟基乙基)哌啶(5.03g，22.0mmol)的无水THF(73mL)溶液被冷却至0℃，一次性添加NaH(油中60％分散体，1.85g，44mmol，2当量)。通过在室温N₂下搅拌2h而形成醇盐，然后添加苄基溴(3.9mL，33mmol，1.5当量)和四-n-丁基碘化铵(0.81g，2.2mmol，0.1当量)。混合物在室温搅拌20h。此时，TLC(SiO₂，EtOAc/己烷 1∶1)指示醇(R_f约0.3)基本上完全转化为苄基醚(R_f约0.88)。添加饱和NH₄Cl水溶液，将产物萃取入EtOAc。有机层经MgSO₄干燥并浓缩。残留物经SiO₂(EtOAc/己烷，EtOAc比例从5％逐步增加至10％、30％和最终50％)色谱分离。非极性和极性杂质的混合级分被再次色谱分离。总之，蒸发后获得5.7g(81％)苄基醚。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.48-7.20(m，5H)，4.45(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.46(t，2H，J＝6.0Hz)，2.64(m，2H)，1.61-1.50(m，5H)，1.43(s，9H)，1.18-1.07(m，2H).

4-[2-(苄氧基)乙基]哌啶

在0℃、N₂下向1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(苄氧基)乙基)]哌啶(4.15g，13.0mmol)的CH₂Cl₂(45mL)溶液滴加三氟乙酸(11.5mL)。溶液在室温下搅拌过夜。在蒸发后，混合物溶解于水，溶液用己烷洗涤，然后用饱和NaHCO₃水溶液碱化。混合物用EtOAc萃取3次，合并的有机相经Na₂SO₄干燥并蒸发得到无色固体产物(2.70g，95％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.8(br，1H)，7.38-7.13(m，5H)，4.49(s，2H)，5.31(t，2H，J＝6.0Hz)，3.36(m，2H)，2.82(m，2H)，1.86-1.74(m，3H)，1.63-1.46(m，4H).MS(EI)m/z 220(M+H⁺，0.4％)，218(M⁺-H，0.9％)，128(100％)，112(20％)，91(64％)，84(17％)，82(25％)，65(13％).

3-[4-[2-(苄氧基)乙基]-1-哌啶基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶

向3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(72mg，0.20mmol)和4-[2-(苄氧基)乙基]哌啶(44mg，0.20mmol)在无水甲苯(2.0mL)中的混合物依次添加叔丁醇钠(29mg，0.30mmol，1.5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.7mg，4.0μmol，0.02当量)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；6.9mg，12μmol，0.06当量)。混合物被脱气并用Ar清洗(3个循环)，然后温至98-100℃4h。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。溶液经Na₂SO₄干燥并蒸发，残留物通过柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/EtOAc 4∶1，随后CH₂Cl₂/MeOH 10∶1)纯化以回收首先未反应的3-溴-5-[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(14mg)和随后3-[4-[2-(苄氧基)乙基]-1-哌啶基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(67mg，85％)的浅黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.91-7.78(m，2H)，7.37-7.21(m，5H)，6.86-6.68(m，1H)，4.51(s，2H)，4.15(m，2H)，3.93-3.82(m，1H)，3.67(m，2H)，3.54(t，2H，J＝6.0Hz)，3.41(m，2H)，2.74(m，2H)，2.02-1.83(m，4H)，1.80-1.62(m，2H)，1.61-1.58(m，3H)，1.47(s，9H)，1.38-1.26(m，2H).

3-[4-[2-(苄氧基)乙基]-1-哌啶基]-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶盐酸盐

在室温Ar下，向3-[4-[2-(苄氧基)乙基]-1-哌啶基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(120mg，0.24mmol)的MeOH(0.5mL)溶液添加2N无水HCl/醚(2mL)。混合物在室温下搅拌过夜。在溶剂蒸发后，将残留物溶解于去离子水。水溶液用EtOAc洗涤3次，然后经棉塞过滤。在35℃减压下除去水，残留物通过制备型HPLC(ACEAQ 150x 21.2mm；在254和280nm检测UV；流速10.0mL/min；25min内0-50％CH₃CN水溶液[都含有0.05体积％的CF₃COOH]，然后100％另外5min；t_R 12.8-19.4min)纯化以在蒸发后获得三氟乙酸盐(131mg)。该盐用PL-HCO3MP阴离子交换树脂(Polymer Laboratories)在MeOH中处理得到游离胺，该游离胺溶解于MeOH(0.5mL)并再次用2N无水HCl/醚(2mL)在室温Ar保护下处理。混合物在室温下搅拌过夜。在溶剂蒸发后，将残留物溶解于去离子水(约25mL)。溶液经棉塞过滤，在35℃减压下除去水。从水冷冻干燥之后，获得黄色玻璃状的盐酸盐(103mg)。[α]²⁰ _D+1.8(c 0.555g/L，MeOH).¹H NMR(D₂O，400MHz)δ7.89(s，1H)，6.67(s，1H)，7.32(s，1H)，7.26-7.18(m，5H)，4.49(m，3H)，4.37(m，1H)，4.17(m，1H)，3.63(m，2H)，3.44(t，2H，J＝6.8Hz)，3.27(t，2H，J＝6.8Hz)，2.82(m，2H)，2.16-2.13(m，1H)，2.02-1.93(m，2H)，1.90-1.79(m，1H)，1.60(m，2H)，1.42(m，1H)，1.38(m，2H)，1.11(m，2H).¹³CNMR(D₂O，100MHz)δ156.4，148.8，137.0，128.2，128.0，127.7，121.8，117.3，114.3，72.0，67.2，58.1，47.5，45.6，34.5，31.2，30.0，25.4，23.0.HRMS(ESI)C₂₄H₃₄N₃O₂(M+H⁺)m/z计算值396.2651，测量值396.2637.分析计算为C₂₄H₃₃N₃O₂·3.0HCl·0.85H₂O：C，55.41；H，7.30；N，8.08；Cl，20.44.测量值：C，55.64；H，7.57；N，8.21；Cl，20.43。

