TWI436998B - 咪唑并吡啶－２－酮衍生物 - Google Patents

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TWI436998B
TWI436998B TW098126301A TW98126301A TWI436998B TW I436998 B TWI436998 B TW I436998B TW 098126301 A TW098126301 A TW 098126301A TW 98126301 A TW98126301 A TW 98126301A TW I436998 B TWI436998 B TW I436998B
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Noriyasu Haginoya
Masanori Ichikawa
Hironori Matsunaga
Hironao Saito
Yoshihiro Shibata
Tomoyuki Tsunemi
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Description

咪唑并吡啶-2-酮衍生物
本發明是關於具有mTOR之激酶活性阻害作用之新穎化合物、其藥理上容許的鹽、或含有此等為有效成分之醫藥組成物。
雷帕黴素之哺乳動物標的(mammalian target of rapamaycin(mTOR))經鑑定為289kD之絲胺酸-酥胺酸激酶，是巨環內酯(macrolide)系抗菌藥雷帕黴素的標的。
mTOR(亦稱為FRAP、RAPT1或RAFT1)幾乎表現於所有的臓器、組織，參與PI3K-Akt訊息傳導。mTOR與raptor及rictor等轉接蛋白質(adapter protein)分別形成mTORC1複合體及mTORC2複合體，傳導來自細胞外的訊息。mTORC1經由磷酸化S6K、4EBP-1等而活化癌症關連性蛋白質(cyclin D1、myc、HIF-1α等)的轉譯。另一方面，已認為mTORC2經由磷酸化Akt之Ser473而活化癌細胞的生存訊息。
臨床上也首次在腎臓癌、骨肉瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌諸多癌症類型中，確認mTOR訊息傳導亢進。
mTOR阻害劑雷帕黴素在細胞內與FKBP12(FK-506結合蛋白)結合形成複合體。已認為雷帕黴素/FKBP12複合體結合mTOR而阻害mTOR的激酶活性，阻害蛋白質合成及進一步的細胞增殖。實際上已報告雷帕黴素於腫瘤患者的抗腫瘤效果，現在已開始實施雷帕黴素衍生物CCI-779作為mTOR阻害劑的臨床試驗。
從上述，mTOR已被考慮作為癌症治療的有效分子標的，具有阻害mTOR激酶活性作用(以下也稱為mTOR阻害活性)之化合物，已考慮可變成對癌症治療、特別是mTOR訊息亢進之癌症，例如具有LKB突變或TSC2突變之癌症、PTEN不活化之癌症等有用的醫藥品(非專利文獻1~3)。
具有mTOR阻害活性之化合物，已知有吡啶并嘧啶衍生物、咪唑并吡衍生物等(專利文獻2~3)。
(先行技術文獻)
[專利文獻2]國際專利公報第2008/023161號小冊
[專利文獻3]國際專利公報第2008/051493號小冊
[非專利文獻1]Science、307卷18號、1098-1101、2005
[非專利文獻2]Nature、441卷25號、424-430、2006
[非專利文獻3]Drug Discovery Today、12卷3/4號、112-124、2007
 (發明之概要)
本案發明者們對於具有mTOR阻害活性之化合物進行精心研究的結果，發現式(I)所示之本發明之化合物可強力阻害mTOR的激酶活性，且顯示優異的細胞增殖抑制效果而完成本發明。
因此，本發明之目的是提供具有優異mTOR阻害活性之化合物、或其藥理上容許的鹽。
本發明之另一目的是提供含有前記化合物、或其藥理上容許的鹽作為有效成分之醫藥組成物、mTOR阻害劑、特別是抗腫瘤劑。
換言之，本發明是關於：
(1)下記式(I)所示之化合物或其藥理上容許的鹽： [一般式(I)中，A為具有1至3個氮原子之8至10員之部分飽和或芳香族之稠合2環性含氮雜環基；A可有相同或不同之n個R1 為取代基；R1 為選自由羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1個或相同或不同的2個C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、-NR7a R7b 、-C(O)R8 、以及-C(O)NR9a R9b 所組成之群組之取代基；n為0至3之任一之整數；R7a 、R7b 、R9a 以及R9b 為相同或不同之氫原子或C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1至2個羥基取代)；R8 為氫原子、羥基、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基；B為3至7員之單環性之飽和或部分飽和之環狀烴基，環之構成成分可含有1或2個氧原子、硫原子、氮原子、亞磺醯基、或磺醯基；B可有相同或不同之m個R2 為取代基；R2 為存在於構成B之碳原子或氮原子上的取代基；R2 為存在於構成B之碳原子上的取代基時，其為選自由羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1至2個C1-4 烷氧基取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、C1-4 烷羰基、以及-NR10a R10b 所組成之群組之取代基；R2 為存在於構成環B之氮原子上的取代基時，R2 為選自由羥基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1至2個C1-4 烷氧基取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、C1-4 烷羰基、以及-NR10a R10b 所組成之群組之取代基；R10a 以及R10b 為相同或不同之氫原子或C1-4 烷基；m為0至3之任一之整數；Q為結合鍵或C1-4 伸烷基；R3 以及R4 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、或氰基；R5 以及R6 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、或C1-4 烷基；或R5 以及R6 成為一體形成酮基；或R5 及R6 與結合的碳原子成為一體，形成C3-8 環烷基。]；
(2)上記(1)之化合物或其藥理上容許的鹽，其中A為具有1至3個氮原子之如下的稠合2環性含氮雜環基；(a)直接連接於咪唑并吡啶環之側的環為含有0至2個氮原子之部分飽和或芳香族6員環、(b)未直接連接於咪唑并吡啶環之側的環為含有1或2個氮原子之部分飽和或芳香族5員環之稠合2環性含氮雜環基；
(3)上記(1)之化合物或其藥理上容許的鹽，其中A為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嗒基、吡唑并嗒基、咪唑并嗒基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡基、吡唑并吡基、或咪唑并吡基；
(4)上記(1)至(3)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R1 為相同或不同之選自由氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、丙胺基、(2-羥乙基)(甲基)胺基、甲醯基、乙醯基、乙羰基、乙氧基羰基、羧基、胺甲醯基、以及甲基胺甲醯基所組成之群組之取代基，且n為0至2之任一之整數；
(5)上記(1)至(4)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R3 為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、或甲基，且R4 為氫原子；
(6)上記(1)至(5)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，Q為結合鍵或亞甲基；
(7)上記(1)至(6)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R5 及R6 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基；
(8)上記(1)至(7)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中B為C3-7 環烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、二烷基、哌啶基、哌基、或1,1-二氧化四氫噻哌喃基；
(9)上記(1)至(8)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R2 為存在於構成B之碳原子上的取代基時，R2 為羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷磺醯基、或C1-4 烷羰基；R2 為存在於構成環B之氮原子上的取代基時，R2 為C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、或C1-4 烷羰基，且m為0至2之任一之整數；
(10)上記(1)為選自下記任一之化合物：1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇；
(11)1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(12)1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(13)6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(14)6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(15)1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(16)2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇；
(17)2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇；
(18)2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇；
(19)2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇；
(20)2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇；
(21)2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇；
(22)上記(10)至(21)中任一記載之化合物之藥理上容許的鹽；
(23)含有上記(1)至(21)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分之醫藥組成物；
(24)含有上記(1)至(21)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分之抗腫瘤劑；
(25)含有上記(1)至(21)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分之mTOR阻害劑；
(26)上記(25)記載之抗腫瘤劑，其中腫瘤為白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰臟癌、消化道間質腫瘤、肺癌、肝臓癌、間皮瘤(mesotheliom)、甲狀腺癌、腎臓癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟部肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、肌肉瘤、腎臓癌、膀胱癌、以及/或睪丸癌。
此外，本發明提供腫瘤的預防、治療或復發預防方法，其係對溫血動物(較佳為人)投與選自前記(1)至(21)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽、前記(23)記載之醫藥組成物、上記(25)記載之mTOR阻害劑、或上記(24)或(26)記載之抗腫瘤劑。
再者，本發明是關於：
(27)下記式(II)所示之化合物或其藥理上容許的鹽： [一般式(II)中，R1a 、R1b 、以及R1c 為相同或不同之選自由氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1個或相同或不同的2個C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、-NR7a R7b 、-C(O)R8 、以及-C(O)NR9a R9b 所組成之群組之取代基；Z為C-R1d 或氮原子；R1d 為氫原子、鹵素原子、或C1-4 烷基；R7a 、R7b 、R9a 、以及R9b 為相同或不同之氫原子或C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1至2個羥基取代)；R8 為氫原子、羥基、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基；B為3至7員之單環性之飽和或部分飽和之環狀烴基，環之構成成分可含有1或2個氧原子、硫原子、氮原子、亞磺醯基、或磺醯基；B可有相同或不同之m個R2 為取代基；R2 為存在於構成B之碳原子或氮原子上的取代基；R2 為存在於構成B之碳原子上的取代基時，其為選自由羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1至2個C1-4 烷氧基取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、C1-4 烷羰基、以及-NR10a R10b 所組成之群組之取代基；R2 為存在於構成環B之氮原子上的取代基時，R2 為選自由羥基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1至2個C1-4 烷氧基取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、C1-4 烷羰基、以及-NR10a R10b 所組成之群組之取代基；R10a 以及R10b 為相同或不同之氫原子或C1-4 烷基；m為0至3之任一之整數；Q為結合鍵或C1-4 伸烷基；R3 以及R4 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、或氰基；R5 以及R6 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、或C1-4 烷基；或R5 以及R6 成為一體形成酮基；或R5 及R6 與結合的碳原子成為一體，形成C3-8 環烷基。]；
(28)上記(27)記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R1a 、R1b 、以及R1c 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基；
(29)上記(27)或(28)記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R3 為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、或甲基，且R4 為氫原子；
(30)上記(27)至(29)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中Q為結合鍵或亞甲基；
(31)上記(27)至(30)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R5 以及R6 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基；
(32)上記(27)至(31)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中B為C3-7 環烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、二烷基、哌啶基、哌基、或1,1-二氧化四氫噻哌喃基；
(33)上記(27)至(32)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中其中R2 為存在於構成B之碳原子上的取代基時，R2 為羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷磺醯基、或C1-4 烷羰基；R2 為存在於構成環B之氮原子上的取代基時，R2 為C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、或C1-4 烷羰基，且m為0至2之任一之整數；
(34)含有上記(27)至(33)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分之醫藥組成物；
(35)含有上記(27)至(33)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分之抗腫瘤劑；
(36)含有上記(27)至(33)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分之mTOR阻害劑；
(37)上記(35)記載之抗腫瘤劑，其中腫瘤為白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰臟癌、消化道間質腫瘤、肺癌、肝臓癌、間皮瘤(mesotheliom)、甲狀腺癌、腎臓癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟部肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、肌肉瘤、腎臓癌、膀胱癌、以及/或睪丸癌。
此外，本發明提供腫瘤的預防、治療或復發預防方法，其係對溫血動物(較佳為人)投與選自前記(27)至(33)中任一記載之化合物或其藥理上容許的鹽、前記(34)記載之醫藥組成物、上記(36)記載之mTOR阻害劑、或上記(35)或(37)記載之抗腫瘤劑。
本發明具有式(I)之化合物或其藥理上容許的鹽，具有強力的mTOR阻害活性，抑制細胞增殖。再者，在腫瘤移植模式之動物，抑制腫瘤組織內之S6及Akt的磷酸化，顯示優異的抗腫瘤效果。因此，本發明之化合物或其藥理上容許的鹽、或含有本發明之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分之醫藥組成物，有用於作為抗腫瘤劑，特別是腫瘤為白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤等之血液癌、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰臟癌、消化道間質腫瘤、肺癌、肝臓癌、間皮瘤(mesotheliom)、甲狀腺癌、腎臓癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟部肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、肌肉瘤、腎臓癌、膀胱癌、以及/或睪丸癌等腫瘤之治療劑。在上記腫瘤之中，也有效於作為具有參與mTOR有關之訊息傳導路徑之基因突變(例如LKB突變或TSC2突變)的腫瘤、PTEN不活化的腫瘤之治療藥。
 [實施發明之態樣]
本說明書中「C1-4 烷基」是指碳數1至4個的直鏈或分枝鏈烷基，可例示有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、以及第三丁基等。「C3-8 環烷基」是指碳數3至8個的脂環式烴基，「C3-7 環烷基」是指碳數3至7個的脂環式烴基，分別可例示有環丙基、環丁基、環戊基、以及環己基等。作為「鹵素原子」可例示有氟原子、氯原子、溴原子、以及碘原子等。「鹵C1-4 烷基」是指前記C1-4 烷基經1至3個相同或不同之前記鹵素原子取代之基，可例示有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、2-三氟乙基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1,2-三氯乙基、1,2,2-三氯乙基以及2,2,2-三氯乙基等。「C1-4 烷氧基」是指由前記「C1-4 烷基」與氧原子構成之基，可例示有甲氧基、乙氧基、丙氧基以及異丙氧基等。「C1-4 烷羰基」是指由前記「C1-4 烷基」與羰基構成之基，可例示有乙醯基、乙羰基、以及丙羰基等。「C1-4 烷磺醯基」是指前記C1-4 烷基取代於磺醯基之基，可例示有甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、以及異丙基磺醯基等。「C1-4 伸烷基」是指碳數1至4個的直鏈或分枝鏈之伸烷基，可例示有亞甲基、伸乙基、伸丙基、以及甲基亞甲基等。
本說明書中，A之定義中「8至10員之部分飽和或芳香族之稠合2環性含氮雜環基」是指含有1至3個氮原子之8至10員之可部分飽和之二環性芳香環。構成該二環性含氮雜環基之2個單環表示相同或不同之選自5員環或6員環者。作為此等稠合二環性含氮雜環基，可例示有吲基、異吲哚基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹基、異喹啉基、喹啉基、以及萘錠基(naphthydinyl)等。
B之定義中「3至7員之單環性之飽和或部分飽和之環狀烴基」，作為環之構成成分是指可含有1或2個相同或不同之氮原子、氧原子、硫原子、亞碸基、或磺醯基之任一之3至7員的飽和或部分飽和之環狀烴基。作為此等環狀烴基，可例示有環丙基、環丁基、環戊基、或環己基等之C3-7 環烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、二烷基、四氫噻吩基、1-氧化四氫噻哌喃基、以及1,1-二氧化四氫噻哌喃基等。
以下說明一般式(I)中之取代基及部分構造。
A為含有1至3個氮原子之8至10員之部分飽和或芳香族之稠合二環性含氮雜環基。較佳為構成A之二環中，直接連接於咪唑并吡啶環之側的環為含有0至2個氮原子之部分飽和或芳香族6員環，未直接連接於咪唑并吡啶環之側的環為含有1或2個氮原子之部分飽和或芳香族5員環。A之稠合部位可有氮原子。
A之更具體的例示為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嗒基、吡唑并嗒基、咪唑并嗒基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡基、吡唑并吡基、或咪唑并吡基，較佳為吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嗒基、吡唑并嘧啶基、或吡咯并吡基。更佳為1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、7H-吡咯并[2,3-c]嗒-3-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基、或5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基。特佳為1H-吲哚-5-基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基。
一般式(I)中-(R1 )n表示n個相同或不同之R1 取代在A上。較佳為R1 取代在構成A之碳原子上。
R1 為選自由羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1個或相同或不同的2個C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、-NR7a R7b 、-C(O)R8 、以及-C(O)NR9a R9b 所組成之群組之取代基。
R7a 、R7b 、R9a 以及R9b 為相同或不同之氫原子或C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1至2個羥基取代)，較佳為相同或不同之氫原子、甲基、乙基、羥甲基、或羥乙基，特佳為相同或不同之氫原子、甲基、或羥乙基。
R8 為氫原子、羥基、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基，較佳為氫原子、羥基、或C1-4 烷氧基，更佳為羥基、甲氧基、或乙氧基。
R1 較佳為相同或不同之選自由氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、丙胺基、(2-羥乙基)(甲基)胺基、甲醯基、乙醯基、乙羰基、乙氧基羰基、羧基、胺甲醯基、以及甲基胺甲醯基所組成之群組之取代基。更佳為相同或不同之選自由氟原子、氯原子、以及甲基所組成之群組之取代基。
n較佳為0至3之任一之整數，更佳為0至2之任一之整數。
下記式(III)表示之部分構造，
較佳為1H-吲哚-5-基、4-氟-1H-吲哚-5-基、6-氟-1H-吲哚-5-基、7-氟-1H-吲哚-5-基、7-氟-3-甲基-1H-吲哚-5-基、7-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基、3,4-二甲基-7-氟-1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、7H-吡咯并[2,3-c]嗒-3-基或2-酮基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基。
更佳為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、或3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基。
B為3至7員之單環性之飽和或部分飽和之環狀烴基，環之構成成分可含有1或2個氧原子、硫原子、氮原子、亞磺醯基、或磺醯基，也包括有立體異構性關係之構造存在的情形。
B之更具體的例示為C3-7 環烷基、呋喃基、哌喃基、二烷基、哌啶基、哌基、噻哌喃基、1-氧化噻哌喃基、或1,1-二氧化噻哌喃基，較佳為C3-7 環烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、二烷基、哌啶基、哌基、或1,1-二氧化四氫噻哌喃基。更佳為環丙基、環己基、四氫呋喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-2-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、哌啶-4-基、哌-1-基、嗎福啉-3-基、嗎福啉-4-基、1,1-二氧化四氫-2H-噻哌喃-4-基、或1,4-二烷-2-基。特佳為環己基、四氫-2H-哌喃-2-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、或1,4-二烷-2-基。
一般式(I)中，-(R2 )m表示m個相同或不同的R2 取代於B。R2 取代於B之構造中，也包括有立體異構性關係之構造存在的情形。
R2 為存在於構成B之碳原子或氮原子上的取代基，R2 取代於碳原子上時，可有相同或不同的2個R2 取代於該碳原子上。
R2 為存在於構成B之碳原子上的取代基時，R2 為選自由羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1至2個C1-4 烷氧基取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、C1-4 烷羰基、以及-NR10a R10b 所組成之群組之取代基。R10a 以及R10b 為相同或不同之氫原子或C1-4 烷基，較佳為相同或不同之氫原子、甲基、或乙基，更佳為共同為氫原子。
R2 為取代於構成B之碳原子者，較佳為羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷磺醯基、或C1-4 烷羰基，更佳為羥基、氟原子、氯原子、氰基、酮基、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、甲磺醯基、乙磺醯基、或乙醯基，特佳為羥基、氟原子、氰基、甲基、甲氧基甲基、或甲氧基。
R2 為存在於構成環B之氮原子上的取代基時，R2 為選自由羥基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1至2個C1-4 烷氧基取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、C1-4 烷羰基、以及-NR10a R10b 所組成之群組之取代基。R10a 、R10b 與前記相同。
R2 為取代於構成B之氮原子者，較佳為C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、或C1-4 烷羰基，較好為甲基、甲磺醯基、或乙醯基。
m表示0至3之任一之整數，較佳為0至2之任一之整數，更佳為0或1。
在含有下記式(IV)表示之B之部分構造中，也包括有立體異構性關係之構造存在的情形。
式(IV)表示之部分構造，較佳為環丙基、環己基、4-羥基環己基、3-甲氧基環己基、4-甲氧基環己基、4,4-二氟環己基、四氫呋喃-3-基、4-羥基四氫呋喃-3-基、4-甲氧基四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-2-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基四氫-2H-哌喃-2-基、5-羥基四氫-2H-哌喃-2-基、5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基、4-氰基四氫-2H-哌喃-4-基、3-氟四氫-2H-哌喃-3-基、4-氟四氫-2H-哌喃-4-基、3-甲基四氫-2H-哌喃-3-基、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、3-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基、4-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基、4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基、5-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基、5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基、4-酮基四氫-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、1,4-二烷-2-基、5-甲氧基甲基-1,4-二烷-2-基、6-甲氧基甲基-1,4-二烷-2-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(甲磺醯基)哌啶-4-基、哌-1-基、4-甲基哌-1-基、4-乙醯基哌-1-基、4-(甲磺醯基)哌-1-基、嗎福啉-4-基、嗎福啉-3-基、3-甲基嗎福啉-4-基、2,6-二甲基嗎福啉-4-基、5-酮基嗎福啉-2-基、4-甲基-5-酮基-嗎福啉-4-基、或1,1-二氧化四氫-2H-噻哌喃-4-基。
更佳為環己基、4-羥基環己基、3-甲氧基環己基、4-甲氧基環己基、4,4-二氟環己基、四氫-2H-哌喃-2-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基四氫-2H-哌喃-2-基、5-羥基四氫-2H-哌喃-2-基、5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基、4-氰基四氫-2H-哌喃-4-基、3-氟四氫-2H-哌喃-3-基、4-氟四氫-2H-哌喃-4-基、3-甲基四氫-2H-哌喃-3-基、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、3-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基、4-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基、4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基、5-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基、5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基、4-酮基四氫-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、1,4-二烷-2-基、5-甲氧基甲基-1,4-二烷-2-基、或6-甲氧基甲基-1,4-二烷-2-基。
R3 以及R4 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、或氰基，較佳為R3 是氫原子、氟原子、氯原子、氰基、或甲基且R4 是氫原子，更佳為R3 是氫原子或甲基且R4 為氫原子。
R5 以及R6 可表示相同或不同之氫原子、鹵素原子、或C1-4 烷基，或R5 以及R6 成為一體形成酮基，或R5 與R6 與結合的碳原子成為一體形成C3-8 環烷基。R5 以及R6 較佳為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基。更佳為R5 是氫原子、氟原子、或甲基，R6 是氫原子或氟原子。特佳為R5 是氫原子、氟原子或甲基，R6 是氫原子。
Q為結合鍵或C1-4 伸烷基，較佳為結合鍵、亞甲基、伸乙基，特佳為結合鍵或亞甲基。
下記式(V)表示之Q，於含有R5 、R6 以及B之部分構造中也包括有立體異構性關係之構造存在的情形。
式(V)表示之部分構造，較佳為環己基甲基、4-羥基環己基甲基、3-甲氧基環己基甲基、4-甲氧基環己基甲基、4,4-二氟環己基甲基、四氫-2H-哌喃-2-基甲基、四氫-2H-哌喃-3-基甲基、四氫-2H-哌喃-4-基甲基、2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基、四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-羥基四氫-2H-哌喃-2-基甲基、5-羥基四氫-2H-哌喃-2-基甲基、5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-氰基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、3-氟四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-氟四氫-2H-哌喃-4-基甲基、3-甲基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、3-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基甲基、4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、5-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基甲基、5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-酮基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基甲基、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)乙基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基甲基、2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)乙基、1,4-二烷-2-基甲基、5-甲氧基甲基-1,4-二烷-2-基甲基、或6-甲氧基甲基-1,4-二烷-2-基甲基。
在一般式(I)中，式(III)以及(V)表示之部分構造的較佳組合為式(III)表示之部分構造是1H-吲哚-5-基、4-氟-1H-吲哚-5-基、6-氟-1H-吲哚-5-基、7-氟-1H-吲哚-5-基、7-氟-3-甲基-1H-吲哚-5-基、7-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基、3,4-二甲基-7-氟-1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、7H-吡咯并[2,3-c]嗒-3-基或2-酮基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基時，式(V)表示的部分構造為環己基甲基、4-羥基環己基甲基、3-甲氧基環己基甲基、4-甲氧基環己基甲基、4,4-二氟環己基甲基、四氫-2H-哌喃-4-基甲基、四氫-2H-哌喃-4-基甲基、2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基、四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-羥基四氫-2H-哌喃-2-基甲基、5-羥基四氫-2H-哌喃-2-基甲基、5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-氰基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、3-氟四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-氟四氫-2H-哌喃-4-基甲基、3-甲基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、3-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基甲基、4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基甲基、5-甲氧基四氫-2H-哌喃-2-基甲基、5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、4-酮基四氫-2H-哌喃-3-基甲基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基甲基、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)乙基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基甲基、2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)乙基、1,4-二烷-2-基甲基、5-甲氧基甲基-1,4-二烷-2-基甲基或6-甲氧基甲基-1,4-二烷-2-基甲基。
一般式(I)表示之本發明之化合物的其他較佳態樣，可例示下記一般式(II)。
在此一般式(II)中，B、Q、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 以及m與前記相同。又一般式(II)中，表示含有B之部分構造之式(IV)及式(V)也與前記相同。
一般式(II)中，Z為C-R1d 或氮原子。R1d 為氫原子、鹵素原子、或C1-4 烷基，較佳為氫原子、氟原子、或甲基。
R1a 、R1b 、以及R1c 為相同或不同之選自由氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1個、或相同或不同的2個C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代)、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、-NR7a R7b 、-C(O)R8 、以及-C(O)NR9a R9b 所組成之群組之取代基。R7a 、R7b 、R8 、R9a 、以及R9b 與前記相同。較佳為R1a 、R1b 、以及R1c 是相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基，更佳為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、或甲氧基。R1a 、R1b 、以及R1c 之組合，特佳為R1a 及R1b 是相同或不同之氫原子、氟原子、氯原子、或甲基，R1c 是氫原子或氟原子。
一般式(I)以及(II)表示之本發明之較佳化合物，可例示6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[5-甲基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇、以及2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇。
更佳之化合物，可例示1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇。
本發明中之「其藥理上容許的鹽」是指在本發明具有式(I)之化合物中，具有鹼性取代基之化合物或A及/或B含有氮原子之化合物，視所欲依照通常進行之方法可作成鹽之類的鹽。
作為此等之鹽，可舉出例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等之無機酸的鹽；乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽等之羧酸的鹽；甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等之磺酸的鹽；麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸的鹽等。
本發明之具有式(I)之化合物或其藥理上容許的鹽，經由放置在大氣中或再結晶吸收水分，帶有吸著水成為水合物時，此等水合物也包含於本發明中。
本發明之具有式(I)之化合物或其藥理上容許的鹽，經由放置在溶劑中或再結晶成為溶劑化物時，此等溶劑化物也包含於本發明中。
再者，本發明之具有式(I)之化合物或其藥理上容許的鹽中存在立體異構物時，各自的異構物及彼等異構物之混合物皆包含於本發明中。
又本發明也包括經各種放射性或非放射性同位素標記之化合物。
依照以下記載之程序1至3之方法，可容易地製造本發明之具有式(I)之化合物。又式中，可不實施保護基導入以及去保護步驟來製造。
(程序1)
式(I)表示之化合物中，以下所示之化合物可依照例如下記反應式來製造。
式中R1 、R4 、R5 、Q、A、B以及m、n與前記相同。
以下顯示程序1中之各步驟。
從化合物1變換為化合物2，可經由使用公知的有機化學的手法，對化合物1作羰基化合物的還原性胺化反應來進行。例如可經由在適當的酸(乙酸、鹽酸、或三氟乙酸等)存在下，於對化合物1與羰基化合物之反應無不良影響之適當溶劑(例如甲醇、二氯甲烷或乙酸等)中，在-20℃至100℃中，較佳為0℃至50℃，以氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等處理來進行。對於1莫耳的化合物1，可使用1至過剩莫耳的羰基化合物，較佳為1至5莫耳。反應時間為5分鐘至150小時，通常為15分鐘至100小時。
又，經由使用公知的有機化學的手法，進行化合物1烷基化反應亦可得到化合物2。例如可經由在對化合物1之反應無不良影響之適當溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二烷、或乙腈等)或此等之混合溶劑中，於有機或無機鹼(碳酸鉀、第三丁氧基鉀、或三乙基胺等)存在下，添加適當的添加物(例如氯化三乙基苄銨等)，在0℃至300℃中，較佳為室溫至150℃，以鹵化烷基化合物或甲磺醯氧基烷基化合物等處理來進行。對於1莫耳之化合物1，可使用1至過剩莫耳，較佳為1至5莫耳。反應時間為1分鐘至72小時，通常為5分鐘至48小時。
從化合物1變換為化合物3，可經由使用公知的有機化學的手法，對化合物1作醯胺化反應來進行。在對反應無不良影響之適當溶劑(例如苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、或N,N-二甲基甲醯胺等)或此等之混合溶劑中，在-30℃至反應用之溶劑的沸點中，較佳為0℃至50℃，於N,N-二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、或氰基磷酸二乙酯等適當的縮合劑存在下，與羧酸化合物反應來實施。對於1莫耳的化合物1，可使用上記縮合劑1至過剩莫耳，較佳為1至5莫耳。又視需要，亦可添加鹼(例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉或4-二甲胺基吡啶等)來進行。鹼的量可使用觸媒量或過剩量。反應時間為10分鐘至72小時，通常為30分鐘至24小時。又可在對化合物1之反應無不良影響之適當溶劑(例如苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃或二氯甲烷等)或此等之混合溶劑中，在-30℃至反應用溶劑的沸點中，較佳為0℃至100℃，於適當的鹼(例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉或4-二甲胺基吡啶等)之存在下，使鹵化羧酸化合物反應來實施。鹼的量可使用觸媒量或過剩量。反應時間為10分鐘至72小時，通常為30分鐘至24小時。或可經由化合物1於酸性溶劑(例如多磷酸等)中，在0℃至反應用溶劑的沸點中，較佳為10℃至120℃，與羧酸化合物反應來實施。反應時間為10分鐘至72小時，通常為30分鐘至24小時。
式中Q1 表示亞甲基。
從化合物3變換為化合物2，可經由使用公知的有機化學的手法，對化合物3實施還原反應來進行。例如，可在對反應無不良影響之適當溶劑(二氯甲烷、四氫呋喃、二氯甲烷、或甲苯等)或此等之混合溶劑中，在-78℃至反應用的沸點中，較佳為0℃至100℃，以適當的還原劑(例如氫化鋰鋁、雙硼試劑(diboran)、氫硼化鋰、硼烷-四氫呋喃錯合物、或硼烷-二甲基硫錯合物)處理化合物3來進行。對於1莫耳的化合物3，可使用1至過剩莫耳的還原劑，較佳為1至5莫耳。視需要添加路易斯酸(Lewis Acid)(氯化錫、三氟化硼醚錯合物等)來進行。反應時間為1分鐘至60小時，通常為5分鐘至24小時。
從化合物2變換為化合物4，可經由使用公知的有機化學的手法，對化合物2導入羰基來進行。例如，可在對反應無不良影響之適當溶劑(例如1,4-二烷、四氫呋喃、或二氯甲烷等)或此等之混合溶劑中，在-10℃至反應用溶劑的沸點中，較佳為0℃至100℃，以1,1’-羰基二咪唑、碳酸N,N’-二琥珀醯亞胺酯、或三光氣(triphosgene)等處理化合物2來進行。對於1莫耳的化合物2，可使用1至過剩莫耳，較佳為1至5莫耳。反應時間為5分鐘至60小時，通常為1小時至24小時。
從化合物4變換為化合物5，可經由使用公知的有機化學的手法，使化合物4與構成含有前記式(III)表示之A之部分構造的化合物行偶合反應來進行。例如，化合物4在適當的有機硼酸、有機硼酸鹽、有機錫、有機鋅、或有機鎂化合物等以及適當的過渡金屬觸媒(例如鈀化合物等)存在下，視需要添加有機或無機鹼(例如碳酸氫鈉、磷酸三鉀、或二異丙基乙基胺等)、配位體(例如三苯膦等)以及公知的反應促進添加物(例如氯化鋰或碘化銅等)來進行。
上記偶合反應中，使用對反應無不良影響之適當溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二烷、或水等)或此等之混合溶劑為溶劑，在反應溫度為0℃至300℃，較佳為室溫至200℃中進行。上記反應可在封管中或微波照射下，經處理來進行。對於1莫耳之化合物3，可使用1至過剩莫耳，較佳為1至5莫耳之有機硼酸等以及鹼。反應時間為1分鐘至60小時，通常為5分鐘至24小時。
(程序2)
式(I)表示之化合物中，以下所示之化合物可依照例如下記反應式來製造。
式中R1 、R4 、R5 、Q、A、B以及m、n與前記相同。M指烷基錫、或硼酸酯等。
以下顯示程序2中之各步驟。
從化合物4變換為化合物6，可經由使用公知的有機化學的手法，使化合物4行鹵素-金屬交換反應來進行。例如，化合物4在適當的二硼酸酯、烷基二錫化合物等以及適當的過渡金屬觸媒(例如鈀化合物等)存在下，視需要添加有機或無機鹼(例如乙酸鉀、碳酸鈉、或二異丙基乙基胺等)、配位體(例如三苯膦等)以及公知的反應促進添加物(例如氯化鋰或碘化銅等)來進行。
上記反應中，使用對反應無不良影響之適當溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二烷、或水等)或此等之混合溶劑為溶劑，在反應溫度為0℃至300℃，較佳為室溫至200℃中進行。上記反應可在封管中或微波照射下，經處理來進行。對於1莫耳之化合物4，可使用1至過剩莫耳，較佳為1至5莫耳之二硼酸酯等以及鹼。反應時間為1分鐘至60小時，通常為5分鐘至24小時。
又，經由在對反應無不良影響之適當溶劑(例如苯、甲苯、二乙基醚、或四氫呋喃等)或此等之混合溶劑中，在-100℃至50℃中，較佳為-85℃至10℃，以1莫耳至過剩莫耳，較佳為1至1.5莫耳之第一丁基鋰、第二丁基鋰、或第三丁基鋰等鹼處理化合物4後，與氯化三丁錫等之金屬鹵化物或三烷基硼酸酯等反應來進行。反應時間為1分鐘至24小時，通常為10分鐘至8小時。
從化合物6變換為化合物5，可經由使用公知的有機化學的手法，使化合物6與構成含有式(III)表示之A之部分構造的化合物行偶合反應來進行。例如，化合物6在適當的有機鹵素化合物等以及適當的過渡金屬觸媒(例如鈀化合物等)存在下，視需要添加有機或無機鹼(例如碳酸氫鈉、磷酸三鉀、或二異丙基乙基胺等)、配位體(例如三苯膦等)以及公知的反應促進添加物(例如氯化鋰或碘化銅等)來進行。
上記偶合反應中，使用對反應無不良影響之適當溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二烷、或水等)或此等之混合溶劑為溶劑，在反應溫度為0℃至300℃，較佳為室溫至200℃中進行。上記反應可在封管中或微波照射下，經處理來進行。對於1莫耳之化合物3，可使用1至過剩莫耳，較佳為1至5莫耳之有機硼酸等以及鹼。反應時間為1分鐘至60小時，通常為5分鐘至24小時。
(程序3)
式(I)表示之化合物中，以下所示之化合物可依照例如下記反應式來製造。
式中R1 、R4 、R5 、Q、A、B以及m、n與前記相同。Pro指保護基。
以下顯示程序3中之各步驟。
從化合物1變換為化合物7，可經由使用公知的有機化學的手法，對化合物1於適當位置導入保護基(例如環己烯基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、三甲基矽烷基乙基、氰基乙基等)來進行。例如Pro為環己烯基時，可經由於對反應無不良影響之適當溶劑(甲苯、苯、二甲苯等)中，與2-環己酮羧酸乙酯在加熱回流下，處理化合物1來進行。對於1莫耳的化合物1，使用1至過剩莫耳的2-環己酮羧酸乙酯，較佳為1至5莫耳。反應時間為5分鐘至150小時，較佳為60分鐘至100小時。
從化合物7變換為化合物8，可依照程序1所示之烷基化反應之方法來實施。又，亦可使用公知的有機化學的手法對化合物7行光延反應來進行。在對反應無不良影響之適當溶劑(例如苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃等)或此等之混合溶劑中，在-30℃至反應用溶劑的沸點中，較佳為0℃至50℃，在氰基亞甲基三丁基膦或三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等適當的光延試藥之存在下，反應醇化合物來實施。對於1莫耳的化合物7，使用1至過剩莫耳之上記三苯膦、光延試藥，較佳為1至5莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
從化合物8變換為化合物9，可依照程序2所示之鹵素-金屬交換反應之方法來實施。
從化合物8變換為化合物10，可依照程序1所示之偶合反應之方法來實施。從化合物9變換為化合物10以及從化合物6變換為化合物5，可依照程序2所示之偶合反應之方法來實施。
從化合物9變換為化合物6以及從化合物10變換為化合物5化合物，可經由使用公知的有機化學的手法，對化合物9或10實施去保護基化反應來進行。例如，Pro為環己烯基時，可經由在對反應無不良影響之適當溶劑(例如乙醇、甲醇、丙醇、或水等)或此等之混合溶劑中，在反應溫度0℃至200℃中，較佳為室溫至150℃，以適當的酸(例如硫酸、鹽酸、三氟乙酸)處理化合物9或10來進行。對於1莫耳之化合物9或10，使用1至過剩莫耳的酸。反應時間為1分鐘至500小時，較佳為5分鐘至200小時。
本發明之具有式(I)之化合物，亦可使用國際專利公報第2008/051493號小冊記載之中間體來製造。
使用本發明之具有式(I)之化合物或其藥理上容許的鹽為上記治療劑或預防劑時，此等本身或與適宜之藥理上容許的賦形劑、稀釋劑等混合，可經由例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經口地或經由注射劑或栓劑等非經口地投與。
這些製劑可使用賦形劑(例如可舉出如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇之糖衍生物；如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α澱粉、糊精之澱粉衍生物；如結晶纖維素之纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；如普魯蘭多糖(Pullulan)之有機系賦形劑；及如輕質無水矽酸、變換矽酸鋁、矽酸鈣、鎂鋁矽酸鹽之矽酸鹽衍生物；如磷酸氫鈣之磷酸鹽；如碳酸鈣之碳酸鹽；如硫酸鈣之硫酸鹽等之無機系賦形劑)、潤滑劑(例如可舉出如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂之硬脂酸金屬鹽；滑石；二氧化矽溶膠；如蜂蠟、鯨蠟之蠟類；硼酸；己二酸；如硫酸鈉之硫酸鹽；乙二醇；反丁烯二酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂之月桂基硫酸鹽；如無水矽酸、矽酸水合物之矽酸類；以及上記澱粉衍生物)、結合劑(例如可舉出羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇(macrogol)、以及與前記賦形劑相同之化合物)、崩壊劑(例如可舉出如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉之纖維素衍生物；如羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮之經化學修飾之澱粉-纖維素類)、安定劑(可舉出如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯之對羥基苯甲酸酯類；如氯丁醇、苄醇、苯基乙基醇之醇類；氯化苯二甲烴銨；如苯酚、甲苯酚之苯酚類；硫柳汞(thimerosal)；去水醋酸；以及山梨酸)、矯味矯臭劑(例如可舉出經常使用之甘味料、酸味料、香料等)、稀釋劑等之添加劑，以熟知的方法製造。
本發明之化合物的投與量，視藥劑的活性、患者(溫血動物，特別是人)的症狀、年齡、體重等各種條件而大幅地變化，所欲為每一回之經口投與量的下限是0.01mg/kg體重、上限是5000mg/kg體重，靜脈內投與時，每一回的下限是0.001mg/kg體重、上限是5000mg/kg體重，視症狀每1日投與1至數回。較佳的投與量為每1日是0.1mg/kg體重~100mg/kg體重。
【實施例】
本發明進一步以下記之實施例、製劑例、以及試驗例來詳細說明，但這些例僅作為實例而未因此限定本發明，此外亦可在未脫離本發明範圍之範圍內變化。
(實施例1) 1-(環丙基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-N3 -(環丙基甲基)吡啶-2,3-二胺
在室溫添加乙酸(304μl)及環丙烷甲醛(406μl)於2,3-二胺基-5-溴吡啶(1000mg)之二氯甲烷溶液(25ml)，攪拌1小時。冰冷下添加硼氫化鈉(sodium tetrahydroborate)(604mg)於此反應溶液，一邊昇溫至室溫一邊攪拌22小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷於反應溶液，進行萃取操作。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以快速管柱色層分析純化所得殘留物，得到標題化合物(286mg)。
MS(ESI)m/z：243(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.24-0.30(2H,m),0.57-0.64(2H,m),1.06-1.19(1H,m),2.86-2.93(2H,m),3.38(1H,brs),4.16(2H,brs),6.84(1H,d,J=1.8Hz),7.62(1H,d,J=1.8Hz)。
步驟2 6-溴-1-(環丙基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
添加1,1’-羰基二-1H-咪唑(281mg)於上記步驟1所得之化合物(280mg)的四氫呋喃溶液(11ml)，加熱回流8小時。冷卻至室溫後，減壓下蒸餾去除溶劑，添加二氯甲烷及己烷於所得殘留物，然後固化。濾取此物，以己烷洗淨後，在減壓下乾燥得到標題化合物(273mg)。
MS(ESI)m/z：268(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.40-0.47(2H,m),0.58-0.64(2H,m),1.14-1.26(1H,m),3.73(2H,d,J=7.3Hz),7.38(1H,d,J=1.8Hz),8.10(1H,d,J=1.8Hz),9.08(1H,brs)。
步驟3 1-(環丙基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
添加碳酸鉀(63mg)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷(dioxaborolane)-2-基)-1H-吲哚(37mg)、肆三苯膦鈀(18mg)於上記步驟2所得之化合物(41mg)之1,4-二烷-蒸餾水混合溶液(1.6ml-0.4ml)，使用微波反應裝置，在170℃加熱回流30分鐘。冷卻反應溶液至室溫，添加乙酸乙酯及蒸餾水進行分液操作，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以薄層色層分析(二氯甲烷：甲醇展開)純化所得殘留物，得到標題化合物(37mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C18 H17 N4 O 305.14024；實測值：305.14092。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.34-0.52(4H,m),1.21-1.32(1H,m),3.78(2H,d,J=6.9Hz),6.46-6.51(1H,m),7.37-7.44(2H,m),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.84(2H,dd,J=9.4,1.8Hz),8.20(1H,d,J=1.8Hz),11.16(1H,brs),11.52(1H,brs)。
(實施例2) 6-(1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-N3 -(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2,3-二胺
將2,3-二胺基-5-溴吡啶(1.0g)及四氫-4-哌喃-4-酮(0.69g)溶解於乙酸(20ml)，在室溫攪拌一會兒後，添加硼氫化鈉(sodium tetrahydroborate)(0.6g)，在室溫攪拌16小時。濃縮反應液，以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以快速管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物，得到標題化合物(254mg)。
MS(ESI)m/z：272(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.50-1.54(2H,m),2.01-2.04(2H,m),3.15-3.18(1H,m),3.40-3.43(1H,m),3.52-3.55(2H,m),4.01-4.04(2H,m),4.12-4.13(2H,m),6.90(1H,d,J=2.2Hz),7.64(1H,d,J=2.2Hz)。
步驟2 6-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(287mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(167mg)。
MS(ESI)m/z：298(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.80-1.83(2H,m),2.31-2.38(2H,m),3.54-3.57(2H,m),4.14-4.17(2H,m),4.58-4.62(1H,m),7.55(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=2.0Hz),9.51(1H,brs)。
