KR20220024403A - 치환된 피라졸로-피라진 및 이들의 glun2b 수용체 조절제로서의 용도 - Google Patents

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KR20220024403A
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Abstract

GluN2B 수용체 리간드로서의 치환된 피라졸로-피라진. 이러한 화합물은 GluN2B 수용체 조절, 및 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 병상, 장애 및 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.

Description

치환된 피라졸로-피라진 및 이들의 GLUN2B 수용체 조절제로서의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은, 그 내용이 본 명세서에 전체적으로 원용되어 포함된 2019년 6월 14일자로 출원된 미국 임시 출원 제62/861,681호의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 GluN2B 조절 특성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법 및 동물, 특히 인간에서 GluN2B 수용체 활성과 관련된 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 뇌에 널리 퍼져 있는 주요 흥분성 신경전달물질 중 하나이다. 흥분성 메신저로서의 이의 역할을 나타내는 최초의 징후는 글루타메이트의 정맥내 투여가 경련을 일으킨다는 것을 알아낸 1950년대이었다. 그러나, 이의 각종 수용체를 사용한 모든 글루탐산성 신경전달물질계의 검출은 다수의 길항제가 개발되거나, PCP 및 케타민의 경우와 같이 길항제로 동정된 1970년대 및 1980년대 이전에는 일어나지 않았다. 마침내, 1990년대에 분자 생물학에 의해, 글루탐산 수용체의 분류를 위한 툴(tool)이 제공되었다.
N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체는 뇌에서 흥분성 시냅스 전달을 매개하는 이온 채널형 글루타메이트 수용체의 서브타입이다. NMDA 수용체는 뇌 전체에 보편적으로 발현하며, 시냅스 가소성, 시냅스 형성, 흥분 독성, 기억 획득 및 학습에서 중요한 역할을 한다. NMDA 수용체는 정지 막전위에서 Mg2+에 의해 차단되고, 고도의 Ca2+ 투과성을 나타내며, 2개의 다른 신경전달물질인 글루타메이트 및 글리신(또는 D-세린)에 의한 동시 활성화를 필요로 한다는 점에서 다른 주요 서브타입의 이온 채널형 글루타메이트 수용체(AMPA 및 카이네이트 수용체)와는 구별된다(문헌[Traynelis SF et al., Pharmacol Rev. 2010; 62(3):405-96]). NMDA 수용체를 통한 Ca2 +의 유입에 의해, 신호전달 캐스케이드를 유발하여, 시냅스 유효성의 장기 증강(LTP)(문헌[Berberich S et al., Neuropharmacology 2007; 52(1):77-86]) 및 장기 억압(LTD)(문헌[Massey, PV et al., J Neurosci . 2004 Sep 8;24(36):7821-8])을 비롯한 다양한 형태의 시냅스 가소성에 중요한 유전자 발현을 조절한다.
대부분의 포유류 NMDA 수용체는 각각, GRIN1 유전자 및 4개의 GRIN2 유전자 중 하나에 의해 인코딩된 2개의 필수 GluN1 유닛 및 2개의 가변 GluN2 수용체 서브유닛으로 이루어진 이종사량체를 형성한다. 한쪽 또는 양쪽의 GluN2 서브유닛은 잠재적으로 GluN3A 또는 GluN3B 서브유닛으로 치환될 수 있다. GRIN1 유전자 산물은 8개의 스플라이스 변이체를 갖지만, 4개의 별개의 GluN2 서브유닛을 인코딩하는 4개의 상이한 GRIN2 유전자(GRIN2A-D)가 있다. 글리신 결합 부위는 GluN1 서브유닛 상에 존재하고, 글루타메이트 결합 부위는 GluN2 서브유닛 상에 존재한다.
GluNR2 서브유닛은 NMDA 수용체 어셈블리의 기능적 및 약리학적 특성을 결정하는데 지배적인 역할을 하며, 뇌의 다양한 영역에서 특이적인 분포를 나타낸다. 예를 들면, GluN2B 서브유닛은 성체 포유동물 뇌의 전뇌에서 주로 발현되고(문헌[Paoletti P et al., Nat Rev Neurosci. 2013; 14(6):383-400]; 문헌[Watanabe M et al., J Comp Neurol . 1993; 338(3):377-90]), 학습, 기억 처리, 기분, 주의력, 감정 및 통증 지각과 연루되어 있다(문헌[Cull-Candy S et al., Curr Opin Neurobiol. 2001; 11(3):327-35]).
GluN2B-함유 NMDA 수용체 기능을 조절하는 화합물은 양극성 장애(문헌[Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21]), 주요 우울증 장애(문헌[Miller OH et al., eLife . 2014; 3:e03581]; 문헌[Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61]), 치료-저항성 장애(문헌[Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol . 2008; 28(6):631-7]) 및 기분 장애(정신분열증(문헌[Grimwood S et al., Neuroreport . 1999;10(3):461-5]; 문헌[Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192]), 산전 및 산후 우울증, 계절성 정동 장애 등을 포함), 알츠하이머병(문헌[Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254-62]; 문헌[Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38]) 및 기타 치매(문헌[Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834-1839]), 파킨슨병(문헌[Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017-32]; 문헌[Steece-Collier K et al., Exp Neurol. 2000; 163(1):239-43]; 문헌[Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11):1388-94]), 헌팅턴 무도증(문헌[Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(7):2602-7]; 문헌[Li L et al., J Neurophysiol . 2004; 92(5):2738-46]), 다발성 경화증(문헌[Grasselli G et al., Br J Pharmacol . 2013; 168(2):502-17]; 문헌[Farjam M et al., Iran J Pharm Res. 2014; 13(2):695-705]), 인지 장애(문헌[Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets Expert Opin Ther Targets. 2014 ;18(10) :1121-30]), 두부 손상(문헌[Bullock MR et al., Ann N Y Acad Sci . 1999; 890:51-8]), 척수 손상, 뇌졸중(문헌[Yang Y et al., J Neurosurg . 2003; 98(2):397-403]), 간질(문헌[Naspolini AP et al., Epilepsy Res. 2012 Jun;100(1-2):12-9]), 운동 장애(예, 운동이상증)(문헌[Morissette M et al., Mov Disord . 2006; 21(1):9-17]), 각종 신경퇴행성 질환(예를 들어, 근위축성 측삭경화증(문헌[Fuller PI et al., Neurosci Lett . 2006; 399(1-2):157-61]) 또는 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성), 녹내장(문헌[Naskar R et al. Semin Ophthalmol . 1999 Sep;14(3):152-8]), 통증(예를 들어, 만성, 암, 수술후 및 신경병증성 통증(문헌[Wu LJ and Zhuo M, Neurotherapeutics . 2009; 6(4):693-702]), 당뇨병성 신경병증, 편두통(문헌[Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther . 2007; 321(2):564-72]), 대뇌 허혈(문헌[Yuan H et al., Neuron. 2015; 85(6):1305-18]), 뇌염(문헌[Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2 008; 7(12):1091-8.]), 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애(문헌[Won H. et al., Nature. 2 012; 486(7402):261-5]), 기억 및 학습 장애(문헌[Tang, Y. P. et al., Nature. 1999; 401(6748):63-9]), 강박 장애(문헌[Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009;172(2):136-9.]), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)(문헌[Dorval KM et al., Genes Brain Behav. 2 007; 6(5):444-52]), PTSD(문헌[Haller J et al. Behav Pharmacol. 2011;22(2):113-21]; 문헌[Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35-40]), 이명(문헌[Guitton MJ, and Dudai Y, Neural Plast. 2007; 80904]; 문헌[Hu SS et al. 2016; 273(2): 325-332]), 수면 장애(예, 기면증 또는 과도한 주간 졸림, 특허 WO 2009058261 A1), 현기증 및 눈떨림(문헌[Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005;18(1):11-4]; 문헌[Starck M et al. J Neurol . 1997 Jan;244(1):9-16]), 신경정신과적 전신 홍반성 루프스와 같은 불안 자가면역 장애(문헌[Kowal C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2 006; 103, 19854-19859]) 및 중독성 질환(예, 알코올 중독, 약물 중독)(문헌[Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2 004; 3(3):169-79.]; 문헌[Shen H et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(48):19407-12])를 포함하나 이로 제한되지는 않는 많은 신경 및 정신 장애의 치료에서 유용할 수 있다.