实施例52：3-[4-[2-(3-吡啶基甲氧基)乙基]-1-哌啶基]-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶

1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(3-吡啶基甲氧基)乙基]哌啶

1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-羟基乙基)哌啶(459mg，2.0mmol)的无水DMF(10mL)溶液被冷却至0℃，一次性添加NaH(油中60％分散体，200mg，5mmol，2.5当量)。通过在室温N₂下搅拌2h而形成醇盐，然后添加3-吡啶甲基氯盐酸盐(345mg，2.1mmol，1.05当量)和四-n-丁基碘化铵(7.4mg，20μmol，0.01当量)。混合物被温至80℃并在该温度下搅拌4h。在冷却至室温后，添加H₂O，产物被萃取入EtOAc。有机层经MgSO₄干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(SiO₂，EtOAc/己烷 1∶1)纯化而在蒸发后得到无色油状物1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(3-吡啶基甲氧基)乙基]哌啶(574mg，80％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.39(s，1H)，8.33(d，1H，J＝4.8Hz)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.11(m，1H)，4.71(s，2H)，3.89(m，2H)，3.46(t，2H，J＝6.4Hz)，2.74(m，2H)，1.44(m，3H)，1.31(m，2H)，1.24(s，9H)，0.88(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ154.6，149.1，149.0，136.2，133.2，123.5，78.9，59.2，42.8，39.0，32.3，31.9，28.2.

4-[2-(3-吡啶基甲氧基)乙基]哌啶

向1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(3-吡啶基甲氧基1)乙基]哌啶(413mg，1.29mmol)的二噁烷(0.2mL)溶液添加4N HCl/二噁烷(1mL，4.0mmol)。溶液被搅拌过夜。在蒸发后，将残留物溶解于去离子水。使用EtOAc洗涤水层，然后调节pH至约9-10。水层用CH₂Cl₂萃取3次，合并的有机相经Na₂SO₄干燥。在蒸发后，获得无色油状4-[2-(3-吡啶基甲氧基)乙基]哌啶(100mg，35％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.40(m，2H)，7.53(d，1H，J＝7.6Hz)，7.14(m，1H)，4.37(s，2H)，3.40(t，2H，J＝6.0Hz)，2.91(d，2H，J＝12.0Hz)，2.45(t，2H，J＝11.6Hz)，2.27(s，1H)，1.52(d，2H，J＝12.4Hz)，1.43(m，3H)，1.01(m，2H).

3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-[4-[2-(3-吡啶基甲氧基)乙基]-1-哌啶基]吡啶

向3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(R)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(147mg，0.41mmol)and 4-[2-(3-吡啶基甲氧基)乙基]哌啶(99.8mg，0.45mmol，1.1当量)的无水甲苯(2mL)溶液依次添加叔丁醇钾(75mg，0.61mmol，1.5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.5mg，8.0μmol，0.02当量)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；14.3mg，24μmol，0.06当量)。混合物被脱气并用Ar清洗(3个循环)，然后通过在Ar下微波辐射而加热。130℃反应30-40分钟后，混合物被冷至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。溶液经Na₂SO₄干燥并蒸发，残留物通过柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/EtOAc 4∶1，随后CH₂Cl₂/MeOH 10∶1)纯化。获得浅黄色油状产物(182mg，89％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.56(br，2H)，7.80(m，3H)，7.46(m，1H)，6.94(m，1H)，4.51(s，2H)，4.12(m，2H)，3.83(m，1H)，3.66(m，2H)，3.54(m，2H)，3.39(m，2H)，2.76(t，2H，J＝11.2Hz)，2.01-1.80(m，5H)，1.63(m，4H)，1.46(s，9H)，1.33(m，2H).