步驟3 6-(1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(48mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(10mg)。HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H19 N4 O2 335.15080；實測值：335.15316
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.66-1.76(2H,m),2.36-2.49(2H,m),3.49(2H,t,J=11.0Hz),4.00(2H,dd,J=11.0,4.1Hz),4.45-4.56(1H,m),6.47-6.52(1H,m),7.37-7.44(2H,m),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.81(1H,d,J=1.8Hz),7.84-7.88(1H,m),8.19(1H,d,J=1.8Hz),11.15(1H,brs),11.55(1H,brs)。
(實施例3) 6-(1H-吲哚-5-基)-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-N3 -[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]吡啶-2,3-二胺
使用2,3-二胺基-5-溴吡啶(1.0g)及四氫-2H-哌喃-4-基乙醛(0.89g)，經由與實施例2步驟1同樣的手法得到標題化合物(445mg)。
MS(ESI)m/z：300(M+H)+
步驟2 6-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(966mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(707mg)。
MS(ESI)m/z：326(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.32-1.71(7H,m),3.35-3.41(2H,m),3.89-3.91(2H,m),3.98-4.01(2H,m),7.30(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=2.0Hz),10.32(1H,brs)。
步驟3 6-(1H-吲哚-5-基)-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(61mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(16mg)。HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H23 N4 O2 363.18210；實測值：363.18482
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：
1.12-1.29(2H,m),1.45-1.73(5H,m),3.19-3.31(2H,m),3.76-3.96(4H,m),6.47-6.51(1H,m),7.38-7.43(2H,m),7.48(1H,d,J=8.7Hz),7.74(1H,d,J=1.8Hz),7.84(1H,s),8.19(1H,d,J=1.8Hz),11.16(1H,brs),11.51(1H,brs)。
(實施例4) 6-(1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用以WO2006/126081記載之方法所得之5-溴-N3 -(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2,3-二胺(830mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到無色非晶質固體之標題化合物(809mg)。
MS(FAB)m/z：311M+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.39-1.51(2H,m),1.55-1.67(3H,m),2.05-2.17(1H,m),3.36(2H,t,J=11.5Hz),3.73(2H,d,J=7.2Hz),3.99(2H,dd,J=11.5,3.2Hz),7.31(1H,d,J=1.7Hz),8.12(1H,d,J=1.7Hz),10.01(1H,brs)。
步驟2 6-(1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使上記步驟1所得之化合物(50mg)懸浮於1,4-二烷(2ml)，氮氣流下添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(39mg)、碳酸鈉(17mg)、溴化四丁基銨(5mg)、肆三苯膦鈀(18mg)、水(1ml)，在85℃加熱攪拌一晚。冷卻反應液至室溫，添加乙酸乙酯及水，進行分液操作。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下蒸餾去除溶劑。經由薄層矽膠色層分析(氯仿：甲醇展開)純化殘渣，得到無色非晶質固體之標題化合物(36mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H21 N4 O2 349.16645；實測值：349.16738
(實施例5) 6-喹啉-3-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(46mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(34mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H21 N4 O2 361.16645；實測值：361.16530
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.26-1.41(2H,m),1.47-1.57(2H,m),2.05-2.20(1H,m),3.19-3.30(2H,m),3.76-3.87(4H,m),7.63-7.71(1H,m),7.75-7.81(1H,m),8.03-8.12(3H,m),8.45(1H,d,J=1.8Hz),8.69(1H,d,J=2.3Hz),9.31(1H,d,J=2.3Hz),11.75(1H,brs)。
(實施例6) 1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-N3 -(環己基甲基)吡啶-2,3-二胺
使用2,3-二胺基-5-溴吡啶(1.0g)及環己烷甲醛(591mg)，經由與實施例1步驟1同樣的手法得到標題化合物(263mg)。
MS(ESI)m/z：284(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.95-1.08(2H,m),1.16-1.35(4H,m),1.67-1.88(4H,m),2.89(2H,d,J=6.9Hz),4.11(1H,brs),5.51(2H,brs),7.13(1H,d,J=1.8Hz),7.91(1H,d,J=1.8Hz)。
步驟2 6-溴-1-(環己基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(260mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(116mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.96-1.11(2H,m),1.14-1.35(4H,m),1.64-1.88(4H,m),3.65(2H,d,J=7.3Hz),4.15(1H,brs),7.29(1H,d,J=1.8Hz),8.07(1H,d,J=1.8Hz)。
步驟3 1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(47mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(23mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H23 N4 O 347.18719；實測值：347.18864
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.96-1.25(6H,m),1.55-1.71(4H,m),1.77-1.90(1H,m),3.71(2H,d,J=7.3Hz),6.47-6.51(1H,m),7.37-7.43(2H,m),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=1.8Hz),7.84(1H,d,J=1.8Hz),8.18(1H,d,J=1.8Hz),11.16(1H,brs),11.50(1H,brs)。
(實施例7) 6-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
冰冷下以30分鐘滴下硝酸(2.9ml)於6-胺基-3-溴-2-甲基吡啶(7.2g)的濃硫酸溶液(39ml)中，在同溫攪拌1小時。更於室溫攪拌1小時後，將反應溶液倒入冰水中。添加50%氫氧化鈉水溶液，濾取產生之沉澱物，以蒸餾水洗淨後，在減壓下乾燥得到標題化合物(9.0g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.57(3H,s),8.51(1H,s)。
步驟2 5-溴-6-甲基吡啶-2,3-二胺
添加蒸餾水(9ml)及鐵粉(21.6g)於上記步驟1所得之化合物(8.9mg)的乙醇溶液(36ml)，更添加濃鹽酸(0.4ml)，加熱回流1小時。更添加鐵粉(21.6g)，加熱回流1小時。冷卻反應溶液至室溫後，以賽力特矽藻土(Celite)545過濾，以乙醇洗淨，減壓下濃縮濾液得到標題化合物(5.5g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.42(3H,s),3.22(2H,brs),4.20(2H,brs),7.03(1H,s)。
步驟3 5-溴-6-甲基-N3 -(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2,3-二胺
使用上記步驟2所得之化合物(1500mg)及四氫-2H-哌喃-4-甲醛(915mg)，經由與實施例1步驟1同樣的手法得到標題化合物(619mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.33-1.47(2H,m),1.68-1.77(2H,m),1.79-1.92(1H,m),2.42(3H,s),2.95(2H,d,J=6.9Hz),3.07(1H,brs),3.37-3.46(2H,m),3.97-4.05(2H,m),4.11(2H,brs),6.91(1H,s)。
步驟4 6-溴-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(618mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(462mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.37-1.50(2H,m),1.55-1.63(2H,m),2.03-2.18(1H,m),2.65(3H,s),3.31-3.41(2H,m),3.70(2H,d,J=7.3Hz),4.02-3.94(2H,m),7.32(1H,s)。
步驟5 6-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(60mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(33mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H23 N4 O2 363.18210；實測值：363.18238
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.18-1.33(2H,m),1.42-1.52(2H,m),1.94-2.08(1H,m),2.37(3H,s),3.15-3.26(2H,m),3.66-3.72(2H,m),3.76-3.84(2H,m),6.47(1H,brs),7.09(1H,d,J=8.7Hz),7.37-7.41(2H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,s),11.16(1H,brs),11.40(1H,brs)。
(實施例8) 6-(1H-吲哚-5-基)-7-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
在55℃以30分鐘滴下硝酸(0.7ml)於5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(2.0g)的濃硫酸溶液(8.7ml)，在同溫攪拌3小時。在室溫另攪拌2小時後，將反應溶液倒入冰水中。添加50%氫氧化鈉水溶液，濾取產生之沉澱物，以蒸餾水洗淨後，在減壓下乾燥得到標題化合物(2.5g)。
MS(ESI)m/z：268(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.54(3H,s),5.83(2H,brs),8.29(1H,s)。步驟2
5-溴-4-甲基吡啶-2,3-二胺
添加蒸餾水(4ml)及鐵粉(3260mg)於上記步驟1所得之化合物(1354mg)的乙醇溶液(20ml)，更添加濃鹽酸(2.0ml)，加熱回流1小時。冷卻反應溶液至室溫後，添加1當量濃度的氫氧化鈉水溶液成為pH9。以賽力特矽藻土545過濾此混合溶液，以乙醇洗淨，減壓下濃縮濾液得到標題化合物(934mg)。
1 H-NMR(CDCl3)δ：2.28(3H,s),3.39(2H,brs),4.10(2H,brs),7.77(1H,s)。
步驟3 5-溴-4-甲基-N3 -(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2,3-二胺
使用上記步驟2所得之化合物(1410mg)及四氫-2H-哌喃-4-甲醛(860mg)，經由與實施例1步驟1同樣的手法得到標題化合物(390mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.32-1.50(2H,m),1.71-1.81(3H,m),2.32(3H,s),2.73-2.79(2H,m),3.38-3.48(2H,m),3.98-4.06(2H,m),4.72(2H,brs),7.89(1H,d,J=4.1Hz)。
步驟4 6-溴-7-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(288mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(190mg)。
MS(ESI)m/z：326(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45-1.57(4H,m),1.89-2.04(1H,m),2.60(3H,s),3.29-3.39(2H,m),3.93-4.03(4H,m),8.15(1H,s),8.77(1H,brs)。
步驟5 6-(1H-吲哚-5-基)-7-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(92mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(33mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H23 N4 O2 363.18210；實測值：363.18512
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.21-1.37(2H,m),1.45-1.54(2H,m),1.91-2.07(1H,m),2.39(3H,s),3.21-3.33(2H,m),3.78-3.92(4H,m),6.44-6.49(1H,m),7.04(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),7.38-7.42(1H,m),7.43-7.49(2H,m),7.77(1H,s),11.19(1H,brs),11.53(1H,brs)。
(實施例9) 6-(1H-吲哚-5-基)-1-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 1-(甲磺醯基)哌啶-4-甲醛
將以US2002/895374記載之方法所得之[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)]甲醇(1.00g)溶解於二氯甲烷(20ml)，添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試藥(2.19g)，在室溫攪拌1小時。添加硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液於反應液，以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下蒸餾去除溶劑得到標題化合物(1.04g)。
步驟2 5-溴-N3 -{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲基}吡啶-2,3-二胺
使用2,3-二胺基-5-溴吡啶(0.75g)及上記步驟1所得之化合物(0.99g)，經由與實施例2步驟1同樣的手法得到標題化合物(92mg)。
MS(ESI)m/z：363(M+H)+
步驟3 6-溴-1-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(92mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(59mg)。
MS(ESI)m/z：389(M+H)+
步驟4 6-(1H-吲哚-5-基)-1-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(28mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(1.6mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C22 H24 N5 O3 S 426.15998；實測值：426.16272
(實施例10) 6-喹啉-6-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(60mg)及5,6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉(54mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(54mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H21 N4 O2 361.16645；實測值：361.16722
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.22-1.40(2H,m),1.46-1.56(2H,m),2.03-2.18(1H,m),3.18-3.30(2H,m),3.75-3.86(4H,m),7.53-7.61(1H,m),8.01(1H,d,J=1.8Hz),8.07-8.18(2H,m),8.31(1H,d,J=1.8Hz),8.37-8.45(2H,m),8.87-8.93(1H,m),11.69(1H,brs)。
(實施例11) 6-異喹啉-4-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(60mg)及異喹啉-4-基硼酸(37mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(40mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H21 N4 O2 361.16645；實測值：361.16727
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.19-1.34(2H,m),1.44-1.53(2H,m),1.95-2.12(1H,m),3.15-3.27(2H,m),3.70-3.85(4H,m),7.71-7.84(3H,m),7.86-7.92(1H,m),8.04(1H,d,J=1.8Hz),8.23(1H,d,J=8.3Hz),8.49(1H,s),9.36(1H,s),11.76(1H,brs)。
(實施例12) 6-喹啉-4-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(60mg)及喹啉-4-基硼酸(37mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(6mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H21 N4 O2 361.16645；實測值：361.16471
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.21-1.36(2H,m),1.43-1.55(2H,m),1.95-2.12(1H,m),3.17-3.27(2H,m),3.72-3.87(4H,m),7.54(1H,d,J=4.6Hz),7.60-7.66(1H,m),7.78-7.85(2H,m),7.94(1H,d,J=8.3Hz),8.08(1H,s),8.13(1H,d,J=8.7Hz),8.97(1H,d,J=4.6Hz),11.80(1H,brs)。
(實施例13) 6-喹啉-5-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(60mg)及喹啉-5-基硼酸(37mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(45mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H21 N4 O2 361.16645；實測值：361.16582
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.20-1.35(2H,m),1.44-1.55(2H,m),1.97-2.11(1H,m),3.16-3.27(2H,m),3.70-3.86(4H,m),7.55(1H,dd,J=8.7,4.1Hz),7.60-7.64(1H,m),7.73(1H,s),7.82-7.89(1H,m),8.01(1H,d,J=1.8Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,d,J=8.3Hz),8.95(1H,dd,J=4.1,1.4Hz),11.74(1H,brs)。
(實施例14) 6-(1H-吲唑-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
將5-溴-1H-吲唑(1.00g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20ml)，氮氣流下添加聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(3.87g)、乙酸鉀(2.49g)、[1,1’-貳(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.12g)，在100℃加熱攪拌一晚。冷卻反應液至室溫後，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化減壓下濃縮的殘渣得到標題化合物(1.99g)。
MS(ESI)m/z：245(M+H)+
步驟2 6-(1H-吲唑-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(60mg)及上記步驟1所得之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(49mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(9mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H20 N5 O2 350.16170；實測值：350.16170
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.21-1.39(2H,m),1.45-1.56(2H,m),2.02-2.17(1H,m),3.19-3.30(2H,m),3.73-3.88(4H,m),7.64(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,dd,J=8.7,1.4Hz),7.87(1H,d,J=1.8Hz),8.06(1H,s),8.14(1H,s),8.23(1H,d,J=1.8Hz),11.58(1H,brs)。
(實施例15) 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(75mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(59mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(45mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H20 N5 O2 350.16170；實測值：350.16275
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.25-1.38(2H,m),1.51(2H,d,J=11.7Hz),2.10(1H,brs),3.24(2H,t,J=11.7Hz),3.74-3.86(4H,m),6.49-6.53(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.91(1H,d,J=2.0Hz),8.22-8.26(2H,m),8.55(1H,d,J=2.0Hz),11.59(1H,s),11.74(1H,s)。
(實施例16) 6-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(110mg)及以WO2007/135398記載之方法所得之6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯(151mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(44mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H22 N5 O2 364.17735；實測值：364.17844
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.17-1.35(2H,m),1.44-1.54(2H,m),1.95-2.11(1H,m),2.48(3H,s),3.15-3.30(2H,m),3.70-3.86(4H,m),6.40-6.44(1H,m),7.39-7.44(1H,m),7.62-7.66(2H,m),7.79(1H,s),7.90(1H,d,J=1.8Hz),11.61(1H,brs),11.54(1H,brs)。
(實施例17) 5-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例7步驟4所得之化合物(80mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(66mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(47mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H22 N5 O2 364.17735；實測值：364.17731.
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.19-1.33(2H,m),1.41-1.51(2H,m),1.95-2.10(1H,m),2.38(3H,s),3.16-3.33(2H,m),3.66-3.84(4H,m),6.47-6.52(1H,m),7.47(1H,s),7.51-7.55(1H,m),7.96(1H,d,J=1.8Hz),8.21(1H,d,J=1.8Hz),11.48(1H,brs),11.74(1H,brs)。
(實施例18) 7-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例8步驟4所得之化合物(88mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(72mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(64mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H22 N5 O2 364.17735；實測值：364.17698
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.22-1.37(2H,m),1.43-1.54(2H,m),1.92-2.07(1H,m),2.39(3H,s),3.26-3.43(2H,m),3.78-3.94(4H,m),6.47-6.52(1H,m),7.51-7.57(1H,m),7.80(1H,s),7.93(1H,d,J=1.8Hz),8.17(1H,d,J=1.8Hz),11.61(1H,brs),11.76(1H,brs)。
(實施例19) 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例2步驟2所得之化合物(61mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(55mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(46mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C18 H18 N5 O2 336.14605；實測值：336.14456
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.66-1.75(2H,m),2.39-2.49(2H,m),3.42-3.53(2H,m),3.96-4.05(2H,m),4.44-4.57(1H,m),6.48-6.53(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.91(1H,d,J=1.8Hz),8.23(1H,d,J=1.8Hz),8.27(1H,d,J=1.8Hz),8.55(1H,d,J=1.8Hz),11.62(1H,brs),11.74(1H,brs)。
(實施例20) 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例3步驟2所得之化合物(60mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(49mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(36mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H22 N5 O2 364.17735；實測值：364.17712
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.12-1.27(2H,m),1.42-1.56(1H,m),1.58-1.71(4H,m),3.25-3.35(1H,m),3.76-3.84(2H,m),3.86-3.94(2H,m),6.48-6.52(1H,m),7.49-7.52(1H,m),7.81(1H,d,J=2.3Hz),8.20-8.25(2H,m),8.52(1H,d,J=2.3Hz),11.57(1H,brs),11.70(1H,brs)。
(實施例21) 1-(環丙基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例1步驟2所得之化合物(60mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(51mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C17 H16 N5 O 306.13548；實測值：306.13866
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.39-0.54(4H,m),1.23-1.36(1H,m),3.79(2H,d,J=6.9Hz),6.50-6.55(1H,m),7.51-7.56(1H,m),7.93(1H,d,J=1.8Hz),8.25-8.28(2H,m),8.56(1H,d,J=1.8Hz),11.61(1H,brs),11.75(1H,brs)。
(實施例22) 1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H,3’H-6,6’-二咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
添加氯化二(三苯膦)鈀(17mg)、以WO2008/051493記載之方法所得之6-(三甲基錫烷基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(75mg)於實施例5步驟1所得之化合物(75mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(2.5ml)，在110℃攪拌2小時。反應減壓下蒸餾去除溶劑，以HPLC色層分析純化所得殘留物，得到標題化合物(6mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C18 H19 N6 O2 351.15695；實測值：351.15798
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.21-1.36(2H,m),1.45-1.54(2H,m),3.17-3.27(2H,m),3.72-3.86(4H,m),6.56-6.61(1H,m),7.95(1H,d,J=1.7Hz),8.27(2H,d,J=1.7Hz),8.30(1H,brs),8.47(1H,s),8.69(1H,d,J=2.3Hz)。
(實施例23) 6-(1H-吲哚-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(60mg)及[1-(第三丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基]硼酸(55mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(23mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H21 N4 O2 349.16645；實測值：349.16844
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.26-1.38(2H,m),1.47-1.55(2H,m),2.03-2.15(1H,m),3.17-3.29(2H,m),3.73(2H,d,J=7.4Hz),3.79-3.87(2H,m),6.94(1H,d,J=1.7Hz),6.97-7.01(1H,m),7.05-7.11(1H,m),7.37-7.42(1H,m),7.51(1H,d,J=7.4Hz),7.93(1H,d,J=1.7Hz),8.44(1H,d,J=1.7Hz),11.50(1H,brs)。
(實施例24) 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-N3 -[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]吡啶-2,3-二胺
將2,3-二胺基-5-溴吡啶(1.07g)及1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酮(0.80g)溶解於甲醇(20ml)，添加乙酸(0.98ml)，在室溫攪拌一會兒後，添加氰基硼氫化鈉(1.08g)，在室溫攪拌20小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應液，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以快速管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物，得到標題化合物(334mg)。
MS(ESI)m/z：300(M+H)+
步驟2 6-溴-1-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(344mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(345mg)。
MS(ESI)m/z：326(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.27-1.31(1H,m),1.52(3H,d,J=7.1Hz),1.77-1.81(1H,m),2.16-2.19(1H,m),3.29-3.31(1H,m),3.40-3.43(1H,m),3.90-3.92(1H,m),4.04-4.06(1H,m),4.15-4.17(1H,m),7.39(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz),9.35(1H,s)。
步驟3 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(60mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(49mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(33mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H22 N5 O2 364.17735；實測值：364.17814.
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.11-1.20(2H,m),1.24-1.37(1H,m),1.49(3H,d,J=6.9Hz),1.72-1.82(1H,m),2.26-2.40(1H,m),3.09-3.21(1H,m),3.28-3.33(1H,m),3.71-3.79(1H,m),3.86-3.95(1H,m),4.11-4.22(1H,m),6.49-6.53(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.90(1H,d,J=1.8Hz),8.24(2H,dd,J=11.9,1.8Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz),11.58(1H,brs),11.73(1H,brs)。
(實施例25) 1-[(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醛
將以EP1431285記載之方法所得之(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(1.02g)溶解於二氯甲烷(20ml)，添加二甲亞碸(5.01ml)、三乙基胺(5.46ml)及三氧化硫吡啶錯合物(3.74g)，在室溫攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應液，以氯仿萃取。以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑得到標題化合物(647mg)。
步驟2 5-溴-N3 -[(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]吡啶-2,3-二胺
使用2,3-二胺基-5-溴吡啶(0.85g)及上記步驟1所得之化合物(0.64g)，經由與實施例24步驟1同樣的手法得到標題化合物(574mg)。
MS(ESI)m/z：300(M+H)+
步驟3 6-溴-1-[(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(574mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(636mg)。
MS(ESI)m/z：326(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.14(3H,s),1.36-1.39(2H,m),1.68-1.75(2H,m),3.61-3.65(2H,m),3.83-3.86(2H,m),4.04(2H,s),7.32(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz),9.35(1H,s)。
步驟4 1-[(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(60mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(49mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(36mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H22 N5 O2 364.17735；實測值：364.17621
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.07(3H,s),1.26-1.35(2H,m),1.57-1.70(2H,m),3.46-3.56(2H,m),3.66-3.80(4H,m),6.48-6.54(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.88(1H,s),8.20-8.26(2H,m),8.53(1H,s),11.62(1H,brs),11.74(1H,brs)。
(實施例26) 1-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例9步驟3所得之化合物(28mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(21mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(4.3mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C22 H23 N6 O3 S 427.15523；實測值：427.15738
(實施例27) 6-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
將以Eur.J.Org.Chem.2956-2969,2006記載之方法所得之5-溴-4-氟-1H-吲哚(793mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30ml)，氮氣流下添加聯硼酸頻那醇酯(1.88g)、乙酸鉀(1.82g)、[1,1’-貳(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(151mg)，在100℃加熱攪拌一晚。冷卻反應液至室溫後，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化減壓下濃縮之殘渣，以己烷漿液式洗淨所得無色油狀物質，得到無色固體之標題化合物(481mg)。
MS(EI)m/z：261M+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.38(12H,s),6.65-6.68(1H,m),7.14-7.17(1H,m),7.18(1H,s),7.51(1H,dd,J=8.3,5.5Hz),8.27(1H,brs)。
步驟2 6-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(50mg)及上記步驟1所得之化合物(46mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到無色非晶質固體之標題化合物(35mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H20 FN4 O2 367.15703；實測值：367.15767
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.24-1.35(2H,m),1.50(2H,d,J=11.7Hz),2.00-2.11(1H,m),3.23(2H,t,J=11.7Hz),3.75(2H,d,J=6.9Hz),3.82(2H,dd,J=11.7,2.8Hz),6.54-6.56(1H,m),7.22(1H,t,J=8.0Hz),7.34(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,t,J=2.8Hz),7.71(1H,s),8.07(1H,t,J=1.6Hz),11.48(1H,s),11.61(1H,s)。
(實施例28) 6-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
使用以Eur.J.Org.Chem.2956-2969,2006記載之方法所得之5-溴-6-氟-1H-吲哚(1.22g)，經由與實施例27步驟1同樣的手法得到無色固體之標題化合物(867mg)。
MS(EI)m/z：261M+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.38(12H,s),6.53(1H,s),7.04(1H,d,J=10.1Hz),7.17(1H,t,J=2.6Hz),8.04(1H,d,J=5.5Hz),8.17(1H,brs)。
MS(ESI)m/z：262(M+H)+
步驟2 6-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(50mg)及上記步驟1所得之6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(46mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到無色非晶質固體之標題化合物(35mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H20 FN4 O2 367.15703；實測值：367.15850
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.22-1.35(2H,m),1.49(2H,d,J=11.5Hz),2.04(1H,brs),3.21(2H,t,J=11.5Hz),3.74(2H,d,J=7.3Hz),3.81(2H,d,J=11.5Hz),6.48(1H,s),7.29(1H,d,J=11.5Hz),7.38(1H,t,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,s),8.04(1H,s),11.21(1H,s),11.60(1H,s)。
(實施例29) 6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
使用以Eur.J.Org.Chem.2956-2969,2006記載之方法所得之5-溴-7-氟-1H-吲哚(0.596g)，經由與實施例27步驟1同樣的手法得到白色固體之標題化合物(189mg)。
MS(EI)m/z：261M+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.38(12H,s),6.53(1H,s),7.04(1H,d,J=10.1Hz),7.17(1H,t,J=2.6Hz),8.04(1H,d,J=5.5Hz),8.17(1H,brs)。
步驟2 6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(50mg)及上記步驟1所得之化合物(48mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到無色非晶質固體之標題化合物(41mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H20 FN4 O2 367.15703；實測值：367.15743
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.26-1.39(2H,m),1.51(2H,d,J=11.7Hz),2.10(1H,brs),3.24(2H,t,J=11.7Hz),3.78(2H,d,J=7.2Hz),3.83(2H,d,J=11.7Hz),6.59(1H,s),7.32(1H,d,J=12.7Hz),7.46(1H,t,J=2.4Hz),7.72(1H,s),7.87(1H,d,J=1.5Hz),8.24(1H,d,J=1.5Hz),11.56(1H,s),11.67(1H,s)。
(實施例30) 6-(2-酮基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
使用以J.Am.Chem.Soc.14426,2006記載之方法所得之5-溴-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(300mg)，經由與實施例27步驟1同樣的手法得到無色固體之標題化合物(39mg)。
MS(EI)m/z：260M+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.35(12H,s),3.55(2H,s),7.84(1H,d,J=1.4Hz),8.53-8.55(1H,m),8.67(1H,brs)。
步驟2 6-(2-酮基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(38mg)及上記步驟1所得之化合物(33mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到無色非晶質固體之標題化合物(22mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H20 N5 O3 366.15661；實測值：366.15792
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.25-1.38(2H,m),1.49(2H,d,J=11.7Hz),2.02-2.14(1H,m),3.23(2H,t,J=11.7Hz),3.63(2H,s),3.75(2H,d,J=7.2Hz),3.82(2H,d,J=11.7Hz),7.84(1H,d,J=1.7Hz),7.92(1H,s),8.19(1H,d,J=1.7Hz),8.40(1H,d,J=1.7Hz),11.09(1H,s),11.62(1H,s)。
(實施例31) 1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-N3 -(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡啶-2,3-二胺
使用2,3-二胺基-5-溴吡啶(0.85g)及以US4532337記載之方法所得之5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲醛(0.58g)，經由與實施例24步驟1同樣的手法得到標題化合物(434mg)。
MS(ESI)m/z：284(M+H)+
步驟2 6-溴-1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(434mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(290mg)。
MS(ESI)m/z：310(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.18-2.19(2H,m),3.75(2H,t,J=5.5Hz),4.06-4.06(2H,m),4.34-4.37(2H,m),5.84-5.85(1H,m),7.30(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=2.0Hz),9.12-9.15(1H,m)。
步驟3 1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(60mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(47mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(33mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H18 N5 O2 348.14605；實測值：348.14610
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.97-2.08(2H,m),3.58-3.64(2H,m),4.00(2H,d,J=1.8Hz),4.40(2H,s),5.77(1H,s),6.48-6.53(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.77(1H,d,J=1.8Hz),8,20-8.27(2H,m),8.49-8.53(1H,m),11.66(1H,brs),11.74(1H,brs)。
(實施例32) 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-N3 -(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡啶-2,3-二胺
使用2,3-二胺基-5-溴吡啶(2.00g)及以US5071863記載之方法所得之四氫-2H-哌喃-3-甲醛(1.34g)，經由與實施例27步驟1同樣的手法得到標題化合物(743mg)。
MS(ESI)m/z：286(M+H)+
步驟2 6-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(743mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(741mg)。
MS(ESI)m/z：312(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.42-1.43(1H,m),1.58-1.61(1H,m),1.71-1.72(1H,m),1.80-1.83(1H,m),2.16-2.17(1H,m),3.33(1H,dd,J=11.5,8.3Hz),3.50-3.56(1H,m),3.77-3.80(4H,m),7.12(1H,d,J=0.7Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=2.0Hz)。
步驟3 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(60mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(47mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(33mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H20 N5 O2 350.16330；實測值：350.16330
1 H-NMR(DMSO-d6 )：1.24-1.37(1H,m),1.38-1.51(1H,m),1.58-1.67(1H,m),1.68-1.78(1H,m),2.04-2.17(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.65-3.81(4H,m),6.48-6.54(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.88(1H,d,J=1.8Hz),8.24(2H,d,J=1.8Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz),11.60(1H,brs),11.74(1H,brs)。
(實施例33) 6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2-嗎福啉-4-基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基乙醯胺
將2,3-二胺基-5-溴吡啶(2.00g)及以US6352993記載之方法所得之嗎福啉-4-基乙酸鹽酸鹽(1.34g)溶解於乙腈(15ml)，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.22g)、1-羥基苯并三唑(0.98g)以及N-甲基嗎福啉(1.29ml)，在室溫攪拌一晚。以氯仿稀釋，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下蒸餾去除溶劑，以二乙基醚洗淨所得之固體得到淡黄色固體之標題化合物(1.40g)。
MS(ESI)m/z：315(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.52(4H,t,J=4.6Hz),3.62(4H,t,J=4.6Hz),6.01(2H,s),7.84(1H,d,J=2.2Hz),7.87(1H,d,J=2.2Hz),9.20(1H,s)。
步驟2 5-溴-N3 -(2-嗎福啉-4-基乙基)吡啶-2,3-二胺
將氫化鋰鋁(120mg)懸浮於四氫呋喃(10m)，在0℃攪拌下，緩慢滴下上記步驟1所得之化合物(500mg)的四氫呋喃(3ml)溶液，原樣攪拌1小時。添加氫化鋰鋁(120mg)，在室溫攪拌2.5小時後，加熱回流1小時。反應液放冷至室溫後，添加水(0.3ml)、15%氫氧化鈉水溶液(0.3ml)、額外水(0.6ml)，以賽力特矽藻土過濾析出之不溶物。濃縮濾液得到標題化合物(397mg)。
MS(ESI)m/z：301(M+H)+
步驟3 6-溴-1-(2-嗎福啉-4-基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(397mg)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(79mg)。
MS(ESI)m/z：327(M+H)+
步驟4 6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2-嗎福啉-4-基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(79mg)及實施例29步驟1所得之化合物(54mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到無色非晶質固體之標題化合物(2.8mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H21 FN5 O2 382.16793；實測值：382.16871
(實施例34) 6-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例4步驟1所得之化合物(60mg)及Tetrahedron.Lett.(45),2317-2319,2004記載之方法所得之[4-氯-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]硼酸(75mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(26mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H19 Cl1N5 O2 C19 H19 Cl1N5 O2 ；實測值：384.12663.