GluN2B의 임상적 중요성을 고려하여, GluN2B 수용체 기능을 조절하는 화합물의 동정은 신규 치료제의 개발에 대한 매력적인 수단을 나타낸다. 이러한 화합물은 본 명세서에 제공된다.
본 발명은 본 명세서에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의된 일반적인 실시형태 및 바람직한 실시형태에 관한 것이며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원(member)으로 치환된 페닐; 및
(b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(c)
Figure pct00002
(식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure pct00003
; 및
Figure pct00004
(식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
(d)
Figure pct00005
(식 중, Rd는 C1- 6알킬, 또는 C3- 6사이클로알킬임); 및
(e)
Figure pct00006
;
Figure pct00007
;
Figure pct00008
;
Figure pct00009
; 및
Figure pct00010
(식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭(prodrug), 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 의해 제공된다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 화학종으로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 포함하는, GluN2B 수용체 활성으로 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 화학적 실시형태는 GluN2B 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량에 GluN2B 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, 이러한 수용체가 대상에 존재하는 경우를 포함하여, GluN2B 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법의 추가의 실시형태가 상세한 설명에 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 대사 연구(바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구(예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 어세이를 비롯한 검출 또는 이미징 기술[예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서의 동위원소로 표지된 화합물을 연구하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 종래의 방법 및/또는 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 해소하거나 개선하거나, 이에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
한 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
[화학식 (I)]
Figure pct00011
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(c)
Figure pct00012
(식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure pct00013
; 및
Figure pct00014
(식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
(d)
Figure pct00015
(식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
(e)
Figure pct00016
;
Figure pct00017
;
Figure pct00018
;
Figure pct00019
; 및
Figure pct00020
(식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 F인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Ar1이 하나의 CH3, OCF3, 또는 CF2CH3 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Ar1이 Cl, F, CH3, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCH3, 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Ar1이 하기인 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00021
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
.
본 발명의 추가의 실시형태는 Ar1이 할로, 및 CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Ar1이
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Ar1이
Figure pct00026
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00027
인 화학식 (I)의 화합물로서; 식 중에서
Ra는 H, F, 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00030
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00031
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00036
인 화학식 (I)의 화합물로서, 식 중에서 Re는 Cl, F, OCH3, 또는 CN이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하기 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IA)]
Figure pct00037
상기 식에서,
R1은 H, 또는 F이고;
Ar1은 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
Ra는 H, 할로, 또는 C1-6알킬임.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 H인 화학식 (IA)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하기 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IB)]
Figure pct00038
상기 식에서,
R1은 H, 또는 F이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐; 또는
(b) CF3로 치환된 티에닐임.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 H인 화학식 (IB)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다.
[표 1]
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
본 발명의 추가 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논; 및
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 약제학적 조성물로서,
(A) 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00042
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(C)
Figure pct00043
(식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure pct00044
; 및
Figure pct00045
(식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
(d)
Figure pct00046
(식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
(e)
Figure pct00047
;
Figure pct00048
;
Figure pct00049
;
Figure pct00050
; 및
Figure pct00051
(식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 화학식 (IB)의 화합물, 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 표 1의 화합물, 및 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 1의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00052
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(c)
Figure pct00053
(식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure pct00054
; 및
Figure pct00055
(식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
(d)
Figure pct00056
(식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
(e)
Figure pct00057
;
Figure pct00058
;
Figure pct00059
;
Figure pct00060
; 및
Figure pct00061
(식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명의 추가의 실시형태는 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변이체 및 모든 상술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 (1) 기분장애 및 기분정동장애; (2) 불안장애를 포함한 신경증성, 스트레스 관련 및 신체형 장애; (3) 심리적 발달장애; (4) 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군(behavioral syndromes associated with physiological disturbances and physical factors); (5) 추체외로 및 운동장애; (6) 우발적 및 발작적 장애, 간질; (7) 통증; (8) 신경변성 형태; (9) 급성 및 만성 뇌혈관질환; 및 뇌혈관질환의 임의의 후유증을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경 및 정신 장애로부터 선택된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애의 예로는 우울증, 경조증, 조증 및 혼합형 양극성 장애 I형; 양극성 장애 II형; 우울장애, 예컨대 일회성 우울삽화 또는 재발성 주요 우울장애, 경도 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 발병 우울장애, 정신병적 증상을 동반한 우울장애; 지속성 기분장애, 예컨대 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경증성, 스트레스 관련 및 신체형 장애에 속하는 장애의 예로는 불안장애, 범불안장애, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황장애, 특정 공포증, 사회불안장애, 만성 불안장애; 강박장애; 심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애 (PTSD); 기타 신경증성 장애, 예컨대 이인증-비현실감 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 심리적 발달장애의 예로는 아스퍼거 증후군 (Asperger's syndrome) 및 레트 증후군 (Rett's syndrome), 자폐성 장애, 소아 자폐증 및 정신지체 및 상동적 운동을 수반한 과활동성장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 전반적 발달장애, 특정 운동기능 발달장애, 특정 학업기술 발달장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군의 예로는 출산 후(산후) 및 출산 전 우울증을 포함하나 이에 한정되지 않는 출산과 관련된 정신 및 행동장애; 신경성 식욕부진, 신경성 과식증, 이식증 및 폭식 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 섭식 장애를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 추체외로 및 운동장애의 예로는 파킨슨병; 이차 파킨슨증, 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 루이소체병; 기저핵의 퇴행성 질환; 떨림, 본태성 떨림 및 약물-유발 떨림, 간대성 근경련증, 무도병 및 약물-유발 무도병, 약물-유발 틱, 구조적 기원 틱, 약물-유발 급성 근긴장이상, 약물-유발 지연성 운동이상, L-도파-유발 운동이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 기타 추체외로 및 운동 장애; 신경이완제 악성 증후군(NMS), 신경이완제 유발 파킨슨증, 신경이완제-유발 조기 발병 또는 급성 운동이상, 신경이완제 유발 급성 근긴장이상, 신경이완제-유발 급성 좌불안석증, 신경이완제-유발 지연성 운동이상, 신경이완제-유발 떨림을 포함하나, 이에 한정되지 않는 신경이완제-유발 운동 장애; 하지 불안 증후군, 근육강직 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기저핵의 기능부전 및/또는 변성을 동반한 운동장애의 추가의 예로는 국소성(focal) 근육긴장이상, 다소성(multiple-focal) 또는 분절성(segmental) 근육긴장이상, 염전성(torsion) 근육긴장이상, 반구성, 전신성(generalised) 및 지발성 근육긴장이상(정신약리학적 약물에 의해 유발됨)을 포함하나 이에 한정되지 않는 근육긴장이상을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 국소성 근육긴장이상은 경부 근육긴장이상(사경), 안검 경련(눈꺼풀 경련), 사지 근육긴장이상(서경과 같은 사지의 경련), 구강하악(oromandibular) 근육긴장이상 및 경련성 발성장애(성대 경련)를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 우발적 및 발작적 장애의 예로는 국소발병의 발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 특발성 간질 및 간질 증후군, 단순부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 복합부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 전신성 특발성 간질 및 간질 증후군(영아기 마이오클로누스 간질, 신생아 경련(가족성), 소아기 압상스 간질(피크노렙시), 각성시 대발작을 동반한 간질, 압상스 간질, 마이오클로누스 간질(충동성 소발작) 및 비특이성 무긴장성, 간대성, 마이오클로누스, 긴장성, 강직 간대성 간질발작을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 포함한 간질을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 간질의 추가 예로는 마이오클로누스 압상스를 동반한 간질, 마이오클로누스-기립불능 발작, 영아연축, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 살람발작(Salaam attacks), 증상성 조기 마이오클로누스 뇌병증, 웨스트 증후군(West's syndrome), 소발작 및 대발작; 간질지속증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
통증의 예로는 심리적 요인과 관련된 통증 장애, 예컨대 지속성 신체형 장애; 급성, 만성 및 만성 난치성 통증, 두통; 등통증, 치통, 복통, 요통, 관절통을 포함하나 이에 한정되지 않는 생리적 과정 및 신체 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 류머티즘, 근육통, 신경통 및 섬유근육통을 포함하나 이에 한정되지 않는 근골격계 및 결합조직 질환과 관련된 급성 및 만성 통증; 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 통증을 동반한 환상지 증후군, 손목 터널 증후군, 좌골신경의 병변, 당뇨병성 단일신경병증 등의 신경, 신경근 및 신경총 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 유전성 및 특발성 신경병증, 염증성 다발신경병증, 약물, 알코올 또는 독성물질에 의한 다발신경병증, 신생물성 질환에서의 다발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증 등의 다발신경병증 및 말초신경계통의 기타 장애와 관련된 급성 및 만성 통증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
신경변성 형태를 포함하는 질환의 예로는 급성 신경변성, 예컨대 두개내 뇌손상, 예컨대 뇌졸중, 미만성 및 국소성 뇌손상, 경막외, 경막하 및 지주막하 출혈, 및 만성 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 ALS를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
뇌혈관질환의 예로는 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 기타 비외상성 두개내 출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌경색을 유발하지 않는 뇌전동맥 및 대뇌동맥의 폐색 및 협착, 대뇌동맥의 박리, 뇌동맥류(cerebral aneurysm), 대뇌 죽상경화증, 진행성 혈관성 백질뇌증, 고혈압성 뇌증, 두개내 정맥계통의 비화농성 혈전증, 뇌동맥염, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌혈관질환의 후유증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 질환을 예방하는데 효과적인데, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병적 측면 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 사람의 질환, 상태 또는 장애를 예방하는데 효과적이다.