3-[4-[2-(3-吡啶基甲氧基)乙基]-1-哌啶基]-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶盐酸盐

在室温Ar下，向3-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]-5-[4-[2-(3-吡啶基甲氧基)乙基]-1-哌啶基]吡啶(182mg，0.37mmol)的二噁烷(0.2mL)溶液添加4N无水HCl/二噁烷(1mL)。混合物在室温下搅拌过夜。在溶剂蒸发后，将残留物溶解于去离子水。水溶液用EtOAc洗涤两次，然后经棉塞过滤。在35℃减压下除去水。残留物通过HPLC(ACE AQ 150x 21.2mm；在254和280nm检测UV；流速10.0mL/min；30min内8-100％MeOH水溶液[都含有0.1体积％CF₃COOH]，然后100％另外3min；tR 15.8-17.8min)纯化获得三氟盐酸盐。该盐用PL-HCO3MP阴离子交换树脂(Polymer Laboratories)在MeOH中处理得到游离胺，该游离胺溶解于MeOH(0.5mL)并再次用2N无水HCl/醚(2mL)在室温Ar保护下处理。混合物在室温下搅拌过夜。在溶剂蒸发后，将残留物溶解于去离子水。溶液经棉塞过滤后，在35℃减压下除去水。从水冷冻干燥之后，获得黄色玻璃状的产物(53mg)。¹H NMR(D₂O，400MHz)δ8.81(s，1H)，8.77(d，1H，J＝6.0Hz)，8.63(d，1H，J＝8.0Hz)，8.11(dd，1H，J＝6.0，8.0Hz)，8.02(d，1H，J＝2.4Hz)，7.83(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(t，1H，J＝2.0Hz)，4.82(s，2H)，4.55(dd，1H，J＝3.2，11.2Hz)，4.35(dd，1H，J＝7.6，11.2Hz)，4.15(m，1H)，3.85(d，2H，J＝12.8Hz)，3.75(t，2H，J＝6.4Hz)，3.43(t，2H，J＝7.2Hz)，3.04(m，2H)，2.31(m，1H)，2.12(m，2H)，1.97(m，1H)，1.85(d，2H，J＝12.8Hz)，1.70(m，1H)，1.66(m，2H)，1.34(m，2H)；¹³C NMR(D₂O，100MHz)δ156.5，149.1，145.7，140.0，139.4，138.3，126.9，121.9，117.3，114.3，68.4，67.8，67.2，58.1，47.4，45.6，34.5，31.2，30.0，25.4，23.1.

实施例53：3-[3(R)-[3-(苄氧基)丙基]-1-吡咯烷基]-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶

(E)-丁基3-(1H-吡咯-3-基)丙烯酸酯

向n-丁基丙烯酸酯(0.27mL，1.5mmol，0.50当量)、1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯(1.34g，3.00mmol)和过氧苯甲酸叔丁酯(0.56mL，1.5mmol，0.50当量)的乙酸/二噁烷/二甲基亚砜(0.23/0.69/0.08mL)溶液添加乙酸钯(II)(0.05当量)。混合物在35℃搅拌24h，用二乙醚(200mL)和水(20mL)稀释，通过硅藻土塞过滤。有机相被分离并用饱和NaHCO₃溶液(2x 30mL)和水(30mL)洗涤。合并的水层用CH₂Cl₂进一步萃取。合并的有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并真空浓缩。残留物通过柱色谱(SiO₂，EtOAc/石油醚1∶20)纯化得到(E)-丁基3-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]丙烯酸酯(0.70g，67％)的浅黄色油状物。

在室温N₂下，向(E)-丁基3-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]丙烯酸酯(10.0g，28.7mmol)的200mL THF溶液添加四-n-丁基氟化铵三水合物(7.5g，23.8mmol，0.83当量)。溶液在室温搅拌30min，用EtOAc(500mL)稀释并用水(2x 100mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残留物被施加于硅胶柱，用EtOAc/石油醚 1∶5洗脱以得到(E)-丁基3-(1H-吡咯-3-基)丙烯酸酯(4.0g，72％)的浅黄色固体。LC-MS(ESI)m/z 194(M+H⁺)。

3-(1H-吡咯-3-基)丙酸丁酯

向(E)-3-(1H-吡咯-3-基)丙烯酸丁酯(2.0g，10.4mmol)的50mL THF溶液添加Pd(10％于活性炭上；0.50g)。溶液在真空下脱氧，将H₂从气球引入反应烧瓶。该过程重复3次，反应混合物在室温搅拌4h。混合物通过硅藻土过滤，滤液减压蒸发以得到3-(1H-吡咯-3-基)丙酸丁酯(2.0g，99％)的浅黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z 196(M+H⁺).