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.20-1.37(2H,m),1.46-1.54(2H,m),1.99-2.15(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.70-3.87(4H,m),6.55-6.59(1H,m),7.64-7.68(1H,m),7.72(1H,d,J=1.7Hz),8.01(1H,d,J=1.7Hz),8.26-8.26(1H,m),11.69(1H,brs),12.13(1H,brs)。
(實施例35) 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 第三丁酯5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸
將5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(235mg)溶解於二氯甲烷(5ml)，添加二第三丁基二碳酸酯(248mg)及N,N-二甲胺基吡啶(1.2mg)，在室溫攪拌一晚。減壓下濃縮反應液，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到標題化合物(297mg)。
MS(ESI)m/z：331(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.67(9H,s),7.65(1H,s),8.05(1H,d,J=2.2Hz),8.58(1H,d,J=2.2Hz)。
步驟2 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
2,3-二胺基-5-溴吡啶(50g)及2-環己酮羧酸乙酯(63.5ml)在二甲苯(2000ml)中加熱回流64小時。冷卻反應溶液至室溫，濾取析出之結晶。從甲苯再結晶所得之粗晶得到標題化合物(30g)。
MS(ESI)m/z：294(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.61-1.64(2H,m),1.72-1.75(2H,m),2.19-2.21(2H,m),2.31-2.32(2H,m),5.89-5.90(1H,m),7.50(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,d,J=2.0Hz),11.34(1H,s)。
步驟3 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將上記步驟2所得之化合物(1g)、四氫-2H-哌喃-4-基甲醇(0.43g)及三苯膦(1.1g)溶解於四氫呋喃(20ml)，氮氣氛圍下滴下偶氮二羧酸二異丙酯(0.74ml)後，在室溫攪拌30分鐘。減壓下濃縮反應液，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到標題化合物(0.89g)。
MS(ESI)m/z：392(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.44-1.49(2H,m),1.61-1.62(2H,m),1.73-1.77(2H,m),1.85-1.88(2H,m),2.10-2.12(1H,m),2.30-2.32(2H,m),2.39-2.44(2H,m),3.35-3.38(2H,m),3.73(2H,d,J=7.3Hz),3.97-4.00(2H,m),6.00-6.02(1H,m),7.28(1H,d,J=2.0Hz),8.09(1H,d,J=2.0Hz)。
步驟4 3-環己-1-烯-1-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
氮氣流下添加聯硼酸頻那醇酯(925mg)、乙酸鉀(715mg)、[1,1’-貳(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(93mg)於上記步驟3所得之化合物(893mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(20ml)，在80℃加熱攪拌6.5小時。冷卻反應液至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。乾燥有機層後，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化減壓下濃縮之殘渣得到標題化合物(723mg)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.36(12H,s),1.45-1.48(2H,m),1.58-1.61(2H,m),1.75-1.77(2H,m),1.84-1.89(2H,m),2.12-2.14(1H,m),2.31-2.32(2H,m),2.43-2.43(2H,m),3.33-3.39(2H,m),3.77(2H,d,J=7.3Hz),3.96-3.99(2H,m),6.00-6.02(1H,m),7.48(1H,d,J=1.2Hz),8.45(1H,d,J=1.2Hz)。
步驟5 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-環己-1-烯-1-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(120mg)及上記步驟1所得之化合物(95mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(60mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45-1.56(2H,m),1.62-1.69(2H,m),1.75-1.81(2H,m),1.87-1.92(2H,m),2.13-2.24(1H,m),2.31-2.38(2H,m),2.46-2.53(2H,m),3.33-3.41(2H,m),3.84(2H,d,J=7.4Hz),3.95-4.02(2H,m),6.06-6.10(1H,m),7.37(2H,d,J=1.7Hz),8.07(1H,d,J=1.7Hz),8.29(1H,d,J=2.3Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz),8.94(1H,brs)。
步驟6 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
添加蒸餾水(1.5ml)於上記步驟5所得之化合物(58mg)的乙醇溶液(5ml)，冰冷下添加濃硫酸(1.5ml)。在70℃攪拌該反應溶液89小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒於飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾不要物。添加乙酸乙酯及蒸餾水於所得濾液將行分液操作。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，從二氯甲烷-己烷混合溶劑固化所得殘留物，添加少量的乙酸乙酯使懸浮，攪拌終夜。從混合溶液濾取固形成分、乾燥得到標題化合物(17mg)。
MS(ESI)m/z：384(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H19 ClN5 O2 384.12273；實測值：384.12365
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.27-1.38(2H,m),1.46-1.55(2H,m),2.03-2.17(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.79(2H,d,J=7.4Hz),3.80-3.86(2H,m),7.74(1H,d,J=2.9Hz),7.97(1H,d,J=1.7Hz),8.18(1H,d,J=1.7Hz),8.28(1H,d,J=1.7Hz),8.65(1H,d,J=2.3Hz),11.63(1H,brs),12.09(1H,brs)。
(實施例36) 6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-3-碘-4-甲基吡啶-2-胺
將5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(3.1g)溶解於乙酸(20ml)，添加N-碘丁二酸醯亞胺(3.8g)及三氟乙酸(0.2ml)，在室溫攪拌2小時半。注下反應液於冰水，以28%氨水中和後，濾取析出的固體、水洗、乾燥得到標題化合物(4.9g)。
MS(ESI)m/z：313(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.59(3H,s),5.01(1H,brs),8.02(1H,s)。
步驟2 5-溴-4-甲基-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]甲基吡啶-2-胺
將上記步驟1所得之化合物(3.0g)溶解於四氫呋喃(12ml)，添加三乙基胺(60ml)、碘化銅(0.04g)進行氮取代。進一步添加三甲基矽烷基乙炔(1.1g)及貳(三苯膦)二氯化鈀(Ⅱ)(0.1g)，在室溫攪拌一晚。以乙酸乙酯及水分層反應液，以飽和食鹽水洗淨有機層。乾燥有機層後，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化減壓下濃縮的殘渣得到標題化合物(2.5g)。
MS(ESI)m/z：283(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.28(9H,s),2.44(3H,s),4.99(1H,brs),8.04(1H,s)。
步驟3 5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在80℃緩慢滴下上記步驟2所得之化合物(14.0g)的N-甲基吡咯啶酮(200ml)溶液於第三丁氧基鉀(11.6g)的N-甲基吡咯啶酮(300ml)溶液中後，在80℃攪拌30分鐘。冷卻反應液至室溫，以乙酸乙酯稀釋、水洗。乾燥有機層後，減壓下濃縮，使用二乙基醚-己烷濾取析出的固體得到標題化合物(8.6g)。
MS(ESI)m/z：211(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.62(3H,s),6.50-6.54(1H,m),7.29-7.32(1H,m),8.35(1H,s)9.36(1H,brs)。
步驟4 第三丁酯5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸
使用上記步驟3所得之化合物(276mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(339mg)。
MS(ESI)m/z：311(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.67(9H,s),2.58(3H,s),6.53(1H,d,J=4.0Hz),7.61(1H,d,J=4.0Hz),8.52(1H,s)。
步驟5 3-環己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟4所得之化合物(179mg)及上記步驟4所得之化合物(126mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(136mg)。
MS(ESI)m/z：444(M+H)+
步驟6 6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟5所得之化合物(136mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(54mg)。
MS(ESI)m/z：364(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H22 N5 O2 364.17735；實測值：364.17525
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.27-1.32(2H,m),1.50(2H,d,J=11.5Hz),2.03-2.05(1H,m),2.47(3H,s),3.21-3.24(2H,m),3.70-3.75(2H,m),3.79-3.84(2H,m),6.56-6.58(1H,m),7.47-7.49(1H,m),7.63(1H,s),7.91(1H,d,J=1.7Hz),8.10(1H,s),11.62(1H,brs),11.66(1H,brs)。
(實施例37) 6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛
使用實施例35步驟4所得之化合物(296mg)及WO2004/101565記載之方法所得之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(159mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(173mg)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.26-1.41(2H,m),1.48-1.57(2H,m),1.62-1.71(2H,m),1.73-1.82(2H,m),2.05-2.18(1H,m),2.20-2.28(2H,m),2.36-2.44(2H,m),3.19-3.29(2H,m),3.79-3.88(4H,m),5.94-6.00(1H,m),7.77-7.83(1H,m),8.04(1H,d,J=2.3Hz),8.29(1H,d,J=2.3Hz),8.55(1H,s),8.63(1H,d,J=2.3Hz),8.69(1H,d,J=2.3Hz),9.97(1H,s)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將上記步驟1所得之化合物(120mg)溶解於甲醇(4ml)，添加二甲胺鹽酸鹽(43mg)、乙酸鈉(34mg)，在室溫攪拌1小時半。進一步添加氰基硼氫化鈉(46mg)，在室溫攪拌一晚。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和食鹽水洗淨。乾燥有機層後，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化減壓下濃縮的殘渣得到標題化合物(50mg)。
MS(ESI)m/z：444(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.46-1.56(2H,m),1.65(2H,d,J=13.2Hz),1.75-1.80(2H,m),1.88-1.93(2H,m),2.15-2.22(1H,m),2.33-2.36(2H,m),2.39(3H,d,J=1.1Hz),2.49-2.52(2H,m),3.35-3.39(2H,m),3.85(2H,d,J=6.9Hz),3.97-4.01(2H,m),6.08-6.09(1H,m),7.17-7.18(1H,m),7.38(1H,d,J=1.7Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz),8.30(1H,d,J=2.3Hz),8.47(1H,d,J=2.3Hz),9.36(1H,s)。
步驟3 6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(50mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(26mg)。
MS(ESI)m/z：364(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H22 N5 O2 364.17735；實測值：364.17567
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.27-1.35(2H,m),1.47-1.51(2H,m),2.07-2.11(1H,m),2.31(3H,s),3.23(2H,t,J=10.9Hz),3.77(2H,d,J=7.4Hz),3.79-3.83(2H,m),7.27(1H,s),7.90(1H,d,J=1.7Hz),8.17(1H,d,J=1.7Hz),8.24(1H,d,J=1.7Hz),8.49-8.51(1H,m),11.37(1H,s),11.58(1H,s)。
(實施例38) 1-(1,4-二烷-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-(1,4-二烷-2-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、Bioorg.Med.Chem.15,2667-2679(2007)記載之方法所得之1,4-二烷-2-基甲醇(135mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(312mg)。
MS(APCI)m/z：394[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.73-1.76(2H,m),1.84-1.88(2H,m),2.30-2.31(2H,m),2.41-2.43(2H,m),3.35-3.93(9H,m),6.02(1H,m),7.49(1H,d,J=2.3Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-(1,4-二烷-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(122mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(83mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(47mg)。
MS(APCI)m/z：432[M+H]+
步驟3 1-(1,4-二烷-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(47mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(32mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H17 N5 O3 352.14096；實測值：352.14017
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.29-4.01(9H,m),6.51-6.52(1H,m),7.52-7.54(1H,m),7.84-7.85(1H,m),8.22-8.25(2H,m),8.53(1H,d,J=2.3Hz),11.62(1H,s),11.74(1H,s)。
(實施例39) 1-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(300mg)、Bioorg.Med.Chem.15,2667-2679(2007)記載之方法所得之(2R)-1,4-二烷-2-基甲醇(169mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(602mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.73-1.76(2H,m),1.84-1.88(2H,m),2.30-2.31(2H,m),2.41-2.43(2H,m),3.37(1H,m),3.56-3.60(1H,m),3.66-3.73(2H,m),3.78-3.83(2H,m),3.86-3.94(3H,m),6.00-6.03(1H,m),7.49(1H,d,J=2.3Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(180mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(91mg)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.75-1.80(2H,m),1.88-1.93(2H,m),2.32-2.36(2H,m),2.49-2.52(2H,m),3.41-3.45(1H,m),3.57-3.60(1H,m),3.68-3.74(2H,m),3.77-3.80(1H,m),3.90-4.02(4H,m),6.08-6.09(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),7.41(1H,dd,J=3.4,2.3Hz),7.58(1H,d,J=1.7Hz),8.09(1H,d,J=1.7Hz),8.30(1H,d,J=2.3Hz),8.50(1H,d,J=1.7Hz),9.63(1H,brs)。
步驟3 1-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(91mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(31mg)。
MS(ESI)m/z：352(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H18 N5 O3 352.14096；實測值：352.13790
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.29-4.01(9H,m),6.51-6.52(1H,m),7.52-7.54(1H,m),7.84-7.85(1H,m),8.22-8.25(2H,m),8.53(1H,d,J=2.3Hz),11.62(1H,s),11.74(1H,s)。
(實施例40) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(300mg)及Bioorg.Med.Chem.15,2667-2679(2007)記載之方法所得之(2S)-1,4-二烷-2-基甲醇(169mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(593mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.73-1.76(2H,m),1.84-1.88(2H,m),2.30-2.31(2H,m),2.41-2.43(2H,m),3.37(1H,m),3.56-3.60(1H,m),3.66-3.73(2H,m),3.78-3.83(2H,m),3.86-3.94(3H,m),6.00-6.03(1H,m),7.49(1H,d,J=2.3Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(180mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(89mg)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
步驟3 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(89mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(32mg)。
MS(ESI)m/z：352(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H18 N5 O3 352.14096；實測值：352.14104
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.29-4.01(9H,m),6.51-6.52(1H,m),7.52-7.54(1H,m),7.84-7.85(1H,m),8.22-8.25(2H,m),8.53(1H,d,J=2.3Hz),11.62(1H,s),11.74(1H,s)。
(實施例41) 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例40步驟1所得之化合物(353mg)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(240mg)。
MS(ESI)m/z：442(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.36(12H,s),1.74-1.76(2H,m),1.86-1.89(2H,m),2.31-2.32(2H,m),2.43-2.45(2H,m),3.43(1H,dd,J=11.5,9.6Hz),3.62(1H,dd,J=11.5,2.7Hz),3.68-3.70(2H,m),3.78-3.87(2H,m),3.89-3.90(2H,m),3.95-3.97(1H,m),6.01-6.03(1H,m),7.61(1H,d,J=1.2Hz),8.45(1H,d,J=1.2Hz)。
步驟2 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(240mg)及實施例35步驟1所得之化合物(198mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(122mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
步驟3 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(122mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(54mg)。
MS(ESI)m/z：386(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H17 ClN5 O3 386.10199；實測值：386.10009
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.33-4.02(9H,m),7.74-7.76(1H,m),7.91(1H,d,J=1.7Hz),8.18(1H,d,J=1.7Hz),8.29(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz),11.66(1H,s),12.10(1H,brs)。
(實施例42) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例41步驟1所得之化合物(153mg)及實施例36步驟4所得之化合物(108mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(41mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
步驟2 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(41mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(20mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H20 N5 O3 366.15661；實測值：366.15640
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.47(3H,s),3.33-3.95(9H,m),6.56-6.58(1H,m),7.47-7.50(1H,m),7.56(1H,s),7.92-7.93(1H,m),8.09(1H,s),11.64-11.67(2H,m)。
(實施例43) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-[3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-2-酮基-2,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛
使用實施例41步驟1所得之化合物(190mg)及WO2004/101565記載之方法所得之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(97mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(41mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(41mg)，經由與實施例37步驟2同樣的手法得到標題化合物(27mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
步驟3 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(49mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(26mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H20 N5 O3 366.15661；實測值：366.15790
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.32(3H,s),3.33-4.04(9H,m),7.28(1H,s),7.85(1H,d,J=1.2Hz),8.17-8.18(1H,m),8.26(1H,d,J=1.2Hz),8.50-8.50(1H,m),11.38(1H,brs),11.61(1H,brs)。
(實施例44) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-5-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例7步驟2所得之化合物(1.0g)，經由與實施例35步驟2同樣的手法得到標題化合物(0.64g)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+
步驟2 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
添加(2S)-1,4-二烷-2-基甲醇(319mg)及三苯膦(817mg)於上記步驟1所得之化合物(640mg)的四氫呋喃溶液(20ml)後，在0℃滴下二-2-甲氧基乙基偶氮二羧酸酯(730mg)的四氫呋喃溶液(5ml)，慢慢昇溫至室溫並一邊攪拌11小時。以二乙基醚稀釋反應液，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(480mg)。
MS(ESI)m/z：308(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.72-1.76(2H,m),1.83-1.88(2H,m),2.28-2.32(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.60(3H,s),3.36(1H,dd,J=11.5,9.7Hz),3.54-3.60(1H,m),3.66-3.71(2H,m),3.77-3.81(2H,m),3.85-3.92(3H,m),5.99-6.01(1H,m),7.47(1H,s)。
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(150mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(180mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.75-1.79(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.31-2.35(2H,m),2.48(3H,s),2.52-2.55(2H,m),3.39(1H,dd,J=11.5,9.7Hz),3.55-3.76(4H,m),3.83-3.95(4H,m),6.06-6.08(1H,m),6.57(1H,dd,J=3.7,2.0Hz),7.24(1H,s),7.39-7.39(1H,m),7.89(1H,d,J=1.2Hz),8.27(1H,d,J=1.7Hz),8.97(1H,s)。
步驟4 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(180mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(75mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.38(3H,s),3.28-3.30(1H,m),3.40-3.52(2H,m),3.59(1H,d,J=10.5Hz),3.68-3.80(3H,m),3.82-3.93(2H,m),6.49(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),7.41(1H,s),7.53-7.53(1H,m),7.95(1H,d,J=2.0Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz),11.49(1H,brs),11.74(1H,brs)。
(實施例45) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例44步驟2所得之化合物(470mg)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(433mg)。
MS(ESI)m/z：456(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.36(6H,s),1.58(6H,s),1.71-1.76(2H,m),1.83-1.88(2H,m),1.93(6H,s),2.28-2.31(2H,m),2.45-2.49(2H,m),2.72(3H,s),3.43(1H,dd,J=12.0,9.7Hz),3.58-3.63(1H,m),3.67-3.72(2H,m),3.78-3.97(5H,m),4.07-4.09(2H,m),6.00-6.02(1H,m),7.58(1H,s)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(130mg)及實施例36步驟4所得之化合物(106mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(74mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
步驟3 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(70mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(13mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.15-2.15(3H,m),2.25-2.26(3H,m),3.39-3.51(3H,m),3.56-3.61(1H,m),3.67-3.91(5H,m),6.55-6.56(1H,m),7.29-7.30(1H,m),7.47-7.48(1H,m),7.95-7.97(1H,m),11.50-11.52(1H,m),11.64-11.66(1H,m)。
(實施例46) 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例45步驟1所得之化合物(130mg)及實施例35步驟1所得之化合物(113mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(35mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
步驟2 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(35mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(17mg)。
MS(ESI)m/z：400(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.38(3H,s),3.27-3.31(1H,m),3.41-3.52(2H,m),3.59(1H,d,J=10.9Hz),3.68-3.80(3H,m),3.84-3.88(1H,m),3.89-3.94(1H,m),7.45(1H,s),7.76(1H,d,J=2.9Hz),7.90(1H,d,J=1.7Hz),8.32(1H,d,J=2.3Hz),11.53(1H,s),12.11(1H,s)。
(實施例47) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯
使用WO2009/016460記載之方法所得之5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(365mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(385mg)。
MS(ESI)m/z：311(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.66(9H,s),2.23(3H,d,J=1.5Hz),7.41-7.41(1H,m),7.94(1H,d,J=2.2Hz),8.51(1H,d,J=2.2Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例45步驟1所得之化合物(160mg)及上記步驟1所得之化合物(100mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(105mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.75-1.79(2H,m),1.87-1.92(2H,m),2.32-2.34(2H,m),2.35(3H,d,J=1.15Hz),2.47(3H,s),2.52-2.55(2H,m),3.39(1H,dd,J=11.5,9.7Hz),3.55(1H,td,J=11.7,2.9Hz),3.65-3.70(2H,m),3.72-3.76(1H,m),3.84-3.94(4H,m),6.06-6.08(1H,m),7.14(1H,s),7.24(1H,s),7.81(1H,d,J=2.3Hz),8.24(1H,d,J=2.3Hz),8.59(1H,brs)。
步驟3 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(103mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(42mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.28(3H,s),2.38(3H,s),3.27-3.31(1H,m),3.40-3.52(2H,m),3.59(1H,d,J=10.9Hz),3.68-3.93(5H,m),7.29(1H,s),7.41(1H,s),7.89(1H,d,J=2.3Hz),8.18(1H,d,J=1.7Hz),11.39(1H,s),11.49(1H,s)。
(實施例48) 1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 四氫-4H-哌喃-4-亞基乙酸乙酯 3,6-二氫-2H-哌喃-4-基乙酸乙酯
將55%氫化鈉(2.6g)懸浮於二甲氧基乙烷(150ml)，氮氣流下、冰冷以5分鐘滴下二乙基膦基乙酸乙酯(9.6ml)，在同溫攪拌45分鐘。對此以5分鐘滴下四氫-4H-哌喃-4-酮(4.0g)的二甲氧基乙烷溶液(10ml)，在室溫攪拌10分鐘後，加熱回流1小時。將反應液倒於水，乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)分離純化殘渣，得到皆為無色油狀物之標題化合物四氫-4H-哌喃-4-亞基乙酸乙酯(1.7g)及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基乙酸乙酯(2.2g)。
四氫-4H-哌喃-4-亞基乙酸乙酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.28(3H,t,J=7.1 Hz),2.30-2.35(2H,m),2.98-3.03(2H,m),3.74(2H,t,J=5.6 Hz),3.77(2H,t,J=5.6 Hz),4.16(2H,q,J=7.1 Hz),5.68(1H,s)。
3,6-二氫-2H-哌喃-4-基乙酸乙酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.27(3H,t,J=7.1 Hz),2.12-2.19(2H,m),3.01(2H,s),3.80(2H,t,J=5.5 Hz),4.11-4.19(4H,m),5.58-5.62(1H,m)。
步驟2 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)乙醇
使用上記步驟1所得之3,6-二氫-2H-哌喃-4-基乙酸乙酯，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(1.6g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.55(1H,br s),2.06-2.12(2H,m),2.28(2H,t,J=6.2 Hz),3.72(2H,t,J=6.3 Hz),3.80(2H,t,J=5.5 Hz),4.11-4.15(2H,m),5.53-5.57(1H,m)。
步驟3 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、上記步驟2所得之化合物(146mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到混合物為標題化合物(705mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.70-1.78(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.11-2.18(2H,m),2.26-2.33(2H,m),2.36-2.45(4H,m),3.78(2H,t,J=5.5 Hz),3.97(2H,t,J=7.2 Hz),4.00-4.04(2H,m),5.37(1H,s),5.96-6.00(1H,m),7.30(1H,d,J=2.0 Hz),8.09(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟4 6-溴-1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(705mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色粉末之標題化合物(192mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.13-2.19(2H,m),2.42(2H,t,J=7.0 Hz),3.78(2H,t,J=5.4 Hz),3.95(2H,t,J=7.3 Hz),4.02-4.06(2H,m),5.39-5.43(1H,m),7.31(1H,d,J=1.8 Hz),8.10(1H,d,J=1.8 Hz),8.95(1H,br s)。
步驟5 1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(100mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(55mg)。
MS(ESI)m/z：362(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H19 N5 O2 362.16170；實測值：362.16021
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.07-2.14(2H,m),2.36-2.42(2H,m),3.63(2H,t,J=5.7 Hz),3.86-3.90(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6 Hz),5.35-5.38(1H,m),6.49-6.52(1H,m),7.51-7.54(1H,m),7.86(1H,d,J=1.2 Hz),8.22-8.26(2H,m),8.55(1H,d,J=2.0 Hz),11.56(1H,br s),11.72(1H,br s)。
(實施例49) 1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-6-(1H-吲哚-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例48步驟4所得之化合物(92mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(33mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(42mg)。
MS(ESI)m/z：361(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H20 N4 O2 361.16645；實測值：361.16597
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.07-2.14(2H,m),2.35-2.41(2H,m),3.63(2H,t,J=5.4 Hz),3.85-3.90(2H,m),3.99(2H,t,J=7.0 Hz),5.34-5.38(1H,m),6.47-6.50(1H,m),7.37-7.44(2H,m),7.48(1H,d,J=8.5 Hz),7.76-7.78(1H,m),7.84-7.86(1H,m),8.19(1H,d,J=1.7 Hz),11.14(1H,br s),11.49(1H,br s)。
(實施例50) 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸乙酯
將二異丙基胺(2.8g)溶解於四氫呋喃(20ml)，氮氣流下、冰冷下滴下n-丁基鋰己烷溶液(2.64N、11ml)，同溫攪拌15分鐘。冷卻至-78℃，滴下2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯(4.0g)的四氫呋喃溶液(15ml)，在同溫攪拌15分鐘。接著滴下碘甲烷(2.2ml)，在同溫攪拌10分鐘後，昇溫至室溫攪拌3小時。冰冷下添加1當量濃度的鹽酸水溶液，乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到無色油狀物之標題化合物(4.0g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.13(3H,d,J=6.8 Hz),1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.30-1.46(2H,m),1.47-1.55(1H,m),1.58-1.66(1H,m),1.72-1.84(1H,m),2.21-2.30(1H,m),3.37(2H,tt,J=11.8,2.9 Hz),3.92-4.03(2H,m),4.14(2H,q,J=7.2 Hz)。
步驟2 2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙-1-醇
使用上記步驟1所得之化合物(1.8g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(1.4g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.93(3H,d,J=6.8 Hz),1.20-1.72(7H,m),3.33-3.45(2H,m),3.49-3.58(1H,m),3.59-3.69(1H,m),3.95-4.07(2H,m)。
步驟3 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(200mg)、上記步驟2所得之化合物(147mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到混合物為標題化合物(255mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.91(3H,d,J=6.8 Hz),1.43-1.60(3H,m),1.63-1.78(4H,m),1.81-1.90(2H,m),1.90-1.98(1H,m),2.26-2.34(2H,m),2.36-2.44(2H,m),3.31-3.42(2H,m),3.63(1H,dd,J=14.1,8.9 Hz),3.89(1H,dd,J=14.1,6.1 Hz),3.96-4.06(2H,m),5.97-6.03(1H,m),7.25(1H,d,J=2.0 Hz),8.10(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟4 6-溴-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(255mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色固體之標題化合物(73mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.90(3H,d,J=6.8 Hz),1.48-1.59(3H,m),1.63-1.70(1H,m),1.88-1.99(2H,m),3.33-3.42(3H,m),3.63(1H,dd,J=14.0,8.9 Hz),3.85(1H,dd,J=13.3,5.7 Hz),3.97-4.07(2H,m),7.23-7.26(1H,m),8.06-8.09(1H,m)。
步驟5 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(73mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(63mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(45mg)。
MS(ESI)m/z：378(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H23 N5 O2 378.19300；實測值：378.19239
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.81(3H,d,J=6.6 Hz),1.22-1.58(4H,m),1.61-1.70(1H,m),1.94-2.05(1H,m),3.19-3.30(2H,m),3.66-3.76(1H,m),3.82-3.94(3H,m),6.50-6.53(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.81(1H,s),8.22-8.25(2H,m),8.53(1H,d,J=1.7 Hz),11.60(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例51) 1-[2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 氟(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯
將2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯(2.0g)溶解於四氫呋喃(20ml)，氮氣流下、冰冷下滴下鋰貳(三甲基矽烷基)醯胺四氫呋喃溶液(1.0M、17ml)，在同溫攪拌15分鐘後，添加N-氟苯磺醯亞胺(7.3g)的四氫呋喃溶液(20ml)，在同溫攪拌3小時。冰冷下添加飽和氯化銨水溶液及水，乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。添加氯仿-二乙基醚於殘渣，濾去不溶物後，蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開及氯仿展開)純化殘渣得到含不純物之淡橙色油狀物之標題化合物(0.9g)。
MS(ESI)m/z：191(M+H)+
步驟2 2-氟(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇
使用上記步驟1所得之化合物(0.9g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(0.4g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.42-1.66(3H,m),1.74-2.05(3H,m),3.35-3.44(2H,m),3.68-3.88(2H,m),3.95-4.05(2H,m),4.21-4.28(0.5H,m),4.34-4.39(0.5H,m)。
步驟3 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
實施例35步驟2所得之化合物(200mg)、上記步驟2所得之化合物(151mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到混合物為標題化合物(196mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.48-1.61(2H,m),1.70-1.95(7H,m),2.28-2.34(2H,m),2.39-2.44(2H,m),3.35-3.45(2H,m),3.92-4.06(3H,m),4.17(1H,ddd,J=29.4,15.2,2.2 Hz),4.49(0.5H,td,J=7.2,2.2 Hz),4.61(0.5H,td,J=7.2,2.2 Hz),5.99-6.03(1H,m),7.43-7.45(1H,m),8.11(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟4 6-溴-1-[2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(196mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡黄色非晶形之標題化合物(145mg)。
1 H-NMR(CDCl3 -CD3 OD(10：1))δ：1.23-1.34(2H,m),1.49-1.62(2H,m),1.70-1.96(2H,m),3.35-3.47(2H,m),3.91-4.19(4H,m),4.42-4.50(0.5H,m),4.53-4.62(0.5H,m),7.30(1H,d,J=2.0 Hz),7.93(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟5 1-[2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(71mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(27mg)。
MS(ESI)m/z：382(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H20 FN5 O2 382.16793；實測值：382.16778
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.81(3H,d,J=6.6 Hz),1.22-1.58(4H,m),1.61-1.70(1H,m),1.94-2.05(1H,m),3.19-3.30(2H,m),3.66-3.76(1H,m),3.82-3.94(3H,m),6.50-6.53(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.81(1H,s),8.22-8.25(2H,m),8.53(1H,d,J=1.7 Hz),11.60(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例52) 1-{2-[順-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]乙基}-6-(1H-吲哚-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 [順-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]乙酸乙酯
將順-2,6-二甲基嗎福啉(2.0g)溶解於乙腈(70ml)，添加溴乙酸乙酯(2.5ml)及碳酸鉀(3.1g)，在60℃加熱攪拌12小時。蒸餾去除溶劑後，添加乙酸乙酯於殘渣，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到無色油狀物之標記化合物(2.9g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.16(6H,d,J=6.1 Hz),1.28(3H,t,J=7.1 Hz),1.93(2H,t,J=10.6 Hz),2.76-2.83(2H,m),3.18(2H,s),3.71-3.81(2H,m),4.19(2H,q,J=7.1 Hz)。
步驟2 2-[順-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]乙醇
使用上記步驟1所得之化合物(2.9g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(2.3g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.16(6H,d,J=6.3 Hz),1.80-1.88(2H,m),2.52(2H,t,J=5.5 Hz),2.70-2.76(2H,m),2.71(1H,br s),3.62(2H,t,J=5.5 Hz),3.63-3.72(2H,m)。
步驟3 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{2-[順-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]乙基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、上記步驟2所得之化合物(182mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(248mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.15(6H,d,J=6.3 Hz),1.70-1.91(6H,m),2.27-2.34(2H,m),2.37-2.44(2H,m),2.64(2H,t,J=6.5 Hz),2.77(2H,d,J=10.5 Hz),3.55-3.65(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5 Hz),5.97-6.02(1H,m),7.37(1H,d,J=2.0 Hz),8.08(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟4 6-溴-1-{2-[順-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]乙基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(249mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色非晶形之標題化合物(165mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.16(6H,d,J=6.3 Hz),1.85(2H,t,J=10.6 Hz),2.67(2H,t,J=6.3 Hz),2.82(2H,d,J=10.5 Hz),3.58-3.68(2H,m),3.97(2H,t,J=6.3 Hz),7.39(1H,d,J=1.8 Hz),8.08(1H,d,J=1.8 Hz),10.53(1H,br s)。
步驟5 1-{2-[順-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]乙基}-6-(1H-吲哚-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(100mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(96mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(33mg)。
MS(ESI)m/z：392(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C22 H25 N5 O2 392.20865；實測值：392.20833
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.15(6H,d,J=6.1 Hz),1.85(3H,t,J=10.7 Hz),2.72(2H,t,J=6.6 Hz),2.86(2H,d,J=10.5 Hz),3.60-3.71(2H,m),4.06(2H,t,J=6.6 Hz),6.60-6.64(1H,m),7.29(1H,t,J=2.7 Hz),7.35-7.40(1H,m),7.45-7.51(2H,m),7.79(1H,d,J=1.2 Hz),8.30(1H,d,J=1.2 Hz),8.39(1H,br s)。
(實施例53) 1-{2-[順-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例52步驟4所得之化合物(65mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(54mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(53mg)。
MS(ESI)m/z：393(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H24 N6 O2 393.20390；實測值：393.20452
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.02(6H,d,J=6.3 Hz),1.66(2H,t,J=10.5 Hz),2.60(2H,t,J=6.1 Hz),2.88(2H,d,J=11.0 Hz),3.38-3.47(2H,m),3.96-4.03(2H,m),6.48-6.52(1H,m),7.51-7.55(1H,m),7.86(1H,s),8.23-8.26(2H,m),8.54(1H,d,J=1.5 Hz),11.56(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例54) 1-{2-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]乙酸乙酯
使用(3S)-3-甲基嗎福啉(1.0g)，經由與實施例52步驟1同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(1.6g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.98(3H,d,J=6.3 Hz),1.28(3H,t,J=7.1 Hz),2.65-2.74(2H,m),2.77(1H,dt,J=11.7,2.2 Hz),3.23-3.27(1H,m),3.27(1H,d,J=16.3 Hz),3.43(1H,d,J=16.3 Hz),3.64-3.72(2H,m),3.77-3.83(1H,m),4.19(2H,q,J=7.2 Hz)。
步驟2 2-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]乙醇
使用上記步驟1所得之化合物(1.6g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(1.3g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.00(3H,d,J=6.1 Hz),2.25-2.38(2H,m),2.49-2.59(1H,m),2.73(1H,br s),2.78-2.85(1H,m),2.93-3.02(1H,m),3.28(1H,dd,J=11.1,8.4 Hz),3.49-3.58(1H,m),3.61-3.73(3H,m),3.75-3.82(1H,m)。
步驟3 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{2-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]乙基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(400mg)、上記步驟2所得之化合物(296mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(443mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.85(3H,d,J=6.3 Hz),1.71-1.78(2H,m),1.83-1.90(2H,m),2.27-2.34(2H,m),2.37-2.54(5H,m),2.85(1H,dt,J=11.5,2.9 Hz),3.01-3.16(2H,m),3.55-3.64(2H,m),3.78(1H,dt,J=11.0,2.7 Hz),3.87-3.98(2H,m),5.97-6.02(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0 Hz),8.08(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟4 6-溴-1-{2-[3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]乙基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(443mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡黄色非晶形之標題化合物(364mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.84(3H,d,J=6.3 Hz),2.39-2.52(3H,m),2.77-2.86(1H,m),2.95-3.08(1H,m),3.08-3.17(1H,m),3.53-3.64(2H,m),3.71-3.80(1H,m),3.81-3.94(2H,m),7.34-7.41(1H,m),8.01-8.08(1H,m)。
步驟5 1-{2-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(147mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(126mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(78mg)。
MS(ESI)m/z：379(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H22 N6 O2 379.18825；實測值：379.18744
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.75(3H,d,J=6.1 Hz),2.27-2.47(2H,m),2.87-2.96(2H,m),3.02-3.12(1H,m),3.34-3.42(1H,m),3.49(2H,dd,J=11.0,2.8 Hz),3.61-3.68(1H,m),3.86-3.96(1H,m),3.97-4.08(1H,m),6.49-6.53(1H,m),7.53(1H,t,J=2.9 Hz),7.86-7.88(1H,m),8.22-8.25(2H,m),8.54(1H,d,J=2.0 Hz),11.56(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例55) 1-(2-嗎福啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-(2-嗎福啉-4-基乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(300mg)及N-(2-羥乙基)嗎福啉(201mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(340mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.71-1.78(2H,m),1.83-1.90(2H,m),2.27-2.34(2H,m),2.39-2.45(2H,m),2.53(4H,t,J=4.6 Hz),2.68(2H,t,J=6.4 Hz),3.67(4H,t,J=4.6 Hz),3.97(2H,t,J=6.4 Hz),5.99-6.02(1H,m),7.39(1H,d,J=2.0 Hz),8.08(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-(2-嗎福啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(325mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(234mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色非晶形之標題化合物(308mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.74-1.82(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.31-2.38(2H,m),2.47-2.53(2H,m),2.53-2.59(4H,m),2.75(2H,t,J=6.6 Hz),3.65-3.70(4H,m),4.08(2H,t,J=6.6 Hz),6.05-6.09(1H,m),6.59(1H,dd,J=3.7,2.0 Hz),7.38-7.41(1H,m),7.43(1H,d,J=2.0 Hz),8.07(1H,d,J=1.7 Hz),8.28(1H,d,J=2.0 Hz),8.49(1H,d,J=2.2 Hz),9.09(1H,s)。
步驟3 1-(2-嗎福啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(308mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色固體之標題化合物(143mg)。
MS(ESI)m/z：365(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H20 N6 O2 365.17260；實測值：365.17207
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.44-2.49(4H,m),2.63(2H,t,J=6.3 Hz),3.48-3.53(4H,m),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),6.51(1H,d,J=3.4 Hz),7.51-7.54(1H,m),7.87(1H,s),8.22-8.25(2H,m),8.54(1H,d,J=2.0 Hz),11.57(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例56) 1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(200mg)及(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(132mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(126mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.36-1.50(2H,m),1.63-1.96(9H,m),2.26-2.34(2H,m),2.27(3H,s),2.38-2.44(2H,m),2.82-2.90(2H,m),3.73(2H,d,J=7.1 Hz),5.97-6.03(1H,m),7.25-7.28(1H,m),8.08(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(126mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(91mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色非晶形之標題化合物(132mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.40-1.55(2H,m),1.69-1.81(4H,m),1.84-1.95(6H,m),2.25(3H,s),2.29-2.38(2H,m),2.45-2.52(2H,m),2.80-2.89(2H,m),3.83(2H,d,J=6.8 Hz),6.04-6.09(1H,m),6.57-6.61(1H,m),7.35(1H,d,J=1.7 Hz),7.36-7.40(1H,m),8.06(1H,d,J=2.1 Hz),8.28(1H,d,J=2.1 Hz),8.49(1H,d,J=2.1 Hz),8.91(1H,br s)。
步驟3 1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(132mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色固體之標題化合物(50mg)。
MS(ESI)m/z：363(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H22 N6 O 363.19333；實測值：363.19277
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.22-1.39(2H,m),1.52-1.62(2H,m),1.75-1.91(3H,m),2.15(3H,s),2.77(2H,d,J=10.0 Hz),3.76(2H,d,J=7.1 Hz),6.49-6.54(1H,m),7.51-7.55(1H,m),7.87-7.91(1H,m),8.22-8.26(2H,m),8.53-8.56(1H,m),11.58(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例57) 1-[2-哌-1-基乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 1-[2-(4-乙醯基哌-1-基)乙基]-6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(200mg)及2-(4-乙醯基哌-1-基)乙醇(176mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(174mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.70-1.78(2H,m),1.82-1.90(2H,m),2.08(3H,s),2.27-2.34(2H,m),2.37-2.44(2H,m),2.49(2H,t,J=4.9 Hz),2.53(2H,t,J=4.9 Hz),2.70(2H,t,J=6.3 Hz),3.41(2H,t,J=5.0 Hz),3.57(2H,t,J=5.0 Hz),3.98(2H,t,J=6.3 Hz),5.98-6.02(1H,m),7.35(1H,d,J=2.0 Hz),8.09(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 1-[2-(4-乙醯基哌-1-基)乙基]-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(174mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(114mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色非晶形之標題化合物(156mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.73-1.82(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.07(3H,s),2.30-2.38(2H,m),2.45-2.60(6H,m),2.77(2H,t,J=6.5 Hz),3.42(2H,t,J=4.9 Hz),3.58(2H,t,J=4.9 Hz),4.09(2H,t,J=6.5 Hz),6.04-6.10(1H,m),6.59(1H,dd,J=3.5,1.8 Hz),7.40-7.44(2H,m),8.08(1H,d,J=2.0 Hz),8.30(1H,d,J=2.0 Hz),8.50(1H,d,J=2.0 Hz),10.04(1H,br s)。