본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 완전하게 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 개방적이고 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me, 기호 "/"에 의해 구조적으로 도시될 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-6알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-6알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "퍼할로알킬" 또는 "할로알킬"은, 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "C1-3퍼할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 3개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "C1-6퍼할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "퍼할로알킬", "할로알킬" 기의 예로는 트리플루오로메틸(CF3), 디플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3), 모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트리플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트리플루오로메틸에틸(CF(CF3)2), 클로로프로필(CH2CH2CH2Cl), 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 지칭한다. (아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨.)
용어 "페닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00062
.
용어 "티에닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00063
.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클 당 3 내지 9개의 고리 원자를 가진, 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 헤테로사이클(탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 말한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00064
Figure pct00065
및
Figure pct00066
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이들 정의된 용어의 범위내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
"헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분 포화되고, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 7개의 고리 원자를 고리 구조 당 가진 모노사이클릭, 바이사이클릭 (융합 또는 스피로사이클릭) 고리 구조를 지칭한다. 이러한 고리 구조는 황 고리 구성원 상에 2개 이하의 옥소기를 임의로 포함할 수 있다. 적절히 결합된 부분 형태의 예시적인 실체에는 하기가 포함된다:
Figure pct00067
Figure pct00068
, 및
Figure pct00069
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 말한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00070
및
Figure pct00071
용어 "피리디닐" 또는 "피리딜"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00072
피리디닐 또는 피리딜 부분은 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "아제티디닐"은 1개의 고리 질소를 갖는 4원 헤테로사이클로알킬 부분을 나타낸다. 아제티디닐 부분이 치환기인 경우, 그것은, 허용된다면, 임의의 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 부착될 수 있다.
용어 "모르폴리닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00073
모르폴리닐 부분이 치환기인 경우, 그것은, 허용된다면, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-위치 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다. 특정 부분 또는 기가 임의의 특정 치환기로 임의로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 부분 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 당업계에서 이해되는 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어 완전히 치환된 페닐기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 2개의 "오르토(o)" 위치, 2개의 "메타(m)" 위치 및 상기 부착점의 맞은편의 1개의 "파라(p)" 위치에 치환기를 갖는다. 페닐 고리 상의 치환기의 위치를 보다 명확히 하기 위해, 2개의 상이한 오르토 위치는 하기에 예시된 바와 같이, 오르토 및 오르토'로, 2개의 상이한 메타 위치는 메타 및 메타'로 표시될 것이다.
Figure pct00074
피리딜기 상의 치환기를 언급하는 경우, 용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 피리딜 고리의 부착점에 대한 치환기의 배치를 의미한다. 예를 들어, 하기 구조는 오르토 위치의 X1 치환기, 메타 위치의 X2 치환기 및 파라 위치의 X3 치환기를 갖는 3-피리딜로 표현된다:
Figure pct00075
.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학량론적 조건 하에서 얻을 수 있는 실체의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 말한다. 백분율로 주어진 농도는 별도의 지시가 없는 한, 질량비를 나타낸다.
용어 "완충" 용액 또는 "완충액"은 이들의 표준 의미에 따라 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 완충 용액은 배지의 pH를 조절하는데 사용되며, 이들의 선택, 사용 및 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 완충 용액 및 완충액 성분의 농도가 완충액의 pH와 어떤 관련이 있는지 기술하는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참조한다. 예를 들어, 완충 용액은 용액의 pH를 약 7.5로 유지하도록 MgSO4 및 NaHCO3를 10:1 w/w 비율로 용액에 첨가하여 얻어진다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변이체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되고, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R- 및 S- 순위 결정 규칙(R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"호변 이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 말한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변 이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정예는 절대 거울상 이성질체로 도시된 화학 구조를 포함하고 있으나, 미지의 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 (enantiopure) 물질을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 경우에, (R*) 또는 (S*)는 대응하는 입체 중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않음을 나타내도록 화합물명에 사용된다. 따라서, (R*)로 나타낸 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 화합물을 의미한다. 절대 입체화학이 확인된 경우, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명된다.
기호
Figure pct00076
및
Figure pct00077
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure pct00078
및
Figure pct00079
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도)을 의미하도록 의도된다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 특정 화합물, 또는 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매와의, 용액에서의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물, 또는 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 특정 결정질 형태는 공결정(co-crystal)으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태로서 얻어졌다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 사실상 입방체이었다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 결정질 형태로서 얻어졌다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체로서, 또는 비결정질 형태로서 몇몇 다형체 중 하나로 얻어졌다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 용액 중에서 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체로 전환된다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO- (sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 이들 용어의 기지의 확립된 의미에서의 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은 어떠한 경우에도 당업자라면 그렇게 이해하는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C를 이용함), 반응 동력학적 연구(예를 들어, 중수소(즉, D 또는 2H); 또는 삼중수소(즉, T 또는 3H)를 이용함), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상화 기술[예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)]에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 위해 용이하게 입수할 수 있는 동위원소로 표지된 시약을 이용함으로써 후술하는 반응 도식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
지정 및 명명법에 관한 상술한 해석상의 고려사항에 따르면, 본 명세서에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 서브세트의 가능한 모든 하나하나의 실시형태에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예 가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예 가 S1이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고 S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S4인 선택; 및 그러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시형태를 말한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 관하여 본 명세서에 제공된 전술한 관행은, 적용가능한 경우에 R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Ar1, PG 및 Hal, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환기에 대해 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 관하여 본 명세서에 제공된 전술한 관행은, 적용가능한 경우에 R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Ar1, PG 및 Hal, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
j > i인 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시형태를 말하고자 한다. 예로서, 용어 "C1-6"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시형태, 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시형태 및 4개의 탄소 구성원(C4)을 갖는 실시형태를 나타낸다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄 또는 분지쇄에 관계없이, 쇄의 탄소 구성원의 총수 N이 n ≤ N ≤ m (m > n)을 충족시키는 지방족 쇄를 의미한다. 본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환기를 말하며, 이는 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환기를 말한다.