3-(1H-吡咯-3-基)-1-丙醇

在0℃、N₂下，向3-(1H-吡咯-3-基)丙酸丁酯(14.1g，72.3mmol)的乙醚(400mL)溶液添加LiAlH₄(4.12g，108mmol，1.50当量)。溶液在0℃搅拌2h，反应用饱和NH₄Cl水溶液小心猝灭。得到的溶液用乙醚(3x 150mL)萃取。合并的有机层被干燥并真空浓缩以得到3-(1H-吡咯-3-基)-1-丙醇(8.0g，89％)的浅黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.11(br，1H)，6.76(s，1H)，6.63(s，1H)，6.14(s，1H)，3.73(t，2H，J＝6.6Hz)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，1.85-1.94(m，2H).LC-MS(ESI)m/z 126(M+H⁺).

3-(3-吡咯烷基)-1-丙醇

3-(1H-吡咯-3-基)-1-丙醇(400mg，3.20mmol)的含有40mg氧化铂(IV)的5mL新鲜蒸馏的冰醋酸溶液用H₂气球在35℃下脱氧2h。通过过滤去除催化剂，溶剂被蒸发。残留物被回流加热0.5h，使用4mL 30％NaOH水溶液皂化可能已经形成的乙酸酯。混合物用CH₂Cl₂萃取，有机相被浓缩而获得粗吡咯烷(0.35g，85％)的浅黄色油状物，其可以不经纯化而用于下一步骤。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ3.66(t，2H，J＝6.3Hz)，2.62(dd，1H，J＝7.2，10.5Hz)，2.91-2.99(m，2H)，2.51(dd，1H，J＝7.2，10.8Hz)，1.93-2.15(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.46(t，2H，J＝7.2Hz)，1.37-1.41(m，2H).LC-MS(ESI)m/z 130(M+H⁺).

3-[1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]-1-丙醇

在室温N₂下，向3-(3-吡咯烷基)-1-丙醇(1.60g，12.4mmol)和K₂CO₃(5.0g，36mmol，2.9当量)的THF/H₂O(80/80mL)溶液添加二叔丁基二碳酸酯(3.4mL，14.8mmol，1.2当量)。溶液在室温搅拌16h。加入饱和NH₄Cl水溶液(30mL)。混合物用EtOAc萃取，有机相被真空浓缩。残留物通过柱色谱(SiO₂，EtOAc/石油醚 1∶2)纯化得到浅黄色固体(1.60g，56％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ3.68(t，2H，J＝6.3Hz)，3.57(dd，1H，J＝7.5，10.5Hz)，3.44-3.51(m，1H)，3.22-3.31(m，1H)，2.90(dd，1H，J＝8.7，10.5Hz)，2.09-2.17(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，1.57-1.69(m，3H)，1.49-1.53(m，2H)，1.48(s，9H).LC-MS(ESI)m/z 230(M+H⁺).

3-[3-(苄氧基)丙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

在0℃、N₂下，向3-[1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]-1-丙醇(5.11g，22.3mmol)的无水THF(180mL)溶液添加NaH(0.92g，38mmol，1.7当量)。混合物被温至室温并搅拌约2h。然后，在室温添加苄基溴(3.2mL，26.9mmol，1.2当量)和四-n-丁基溴化铵(0.72g，2.2mmol，0.10当量)。溶液在室温搅拌20h，之后，通过TLC分析(SiO₂，EtOAc/石油醚1∶10)判断反应完全。然后通过添加20mL饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应。产物被萃取到EtOAc(3x 60mL)中，合并的有机层用盐水洗涤。在真空浓缩后，残留物施加到硅胶柱上，使用EtOAc/石油醚1∶20-1∶10洗脱以得到无色油状产物(6.20g，87％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.30-7.37(m，5H)，4.52(s，2H)，3.42-3.57(m，4H)，3.23-3.30(m，1H)，2.89(dd，1H，J＝10.5，8.7Hz)，2.06-2.12(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，1.61-1.69(m，2H)，1.47-1.51(m，3H)，1.48(s，9H).

3(R)-(3-(苄氧基)丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和3(S)-(3-(苄氧基)丙基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯

外消旋酒石酸盐(5.0g)通过制备型超临界流体色谱(柱：Chiralcel OJ-H-SFC，25x 2.1cm，5μm粒径；220nm UV检测；流速40g/min；流动相：CO₂/MeOH 95∶5)分离。获得无色油状的R-异构体[1.8g；t_R 9.90min；[α]_D ²⁶+14.0(c 20g/L，CHCl₃)；对映异构体过量99.5％]和S-异构体[1.8g；t_R 11.48min；[α]_D ²⁶-13.5(c 20g/L，CHCl₃)；对映异构体过量99.0％]。250x 4.6mmChiralcel OJ-H柱上对外消旋酒石酸盐进行的分析型HPLC(EtOH/己烷 8∶92，流速1.0mL/min，210nm UV检测)显示保留时间为7.38和8.45min的两个峰。

个体对映异构体的绝对构型通过从市售1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2(R)-羧酸独立合成右旋异构体((R)-N-Boc-β-脯氨酸)而建立，如下所示。

3(R)-[3-(苄氧基)丙基]吡咯烷

在室温N₂下，向3(R)-[3-(苄氧基)丙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(170mg，0.53mmol)的2mL CH₂Cl₂溶液添加CF₃COOH(0.5mL)。溶液在室温搅拌3h，然后真空浓缩。向残留物添加20mL水，溶液用30mL石油醚洗涤。水层用2M NaHCO₃水溶液调节至pH 8.0。产物被萃取入CH₂Cl₂(3x 40mL)，合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到淡黄色油状的游离胺(115mg，99％)。LC-MS(ESI)m/z 220(M+H⁺).