步驟3 1-[2-哌-1-基乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(156mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色固體之標題化合物(34mg)。
MS(ESI)m/z：364(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H23 N7 O2 364.18858；實測值：364.18800
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.34-2.45(4H,m),2.55-2.67(6H,m),3.93-4.02(2H,m),6.49-6.53(1H,m),7.50-7.56(1H,m),7.82-7.87(1H,m),8.21-8.26(2H,m),8.52-8.57(1H,m),11.73(1H,br s)。
(實施例58) 1-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(200mg)及2-(4-甲基哌-1-基)乙醇(147mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(177mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.70-1.79(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.25-2.34(2H,m),2.28(3H,s),2.36-2.48(6H,m),2.50-2.62(4H,m),2.67(2H,t,J=6.4 Hz),3.96(2H,t,J=6.4 Hz),5.98-6.02(1H,m),7.42(1H,d,J=2.0 Hz),8.08(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(177mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(123mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色非晶形之標題化合物(173mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.72-1.81(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.27(3H,s),2.30-2.38(2H,m),2.38-2.70(10H,m),2.76(2H,t,J=6.8 Hz),4.07(2H,t,J=6.8 Hz),6.05-6.09(1H,m),6.59(1H,dd,J=3.4,2.0 Hz),7.38-7.42(1H,m),7.47(1H,d,J=2.0 Hz),8.08(1H,d,J=2.0 Hz),8.28(1H,d,J=1.7 Hz),8.50(1H,d,J=2.2 Hz),9.37(1H,br s)。
步驟3 1-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(173mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色固體之標題化合物(74mg)。
MS(ESI)m/z：378(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H23 N7 O 378.20290；實測值：378.20325
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.10(3H,s),2.17-2.35(4H,m),2.62(2H,t,J=6.2 Hz),3.28-3.30(4H,m),3.97(2H,t,J=6.2 Hz),6.49-6.52(1H,m),7.51-7.54(1H,m),7.85-7.87(1H,m),8.23(2H,dd,J=5.7,1.8 Hz),8.54(1H,d,J=2.0 Hz),11.55(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例59) 1-[2-(4-乙醯基哌-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 第三丁酯4-[2-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-乙基]哌-1-羧酸
使用實施例35步驟2所得之化合物(400mg)及第三丁酯4-(2-羥乙基)哌-1-羧酸(468mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(551mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45(9H,s),1.70-1.78(2H,m),1.82-1.90(2H,m),2.27-2.34(2H,m),2.38-2.44(2H,m),2.44-2.50(4H,m),2.68(2H,t,J=6.5 Hz),3.36-3.41(4H,m),3.97(2H,t,J=6.5 Hz),5.98-6.02(1H,m),7.37(1H,d,J=2.0 Hz),8.08(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 6-溴-1-(2-哌-1-基乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(551mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色非晶形之標題化合物(249mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.49-2.57(4H,m),2.68(2H,t,J=6.2 Hz),2.88(4H,t,J=4.9 Hz),3.95(2H,t,J=6.2 Hz),7.41(1H,d,J=2.0 Hz),8.04(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟3 1-[2-(4-乙醯基哌-1-基)乙基]-6-溴-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將上記步驟2所得之化合物(100mg)溶解於氯仿(10ml)，冰冷下滴下三乙基胺(0.128ml)及氯化乙醯(0.026ml)，在同溫攪拌30分鐘後，在室溫攪拌1小時半。濃縮反應液，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化殘渣得到無色固體之標題化合物(114mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.08(3H,s),2.52(2H,t,J=5.1 Hz),2.57(2H,t,J=5.0 Hz),2.72(2H,t,J=6.2 Hz),3.44(2H,t,J=4.8 Hz),3.60(2H,t,J=5.0 Hz),3.98(2H,t,J=6.2 Hz),7.37(1H,d,J=2.0 Hz),8.08(1H,d,J=2.0 Hz),10.70(1H,br s)。
步驟4 1-[2-(4-乙醯基哌-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(114mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(91mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(38mg)。
MS(ESI)m/z：406(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H23 N7 O2 406.19915；實測值：406.19850
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.96(3H,s),2.38-2.50(4H,m),2.63-2.71(2H,m),3.32-3.38(4H,m),3.97-4.05(2H,m),6.49-6.53(1H,m),7.51-7.55(1H,m),7.85-7.90(1H,m),8.22-8.27(2H,m),8.53-8.57(1H,m),11.57(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例60) 1-{2-[4-(甲磺醯基)哌-1-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-1-{2-[4-(甲磺醯基)哌-1-基]乙基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將實施例59步驟2所得之化合物(100mg)溶解於氯仿(10ml)，冰冷下滴下三乙基胺(0.128ml)及氯化甲磺醯(0.036ml)，在同溫攪拌10分鐘後，在室溫攪拌1小時半。濃縮反應液，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化殘渣得到無色固體之標題化合物(82mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ：2.63(4H,t,J=4.9 Hz),2.74(2H,t,J=6.1 Hz),2.80(3H,s),3.15(4H,t,J=4.9 Hz),4.02(2H,t,J=6.1 Hz),7.71-7.73(1H,m),7.88(1H,br s),8.02(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 1-{2-[4-(甲磺醯基)哌-1-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(82mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(59mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(68mg)。
MS(ESI)m/z：442(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H23 N7 O3 S 442.16613；實測值：442.16415
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.55-2.62(4H,m),2.68-2.75(2H,m),2.80(3H,s),3.00-3.07(4H,m),3.97-4.04(2H,m),6.49-6.53(1H,m),7.53(1H,t,J=2.7 Hz),7.86-7.90(1H,m),8.22-8.26(2H,m),8.54-8.56(1H,m),11.57(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例61) 1-{[反-4-羥基四氫呋喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 4-酮基四氫呋喃-3-羧酸甲酯
將55%氫化鈉(1.9g)懸浮於四氫呋喃(30ml)，以10分鐘滴下羥乙酸甲酯(3.6g)的四氫呋喃(10ml)。在室溫攪拌30分鐘後，蒸餾去除溶劑，得到無色固體。將此懸浮於二甲亞碸(20ml)，冰冷下添加丙烯酸甲酯(4.3ml)，在同溫攪拌15分鐘後，在室溫攪拌45分鐘。將反應液倒於5%硫酸水溶液(50ml)，乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到無色固體之標題化合物(3.0g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.54(1H,t,J=8.3 Hz),3.79(3H,s),3.97(1H,d,J=17.1 Hz),4.05(1H,d,J=17.1 Hz),4.43-4.54(2H,m)。
步驟2 4-羥基四氫呋喃-3-羧酸甲酯
將上記步驟1所得之化合物(1.6g)溶解於甲醇(150ml)，冰冷下添加硼氫化鈉(0.6g)，在同溫攪拌2小時。添加水於反應液，氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑得到標題化合物(1.3g)。
步驟3 反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫呋喃-3-羧酸甲酯 順-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫呋喃-3-羧酸甲酯
將上記步驟2所得之化合物(1.3g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，添加咪唑(1.2g)及氯化第三丁基二甲基矽烷基(1.7g)，在室溫攪拌17小時。添加水於反應液，乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)分離純化殘渣得到各別無色油狀物之標題化合物的反式體(0.6g)及順式體(1.4g)。
反式體
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.88(9H,s),2.95-3.01(1H,m),3.62(1H,dd,J=9.0,3.7 Hz),3.72(3H,s),3.91-4.00(2H,m),4.14(1H,t,J=8.3 Hz),4.63-4.68(1H,m)。
順式體
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.86(9H,s),3.07-3.15(1H,m),3.70(3H,s),3.72(1H,d,J=2.4 Hz),3.94(1H,dd,J=9.4,4.3 Hz),4.01(1H,t,J=8.3 Hz),4.20(1H,t,J=9.0 Hz),4.59-4.64(1H,m)。
步驟4 [反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫呋喃-3-基]甲醇
使用上記步驟3所得之化合物(0.59g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(0.16g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.89(9H,s),1.77(1H,br s),2.24-2.35(1H,m),3.54-3.69(4H,m),3.93(1H,dd,J=9.1,5.2 Hz),4.03(1H,dd,J=8.8,6.8 Hz),4.21-4.27(1H,m)。
步驟5 6-溴-1-{[反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫呋喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(200mg)及上記步驟4所得之化合物(160mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(229mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：-0.10(3H,s),-0.06(3H,s),0.80(9H,s),1.71-1.79(2H,m),1.83-1.91(2H,m),2.28-2.34(2H,m),2.38-2.45(2H,m),2.57-2.66(1H,m),3.60-3.71(3H,m),3.92(1H,dd,J=14.4,9.0 Hz),4.01(1H,dd,J=9.3,6.1 Hz),4.13(1H,dd,J=9.3,5.1 Hz),4.20-4.24(1H,m),5.98-6.01(1H,m),7.32(1H,d,J=2.0 Hz),8.11(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟6 1-{[反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫呋喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟5所得之化合物(229mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(165mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色非晶形之標題化合物(191mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：-0.09(3H,s),-0.06(3H,s),0.78(9H,s),1.74-1.82(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.31-2.38(2H,m),2.46-2.54(2H,m),2.67-2.76(1H,m),3.65(1H,dd,J=9.3,2.9 Hz),3.73-3.82(2H,m),3.98-4.08(2H,m),4.17(1H,dd,J=9.3,5.1 Hz),4.26-4.30(1H,m),6.05-6.10(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.4,2.0 Hz),7.42(1H,d,J=1.7 Hz),7.44-7.47(1H,m),8.09(1H,d,J=2.0 Hz),8.33(1H,d,J=1.7 Hz),8.51(1H,d,J=2.0 Hz),10.48(1H,br s)。
步驟7 1-{[反-4-羥基四氫呋喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟6所得之化合物(191mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡褐色粉末之標題化合物(61mg)。
MS(ESI)m/z：352(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H17 N5 O3 352.14096；實測值：352.14065
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.44-3.50(1H,m),3.55(1H,dd,J=8.7,3.8 Hz),3.69-3.97(5H,m),4.05-4.13(1H,m),4.94-4.99(1H,m),6.51(1H,d,J=2.7 Hz),7.52(1H,d,J=2.9 Hz),7.80-7.87(1H,m),8.22-8.25(2H,m),8.54(1H,d,J=2.0 Hz),11.73(1H,br s)。
(實施例62) 1-{[順-4-羥基四氫呋喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 順-4-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇
使用實施例61步驟3所得之化合物(0.42g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(0.17g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.37-2.47(1H,m),3.61-3.95(7H,m),4.21(1H,br s),4.45-4.50(1H,m)。
步驟2 順-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)四氫呋喃-3-基]甲基}四氫呋喃-3-醇
將上記步驟1所得之化合物(0.39g)溶解於二氯甲烷(20ml)，冰冷下添加三乙基胺(0.92ml)、二甲胺基吡啶(0.04g)及氯化第三丁基二苯基矽烷基(1.02ml)，在室溫攪拌65小時。添加水於反應液，氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到無色油狀物之標題化合物(1.0g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.07(9H,s),2.37-2.48(1H,m),2.85-2.93(1H,m),3.67(1H,t,J=8.8 Hz),3.77-3.86(2H,m),3.86-3.94(3H,m),4.46-4.52(1H,m),7.36-7.47(6H,m),7.64-7.69(4H,m)。
步驟3 第三丁基(二苯基){[順-4-(四-2H-哌喃-2-基氧基)四氫呋喃-3-基]甲氧基}矽烷
將上記步驟2所得之化合物(149mg)溶解於二氯甲烷(10ml)，添加3,4-二氫-2H-哌喃(0.11ml)及對甲苯磺酸(14mg)，在室溫攪拌21小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應液，氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到無色油狀物之標題化合物(126mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.05(9H,s),1.34-1.81(6H,m),2.43-2.61(1H,m),3.36-3.51(1H,m),3.56-4.10(7H,m),4.33-4.46(1H,m),4.62-4.68(1H,m),7.34-7.46(6H,m),7.62-7.70(4H,m)。
步驟4 [順-4-(四-2H-哌喃-2-基氧基)四氫呋喃-3-基]甲醇
將上記步驟3所得之化合物(126mg)溶解於四氫呋喃(5ml)，添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液)(0.32ml)，在室溫攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應液，乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化殘渣得到無色油狀物之標題化合物(49mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.49-1.66(4H,m),1.70-1.87(2H,m),2.43-2.62(1.5H,m),3.48-3.58(1.5H,m),3.59-4.01(7H,m),4.36-4.43(0.5H,m),4.45-4.54(1H,m),4.70-4.74(0.5H,m)。
步驟5 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{[順-4-(四-2H-哌喃-2-基氧基)四氫呋喃-3-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(71mg)及上記步驟4所得之化合物(49mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(91mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.46-1.95(10H,m),2.26-2.38(2H,m),2.36-2.49(2H,m),2.76-2.89(1H,m),3.42-3.56(1H,m),3.74-4.16(6H,m),4.24-4.33(0.5H,m),4.45-4.50(0.5H,m),4.52-4.58(0.5H,m),4.64(0.5H,dd,J=4.9,2.7 Hz),5.98-6.05(1H,m),7.36(0.5H,d,J=2.0 Hz),7.46(0.5H,d,J=2.0 Hz),7.56(0.5H,d,J=2.0 Hz),8.06-8.10(1H,m),8.11(0.5H,d,J=2.0 Hz)。
步驟6 3-環己-1-烯-1-基-1-{[順-4-(四-2H-哌喃-2-基氧基)四氫呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟5所得之化合物(91mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色油狀物之標題化合物(82mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.30-1.66(4H,m),1.67-1.84(4H,m),1.86-1.95(2H,m),2.30-2.38(2H,m),2.46-2.54(2H,m),2.84-2.96(1H,m),3.39-3.55(1H,m),3.70-3.78(0.5H,m),3.79-4.08(5.0H,m),4.11-4.39(2H,m),4.51-4.56(0.5H,m),4.56-4.60(0.5H,m),4.65-4.69(0.5H,m),6.06-6.10(1H,m),6.58-6.61(1H,m),7.41-7.45(1.5H,m),7.57(0.5H,d,J=2.0 Hz),8.07-8.12(1H,m),8.30(1H,t,J=2.2 Hz),8.49-8.55(1H,m),9.83-9.92(1H,m)。
步驟7 1-{[順-4-羥基四氫呋喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟6所得之化合物(82mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡褐色粉末之標題化合物(22mg)。
MS(ESI)m/z：352(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H17 N5 O3 352.14096；實測值：352.14081
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.53-2.64(1H,m),3.56-3.66(2H,m),3.73-3.81(2H,m),3.94-4.06(2H,m),4.15-4.21(1H,m),5.17-5.27(1H,m),6.51(1H,d,J=3.4 Hz),7.50-7.54(1H,m),7.86-7.89(1H,m),8.24(2H,d,J=2.0 Hz),8.54(1H,d,J=2.0 Hz),11.66(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例63) 1-{[順-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 第三丁基{[順-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲氧基}二苯基矽烷
將實施例62步驟2所得之順-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)四氫呋喃-3-基]甲基}四氫呋喃-3-醇(0.93g)溶解於四氫呋喃(30ml)，氮氣流下、在0℃添加55%氫化鈉(228mg)，在同溫攪拌5分鐘後，在室溫攪拌30分鐘，添加碘甲烷(1.62ml)，在室溫攪拌15小時。冰冷下添加水後，蒸餾去除四氫呋喃，以乙酸乙酯萃取殘渣，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到無色固體之標題化合物(0.91g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.05(9H,s),2.47-2.58(1H,m),3.27(3H,s),3.59-3.65(1H,m),3.72(1H,dd,J=10.0,7.3 Hz),3.79(1H,dd,J=10.0,4.2 Hz),3.88-3.99(4H,m),7.34-7.45(6H,m),7.64-7.71(4H,m)。
步驟2 [順-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲醇
使用上記步驟1所得之化合物(0.91g)，經由與實施例11步驟4同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(171mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.42-2.54(1H,m),2.75(1H,br s),3.37(3H,s),3.76-3.96(6H,m),4.01-4.09(1H,m)。
步驟3 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{[順-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(250mg)及上記步驟2所得之化合物(169mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(334mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.68-1.79(2H,m),1.83-1.91(2H,m),2.27-2.35(2H,m),2.38-2.46(2H,m),2.78-2.89(1H,m),3.31(3H,s),3.65-3.78(3H,m),3.91-4.07(4H,m),5.99-6.04(1H,m),7.47(1H,d,J=1.2 Hz),8.09(1H,t,J=1.0 Hz)。
步驟4 3-環己-1-烯-1-基-1-{[順-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(334mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(240mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡橙色非晶形之標題化合物(246mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.73-1.81(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.30-2.38(2H,m),2.48-2.54(2H,m),2.89-3.00(1H,m),3.29(3H,s),3.73-3.81(2H,m),3.81-3.86(1H,m),3.98-4.07(3H,m),4.18(1H,dd,J=14.3,7.9 Hz),6.07-6.11(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.5,1.8 Hz),7.43-7.47(1H,m),7.55(1H,d,J=2.0 Hz),8.12(1H,d,J=2.0 Hz),8.32(1H,d,J=2.0 Hz),8.54(1H,d,J=2.2 Hz),10.58(1H,br s)。
步驟5 1-{[順-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(246mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色粉末之標題化合物(50mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H19 N5 O3 366.15661；實測值：366.15583
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.73-2.85(1H,m),3.23(3H,s),3.58(1H,t,J=8.9 Hz),3.67(1H,dd,J=9.6,3.5 Hz),3.76(1H,t,J=7.8 Hz),3.83-3.91(2H,m),3.97(1H,dd,J=14.0,8.4 Hz),4.07(1H,dd,J=14.5,6.5 Hz),6.51(1H,d,J=3.4 Hz),7.52(1H,t,J=2.7 Hz),7.81-7.84(1H,m),8.22-8.26(2H,m),8.55(1H,d,J=2.0 Hz),11.60(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例64) 1-{[反-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 反-4-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇
使用實施例61步驟3所得之化合物(0.89g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(0.30g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.66-1.72(1H,m),2.31-2.42(1H,m),3.55-3.74(4H,m),3.87(1H,t,J=5.6 Hz),3.94(1H,dd,J=9.8,5.1 Hz),4.09(1H,dd,J=8.8,7.3 Hz),4.33(1H,br s)。
步驟2 反-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)四氫呋喃-3-基]甲基}四氫呋喃-3-醇
使用上記步驟1所得之化合物(0.30g)，經由與實施例62步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(0.39g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.06(9H,s),2.19(1H,br s),2.34-2.43(1H,m),3.55-3.63(2H,m),3.64-3.70(2H,m),3.82(1H,dd,J=9.6,5.0 Hz),4.04(1H,dd,J=8.8,7.6 Hz),4.27-4.33(1H,m),7.36-7.46(6H,m),7.62-7.68(4H,m)。
步驟3 第三丁基{[反-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲氧基}二苯基矽烷
使用上記步驟2所得之化合物(0.39g)，經由與實施例63步驟1同樣的手法得到無色固體之標題化合物(0.35g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.06(9H,s),2.40-2.50(1H,m),3.29(3H,s),3.52-3.67(3H,m),3.73-3.84(3H,m),3.97(1H,dd,J=8.9,7.0 Hz),7.34-7.47(6H,m),7.60-7.68(4H,m)。
步驟4 [反-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲醇
使用上記步驟3所得之化合物(0.35g)，經由與實施例62步驟4同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(0.075g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.25(1H,br s),2.38-2.47(1H,m),3.34(3H,s),3.59-3.67(3H,m),3.78(1H,dd,J=9.8,2.7 Hz),3.81-3.85(1H,m),3.91(1H,dd,J=9.5,5.1 Hz),4.00(1H,dd,J=9.0,6.8 Hz)。
步驟5 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{[反-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(166mg)及上記步驟4所得之[反-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲醇(75mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(118mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.70-1.79(2H,m),1.82-1.91(2H,m),2.28-2.34(2H,m),2.37-2.45(2H,m),2.68-2.78(1H,m),3.21(3H,s),3.62-3.75(2H,m),3.78(1H,dd,J=9.9,3.1 Hz),3.81-3.85(1H,m),3.91-4.00(2H,m),4.09(1H,dd,J=9.9,5.2 Hz),5.98-6.03(1H,m),7.35(1H,d,J=2.0 Hz),8.12(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟6 3-環己-1-烯-1-基-1-{[反-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟5所得之化合物(119mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(197mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(102mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.73-1.82(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.31-2.38(2H,m),2.46-2.53(2H,m),2.79-2.87(1H,m),3.22(3H,s),3.72(1H,dd,J=9.0,3.7 Hz),3.77-3.86(2H,m),3.87-3.92(1H,m),3.97-4.09(2H,m),4.12(1H,dd,J=10.0,5.1 Hz),6.06-6.10(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.5,1.8 Hz),7.41-7.44(2H,m),8.09(1H,d,J=2.0 Hz),8.32(1H,d,J=2.0 Hz),8.51(1H,d,J=2.0 Hz),9.84(1H,br s)。
步驟7 1-{[反-4-甲氧基四氫呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟6所得之化合物(102mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡橙色粉末之標題化合物(26mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H19 N5 O3 366.15661；實測值：366.15599
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.70-2.79(1H,m),3.03(3H,s),3.54(1H,dd,J=9.0,4.2 Hz),3.66(1H,dd,J=9.8,2.2 Hz),3.79-3.95(5H,m),6.51(1H,dd,J=3.4,1.7 Hz),7.51-7.54(1H,m),7.96(1H,d,J=2.0 Hz),8.24-8.28(2H,m),8.56(1H,d,J=2.2 Hz),11.67(1H,br s),11.74(1H,br s)。
(實施例65) 1-{[順-5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 4-苯胺基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸甲酯
將實施例61之步驟1所得之化合物(1.0g)溶解於甲苯(20ml)，添加苯胺(0.76ml)及對甲苯磺酸(0.011g)，一邊脫水一邊加熱回流17小時。冷卻後，蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到淡黄色固體之標題化合物(1.2g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.76(3H,s),4.80(2H,t,J=3.2 Hz),4.95(2H,t,J=3.2 Hz),6.93(2H,d,J=8.3 Hz),7.08(1H,t,J=7.3 Hz),7.30(2H,t,J=7.9 Hz),9.10(1H,br s)。
步驟2 (4Z)-3-(碘甲基)-4-(苯亞胺基)四氫呋喃-3-羧酸甲酯
將第三丁氧基鉀(5.2g)懸浮於苯(40ml)，氮氣流下添加上記步驟1所得之化合物(8.5g)及18-冠-6(12.3g)的苯溶液(40ml)，在室溫攪拌30分鐘。接著添加二碘甲烷(9.4ml)，在室溫攪拌24小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以5%硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到淡黄色固體之標題化合物(3.5g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.61(1H,d,J=10.1 Hz),3.79(1H,d,J=10.1 Hz),3.85(3H,s),4.17(1H,d,J=9.9 Hz),4.19(1H,d,J=16.0 Hz),4.28(1H,d,J=16.0 Hz),4.60(1H,d,J=9.9 Hz),6.78-6.83(2H,m),7.11-7.16(1H,m),7.29-7.35(2H,m)。
步驟3 5-酮基四氫-2H-哌喃-3-羧酸甲酯
將上記步驟2所得之化合物(3.5g)溶解於苯(300ml)，氮氣流下一邊加熱回流一邊以6小時滴下氫化三正丁基錫(3.9ml)及偶氮雙異丁腈(0.3g)的苯溶液(300ml)，進一步加熱回流2小時。冷卻後蒸餾去除溶劑，以氯仿稀釋殘渣，以10%氟化鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到淡黄色油狀物之標題化合物(1.3g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.69(1H,dd,J=17.0,6.2 Hz),2.84(1H,dd,J=17.1,7.3 Hz),3.14-3.23(1H,m),3.75(3H,s),4.00(1H,dd,J=11.7,6.6 Hz),4.04(2H,s),4.08(1H,dd,J=11.7,4.4 Hz)。
步驟4 順-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-羧酸甲酯 反-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-羧酸甲酯
將上記步驟3所得之化合物(1.6g)溶解於甲醇(100ml)，冰冷下添加硼氫化鈉(0.5g)，在同溫攪拌3小時。添加水於反應液後，以乙酸中和，蒸餾去除甲醇。一邊鹽析殘渣一邊以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化殘渣得到粗製醇體(1.5g)。
使用所得之粗製醇體(1.5g)，經由與實施例61步驟3同樣的手法得到各為無色油狀物之標題化合物之順式體(2.1g)及反式體(0.18g)。
順式體
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.88(9H,s),1.54-1.66(1H,m),2.24-2.35(1H,m),2.64-2.76(1H,m),3.02(1H,t,J=10.4 Hz),3.32(1H,t,J=11.1 Hz),3.64-3.77(1H,m),3.66(3H,s),3.80-3.90(1H,m),4.01-4.10(1H,m)。
反式體
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.08(3H,s),0.08(3H,s),0.90(9H,s),1.76-1.85(1H,m),2.06-2.15(1H,m),2.87-2.95(1H,m),3.41(1H,dd,J=11.2,5.9 Hz),3.59-3.65(1H,m),3.70(3H,s),3.77-3.86(2H,m),3.87-3.94(1H,m)。
步驟5 順-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-羧酸
將上記步驟4所得之順-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-羧酸甲酯(300mg)溶解於甲醇(15ml)，添加1當量濃度的氫氧化鈉水溶液(3.2ml)，在室溫攪拌24小時。蒸餾去除甲醇後，添加1當量濃度的鹽酸水溶液(3.2ml)於殘渣，乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑得到無色固體之標題化合物(267mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.07(6H,d,J=3.9 Hz),0.88(9H,s),1.61-1.72(1H,m),2.24-2.33(1H,m),2.66-2.76(1H,m),3.10(1H,dd,J=10.9,9.2 Hz),3.42(1H,t,J=10.7 Hz),3.68-3.78(1H,m),3.79-3.86(1H,m),4.03(1H,ddd,J=11.4,4.3,1.2 Hz),10.52(1H,br s)。
步驟6 [順-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-基]甲醇
將上記步驟5所得之化合物(267mg)溶解於四氫呋喃(10ml)，冰冷下添加三乙基胺(0.214ml)及氯甲酸乙酯(0.118ml)，在同溫攪拌30分鐘後，濾去析出物。冰冷下滴下硼氫化鈉(77.7mg)的水溶液(2ml)於濾液後，在室溫攪拌22小時。蒸餾去除四氫呋喃後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液於殘渣，乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化殘渣得到無色油狀物之標題化合物(251mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.07(6H,d,J=3.2 Hz),0.88(9H,s),1.13-1.27(1H,m),1.84-1.95(1H,m),1.95-2.05(1H,m),3.00-3.15(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.67-3.76(1H,m),3.79-3.85(1H,m),3.90-3.96(1H,m)。
步驟7 6-溴-1-{[順-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(200mg)及上記步驟6所得之化合物(251mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(405mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.07(6H,d,J=1.0 Hz),0.88(9H,s),1.51-1.53(1H,m),1.70-1.78(2H,m),1.82-1.91(2H,m),1.99-2.07(1H,m),2.17-2.27(1H,m),2.27-2.34(2H,m),2.38-2.44(2H,m),3.11-3.21(2H,m),3.65-3.93(5H,m),5.98-6.02(1H,m),7.31(1H,d,J=2.0 Hz),8.10(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟8 1-{[順-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟7所得之化合物(405mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(204mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色油狀物之標題化合物(204mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.06(6H,d,J=2.4 Hz),0.88(9H,s),1.34-1.47(1H,m),1.73-1.82(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.05-2.13(1H,m),2.25-2.38(3H,m),2.46-2.53(2H,m),3.15(1H,dd,J=10.7,8.5 Hz),3.24(1H,dd,J=11.2,9.5 Hz),3.70-3.85(4H,m),3.99(1H,dd,J=14.4,9.0 Hz),6.06-6.10(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.5,1.8 Hz),7.41(1H,d,J=2.0 Hz),7.42-7.46(1H,m),8.09(1H,d,J=2.0 Hz),8.31(1H,d,J=1.7 Hz),8.52(1H,d,J=2.2 Hz),10.18(1H,br s)。
步驟9 1-{[順-5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟8所得之化合物(204mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到無色固體之標題化合物(10mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H19 N5 O3 366.15661；實測值：366.15645
1 H-NMR(CD3 OD)δ：1.25-1.36(1H,m),2.07-2.16(1H,m),2.22-2.35(1H,m),3.08(1H,t,J=10.0 Hz),3.22(1H,t,J=10.6 Hz),3.58-3.68(1H,m),3.77-3.92(3H,m),3.96(1H,dd,J=14.5,7.7 Hz),6.58(1H,d,J=3.4 Hz),7.46(1H,d,J=3.4 Hz),7.82(1H,d,J=1.7 Hz),8.24(1H,d,J=1.7 Hz),8.27(1H,d,J=2.0 Hz),8.46(1H,d,J=2.0 Hz)。
(實施例66) 1-{[反-5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 反-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-羧酸
使用實施例65步驟4所得之反-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-羧酸甲酯(184mg)，經由與實施例65步驟5同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(165mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.08(6H,d,J=3.2 Hz),0.90(9H,s),1.79-1.87(1H,m),2.07-2.16(1H,m),2.91-2.99(1H,m),3.41(1H,dd,J=11.4,5.7 Hz),3.65(1H,dd,J=11.2,2.7 Hz),3.79-3.96(3H,m)。
步驟2 [反-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-基]甲醇
使用上記步驟1所得之化合物(165mg)，經由與實施例65步驟6同樣的手法得到標題化合物(154mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.68(2H,t,J=5.7 Hz),2.07-2.20(1H,m),2.38(1H,br s),3.42(1H,dd,J=11.4,5.7 Hz),3.47-3.55(1H,m),3.57-3.64(3H,m),3.77(1H,dd,J=11.4,3.5 Hz),3.80-3.88(1H,m)。
步驟3 6-溴-1-{[反-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(183mg)及上記步驟2所得之化合物(154mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(167mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.03(6H,d,J=11.7 Hz),0.85(9H,s),1.64-1.70(2H,m),1.70-1.78(2H,m),1.82-1.90(2H,m),2.27-2.34(2H,m),2.37-2.43(2H,m),2.45-2.55(1H,m),3.42(2H,td,J=10.9,6.2 Hz),3.64-3.73(2H,m),3.78(1H,dd,J=14.3,8.2 Hz),3.87(1H,dd,J=14.2,7.3 Hz),3.89-3.97(1H,m),5.97-6.02(1H,m),7.32(1H,d,J=2.0 Hz),8.09(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟4 1-{[反-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(167mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(117mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色油狀物之標題化合物(138mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.01(6H,d,J=11.5 Hz),0.82(9H,s),1.67-1.81(4H,m),1.85-1.94(2H,m),2.30-2.37(2H,m),2.46-2.53(2H,m),2.55-2.66(1H,m),3.40-3.53(2H,m),3.66-3.78(2H,m),3.84-4.01(3H,m),6.05-6.10(1H,m),6.58-6.60(1H,m),7.43(1H,d,J=1.7 Hz),7.44-7.47(1H,m),8.09(1H,d,J=2.0 Hz),8.31(1H,d,J=1.7 Hz),8.51(1H,d,J=2.0 Hz),10.76(1H,br s)。
步驟5 1-{[反-5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(138mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡褐色粉末之標題化合物(50mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+ .
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H19 N5 O3 366.15661；實測值：366.15579
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.07-1.13(1H,m),1.50-1.62(2H,m),3.51(2H,dd,J=11.5,2.4 Hz),3.59(2H,dd,J=11.2,2.9 Hz),3.69-3.79(3H,m),4.65(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.4 Hz),7.51(1H,d,J=3.4 Hz),7.67-7.72(1H,m),8.16-8.19(1H,m),8.21(1H,d,J=2.2 Hz),8.52(1H,d,J=2.2 Hz),11.71(1H,br s)。
(實施例67) 1-{[順-5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 第三丁基(二甲基)({順-5-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-3-基}氧基)矽烷
使用實施例65步驟6所得之化合物(180mg)，經由與實施例62步驟3同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(222mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.06(12H,d,J=3.4 Hz),0.88(18H,s),1.13-1.29(2H,m),1.46-1.91(9H,m),1.95-2.09(4H,m),2.95-3.10(4H,m),3.17-3.29(2H,m),3.46-4.02(14H,m),4.51-4.57(2H,m),4.93-4.98(1H,m)。
步驟2 順-5-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-3-醇
使用上記步驟1所得之化合物(222mg)，經由與實施例62步驟4同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(136mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.17-1.32(2H,m),1.47-1.86(6H,m),1.97-2.18(2H,m),2.37(1H,br s),3.02-3.33(3H,m),3.46-4.02(5H,m),4.53-4.60(1H,m)。
步驟3 順-3-甲氧基-5-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]四氫-2H-哌喃
使用上記步驟2所得之化合物(136mg)，經由與實施例63步驟1同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(123mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.08-1.20(1H,m),1.47-1.63(4H,m),1.64-1.74(1H,m),1.74-1.86(1H,m),1.96-2.08(1H,m),2.14-2.25(1H,m),2.99-3.15(2H,m),3.21-3.37(2H,m),3.38(3H,s),3.4.6-3.55(1H,m),3.56-3.66(1H,m),3.76-3.86(1H,m),3.91-4.10(2H,m),4.52-4.58(1H,m)。
步驟4 [順-5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基]甲醇
將上記步驟3所得之化合物(115mg)溶解於甲醇(10ml)，添加對甲苯磺酸(10mg)，在室溫攪拌14小時。蒸餾去除甲醇後，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到無色油狀物之標題化合物(68mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.14-1.28(1H,m),1.83-1.97(2H,m),2.13-2.20(1H,m),3.11-3.22(2H,m),3.28-3.37(1H,m),3.38(3H,s),3.53-3.61(2H,m),3.91-4.02(2H,m)。
步驟5 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{[順-5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(137mg)及上記步驟4所得之化合物(68mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(114mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.34-1.47(1H,m),1.70-1.80(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.07-2.17(1H,m),2.18-2.36(3H,m),2.38-2.45(2H,m),3.26-3.36(3H,m),3.38(3H,s),3.71-3.83(2H,m),3.86-3.95(2H,m),5.98-6.03(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0 Hz),8.09(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟6 3-環己-1-烯-1-基-1-{[順-5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟5所得之化合物(114mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(99mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色油狀物之標題化合物(113mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.37-1.48(1H,m),1.72-1.81(2H,m),1.83-1.95(2H,m),2.15-2.23(1H,m),2.28-2.37(3H,m),2.47-2.53(2H,m),3.27-3.37(3H,m),3.37(3H,s),3.78-4.03(4H,m),6.06-6.11(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.5,1.8 Hz),7.45-7.48(2H,m),8.11(1H,d,J=2.0 Hz),8.31(1H,d,J=2.0 Hz),8.53(1H,d,J=2.2 Hz),10.90(1H,br s)。
步驟7 1-{[順-5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟6所得之化合物(113mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡褐色粉末之標題化合物(68mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.07-1.21(1H,m),2.09-2.23(2H,m),2.95(1H,t,J=10.1 Hz),3.10(1H,t,J=10.5 Hz),3.17-3.25(1H,m),3.24(3H,s),3.67-3.95(4H,m),6.50-6.53(1H,m),7.51-7.55(1H,m),7.88-7.90(1H,m),8.24(2H,d,J=1.7 Hz),8.54(1H,d,J=2.0 Hz),11.62(1H,br s),11.74(1H,br s)。
(實施例68) 1-[(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-甲醛
使用WO2008/029825記載之方法所得之(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.68g)，經由與實施例25步驟1同樣的手法得到標題化合物(0.47g)。
步驟2 5-溴-N3 -[(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]吡啶-2,3-二胺
使用2,3-二胺基-5-溴吡啶(0.56g)及上記步驟1所得之化合物(0.47g)，經由與實施例24步驟1同樣的手法得到標題化合物(0.11g)。
MS(ESI)m/z：316(M+H)+
步驟3 6-溴-1-[(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(0.11g)，經由與實施例1步驟2同樣的手法得到標題化合物(0.12g)。
MS(ESI)m/z：344(M+H)+
步驟4 1-[(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(115mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(82mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(45mg)。
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]
計算值：C20 H22 N5 O3 380.17226；實測值：380.17388.
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.59-1.73(4H,m),3.40(3H,s),3.42-3.57(2H,m),3.61-3.70(2H,m),3.91-3.98(2H,m),6.49-6.54(1H,m),7.50-7.58(1H,m),7.82(1H,d,J=1.8 Hz),8.19-8.27(2H,m),8.50(1H,dd,J=11.0,1.8 Hz),11.74(1H,br s)。
(實施例69) 1-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 4-氟四氫-2H-哌喃-4-羧酸甲酯
使用四氫-2H-哌喃-4-羧酸甲酯(2.0g)，經由與實施例51步驟1同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(0.4g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.83-1.93(2H,m),2.07-2.28(2H,m),3.71-3.79(2H,m),3.82(3H,s),3.88(2H,ddd,J=11.7,5.1,2.4 Hz)。
步驟2 (4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
使用上記步驟1所得之化合物(0.41g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(0.15g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.63-1.89(4H,m),2.00(1H,br s),3.61(2H,d,J=20.7 Hz),3.73(2H,td,J=11.3,2.4 Hz),3.79-3.87(2H,m)。
步驟3 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(200mg)及上記步驟2所得之化合物(134mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(353mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.70-1.82(4H,m),1.82-2.01(4H,m),2.27-2.35(2H,m),2.38-2.46(2H,m),3.70(2H,m),3.82-3.90(2H,m),4.01(2H,d,J=22.9 Hz),5.99-6.05(1H,m),7.48(1H,m),8.11(1H,d,J=1.7 Hz)。
步驟4 3-環己-1-烯-1-基-1-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(353mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(181mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(200mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.73-2.06(8H,m),2.31-2.39(2H,m),2.46-2.53(2H,m),3.72(2H,m),3.84-3.93(2H,m),4.07-4.17(2H,m),6.06-6.11(1H,m),6.59(1H,dd,J=3.4,2.0 Hz),7.39-7.43(1H,m),7.57(1H,m),8.09(1H,J=2.2 Hz),8.32(1H,J=2.0 Hz),8.51(1H,J=2.0 Hz),9.50(1H,br s)。
步驟5 1-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(200mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡褐色粉末之標題化合物(127mg)。
MS(ESI)m/z：368(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H18 FN5 O2 368.15119；實測值：368.15228
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.66-1.95(4H,m),3.47-3.56(2H,m),3.72-3.80(2H,m),4.14(2H,J=22.2Hz),6.50-6.54(1H,m),7.53(1H,m),7.77-7.80(1H,m),8.19(1H,d,J=2.1Hz),8.26(1H,d,J=1.7Hz)8.50(1H,d,J=2.1Hz),11.71(1H,br s),11.75(1H,br s)。
(實施例70) 1-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈
一邊攪拌一邊添加對甲苯磺醯基甲基異氰化物(693mg)、第三丁醇(438μl)於2,2-二甲基四氫-4H-哌喃-4-酮(350mg)的二甲氧基乙烷溶液(10ml)。-20℃冷卻下，分三次添加第三丁氧基鉀(766mg)。昇溫至室溫後，攪拌18小時。添加二乙基醚，以賽力特矽藻土過濾後，減壓下蒸餾去除溶劑得到標題化合物(321mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.21(3H,s),1.28(3H,s),1.69-1.93(4H,m),2.82-2.89(1H,m),3.61-3.66(1H,m),3.77-3.81(1H,m)。
步驟2 2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-羧酸
添加2.25M氫氧化鉀水溶液(6ml)於上記步驟1所得之化合物(321mg)，加熱回流一晚。放冷至室溫後，以二乙基醚洗淨，添加濃鹽酸至反應液成為酸性，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑得到標題化合物(264mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.23(3H,s),1.26(3H,s),1.55-1.71(2H,m),1.82(2H,t,J=13.7 Hz),2.69-2.75(1H,m),3.64-3.69(1H,m),3.78-3.81(1H,m)。
步驟3 (2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
使用上記步驟2所得之化合物(264mg)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到標題化合物(220mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.08-1.25(8H,m),1.58-1.65(2H,m),1.92-1.94(1H,m),3.46(2H,t,J=6.6 Hz),3.66-3.71(1H,m),3.76-3.81(1H,m)。
步驟4 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(150mg)、上記步驟3所得之化合物(103mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(255mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.19(3H,s),1.23(3H,s),1.53-1.56(2H,m),1.72-1.77(2H,m),1.84-1.89(2H,m),2.22-2.33(3H,m),2.40-2.44(2H,m),3.59-3.78(5H,m),6.01-6.02(1H,m),7.28(1H,d,J=1.7 Hz),8.10(1H,d,J=1.7 Hz)。
步驟5 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(255mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(108mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(176mg)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.19(3H,s),1.24(3H,s),1.57-1.62(2H,m),1.76-1.80(2H,m),1.88-1.93(2H,m),2.32-2.37(3H,m),2.49-2.52(2H,m),3.63(1H,t,J=12.3 Hz),3.73-3.82(3H,m),6.08-6.10(1H,m),6.60-6.61(1H,m),7.35-7.37(1H,m),8.07(1H,s),8.29-8.30(1H,m),8.49-8.50(1H,m),9.07(1H,br s)。
步驟6 1-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟5所得之化合物(176mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(57mg)。
MS(ESI)m/z：378(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H23 N5 O2 378.19300；實測值：378.19044
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.09(3H,s),1.10-1.25(2H,m),1.11(3H,s),1.47(2H,t,J=11.2 Hz),2.22-2.31(1H,m),3.47-3.52(1H,m),3.59(1H,dd,J=12.0,4.0 Hz),3.72(2H,d,J=7.4 Hz),6.51-6.52(1H,m),7.52-7.54(1H,m),7.91-7.92(1H,m),8.23-8.25(2H,m),8.55(1H,d,J=2.3 Hz),11.59(1H,br s),11.75(1H,br s)。