본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물, 바람직하게는 상술한 것들 및 본 명세서에 예시된 특이적 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 염을 사용하는 치료 방법을 또한 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물, 특히 인간에 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 대응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적절한 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))에 의해 나타내어지는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그것은 모 화합물의 원하는 약리 활성을 지녀야 한다. 통상 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72], 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]를 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 둘 다의 유형의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 및 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 이러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 지정된 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상에게 투여된 후에 가용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건하에(예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 프럭드럭이 화학식 (I)의 화합물로 전환됨), 생체내에서 그 화합물을 생성한다. "약제학적으로 허용가능한 프로드럭"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
예시적인 프로드럭에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록실기, 또는 카르복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄를 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 통상 3 문자 기호(three letter symbol)로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
예를 들어, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 구조의 유리 카르복실기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써, 추가의 프로드럭 유형이 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 일차 C1-6알킬 아민 및 이차 디(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이차 아민에는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1-3알킬 일차 아민 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 프로드럭은 또한 문헌[Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 개요된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 사용하여 유리 하이드록시기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 유도체가 또한 프로드럭을 생성할 수 있다. 하이드록시기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 프로드럭을 제공할 수 있다. 아실기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 프로드럭을 생성하기에 유용하다. 이러한 유형의 프로드럭은 문헌[Robinson et al., J Med Chem . 1996, 39 (1), 10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 프로드럭의 부분은 모두 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이며, 이는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 화학식 (I) (및 해당하는 경우, 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 체내 대사산물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 약제학적으로 활성인 대사산물은 본 발명의 방법에서 GluN2B 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서의 화합물은 길항제, 작용제 또는 역작용제로서 작용할 수 있다. 용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, 여기서 "저해제"는 GluN2B 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 GluN2B 수용체의 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 GluN2B 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 말한다. 치료는 GluN2B 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 그러한 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 회복시키거나, 개선시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나, 중증도를 저하시키거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 말한다.
따라서, 본 발명은 우울증, 경조증, 조증 및 혼합형 양극성 장애 I형; 양극성 장애 II형; 우울장애, 예컨대 일회성 우울삽화 또는 재발성 주요 우울장애, 경도 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 발병 우울장애, 파괴적 기분조절 곤란 장애, 정신병적 증상을 동반한 우울장애; 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애와 같은 지속성 기분장애; 불안장애, 범불안장애, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황장애, 특정 공포증, 사회불안장애, 만성 불안장애; 강박장애; 심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애(PTSD); 기타 신경증성 장애, 예컨대 이인증-비현실감 증후군; 아스퍼거 증후군 및 레트 증후군, 자폐성 장애, 소아 자폐증 및 정신지체 및 상동적 운동을 수반한 과활동성장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 전반적 발달장애, 특정 운동기능 발달장애, 특정 학업기술 발달장애; 출산 후(산후) 및 출산 전 우울증; 신경성 식욕부진, 신경성 과식증, 이식증 및 폭식 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 섭식장애; 파킨슨병; 이차 파킨슨증, 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 루이소체병; 기저핵의 퇴행성 질환; 떨림, 본태성 떨림 및 약물-유발 떨림, 간대성 근경련증, 무도병 및 약물-유발 무도병, 약물-유발 틱, 구조적 기원 틱, 약물-유발 급성 근긴장이상, 약물-유발 지연성 운동이상, L-도파-유발 운동이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 기타 추체외로 및 운동 장애; 신경이완제 악성 증후군(NMS), 신경이완제 유발 파킨슨증, 신경이완제-유발 조기 발병 또는 급성 운동이상, 신경이완제 유발 급성 근긴장이상, 신경이완제-유발 급성 좌불안석증, 신경이완제-유발 지연성 운동이상, 신경이완제-유발 떨림을 포함하나, 이에 한정되지 않는 신경이완제-유발 운동 장애; 하지 불안 증후군, 근육강직 증후군; 국소성 근육긴장이상, 다소성 또는 분절성 근육긴장이상, 염전성 근육긴장이상, 반구성, 전신성 및 지발성 근육긴장이상(정신약리학적 약물에 의해 유발됨)을 포함하나 이에 한정되지 않는 근육긴장이상과 같은 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 상태로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 국소성 근육긴장이상은 경부 근육긴장이상(사경), 안검 경련(눈꺼풀 경련), 사지 근육긴장이상(서경과 같은 사지의 경련), 구강하악 근육긴장이상 및 경련성 발성장애(성대 경련); 국소발병의 발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 특발성 간질 및 간질 증후군, 단순부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 복합부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 전신성 특발성 간질 및 간질 증후군(영아기 마이오클로누스 간질, 신생아 경련(가족성), 소아기 압상스 간질(피크노렙시), 각성시 대발작을 동반한 간질, 압상스 간질, 마이오클로누스 간질(충동성 소발작) 및 비특이성 무긴장성, 간대성, 마이오클로누스, 긴장성, 강직 간대성 간질발작을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 포함한 간질; 마이오클로누스 압상스를 동반한 간질, 마이오클로누스-기립불능 발작, 영아연축, 레녹스-가스토 증후군, 살람발작, 증상성 조기 마이오클로누스 뇌병증, 웨스트 증후군, 소발작 및 대발작; 간질지속증; 지속성 신체형 장애; 급성, 만성 및 만성 난치성 통증, 두통; 등통증, 치통, 복통, 요통, 관절통을 포함하나 이에 한정되지 않는 생리적 과정 및 신체 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 류머티즘, 근육통, 신경통 및 섬유근육통을 포함하나 이에 한정되지 않는 근골격계 및 결합조직 질환과 관련된 급성 및 만성 통증; 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 통증을 동반한 환상지 증후군, 손목 터널 증후군, 좌골신경의 병변, 당뇨병성 단일신경병증 등의 신경, 신경근 및 신경총 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 유전성 및 특발성 신경병증, 염증성 다발신경병증, 약물, 알코올 또는 독성물질에 의한 다발신경병증, 신생물성 질환에서의 다발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증 등의 다발신경병증 및 말초신경계통의 기타 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 및 급성 신경변성, 예컨대 두개내 뇌손상, 예컨대 뇌졸중, 미만성 및 국소성 뇌손상, 경막외, 경막하 및 지주막하 출혈, 및 만성 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 ALS; 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 기타 비외상성 두개내 출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌경색을 유발하지 않는 뇌전동맥 및 대뇌동맥의 폐색 및 협착, 대뇌동맥의 박리, 뇌동맥류, 대뇌 죽상경화증, 진행성 혈관성 백질뇌증, 고혈압성 뇌증, 두개내 정맥계통의 비화농성 혈전증, 뇌동맥염, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌혈관질환의 후유증; 녹내장 및 기타 신경병증; 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매 및 HIV 치매; 현기증 및 안진; 이명; 신경정신학적 전신성 홍반성 루푸스; 파괴적 기분조절 곤란 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 및 수면-각성 장애를 포함한다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제의 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상의 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
환자의 질환, 장애, 또한 상태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 활성제는 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 표 1의 화합물의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 약제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 GluN2B 활성에 의해 매개되는 상태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예를 들어, 특정 상태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 또 다른 GluN2B 조절제 또는 화합물이다. 배합은 효능을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명의 활성제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 활성제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제제화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 활성제의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 약제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 예시적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 디스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 디-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성 제제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사용 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비 농축물(pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/min인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 적절하게 보호되거나 보호되지 않고서 최종적으로 원하는 치환기를 반응 도식을 통해 이동시켜, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.