3-[3(R)-[3-(苄氧基)丙基]-1-吡咯烷基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基] 甲氧基]吡啶

在室温下向3(R)-[3-(苄氧基)丙基]吡咯烷(350mg，1.60mmol)和3-溴-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(627mg，1.76mmol，1.1当量)的10mL无水甲苯溶液依次添加叔丁醇钠(307mg，3.20mmol，2.0当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(99mg，0.10mmol，0.06当量)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，111mg，0.19mmol，0.12当量)。混合物被脱气并用氮气清洗(3循环)，然后加热至98-100℃。4h后，混合物被冷至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥后，溶剂被蒸发，残留物通过柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/EtOAc 8∶1至3∶1)纯化而得到浅黄色油状产物(791mg，63％)。LC-MS(ESI)m/z 496(M+H⁺).

3-[3(R)-[3-(苄氧基)丙基]-1-吡咯烷基]-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶

在0℃、N₂下，向含有3-[3(R)-[3-(苄氧基)丙基]-1-吡咯烷基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(500mg，1.01mmol)的CH₂Cl₂/H₂O(7.5/0.15mL)溶液的25mL圆底烧瓶添加CF₃COOH(1.5mL)。反应混合物在室温搅拌3h。减压蒸发之后，粗产物(500mg)通过制备型HPLC(柱：SunFire Prep C₁₈，150x 19mm，5μm粒径；220和254nm处UV检测；流速20mL/min；流动相：A，0.05％CF₃COOH水溶液；B，甲醇；8min内40-100％B的A溶液，然后1min内回到40％)纯化。洗脱液在减压下部分蒸发(浴30℃)以去除CH₃OH。残留物用饱和NaHCO₃水溶液碱化并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在真空浓缩后，获得游离碱(280mg，70％)的浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.65(s，1H)，7.61(s，1H)，7.37-7.33(m，5H)，6.33(s，1H)，4.54(s，2H)，4.01-3.97(m，2H)，3.69-3.59(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，3.50-3.20(m，4H)，3.09-3.06(m，2H)，2.90(t，1H，J＝6.3Hz)，2.38-2.10(m，2H)，2.03-1.83(m，3H)，1.79-1.51(m，5H).LC-MS(ESI)m/z 396(M+H⁺).

3-[3(R)-[3-(苄氧基)丙基]-1-吡咯烷基]-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶盐酸盐

在N₂下，向3-[3(R)-[3-(苄氧基)丙基]-1-吡咯烷基]-5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]吡啶(210mg，0.53mmol)的甲醇(0.4mL)溶液添加2N盐酸(0.88mL，3.3当量)。混合物在室温下搅拌4h。真空蒸发后，残留物用水(12mL)稀释并冷冻干燥。冻干过程重复三次以获得盐酸盐(250mg)的浅黄色固体。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，7.37-7.27(m，5H)，6.92(s，1H)，4.48(s，2H)，4.47(dd，1H，J＝6.6，9.9Hz)，4.25(dd，1H，J＝7.5，10.5Hz)，4.07-4.03(m，1H)，3.54(t，2H，J＝6.3Hz)，3.45-3.24(m，5H)，2.89(t，1H，J＝8.4Hz)，2.03-1.95(m，5H)，1.91-1.80(m，1H)，1.74-1.51(m，3H)，1.48-1.38(m，2H).LC-MS(ESI)m/z 396(M+H⁺).分析计算为C₂₄H₃₃N₃O₂·2.05HCl·0.6H₂O：C，59.92；H，7.59；N，8.73；Cl，15.11.测量值：C，59.86；H，8.08；N，8.63；Cl，15.57.

实施例54：3-[1-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3(S)-吡咯烷基]-1-丙醇

3-[1-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3(S)-吡咯烷基]-1-丙醇

在带有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中，向3-[3(R)-[3-(苄氧基)丙基]-1-吡咯烷基]-5-[[1-(叔丁氧基羰基)-2(S)-吡咯烷基]甲氧基]吡啶(500mg，1.01mmol)在甲醇/CHCl₃(40/5mL)混合溶剂中的溶液添加10％碳载钯(100mg)。反应混合物在真空下脱氧，然后从置于冷凝管上的气球给入H₂。该过程被重复3次，然后反应混合物在油浴中70℃下搅拌16h。在冷却后，混合物通过硅藻土过滤，滤液被减压蒸发。粗产物(340mg)通过制备型HPLC(柱：SunFire Prep G₁₈，100x 19mm，5μm粒径；220nm UV检测；流速20mL/min；流动相：A，0.05％ CF₃COOH水溶液；B，CH₃OH；7min内15至100％B的A溶液)纯化。洗脱液在减压下部分蒸发(浴30℃)以除去CH₃OH。残留物用饱和NaHCO₃水溶液碱化并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥。在真空浓缩后，获得游离碱(250mg，81％)的浅黄色油状物。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)δ7.54(s，1H)，7.50(s，1H)，6.53(s，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.61(t，2H，J＝6.0Hz)，3.53-3.50(m，2H)，3.35-3.30(m，1H)，3.00-2.94(m，3H)，2.38-2.18(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.71-1.51(m，6H).LC-MS(ESI)m/z 306(M+H⁺).