(實施例71) 1-{[(2R-4r-6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}-6-(1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{[(2R-4r-6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(150mg)、WO2007/070201記載之方法所得之[(2R-4r-6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]甲醇(103mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(152mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.97-1.05(2H,m),1.19(3H,s),1.20(3H,s),1.58-1.62(2H,m),1.72-1.77(2H,m),1.84-1.89(2H,m),2.10-2.19(1H,m),2.29-2.33(2H,m),2.41-2.44(2H,m),3.42-3.48(2H,m),3.69(2H,d,J=7.4 Hz),6.01-6.02(1H,m),7.26-7.27(1H,m),8.10(1H,d,J=1.7 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-{[(2R-4r-6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(152mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(97mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(150mg)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.02-1.09(2H,m),1.19(3H,s),1.20(3H,s),1.65-1.68(2H,m),1.75-1.80(2H,m),1.88-1.93(2H,m),2.18-2.27(1H,m),2.33-2.36(2H,m),2.49-2.52(2H,m),3.44-3.48(2H,m),3.80(2H,d,J=6.9 Hz),6.08-6.09(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.4,1.7 Hz),7.35(1H,d,J=1.7 Hz),8.07(1H,d,J=2.3 Hz),8.29(1H,d,J=1.7 Hz),8.49(1H,d,J=2.3 Hz),8.76(1H,br s)。
步驟3 1-{[(2R-4r-6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(150mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(65mg)。
MS(ESI)m/z：378(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H23 N5 O2 378.19300；實測值：378.19088
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.86-0.93(2H,m),1.05(3H,s),1.06(3H,s),1.54-1.57(2H,m),2.12-2.21(1H,m),3.33-3.39(2H,m),3.74(2H,d,J=7.4 Hz),6.51-6.52(1H,m),7.52-7.53(1H,m),7.90(1H,s),8.24-8.25(2H,m),8.55(1H,d,J=2.3 Hz),11.59(1H,br s),11.74(1H,br s)。
(實施例72) 6-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 2-氟-5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]苯甲腈
使用(3-氰基-4-氟苯基)硼酸(35mg)及實施例4步驟1所得之化合物(60mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(56mg)。
MS(ESI)m/z：353(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H18 FN4 O2 353.14138；實測值：353.14387
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.21-1.38(2H,m),1.43-1.54(2H,m),2.01-2.17(1H,m),3.19-3.30(1H,m),3.71-3.88(4H,m),7.61-7.69(1H,m),7.93(1H,d,J=1.8 Hz),8.12-8.20(1H,m),8.28-8.33(2H,m),11.72(1H,br s)。
步驟2 6-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
以上記步驟1所得之化合物(52mg)為乙醇溶液(3ml)，對此添加胼一水合物(36μl)，加熱回流3小時。進一步添加胼一水合物(72μl)，加熱回流24小時。進一步添加胼一水合物(144μl)，加熱回流24小時後，濃縮反應液，經由薄層色層分析(甲醇：二氯甲烷展開)純化得到標題化合物(27mg)。
MS(ESI)m/z：365(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H20 N6 O2 365.17260；實測值：365.17303
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.22-1.39(2H,m),1.46-1.56(2H,m),2.02-2.17(1H,m),3.19-3.30(2H,m),3.72-3.87(4H,m),5.40(2H,s),7.32(1H,d,J=8.7 Hz),7.57(1H,dd,J=8.7,1.8 Hz),7.77(1H,d,J=1.8 Hz),8.00(1H,s),8.18(1H,d,J=2.3 Hz),11.44(1H,br s),11.55(1H,br s)。
(實施例73) 6-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-(三甲基錫烷基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
將6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg)溶解於甲苯(3ml)，添加六甲基二錫(0.188ml)及肆三苯膦鈀(92mg)，在115℃加熱攪拌2小時。冷卻反應液至室溫後，蒸餾去除溶劑，以薄層色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(145mg)。
MS(ESI)m/z：284(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.43(9H,s),6.64-6.65(1H,m),8.07-8.07(1H,m),8.41-8.41(1H,m),8.59-8.60(1H,m)。
步驟2 6-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
氮氣氛圍下添加氯化二(三苯膦)鈀(II)(36mg)於上記步驟1所得之化合物(145mg)及實施例4步驟1所得之化合物(60mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(2.6ml)，微波照射下在150℃攪拌15分鐘。減壓下濃縮反應溶液，以薄層色層分析(甲醇：二氯甲烷展開)純化得到標題化合物(28mg)。
MS(ESI)m/z：351(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H19 N6 O2 351.15695；實測值：351.16154
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.21-1.38(2H,m),1.45-1.55(2H,m),2.04-2.19(1H,m),3.19-3.25(2H,m),3.74(2H,d,J=7.3 Hz),3.78-3.86(2H,m),6.77-6.80(1H,m),8.04(1H,d,J=1.8 Hz),8.26(1H,d,J=2.3 Hz),8.40(1H,d,J=1.8 Hz),8.99(1H,d,J=2.3 Hz),9.53-9.49(1H,m),11.73(1H,s)。
(實施例74) 6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
將5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，在0℃添加55%氫化鈉(53mg)，在同溫攪拌5分鐘後，在室溫攪拌20分鐘，添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(0.213ml)，在0℃攪拌2小時。冰冷下添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到標題化合物(0.224g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.00(9H,s),0.96-1.00(2H,m),3.68-3.72(2H,m),5.90(2H,s),8.07(1H,s),8.27(1H,d,J=2.2 Hz),8.65(1H,d,J=2.2 Hz)。
步驟2 5-三甲基錫烷基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
使用上記步驟1所得之化合物(116mg)，經由與實施例73步驟1同樣的手法得到標題化合物(115mg)。
1 H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.81(4H,m),3.43(3H,s),3.64-3.67(2H,m),3.76-3.79(2H,m),4.01(2H,s),7.40(1H,d,J=2.0 Hz),8.10(1H,d,J=2.0 Hz),9.56(1H,s)。
步驟3 1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(85mg)及實施例4步驟1所得之化合物(60mg)，經由與實施例73步驟2同樣的手法得到標題化合物(13mg)。
MS(ESI)m/z：481(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.04(9H,s),0.95-1.03(2H,m),1.49-1.58(2H,m),1.63-1.73(2H,m),2.12-2.29(1H,m),3.35-3.45(2H,m),3.69-3.76(2H,m),3.82-3.89(2H,m),3.98-4.07(2H,m),5.96(2H,d,J=1.4 Hz),7.37-7.41(1H,m),8.19(1H,d,J=1.8 Hz),8.23-8.26(1H,m),8.28-8.31(1H,m),8.60(1H,br s),8.83-8.79(1H,m)。
步驟4 6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液)(0.3ml)於上記步驟3所得之化合物(13mg)的四氫呋喃溶液(1ml)，加熱回流8小時半。進一步添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液)(1ml)，加熱回流8小時。減壓下濃縮反應溶液，以薄層色層分析(甲醇：二氯甲烷展開)純化得到標題化合物(6mg)。
MS(ESI)m/z：351(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H19 N6 O2 351.15695；實測值：351.15591
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.24-1.37(4H,m),1.44-1.61(4H,m),2.03-2.17(1H,m),3.10-3.22(2H,m),3.70-3.87(4H,m),7.95(1H,d,J=1.8 Hz),8.21(1H,s),8.28(1H,d,J=1.4 Hz),8.51(1H,d,J=2.3 Hz),8.87(1H,d,J=2.3 Hz),11.64(1H,br s)。
(實施例75) 6-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-5-羧酸第三丁酯
使用2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡(168mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(244mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.68(9H,s),6.71(1H,J=4.1Hz),7.96(1H,J=4.1Hz),8.49(1H,s)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-6-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(120mg)及實施例35步驟4所得之化合物(216mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(131mg)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.46-1.57(2H,m),1.60-1.67(2H,m),1.75-1.80(2H,m),1.88-1.94(2H,m),2.18-2.24(1H,m),2.32-2.37(2H,m),2.48-2.52(2H,m),3.37(2H,m),3.87(2H,d,J=7.1 Hz),3.99(2H,dd,J=11.6,2.8 Hz),6.08-6.10(1H,m),6.82-6.83(1H,m),7.67(1H,m),7.96(1H,d,J=1.7 Hz),8.64(1H,d,J=2.0 Hz),8.71(1H,s),8.99(1H,m)。
步驟3 6-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(130mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到乳白色固體之標題化合物(54mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H19 N6 O2 351.15695；實測值：351.15860
MS(ESI)m/z：351(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.29-1.38(2H,m),1.50-1.55(2H,m),2.07-2.13(1H,m),3.22-3.30(2H,m),3.79-3.85(4H,m),6.69-6.70(1H,m),7.91(1H,m),8.17(1H,d,J=2.0 Hz),8.67(1H,d,J=1.7 Hz),8.89(1H,s),11.70(1H,s),12.11(1H,m)。
(實施例76) 6-(7H-吡咯并[2,3-c]嗒-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 4-溴-6-氯嗒-3-胺
將3-胺基-6-氯嗒(7.87g)溶解於甲醇(115ml)，添加碳酸氫鈉(10.2g)後，滴下溴(3.1ml)，在室溫攪拌16小時。過濾反應液後，以水(500ml)稀釋，以乙酸乙酯萃取水層3次，以無水硫酸鈉乾燥所得有機層。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到茶色固體之標題化合物(5.2g)。
MS(ESI)m/z：208(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：6.98(2H,br s),8.00(1H,s)。
步驟2 6-氯-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]嗒-3-胺
使用上記步驟1所得之4-溴-6-氯嗒-3-胺(1.5g)，經由與實施例36步驟2同樣的手法得到茶色固體之標題化合物(1.06g)。
MS(ESI)m/z：226(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.29(9H,s),5.37(2H,br s),7.25(1H,s)。
步驟3 N-乙醯基-N-{6-氯-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]嗒-3-基}乙醯胺
將上記步驟2所得之化合物(1.06g)溶解於二氯甲烷(20ml)，冰冷下依順序添加吡啶(0.57ml)、氯化乙醯(0.33ml)，在室溫攪拌一晚。以水、飽和食鹽水依順序洗淨反應液，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到淡黄色固體之標題化合物(0.45g)。
MS(ESI)m/z：310(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.26(9H,s),2.33(6H,s),7.65(1H,s)。
步驟4 6-氯-4-(2,2-二甲氧基乙基)嗒-3-胺
將上記步驟3所得之化合物(310mg)溶解於甲醇(20ml)，添加碳酸鉀(276mg)攪拌一晚。濃縮反應液後，以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水依順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化所得殘渣得到茶色油狀物質之標題化合物(233mg)。
MS(ESI)m/z：218(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.80(2H,d,J=5.0 Hz),3.41(6H,s),4.53(1H,t,J=5.0 Hz),5.25(2H,s),7.09(1H,s)。
步驟5 3-氯-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
將上記步驟4所得之化合物(250mg)溶解於乙醇(3ml)，添加1當量濃度的鹽酸水溶液(1ml)，在60℃攪拌3小時。進一步添加濃鹽酸水溶液(0.5ml)，在80℃攪拌2小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應液後，以10%甲醇/氯仿混液萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化所得殘渣得到淡黄色固體之標題化合物(150mg)。
MS(ESI)m/z：154(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.54(1H,d,J=3.4 Hz),7.80(1H,s),7.84(1H,d,J=2.0 Hz),12.01(1H,br s)。
步驟6 3-環己-1-烯-1-基-6-(7H-吡咯并[2,3-c]嗒-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟5所得之化合物(40mg)及實施例35步驟4所得之化合物(100mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色油狀物質之標題化合物(41mg)。
MS(ESI)m/z：431(M+H)+
步驟7 6-(7H-吡咯并[2,3-c]嗒-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮 使用上記步驟6所得之化合物(40mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到绿色固體之標題化合物(8mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H19 N6 O2 351.15695；實測值：351.15944
MS(ESI)m/z：351(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.29-1.38(2H,m),1.51-1.55(2H,m),2.08-2.13(1H,m),3.24-3.26(2H,m),3.80-3.85(4H,m),6.60(1H,d,J=2.9 Hz),7.92(1H,m),8.24(1H,s),8.40(1H,s),8.67(1H,d,J=1.7 Hz),11.70(1H,s),12.48(1H,s)。
(實施例77) 6-(3-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 [2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]硼酸
使用實施例35步驟4所得之化合物(1.56g)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(0.98g)。
MS(ESI)m/z：278(M+H)+
步驟2 (5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
使用WO2003/028724記載之方法所得之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(300mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到茶色固體之標題化合物(350mg)。
MS(ESI)m/z：312(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.49(9H,s),7.54(1H,s),8.23(1H,d,J=2.3 Hz),8.41(1H,s),9.34(1H,s),11.52(1H,s)。
步驟3 {5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}胺甲酸第三丁酯
使用上記步驟2所得之化合物(150mg)及上記步驟1所得之化合物(173mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(90mg)。
MS(ESI)m/z：465(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.29-1.37(2H,m),1.50(9H,s),2.07-2.13(1H,m),3.22-3.36(4H,m),3.77(2H,m),3.82-3.85(2H,m),7.53(1H,s),7.85(1H,d,J=1.7 Hz),8.20(1H,d,J=1.7 Hz),8.49(1H,s),8.53(1H,d,J=1.7 Hz),9.34(1H,s),11.35(1H,s),11.61(1H,s)。
步驟4 6-(3-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
冰冷下滴下三氟乙酸(1ml)於上記步驟3所得之化合物(90mg)的二氯甲烷溶液，一邊慢慢回溫到室溫一邊攪拌6小時。以水稀釋，以氯仿洗淨反應液，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和水層後，以10%甲醇/氯仿混液萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。以乙酸乙酯洗淨減壓下蒸餾去除溶劑所得之固體，得到淡黄色固體之標題化合物(12mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H21 N6 O2 365.17260；實測值：365.17097
MS(ESI)m/z：365(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.27-1.38(2H,m),1.48-1.54(2H,m),2.05-2.16(1H,m),3.21-3.27(2H,m),3.76-3.79(2H,m),3.82-3.84(2H,m),4.35(2H,br s),6.71(1H,d,J=1.8 Hz),7.86(1H,d,J=1.8 Hz),8.20(1H,d,J=1.8 Hz),8.23(1H,d,J=2.3 Hz),8.44(1H,d,J=2.3 Hz),10.72(1H,s),11.59(1H,s)。
(實施例78) 6-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-6-氯吡啶-2-胺
將6-氯吡啶-2-胺(2.0g)溶解於乙腈(40ml)，添加N-溴丁二酸醯亞胺(3.1g)，遮光下、在室溫攪拌13小時。濃縮反應液，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(2.8g)。
MS(ESI)m/z：207(M+H)+
步驟2 5-溴-6-氯-3-碘吡啶-2-胺
使用上記步驟1所得之化合物(1.4g)，經由與實施例36步驟1同樣的手法得到標題化合物(1.8g)。
MS(ESI)m/z：333(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.05(2H,br s),7.99(1H,s)。
步驟3 5-溴-6-氯-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-2-胺
使用上記步驟2所得之化合物(1.8g)，經由與實施例36步驟2同樣的手法得到標題化合物(1.8g)。
MS(ESI)m/z：303(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.26(9H,s),5.11(2H,br s),7.70(1H,s)。
步驟4 N-{5-溴-6-氯-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-2-基}乙醯胺
將上記步驟3所得之化合物(1.6g)溶解於吡啶(0.8ml)及二氯甲烷(11ml)，冰冷下緩慢滴下氯化乙醯(0.4ml)後，昇溫至室溫，攪拌4小時。添加水於反應液，分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(0.95g)。
MS(ESI)m/z：345(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.29(9H,s),2.53(3H,s),7.90(1H,s),8.02(1H,s)。
步驟5 5-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將上記步驟4所得之化合物(0.95g)溶解於四氫呋喃(15ml)，添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液)(5.5ml)，加熱回流1.5小時。冷卻反應液至室溫後，蒸餾去除四氫呋喃，以乙酸乙酯及水分層殘渣，以無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸餾去除溶劑。從氯仿濾取所得固體得到標題化合物(0.4g)。
MS(ESI)m/z：231(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：6.47-6.49(1H,m),7.59-7.59(1H,m),8.40-8.42(1H,m),12.04-12.06(1H,m)。
步驟6 6-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例77步驟1所得之化合物(31mg)及上記步驟5所得之化合物(26mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(11mg)。
MS(ESI)m/z：384(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H19 ClN5 O2 384.12273；實測值：384.12511
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.24-1.32(2H,m),1.45-1.51(2H,m),1.99-2.07(1H,m),3.22(2H,t,J=11.2 Hz),3.68-3.74(2H,m),3.80-3.83(2H,m),6.54(1H,d,J=3.4 Hz),7.58-7.59(1H,m),7.69(1H,s),7.97(1H,d,J=1.7 Hz),8.07(1H,s),11.67(1H,s),11.96(1H,br s)。
(實施例79) 6-(6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-6-氟-3-碘吡啶-2-胺
使用美國公開專利公報2008/221149記載之方法所得之5-溴6-氟吡啶-2-胺(1.3g)，經由與實施例36步驟1同樣的手法得到標題化合物(1.7g)。
MS(ESI)m/z：316(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.01(2H,br s),7.99(1H,d,J=8.3 Hz)。
步驟2 5-溴-6-氟-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-2-胺
使用上記步驟1所得之5-溴-6-氟-3-碘吡啶-2-胺(1.3g)，經由與實施例36步驟2同樣的手法得到標題化合物(0.7g)。
MS(ESI)m/z：287(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.27(9H,s),5.11(2H,br s),7.74(1H,d,J=8.5 Hz)。
步驟3 N-{5-溴-6-氟-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-2-基}乙醯胺
使用上記步驟2所得之化合物(707mg)，經由與實施例78步驟4同樣的手法得到標題化合物(165mg)。
MS(ESI)m/z：329(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.29(9H,s),2.52(3H,s),7.95(1H,d,J=8.3 Hz),8.07(1H,br s)。
步驟4 5-溴-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用上記步驟3所得之化合物(165mg)，經由與實施例78步驟5同樣的手法得到標題化合物(81mg)。
MS(ESI)m/z：215(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.48-6.49(1H,m),7.26-7.29(1H,m),8.17(1H,d,J=8.5 Hz),8.63(1H,br s)。
步驟5 6-(6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例77步驟1所得之化合物(119mg)及上記步驟4所得之5-溴-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(77mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(78mg)。
MS(ESI)m/z：368(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H19 FN5 O2 368.15228；實測值：368.15482
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.26-1.35(2H,m),1.50(2H,d,J=13.7 Hz),2.04-2.10(1H,m),3.23(2H,t,J=11.7 Hz),3.74-3.76(2H,m),3.81-3.84(2H,m),6.56(1H,s),7.49-7.51(1H,m),7.78(1H,s),8.10(1H,s),8.23-8.26(1H,m),11.66(1H,br s),11.87(1H,br s)。
(實施例80) 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-2-羧酸
步驟1 5-溴-1H-吲哚-2-羧酸苄酯
在室溫添加苄基溴(160μl)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(201μl)於5-溴-1H-吲哚-2-羧酸(161mg)的乙腈溶液(3.5ml)，攪拌22小時半。濃縮反應溶液，添加乙酸乙酯及蒸餾水進行分液操作。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，從二氯甲烷-己烷固化、濾取所得殘留物，以己烷洗淨。減壓下乾燥此得到標題化合物(189mg)。
MS(ESI)m/z：328(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.39(2H,s),7.18-7.21(1H,m),7.27-7.31(1H,m),7.34-7.48(6H,m),7.81-7.83(1H,m),8.91(1H,br s)。
步驟2 5-溴-1H-吲哚-1,2-二羧酸2-苄基1-第三丁酯
使用上記步驟1所得之苄基5-溴-1H-吲哚-2-羧酸(184mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(225mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.35(2H,s),7.03-7.05(1H,m),7.32-7.41(3H,m),7.41-7.45(2H,m),7.46-7.51(1H,m),7.70-7.73(1H,m),7.98-7.93(1H,m)。
步驟3 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1,2-二羧酸2-苄基1-第三丁酯
使用上記步驟2所得之化合物(220mg)，經由與實施例27步驟1同樣的手法得到標題化合物(150mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.36(13H,s),1.57(9H,s),5.36(2H,d,J=1.8 Hz),7.14(1H,d,J=1.8 Hz),7.31-7.42(3H,m),7.45(2H,d,J=7.3 Hz),7.84(1H,d,J=8.3 Hz),8.05(1H,d,J=8.3 Hz),8.08(1H,s)。
步驟4 苄基5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-2-羧酸
使用上記步驟3所得之化合物(150mg)及實施例4步驟1所得之化合物(98mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(52mg)。
MS(ESI)m/z：483(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C28 H27 N4 O4 483.20323；實測值：483.20082
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.20-1.37(2H,m),1.42-1.54(3H,m),2.00-2.14(1H,m),3.16-3.30(2H,m),3.76(2H,d,J=7.3 Hz),3.78-3.85(2H,m),5.39(2H,s),7.24-7.27(1H,m),7.33-7.45(3H,m),7.47-7.52(3H,m),7.54(1H,d,J=8.7 Hz),7.61(1H,dd,J=8.7,1.8 Hz),7.82(1H,d,J=2.3 Hz),7.95(1H,s),8.19(1H,d,J=1.8 Hz),11.56(1H,br s),12.00(1H,br s)。
步驟5 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-2-羧酸
添加4當量濃度的鹽酸-二烷(1ml)及10%鈀碳觸媒(30mg)於上記步驟4所得之化合物(49mg)的乙醇溶液(6ml)，氫氣雰圍下攪拌21小時。過濾觸媒，以乙醇洗淨後，減壓下濃縮濾液。以薄層色層分析(甲醇：水：氯仿展開)純化所得殘留物得到標題化合物(39mg)。
MS(ESI)m/z：393(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H21 N4 O4 393.15628；實測值：363.15310
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.19-1.38(2H,m),1.42-1.54(2H,m),1.99-2.15(1H,m),3.18-3.31(2H,m),3.72-3.86(4H,m),6.71(1H,s),7.36-7.47(2H,m),7.79-7.81(2H,m),8.17(1H,s),11.01(1H,br s),11.50(1H,br s)。
(實施例81) 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-3-甲醛
步驟1 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛
使用5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(1.5g)，經由與實施例27步驟1同樣的手法得到標題化合物(0.65g)。
MS(ESI)m/z：272(M+H)+
1H-NMR(CDCl3 )δ：1.37(11H,s),7.43(1H,d,J=8.3 Hz),7.77(1H,d,J=8.3 Hz),7.86(1H,d,J=2.8 Hz),8.81(1H,s),8.83(1H,br s),10.11(1H,s)。
步驟2 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-3-甲醛
使用上記步驟1所得之化合物(150mg)及實施例4步驟1所得之化合物(173mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(128mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H21 N4 O3 377.16136；實測值：377.16065
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.19-1.32(2H,m),1.41-1.49(2H,m),1.98-2.11(1H,m),3.16-3.25(2H,m),3.95-3.97(4H,m),7.56(1H,dd,J=8.3,2.0 Hz),7.62(1H,d,J=8.6 Hz),7.77(1H,d,J=1.7 Hz),8.16(1H,d,J=2.3 Hz),8.27(1H,s),8.31-8.28(1H,m),9.89(1H,s)。
(實施例82) 6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯
使用5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(600mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(839mg)。
1 H-NMR(CDCl3)δ：1.68(9H,s),6.71(1H,dd,J=3.7,0.6 Hz),7.24(1H,d,J=8.5 Hz),7.83(1H,d,J=3.7 Hz),8.31-8.33(1H,m)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(79mg)及實施例35步驟4所得之化合物(130mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(95mg)。
MS(ESI)m/z：430(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45-1.54(2H,m),1.61-1.69(2H,m),1.73-1.82(2H,m),1.86-1.92(2H,m),2.15-2.28(1H,m),2.30-2.38(2H,m),2.46-2.54(2H,m),3.31-3.41(2H,m),3.87(2H,d,J=7.3 Hz),3.93-4.02(2H,m),6.05-6.11(1H,m),6.85(1H,s),7.49-7.54(1H,m),7.59(1H,d,J=8.7 Hz),7.79(1H,d,J=8.7 Hz),8.04(1H,d,J=1.8 Hz),8.33(1H,br s),8.59(1H,d,J=1.8 Hz)。
步驟3 6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(90mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z：350(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H20 N5 O2 350.16170；實測值：350.16064
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.26-1.40(2H,m),1.47-1.57(2H,m),2.01-2.16(1H,m),3.20-3.29(2H,m),3.76-3.88(4H,m),6.60-6.64(1H,m),7.66-7.69(1H,m),7.73(1H,d,J=8.7 Hz),7.86(1H,d,J=8.7 Hz),8.12(1H,d,J=1.8 Hz),8.63(1H,d,J=1.8 Hz),11.35(1H,br s),11.62(1H,br s)。
(實施例83) 6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯
使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(583mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(811mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.69(9H,s),6.55(1H,d,J=3.7 Hz),7.50-7.51(1H,m),7.77-7.78(1H,m),9.14(1H,s)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(85mg)及實施例35步驟4所得之化合物(140mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(79mg)。
MS(ESI)m/z：430(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.43-1.57(4H,m),1.73-1.81(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.13-2.27(1H,m),2.30-2.38(2H,m),2.47-2.55(2H,m),3.31-3.41(2H,m),3.85(2H,d,J=7.3 Hz),3.93-4.01(2H,m),6.06-6.10(1H,m),6.67(3H,d,J=3.2 Hz),7.45(1H,d,J=3.2 Hz),7.98-7.93(2H,m),8.61(1H,d,J=1.8 Hz),8.67(1H,br s),8.92(1H,s)。
步驟3 6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(78mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(58mg)。
MS(ESI)m/z：350(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H20 N5 O2 350.16170；實測值：350.16216
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.22-1.39(2H,m),1.45-1.58(2H,m),2.02-2.16(1H,m),3.21-3.29(2H,m),3.79(2H,d,J=7.4 Hz),3.81-3.87(2H,m),6.54-6.58(1H,m),7.62-7.66(1H,m),8.12(1H,d,J=2.9 Hz),8.15(1H,s),8.65(1H,d,J=2.3 Hz),8.84(1H,s),11.57(1H,br s),11.63(1H,br s)。
(實施例84) 1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將WO2006/015123記載之方法所得之5-溴-3-碘-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(240mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，添加碘化銅(96mg)、二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(0.254ml)，在80℃加熱攪拌18小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，濾除不溶物，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水洗淨濾液，再度以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(140mg)。
MS(ESI)m/z：419(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.43(3H,s),7.36(2H,d,J=8.5 Hz),8.13(4H,m),8.56(1H,d,J=2.2 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-6-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(122mg)及實施例35步驟4所得之化合物(120mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(74mg)。
MS(ESI)m/z：652(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24-1.34(2H,m),1.41-1.54(2H,m),1.72-1.81(2H,m),1.86-1.93(3H,m),2.07-2.22(1H,m),2.29-2.37(2H,m),2.42(3H,s),2.44-2.52(2H,m),3.31-3.41(2H,m),3.83(2H,d,J=6.9 Hz),3.93-4.03(2H,m),6.04-6.09(1H,m),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.36(2H,d,J=8.3 Hz),8.05-8.08(1H,m),8.20-8.15(3H,m),8.22(1H,d,J=2.3 Hz),8.68(1H,d,J=1.8 Hz)。
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液)(280μl)於上記步驟2所得之化合物(72mg)的四氫呋喃溶液(1ml)，在室溫攪拌2小時。減壓下濃縮反應溶液，以薄層色層分析(甲醇：二氯甲烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(29mg)。
MS(ESI)m/z：498(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.46-1.55(2H,m),1.60-1.69(2H,m),1.74-1.82(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.11-2.26(1H,m),2.30-2.39(2H,m),2.46-2.54(2H,m),3.37(2H,t,J=11.2 Hz),3.85(2H,d,J=7.3 Hz),3.95-4.03(2H,m),6.08(1H,s),7.34-7.38(1H,m),7.75(1H,s),8.18(1H,s),8.26-8.30(1H,m),8.57-8.61(1H,m),9.32(1H,br s)。
步驟4 1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(28mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(19mg)。
MS(ESI)m/z：418(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H19 F3 N5 O2 418.14908；實測值：418.14801
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.22-1.39(2H,m),1.45-1.55(2H,m),2.03-2.18(1H,m),3.19-3.29(2H,m),3.74-3.86(4H,m),7.95(1H,d,J=1.8 Hz),8.21-8.25(2H,m),8.26(1H,d,J=1.8 Hz),8.71(1H,d,J=1.8 Hz),11.66(1H,br s)。
(實施例85) 6-(3-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮
在室溫以10分鐘添加三氯化鋁(846mg)於5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg)的二氯甲烷溶液(5ml)，接著添加氯化乙醯(135μl)，在室溫攪拌5小時。將反應溶液倒入冰冷水，添加二氯甲烷進行分液操作。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化所得殘留物得到標題化合物(186mg)。
MS(ESI)m/z：239(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.55(3H,s),7.98(1H,d,J=2.8 Hz),8.45(1H,d,J=2.3 Hz),8.85(1H,d,J=1.8 Hz),10.28(1H,br s)。
步驟2 6-(3-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-環己-1-烯-1-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(65mg)及實施例35步驟4所得之化合物(113mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(26mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.43-1.54(2H,m),1.61-1.70(2H,m),1.74-1.83(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.11-2.25(1H,m),2.31-2.38(2H,m),2.47-2.54(2H,m),2.59(3H,d,J=2.8 Hz),3.32-3.43(2H,m),3.82-3.89(2H,m),3.94-4.04(2H,m),6.05-6.12(1H,m),7.41(1H,d,J=1.8 Hz),8.01-8.06(1H,m),8.29-8.33(1H,m),8.59(1H,s),8.84-8.88(1H,m),9.63(1H,br s)。
步驟3 6-(3-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(25mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(5mg)。
MS(ESI)m/z：392(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H22 N5 O3 ,392.17226；實測值：392.17437
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.27-1.38(2H,m),1.46-1.55(2H,m),2.03-2.17(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.79(2H,d,J=7.4 Hz),3.80-3.86(2H,m),7.74(1H,d,J=2.9 Hz),7.97(1H,d,J=1.7 Hz),8.18(1H,d,J=1.7 Hz),8.28(1H,d,J=1.7 Hz),8.65(1H,d,J=2.3 Hz),11.63(1H,br s),12.09(1H,br s)。
(實施例86) 6-[2-(乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(57mg)於氯化二(三苯膦)鈀(II)(105mg)的三乙基胺溶液(10.4ml)，加熱回流15分鐘。冷卻反應溶液至40℃，添加第三丁基(二甲基)(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(752mg)、接著5-溴-3-碘吡啶-2-胺(896mg)，在同溫攪拌1小時。減壓下蒸餾去除溶劑，添加乙酸乙酯及蒸餾水於所得殘留物進行分液操作。以10%檸檬酸水溶液及飽和食鹽水洗淨所得有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化得到標題化合物(606mg)。
MS(ESI)m/z：341(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.16(6H,s),0.93(9H,s),4.56(2H,s),5.00(2H,br s),7.59(1H,d,J=2.3 Hz),8.05(1H,d,J=2.3 Hz)。
步驟2 6-[2-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-環己-1-烯-1-基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(114mg)及實施例35步驟4所得之化合物(140mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(64mg)。
MS(ESI)m/z：574(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.15(6H,s),0.96(9H,s),1.44-1.69(4H,m),1.74-1.83(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.11-2.25(1H,m),2.30-2.39(2H,m),2.45-2.54(2H,m),3.31-3.42(2H,m),3.84(2H,d,J=7.3 Hz),3.95-4.04(2H,m),4.94(2H,s),6.04-6.10(1H,m),6.33-6.36(1H,m),7.36(1H,d,J=1.8 Hz),7.98(1H,d,J=1.8 Hz),8.28(1H,d,J=1.8 Hz),8.43(1H,d,J=2.3 Hz),8.90(1H,br s)。
步驟3 6-[2-(乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(61mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(9mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C22 H26 N5 O3 408.20356；實測值：408.20579
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24-1.31(3H,m),1.45-1.54(2H,m),1.61-1.68(2H,m),3.32-3.42(2H,m),3.57-3.66(2H,m),3.82(2H,d,J=7.3 Hz),3.94-4.03(2H,m),4.72(2H,s),6.44(1H,s),7.34-7.39(1H,m),8.00-8.02(1H,m),8.24-8.26(1H,m),8.44-8.47(1H,m),8.99(1H,br s)。
(實施例87) 6-(2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
添加2-丁酮(715μl)於5-溴-2-胼基吡啶(1000mg)的乙醇溶液(10ml)，加熱回流2小時。減壓下濃縮反應溶液，添加二乙二醇(10ml)，加熱回流23小時。減壓下濃縮反應溶液，添加二氯甲烷及蒸餾水進行分液操作。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化所得殘留物得到標題化合物(104mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.17(3H,s),2.40(3H,s),7.85(1H,d,J=1.8 Hz),8.20(1H,d,J=1.8 Hz),8.69(1H,br s)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-6-(2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(75mg)及實施例35步驟4所得之化合物(140mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(37mg)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.42-1.58(2H,m),1.73-1.82(2H,m),1.85-1.99(4H,m),2.10-2.24(1H,m),2.27(3H,s),2.31-2.38(2H,m),2.44(3H,s),2.46-2.54(2H,m),3.31-3.42(2H,m),3.84(2H,d,J=6.4 Hz),3.93-4.03(2H,m),6.04-6.11(1H,m),7.34-7.38(1H,m),7.85(1H,s),8.26-8.30(1H,m),8.33-8.36(1H,m),8.54(1H,br s)。
步驟3 6-(2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(37mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(17mg)。
MS(ESI)m/z：378(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H24 N5 O2 ,378.19300；實測值：378.19290
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.22-1.38(2H,m),1.46-1.55(2H,m),2.04-2.15(1H,m),2.22(3H,s),2.34(3H,s),3.20-3.29(2H,m),3.78(2H,d,J=7.4 Hz),3.80-3.86(2H,m),7.89(1H,d,J=1.7 Hz),8.03(1H,d,J=2.3 Hz),8.23(1H,d,J=1.7 Hz),8.40(1H,d,J=1.7 Hz),11.29(1H,s),11.57(1H,br s)。
(實施例88) 6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(100mg)及實施例77步驟1所得之化合物(118mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(33mg)。
MS(ESI)m/z：350(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H19 N5 O2 ,350.16170；實測值：350.1628
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.21-1.39(2H,m),1.47-1.55(2H,m),2.03-2.17(1H,m),3.19-3.29(2H,m),3.78(2H,d,J=7.3 Hz),3.80-3.87(2H,m),6.61(1H,s),7.68-7.72(1H,m),7.94(1H,d,J=1.8 Hz),8.01-8.05(1H,m),8.26(1H,d,J=1.8 Hz),8.67(1H,d,J=1.8 Hz),11.46(1H,br s),11.64(1H,br s)。
(實施例89) 6-{3-[(二甲基胺基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟4所得之化合物(200mg)及5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(89mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(100mg)。
MS(ESI)m/z：430(M+H)+
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-6-{3-[(二甲基胺基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
冰冷下添加福馬林(34μl)於二甲胺鹽酸鹽(40mg)的乙酸溶液(0.5ml)，在同溫攪拌10分鐘。昇溫至室溫後，添加上記步驟1所得之3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)，在同溫攪拌16小時。減壓下蒸餾去除乙酸，添加水，以氯仿萃取後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化所得殘渣得到標題化合物(102mg)。
MS(ESI)m/z：487(M+H)+
步驟3 6-{3-[(二甲基胺基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(102mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(48mg)。
MS(ESI)m/z：407(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C22 H27 N6 O2 407.21955；實測值：407.21458
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.28-1.36(2H,m),1.51(2H,d,J=10.9 Hz),2.08-2.12(1H,m),2.18(6H,s),3.24(2H,t,J=10.9 Hz),3.61(2H,s),3.78-3.84(4H,m),7.40-7.42(1H,m),7.88-7.89(1H,m),8.20-8.21(1H,m),8.22-8.23(1H,m),8.52-8.53(1H,m),11.59(1H,br s),11.61(1H,br s)。
(實施例90) 6-{3-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-3-異丙烯基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將WO2006/015123記載之方法所得之5-溴-3-碘-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg)溶解於乙腈(1.5ml)碳酸鈉水溶液(2M,1.5ml)的混合溶劑，添加異丙烯基-硼酸頻那醇酯(0.071ml)及二氯貳(三苯膦)鈀(11mg)，氮氣氛圍下封入管中在60℃一晚，在80℃加熱攪拌7小時。冷卻反應液至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸餾去除溶劑。以薄層色層分析(甲苯展開)純化所得殘渣得到標題化合物(53mg)。
MS(ESI)m/z：391(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.15-2.16(3H,m),2.38(3H,s),5.21-5.24(1H,m),5.40-5.42(1H,m),7.29(2H,d,J=8.1 Hz),7.71(1H,s),8.05(2H,d,J=8.1 Hz),8.22(1H,d,J=2.2 Hz),8.44(1H,d,J=2.2 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-6-{3-異丙烯基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟4所得之化合物(100mg)及上記步驟1所得之化合物(88mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(102mg)。
MS(ESI)m/z：624(M+H)+
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-6-{3-異丙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(102mg)，經由與實施例84步驟3同樣的手法得到標題化合物(50mg)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+
步驟4 6-{3-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(50mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(8mg)。
MS(ESI)m/z：392(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C22 H26 N5 O2 392.20865；實測值：392.20520
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.41(3H,s),1.42(3H,s),1.46-1.57(2H,m),1.64-1.71(2H,m),2.16-2.26(1H,m),3.23-3.30(1H,m),3.35-3.41(2H,m),3.87(2H,d,J=7.3 Hz),3.98-4.02(2H,m),7.19-7.20(1H,m),7.41-7.42(1H,m),8.11(1H,d,J=1.8 Hz),8.32(1H,d,J=1.8 Hz),8.53(1H,d,J=1.8 Hz),9.69(1H,br s),10.80(1H,br s)。
(實施例91) 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈
步驟1 2-胺基-5-溴-3-碘異菸鹼甲腈
使用WO2007/113226記載之方法所得之2-胺基-5-溴-異菸鹼甲腈(5.00g)，經由與實施例36步驟1同樣的手法得到標題化合物(5.47g)。
MS(ESI)m/z：324(M+H)+
步驟2 2-胺基-5-溴-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]異菸鹼甲腈
使用上記步驟1所得之化合物(3.00g)，經由與實施例36步驟2同樣的手法得到標題化合物(1.38g)。
MS(ESI)m/z：294(M+H)+
步驟3 N-{5-溴-4-氰基-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-2-基}乙醯胺
使用上記步驟2所得之化合物(1.33g)，經由與實施例78步驟4同樣的手法得到標題化合物(646mg)。
MS(ESI)m/z：336(M+H)+
步驟4 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈
使用上記步驟3所得之化合物(646mg)，經由與實施例78步驟5同樣的手法得到標題化合物(78mg)。
MS(ESI)m/z：222(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：6.65(1H,d,J=3.5 Hz),7.90(1H,d,J=3.5 Hz),8.55(1H,s)。
步驟5 5-溴-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-羧酸第三丁酯
使用上記步驟4所得之化合物(78mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(108mg)。
MS(ESI)m/z：266(M-tBu+H)+
步驟6 5-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈
使用實施例35步驟4所得之化合物(163mg)及上記步驟5所得之化合物(108mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(125mg)。
MS(ESI)m/z：455(M+H)+
步驟7 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈
使用上記步驟6所得之化合物(125mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(54mg)。
MS(ESI)m/z：375(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H19 N6 O2 375.15695；實測值：375.15940
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.30-1.33(2H,m),1.48-1.52(2H,m),2.05-2.12(1H,m),3.22(2H,t,J=11.2 Hz),3.72-3.75(2H,m),3.79-3.83(2H,m),6.67-6.69(1H,m),7.88-7.90(2H,m),8.15-8.17(1H,m),8.51-8.52(1H,m),11.79(1H,br s),12.46(1H,br s)。
(實施例92) 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯
步驟1 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
氮氣流下添加羥基胺鹽酸鹽(46mg)於WO2004/101565記載之方法所得之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(150mg)的甲醇懸浮液(1.0ml)，在室溫攪拌1小時。以甲苯共沸後，添加亞硫醯氯(118μl)於殘渣的甲苯懸浮液(2ml)，在80℃攪拌16小時、100℃攪拌8小時。放冷至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化所得殘渣得到標題化合物(88mg)。
MS(ESI)m/z：222(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：8.38-8.38(1H,m),8.47-8.47(1H,m),8.50(1H,s)。
步驟2 5-溴-3-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸第三丁酯
使用上記步驟1所得之化合物(88mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(91mg)。
MS(ESI)m/z：266(M-tBu+H)+
步驟3 5-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
使用實施例35步驟4所得之化合物(138mg)及上記步驟2所得之化合物(91mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(77mg)。
MS(ESI)m/z：455(M+H)+
步驟4 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯
使用上記步驟3所得之化合物(75mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(37mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C22 H24 N5 O4 422.18283；實測值：422.18716
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.29-1.37(5H,m),1.50(2H,d,J=10.9 Hz),2.06-2.11(1H,m),3.22(2H,t,J=10.9 Hz),3.77-3.83(4H,m),4.31(2H,q,J=7.1 Hz),7.92(1H,d,J=1.7 Hz),8.21(1H,d,J=1.7 Hz),8.26(1H,s),8.49(1H,d,J=2.3 Hz),8.63(1H,d,J=2.3 Hz),11.65(1H,br s)。
(實施例93) 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸
步驟1 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸
濃縮實施例92步驟4中分液操作時的水層，以薄層色層分析(甲醇：水：氯仿展開)純化得到標題化合物(14mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H20 N5 O4 394.15153；實測值：394.15466
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.27-1.35(2H,m),1.49(2H,d,J=11.5 Hz),2.05-2.12(1H,m),3.19-3.25(1H,m),3.77-3.83(4H,m),7.91(1H,d,J=1.7 Hz),8.16(1H,s),8.19(1H,d,J=1.7 Hz),8.49-8.50(1H,m),8.59-8.60(1H,m),11.63(1H,br s),12.48(1H,br s)。
(實施例94) N-甲基-5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1 N-甲基-5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將實施例92步驟4所得之化合物(34mg)溶解於甲基胺甲醇溶液(1M,20ml)，在封管中100℃攪拌16小時。減壓下蒸餾去除溶劑，再度溶解於甲基胺甲醇溶液(1M,20ml)，在封管中120℃攪拌23小時。放冷至室溫後，減壓下濃縮溶劑，以薄層色層分析(甲醇：氯仿展開)純化得到標題化合物(14mg)。
MS(ESI)m/z：407(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H23 N6 O3 407.18316；實測值：407.18633
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.28-1.38(2H,m),1.48-1.55(2H,m),2.07-2.14(1H,m),2.82(3H,s),3.25(2H,t,J=12.0 Hz),3.79-3.85(4H,m),7.91(1H,s),8.08(1H,br s),8.13(1H,s),8.24(1H,s),8.60(1H,s),8.68(1H,s),11.69(1H,br s),12.21(1H,br s)。
(實施例95) 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
步驟1 5-[2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
使用實施例77步驟1所得之化合物(112mg)及實施例92步驟1所得之化合物(75mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(62mg)。
MS(ESI)m/z：375(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H19 FN6 O2 375.15695；實測值：375.15878
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.28-1.37(2H,m),1.51(2H,d,J=10.3 Hz),2.08-2.14(1H,m),3.24(2H,t,J=10.6 Hz),3.79(2H,d,J=7.4 Hz),3.81-3.85(2H,m),7.80(1H,br s),8.01(1H,d,J=2.3 Hz),8.33(1H,d,J=2.3 Hz),8.40(1H,d,J=2.3 Hz),8.51(1H,s),8.75(1H,d,J=2.3 Hz),11.66(1H,br s)。