[표 2]
Figure pct00080
Figure pct00081
*(문헌[Collingridge, G.L, et al, Neuropharmacology, 2009, 56, 2-5])
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
[반응 도식 1]
Figure pct00082
반응 도식 1에 따라, 화학식 (II)의 화합물을 당업자에게 알려진 팔라듐 촉매화 보릴화 조건을 활용하여 보릴화시켜 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, Hal이 Cl, 또는 F이고, Rf는 CF2H, OCF2H, 또는 CF2CH3인 화학식 (II)의 화합물을; 보릴화 시약, 예컨대 4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-옥타메틸-2,2′-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (비스(피나콜라토)디보론), 등; 아세트산칼륨; 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)-CH2Cl2, 등과; 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1,4-디옥산, 또는 그 혼합물에서; 23 내지 90℃범위의 온도에서; 약 1 내지 4시간의 기간 동안 반응시켜, 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
[반응 도식 2]
Figure pct00083
반응 도식 2에 따라, 시판 중이거나 합성으로 접근가능한 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진을 확립된 방법론을 활용하여 카바메이트 보호기로 보호한다. 예를 들어, 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC-무수물)과, 실온에서 약 4 내지 7 시간의 기간 동안 반응시켜, tert-부틸 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트를 제공한다. tert-부틸 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트를 금속-매개 교차 커플링 반응에서 반응시켜, PG는 BOC이고, Ar1는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 기인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, tert-부틸 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트를, 시판중 또는 합성으로 접근가능한 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등과, 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (Pd(PPh3)4), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf)), 등의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, DMF, 물, 또는 그 혼합물 중에서 60 내지 110℃ 범위의 온도에서, 약 16시간의 기간 동안 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 화학식 (IV)의 화합물 상 BOC 보호기의 절단은 당업자에게 공지되어 있는 절차에 따라 그리고 확립된 방법론을 활용하여 달성된다. 예를 들어, TFA/CH2Cl2, HCl/디옥산 등과 같은 산성 조건 하에서, R1이 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
화학식 (V)의 화합물은 당업자에게 공지된 할로겐화 조건 하에서 제조된다. 예를 들어, 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진을, 친전자성 불소 공급원, 예컨대 N-플루오로벤젠설폰이미드 (NFSI), N-플루오로-o-벤젠디설폰이미드(NFOBS), 또는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (Selectflor®), 바람직하게는 Selectflor®를; 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 (ACN), 등; 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 이용하여 불소화하여; R1은 F인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
[반응 도식 3]
Figure pct00084
반응 도식 3에 따라, Hal은 Cl 또는 Br인 화학식 (VI)의 2-할로아세틸 클로라이드, 예컨대 2-클로로아세틸 클로라이드, 2-브로모아세틸 클로라이드 등을; Ra는 H, 할로, 또는 C1-6알킬인 화학식 (VII)의 시판중이거나 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 아제티딘; 또는 화학식 (IX)의 적합하게 치환된 헤테로사이클로알킬아민, 예컨대 모르폴린; 또는 Rd는 C3-6사이클로알킬 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬이고, Re는 H 또는 CH3인 화학식 (XI)의 적합하게 치환된 아민과; 트리에틸아민(TEA) 또는 중탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에서; 아세토니트릴(ACN) 또는 디클로로메탄(DCM)과 같은 용매 중; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 반응시켜; 화학식 (VIII), 화학식 (X) 및 화학식 (XII)의 화합물을 제공한다.
[반응 도식 4]
Figure pct00085
반응 도식 4에 따라, R1이 H 또는 F인 화학식 (V)의 화합물을, Hal이 Br 또는 Cl인 화학식 (VIII), (X), (XII), 또는 (XIII)의 화합물과 같은 적합한 알킬화제로, 염기, 예컨대 NaH, K2CO3, Na2CO3, TEA, Cs2CO3 등을, 적합한 용매, 예컨대 DMF, ACN, DCM 등에서; 0 내지 85℃ 범위의 온도에서 이용하여 알킬화시켜; 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응 도식 5]
Figure pct00086
반응 도식 5에 따라, R1이 H 또는 F인 화학식 (XIV)의 화합물을, HAL이 Br 또는 Cl인 화학식 (VIII), (X), (XII), 또는 (XIII)의 합성적으로 접근가능하거나 상업적으로 입수가능한 화합물로; 상기 기재된 조건을 활용하여 알킬화하여 화학식 (XV)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XV)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등으로 금속-매개 교차-커플링 반응에서; 상술한 조건을 이용하여 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응 도식 6]
Figure pct00087
반응 도식 6에 따라, R1이 H 또는 F이고, Ar1는 청구항 1에 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을; 친전자체, 예컨대 에틸 2-브로모아세테이트, tert-부틸 2-브로모아세테이트 등; 염기, 예컨대 NaH, Cs2CO3, 등으로; DMF 등과 같은 적합한 용매 중에; 0℃ 내지 실온의 온도에서; 알킬화하여, 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XVII)의 화합물을, R1이 H 또는 F인 화학식 (XVI)의 화합물로부터 두 단계로 제조한다. 제1 단계에서, 화학식 (XVI)의 화합물을 상술된 조건을 활용하여 알킬화하고; 상술된 조건을 활용하여 적합하게 치환된 페닐 또는 티에닐 보론산 또는 보로네이트 에스테르로 금속 매개된 교차 커플링 반응으로 후속 커플링 반응하여 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
alkyl이 C1-6알킬인 화학식 (XVIII)의 에스테르의 비누화는 염기성 조건, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH 등 하에서, 메탄올(MeOH), THF, 물 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 달성되어, 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (XVII)의 에스테르의 산성 가수분해는 6N 수성 HCl 등과 같은 산성 용매를 이용하여, 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서 달성되어 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다.
특정 경우에, 제자리에서(in situ) 에스테르 가수분해가 개별 에스테르 (XVII)의 단리 없이 발생하여 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
[반응 도식 7]
Figure pct00088
반응 도식 7에 따라, R1이 H 또는 F이고, Ar1은 적절히 치환된 페닐 또는 티에닐인 화학식 (XVIII)의 화합물을, 화학식 (XIX)의 아민 화합물, 모르폴린 또는 화학식 (XX)의 화합물과, 당업자에게 익히 공지된 커플링 반응과 같은 기술을 이용한 통상의 아미드 결합-형성 반응(예컨대, HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), BOP(벤조트리아졸- 1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 또는 산의 산 클로라이드로의 전환)으로 반응시킨다. 예를 들어, 모르폴린, 화학식 (XIX)의 적절히 치환된 아제티딘, 또는 화학식 (XX)의 아민(여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같음)의; 화학식 (XVIII)의 산 화합물과의 반응으로, 여기서, 산은 적절한 활성화 시약, 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC, EDAC 또는 EDCI)로 선택적으로는 하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및/또는 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘(DMAP); 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP®); 적절한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 또 다른 적합한 커플링제, 예컨대 N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 (T3P®) 등의 존재 하에서 활성화된다. 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 선택적으로 N-메틸모르폴린, N-에틸디이소프로필아민(DIEA, DIPEA), 또는 트리에틸아민(TEA)과 같은 3차 아민의 존재 하에 DCM, THF, DMF 등과 같은 적합한 용매 중에 커플링 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 얻는다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 결정 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시형태를 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축하는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축하였다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 Biotage 이니시에이터(Initiator) 또는 CEM(마이크로웨이브 리액터(Microwave Reactor)) Discover 계기에서 행하였다.
연속류(continuous flow) 조건 하에 수행된 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 흐른다"는 것은, 달리 지시하지 않는 한, 1/16" PTFE 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기(Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com))에 직렬 연결된 Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump의 사용을 말한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 행하였다:
방법 A. Xterra 분취용(Prep) RP18 컬럼(5 μM, 30 x 100 또는 50 x 150 mm) 또는 XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 30 x 100 또는 50 x 150 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트(gradient), 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 40 또는 80 mL/min의 유량을 사용한 Agilent HPLC;
또는
방법 B. Inertsil ODS-3 컬럼(3 μm, 30 x 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN(모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 Shimadzu LC-8A 시리즈 HPLC;
또는
방법 C. XBridge C18 OBD 컬럼(5 μm, 50 x 100 mm), H2O 중의 5% ACN(모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 Shimadzu LC-8A 시리즈 HPLC;
또는
방법 D. XBridge C18 컬럼(5μm, 100 x 50 mm), 80 mL/min의 유량에서의 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 Gilson HPLC.
방법 E. 30 mL/min의 유량으로 16분 또는 18분간에 걸친 0.1% NH4OH과 10 mM 수성 (NH4)HCO3 중 0 내지 90% MeCN:10 mM (NH4)HCO3 (9:1)의 이동상 및 Gemini-NX C18 컬럼(5 μM, 30 x 100 mm)을 이용한 수동 Rheodyne 3725i 샘플러가 장착된 Wufeng LC100.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 Jasco 분취용 SFC 시스템, APS 1010 시스템(Berger instruments) 또는 SFC-PICLAB-PREP 200(프랑스 아비뇽 소재의 PIC SOLUTION) 중 하나에서 행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/min 범위의 유량으로 100 내지 150 바에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(매사추세츠주 캠브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
실시예
중간체 1: 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00089
단계 A: 6- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-b]피라진. 3,5-디클로로피라진-2-카르브알데히드(1.0 g, 5.65 mmol)의 이소프로필 알코올(24 mL) 중의 용액을, 하이드라진 하이드레이트(0.95 mL, 10.52 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 마이크로파에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 이어서 0.25 M HCl (100 mL)의 용액을 첨가하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용액을 Celite®의 층을 통해 여과하고, 10% IPA/H2O 혼합물로 헹구었다. 여과물을 CHCl3 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하여, 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(481 mg, 55%)을 수득하였다. MS (ESI): C5H3ClN4에 대한 질량 계산치, 154.0; m/z 실측치, 155.0 [M+H]+.