3-[1-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3(R)-吡咯烷基]-1-丙醇盐酸盐

在N₂下，向3-[1-[5-[(2(S)-吡咯烷基)甲氧基]-3-吡啶基]-3(R)-吡咯烷基]-1-丙醇(120mg，0.39mmol)的甲醇(0.3mL)溶液添加2N盐酸(0.64mL，3.3当量)。反应混合物在室温搅拌4h。在真空蒸发后，残留物用水(12mL)稀释并冷冻干燥。冻干过程重复三次以获得盐酸盐(150mg)的浅黄色固体。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，6.95(s，1H)，4.44(d，1H，J＝10.5Hz)，4.24(t，1H，J＝8.1Hz)，4.06-4.04(m，1H)，3.57-3.26(m，7H)，2.92(t，1H，J＝8.7Hz，1H)，2.32-1.98(m，5H)，1.97-1.83(m，1H)，1.68-1.54(m，5H).LC-MS(ESI)m/z 306(M+H⁺).分析计算为C₁₇H₂₇N₃O₂·2.3HCl·1.0H₂O：C，50.13；H，7.75；N，10.32.测量值：C，50.15；H，7.85；N，10.20.

实施例55：烟碱乙酰胆碱受体配体的体外结合测定

所有结合测定根据 University of North Carolina at Chapel Hill National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Sc

烟碱受体：α2β2、α2β4、α3β2、α3β4、α4β2、α4β4、内源性α4β2。缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.4。膜级分来源：稳定转染的细胞系(例如，HEK293、COS、CHO、NIH3T3)(α2β2、α2β4、α3β2、α3β4、α4β2、α4β4)或大鼠前脑(α4β2)。从Xiao等.Mol Pharm 54(2)：322-333(1998)改编的方案。

实验程序和数据分析

根据化合物的溶解度，待测试化合物的溶液被制备为在测定缓冲液或DMSO中的1-mg/ml贮液。还制备了参考化合物(阳性对照)[(-)-烟碱]的类似贮液。通过系列稀释在测定缓冲液中制备了测试化合物和参考化合物的11种稀释液(5x测定浓度)：0.05nM、0.5nM、1.5nM、5nM、15nM、50nM、150nM、500nM、1.5μM、5μM、50μM(因此，相应的测定浓度范围从10pM至10μM，并且包括其中高至中亲和力配体与放射性配体竞争结合位点的范围内的半对数点)。

放射配体([³H]地棘蛙素)在测定缓冲液中被稀释至2.5nM(五倍测定浓度)。小份(50μ1)放射性配体分布于含有100μl测定缓冲液的96孔板的孔中。然后，添加两份50-μl小份的测试化合物和参考化合物稀释液。

最后，表达重组靶的细胞的粗细胞膜级分(通过收获PBS冲洗的单层、在冷冻的低渗50mM Tris-HCl，pH 7.4中重悬和裂解、以20,000x g离心、倾析上清液并在-80℃储存而从10-cm板制备；通常，一个10-cm板提供足够24个孔的材料)被重悬于3ml冷冻的测定缓冲液并通过26号针头的几次穿越而被匀化，然后每个孔分配50μl。

250-μl反应在室温下避光(以防止光敏配体的光解)孵育4小时，然后使用96孔Brandel收集器，通过快速过滤到预先用0.5％聚乙烯亚胺浸润的Whatman GF/B玻璃纤维滤器上而收集。使用冷冻的标准结合缓冲液进行4次快速500-μl洗涤以减少非特异性结合。将滤器放入6-ml闪烁管并允许干燥过夜。第二天，向每个管添加4ml EcoScint闪烁混合物(National Diagnostics)。将管加帽、标记并通过液体闪烁计数来计数。

代表总放射性配体结合(即，特异性+非特异性结合)的原始数据(dpm)被绘制为竞争剂(即，测试化合物或参考化合物)的摩尔浓度的对数的函数。标准化(即，与缺乏测试化合物或参考化合物时观察到的结合相比的百分比放射性配体结合)原始数据的非线性回归以Prism 4.0(GraphPad)进行，使用描述配体竞争结合放射性配体标记位点的内部三参数对数模型：y＝底+[(顶-底)/(1+10x-logIC₅₀)]

其中底是在10μM参考化合物存在下测量的残留放射性配体结合(即，非特异性结合)，顶是在不存在竞争剂下观察到的总放射性配体结合。因此，从数据估计log IC₅₀(即，减少放射性配体结合50％的配体浓度的对数)并用于通过施加Cheng-Prusoff逼近来获得Ki：

K_i＝IC₅₀/(1+[配体]/K_D)

其中[配体]是测定放射性配体浓度，K_D是靶受体的放射性配体的亲和力常数。

本发明烟碱乙酰胆碱受体配体的K_i值示于表1。

表1

⁺⁺对于受体名称，参见Lucas，R.，等，药理学Reviews，June 1999，51(2)，397-401.