(實施例96) 6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯
使用WO2009/016460記載之方法所得之5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.2g)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(0.52g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.66(9H,s),7.42(1H,d,J=2.0 Hz),8.06(1H,d,J=2.0 Hz),8.57(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟4所得之化合物(192mg)及上記步驟1所得之化合物(125mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(104mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
步驟3 6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(104mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(60mg)。
MS(ESI)m/z：368(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H18 FN5 O2 368.15228；實測值：368.15682
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.28-1.37(2H,m),1.49-1.52(2H,m),2.07-2.14(1H,m),3.24(2H,t,J=11.2 Hz),3.77(2H,d,J=6.9 Hz),3.81-3.85(2H,m),7.52-7.54(1H,m),7.97(1H,s),8.29-8.30(2H,m),8.63(1H,d,J=1.7 Hz),11.59(1H,br s),11.62(1H,br s)。
(實施例97) 1-[(1,1-二氧化四氫-2H-噻哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(1,1-二氧化四氫-2H-噻哌喃-4-基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、美國公開專利公報2007/82931記載之方法所得之(1,1-二氧化四氫-2H-噻哌喃-4-基)甲醇(187mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(313mg)。
MS(APCI)m/z：440[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.71-1.78(2H,m),1.83-1.90(2H,m),1.96-2.20(5H,m),2.28-2.34(2H,m),2.38-2.44(2H,m),2.97(2H,dd,J=17.9,8.7 Hz),3.11(2H,d,J=13.4 Hz),3.78(2H,d,J=6.8 Hz),6.00-6.02(1H,m),7.28(1H,d,J=2.0 Hz),8.12(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(1,1-二氧化四氫-2H-噻哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(309mg)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(91mg)。
MS(APCI)m/z：478[M+H]+
步驟3 1-[(1,1-二氧化四氫-2H-噻哌喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(91mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(63mg)。
MS(APCI)m/z：398[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.72-1.84(2H,m),1.97-2.00(2H,br m),2.21-2.23(1H,br m),3.09-3.11(4H,m),3.83(2H,d,J=7.1 Hz),6.52(1H,dd,J=3.1,1.9 Hz),7.53(1H,t,J=3.1 Hz),7.95(1H,d,J=1.9 Hz),8.24-8.28(2H,m),8.56(1H,d,J=1.9 Hz),11.64(1H,br s),11.75(1H,br s)。
(實施例98) 1-[(反-4-甲氧基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 (反-4-甲氧基環己基)甲醇 (順-4-甲氧基環己基)甲醇
使用4-甲氧基環己烷羧酸(2.0g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到標題化合物的反式體(0.59g)及順式體(0.94g)。
反式體
1 H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.02(2H,m),1.15-1.25(2H,m),1.44-1.50(1H,m),1.83-1.87(2H,m),2.08-2.13(2H,m),3.07-3.12(1H,m),3.35(3H,s),3.46(2H,d,J=6.3 Hz)。
順式體
1 H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.55(7H,m),1.88-1.92(2H,m),3.31(3H,s),3.43-3.45(1H,m),3.47-3.48(2H,m)。
步驟2 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(反-4-甲氧基環己基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、上記步驟1所得之(反-4-甲氧基環己基)甲醇(164mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(216mg)。
MS(APCI)m/z：420[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.10-1.23(5H,m),1.73-1.88(7H,m),2.08-2.11(2H,m),2.30-2.31(2H,m),2.42-2.43(2H,m),3.34(3H,s),3.68(2H,d,J=7.1 Hz),6.00-6.02(1H,m),7.27(1H,d,J=2.0 Hz),8.09(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-1-[(反-4-甲氧基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(205mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(131mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(223mg)。
MS(APCI)m/z：458[M+H]+
步驟4 1-[(反-4-甲氧基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(223mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(141mg)。
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.08-1.14(5H,m),1.66-1.68(2H,m),1.81-1.84(1H,m),1.97-1.99(2H,m),3.19(3H,s),3.72-3.74(3H,m),6.52(1H,dd,J=2.8,1.9 Hz),7.53(1H,t,J=2.8 Hz),7.86(1H,d,J=1.9 Hz),8.24(2H,t,J=2.3 Hz),8.55(1H,d,J=2.3 Hz),11.58(1H,br s),11.74(1H,br s)。
(實施例99) 1-[(順-4-甲氧基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(順-4-甲氧基環己基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、實施例98步驟1所得之化合物(164mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(298mg)。
MS(APCI)m/z：420[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.33-1.46(6H,m),1.73-1.77(2H,m),1.86-1.93(5H,m),2.30-2.31(2H,m),2.42-2.42(2H,m),3.31(3H,s),3.43-3.46(1H,br m),3.68(2H,d,J=7.3 Hz),6.00-6.02(1H,m),7.28(1H,d,J=2.0 Hz),8.07(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(順-4-甲氧基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(191mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(208mg)。
MS(APCI)m/z：458[M+H]+
步驟3 1-[(順-4-甲氧基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(208mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(135mg)。
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.40-1.92(10H,m),3.18(4H,s),3.73(3H,d,J=7.1 Hz),6.51(1H,dd,J=3.3,1.8 Hz),7.52(1H,t,J=2.8 Hz),7.88(1H,d,J=1.8 Hz),8.24(2H,dd,J=4.1,2.1 Hz),8.54(1H,d,J=2.1 Hz),11.57(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例100) 4-{[2-酮基-6-(1H-吡咯并「2,3-b」吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-甲腈
步驟1 4-[(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-甲腈
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、WO2008/029825記載之方法所得之(4-氰基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(161mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(39mg)。
MS(APCI)m/z：417[M+H]+
步驟2 4-{[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-甲腈
使用上記步驟1所得之化合物(39mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(39mg)。
MS(APCI)m/z：455[M+H]+
步驟3 4-{[2-酮基-6-(1H-吡咯并「2,3-b」吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-甲腈
使用上記步驟2所得之化合物(39mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(15mg)。
MS(APCI)m/z：375[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.85-1.95(4H,m),3.46(2H,t,J=12.0 Hz),3.92-3.94(2H,br m),4.22(2H,s),6.52(1H,dd,J=3.3,1.6 Hz),7.53(1H,dd,J=2.2,1.6 Hz),8.11(1H,d,J=2.0 Hz),8.21(1H,d,J=2.2 Hz),8.28(1H,d,J=1.6 Hz),8.53(1H,d,J=2.0 Hz),11.76(2H,br s)。
(實施例101) 1-[(反-4-羥基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷羧酸乙酯 順-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷羧酸乙酯
使用4-羥基環己烷羧酸乙酯(2.0g)，經由與實施例62步驟2同樣的手法得到標題化合物的反式體(0.85g)及順式體(1.0g)。
反式體
1 H-NMR(CDCl3)δ：0.05(6H,s),0.88(9H,s),1.24(3H,t,J=7.1 Hz),1.30-1.32(2H,m),1.46-1.49(2H,m),1.89-1.96(4H,m),2.21-2.23(1H,m),3.55-3.58(1H,m),4.11(2H,q,J=7.1 Hz)。
順式體
1 H-NMR(CDCl3)δ：0.03(6H,s),0.89(9H,s),1.25(3H,t,J=7.1 Hz),1.49-1.50(2H,m),1.61-1.66(4H,m),1.92-1.95(2H,m),2.27-2.30(1H,m),3.88-3.90(1H,m),4.12(2H,q,J=7.1 Hz)。
步驟2 (反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲醇
使用上記步驟1所得之反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷羧酸乙酯(0.85g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到標題化合物(0.83g)。
1 H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),0.97-1.00(2H,m),1.27-1.32(2H,m),1.45-1.47(1H,m),1.78-1.81(2H,m),1.87-1.91(2H,m),3.45(2H,d,J=6.3 Hz),3.51-3.54(1H,m)。
步驟3 6-溴-1-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲基]-3-環己-1-烯-1-基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、上記步驟2所得之化合物(279mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(273mg)。
MS(APCI)m/z：520[M+H]+
步驟4 1-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲基]-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(208mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(205mg)。
MS(APCI)m/z：558[M+H]+
步驟5 1-[(反-4-羥基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(205mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(96mg)。
MS(APCI)m/z：364[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.06-1.14(5H,m),1.60-1.63(2H,br m),1.81-1.87(3H,br m),3.73(2H,d,J=10.2 Hz),4.49(1H,d,J=4.4 Hz),6.52(1H,dd,J=3.3,1.7 Hz),7.53(1H,dd,J=2.9,1.7 Hz),7.86(1H,d,J=1.7 Hz),8.24(2H,dd,J=2.9,2.0 Hz),8.55(1H,d,J=2.0 Hz),11.58(1H,br s),11.74(1H,br s)。
(實施例102) 1-[(順-4-羥基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-.1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 (順-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲醇
使用實施例101步驟1所得之順-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷羧酸乙酯(1.0g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到標題化合物(0.89g)。
1 H-NMR(CDCl3)δ：0.03(6H,s),0.89(9H,s),1.26-1.29(1H,m),1.46-1.48(6H,m),1.65-1.66(2H,m),3.46-3.49(2H,m),3.96-3.97(1H,m)。
步驟2 6-溴-1-[(順-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲基]-3-環己-1-烯-1-基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、上記步驟1所得之化合物(279mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(251mg)。
MS(APCI)m/z：520[M+H]+
步驟3 1-[(順-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲基]-3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(208mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(194mg)。
MS(APCI)m/z：558[M+H]+
步驟4 1-[(順-4-羥基環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(194mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(92mg)。
MS(APCI)m/z：364[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.30-1.98(6H,m),3.73-3.81(3H,m),4.29(1H,d,J=3.2 Hz),6.51-6.52(1H,m),7.52(1H,dd,J=2.8,1.6 Hz),7.87(1H,d,J=6.8 Hz),8.23-8.26(2H,m),8.54(1H,d,J=2.0 Hz),11.58(1H,br s),11.73(1H,br s)。
(實施例103) 1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 (4,4-二氟環己基)甲醇
使用4,4-二氟環己烷羧酸乙酯(1.13g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到標題化合物(0.423g)。
1 H-NMR(CDCl3)δ：1.29-1.33(2H,m),1.56-1.58(1H,m),1.63-1.80(2H,m),1.84-1.86(2H,m),2.09-2.14(2H,m),3.52(2H,d,J=6.6 Hz)。
步驟2 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、上記步驟1所得之(4,4-二氟環己基)甲醇(171mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(236mg)。
MS(APCI)m/z：426[M+H]+
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(171mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(108mg)。
MS(APCI)m/z：464[M+H]+
步驟4 1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(108mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(86mg)。
MS(APCI)m/z：384[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.26-1.40(2H,m),1.66-1.78(4H,m),1.94-2.09(3H,s),3.80(2H,d,J=7.3 Hz),6.52(1H,dd,J=3.3,1.8 Hz),7.52-7.54(1H,m),7.92(1H,d,J=2.0 Hz),8.25(2H,d,J=2.0 Hz),8.55(1H,d,J=2.2 Hz),11.61(1H,s),11.74(1H,s)。
(實施例104) 1-{[反-3-甲氧基環己基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 (反-3-甲氧基環己基)甲醇 (順-3-甲氧基環己基)甲醇
使用3-甲氧基環己烷羧酸(2.0g)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到標題化合物的反式體(0.41g)及順式體(0.39g)。
反式體
1 H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.05(1H,m),1.14-1.21(1H,m),1.25-1.27(1H,m),1.33-1.36(1H,m),1.49-1.56(1H,m),1.71-1.75(1H,m),1.84-1.94(3H,m),3.31(3H,s),3.45-3.47(2H,m),3.53-3.54(1H,m)。
順式體
1 H-NMR(CDCl3)δ：0.85-0.89(2H,m),1.09-1.16(1H,m),1.23-1.30(1H,m),1.53-1.57(1H,m),1.70-1.75(1H,m),1.82-1.85(1H,m),2.05-2.08(1H,m),2.13-2.15(1H,m),3.13-3.18(1H,m),3.36(3H,s),3.50-3.51(2H,m)。
步驟2 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{[反-3-甲氧基環己基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用二(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸(267mg)取代經由實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、上記步驟1所得之(反-3-甲氧基環己基)甲醇(164mg)、偶氮二羧酸二異丙酯，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(281mg)。
MS(APCI)m/z：420[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.03-1.05(1H,m),1.16-1.22(1H,m),1.28-1.33(1H,m),1.40-1.43(2H,m),1.52-1.55(1H,m),1.60-1.76(6H,m),2.05-2.10(1H,m),2.21-2.22(2H,m),2.32-2.32(2H,m),3.17(3H,s),3.46-3.48(1H,m),3.68(2H,d,J=7.6 Hz),5.91-5.93(1H,m),7.91(1H,d,J=2.1 Hz),8.06(1H,d,J=2.1 Hz)。
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-1-{[反-3-甲氧基環己基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(168mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(142mg)。
MS(APCI)m/z：458[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.09-1.98(12H,m),2.25-2.37(3H,m),2.47-2.53(2H,m),3.25(4H,s),3.54-3.59(1H,m),3.79(2H,d,J=7.3 Hz),6.06-6.09(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.7,1.8 Hz),7.37(1H,d,J=1.8 Hz),7.39-7.42(1H,m),8.09(1H,d,J=1.8 Hz),8.28(1H,d,J=1.8 Hz),8.50(1H,s),9.35(1H,s)。
步驟4 1-{[反-3-甲氧基環己基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(141mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(86mg)。
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.02-1.42(5H,m),1.54-1.57(1H,m),1.69-1.72(2H,m),2.12-2.15(1H,m),3.09(3H,s),3.44-3.47(1H,br m),3.73(2H,d,J=16.3 Hz),6.50(1H,dd,J=3.2,1.8 Hz),7.51(1H,t,J=3.0 Hz),7.84(1H,d,J=1.8 Hz),8.22(2H,d,J=1.8 Hz),8.52(1H,d,J=2.3 Hz),11.57(1H,br s),11.72(1H,br s)。
(實施例105) 1-{[順-3-甲氧基環己基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
及其鏡像異構物
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{[順-3-甲氧基環己基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(280mg)、實施例104步驟1所得之(順-3-甲氧基環己基)甲醇(164mg)，經由與實施例104步驟2同樣的手法得到標題化合物(215mg)。
MS(APCI)m/z：420[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.83-1.01(2H,m),1.13-1.21(1H,m),1.51-1.54(1H,m),1.67-1.78(6H,m),1.94-1.97(2H,m),2.21-2.21(2H,m),2.32-2.33(2H,m),3.06-3.11(1H,m),3.21(3H,s),3.66-3.77(2H,m),5.91-5.93(1H,m),7.92(1H,d,J=2.0 Hz),8.07(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-{[順-3-甲氧基環己基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(168mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(124mg)。
MS(APCI)m/z：458[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.98-1.94(10H,m),1.97-2.13(3H,m),2.32-2.35(2H,m),2.49-2.52(2H,m),3.11-3.16(1H,m),3.33(3H,s),3.81(2H,ddd,J=27.9,7.2,3.6 Hz),6.07-6.09(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.7,1.8 Hz),7.36(1H,d,J=1.8 Hz),7.43(1H,t,J=2.7 Hz),8.09(1H,d,J=2.3 Hz),8.29(1H,d,J=1.8 Hz),8.51(1H,d,J=2.3 Hz),9.80(1H,br s)。
步驟3 1-{[順-3-甲氧基環己基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(123mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(86mg)。
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.86-1.01(3H,m),1.11-1.15(1H,m),1.52-1.55(1H,m),1.67-1.71(1H,m),1.83-1.96(3H,m),3.02-3.07(1H,m),3.17(3H,s),3.72-3.77(2H,m),6.50(1H,dd,J=3.4,1.6 Hz),7.51(1H,t,J=3.0 Hz),7.86(1H,d,J=1.8 Hz),8.23(2H,d,J=1.8 Hz),8.53(1H,d,J=2.3 Hz),11.57(1H,br s),11.72(1H,br s)。
(實施例106) 1-[(4-酮基四氫-2H-哌喃-3-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 4-酮基四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯
在-78℃滴下二異丙胺基鋰(1.14mol/l正己烷-四氫呋喃溶液、2.5ml)於四氫-4H-哌喃-4-酮(260mg)的四氫呋喃溶液(13ml)，一邊昇溫至0℃一邊攪拌1小時。再次冷卻反應溶液至-78℃，添加六甲基磷酸三醯胺(452μl)，接著在同溫添加氰甲酸乙酯(280μl)，在0℃一邊以1小時昇溫一邊攪拌。添加蒸餾水及乙酸乙酯於反應溶液進行分液操作。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(210mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.30(3H,t,J=6.9 Hz),2.36-2.42(2H,m),3.82-3.88(2H,m),4.23(3H,q,J=7.3 Hz),4.29-4.26(2H,m),11.86(1H,s)。
步驟2 1,4,8-三螺[4.5]癸烷-6-羧酸乙酯
在室溫添加貳(三甲基矽烷氧基)乙烷(3.68ml)於上記步驟1所得之化合物(860mg)的二氯甲烷溶液(50ml)。冷卻該反應溶液至-15℃，添加三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(92μl)，一邊昇溫至0℃一邊攪拌2小時，進一步在室溫攪拌3小時半。冰冷下添加吡啶(0.2ml)後，添加二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(956mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.28(3H,t,J=7.3 Hz),1.65-1.75(1H,m),2.00-2.09(1H,m),2.75-2.82(1H,m),3.75-3.85(2H,m),3.90-4.03(6H,m),4.18(2H,q,J=6.9 Hz)。
步驟3 1,4,8-三螺[4.5]癸-6-基甲醇
使用上記步驟2所得之化合物(211mg)及氫化鋰鋁(60mg)，經由與實施例33步驟2同樣的手法得到標題化合物(152mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.17-1.27(1H,m),1.60-1.70(1H,m),1.81-1.90(1H,m),1.98-2.06(1H,m),2.45-2.52(1H,m),3.76-3.64(4H,m),3.92-3.76(4H,m)。
步驟4 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-(1,4,8-三螺[4.5]癸-6-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(151mg)及實施例35步驟2所得之化合物(243mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(120mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.61-1.78(3H,m),1.82-1.92(3H,m),2.24-2.34(3H,m),2.37-2.44(2H,m),3.49(1H,d,J=5.5 Hz),3.55-3.63(1H,m),3.74-3.89(4H,m),3.96-4.11(4H,m),6.03-5.96(1H,m),7.40(1H,d,J=1.8 Hz),8.09(1H,d,J=1.8 Hz)。
步驟5 3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(1,4,8-三螺[4.5]癸-6-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(115mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(76mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(94mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.62-1.71(1H,m),1.73-1.81(2H,m),1.85-1.95(3H,m),2.30-2.40(3H,m),2.45-2.53(2H,m),3.62-3.69(1H,m),3.77-3.84(3H,m),3.92-4.15(6H,m),6.03-6.09(1H,m),6.58-6.62(1H,m),7.36-7.40(1H,m),7.50(1H,d,J=1.8 Hz),8.08(1H,d,J=2.3 Hz),8.28(1H,d,J=1.8 Hz),8.50(1H,d,J=2.3 Hz),8.75(1H,br s)。
步驟6 1-[(4-酮基四氫-2H-哌喃-3-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟5所得之化合物(90mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(11mg)。
MS(ESI)m/z：346(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H17 N5 O3 364.14096；實測值：364.14502
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.34-2.47(2H,m),3.20-3.51(4H,m),4.59(2H,s),6.47-6.52(1H,m),7.40-7.44(1H,m),7.49-7.53(1H,m),7.74(1H,d,J=2.3 Hz),8.19(1H,d,J=1.8 Hz),8.24(1H,d,J=1.8 Hz),8.49(1H,d,J=2.3 Hz),11.65(1H,br s),11.71(1H,br s)。
(實施例107) 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟2所得之化合物(100mg)、四氫呋喃-3-基甲醇(42μl)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(85mg)。
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.71-1.79(5H,m),1.86-1.88(2H,m),2.01-2.09(1H,m),2.30-2.32(2H,m),2.39-2.44(2H,m),2.78-2.85(1H,m),3.64(1H,dd,J=8.9,4.8 Hz),3.77-3.80(3H,m),3.90(1H,dd,J=14.2,7.6 Hz),3.99(1H,td,J=8.2,5.8 Hz),6.00-6.03(1H,m),7.34(1H,d,J=2.0 Hz),8.10(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 6-溴-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由上記步驟1所得之化合物(85mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(55mg)。
MS(APCI)m/z：298[M+H]+
步驟3 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由上記步驟2所得之化合物(55mg)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(39mg)。
MS(APCI)m/z：336[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.64-1.67(1H,m),1.89-1.94(1H,m),2.48-2.50(4H,m),2.76-2.82(1H,m),3.51(1H,dd,J=8.4,5.5 Hz),3.61-3.67(2H,m),3.80(1H,td,J=8.0,5.5 Hz),3.87(2H,d,J=7.6 Hz),6.50(1H,dd,J=3.1,1.8 Hz),7.51(1H,t,J=3.1 Hz),7.92(1H,d,J=2.1 Hz),8.24(2H,d,J=1.8 Hz),8.52(1H,d,J=2.1 Hz),11.61(1H,s),11.71(1H,br s)。
(實施例108) 1-(嗎福啉-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 3-[(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]嗎福啉-4-羧酸第三丁酯
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(471mg)、WO2006/99352記載之方法所得之3-(羥甲基)嗎福啉-4-羧酸第三丁酯(521mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(469mg)。
MS(APCI)m/z：493[M+H]+
步驟2 3-{[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基}嗎福啉-4-羧酸第三丁酯
使用上記步驟1所得之化合物(197mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(177mg)。
MS(APCI)m/z：531[M+H]+
步驟3 1-(嗎福啉-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(177mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(64mg)。
MS(APCI)m/z：351[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.62-2.65(1H,m),2.76(1H,d,J=10.0 Hz),3.06-3.08(1H,m),3.20(1H,t,J=9.8 Hz),3.58(1H,d,J=11.0 Hz),3.70-3.79(4H,m),6.50(1H,t,J=1.6 Hz),7.51(1H,d,J=2.3 Hz),7.87(1H,d,J=1.8 Hz),8.23(2H,d,J=1.8 Hz),8.52(1H,d,J=1.8 Hz),11.72(1H,br s)。
(實施例109) 1-{[(3S)-4-甲基-5-酮基嗎福啉-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 N-[(1R)-2-(苄基氧基)-1-(羥甲基)乙基]-2-氯乙醯胺
使(2R)-2-胺基-3-(苄基氧基)丙-1-醇(2.18g)溶解於乙腈(38ml)、甲醇(7ml)，添加三乙基胺(2.0ml)，氮取代後冷卻至-10℃。滴下氯乙醯氯(1.05ml)的乙腈(9ml)溶液於此，以慢慢昇溫至室溫的方式攪拌20小時。蒸餾去除反應液，原樣經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化得到標題化合物(2.26g)。
MS(APCI)m/z：258[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.64(1H,dd,J=9.5,4.1 Hz),3.69-3.73(2H,m),3.87(1H,dd,J=11.3,4.0 Hz),4.05(2H,d,J=2.9 Hz),4.11-4.13(1H,m),4.55(2H,s),7.22(1H,br s),7.32-7.37(5H,m)。
步驟2 (5S)-5-[(苄基氧基)甲基]嗎福啉-3-酮
使第三丁氧基鉀(982mg)溶解於2-甲基丁-2-醇(7ml)，氮氣氛圍下以1小時滴下上記步驟1所得之化合物(2.254g)的2-甲基丁-2-醇(15ml)溶液。添加終了後更進一步攪拌1小時後，蒸餾去除反應液，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：乙醇展開)純化得到標題化合物(807mg)。
MS(APCI)m/z：222[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.43(1H,dd,J=9.0,8.1 Hz),3.55(1H,dd,J=9.0,5.5 Hz),3.64(1H,dd,J=11.7,5.5 Hz),3.72-3.76(1H,m),3.86(1H,dd,J=11.7,3.8 Hz),4.15(2H,d,J=4.4 Hz),4.54(2H,dd,J=13.4,11.7 Hz),6.60(1H,br s),7.29-7.39(5H,m)。
步驟3 (5S)-5-[(苄基氧基)甲基]-4-甲基嗎福啉-3-酮
使上記步驟2所得之化合物(449mg)溶解於四氫呋喃(6ml)，在氮氣流中冰冷之，添加55%氫化鈉(133mg)，冰冷下攪拌30分鐘。追加四氫呋喃(18ml)後，添加碘甲烷(695μl)，以慢慢昇溫至室溫的方式攪拌25小時。添加甲苯於反應液，再次萃取，以乙酸乙酯萃取水層3次，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯展開)純化得到標題化合物(454mg)。
MS(APCI)m/z：236[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.02(3H,s),3.36-3.41(1H,m),3.65(1H,dd,J=9.3,4.6 Hz),3.70(1H,t,J=8.7 Hz),3.76(1H,dd,J=11.8,3.1 Hz),4.06(1H,dd,J=12.0,1.5 Hz),4.15(2H,q,J=16.4 Hz),4.56(2H,t,J=12.5 Hz),7.29-7.39(5H,m)。
步驟4 (5S)-5-(羥甲基)-4-甲基嗎福啉-3-酮
將上記步驟3所得之化合物(454mg)溶解於乙醇，添加20%氫氧化鈀，氫氣雰圍下、在室溫使反應14小時。以賽力特矽藻土過濾反應液，以乙醇洗淨後蒸餾去除。將殘渣溶解於少量乙腈，經綿栓過濾，蒸餾去除母液得到無色油狀物之標題化合物(276mg)。
MS(APCI)m/z：146[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.06(3H,s),3.28-3.32(1H,m),3.81-3.92(3H,m)。
步驟5 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{[(3S)-4-甲基-5-酮基嗎福啉-3-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(235mg)、上記步驟4所得之化合物(174mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到無色針狀結晶的標題化合物(318mg)。
MS(APCI)m/z：421[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.71-1.79(2H,m),1.83-1.91(2H,m),2.28-2.46(4H,m),3.14(3H,s),3.62-3.68(1H,m),3.71-3.81(2H,m),4.00(1H,dd,J=14.0,9.9 Hz),4.18(1H,ddd,J=14.2,3.9,1.2 Hz),4.19(1H,d,J=16.6 Hz),4.35(1H,d,J=16.6 Hz),6.00-6.03(1H,m),7.43(1H,d,J=2.0 Hz),8.13(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟6 3-環己-1-烯-1-基-1-{[(3S)-4-甲基-5-酮基嗎福啉-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟5所得之化合物(169mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(133mg)。
MS(APCI)m/z：459[M+H]+
步驟7 1-{[(3S)-4-甲基-5-酮基嗎福啉-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將上記步驟6所得之化合物(133mg)溶解於乙醇(1ml)水(0.5ml)濃硫酸(0.5ml)的混合溶劑，在80℃攪拌3日。以碳酸鈉中和反應液後濃縮乾固。將殘渣溶解於1,4-二烷(10ml)及4N鹽酸(10ml)，在室溫攪拌2日。以二氯甲烷/甲醇(9/1)萃取後，通過PorapakTM RxnCX除去無機鹽後，以5%氨水/乙醇溶出。濃縮母液後，將乙醇(3ml)溶解於水(1ml)，添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(160mg)，在室溫攪拌14小時。濃縮溶劑後，添加水並充分攪拌，濾取不溶物，以水、乙酸乙酯洗淨後，吸引乾燥得到乳白色結晶之標題化合物(30mg)。
MS(APCI)m/z：379[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.91(3H,s),3.59-4.22(7H,m),6.49-6.52(1H,m),7.50-7.53(1H,m),7.72-7.76(1H,m),8.20-8.22(1H,m),8.23-8.25(1H,m),8.49-8.52(1H,m),11.72(2H,br s)。
(實施例110) 1-[(5-酮基嗎福啉-2-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-(羥甲基)嗎福啉-3-酮
將第三丁氧基鉀(1.08g)溶解於2-甲基丁-2-醇(7.7ml)，氮氣氛圍下以1小時滴下WO2007/6715記載之方法所得之2-氯-N-(2,3-二羥基丙基)乙醯胺(1.61g)的2-甲基丁-2-醇(16.4ml)溶液。添加終了後進一步攪拌1小時後，蒸餾去除反應液，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：乙醇展開)純化得到標題化合物(488mg)。
MS(APCI)m/z：132[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.07(1H,t,J=11.2 Hz),3.13-3.20(1H,m),3.38-3.51(2H,m),3.62-3.68(1H,m),4.00(2H,d,J=5.6 Hz)。
步驟2 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-[(5-酮基嗎福啉-2-基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用經由實施例35步驟2所得之化合物(235mg)、上記步驟1所得之化合物(157mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(285mg)。
MS(APCI)m/z：407[M+H]+
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-1-[(5-酮基嗎福啉-2-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(163mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(107mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(117mg)。
MS(APCI)m/z：445[M+H]+
步驟4 1-[(5-酮基嗎福啉-2-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(117mg)，經由與實施例109步驟7同樣的手法得到標題化合物(61mg)。
MS(APCI)m/z：365[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.93-4.15(7H,m),6.49(1H,dd,J=3.7,1.8 Hz),7.51(1H,t,J=2.3 Hz),7.84(1H,d,J=2.3 Hz),7.98(1H,d,J=3.7 Hz),8.22(1H,d,J=2.3 Hz),8.24(1H,d,J=1.8 Hz),8.52(1H,d,J=2.3 Hz),11.64(1H,br s),11.71(1H,br s)。
(實施例111) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-赤型(erythro)-己糖醇
及其鏡像異構物
步驟1 2,6-脫水-5-O-苄醯基-1-O-[第三丁基(二苯基)矽烷基]-3,4-二去氧-DL-赤型-己糖醇
將Bioorg.Med.Chem.2006,14,3953.記載之方法所得之2,6-脫水-1-O-[第三丁基(二苯基)矽烷基]-3,4-二去氧-DL-赤型-己糖醇(542mg)溶解於二氯甲烷(15ml)，冰冷下依序添加吡啶(236μl)及苄醯氯(255μl)，在室溫攪拌一晚。添加水於反應液，以乙酸乙酯萃取後，依序以10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥所得有機層。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到茶色固體之標題化合物(285mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.07(9H,s),1.52-1.58(1H,m),1.60-1.70(1H,m),1.88-1.93(1H,m),2.28-2.33(1H,m),3.35(1H,t,J=10.4 Hz),3.43-3.49(1H,m),3.59(1H,dd,J=10.5,5.6 Hz),3.76(1H,dd,J=10.3,5.4 Hz),4.13-4.17(1H,m),4.98-5.04(1H,m),7.37-7.45(8H,m),7.54-7.58(1H,m),7.66-7.69(4H,m),8.01-8.03(2H,m)。
步驟2 2,6-脫水-5-O-苄醯基-3,4-二去氧-DL-赤型-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(400mg)，經由與實施例62步驟4同樣的手法得到茶色固體之標題化合物(180mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.56-1.61(1H,m),1.66-1.76(2H,m),1.98(1H,br s),2.30-2.35(1H,m),3.40(1H,t,J=10.6 Hz),3.47-3.52(1H,m),3.55-3.59(1H,m),3.63-3.67(1H,m),4.20-4.23(1H,m),4.99-5.06(1H,m),7.44(2H,t,J=7.7 Hz),7.57(1H,t,J=7.5 Hz),8.02(2H,d,J=6.9 Hz)。
步驟3 2,6-脫水-5-O-苄醯基-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,4-三去氧-DL-赤型-己糖醇
使用實施例35步驟2所得之化合物(200mg)及上記2所得之化合物(176mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(315mg)。
MS(ESI)m/z：512(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.59-1.78(4H,m),1.84-1.89(2H,m),1.91-1.96(1H,m),2.29-2.34(3H,m),2.42-2.45(2H,m),3.29(1H,m),3.68-3.74(1H,m),3.79(1H,dd,J=14.4,7.3 Hz),4.02(1H,dd,J=14.4,2.7 Hz),4.14-4.18(1H,m),4.96-5.04(1H,m),6.01-6.03(1H,m),7.41-7.45(2H,m),7.51(1H,d,J=2.0 Hz),7.54-7.58(1H,m),7.99-8.01(2H,m),8.09(1H,d,J=2.0Hz)。
步驟4 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-DL-赤型-己糖醇
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(85mg)及上記步驟3所得之化合物(150mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法進行偶合後，將所得殘渣溶解於甲醇(5ml)，冰冷下添加碳酸鉀(81mg)，一邊慢慢回到室溫一邊攪拌一晚。減壓蒸餾去除反應液後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥所得有機層。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化所得殘渣得到淡黄色固體之標題化合物(92mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.43-1.51(3H,m),1.75-1.79(2H,m),1.88-1.91(3H,m),2.15-2.19(1H,m),2.32-2.36(2H,m),2.49-2.52(2H,m),3.08(1H,t,J=10.6 Hz),3.65-3.71(2H,m),3.88(1H,dd,J=14.6,7.2 Hz),3.96-4.00(1H,m),4.06(1H,dd,J=14.6,3.2 Hz),6.08(1H,s),6.58-6.60(1H,m),7.38(1H,t,J=2.9 Hz),7.57(1H,d,J=1.7 Hz),8.07(1H,d,J=1.7 Hz),8.28(1H,d,J=1.7 Hz),8.49(1H,d,J=1.7 Hz),8.88(1H,br s)。
步驟5 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-赤型-己糖醇
使用上記步驟4所得之化合物(90mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到乳白色固體之標題化合物(7mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H20 N5 O3 366.15661；實測值：366.15678
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.24-1.36(2H,m),1.69-1.73(1H,m),1.92-1.97(1H,m),2.89(1H,t,J=10.4 Hz),3.37-3.43(1H,m),3.58-3.64(1H,m),3.72-3.76(1H,m),3.82-3.95(2H,m),4.76(1H,d,J=4.9 Hz),6.52(1H,dd,J=3.3,1.8 Hz),7.53(1H,t,J=2.8 Hz),7.80(1H,d,J=2.0 Hz),8.22-8.23(2H,m),8.52(1H,d,J=2.0 Hz),11.59(1H,br s),11.74(1H,br s)。
(實施例112) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
及其鏡像異構物
步驟1 2,6-脫水-5-O-苄醯基-1-O-[第三丁基(二苯基)矽烷基]-3,4-二去氧-DL-蘇-己糖醇
將Bioorg.Med.Chem.2006,14,3953.記載之方法所得之2,6-脫水-1-O-[第三丁基(二苯基)矽烷基]-3,4-二去氧-DL-赤型-己糖醇(4.35g)溶解於四氫呋喃(80ml)，添加苯甲酸(1.72g)及三苯膦(3.69g)，冰冷下滴下偶氮二羧酸二異丙酯(2.87ml)，一邊慢慢回到室溫一邊攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，依序以水、10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥所得有機層。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化所得殘渣得到無色油狀物質之標題化合物(2,94g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.07(9H,s),1.62-1.66(1H,m),1.82-1.87(2H,m),2.13-2.18(1H,m),3.48-3.54(1H,m),3.64-3.69(2H,m),3.78(1H,dd,J=10.5,5.1 Hz),4.11-4.16(1H,m),5.06(1H,s),7.35-7.44(8H,m),7.53-7.58(1H,m),7.67-7.71(4H,m),8.07-8.09(2H,m)。
步驟2 2,6-脫水-5-O-苄醯基-3,4-二去氧-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(1g)，經由與實施例62步驟4同樣的手法得到無色油狀物質之標題化合物(0.43g)。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.47-1.51(1H,m),1.79-1.93(2H,m),2.05(1H,dd,J=7.5,4.6 Hz),2.16-2.20(1H,m),3.55-3.69(3H,m),3.74(1H,dd,J=12.9,1.4 Hz),4.20(1H,m),5.09(1H,s),7.44-7.47(2H,m),7.56-7.59(1H,m),8.08-8.10(2H,m)。
步驟3 2,6-脫水-5-O-苄醯基-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,4-三去氧-DL-蘇-己糖醇
使用實施例35步驟2所得之化合物(480mg)及上記步驟2所得之化合物(424mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(810mg)。
MS(ESI)m/z：512(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.64-1.68(1H,m),1.72-1.78(3H,m),1.84-1.89(3H,m),2.14-2.19(1H,m),2.29-2.31(2H,m),2.40-2.43(2H,m),3.65(1H,dd,J=12.9,1.4 Hz),3.78-3.82(1H,m),3.93-4.01(2H,m),4.13-4.17(1H,m),5.04(1H,s),6.00-6.01(1H,m),7.42(2H,t,J=8.0 Hz),7.55-7.58(2H,m),7.92(2H,dd,J=8.0,1.2 Hz),3.08(1H,d,J=1.7 Hz)。
步驟4 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-DL-蘇-己糖醇
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(171mg)及上記步驟3所得之化合物(300mg)，經由與實施例111步驟4同樣的手法得到淡黄色油狀物質之標題化合物(174mg)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.62-1.66(2H,m),1.73-1.81(3H,m),1.88-1.93(2H,m),1.95-1.99(1H,m),2.14-2.18(1H,m),2.33-2.36(2H,m),2.49-2.52(2H,m),3.56(1H,dd,J=13.2,1.7 Hz),3.74-3.79(2H,m),3.89-3.95(2H,m),4.06(1H,dd,J=14.6,3.2 Hz),6.07-6.09(1H,m),6.59(1H,dd,J=3.4,2.3 Hz),7.39-7.40(1H,m),7.60(1H,d,J=1.7 Hz),8.07(1H,d,J=2.3 Hz),8.28(1H,d,J=1.7 Hz),8.49(1H,d,J=2.3 Hz),9.20(1H,br s)。
步驟5 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟4所得之化合物(170mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(10mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.61-1.73(2H,m),3.36-3.39(1H,m),3.53-3.70(3H,m),3.82-3.86(1H,m),3.94-3.99(1H,m),4.57(1H,d,J=4.0 Hz),6.51(1H,dd,J=3.4,1.7 Hz),7.53(1H,t,J=2.9 Hz),7.82(1H,d,J=1.7 Hz),8.22(2H,t,J=2.3 Hz),8.52(1H,d,J=2.3 Hz),11.59(1H,s),11.74(1H,s)。
(實施例113) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
及其鏡像異構物
步驟1 2,6-脫水-1-O-[第三丁基(二苯基)矽烷基]-3,4-二去氧-DL-蘇-己糖醇
將實施例112步驟1所得之化合物(1g)溶解於甲醇(20ml)，冰冷下添加碳酸鉀(0.58g)，慢慢一邊回溫至室溫一邊攪拌一日。減壓下蒸餾去除反應液後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥所得有機層。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到無色油狀物質之標題化合物(0.69g)。
MS(ESI)m/z：393(M+Na)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.06(9H,s),1.65-1.70(2H,m),1.91-1.95(1H,m),2.16-2.18(1H,m),3.43-3.48(1H,m),3.55-3.60(2H,m),3.71-3.76(2H,m),3.88(1H,m),7.36-7.44(6H,m),7.66-7.68(4H,m)。
步驟2 2,6-脫水-1-O-[第三丁基(二苯基)矽烷基]-3,4-二去氧-5-O-甲基-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(0.68g)，經由與實施例63步驟1同樣的手法得到無色油狀物質之標題化合物(0.69g)。
MS(ESI)m/z：407(M+Na)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.05(9H,s),1.59-1.64(3H,m),2.04-2.08(1H,m),3.23(1H,br s),3.35(3H,s),3.44-3.50(2H,m),3.54(1H,dd,J=10.0,6.6 Hz),3.76(1H,dd,J=10.0,5.4 Hz),4.04(1H,m),7.35-7.42(6H,m),7.66(4H,dd,J=8.0,1.2 Hz)。
步驟3 2,6-脫水-5-O-苄醯基-3,4-二去氧-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(600mg)，經由與實施例62步驟4同樣的手法得到無色油狀物質之標題化合物(220mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.58-1.70(2H,m),2.06-2.11(1H,m),3.26-3.28(1H,m),3.37(3H,s),3.46-3.49(1H,m),3.49-3.53(1H,m),3.56-3.59(2H,m),4.11(1H,m)。
步驟4 2,6-脫水-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-DL-蘇-己糖醇
使用實施例35步驟2所得之化合物(330mg)及上記步驟3所得之化合物(180mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到無色固體之標題化合物(440mg)。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.52-1.55(1H,m),1.57-1.69(1H,m),1.71-1.77(3H,m),1.83-1.89(2H,m),2.12(1H,m),2.28-2.32(2H,m),2.40-2.44(2H,m),3.24(1H,s),3.39(3H,s),3.41(1H,dd,J=12.6,1.6 Hz),3.65-3.77(2H,m),4.00(1H,dd,J=14.0,2.5 Hz),4.03-4.08(1H,m),5.99-6.01(1H,m),7.60(1H,d,J=1.8 Hz),8.06(1H,d,J=1.8 Hz)。
步驟5 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-DL-蘇-己糖醇
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(138mg)及上記步驟4所得之化合物(200mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到淡黄色油狀物質之標題化合物(210mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.57-1.67(3H,m),1.75-1.80(2H,m),1.88-1.92(2H,m),2.13(1H,d,J=13.3 Hz),2.32-2.37(2H,m),2.48-2.52(2H,br m),3.24(1H,br s),3.37(3H,s),3.44(1H,d,J=12.4 Hz),3.71-3.77(1H,m),3.90(1H,dd,J=14.7,7.8 Hz),4.04-4.10(2H,m),6.06-6.09(1H,m),6.58-6.60(1H,m),7.40(1H,d,J=1.8 Hz),7.68(1H,s),8.08(1H,s),8.28(1H,s),8.50(1H,s),9.24(1H,s)。
步驟6 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟5所得之化合物(210mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(55mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.41-1.45(1H,m),1.51-1.64(2H,m),1.90-1.94(1H,m),3.15-3.17(1H,m),3.20(3H,s),3.31-3.35(1H,m),3.71-3.75(1H,m),3.81-3.89(2H,m),3.92-3.97(1H,m),6.51(1H,dd,J=3.4,2.3 Hz),7.53(1H,t,J=2.9 Hz),7.83(1H,d,J=1.7 Hz),8.23(2H,t,J=1.7 Hz),8.52(1H,d,J=2.3 Hz),11.60(1H,s),11.74(1H,s)。
(實施例114) 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
及其鏡像異構物
步驟1 2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-DL-蘇-己-5-糖醇
將WO2001/019831記載之方法所得之2-[(苄基氧基)甲基]-2,3-二氫-4H-哌喃-4-酮(1.36g)、氯化鈰(Ⅲ)7水合物(2.31g)溶解於乙醇(26ml)、二氯甲烷(52ml)，氮取代後冷卻至-78℃，添加硼氫化鈉(259mg)的乙醇(26ml)懸浮液。在-78℃攪拌90分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使昇溫至室溫後以賽力特矽藻土過濾。以乙酸乙酯萃取母液3次，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化得到褐色油狀物之標題化合物(1.34g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.75-1.77(2H,m),2.17-2.23(1H,m),3.62(2H,dq,J=23.2,5.1 Hz),4.16-4.22(1H,m),4.40-4.41(1H,m),4.60(2H,s),4.79(1H,dq,J=6.2,1.2 Hz),6.41(1H,dd,J=6.2,1.2 Hz),7.29-7.34(6H,m)。
步驟2 2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-DL-蘇-己糖醇
將上記步驟1所得之化合物(1.33g)溶解於乙醇(1ml)，添加10%鈀/碳，氫氣雰圍下在室溫攪拌3小時。以賽力特矽藻土過濾反應液，蒸餾去除母液後，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化得到無色油狀物之標題化合物(1.22g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.26-1.34(1H,m),1.48-1.58(2H,m),1.86-1.95(2H,m),3.40-3.58(4H,m),3.79-3.82(1H,m),4.07(1H,ddd,J=11.8,2.2,1.1 Hz),4.58(2H,dd,J=19.9,12.1 Hz),7.26-7.37(5H,m)。
步驟3 2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-4-O-甲基-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(546mg)，經由與實施例63步驟1同樣的手法得到無色油狀物之標題化合物(569mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.19-1.28(1H,m),1.45-1.50(1H,m),1.92-2.02(2H,m),3.31-3.57(5H,m),3,35(3H,s),4.09(1H,ddd,J=11.7,4.9,1.7 Hz),4.58(2H,dd,J=34.9,17.5 Hz),7.26-7.36(5H,m)。
步驟4 1,5-脫水-2,4-二去氧-3-O-甲基-DL-蘇-己糖醇
將上記步驟3所得之化合物(561mg)溶解於乙醇(3ml)，添加20%氫氧化鈀，氫氣雰圍下在室溫攪拌21小時。以賽力特矽藻土過濾反應液，以乙醇洗淨，蒸餾去除母液。將油狀物溶解於乙酸乙酯，經綿栓過濾後，蒸餾去除母液得到無色油狀物之標題化合物(337mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.22(1H,dd,J=23.4,11.4 Hz),1.42-1.52(1H,m),1.91-2.00(2H,m),2.09(1H,br s),3.19-3.47(3H,m),3.36(3H,s),3.57-3.61(2H,m),4.08(1H,ddd,J=11.6,4.9,1.5 Hz)。
步驟5 3-環己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.83g)及經由實施例35步驟2所得之化合物(2.00g)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(1.39g)。
MS(APCI)m/z：332[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.65-1.69(2H,m),1.75-1.81(2H,m),2.23-2.24(2H,m),2.39-2.39(2H,m),5.93-5.94(1H,m),6.51(1H,dd,J=3.4,2.0 Hz),7.52-7.53(1H,m),7.56(1H,d,J=2.0 Hz),8.19(1H,d,J=2.0 Hz),8.24(1H,d,J=2.0 Hz),8.48(1H,d,J=2.2 Hz),11.27(1H,br s),11.74(1H,br s)。
步驟6 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟4所得之化合物(88mg)及上記步驟5所得之化合物(133mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到粗製標題化合物。
MS(APCI)m/z：460[M+H]+
步驟7 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟7所得之化合物，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(41mg)。
MS(APCI)m/z：380[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.08(1H,dd,J=11.4,5.7 Hz),1.20-1.24(2H,m),1.84-1.87(1H,br m),2.03-2.05(1H,br m),3.22(3H,s),3.67-3.69(1H,br m),3.83-3.88(2H,m),3.97(1H,dd,J=14.2,7.8 Hz),6.50(1H,dd,J=3.4,1.6 Hz),7.51(1H,t,J=3.0 Hz),7.79(1H,d,J=1.8 Hz),8.21(2H,dd,J=4.4,2.1 Hz),8.50(1H,d,J=2.3 Hz),11.70(1H,br s)。