단계 B: 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진. 질소 분위기 하, 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(0.410 g, 2.65 mmol) 및 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산물, 127 mg, 3.18 mmol)의 DMF(25 mL) 중 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 (2-클로로메톡시에틸)트리메틸실란 (SEM-클로라이드) (0.516 mL, 2.92 mmol)로 충전하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭(quenching)하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헥산 중 0-20% EtOAc)로, 표제 화합물(653.7 mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI): C11H17ClN4OSi에 대한 질량 계산치, 284.1; m/z 실측치, 285.1 [M+H]+.
중간체 2: 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00090
단계 A: 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진. 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 1, 100 mg, 0.351 mmol), 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(중간체 14, 115 mg, 0.421 mmol), Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0.046 mmol), 및 탄산나트륨(112 mg, 1.05 mmol)을 바이알에서 물(0.5 mL) 및 ACN(5 mL)의 혼합물에서 현탁하였다. 혼합물을 N2로 간략히 퍼징한 다음 80℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헥산 중 0-50% EtOAc)로, 표제 화합물(120 mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI): C18H21F3N4OSi에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.0 [M+H]+.
단계 B: 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진. 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(120 mg, 0.304 mmol)의 THF(25 mL) 중 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(0.761 mL, THF 중 1M, 0.761 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 조물질(crude material)을 정제하여(FCC, SiO2, 헥산 중 0-70% EtOAc) 표제 화합물(70 mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI): C18H7F3N4에 대한 질량 계산치, 264.1; m/z 실측치, 265.0 [M+H]+.
중간체 3: 2-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드.
Figure pct00091
질소 분위기 하, 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (100 mg, 0.647 mmol) 및 K2CO3 (107 mg, 0.776 mmol)의 DMF (3 mL) 중 현탁물을 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (72 μL, 0.712 mmol)로 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헥산 중 0-100% EtOAc)로, 표제 화합물(47.2 mg, 30%)을 수득하였다. MS (ESI): C9H10ClN5O에 대한 질량 계산치, 239.1; m/z 실측치, 240.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
중간체 4: 6-클로로-1-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00092
질소 분위기 하, 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(50 mg, 0.324 mmol) 및 Cs2CO3(316 mg, 0.970 mmol)의 DMF(1 mL) 중 현탁물을 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 HCl(65 mg, 0.357 mmol)로 충전하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중 0-100% EtOAc) 표제 화합물 (47 mg, 54%)을 수득하였다. MS (ESI): C11H7FN5에 대한 질량 계산치, 263.0; m/z 실측치, 264.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.47 - 8.44 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 5.79 (s, 2H).
중간체 5: 2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00093
클로로아세틸 클로라이드(0.785 mL, 9.86 mmol) 및 중탄산나트륨(2.22 g, 26.43 mmol)의 DCM(20 mL) 중 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 3-플루오로아제티딘 HCl(1 g, 8.97 mmol)로 충전하고, 하룻밤 실온으로 가온하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 담황색 액체를 수득하였다. 조 샘플을 추가의 정제 없이 이용하였다 (1.34 g, 99%). MS (ESI): C5H7ClFNO에 대한 질량 계산치, 151.0; m/z 실측치, 152.1 [M+H]+.
중간체 6: 2-클로로-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00094
표제 화합물을, 중간체 5와 유사한 방식으로 하되 3-메틸아제티딘 HCl로 3-플루오로아제티딘 HCl 대신 대체하여 제조하였다. MS (ESI): C6H10ClNO에 대한 질량 계산치, 147.1; m/z 실측치, 148.1.
중간체 7: 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00095
6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(230 mg, 0.871 mmol)의 ACN(4.4 mL) 중 용액을 Selectflor®로 세번의 첨가로 60시간 동안 충전하고, 각 첨가 후 90℃에서 교반하였다. 첫 번째 첨가는 (463 mg, 1.307 mmol)였고, 20시간 후 Selectflor® (154 mg, 0.435 mmol)의 두 번째 첨가를 첨가하고, 가열을 계속하였다. 20시간 후, Selectflor® (154 mg, 0.435 mmol)의 마지막 첨가를 첨가하고, 마지막 20시간 동안 가열을 계속하였다. 완료된 반응물을 물(15 mL)에 붓고, EtOAc (3 X 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 조물질을 정제하여(FCC, SiO2, 10-50% EtOAc/헵탄 10% MeOH/EtOAc) 표제 화합물(49 mg, 20%)을 수득하였다. MS (ESI): C12H6F4N4에 대한 질량 계산치, 282.1; m/z 실측치, 283.0 [M+H]+.
중간체 8: 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00096
표제 화합물을, 중간체 2와 유사한 방식으로 하되 2-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 단계 A에서 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C12H7F3N4O에 대한 질량 계산치, 280.1; m/z 실측치, 281.1 [M+H]+.
중간체 9: 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00097
표제 화합물을, 중간체 2와 유사한 방식으로 하되, 2-(3-(디플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란으로, 단계 A에서 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 대신 대체하여 제조하였다. MS (ESI): C12H7ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 296.0; m/z 실측치, 297.0 [M+H]+.
중간체 10: 6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00098
표제 화합물을, 중간체 2와 유사한 방식으로 하되, 2-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 단계 A에서 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C13H9ClF2N4에 대한 질량 계산치, 294.0; m/z 실측치, 295.0 [M+H]+.
중간체 11: 6-(4-플루오로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00099
표제 화합물을, 중간체 2와 유사한 방식으로 하되, 2-(4-플루오로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 단계 A에서 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C13H9F3N4에 대한 질량 계산치, 278.1; m/z 실측치, 279.1 [M+H]+.
중간체 12: 2-(6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00100
단계 A: 에틸 2-(6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트. 표제 화합물을, 중간체 1, 단계 B와 유사한 방식으로 하되, 6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 10)을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 대신 이용하고 에틸 2-클로로아세테이트를 SEM-클로라이드 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H14ClF2N4O2에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+.
단계 B: 2-(6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
에틸 2-(6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트 (41 mg, 0.107 mmol)의 THF/EtOH/H2O (1:1:1, 6 mL) 중 용액을 LiOH (10 mg, 0.429 mmol)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 완료된 반응물을 농축하고, 수중에서 재현탁하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc (3 X 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물(37 mg, 98%)을 수득하였다. MS (ESI): C15H11ClF2N4O2에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+.
중간체 13: 2-(6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00101
단계 A: 에틸 2-(6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)아세테이트. 표제 화합물을, 중간체 1, 단계 B와 유사한 방식으로 하되, 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 8)을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 대신 이용하고 에틸 2-클로로아세테이트를 SEM-클로라이드 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N4O3에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+.
단계 B: 2-(6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
표제 화합물을, 중간체 12, 단계 B와 유사한 방식으로 하되 에틸 2-(6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)아세테이트를 에틸 2-(6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C14H9F3N4O3에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치, 339.1.1 [M+H]+.
중간체 14: 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란.
Figure pct00102
4-브로모-2-(디플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 (20 g, 88.9 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (24.8 g, 97.8 mmol), 칼륨 아세테이트 (26.2 g, 267 mmol), 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (3.12 g, 4.44 mmol)의 1,4-디옥산 (400 mL) 중 용액을 N2로 퍼징하고, 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, Celite®을 통해 여과하고, EtOAc 로 헹구었다. 여과물을 물 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 투명한 오일(22.1 g, 81.0 mmol, 91%)을 수득하였고, 이는 정치 시 고형화되었다. MS (ESI): C13H16BF3O2에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치, 273.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 1.35 (s, 12H).
중간체 15: 2-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란.
Figure pct00103
중간체 14에 따르되, 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)-1-플루오로벤젠을 4-브로모-2-(디플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C13H16BF3O3에 대한 질량 계산치, 288.1; m/z 실측치, 289.0 [M+H]+.
중간체 16: 2-(3-(디플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
Figure pct00104
중간체 14에 따르되, 4-브로모-1-클로로-2-(디플루오로메톡시)벤젠을 4-브로모-2-(디플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신 이용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.56 (t, J = 73.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 12H).
중간체 17: 2-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란.