因此，本发明的烟碱乙酰胆碱受体配体证实结合烟碱乙酰胆碱受体。实施例56：烟碱乙酰胆碱受体配体在体外对α-银环蛇毒素非敏感性(α4β2)神经元烟碱受体的亲和力

烟碱乙酰胆碱受体配体对大鼠大脑皮层中α-银环蛇毒素非敏感性烟碱受体的激动剂位点的亲和力根据Cerep SOP No.1A076(Catalog ref.807-n1)所列方法测定。

烟碱受体：α-银环蛇毒素非敏感性中枢烟碱受体(α4β2)。测定缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.4，120mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl₂和2mMCaCl₂。膜级分来源：大鼠大脑皮层的匀浆。从Pabreza等.Mol Pharm 39：9-12(1991)改编的方案。

实验程序和数据分析

大脑皮层膜匀浆(800μg蛋白)与1.5nM[³H]野靛碱在100nM测试化合物不存在或存在下在含有50mM Tris_HCl缓冲液(pH 7.4)的缓冲液中4℃孵育75min，Tris_HCl缓冲液(pH 7.4)含有120mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl₂和2mM CaCl₂。

在10μM烟碱存在下测定非特异性结合。

孵育后，样品在真空下通过预先用0.3％PEI浸润并用冰冷50mM Tris-HCl冲洗几次的玻璃纤维滤器(Filtermat B，Wallac)快速过滤，使用48-样品细胞收集器(Mach II，Tomtec)。滤器被干燥，然后再闪烁计数器(Betaplate 1204，Wallac)中计数放射活性，使用固体闪烁体(Meltilex B/HS，Wallac)。

与受体的特异性配体结合被定义为总结合与10μM烟碱存在下测定的非特异性结合之间的差。

结果表示为在测试化合物存在下获得的对照放射性配体特异性结合的百分比抑制：(100-((测量的特异性结合/对照特异性结合)x 100))。

标准参考化合物是烟碱，其在每个实验中以几个浓度测试以获得计算其IC₅₀的竞争曲线。

其结构出现在实施例2、11、12、14、15c、15d、19、22、24、27、37、41、46、49和51的化合物在100nM浓度时显示高于对照放射性配体特异性结合的50％抑制(59％至100％抑制)。

因此，本发明的烟碱乙酰胆碱受体配体证实结合中枢烟碱乙酰胆碱受体。

实施例57：烟碱乙酰胆碱受体配体对小鼠强制游泳试验的影响

受试者.受试者是从Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME.获得的雄性Balb/cJ小鼠。小鼠以每笼四只圈养在温度、相对湿度和光-暗循环受控的条件下，可以自由获取食物和水。

程序.程序基于之前描述的那些(Porsolt等，1977)。小鼠被单独放入透明玻璃杯(即，15cm高×10cm宽，1L烧杯)，含有12cm深(大约800mL)的23±1℃水。在6min试验中记录动物不动的时间。不动性记录为在水中漂浮的体位。

药物.测试化合物是其结构出现在实施例2、4、8、15c、15d、24、46、49、51中的化合物和舍曲林(一种已知的SSRI抗抑郁剂)。小鼠在开始试验之前30分钟被腹腔内注射(i.p.)。在另外一组实验中，测试化合物在测试开始之前30分钟被口服(p.o.)施用。测试化合物是其结构出现在实施例2、10、12、15c、24、27、46、49、51和52的化合物。

统计.漂浮花费时长通过方差分析(ANOVA)来分析，药物剂量作为受试者间因素，6分钟测试中的不动时间作为独立变量。治疗组和对照组之间的事后比较使用Fisher’s PLSD检验进行。始终使用5％的显著性水平。