(實施例115) 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(順-4-甲氧基環己基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 3-環己-1-烯-1-基-1-[(順-4-甲氧基環己基)甲基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例99步驟2所得之化合物(300mg)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(224mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.36(12H,s),1.41-1.44(6H,m),1.73-1.76(2H,m),1.86-1.88(2H,m),1.92-1.94(3H,m),2.30-2.32(2H,m),2.43-2.44(2H,m),3.31(3H,s),3.42-3.45(1H,m),3.71(2H,d,J=7.3 Hz),6.01-6.02(1H,m),7.48(1H,d,J=1.5 Hz),8.43(1H,d,J=1.5 Hz)。
步驟2 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-環己-1-烯-1-基-1-[(順-4-甲氧基環己基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟1所得之化合物(167mg)及上記步驟1所得之化合物(224mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(145mg)。
MS(ESI)m/z：492(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.34-1.55(6H,m),1.73-1.82(2H,m),1.86-2.01(5H,m),2.29-2.38(2H,m),2.46-2.54(2H,m),3.30(3H,s),3.41-3.47(1H,m),3.79(2H,d,J=7.3 Hz),6.05-6.11(1H,m),7.36(2H,d,J=2.8 Hz),7.38(2H,d,J=1.8 Hz),8.07(1H,d,J=1.8 Hz),8.27(1H,d,J=1.8 Hz),8.53(1H,d,J=1.8 Hz),8.81(1H,br s)。
步驟3 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(順-4-甲氧基環己基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(143mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(87mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H23 ClN5 O2 412.15403；實測值：412.15085
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.27-1.40(7H,m),1.73-1.85(2H,m),1.87-1.98(1H,m),3.19(3H,s),3.75(2H,d,J=7.4 Hz),7.74(1H,d,J=2.9 Hz),7.95(1H,d,J=2.3 Hz),8.18(1H,d,J=2.3 Hz),8.27(1H,d,J=1.7 Hz),8.64(1H,d,J=1.7 Hz),11.61(1H,s),12.09(1H,br s)。
(實施例116) 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(順-4-羥基環己基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 1-[(順-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲基]-3-環己-1-烯-1-基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例102步驟2所得之化合物(400mg)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(288mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.03(6H,s),0.89(9H,s),1.36(12H,s),1.40-1.43(4H,m),1.54-1.54(2H,m),1.65-1.77(4H,m),1.84-1.90(3H,m),2.28-2.33(2H,m),2.42-2.46(2H,m),3.73(2H,d,J=7.6 Hz),3.94-3.96(1H,m),6.00-6.02(1H,m),7.48(1H,d,J=1.2 Hz),8.43(1H,d,J=1.2 Hz)。
步驟2 1-[(順-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲基]-6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-環己-1-烯-1-基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例35步驟1所得之化合物(143mg)及上記步驟1所得之化合物(245mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(116mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.34-1.55(6H,m),1.73-1.82(2H,m),1.86-2.01(5H,m),2.29-2.38(2H,m),2.46-2.54(2H,m),3.30(3H,s),3.41-3.47(1H,m),3.79(2H,d,J=7.3 Hz),6.05-6.11(1H,m),7.36(2H,d,J=2.8 Hz),7.38(2H,d,J=1.8 Hz),8.07(1H,d,J=1.8 Hz),8.27(1H,d,J=1.8 Hz),8.53(1H,d,J=1.8 Hz),8.81(1H,br s)。
步驟3 6-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(順-4-羥基環己基)甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(115mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(34mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H21 ClN5 O2 398.13838；實測值：398.13773
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：0.99-1.15(2H,m),1.21-1.49(4H,m),1.51-1.70(2H,m),1.73-1.85(1H,m),3.67-3.85(3H,m),7.74(1H,d,J=1.8 Hz),7.85-7.97(1H,m),8.16-8.20(1H,m),8.27(1H,d,J=1.8 Hz),8.64(1H,d,J=1.8 Hz),11.61(1H,br s),12.09(1H,br s)。
(實施例117) 6-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(189mg)及實施例41步驟1所得之化合物(300mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(120mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.73-1.82(2H,m),1.86-1.96(3H,m),2.30-2.39(2H,m),2.47-2.55(2H,m),3.37-3.45(1H,m),3.49(2H,s),3.53-3.62(1H,m),3.65-3.80(3H,m),3.86-4.02(3H,m),6.07-6.12(1H,m),6.66-6.71(1H,m),7.39-7.43(1H,m),7.56(1H,d,J=1.8 Hz),8.16(1H,d,J=1.8 Hz),8.27(1H,s),8.91(1H,br s)。
步驟2 6-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用以上記步驟1所得之6化合物(119mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(71mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H17 ClN5 O3 ,386.10199；實測值：386.10206
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.42-2.47(1H,m),3.37-3.62(4H,m),3.66-3.97(4H,m),6.53-6.59(1H,m),7.63-7.67(2H,m),8.01(1H,d,J=1.8 Hz),8.24(1H,s),11.72(1H,br s),12.13(1H,br s)。
(實施例118) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例41步驟1所得之化合物(350mg)及實施例96步驟1所得之化合物(275mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(144mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
步驟2 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(144mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(83mg)。
MS(ESI)m/z：370(M+H)+
步驟3 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮 二甲烷磺酸鹽
滴下甲烷磺酸(29μl)於上記步驟2所得之化合物(83mg)的氯仿懸浮液(1.5ml)，然後滴下甲醇至成為均勻溶液。在室溫攪拌30分鐘後，減壓下蒸餾去除溶劑，添加己烷然後攪拌。濾取固體，一邊加溫至50度一邊在減壓下乾燥一晚得到標題化合物(106mg)。
MS(ESI)m/z：370(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C18 H17 FN5 O3 370.13154；實測值：370.13332
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.34(6H,s),3.31-3.38(1H,m),3.43-3.56(2H,m),3.61(1H,d,J=10.9 Hz),3.70-4.02(5H,m),7.53-7.55(1H,m),7.91(1H,d,J=2.3 Hz),8.29-8.31(2H,m),8.62(1H,d,J=2.3 Hz),11.61(1H,br s),11.68(1H,br s)。
(實施例119) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例96步驟1所得之化合物(70mg)及實施例45步驟1所得之化合物(111mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(60mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.75-1.79(2H,m),1.87-1.91(2H,m),2.31-2.35(2H,m),2.47(3H,s),2.52-2.55(2H,m),3.39(1H,dd,J=11.7,9.5 Hz),3.53-3.58(1H,m),3.65-3.70(2H,m),3.73-3.76(1H,m),3.84-3.94(4H,m),6.06-6.08(1H,m),7.14(1H,t,J=2.6 Hz),7.23(1H,s),7.91(1H,d,J=2.3 Hz),8.27-8.29(1H,m),8.30(1H,d,J=1.7 Hz)。
步驟2 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(60mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(25mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H19 FN5 O3 384.14719；實測值：384.14985
MS(ESI)m/z：384(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.38(3H,s),3.27-3.31(1H,m),3.41-3.52(2H,m),3.59(1H,d,J=11.5 Hz),3.68-3.80(3H,m),3.84-3.93(2H,m),7.44(1H,s),7.54(1H,t,J=2.3 Hz),8.00(1H,d,J=1.7 Hz),8.29(1H,d,J=2.3 Hz),11.52(1H,s),11.61(1H,s)。
(實施例120) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將Tetrahedron Lett.45,2317-2319(2004)記載之方法所得之5-溴-4-氟-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(230mg)溶解於四氫呋喃(5.0ml)，添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液)(810μl)，在室溫攪拌1小時。添加水於反應液，乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到標題化合物(103mg)。
MS(ESI)m/z：215(M+H)+
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例41步驟1所得之化合物(254mg)及上記步驟1所得之化合物(103mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(212mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
步驟3 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(212mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(20mg)。
MS(ESI)m/z：370(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C18 H17 FN5 O3 370.13154；實測值：370.13107
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.33-3.62(4H,m),3.70-3.97(5H,m),6.59-6.61(1H,m),7.57-7.59(1H,m),7.74(1H,s),8.12(1H,s),8.35-8.36(1H,m),11.71(1H,br s),12.10(1H,br s)。
(實施例121) 6-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 3-環己-1-烯-1-基-6-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例41步驟1所得之化合物(319mg)及5-溴-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(199mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(118mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
步驟2 6-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(118mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(28mg)。
MS(ESI)m/z：354(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C18 H20 N5 O3 354.15661；實測值：354.15597
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.04(2H,t,J=8.6 Hz),3.32-3.62(6H,m),3.71-3.96(5H,m),6.52(1H,s),7.57-7.59(1H,m),7.66-7.67(1H,m),8.00-8.01(1H,m),8.08(1H,d,J=2.3 Hz),11.54(1H,br s)。
(實施例122) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-4-碘-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶冰浴下添加55%氫化鈉(170mg)及4-甲基苯磺醯氯
(740mg)於WO2008/150914記載之方法所得之5-溴-4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.14g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(12ml)，在室溫攪拌3小時。添加氯化銨水溶液於反應溶液，濾取析出之固體，以水洗淨。將此溶解於二氯甲烷，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑得到標題化合物(1.68g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.39(3H,s),6.51(1H,d,J=4.0Hz),7.26(2H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,d,J=4.0Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz),8.43(1H,s)。
步驟2 5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用上記步驟1所得之化合物(300mg)，經由與實施例84步驟1同樣的手法得到標題化合物(168mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.39(3H,s),6.79-6.84(1H,m),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.88(1H,d,J=4.1Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),8.62(1H,s)。
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(242mg)及實施例41步驟1所得之化合物(306mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(172mg)。
MS(ESI)m/z：654(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.68-2.54(8H,m),2.41(3H,s),3.29-3.99(9H,m),6.07-6.11(1H,m),6.87(1H,s),7.34(2H,d,J=7.8Hz),7.43-7.49(1H,m),7.96(2H,s),8.12(2H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,s)。
步驟4 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
添加1當量濃度的氫氧化鈉水溶液(0.52ml)於上記步驟3所得之化合物(170mg)的甲醇溶液(2.6ml)，在室溫攪拌17小時。添加氯化銨水溶液及乙酸乙酯於反應溶液進行分液操作，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(58mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.73-1.82(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.29-2.39(2H,m),2.46-2.57(2H,m),3.33-4.00(9H,m),6.07-6.13(1H,m),6.78-6.83(1H,m),7.41-7.43(1H,m),7.54(1H,s),8.05(1H,d,J=2.0Hz),8.29(1H,s),9.13(1H,brs)。
步驟5 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(56mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(17mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.24-3.97(9H,m),6.62-6.67(1H,m),7.55(1H,s),7.83(1H,s),7.90(1H,d,J=1.8 Hz),8.27(1H,s),11.74(1H,s),12.37(1H,s)。
(實施例123) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-4-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
氮氣流下添加[1,1’-貳(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(26mg)、碳酸鉀(130mg)以及三乙基硼烷(1M己烷溶液)(0.75ml)於實施例122步驟1所得之化合物(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(12ml)，在80℃攪拌24小時。冷卻反應液至室溫後，添加乙酸乙酯及蒸餾水進行分液操作，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(147mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.21(3H,t,J=7.5 Hz),2.38(3H,s),2.94(2H,q,J=7.5 Hz),6.60(1H,d,J=4.1 Hz),7.28(2H,d,J=8.3 Hz),7.70(1H,d,J=4.1 Hz),8.05(2H,d,J=8.3 Hz),8.43(1H,s)。
步驟2 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-{4-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(145mg)及實施例41步驟1所得之化合物(183mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(122mg)。
MS(ESI)m/z：614(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.14(3H,t,J=7.5 Hz),1.72-1.82(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.30-2.37(2H,m),2.39(3H,s),2.46-2.54(2H,m),2.81(2H,q,J=7.5 Hz),3.33-3.41(1H,m),3.49-3.58(1H,m),3.62-3.75(3H,m),3.80-3.99(4H,m),6.08(1H,s),6.68(1H,d,J=4.1 Hz),7.29-7.34(3H,m),7.77(1H,d,J=4.1 Hz),7.97(1H,d,J=1.4 Hz),8.13(2H,d,J=8.3 Hz),8.26(1H,s)。
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(120mg)，經由與實施例122步驟4同樣的手法得到標題化合物(75mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24(3H,t,J=7.3 Hz),1.74-1.82(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.31-2.39(2H,m),2.48-2.56(2H,m),2.91(2H,q,J=7.3 Hz),3.35-4.01(9H,m),6.07-6.13(1H,m),6.59-6.63(1H,m),7.34-7.38(1H,m),7.39(1H,d,J=1.8 Hz),8.06(1H,d,J=1.8 Hz),8.17(1H,s),9.21(1H,brs)。
步驟4 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(75mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(27mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.14(3H,t,J=7.5 Hz),2.84(2H,q,J=7.5 Hz),3.25-3.97(9H,m),6.56-6.60(1H,m),7.47-7.50(1H,m),7.51(1H,d,J=1.4 Hz),7.88(1H,d,J=1.4 Hz),8.04(1H,s),11.66(2H,s)。
(實施例124) 6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-3,4-二甲基-2-(三甲基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實施例36步驟1所得之化合物(1.8g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40ml)，添加乙酸鉀(1.7g)、氯化鋰(0.3g)，氮取代系內後，添加乙酸鈀(0.13g)及1-三甲基矽烷基-1-丙炔(4.3ml)，在90℃攪拌三日。冷卻反應液至室溫後，蒸餾去除N,N-二甲基甲醯胺，以乙酸乙酯稀釋所得殘渣後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸餾去除溶劑得到粗製標題化合物(2.4g)。
MS(ESI)m/z：297(M+H)+
步驟2 5-溴-3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將上記步驟1所得之化合物(2.4g)溶解於四氫呋喃(25ml)，添加2M鹽酸水溶液(10ml)，加熱回流18小時。冷卻反應液至室溫後，以飽和碳酸氫鈉水中和後，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(0.2g)。
MS(ESI)m/z：225(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.46(3H,s),2.76(3H,s),7.00(1H,s),8.29(1H,s)。
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例41步驟1所得之化合物(306mg)及上記步驟2所得之化合物(142mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(145mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
步驟4 6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(222mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(135mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H21 N5 O3 380.17226；實測值：380.17247
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.46(3H,s),2.58(3H,s),3.29-3.33(1H,m),3.42-3.54(2H,m),3.59-3.61(1H,m),3.70-3.72(1H,m),3.76-3.95(4H,m),7.20(1H,s),7.51(1H,d,J=1.7 Hz),7.88(1H,d,J=1.7 Hz),8.00(1H,s),11.27-11.28(1H,m),11.64(1H,s)。
(實施例125) 6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實施例36步驟3所得之化合物(323mg)溶解於四氫呋喃(6ml)，添加N-氯丁二酸醯亞胺(225mg)，在室溫攪拌三日。添加水於反應液，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑得到標題化合物(364mg)。
MS(ESI)m/z：245(M+H)+
步驟2 5-溴-3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯
使用上記步驟1所得之化合物(364mg)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(430mg)。
MS(ESI)m/z：345(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.66(9H,s),2.84(3H,s),7.59(1H,s),8.55(1H,s)。
步驟3 6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例41步驟1所得之化合物(302mg)及上記步驟2所得之化合物(215mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(125mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
步驟4 6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(125mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(77mg)。
MS(ESI)m/z：400(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H19 ClN5 O3 400.11764；實測值：400.12198
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.66(3H,s),3.28-3.97(9H,m),7.55(1H,d,J=1.8 Hz),7.66(1H,d,J=2.7 Hz),7.91(1H,d,J=1.8 Hz),8.13(1H,s),11.67(1H,br s),12.00(1H,br s)。
(實施例126) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實施例36步驟3所得之化合物(3.0g)溶解於乙腈(400ml)及乙酸(80ml)，添加選擇性氟試劑(Selectfluoro)(7.6g)，在80℃加熱攪拌15小時。冷卻反應液至室溫，濃縮後以乙酸乙酯稀釋，依次序以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(甲醇：氯仿展開)純化得到標題化合物(2.0g)。
MS(ESI)m/z：229(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.71(3H,d,J=2.7 Hz),7.04(1H,d,J=2.3 Hz),8.34(1H,d,J=2.3 Hz),8.76(1H,br s)。
步驟2 5-溴-3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯
使用上記步驟1所得之化合物(2.0g)，經由與實施例35步驟1同樣的手法得到標題化合物(1.2g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.65(9H,s),2.67(3H,s),7.36-7.37(1H,m),8.54(1H,s)。
步驟3 3-環己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例41步驟1所得之化合物(290mg)及上記步驟2所得之化合物(180mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(237mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
步驟4 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(237mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(68mg)。
MS(ESI)m/z：384(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C19 H19 FN5 O3 384.14719；實測值：384.14806
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.55(3H,s),3.28-3.62(4H,m),3.69-3.96(5H,m),7.44-7.47(1H,m),7.56-7.57(1H,m),7.92(1H,d,J=1.4 Hz),8.13(1H,s),11.48(1H,br s),11.67(1H,s)。
(實施例127) 6-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 {1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基}硼酸
使用實施例41步驟1所得之化合物(5.0g)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(2.2g)。
MS(ESI)m/z：280(M+H)+
步驟2 6-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(75mg)及實施例78步驟5所得之化合物(68mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(107mg)。
MS(ESI)m/z：386(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C18 H17 ClN5 O3 386.10199；實測值：386.10355
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.32-3.62(4H,m),3.67-3.97(5H,m),6.54(1H,s),7.57-7.60(1H,m),7.62-7.65(1H,m),7.96-7.99(1H,m),8.05-8.07(1H,m),11.70(1H,br s),11.96(1H,br s)。
(實施例128) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 4-溴-6-氟-2-碘-3-甲基苯胺
使用4-溴-6-氟-3-甲基苯胺(5.0g)，經由與實施例36步驟1同樣的手法得到標題化合物(6.9g)。
MS(ESI)m/z：330(M+H)+
步驟2 4-溴-6-氟-2-[(三甲基矽烷基)乙炔基]-3-甲基苯胺
使用上記步驟1所得之4-溴-6-氟-2-碘-3-甲基苯胺(6.9g)，經由與實施例36步驟2同樣的手法得到標題化合物(6.9g)。
MS(ESI)m/z：300(M+H)+
步驟3 5-溴-7-氟-4-甲基-1H-吲哚
使用上記步驟2所得之化合物(6.9g)，經由與實施例36步驟3同樣的手法得到標題化合物(3.0g)。
MS(ESI)m/z：228(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.54(3H,s),6.57-6.59(1H,m),7.11(1H,d,J=10.3 Hz),7.23(1H,t,J=2.9 Hz),8.38(1H,br s)。
步驟4 6-(6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例127步驟1所得之化合物(108mg)及上記步驟3所得之化合物(80mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(109mg)。
MS(ESI)m/z：383(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C20 H20 FN4 O3 383.15194；實測值：383.15248
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：2.39(3H,s),3.31-3.97(9H,m),6.61(1H,s),6.87(1H,d,J=10.9 Hz),7.44-7.46(1H,m),7.51(1H,s),7.89-7.90(1H,m),11.61(1H,br s),11.65(1H,br s)。
(實施例129) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用實施例40步驟1所得之化合物(1.4g)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(0.8g)。
MS(ESI)m/z：314(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.26-3.28(1H,m),3.45-3.49(2H,m),3.59-3.62(1H,m),3.70-3.89(5H,m),7.75-7.75(1H,m),8.00-8.00(1H,m),11.79(1H,br s)。
步驟2 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用WO2007/135398所得之化合物(69mg)及上記步驟1所得之化合物(50mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(11mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H19 N5 O3 366.15661；實測值：366.15746
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.48(3H,s),3.39-3.94(9H,m),6.42(1H,d,J=3.24 Hz),7.41-7.42(1H,m),7.56(1H,d,J=1.84 Hz),7.78(1H,s),7.91(1H,d,J=1.84 Hz),11.53(1H,s),11.63(1H,s)。
(實施例130) 6-(4-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 4-疊氮基-5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用WO2008/150914記載之方法所得之4-疊氮基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(199mg)，經由與實施例122步驟1同樣的手法得到標題化合物(299mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.39(3H,s),6.85(1H,d,J=4.0 Hz),7.29(2H,d,J=8.3 Hz),7.73(1H,d,J=4.0 Hz),8.04(2H,d,J=8.3 Hz),8.39(1H,s)。
步驟2 5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
冰浴下添加硼氫化鈉(27mg)於上記步驟1所得之化合物(275mg)的2-丙醇溶液(14ml)，在室溫攪拌4小時。添加氯化銨水溶液及乙酸乙酯於反應溶液進行分液操作，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(141mg)。
MS(ESI)m/z：367(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.34(3H,s),6.79(2H,brs),6.97(1H,d,J=4.0 Hz),7.40(2H,d,J=8.0 Hz),7.57(1H,d,J=4.0 Hz),7.91(2H,d,J=8.0 Hz),8.03(1H,s)。
步驟3 6-{4-胺基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(50mg)及實施例127步驟1所得之化合物(57mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(55mg)。
MS(ESI)m/z：521(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.39(3H,s),3.33-3.97(9H,m),4.51(2H,s),6.51(1H,d,J=4.0 Hz),7.30(2H,d,J=8.0 Hz),7.41(1H,d,J=1.7 Hz),7.59(1H,d,J=4.0 Hz),8.04-8.06(2H,m),8.10(2H,d,J=8.0 Hz),9.52(1H,brs)。
步驟4 6-(4-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(43mg)，經由與實施例122步驟4同樣的手法得到標題化合物(16mg)。
MS(ESI)m/z：367(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.38-3.98(9H,m),5.94(2H,s),6.63(1H,s),7.08-7.12(1H,m),7.49-7.53(1H,m),7.72(1H,s),7.89-7.93(1H,m),11.17(1H,s),11.59(1H,s)。
(實施例131) 6-[4-(二甲基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-N,N-二甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
冰浴下添加55%氫化鈉(19mg)及碘甲烷(0.027ml)於實施例130步驟2所得之化合物(64mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(3.6ml)，冰浴下攪拌2小時。添加氯化銨水溶液及乙酸乙酯於反應溶液進行分液操作，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(73mg)。
MS(ESI)m/z：395(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.38(3H,s),3.13(6H,s),6.74(1H,d,J=4.0 Hz),7.25-7.29(2H,m),7.57(1H,d,J=4.0 Hz),8.04(2H,d,J=8.0 Hz),8.31(1H,s)。
步驟2 6-{4-(二甲基胺基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(59mg)及實施例127步驟1所得之化合物(63mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(48mg)。
MS(ESI)m/z：549(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.39(3H,s),2.85(6H,s),3.35-3.97(9H,m),6.81(1H,d,J=4.0 Hz),7.29(2H,d,J=8.0 Hz),7.37(1H,d,J=1.7 Hz),7.61(1H,d,J=4.0 Hz),8.03-8.07(2H,m),8.10(2H,d,J=8.0 Hz),9.37(1H,brs)。
步驟3 6-[4-(二甲基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(47mg)，經由與實施例122步驟4同樣的手法得到標題化合物(15mg)。
MS(ESI)m/z：395(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.84(6H,s),3.27-3.93(9H,m),6.64-6.67(1H,m),7.28(1H,s),7.50(1H,d,J=1.7 Hz),7.85(1H,s),7.93(1H,d,J=1.7 Hz),11.46(1H,s),11.57(1H,s)。
(實施例132)
1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-{4-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 2-[(5-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)胺基]乙醇
添加2-(甲基胺基)乙醇(1.5ml)於WO2008/150914記載之方法所得之5-溴-4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(700mg)，在145℃加熱回流18小時。冷卻反應液至室溫後，減壓濃縮反應液，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(472mg)。
MS(ESI)m/z：401(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：-0.06(9H,s),0.91(2H,t,J=8.3 Hz),2.45-2.50(1H,m),3.04(3H,s),3.50-3.61(4H,m),3.74(2H,s),5.62(2H,s),6.57-6.59(1H,m),7.25-7.28(1H,m),8.35(1H,s)。
步驟2 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1所得之化合物(100mg)及實施例127步驟1所得之化合物(84mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(29mg)。
MS(ESI)m/z：555(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：-0.04(9H,s),0.94(2H,t,J=8.3 Hz),2.79(3H,s),3.40-4.03(16H,m),5.66(2H,s),6.67(1H,d,J=3.4 Hz),7.27(1H,s),7.67(1H,d,J=1.7 Hz),8.11(1H,s),8.41(1H,d,J=1.7 Hz),11.19(1H,brs)。
步驟3 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-{4-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
添加三氟乙酸(0.5ml)於上記步驟2所得之化合物(29mg)的二氯甲烷溶液(0.5ml)，在室溫攪拌15小時。減壓濃縮反應液，添加二氯甲烷(0.5ml)及乙二胺(0.2ml)於所得殘留物，在室溫攪拌7小時。添加氯化銨水溶液及氯仿於反應溶液進行分液操作，以無水硫酸鈉乾燥所得有機層。減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(甲醇：二氯甲烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(6mg)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.74(3H,s),3.27-3.93(13H,m),4.60(1H,t,J=5.4 Hz),6.59(1H,s),7.28-7.31(1H,m),7.70-7.72(1H,m),7.89(1H,s),7.98(1H,d,J=1.7 Hz),11.46(1H,s),11.55(1H,s)。
(實施例133) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
添加甲氧基鉀(103mg)、甲氧基鋰(27mg)、第三丁醇(40μl)於5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(81mg)的二甲苯溶液(3.5ml)，在117℃加熱回流16小時。每次添加少量濃鹽酸於該反應溶液至pH4，添加乙酸乙酯及蒸餾水進行分液操作。添加5當量濃度的氫氧化鈉水溶液於所得水層至pH8，添加乙酸乙酯進行分液操作。合併所得全部有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以薄層色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(20mg)。
MS(ESI)m/z：227(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：4.29(3H,s),6.77-6.82(1H,m),7.37-7.42(1H,m),8.14(1H,s),11.82(1H,br s)。
步驟2 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟1之方法所得之化合物(64mg)及經由實施例127步驟1所得之化合物(79mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(26mg)。
MS(ESI)m/z：382(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H20 N5 O4 382.15153；實測值：382.15284
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.50-2.52(1H,m),3.44-3.64(4H,m),3.67-3.93(4H,m),4.19(3H,s),6.76-6.81(1H,m),7.37-7.42(1H,m),7.57(1H,d,J=1.8 Hz),7.97(1H,d,J=1.4 Hz),8.04(1H,s),11.57(1H,br s),11.71(1H,br s)。
(實施例134) 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2-二氫-3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-酮
將WO2004/101565記載之方法所得之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(4.10g)溶解於THF(100ml)，在室溫添加三乙基胺(3.05ml)及對甲苯磺醯氯(3.82g)，攪拌一晚。減壓下蒸餾去除反應液後，以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥所得有機層。減壓下蒸餾去除溶劑，以(二氯甲烷-二乙基醚)固化所得殘渣後、濾取得到5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(2.32g)。進一步在減壓下蒸餾去除濾液，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(2.55g)。將所得5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(2.83g)溶解於二氯甲烷(50ml)，冰冷下以3小時添加3-氯過苯甲酸(2.13g)，在室溫攪拌2小時後，添加10%亞硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液於反應液，攪拌一晚。以二氯甲烷稀釋反應液，濾去不溶物後，以二氯甲烷進行萃取操作3次，以無水硫酸鈉乾燥所得有機層。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到淡赤色固體之標題化合物(0.18g)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.42(3H,s),4.41(2H,s),7.32(2H,d,J=7.1 Hz),7.99(2H,d,J=8.5 Hz),8.02(1H,d,J=2.7 Hz),8.64(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟2 5-溴-3-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將上記步驟1所得之化合物(110mg)溶解於甲醇(5ml)及四氫呋喃(5ml)，冰冷下滴下(三甲基矽烷基)重氮甲烷(0.75ml)，在室溫攪拌4小時。滴下(三甲基矽烷基)重氮甲烷(0.75ml)，進一步攪拌一晚。添加乙酸(154μl)於反應液，減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到無色油狀物質之標題化合物(40mg)。
MS(ESI)m/z：381(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.37(3H,s),3.88(3H,s),7.09(1H,s),7.25(2H,d,J=8.7 Hz),7.95-7.98(3H,m),8.45(1H,d,J=2.3 Hz)。
步驟3 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-{3-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟2所得之化合物(40mg)及實施例127步驟1所得之化合物(38mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(45mg)。
MS(ESI)m/z：536(M+H)+
步驟4 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(45mg)，經由與實施例84步驟3同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(10mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C19 H20 N5 O4 382.15153；實測值：382.15295
MS(ESI)m/z：382(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.31-3.37(2H,m),3.44-3.54(2H,m),3.59-3.62(1H,m),3.71-3.80(2H,m),3.84-3.94(4H,m),3.97-4.02(1H,m),7.08(1H,d,J=2.9 Hz),7.87(1H,d,J=1.7 Hz),8.16(1H,d,J=2.3 Hz),8.25(1H,d,J=2.3 Hz),8.53(1H,d,J=2.3 Hz),11.12(1H,d,J=1.7 Hz),11.61(1H,s)。
(實施例135) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-D-蘇-己糖醇2,6-脫水-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
實施例113步驟4所得之化合物(0.86g)經由HPLC進行光學分割，得到標題化合物之D體(異構物A：0.35g)、L體(異構物B：0.36g)。
管柱：CHIRALPAK AD(5×50cm)
溶出液：25%異丙醇/正己烷
液量：25ml/min
溶出時間：異構物A：56分、異構物B：71分
步驟2 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-D-蘇-己糖醇
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(173mg)及上記步驟1所得之D體(異構物A、200mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到淡黄色油狀物質之標題化合物(220mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.57-1.66(3H,m),1.75-1.80(2H,m),1.88-1.92(2H,m),2.11-2.14(1H,m),2.32-2.36(2H,m),2.49-2.51(2H,m),3.23(1H,s),3.36(3H,s),3.44(1H,dd,J=12.6,1.1 Hz),3.72-3.77(1H,m),3.89(1H,dd,J=14.6,7.7 Hz),4.04-4.09(2H,m),6.07-6.08(1H,m),6.58-6.59(1H,m),7.39-7.40(1H,m),7.67(1H,d,J=2.2 Hz),8.08(1H,d,J=1.7 Hz),8.27(1H,d,J=1.7 Hz),8.50(1H,d,J=2.2 Hz),9.30(1H,s)。
步驟3 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(220mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(55mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.40-1.45(1H,m),1.54-1.65(3H,m),1.89-1.95(1H,m),3.15-3.18(1H,m),3.20(3H,s),3.70-3.76(1H,m),3.80-3.98(2H,m),6.51(1H,dd,J=3.2,1.8 Hz),7.52-7.53(1H,m),7.83(1H,d,J=1.8 Hz),8.23(2H,s),8.52(1H,d,J=2.2 Hz),11.59(1H,s),11.74(1H,s)。
(實施例136) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(173mg)及實施例135步驟1所得之L體(異構物B、200mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到淡黄色油狀物質之標題化合物(220mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.57-1.66(3H,m),1.75-1.80(2H,m),1.88-1.95(2H,m),2.11-2.15(1H,m),2.32-2.35(2H,m),2.49-2.52(2H,m),3.22-3.24(1H,m),3.36(3H,s),3.44(1H,dd,J=12.6,1.7 Hz),3.72-3.76(1H,m),3.89(1H,dd,J=14.8,8.0 Hz),4.04-4.09(2H,m),6.06-6.08(1H,m),6.59(1H,dd,J=3.7,2.0 Hz),7.39(1H,dd,J=3.4,2.2 Hz),7.67(1H,d,J=2.2 Hz),8.08(1H,d,J=1.7 Hz),8.27(1H,d,J=2.2 Hz),8.50(1H,d,J=2.2 Hz),9.13(1H,s)。
步驟2 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(220mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(79mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.40-1.44(1H,m),1.54-1.64(2H,m),1.89-1.95(1H,m),3.20(3H,s),3.71-3.77(1H,m),3.80-3.98(3H,m),6.51(1H,dd,J=3.4,1.6 Hz),7.52-7.54(1H,m),7.83(1H,d,J=1.8 Hz),8.22-8.23(2H,m),8.52(1H,d,J=2.2 Hz),11.59(1H,s),11.74(1H,s)。
(實施例137) 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-L-蘇-己糖醇 2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-D-蘇-己糖醇
實施例114步驟2所得之化合物經由HPLC進行光學分割，得到標題化合物之L體(異構物A：0.47g)、D體(異構物B：0.47g)。
分取；；
管柱：CHIRALCEL OD(5×50cm)
溶出液：25%異丙醇/正己烷
液量：25ml/min
溶出時間：異構物A：48分鐘、異構物B：58分鐘
分析；
管柱：CHIRALCEL OD(0.46×5cm)
溶出液：10%異丙醇/正己烷
液量：1.0ml/min
溶出時間：異構物A：12分鐘、異構物B：16分鐘
依照以下所示參考例從已知的糖衍生物得到2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-D-蘇-己糖醇。
經由對掌性HPLC(Chiral HPLC)分析結果；溶出時間：16分鐘
從以上結果決定異構物B為D體、異構物A為L體。
參考例1 2,6-脫水-4-O-苄醯基-1-O-苄基-3-氯-3,5-二去氧-D-阿拉伯-己糖醇
冰冷下添加氯化磺醯基(29μl)於J.Org.Chem.67.3346-3354(2002)記載之方法所得之1,5-脫水-3-O-苄醯基-6-O-苄基-2-去氧-D-阿拉伯-己糖醇(94mg)的吡啶溶液(27mg)，在室溫攪拌4小時。添加水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(27mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.82-1.87(1H,m),2.32-2.42(1H,m),3.60-3.72(3H,m),3.84-3.88(1H,m),4.13-4.18(1H,m),4.52-4.62(3H,m),5.26-5.31(1H,m),7.27-7.38(5H,m),7.44-7.48(2H,m),7.57-7.60(1H,m),8.07-8.09(2H,m)。
參考例2 2,6-脫水-4-O-苄醯基-1-O-苄基-3,5-二去氧-D-蘇-己糖醇
添加氫化三丁基錫(24μl)及偶氮雙異丁腈(6mg)於上記參考例1所得之化合物(27mg)的苯溶液(1.0ml)，加熱回流1小時。進一步添加氫化三丁基錫(24μl)及偶氮雙異丁腈(1mg)，加熱回流1小時。濃縮反應液後，以薄層色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化得到粗製標題化合物(35mg)。
MS(ESI)m/z：327(M+H)+
參考例3 2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-D-蘇-己糖醇
滴下甲氧基鈉甲醇溶液(5M,14μl)於上記參考例2所得之化合物(35mg)的甲醇溶液(1.0ml)，在室溫攪拌6小時。添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(10mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.30(1H,dd,J=22.9,11.5 Hz),1.49-1.57(1H,m),1.86-1.94(2H,m),3.41-3.57(4H,m),3.77-3.83(1H,m),4.05-4.08(1H,m),4.55(2H,d,J=11.6 Hz),4.60(1H,d,J=11.6 Hz),7.27-7.31(1H,m),7.33-7.35(4H,m)。
步驟2 2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之L體(異構物A：466mg)，經由與實施例63步驟1同樣的手法得到標題化合物(322mg)。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+
步驟3 1,5-脫水-2,4-二去氧-3-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(322mg)，經由與實施例114步驟4同樣的手法得到標題化合物(180mg)。
步驟4 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并「2,3-b」吡啶(1.01g)溶解於四氫呋喃(10ml)，氮取代後冷卻。添加55%氫化鈉(216mg)，冰冷下攪拌20分鐘後添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(875μl)，在室溫攪拌15.5小時。添加水於反應系內，稀釋，以1當量濃度的鹽酸(0.85ml)中和，以乙酸乙酯萃取3次。以水洗淨有機層一次後，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化茶色油狀物，得到無色油狀物之標題化合物(691mg)。
MS(APCI)m/z：375[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：-0.08(9H,s),0.87-0.91(2H,m),1.37(12H,s),3.49-3.55(2H,m),5.70(2H,s),6.52(1H,d,J=3.7 Hz),7.32(1H,d,J=3.7 Hz),8.35(1H,d,J=1.6 Hz),8.69(1H,d,J=1.6 Hz)。
步驟5 6-溴-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將以WO2008/051493記載之條件所得之6-溴-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯(2.01g)溶解於四氫呋喃(40ml)，添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(1.37ml)，氮取代後冷卻。添加55%氫化鈉(337mg)，慢慢昇溫至室溫下攪拌50分鐘。添加水及乙酸乙酯於反應液，萃取3次，以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除。將所得褐色油狀物溶解於四氫呋喃(40ml)，冷卻後添加異丙基胺(0.9ml)，原樣攪拌一小時。蒸餾去除反應液後，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化，得到無色結晶之標題化合物(1.56g)。
MS(APCI)m/z：344[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：-0.02(9H,s),0.98-0.99(2H,m),3.70-3.74(2H,m),5.41(2H,s),7.50(1H,d,J=2.3 Hz),8.16(1H,d,J=2.3 Hz),10.08(1H,br s)。
步驟6 3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟4所得之化合物(216mg)及上記步驟5所得之化合物(145mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(195mg)。
MS(APCI)m/z：512[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：-0.05(9H,s),0.01(9H,s),0.91-0.96(2H,m),0.99-1.05(2H,m),3.56-3.61(2H,m),3.75-3.80(2H,m),5.49(2H,s),5.72(2H,s),6.59(1H,d,J=3.7 Hz),7.42(1H,d,J=3.7 Hz),7.55(1H,d,J=2.3 Hz),8.05(1H,d,J=2.3 Hz),8.33(1H,d,J=2.3 Hz),8.52(1H,d,J=2.3 Hz),9.40(1H,br s)。
步驟7 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[2-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟6所得之化合物(130mg)、上記步驟3所得之化合物(60mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法在室溫攪拌55分鐘後，冷卻反應系，添加三乙基胺(86μl)、甲磺醯氯(35μl)，冰冷下攪拌30分鐘。添加乙腈6ml、碳酸鉀(70mg)於此，在80℃攪拌42小時。過濾反應液，以乙腈洗淨後，蒸餾去除母液，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到無色油狀物之標題化合物(114mg)。
MS(APCI)m/z：640[M+H]+ 步驟8
2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇 二甲烷磺酸鹽
將上記步驟7所得之化合物(109mg)溶解於四氫呋喃(3ml)，添加四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液)(1.7ml)，在80℃攪拌13小時。蒸餾去除反應液，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：乙醇展開)純化後使用PoraPakTM Rxn CX(2g)，經由5%氨水/乙醇溶出、純化。使所得結晶溶解於二氯甲烷(3ml)/乙醇(0.5ml)，添加甲烷磺酸(22μl)，在室溫攪拌15分鐘後蒸餾去除，使從乙酸乙酯固體化，在氮氣氛圍下濾取得到標題化合物(27mg)。
MS(APCI)m/z：380[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.04-1.13(1H,m),1.15-1.27(1H,m),1.82-1.90(1H,m),2.00-2.08(1H,m),2.44(6H,s),3.18-3.38(2H,m),3.22(3H,s),3.64-3.73(1H,br m),3.82-3.91(2H,br m),3.98(1H,dd,J=14.7,7.8 Hz),6.76(1H,dd,J=3.7,1.8 Hz),7.74(1H,t,J=2.7 Hz),7.90(1H,d,J=1.8 Hz),8.30(1H,d,J=1.8 Hz),8.72(2H,s),12.46(1H,br s)。
(實施例138) 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-4-O-甲基-D-蘇-己糖醇
使用實施例137步驟1所得之D體(異構物B：468mg)，經由與實施例63步驟1同樣的手法得到標題化合物(340mg)。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+
步驟2 1,5-脫水-2,4-二去氧-3-O-甲基-D-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(340mg)，經由與實施例114步驟4同樣的手法得到標題化合物(195mg)。
步驟3 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[2-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-蘇-己糖醇
將上記步驟2所得之化合物(60mg)溶解於乙酸乙酯(6ml)，添加三乙基胺(86μl)、甲磺醯氯(35μl)，冰冷下攪拌30分鐘。濾去沉澱物，以乙酸乙酯洗淨後，蒸餾去除母液，添加乙腈(6ml)、N,N-二甲基甲醯胺(2ml)、實施例137步驟6所得之化合物(130mg)、碳酸鉀(70mg)於此，在80℃攪拌35小時。過濾反應液，以乙腈洗淨後，蒸餾去除母液，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到無色油狀物之標題化合物(128mg)。
MS(APCI)m/z：640[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：-0.04(9H,s),0.00(9H,s),0.91-0.96(2H,m),0.98-1.03(2H,m),1.19-1.29(1H,m),1.44(1H,ddd,J=23.3,12.4,4.6 Hz),1.90-1.97(1H,m),2.14-2.21(1H,m),3.29-3.39(2H,m),3.36(3H,s),3.57-3.62(2H,m),3.65-3.78(3H,m),3.92(1H,dd,J=14.8,7.8 Hz),3.99(1H,dd,J=11.4,4.6 Hz),4.07(1H,dd,J=14.8,2.7 Hz),5.47(2H,s),5.74(2H,s),6.60(1H,d,J=3.7 Hz),7.43(1H,d,J=3.7 Hz),7.61(1H,d,J=1.8 Hz),8.09(1H,d,J=1.8 Hz),8.29(1H,d,J=1.8 Hz),8.52(1H,d,J=1.8 Hz)。
步驟4 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-蘇-己糖醇 二甲烷磺酸鹽
使用上記步驟3所得之化合物(121mg)，經由與實施例137步驟8同樣的手法得到標題化合物(24mg)。
MS(APCI)m/z：380[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.04-1.13(1H,m),1.15-1.27(1H,m),1.82-1.90(1H,m),2.00-2.08(1H,m),2.44(6H,s),3.18-3.38(2H,m),3.22(3H,s),3.64-3.73(1H,br m),3.82-3.91(2H,br m),3.98(1H,dd,J=14.7,7.8 Hz),6.76(1H,dd,J=3.7,1.8 Hz),7.74(1H,t,J=2.7 Hz),7.90(1H,d,J=1.8 Hz),8.30(1H,d,J=1.8 Hz),8.72(2H,s),12.46(1H,br s)。
(實施例139) 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-3,5-二去氧-4-O-甲基-1-O-(甲磺醯基)-L-蘇-己糖醇
添加三乙基胺(137μl)於實施例137步驟3所得之化合物(120mg)的二氯甲烷溶液(2.5ml)，冰冷下滴下甲烷磺酸氯(70μl)。在室溫攪拌2小時後添加磷酸緩衝液(pH7.0)，以二氯甲烷稀釋，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑，得到標題化合物(179mg)。
步驟2 2,6-脫水-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
添加實施例35步驟2所得之化合物(235mg)及碳酸鉀(221mg)於上記步驟1所得之化合物(179mg)的乙腈-N,N-二甲基甲醯胺混合溶液(2：1,7.5ml)，在80℃攪拌一晚。以乙酸乙酯稀釋後，依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(314mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
步驟3 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(314mg)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(174mg)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+ .