Figure pct00105
중간체 18에 따르되, 1-(5-브로모-2-클로로페닐)에탄-1-온을 단계 A에서 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-에타논 대신 이용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 2.03 (t, J = 18.4 ㎐, 3H), 1.34 (s, 12H).
중간체 18: 2-(4-플루오로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란.
Figure pct00106
단계 A: 4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-1-플루오로벤젠. 둥근 바닥 플라스크에, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-에타논(2.5 g, 11.5 mmol, 1 당량) 및 DAST(1.9 mL, 14.4 mmol, 1.25 당량)의 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수용액을 천천히 0℃에서 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 농축하였다(생성물은 휘발성임). 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 100% DCM)로 정제하여 표제 화합물(3 g, 7.5 mmol, 순도 60%, 65%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.98 (t, J = 18.6 ㎐, 3H).
단계 B: 2-(3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란. 둥근 바닥 플라스크에, 비스(피나콜라토)디보론 (2.87 g, 11.3 mmol, 1.5 당량), 칼륨 아세테이트 (2.22 g, 22.6 mmol, 3 당량), 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (615 mg, 0.75 mmol, 0.1 당량)을, 4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-1-플루오로벤젠 (3 g, 7.5 mmol, 1 당량)의 건조 1,4-디옥산 (40 mL) 중 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc으로 추출하였다. 조합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 갈색 오일(2.15 g, 7.53 mmol)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 이용하였다. MS (ESI): C14H18BF3O2에 대한 질량 계산치, 286.1; m/z 실측치, 287.1 [M+H]+.
중간체 19: 2-(4-클로로-3-(디플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란.
Figure pct00107
중간체 18에 따르되, 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 단계 A에서 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-에타논 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C13H16BClF2O2에 대한 질량 계산치, 288.1; m/z 실측치, 289.1 [M+H]+.
실시예 1: 1-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]부탄-2-온.
Figure pct00108
6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2, 35 mg, 0.13 mmol) 및 탄산세슘(84.7 mg, 0.26 mmol)의 DMF(2.3 mL) 중 용액에, 1-브로모부탄-2-온(44.2 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)로, 표제 화합물(8.3 mg, 18.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C16H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.99 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 3H).
실시예 2: 2-[6-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-사이클로프로필-에타논.
Figure pct00109
질소 하, NaH(미네랄 오일 중 60% 분산물, 4.8 mg, 0.12 mmol)의 DMF(5.8 mL) 중 냉각된 0℃ 용액에, DMF(3 mL) 중 용해된 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 9, 30 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-브로모-1-사이클로프로필에타논(0.111 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 0-80% EtOAc/헥산)로, 표제 화합물(11.7 mg, 31%)을 수득하였다. MS (ESI): C17H13ClF2N4O2에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.65 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 1.09 - 0.96 (m, 2H).
실시예 3: N,N -디메틸-2-[6-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드.
Figure pct00110
2-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(중간체 3, 15 mg, 0.06 mmol), 탄산나트륨(20 mg, 0.18 mmol), (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산(14.7 mg, 0.075 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(5.9 mg, 0.008 mmol)의 THF(2.0 mL) 및 물(0.5 mL) 중 용액을 질소 하 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 0-100% EtOAc/헥산)로, 표제 화합물(16 mg, 72%)을 수득하였다. MS (ESI): C14H12F3N5OS에 대한 질량 계산치, 355.1; m/z 실측치, 356.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.65 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 1.09 - 0.96 (m, 2H).
실시예 4: N,N -디메틸-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드.
Figure pct00111
표제 화합물을, 실시예 3와 유사한 방식으로 하되, 3-메틸페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H17N5O에 대한 질량 계산치, 295.1; m/z 실측치, 296.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 5: 2-[6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00112
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되, 4-클로로-3-플루오로페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H13ClFN5O에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 6: 2 -[6- (3-플루오로-4-메틸-페닐)피라졸로 [3,4-b] 피라진 -1-일]- N,N -디메틸-아세트아미드.
Figure pct00113
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 3-플루오로-4-메틸페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H16FN5O에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 7: 2 -[6- (4-클로로-3-메틸-페닐)피라졸로 [3,4-b] 피라진 -1-일]- N,N -디메틸-아세트아미드.
Figure pct00114
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 4-클로로-3-메틸페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H16ClN5O에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 8: 2 -[6- (3-클로로-4-메톡시-페닐)피라졸로 [3,4-b] 피라진 -1-일]- N,N -디메틸-아세트아미드.
Figure pct00115
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 3-클로로-4-메톡시페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H16ClN5O2에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 9: 2 -[6- [3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00116
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 2-클로로-N,N-디메틸아세트아민드를 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.32 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 10: 2 -[6-[3-( 디플루오로메틸 )-4- 플루오로 -페닐]-3- 플루오로 - 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00117
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 7)을 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2) 대신 이용하고, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아민드를 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H13F4N5O, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.33 (t, J = 54.0 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 11: 2 -[6- [4-클로로-3-(디플루오로메틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00118
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되, 2-(4-클로로-3-(디플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClF2N5O에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 12: 2 -[6- [3-(1,1-디플루오로에틸) -4- 플루오로 -페닐] 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00119
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 방식으로 하되 6-(4-플루오로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 11)을 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 9) 대신 이용하고, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 2-브로모-1-사이클로프로필에타논 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N5O에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 13: 2 -[6- [4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00120
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 방식으로 하되, 6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 10)를 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 9) 대신 이용하고, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아민드를 2-브로모-1-사이클로프로필에타논 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H16ClF2N5O에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 14: 2 -[6- [4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00121
표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 하되, [4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H13ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 15: 2 -[6- [3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00122
표제 화합물을, 중간체 3과 유사한 방식으로 하되, 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 8)을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 16: 2 -[6- [4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00123
표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 하되, 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다.
MS (ESI): C16H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 17: 2 -[6- [4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00124
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 하되, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아민드를 2-브로모-1-사이클로프로필에타논 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClF2N5O2에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 18: 2 -[6- [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
Figure pct00125
표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 하되, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H13ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 399.1; m/z 실측치, 400.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 19: 2 -[6- (3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)피라졸로 [3,4-b] 피라진 -1-일]- N,N -디메틸-아세트아미드.
Figure pct00126
표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 3,5-디플루오로-4-메틸페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H15F2N5O에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 20: 2 -[6- (2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로 [3,4-b] 피라진 -1-일]- N,N -디메틸-아세트아미드.
Figure pct00127
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되, (2,4-디플루오로-3-메틸페닐)보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H15F2N5O에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 21: N,N -디메틸-2-[6- (3,4,5-트리플루오로페닐)피라졸로 [3,4-b] 피라진 -1-일]아세트아미드.
Figure pct00128
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 3,4,5-트리플루오로페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 22: N,N -디메틸-2-[6- (2,3,4-트리플루오로페닐)피라졸로 [3,4-b] 피라진 -1-일]아세트아미드.
Figure pct00129
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 2,3,4-트리플루오로페닐보론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 23: 1 -( 아제티딘 -1-일)-2-[6- [3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]에타논.
Figure pct00130
6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 2, 60 mg, 0.227 mmol), 1-(아제티딘-1-일)-2-브로모에탄-1-온 (44 mg, 0.247 mmol), 및 Cs2CO3 (148 mg, 0.454 mmol)의 DMF (1 mL) 중의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료된 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 조 물질을 정제하여(FCC, SiO2, 헥산 중 0-50% EtOAc) 표제 화합물(33 mg, 40%)을 수득하였다. MS (ESI): C17H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.34 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 2H).
실시예 24: 1 -( 아제티딘 -1-일)-2-[6-[3-( 디플루오로메틸 )-4- 플루오로 -페닐]-3- 플루오로 -피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논.
Figure pct00131
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 7)을 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2) 대신 이용하고, N-브로모아세틸아제티딘을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N5O에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1[M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 2H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.34 (t, J = 54.0 ㎐, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H).
실시예 25: 1 -( 아제티딘 -1-일)-2-[6- [4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]에타논.
Figure pct00132
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 방식으로 하되 6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 10)을 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 9) 대신 이용하고 1-(아제티딘-1-일)-2-브로모에탄-1-온을 2-브로모-1-사이클로프로필에타논 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H16ClF2N5O에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 26: 1 -( 아제티딘 -1-일)-2-[6- [3-(1,1-디플루오로에틸) -4- 플루오로 -페닐] 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]에타논.