表2

小鼠强制游泳试验

每组小鼠数目是10，除了媒介物组是9只小鼠。双星号(^**)标记的结果是显示显著不同于媒介物的那些。

不动时间减少(表2)表明，AMOP-H-OH(下示结构)在强制游泳试验中显示积极作用。参考化合物舍曲林显示与使用AMOP-H-OH观察到的结果非常类似的结果。

表3

小鼠强制游泳试验

所有组具有10只小鼠。双星号(^**)标记的结果是显示显著不同于媒介物的那些。

表4

小鼠强制游泳试验

不动时间减少(表3和表4)表明，其结构示于实施例15c(下示结构)的化合物在强制游泳试验中显示积极作用。

表5

小鼠中强制游泳试验

不动时间减少(表5)表明，实施例2的化合物，具有以下结构的本发明的烟碱乙酰胆碱受体配体在强制游泳试验中显示积极作用。

参考化合物舍曲林显示与使用化合物22观察到的结果非常类似的结果(表5)。

与使用选自水、盐水或2％pharmasolve溶液之一的媒介物相比较，小鼠平均不动时间减少22.0至85.7秒，说明其结构示于实施例2、4、8、15c、15d、24、46、49和51的化合物以10mg/kg剂量(i.p.)在强制游泳试验中显示活性。

在强制游泳试验中，其结构示于实施例2、10、12、24、27、46、49、51和52的化合物被p.o.施用，使用水作为比较的媒介物。在10mg/kg剂量(i.p.)时，与媒介物的平均不动时间相比，这些化合物显示21.2至108.2秒得平均不动时间减少。实施例15c化合物在10mg/kg剂量(i.p.)时与媒介物相比未显示任何不动时间上的改变，而在20mg/kg剂量(p.o.)时与媒介物不动时间相比显示了24.5秒的不动时间减少。

Claims

1.式I的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

其中：

R^viii是-C(O)R^x；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数。

2.式I的化合物及其药学上可接受的衍生物；

其中

Z是C₃-C₆环烷基或C₄-C₆部分未饱和碳环，并且其中Z任选地被C₁-C₃烷基取代；

R₅是C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₁-C₆羟基烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子，前提条件是当Z是C₃-环烷基时R₅不是芳基烷氧基；芳基；联芳基；杂芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；杂芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基；-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基；杂芳基；或4至6元饱和杂环；

其中：

R^viii是-C(O)R^x；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数；

前提条件是当m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，其中R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₃-C₆环烷基或苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；以及

3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是1，2-二取代的环丙基环并且R₅是C₁-C₆羟基烷基。

4.式II的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

Z’是4至6元饱和杂环；5或6元部分未饱和杂环；或具有4至8个碳原子的饱和氮杂双环；和其中Z’通过Z’环中的碳原子或氮原子连接Y；

R₅是C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；C₁-C₆羟基烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子，前提条件是当Z是C₃-环烷基；芳基；联芳基；杂芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；杂芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基；-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基；杂芳基；或4至6元饱和杂环时，R₅不是芳基烷氧基；

或当Z’是5或6元部分未饱和杂环或具有4至8个碳原子的饱和氮杂双环时，R₅可以是氢；

其中：

R^viii是-C(O)R^x；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数。

5.式II的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

其中：

R^viii是-C(O)R^x；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数；

前提条件是当Z’是4至6元饱和杂环、m是2并且Y是键时，R₅不是：C₁-C₆直链烷基；C₃-C₆支链烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子；C₁-C₆氟烷基；苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi中的一者是氢并且R^v和R^vi中的另一者是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基，或此时R^v和R^vi独立地是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基、-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基。

6.式V的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

R^viii是-C(O)R^x；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中Z”是苯基，并且R₅在所述苯基环上相对于所述吡啶环是间位。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R₅是C₁-C₆羟基烷基。

9.式V的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

R^viii是-C(O)R^x；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数；

前提条件是当Z”是芳基、m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix，-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；和

10.式VI的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

Z”’是杂芳基；或C₈-C₉部分饱和双环杂芳基；

R₅是C₁-C₆羟基烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有1至6个碳原子，前提是当Z”’是杂芳基时，烷氧基烷基被一个或两个取代基取代，所述取代基是式I中所述的任选的R₅取代基的成员，除了直链或支链烷基的取代基；或R₅是芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；芳基；联芳基；杂芳基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；杂芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-芳基；-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-杂芳基；-(CH₂)_0-6-O-(CH₂)_0-6-C₃-C₆环烷基；杂芳基；或4至6元饱和杂环；

或当Z”’是C₈-C₉部分饱和双环杂芳基时，R₅可以是氢；

R^viii是-C(O)R^x；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数。

11.式VI的化合物及其药学上可接受的衍生物：

其中

Z”’是杂芳基；或C₈-C₉部分饱和双环杂芳基；

或当Z”’是C₈-C₉部分饱和双环杂芳基时，R₅可以是氢；

R^viii是-C(O)R^x；

m是1至3的整数；

n是1至2的整数；

n是0至2的整数；

q是1至5的整数；

r是0至5的整数；

前提条件是当Z”’是杂芳基、m是2并且Y是键时，R₅不是：苯基烷基，其中所述烷基部分含有1至6个碳原子；-(CH₂)_rNR^vR^vi，此时R^v和R^vi各自独立地是氢、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSR^viii，此时R^viii是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；-(CH₂)_rSO₂R^ix、-(CH₂)_rSOR^ix或-(CH₂)_rC(O)OR^ix，此时R^ix是C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；