步驟4 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟3所得之化合物(174mg)及實施例36步驟3所得之化合物(94mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(111mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
步驟5 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟4所得之化合物(111mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(47mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
步驟6 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇 二甲烷磺酸鹽
使用上記步驟5所得之化合物(47mg)，經由與實施例118步驟3同樣的手法得到標題化合物(62mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H24 N5 O3 394.18791；實測值：394.18724
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.02-1.09(1H,m),1.16-1.25(1H,m),1.85-1.90(1H,m),2.02-2.06(1H,m),2.32(6H,s),2.54(3H,s),3.22(3H,s),3.23-3.28(1H,m),3.31-3.37(1H,m),3.62-3.99(4H,m),6.73-6.75(1H,m),7.57-7.57(1H,m),7.60-7.62(1H,m),7.94(1H,d,J=1.7 Hz),8.21(1H,s),11.69(1H,br s),12.08(1H,br s)。
(實施例140) 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-3,5-二去氧-4-O-甲基-1-O-(甲磺醯基)-D-蘇-己糖醇
使用實施例138步驟2所得之化合物(128mg)，經由與實施例139步驟1同樣的手法得到標題化合物(189mg)。
步驟2 2,6-脫水-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-D-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(189mg)及實施例35步驟2所得之化合物(248mg)，經由與實施例139步驟2同樣的手法得到標題化合物(343mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
步驟3 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-D-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(341mg)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(215mg)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+
步驟4 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-D-蘇-己糖醇
使用上記步驟3所得之化合物(215mg)及實施例36步驟3所得之化合物(116mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(150mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
步驟5 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-蘇-己糖醇
使用上記步驟4所得之化合物(150mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(76mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
步驟6 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-蘇-己糖醇 二甲烷磺酸鹽
使用上記步驟5所得之化合物(76mg)，經由與實施例118步驟3同樣的手法得到標題化合物(106mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H24 N5 O3 394.18791；實測值：394.18758
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ：1.02-1.09(1H,m),1.16-1.25(1H,m),1.85-1.89(1H,m),2.02-2.06(1H,m),2.34(6H,s),2.57(3H,s),3.23(3H,s),3.23-3.28(1H,m),3.31-3.37(1H,m),3.62-3.99(4H,m),6.80-6.82(1H,m),7.58(1H,d,J=2.3 Hz),7.65-7.66(1H,m),7.95(1H,d,J=1.7 Hz),8.26(1H,s),11.72(1H,br s),12.24(1H,br s)。
(實施例141) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
及其鏡像異構物
步驟1 4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實施例36步驟3所得之化合物(1g)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到無色固體之標題化合物(0.34g)。
MS(ESI)m/z：259(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.38(9H,s),2.78(3H,s),6.57(1H,d,J=3.6 Hz),7.28(1H,d,J=3.2 Hz),8.66(1H,s),10.24(1H,s)。
步驟2 2,6-脫水-5-O-苄醯基-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(113mg)及實施例112步驟3所得之化合物(150mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到淡黄色油狀物質之標題化合物(120mg)。
MS(ESI)m/z：564(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.69-1.74(1H,m),1.76-1.81(2H,m),1.84-1.91(3H,m),2.13-2.19(1H,m),2.33-2.37(2H,m),2.40(3H,s),2.48-2.55(2H,m),3.65(1H,d,J=12.8 Hz),3.82-3.87(1H,m),4.03-4.12(3H,m),5.04(1H,s),6.09(1H,s),6.52(1H,d,J=2.2 Hz),7.31-7.36(3H,m),7.46-7.52(2H,m),7.84(2H,d,J=8.2 Hz),8.04(1H,s),8.11(1H,s),8.92(1H,br s)。
步驟3 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(120mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(10mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.38-1.41(1H,m),1.61-1.71(3H,m),2.47(3H,s),3.30-3.38(1H,m),3.52-3.54(1H,m),3.62-3.66(2H,m),3.80-3.93(2H,m),4.54(1H,d,J=4.0 Hz),6.56-6.57(1H,m),7.48(1H,t,J=2.8 Hz),7.54(1H,d,J=1.7 Hz),7.90(1H,d,J=1.7 Hz),8.08(1H,s),11.61(1H,s),11.65(1H,s)。
(實施例142) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
及其鏡像異構物
步驟1 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-DL-蘇-己糖醇
使用實施例141步驟1所得之化合物(138mg)及實施例113步驟4所得之化合物(150mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到淡黄色油狀物質之標題化合物(170mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.55-1.65(4H,m),1.74-1.80(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.08-2.13(1H,m),2.32-2.36(2H,m),2.50-2.53(4H,m),3.21(1H,s),3.33(3H,d,J=1.3 Hz),3.42(1H,d,J=12.8 Hz),3.71(1H,t,J=8.9 Hz),3.84(1H,dd,J=14.6,7.7 Hz),3.99-4.08(2H,m),6.08-6.10(1H,m),6.57-6.59(1H,m),7.35(1H,s),7.48(1H,s),8.03(1H,t,J=1.8 Hz),8.18(1H,s),9.14(1H,s)。
步驟2 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之(170mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(53mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
步驟3 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-DL-蘇-己糖醇 2甲烷磺酸鹽
使用上記步驟2所得之化合物(53mg)，經由與實施例118步驟3同樣的手法得到淡黄色固體之標題化合物(78mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.39-1.43(1H,m),1.48-1.62(2H,m),1.89-1.93(1H,m),2.36-2.41(9H,m),2.60-2.62(2H,m),3.19(3H,s),3.32-3.35(1H,m),3.66-3.71(1H,m),3.79-3.92(3H,m),6.87-6.91(1H,m),7.61(1H,d,J=4.0 Hz),7.70-7.73(1H,m),7.96-7.97(1H,m),8.32-8.36(1H,m),11.74(1H,s),12.41(1H,s)。
(實施例143) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
步驟1 2-[(苄基氧基)甲基]-3,4-二氫-2H-哌喃
將3,4-二氫-2H-哌喃-2-基甲醇(5.0g)溶解於四氫呋喃(100ml)，冰冷下添加55%氫化鈉(2.3g)以及苄基溴(8.2g)，攪拌17小時。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到淡黄色油狀物質之標題化合物(8.5g)。
MS(ESI)m/z：205(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.66-1.78(1H,m),1.85-1.92(1H,m),1.96-2.05(1H,m),2.07-2.18(1H,m),3.56(1H,dd,J=4.3,10.3 Hz),3.63(1H,dd,J=6.2,10.3 Hz),4.03-4.10(1H,m),4.61(1H,d,J=12.4 Hz),4.65(1H,d,J=12.4 Hz),4.69-4.74(1H,m),6.42-6.45(1H,m),7.28-7.40(m,5H)。
步驟2 2,6-脫水-1-O-苄基-3,4-二去氧-DL-赤型-己糖醇
將上記步驟1所得之化合物(8.9g)溶解於四氫呋喃(290ml)，添加0.5當量濃度四氫呋喃溶液之9-硼二環[3.3.1]壬烷(122.5ml)，在室溫攪拌17小時。添加3當量濃度的氫氧化鈉水溶液(43.8ml)、35%過氧化氫水溶液(17ml)、碳酸鉀(30.2g)於反應液，攪拌1小時後以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下蒸餾去除溶劑，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化殘渣得到淡黄色油狀物質之標題化合物(7.2g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.34-1.48(2H,m),1.51-1.57(1H,m),1.65-1.75(1H,m),3.15(1H,t,J=10.53 Hz),3.37-3.54(3H,m),3.65-3.78(1H,m),4.01-4.09(1H,m),4.54(1H,d,J=12.4 Hz),4.60(1H,d,J=12.4 Hz),7.24-7.37(5H,m)。
步驟3 2,6-脫水-1-O-苄基-3,4-二去氧-5-O-(苯基羰基)-L-蘇-己糖醇 2,6-脫水-1-O-苄基-3,4-二去氧-5-O-(苯基羰基)-D-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(6.6g)、苯甲酸(4.32g)，經由與實施例112步驟1同樣的手法得到標題化合物之消旋體。
MS(ESI)m/z：327(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.52-1.59(1H,m),1.76-1.92(2H,m),2.12-2.21(1H,m),3.48(1H,dd,J=10.1,3.7 Hz),3.59(1H,dd,J=10.1,6.4 Hz),3.64-3.77(2H,m),4.21(1H,dt,J=13.0,2.0 Hz),4.57(1H,d,J=12.4 Hz),4.64(1H,d,J=12.4 Hz),5.05-5.09(1H,m),7.27-7.38(5H,m),7.40-7.47(2H,m),7.53-7.59(1H,m),8.07-8.11(2H,m)。
所得消旋體經由HPLC進行光學分割分別得到標題化合物之L體(異構物A：4.0g)、D體(異構物B：3.7g)。
管柱：CHIRALCEL OD(5×50cm)
溶出液：25%異丙醇/正己烷
液量：25ml/min
溶出時間：異構物A：52分、異構物B：72分
此外，亦可從已知化合物合成上記化合物，鑑定絶對立體配置。
步驟4 1,5-脫水-3,4-二去氧-2-O-(苯基羰基)-L-蘇-己糖醇
將上記步驟3所得之L體(異構物A、3.5g)溶解於甲醇(53ml)，添加5%鈀-碳(1.1g)，氫氣雰圍下在室溫攪拌22小時。過濾反應液，減壓下蒸餾去除濾液得到無色油狀物質之標題化合物(2.3g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45-1.53(1H,m),1.78-1.94(2H,m),2.14-2.22(1H,m),3.53-3.69(3H,m),3.74(1H,d,J=12.8 Hz),4.20(1H,d,J=12.8 Hz),5.07-5.11(1H,br m),7.45(2H,t,J=7.8 Hz),7.57(1H,t,J=7.8 Hz),8.09(2H,d,J=7.8 Hz)。
步驟5 2,6-脫水-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,4-三去氧-5-O-(苯基羰基)-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟4所得之化合物(1.5g)、實施例35步驟2所得之化合物(2.5g)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(3.4g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.63-1.67(1H,m),1.70-1.80(3H,m),1.81-1.92(3H,m),2.12-2.20(1H,m),2.27-2.34(2H,m),2.38-2.45(2H,m),3.65(1H,dd,J=13.0,1.5 Hz),3.76-3.84(1H,m),3.97(1H,t,J=4.4 Hz),4.92-5.06(3H,m),5.98-6.04(1H,m),7.42(2H,t,J=7.7 Hz),7.53-7.60(2H,m),7.90-7.94(2H,m),8.08(1H,d,J=2.0 Hz)。
步驟6 2,6-脫水-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇
將上記步驟5所得之化合物(3.4g)溶解於甲醇(44ml)，添加碳酸鉀(2.7g)，攪拌4小時。以乙酸乙酯稀釋反應液後，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘留物得到標題化合物(2.0g)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.69-1.80(4H,m),1.82-1.91(2H,m),1.93-1.99(1H,m),2.01-2.04(1H,m),2.27-2.35(2H,m),2.39-2.46(2H,m),3.53(1H,d,J=12.4 Hz),3.64-3.73(1H,m),3.76-3.81(2H,m),3.87-3.93(1H,m),3.98(1H,dd,J=14.7,2.8 Hz),5.99-6.04(1H,m),7.53(1H,d,J=1.8 Hz),8.08(1H,d,J=1.8 Hz)。
步驟7 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟6所得之化合物(1.1g)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(1.2g)。
MS(ESI)m/z：456(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.35(12H,s),1.57-1.62(1H,m),1.65-1.80(4H,m),1.81-1.98(3H,m),2.27-2.34(2H,m),2.43-2.44(2H,m),3.53(1H,dd,J=12.4,1.4 Hz),3.70-3.79(2H,m),3.84-3.97(3H,m),5.99-6.04(1H,m),7.63(1H,d,J=1.4 Hz),8.44(1H,d,J=1.4 Hz)。
步驟8 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟7所得之化合物(150mg)及實施例36步驟3所得之化合物(83mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(48mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.61-1.67(1H,m),1.70-1.84(4H,m),1.87-1.93(2H,m),1.94-2.00(1H,m),2.31-2.36(2H,m),2.42(3H,s),2.49-2.54(2H,br m),3.54(1H,d,J=12.0 Hz),3.71-3.77(1H,m),3.78-3.80(1H,br m),3.84-3.89(2H,m),4.05(1H,dd,J=14.6,3.2 Hz),6.07-6.11(1H,m),6.51-6.55(1H,br m),7.33-7.37(2H,m),8.03(1H,s),8.17(1H,s),9.96(1H,br s)。
步驟9 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟8所得之化合物(48mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(31mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C20 H21 N5 O3 380.17226；實測值：380.17420
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.38-1.43(1H,m),1.56-1.75(3H,m),2.47(3H,s),3.48-3.56(1H,m),3.59-3.61(2H,m),3.79-3.94(2H,m),4.07-4.12(1H,m),6.55-6.57(1H,m),7.46-7.48(1H,m),7.54(1H,d,J=1.7 Hz),7.90(1H,d,J=1.7 Hz),8.08(1H,s),11.6(1H,s),11.7(1H,s)。
(實施例144) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用實施例143步驟7所得之化合物(150mg)及實施例124步驟2所得之化合物(89mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(57mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.60-1.81(5H,m),1.87-1.93(2H,m),1.94-1.99(2H,m),2.31-2.37(2H,m),2.48-2.54(5H,m),2.58-2.61(3H,m),3.54(1H,d,J=12.6 Hz),3.69-3.79(2H,m),3.82-3.90(2H,m),4.04(1H,d,J=14.9 Hz),6.08-6.10(1H,m),7.05(1H,s),7.37(1H,s),8.01(1H,s),8.09(1H,s),8.81(1H,br s)。
步驟2 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(57mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(18mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H23 N5 O3 394.18791；實測值：394.18863
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.31-1.50(2H,m),1.55-1.81(3H,m),2.46(3H,s),2.57(3H,s),3.47-4.06(5H,m),7.49(1H,d,J=1.7 Hz),7.86(1H,d,J=1.7 Hz),7.99(1H,s),11.61(1H,s),11.26(1H,s)。
(實施例145) 2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用實施例143步驟7所得之化合物(150mg)及實施例125步驟2所得之化合物(137mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(79mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.62-2.01(8H,m),2.30-2.38(2H,m),2.48-2.55(2H,m),2.68(3H,s),3.55(1H,d,J=12.2 Hz),3.70-3.82(2H,m),3.84-3.92(2H,m),4.06(1H,dd,J=14.6,2.7 Hz),6.07-6.11(1H,m),7.30(1H,s),7.38(1H,d,J=1.5 Hz),8.00(1H,d,J=1.5 Hz),8.14(1H,s)。
步驟2 2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(79mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(58mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.36-1.44(1H,m),1.56-1.80(3H,m),2.66(3H,s),3.50-3.56(1H,m),3.59-3.68(2H,m),3.70-4.15(3H,m),7.53(1H,d,J=1.8 Hz),7.66(1H,d,J=2.8 Hz),7.89(1H,d,J=1.8 Hz),8.13(1H,s),11.63(1H,s),12.00(1H,s)。
(實施例146) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-[6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用實施例143步驟6所得之化合物(940mg)，經由與實施例63步驟1同樣的手法得到標題化合物(790mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.52-1.77(5H,m),1.83-1.89(2H,m),2.08-2.16(1H,m),2.27-2.34(2H,m),2.39-2.45(2H,m),3.22-3.25(1H,m),3.37-3.44(3H,m),3.38(1H,s),3.63-3.78(2H,m),3.99(1H,dd,J=14.0,2.5 Hz),4.05(1H,d,J=12.8 Hz),5.99-6.02(1H,m),7.60(1H,d,J=1.8 Hz),8.06(1H,d,J=1.8 Hz)。
步驟2 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(750mg)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(812mg)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.35(12H,s),1.48-1.65(2H,m),1.69-1.80(3H,m),1.83-1.90(2H,m),2.08-2.13(1H,m),2.28-2.34(2H,m),2.41-2.47(2H,m),3.22-3.25(1H,m),3.38(3H,s),3.43(1H,dd,J=12.4,1.4 Hz),3.71-3.78(1H,m),3.85(1H,dd,J=14.7,7.8 Hz),3.95(1H,dd,J=14.7,4.6 Hz),4.02-4.08(1H,m),5.99-6.03(1H,m),7.71(1H,d,J=1.4 Hz),8.42(1H,d,J=1.4 Hz)。
步驟3 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(155mg)及實施例36步驟3所得之化合物，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(67mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.54-1.68(2H,m),1.71-1.81(3H,m),1.87-1.94(2H,m),2.08-2.15(1H,m),2.31-2.38(2H,m),2.49-2.55(5H,m),3.22-3.24(1H,m),3.34(3H,s),3.43(1H,d,J=12.4 Hz),3.69-3.77(1H,m),3.88(1H,dd,J=14.7,7.8 Hz),4.02(1H,d,J=12.8 Hz),4.07(1H,dd,J=14.7,2.8 Hz),6.09(1H,t,J=3.7 Hz),6.56-6.59(1H,m),7.37(1H,t,J=2.5 Hz),7.48(2H,d,J=1.8 Hz),8.04(1H,d,J=1.8 Hz),8.18(1H,s)。
步驟4 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟3所得之化合物(67mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(17mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C21 H23 N5 O3 394.18791；實測值：394.18779
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.35-1.63(3H,m),1.86-1.92(1H,m),2.45(3H,s),3.28(3H,s),3.62-3.91(6H,m),6.54-6.56(1H,m),7.46(1H,t,J=2.9 Hz),7.51(1H,d,J=2.3 Hz),7.88(1H,d,J=2.3 Hz),8.06(1H,s),11.59(1H,br s),11.63(1H,br s)。
(實施例147) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用實施例146步驟2所得之化合物(155mg)及實施例124步驟2所得之化合物(89mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(74mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.53-1.95(7H,m),2.08-2.15(1H,m),2.30-2.38(2H,m),2.49-2.55(5H,m),2.62(3H,s),3.21-3.24(1H,m),3.35(3H,s),3.43(1H,dd,J=12.6,1.1 Hz),3.69-3.77(1H,m),3.86(1H,dd,J=14.4,7.8 Hz),4.02(2H,d,J=12.4 Hz),4.06(2H,dd,J=14.7,3.7 Hz),6.07-6.11(1H,m),7.07(1H,s),7.46(1H,d,J=1.8 Hz),8.01(1H,d,J=1.8 Hz),8.09(1H,s),9.37(1H,s)。
步驟2 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(74mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(21mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C22 H25 N5 O3 408.20356；實測值：408.20482
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.32-1.73(3H,m),1.84-1.98(1H,m),2.46(3H,s),2.58(3H,s),3.30(3H,s),3.36-3.40(2H,m),3.62-3.93(4H,m),7.20(1H,s),7.48(1H,d,J=1.7 Hz),7.86(1H,d,J=1.7 Hz),7.99(1H,s),11.27(1H,s),11.61(1H,s)。
(實施例148) 2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用實施例146步驟2所得之化合物(155mg)及實施例125步驟2所得之化合物(137mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(103mg)。
MS(ESI)m/z：508(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.54-1.68(2H,m),1.70-1.82(3H,m),1.88-1.94(2H,m),2.08-2.17(1H,m),2.30-2.38(2H,m),2.49-2.56(2H,m),2.72(3H,s),3.23-3.25(1H,m),3.35(3H,s),3.44(1H,dd,J=12.6,1.3 Hz),3.69-3.77(1H,m),3.88(1H,dd,J=14.4,8.1 Hz),4.02(1H,d,J=12.7 Hz),4.08(1H,dd,J=14.6,2.9 Hz),6.09-6.11(1H,m),7.32(1H,s),7.48(2H,d,J=1.9 Hz),8.00(1H,d,J=1.9 Hz),8.15(1H,s),10.58(1H,s)。
步驟2 2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(103mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(57mg)。
MS(ESI)m/z：428(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.35-1.66(3H,m),1.86-1.96(1H,m),2.66(3H,s),3.30(3H,s),3.50-4.02(6H,m),7.52(1H,d,J=1.8 Hz),7.66(1H,d,J=2.8 Hz),7.90(1H,d,J=1.4 Hz),8.13(1H,s),11.64(1H,s),12.00(1H,s)。
(實施例149) 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[5-甲基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-[6-溴-3-環己-1-烯-1-基-5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-(苯基羰基)-L-蘇-己糖醇
使用實施例143步驟4所得之化合物(0.76g)及實施例44步驟1所得之化合物(1.29g)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(1.70g)。
MS(ESI)m/z：526(M+H)+
步驟2 2,6-脫水-1-[6-溴-3-環己-1-烯-1-基-5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(1.70g)，經由與實施例143步驟6同樣的手法得到標題化合物(0.627g)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.55-1.61(1H,m),1.68-1.79(4H,m),1.82-1.88(2H,m),1.92-1.99(1H,m),2.27-2.33(2H,m),2.42-2.48(2H,m),2.59(3H,s),3.52(1H,d,J=12.0 Hz),3.66-3.72(1H,m),3.76-3.82(2H,m),3.89(1H,dt,J=12.0,2.3 Hz),3.94(1H,dd,J=14.3,2.9 Hz),5.99-6.01(1H,m),7.51(1H,s)。
步驟3 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-5-甲基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(139mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(96mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(128mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.56-1.63(1H,m),1.65-1.82(4H,m),1.83-1.97(3H,m),2.28-2.36(2H,m),2.48(3H,s),2.52-2.58(2H,m),3.52(1H,d,J=11.9 Hz),3.70-3.79(2H,m),3.85-3.93(2H,m),3.97(1H,dd,J=14.7,3.7 Hz),6.06-6.10(1H,m),6.52-6.55(1H,m),7.26(1H,s),7.40-7.43(1H,m),7.87(1H,d,J=1.8 Hz),8.26(1H,d,J=1.8 Hz),10.43(1H,s)。
步驟4 2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[5-甲基-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟3所得之化合物(151mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(20mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.33-1.40(1H,m),1.58-1.73(3H,m),2.38(3H,s),3.35-3.38(1H,m),3.50-3.53(1H,m),3.59-3.67(1H,m),3.77(1H,dd,J=14.3,4.0 Hz),3.87(1H,dd,J=13.7,7.4 Hz),4.51(1H,d,J=4.0 Hz),6.48-6.50(1H,m),7.38(1H,s),7.52-7.54(1H,m),7.95(1H,d,J=2.3 Hz),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),11.45(1H,s),11.73(1H,s)。
(實施例150) 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-4-O-苄醯基-1-O-苄基-3,5-二去氧-L-蘇-己糖醇
使用實施例137步驟1所得之L體(異構物A、1.48g)，經由與實施例111步驟1同樣的手法得到標題化合物(2.05g)。
MS(ESI)m/z：327(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.54-1.63(1H,m),1.74-1.84(1H,m),2.02-2.13(2H,m),3.46-3.62(3H,m),3.66-3.72(1H,m),4.11-4.17(1H,m),4.57(1H,d,J=12.0 Hz),4.61(1H,d,J=12.0 Hz),5.12-5.20(1H,m),7.25-7.33(2H,m),7.33-7.35(3H,m),7.42-7.46(2H,m),7.54-7.58(1H,m),8.02-8.05(2H,m)。
步驟2 1,5-脫水-3-O-苄醯基-2,4-二去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(2.05g)，經由與實施例143步驟4同樣的手法得到標題化合物(1.48g)。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.50-1.62(1H,m),1.73-1.83(1H,m),1.95-1.99(1H,m),2.02-2.12(2H,m),3.56-3.72(4H,m),4.10-4.16(1H,m),5.14-5.22(1H,m),7.42-7.47(2H,m),7.54-7.59(1H,m),8.02-8.05(2H,m)。
步驟3 2,6-脫水-4-O-苄醯基-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(1.48g)及實施例35步驟2所得之化合物(2.40g)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(3.15g)。
MS(ESI)m/z：512(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.52-1.55(1H,m),1.70-1.79(3H,m),1.83-1.90(2H,m),2.03-2.09(1H,m),2.22-2.27(1H,m),2.28-2.33(2H,m),2.39-2.45(2H,m),3.50(1H,td,J=12.3,2.3 Hz),3.78-3.84(1H,m),3.88(1H,dd,J=14.3,6.9 Hz),4.00(1H,dd,J=14.3,3.1 Hz),4.06-4.11(1H,m),5.12-5.20(1H,m),6.01-6.04(1H,m),7.42-7.47(2H,m),7.52(1H,d,J=2.3 Hz),7.54-7.59(1H,m),8.01-8.04(2H,m),8.09(1H,d,J=2.3 Hz)。
步驟4 2,6-脫水-1-(6-溴-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟3所得之化合物(3.15g)，經由與實施例143步驟6同樣的手法得到標題化合物(1.78g)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24-1.32(1H,m),1.46-1.62(2H,m),1.71-1.78(2H,m),1.83-1.92(3H,m),2.03-2.09(1H,m),2.28-2.34(2H,m),2.39-2.45(2H,m),3.35(1H,td,J=12.0,2.3 Hz),3.63-3.69(1H,m),3.78-3.86(2H,m),3.96-4.03(2H,m),5.99-6.03(1H,m),7.50(1H,d,J=1.7 Hz),8.08(1H,d,J=1.7 Hz)。
步驟5 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟4所得之化合物(800mg)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(768mg)。
MS(ESI)m/z：456(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.23-1.29(1H,m),1.35(12H,s),1.47-1.64(2H,m),1.72-1.79(2H,m),1.84-1.90(3H,m),2.01-2.07(1H,m),2.28-2.34(2H,m),2.41-2.47(2H,m),3.35(1H,dd,J=12.7,1.7 Hz),3.69-4.02(5H,m),6.00-6.03(1H,m),7.62(1H,d,J=1.7 Hz),8.44(1H,d,J=1.7 Hz)。
步驟6 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟5所得之化合物(147mg)及實施例124步驟2所得之化合物(66mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(127mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.20-2.12(8H,m),2.26-2.55(4H,m),2.52(3H,s),2.64(3H,s),3.31-3.40(1H,m),3.64-4.08(5H,m),6.07-6.11(1H,m),7.06(1H,s),7.39(1H,d,J=1.7 Hz),8.03(1H,d,J=1.7 Hz),8.11(1H,s),8.62(1H,brs)。
步驟7 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟6所得之化合物(125mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(44mg)。
MS(ESI)m/z：394(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.03-1.13(1H,m),1.19-1.30(1H,m),1.65-1.72(1H,m),1.79-1.87(1H,m),2.46(3H,s),2.57(3H,s),3.21-3.28(1H,m),3.52-3.65(2H,m),3.76-3.86(2H,m),3.92(1H,dd,J=14.3,7.4 Hz),4.77(1H,d,J=5.2 Hz),7.19-7.21(1H,m),7.48(1H,d,J=1.7 Hz),7.87(1H,d,J=1.7 Hz),7.99(1H,s),11.27(1H,s),11.62(1H,s)。
(實施例151) 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-[3-環己-1-烯-1-基-6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用實施例139步驟3所得之化合物(165mg)及實施例124步驟2所得之化合物(66mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(113mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.10-1.96(8H,m),2.32-2.38(2H,m),2.50-2.54(2H,m),2.52(3H,s),2.64(3H,s),3.29-3.40(2H,m),3.36(3H,s),3.65-3.72(1H,m),3.84-4.07(3H,m),6.07-6.22(1H,m),7.05(1H,s),7.39(1H,d,J=1.7 Hz),8.02(1H,d,J=1.7 Hz),8.10(1H,s),8.37(1H,brs)。
步驟2 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(110mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(28mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.00-1.11(1H,m),1.15-1.26(1H,m),1.83-1.90(1H,m),2.01-2.07(1H,m),2.46(3H,s),2.57(3H,s),3.23(3H,s),3.24-3.40(2H,m),3.60-3.68(1H,m),3.81-3.98(3H,m),7.19-7.21(1H,m),7.48(1H,d,J=1.7 Hz),7.87(1H,d,J=1.7 Hz),7.99(1H,s),11.27(1H,s),11.61(1H,s)。
(實施例152) 2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-{6-[1-(第三丁氧羰基)-3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-環己-1-烯-1-基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基}-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用實施例139步驟3所得之化合物(163mg)及實施例125步驟2所得之化合物(100mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(119mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.16-1.26(1H,m),1.24(9H,s),1.35-1.47(1H,m),1.73-1.81(2H,m),1.87-1.96(3H,m),2.13-2.19(1H,m),2.32-2.37(2H,m),2.48-2.54(2H,m),2.74(3H,s),3.30-3.40(2H,m),3.36(3H,s),3.65-3.71(1H,m),3.87(1H,dd,J=14.9,8.0 Hz),3.95-3.99(1H,m),4.05(1H,dd,J=14.9,2.9 Hz),6.08-6.11(1H,m),7.28-7.30(1H,m),7.40(1H,d,J=1.7 Hz),8.01(1H,d,J=1.7 Hz),8.18(1H,s)。
步驟2 2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇
使用上記步驟1所得之化合物(116mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(28mg)。
MS(ESI)m/z：428(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.02-1.10(1H,m),1.15-1.26(1H,m),1.84-1.89(1H,m),2.01-2.07(1H,m),2.66(3H,s),3.23(3H,s),3.24-3.38(2H,m),3.62-3.68(1H,m),3.81-3.87(2H,m),3.94(1H,dd,J=14.5,7.8 Hz),7.51-7.53(1H,m),7.66(1H,d,J=2.9 Hz),7.90(1H,d,J=2.3 Hz),8.12(1H,s),11.65(1H,s),11.98-12.02(1H,m)。
(實施例153) 1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1,4-二烷-2-基]甲基}-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 (2R)-1-(烯丙氧基)-3-氯丙-2-醇
添加三氟化硼二乙醚錯合物(0.34ml)於烯丙醇(11ml)，昇溫至45℃後添加(R)-表氯醇(5.0g)，在同溫攪拌1小時半。添加二乙基醚，以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑得到粗製標題化合物(10g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.54-3.69(4H,m),3.97-4.05(2H,m),4.16-4.18(1H,m),5.15-5.24(1H,m),5.27-5.31(1H,m),5.85-6.05(1H,m)。
步驟2 (2R)-1-(烯丙氧基)-3-(苄基氧基)丙-2-醇
將氫氧化鈉(5.4g)溶解於水(6.4ml)，添加上記步驟1所得之化合物(8.1g)，在室溫攪拌1小時半。添加二乙基醚，以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。將所得殘渣溶解於苄基醇(27mL)，冰冷下慢慢添加氫化鈉(55%、1.8g)。在室溫攪拌4小時半，以二氯甲烷稀釋反應液後，依序以1M鹽酸及飽和碳酸氫鈉水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(2.6g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.48(1H,d,J =4.0 Hz),3.47-3.58(4H,m),3.98-4.03(3H,m),4.56(2H,s),5.17-5.20(1H,m),5.25-5.29(1H,m),5.86-5.94(1H,m),7.30-7.35(5H,m)。
步驟3 (2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-6-(碘甲基)1,4-二烷
添加N-碘琥珀醯亞胺(4.5g)於上記步驟2所得之化合物(2.6g)的乙腈溶液(40ml)，加熱回流2小時半。放冷至室溫後，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(1.7g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.04-4.28(10H,m),4.54-4.59(2H,m),7.27-7.37(5H,m)。
步驟4 {(6S)-6-[(苄基氧基)甲基]-1,4-二烷-2-基}4-硝基苯甲酸甲酯
添加4-硝基苯甲酸鉀(10g)及18-冠6-醚(0.13g)於上記步驟3所得之化合物(1.7g)的二甲亞碸溶液(60ml)，在90℃攪拌4小時。放冷至室溫後，以水及二乙基醚稀釋，依序以水及飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(1.7g)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ：3.35-4.79(12H,m),7.24-7.34(5H,m),8.21-8.35(5H,m)。
步驟5 {(6S)-6-[(苄基氧基)甲基]-1,4-二烷-2-基}甲醇
添加濃鹽酸(1.0ml)於上記步驟4所得之化合物(1.7g)的甲醇溶液(40ml)，在室溫攪拌24小時，在50℃攪拌8小時。進一步添加濃鹽酸(2.0ml)，在同溫攪拌16小時，進一步添加濃鹽酸(2.0ml)，在同溫攪拌8小時。以飽和碳酸氫鈉水中和，減壓下蒸餾去除甲醇。添加水，以二乙基醚萃取後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(258mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.93-2.01(1H,m),3.31-4.03(10H,m),4.53-4.60(2H,m),7.29-7.37(5H,m)。
步驟6 (2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-6-甲氧基甲基-1,4-二烷
使用上記步驟5所得之化合物(258mg)，經由與實施例63步驟1同樣的手法得到標題化合物(261mg)。
MS(ESI)m/z：253(M+H)+
步驟7 [(2S)-6-(甲氧基甲基)-1,4-二烷-2-基]甲醇
使用上記步驟6所得之化合物261mg)，經由與實施例114步驟4同樣的手法得到標題化合物(160mg)。
步驟8 [(2S)-6-(甲氧基甲基)-1,4-二烷-2-基]甲磺酸甲酯
使用上記步驟7所得之化合物(160mg)，經由與實施例139步驟1同樣的手法得到標題化合物(235mg)。
步驟9 6-溴-3-環己-1-烯-1-基-1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1,4-二烷-2-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟8所得之化合物(235mg)及實施例35步驟2所得之化合物(288mg)，經由與實施例139步驟2同樣的手法得到標題化合物(440mg)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
步驟10 3-環己-1-烯-1-基-1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1,4-二烷-2-基]甲基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟9所得之化合物(440mg)，經由與實施例35步驟4同樣的手法得到標題化合物(611mg)。
MS(ESI)m/z：486(M+H)+
步驟11 3-環己-1-烯-1-基-1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1,4-二烷-2-基]甲基}-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟10所得之化合物(611mg)及實施例36步驟3所得之化合物(292mg)，經由與實施例1步驟3同樣的手法得到標題化合物(370mg)。
MS(ESI)m/z：490(M+H)+
步驟12 1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1,4-二烷-2-基]甲基}-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟11所得之化合物(370mg)，經由與實施例35步驟6同樣的手法得到標題化合物(85mg)。(從NMR約3：2之非鏡像異構物混合物)。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+
HRMS(ESI)[(M+H)+ ]計算值：C21 H24 N5 O4 410.18283；實測值：410.18340
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.46-2.47(3H,m),3.06(1.8H,s),3.14(1.2H,s),3.15-4.40(10H,m),6.56-6.58(1H,m),7.47-7.48(1H,m),7.54-7.55(0.6H,m),7.60-7.62(0.4H,m),7.91-7.92(1H,m),8.07-8.08(1H,m),11.64-11.65(2H,m)。
(實施例154) 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-赤型-己糖醇
步驟1 2,6-脫水-1-O-苄基-3,5-二去氧-4-O-(苯基羰基)-D-赤型-己糖醇
使用實施例137步驟1所得之L體(異構物A、800mg)及苯甲酸(571mg)，經由與實施例112步驟1同樣的手法得到標題化合物(1175mg)。
MS(ESI)m/z：327(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.75-1.82(1H,m),1.85-1.92(2H,m),1.96-2.04(1H,m),3.45-3.53(2H,m),3.92-4.08(3H,m),4.58(1H,d,J=12.4 Hz),4.62(1H,d,J=12.4 Hz),5.46-5.50(1H,m),7.27-7.32(1H,m),7.33-7.40(4H,m),7.44-7.50(2H,m),7.57-7.62(1H,m),8.08(2H,d,J=7.8 Hz)。
步驟2 2,6-脫水-3,5-二去氧-4-O-(苯基羰基)-D-赤型-己糖醇
使用步驟1所得之化合物(120mg)及20%氫氧化鈀(20mg)、作為溶劑之甲醇，經由與實施例114步驟4同樣的手法得到標題化合物(71mg)。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+
步驟3 6-溴-3-(2-氰乙基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯
使用WO20081051493記載之條件所得之6-溴-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸(1.43g)、3-羥基丙腈(0.51ml)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(954mg)。
MS(APCI)m/z：339[M+H]+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.49(3H,t,J=7.2 Hz),2.94(2H,t,J=7.0 Hz),4.28(2H,t,J=7.0 Hz),4.55(2H,q,J=7.2 Hz),8.23(2H,s)。
步驟4 3-(6-溴-2-酮基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙腈
將上記步驟3所得之化合物(954mg)溶解於四氫呋喃(28ml)，添加異丙基胺(362μl)，在室溫攪拌70分鐘。蒸餾去除反應液後，添加己烷、超音波震盪，濾取無色結晶得到標題化合物(739mg)。
MS(APCI)m/z：267[M+H]+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.01(2H,t,J=6.4 Hz),4.07(2H,t,J=6.4 Hz),7.54(1H,t,J=1.6 Hz),8.07(1H,t,J=1.8 Hz)。
步驟5 2,6-脫水-1-[6-溴-3-(2-氰乙基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-(苯基羰基)-D-赤型-己糖醇
使用上記步驟2所得之化合物(71mg)及上記步驟4所得之化合物(104mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(96mg)。
MS(ESI)m/z：485(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.67-1.72(1H,m),1.82-1.88(1H,m),1.90-1.97(1H,m),2.02-2.07(1H,m),2.95(2H,t,J=6.3 Hz),3.77-3.85(2H,m),3.88-3.93(1H,m),4.00(1H,dd,J=14.3,2.9 Hz),4.08-4.14(1H,m),4.29(2H,t,J=6.9 Hz),5.45-5.48(1H,m),7.46(2H,t,J=7.4 Hz),7.56-7.60(2H,m),8.05-8.05(2H,m),8.09(1H,d,1=2.3 Hz)。
步驟6 2,6-脫水-1-[3-(2-氰乙基)-2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-D-赤型-己糖醇
使用上記步驟5所得之化合物(86mg)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(52mg)，經由與實施例111步驟4同樣的手法得到標題化合物(20mg)。
MS(ESI)m/z：419(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.52-1.67(2H,m),1.76-1.87(2H,m),3.01(2H,t,J=6.8 Hz),3.73-3.79(1H,m),3.84(1H,dd,J=12.9,2.2 Hz),3.87-3.96(1H,m),4.01(1H,dd,J=14.6,3.4 Hz),4.15-4.21(1H,m),4.28-4.31(1H,m),4.37(2H,t,J=7.1 Hz),6.58-6.60(1H,m),7.42(1H,dd,J=3.4,2.2 Hz),7.64(1H,d,J=2.0 Hz),8.09(1H,d,J=1.7 Hz),8.26(1H,d,J=2.0 Hz),8.49(1H,d,J=2.2 Hz),9.90(1H,s)。
步驟7 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[2-酮基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-D-赤型-己糖醇
將上記步驟6所得之化合物(20mg)溶解於四氫呋喃(1ml)，添加第三丁氧基鉀(5.3mg)、攪拌。添加第三丁氧基鉀(11mg)及乙腈(4ml)後，進一步添加第三丁氧基鉀(33mg)，在室溫攪拌三日。添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取三次。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下蒸餾去除溶劑，添加己烷於殘渣，濾取產生之沉澱得到標題化合物(3mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.36-1.69(4H,m),3.58-3.71(1H,m),3.79-3.95(2H,m),4.00-4.08(2H,m),4.62-4.65(1H,m),6.51-6.53(1H,m),7.52-7.54(1H,m),7.78(1H,d,J=1.7 Hz),8.21-8.24(2H,m),8.51(1H,d,J=2.0 Hz),11.60(1H,s),11.73(1H,s)。
(實施例155) 5-氯-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
步驟1 6-溴-5-氯-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,22,2749.記載之方法所得之5-溴-6-氯吡啶-2,3-二胺(0.83g)溶解於四氫呋喃(40ml)，添加1,1-羰基二咪唑(0.91g)，加熱回流一晚。減壓下蒸餾去除反應液，以己烷/乙酸乙酯混液洗淨所得殘渣後，在減壓下乾燥得到標題化合物(0.81g)。
MS(ESI)m/z：248(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：7.58(1H,s),11.18(1H,s),11.74(1H,s)。
步驟2 6-溴-5-氯-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯
將上記步驟1所得之化合物(300mg)溶解於二甲基甲醯胺(5ml)，添加WO2008/051493記載之方法所得之吡啶-2-基碳酸乙酯(242mg)及碳酸鉀(200mg)，在55℃攪拌1小時。冷卻反應液至室溫後，添加水(6ml)及1當量濃度的鹽酸水(2.9ml)，激烈地攪拌。濾取析出之固體，以水洗淨後在減壓下乾燥得到標題化合物(344mg)。
MS(ESI)m/z：322(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.35(3H,t,J=7.1 Hz),4.42(2H,q,J=7.2 Hz),8.08(1H,s),12.39(1H,s)。
步驟3 6-溴-5-氯-3-[2-(三甲基矽烷基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將上記步驟2所得之化合物(340mg)溶解於四氫呋喃(10ml)，添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(228μl)及三苯膦(417mg)後，冰冷下滴下偶氮二羧酸二異丙酯(324μl)，一邊慢慢昇溫至室溫一邊攪拌一晚後，進一步添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(228μl)及三苯膦(417g)後，冰冷下滴下偶氮二羧酸二異丙酯(324μl)，一邊慢慢昇溫至室溫一邊攪拌6小時。再次以冰浴冷卻反應液後，添加異丙基胺(136μl)，在室溫攪拌1小時。減壓下蒸餾去除反應液，經由矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣得到標題化合物(310mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.09(9H,s),1.12-1.16(2H,m),3.97-4.01(2H,m),7.52(1H,s),9.16(1H,s)。
步驟4 6-溴-5-氯-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-3-[2-(三甲基矽烷基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用上記步驟3所得之化合物(150mg)及(2S)-1,4-二烷-2-基甲醇(65mg)，經由與實施例35步驟3同樣的手法得到標題化合物(175mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.07(9H,s),3.31-3.35(1H,m),3.52-3.58(1H,m),3.64-3.70(2H,m),3.76-3.81(2H,m),3.84-3.91(3H,m),3.98-4.01(2H,m),4.96-5.07(2H,m),7.56(1H,s)。
步驟5 5-氯-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[2-(三甲基矽烷基)乙基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(110mg)及上記步驟4所得之化合物(170mg)，經由與實施例4步驟2同樣的手法得到標題化合物(160mg)。
MS(ESI)m/z：486(M+H)+
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.10(9H,s),1.18-1.28(3H,m),3.33-3.38(1H,m),3.50-3.57(1H,m),3.65-3.74(3H,m),3.84-3.95(3H,m),4.05-4.10(2H,m),6.58-6.59(1H,m),7.38(2H,dd,J=6.4,3.7 Hz),8.03(1H,d,J=1.8 Hz),8.36(1H,d,J=2.3 Hz),8.87(1H,s)。
步驟6 5-氯-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
將上記步驟5所得之化合物(130mg)溶解於四氫呋喃(5ml)，添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液)(1ml)，在80℃攪拌3日。減壓下蒸餾去除反應液，以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯：己烷展開)純化所得殘渣。進一步以乙酸乙酯洗淨所得殘渣後，在減壓下乾燥得到淡黄色固體之標題化合物(50mg)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算值：C18 H17 ClN5 O3 386.10199；實測值：386.10351
MS(ESI)m/z：386(M+H)+
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.27-3.31(1H,m),3.40-3.53(2H,m),3.57-3.61(1H,m),3.68-3.72(1H,m),3.75-3.89(3H,m),3.91-3.96(1H,m),6.52(1H,dd,J=3.7,1.8 Hz),7.54-7.56(1H,m),7.67(1H,s),8.04(1H,d,J=1.8 Hz),8.27(1H,d,J=2.3 Hz),11.79(1H,br s),11.89(1H,br s)。
(製劑例1)硬膠囊劑
將100mg粉末狀之實施例化合物1、150mg的乳糖、50mg的纖維素以及6mg的硬脂酸鎂填充於標準二分式硬明膠膠囊之各個來製造單位膠囊，洗淨後乾燥。
(製劑例2)軟膠囊劑
置入消化性油狀物，例如大豆油、棉花子油或橄欖油中，調製實施例化合物1之混合物，以正置換泵注入明膠中，得到含有100mg活性成分之軟膠囊，洗淨後乾燥。
(製劑例3)錠劑
依照通常採用之方法，使用100mg的實施例化合物1、0.2mg的膠體性二氧化矽、5mg的硬脂酸鎂、275mg的微結晶性纖維素、11mg的澱粉以及98.8mg的乳糖來製造。又視需要塗布錠劑外皮。
(試驗例1)mTOR之激酶活性阻害試驗
在被驗化合物存在下或未存在下測定mTOR的激酶活性。受質胜肽經由mTOR的激酶活性而磷酸化。該磷酸化胜肽與卵白素-XL665(streptavidin-XL665)結合抗磷酸化S6K(Thr389)抗體．抗小鼠IgG-穴狀化合物(cryptate)錯合物。此時進行激發光的照射，引起自成為激發狀態的穴狀化合物向XL665的螢光共振能量轉移而發出665nm的螢光。使用此原理偵測mTOR激酶活性。存在mTOR的阻害劑時，受質胜肽的磷酸化被阻害，上記之錯合物未結合於受質胜肽。結果不引起螢光共振能量轉移，665nm的螢光減弱。
(1)試料的調製及酵素反應
在人類之mTOR中對應於C末端側1362-2549aa部分的N末端側，導入His標籤，製作在HEK293細胞基本表現型(constitutive expression)的細胞株。從該經His標籤的HEK293 mTOR(1362C)基本表現型細胞調製細胞溶解液，利用His標籤依照規定之方法大略純化經His標籤的mTOR(1362C)。
接著調製含有上記經His標籤的mTOR(1362C)酵素與8μg/mL的生物素化胜肽(Biotin-Ahx-KKANQVFLGFTYVAPSVL-ESVKE-amide(Sigma))、作為其他成分之50mM HEPES(pH7.5)、20mM MnCl2 、1mg/ml BSA、適量蛋白酶抑制劑雞尾酒(完全無EDTA，Roche)、100ng/ml CalyculinA、4μg/ml Cantharidin、10mM DTT的mTOR酵素溶液。
將被驗化合物溶解於DMSO，以20μM ATP溶液(50mM HEPES(pH7.5)、20μM ATP)一系列稀釋調製為分析必要濃度。準備各5μL之該化合物溶液於Greiner公司的384井小體積白色平板。
添加mTOR酵素溶液5μL於含有上記被驗化合物之井，混合後放置室溫3小時，使進行酵素反應。
使用溶解DMSO於20μM ATP溶液者作為正對照組，使用溶解DMSO於50mM HEPES(pH7.5)者作為負對照組進行同樣的操作。
(2)酵素反應的偵測
酵素反應後，依順序添加各5μL之銪溶液(溶解抗小鼠IgG-穴狀化合物(Sceti Medical Labo公司)及抗磷酸化S6K(Thr389)抗體(Cell Signaling Technology公司)於50mM HEPES(pH7.5)、100mM EDTA、1.5mg/ml BSA之溶液)以及XL665溶液(溶解卵白素-XL665(Sceti Medical Labo公司)於50mM HEPES(pH7.5)、100mM EDTA、0.8M KF、1.5mg/ml BSA之溶液)後混合，在4℃放置一晚。第二天回復至室溫後，照射337nm的激發光，以RUBYstar(BMG社)測定620nm的螢光以及665nm的螢光。
將測定值所計算之比例(Ratio)作為酵素活性的指標，算出mTOR阻害活性(%)。於此以下記式(1)計算比例。
比例=10000×665nm螢光值/620nm螢光值………(1)以下記式(2)算出mTOR酵素阻害活性。
mTOR酵素阻害活性(%)=100×[(P-S)/(P-N)]………(2)
P：正對照組之井的比例
N：負對照組之井的比例
S：含有被驗化合物之井的比例
又，使用以一系列稀釋調製之被驗化合物的各濃度及該濃度中mTOR酵素阻害活性(%)來計算最適合的曲線，算出顯示50%阻害的濃度作為mTOR酵素阻害活性的IC50 值。
IC50 值小於0.05μM之化合物有實施例編號1、3~7、9、10、15~29、31~55、58~72、76,78,79、81~84、90、92、93、95~130、133~153、155之化合物，0.05μM以上、小於0.1μM的化合物有實施例編號57、75、77之化合物，0.1μM以上、小於5μM的化合物有實施例編號2、8、11~14、30、56、73、74、80、85~89、91、94、131、132的化合物。
(試驗例2)細胞增殖抑制試驗
播種WM-266-4細胞(美國ATCC)於96井平板，培養一晚。培養後，調製含有被驗化合物之檢體的一系列稀釋，添加於各井，進一步培養3日後，經由MTT法(MOSMANN,T.,Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival：application to proliferation and cytotoxicity assays.J.Immunol.Methods,65,55-63(1983)。)計測各井的細胞數。以下記式(3)算出50%細胞增殖抑制活性。
100×[(T-T0 )/(C-T0 )]=50………(3)
此處T表示3日之被驗化合物添加井的計測值，C表示3日之被驗化合物非添加井的計測值，T0 表示被驗化合物添加時之初期計測值。
GI50 值小於3μM的化合物有實施例編號1~7、9、15~21、23~29、31~55、58、60~65、67~71、75、78、79、81~83、88、90~92、96~105、107、108、111~129、133~153、155之化合物，3μM以上、小於25μM的化合物有實施例編號8、10、14、56、57、59、72~74、76、77、80、84~87、89、93~95、97、109、110、130~132之化合物。
(試驗例3)活體內(in vivo )抗腫瘤效果
將調整為3~10×107 細胞/mL的0.1mL腫瘤細胞懸浮液、或細切為1邊3~5 mm之固形腫瘤移植到BALB/c裸小鼠(nude mice)(6~8週齡)的皮下，飼育至腫瘤體積超過100mm3 。進行以腫瘤體積為指標的分組，不將被驗化合物溶解於適當的載劑而使之懸浮，經口投與或腹腔內投與小鼠。投與期間則視腫瘤投與2週至4週間。以電子數位式卡尺計測經時的腫瘤長徑(mm)及短徑(mm)，使用以下所示之計算式(4)算出推定的腫瘤體積，評價判定日的腫瘤增殖抑制率(TGI%)。在被驗化合物投與期間內，進行體重測定及全身狀態的觀察，以未見到死亡、顯著體重減少或外觀上異常的投與量，表示腫瘤增殖抑制是有效的情況。
TGI(%)=(1-A/B)×100………(4)
A：化合物投與組之判定日的平均腫瘤體積(*)
B：無處置對照組之判定日的平均腫瘤體積(*)
*：以1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]算出的腫瘤體積
(產業上之可利用性)
本發明之化合物具有強力的mTOR阻害活性，由於具有優異的抗腫瘤活性，因此有用於作為醫藥，特別是抗腫瘤劑。

Claims (23)

  1. 一種下記式(I)所示之化合物或其藥理上容許的鹽， [一般式(I)中，A-(R1 )n 為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、或3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；B為3至7員之單環性之飽和或部分飽和之環狀烴基，環之構成成分可含有1或2個氧原子、硫原子、氮原子、亞磺醯基、或磺醯基；B可有相同或不同之m個R2 為取代基；R2 為存在於構成B之碳原子或氮原子上的取代基；R2 為存在於構成B之碳原子上的取代基時，其為選自由羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基，該C1-4 烷基可經1至2個C1-4 烷氧基取代、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、C1-4 烷羰基、以及-NR10a R10b 所組成 之群組之取代基；R2 為存在於構成環B之氮原子上的取代基時，R2 為選自由羥基、C1-4 烷基，該C1-4 烷基可經1至2個C1-4 烷氧基取代、C1-4 烷氧基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、C1-4 烷羰基、以及-NR10a R10b 所組成之群組之取代基；R10a 以及R10b 為相同或不同之氫原子或C1-4 烷基；m為0至3之任一之整數；Q為結合鍵或C1-4 伸烷基；R3 以及R4 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、或氰基；R5 以及R6 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、或C1-4 烷基；或R5 以及R6 成為一體形成酮基；或R5 及R6 與結合的碳原子成為一體，形成C3-8 環烷基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R3 為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、或甲基，且R4 為氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中Q為結合鍵或亞甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R5 及R6 為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中B為C3-7 環烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫 哌喃基、二烷基、哌啶基、哌基、或1,1-二氧化四氫噻哌喃基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R2 為存在於構成B之碳原子上的取代基時，R2 為羥基、鹵素原子、氰基、酮基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷磺醯基、或C1-4 烷羰基；R2 為存在於構成環B之氮原子上的取代基時，R2 為C1-4 烷基、C1-4 烷磺醯基、或C1-4 烷羰基，且m為0至2之任一之整數。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其為選自下記任一之化合物：1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、 2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇、2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇。
  8. 一種化合物，其係1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  9. 一種化合物，其係1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-酮。
  10. 一種化合物，其係6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  11. 一種化合物，其係6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  12. 一種化合物，其係1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
  13. 一種化合物，其係2,6-脫水-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇。
  14. 一種化合物，其係2,6-脫水-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-蘇-己糖醇。
  15. 一種化合物，其係2,6-脫水-1,3,4-三去氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇。
  16. 一種化合物，其係2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基}-1,3,4-三去氧-5-O-甲基-L-蘇-己糖醇。
  17. 一種化合物，其係2,6-脫水-1,3,5-三去氧-1-[6-(3,4-二 甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇。
  18. 一種化合物，其係2,6-脫水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三去氧-4-O-甲基-L-蘇-己糖醇。
  19. 一種如申請專利範圍第7至18項中任一項之化合物之藥理上容許的鹽。
  20. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分。
  21. 一種抗腫瘤劑，其含有如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分。
  22. 如申請專利範圍第21項之抗腫瘤劑，其中腫瘤為白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰臟癌、消化道間質腫瘤、肺癌、肝臓癌、間皮瘤(mesotheliom)、甲狀腺癌、腎臓癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟部肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、肌肉瘤、腎臓癌、膀胱癌、以及/或睪丸癌。
  23. 一種雷帕黴素之哺乳動物標的(mammalian target of rapamaycin(mTOR))阻害劑，其含有如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其藥理上容許的鹽為有效成分。
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