Figure pct00133
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 방식으로 하되 6-(4-플루오로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 11)을 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 9) 대신 이용하고 1-아제티딘-1-일-2-클로로에타논을 2-브로모-1-사이클로프로필에타논 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N5O에 대한 질량 계산치, 375.1; m/z 실측치, 376.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 27: 1 -( 아제티딘 -1-일)-2-[6- [3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]에타논.
Figure pct00134
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (중간체 8)을 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2) 대신 이용하고, 1-(아제티딘-1-일)-2-브로모에탄-1-온을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 6.66 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 4.12 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 2H).
실시예 28: 1 -( 아제티딘 -1-일)-2-[6- [4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]에타논.
Figure pct00135
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 방식으로 하되 1-아제티딘-1-일-2-클로로-에타논을 2-브로모-1-사이클로프로필에타논 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H14ClF2N5O2에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 29: 2 -[6- [3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00136
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 2-클로로-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온 (중간체 6)을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N5O에 대한 질량 계산치, 375.1; m/z 실측치, 376.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.62-8.46 (m, 3H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.33 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 30: 2 -[6-[3-( 디플루오로메틸 )-4- 플루오로 -페닐]-3- 플루오로 - 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00137
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 7)을 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2) 대신 이용하고, 2-클로로-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 6)을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H15F4N5O에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.60 - 8.51 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.34 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 31: 2 -[6- [3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00138
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 4)을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N5O에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.33 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 5.37 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 5.32 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H).
실시예 32: 2 -[6-[3-( 디플루오로메틸 )-4- 플루오로 -페닐]-3- 플루오로 - 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00139
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 7)을 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2) 대신 이용하고, 2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 5)을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H12F5N5O에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.33 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.58 - 5.35 (m, 1H), 5.29 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 5.24 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H).
실시예 33: 2 -[6- [4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00140
표제 화합물을, 실시예 35과 유사한 방식으로 하되 2-(6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 12)을 2-(6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 13) 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H18ClF2N5O에 대한 질량 계산치, 405.1; m/z 실측치, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 34: 2 -[6- [4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00141
표제 화합물을, 실시예 35과 유사한 방식으로 하되 2-(6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 12)을 2-(6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 13) 대신 이용하고 3-플루오로아제티딘 HCl을 3-메틸아제티딘 HCl 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 35: 2 -[6- [3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00142
2-(6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 13, 20 mg, 0.057 mmol), 3-메틸아제티딘 HCl(10 mg, 0.089 mmol), EDCI(17 mg, 0.089 mmol), 및 HOBt(12 mg, 0.089 mmol)의 DCM(2 mL) 중 용액에, DIEA(20 μL, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(3 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헥산 중 0-80% EtOAc)로, 표제 화합물(11.3 mg, 49%)을 수득하였다. MS (ESI): C18H16F3N5O2에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 36: 2 -[6- [3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00143
표제 화합물을, 실시예 35과 유사한 방식으로 하되 3-플루오로아제티딘 HCl을 3-메틸아제티딘 HCl 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N5O2에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 37: 2 -[6- [4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]-1-모르폴리노-에타논.
Figure pct00144
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 방식으로 하되 6-(4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 10)을 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 9) 대신 이용하고 4-(2-클로로아제틸)모르폴린을 2-브로모-1-사이클로프로필에타논 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H18ClF2N5O2에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 38: 2 -[[6- [3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-티아디아졸.
Figure pct00145
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N6S에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 39: 2 -[[6- [3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸.
Figure pct00146
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N6O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+.
실시예 40: 5 -[[6- [3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]메틸]-3-메틸-이속사졸.
Figure pct00147
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 5-(클로로메틸)-3-메틸이속사졸을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 41: 6 -[3-( 디플루오로메틸 )-4- 플루오로 -페닐]-1- [(5-플루오로-3-피리딜)메틸]피라졸로 [3,4-b]피라진.
Figure pct00148
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 6-클로로-1-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 4)을 2-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(중간체 3) 대신 이용하고 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H11F4N5에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 4H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.33 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.88 (s, 2H).
실시예 42: 1 -[(5- 클로로 -3- 피리딜 ) 메틸 ]-6- [3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐] 피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00149
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 HCl을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H11ClF3N5에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.76 - 8.38 (m, 5H), 8.00 - 7.88 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.33 (t, J = 54.0 ㎐, 1H), 5.86 (s, 2H).
실시예 43: 6 -[3-( 디플루오로메틸 )-4- 플루오로 -페닐]-1- [(5-메톡시-3-피리딜)메틸]피라졸로 [3,4-b]피라진.
Figure pct00150
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 3-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 HCl을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.63 - 8.49 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.33 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 44: 5 -[[6- [3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]메틸]피리딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00151
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 5-(클로로메틸)니코티노니트릴을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H11F3N6에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 2H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.33 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.90 (s, 2H).
실시예 45: 5 -[[6-[3-( 디플루오로메틸 )-4- 플루오로 -페닐]-3- 플루오로 - 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일]메틸]피리딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00152
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 7)을 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2) 대신 이용하고 5-(클로로메틸)니코티노니트릴을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H10F4N6에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.93 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 2H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.33 (t, J = 54.0 ㎐, 1H), 5.80 (s, 2H).
실시예 46: 1 -[(5- 클로로 -3- 피리딜 ) 메틸 ]-6- [3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐] 피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00153
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 8)을 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2) 대신 이용하고 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 HCl을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H11ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 405.1; m/z 실측치, 406.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 47: 2 -(6-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일)- N,N -디메틸아세트아미드.
Figure pct00154
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 4-클로로-2-플루오로페닐브론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H13ClFN5O에 대한 질량 계산치, 333.08; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+.1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 48: N,N -디메틸-2-(6-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일)아세트아미드.
Figure pct00155
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 4-(트리플루오로메톡시)페닐브론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 365.11; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 - 8.08 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 49: 2-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일)- N,N -디메틸아세트아미드.
Figure pct00156
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 2,5-디플루오로페닐브론산을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 317.11; m/z 실측치, 318.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 50: ( R,S )-5-((6-(3-( 디플루오로메톡시 )-4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 .
Figure pct00157
단계 A: tert-부틸 5-((6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 8)을 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2) 대신 이용하고 tert-부틸 5-(클로로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O5에 대한 질량 계산치, 479.14; m/z 실측치, 380.1 [M+H-tert부틸]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 6.73 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 B: (R,S)-5-((6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드. tert-부틸 5-((6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (6.5 mg, 0.014 mmol)의 DCM (1 mL) 중 용액을 디옥산 중 4M HCl (50 uL, 0.2 mmol) 로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 완료된 반응물을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.6 mg, 82%). MS (ESI): C16H12F3N5O3에 대한 질량 계산치, 379.09; m/z 실측치, 380.0 [M+H]+.
실시예 51: 6 -(3-( 디플루오로메톡시 )-4- 플루오로페닐 )-1-((5- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )-1H-피라졸로[3,4-b]피라진.
Figure pct00158
표제 화합물을, 실시예 1과 유사한 방식으로 하되 6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 8)을 6-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(중간체 2) 대신 이용하고, 3-메톡시-5-메틸피리딘을 1-브로모부탄-2-온 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 401.11; m/z 실측치, 402.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.32 (t, J = 2.6 ㎐, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 6.66 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
실시예 52: 2 -(6-(4-(1,1- 디플루오로에틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -1-일)-N,N-디메틸아세트아미드.
Figure pct00159
표제 화합물을, 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 1,3,2-디옥사보로란, 2-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-을 (5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산 대신 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H17F2N5O에 대한 질량 계산치, 345.14; m/z 실측치, 346.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 2H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.98 (t, J = 18.2 ㎐, 3H).
생물학적 어세이
포유류 세포에 발현되는 클론 인간 NR1/NR2B 이온 채널에 대한 피험물질의 효과
NMDA 수용체는 Ca2+ 이온에 대하여 고투과성을 지닌 이온 채널로서, 세포 기반 칼슘 유출(calcium flux) 분석을 이용하여 NMDA 수용체 기능을 모니터링할 수 있게 한다. 본 어세이에서, 공동 작용제(co-agonist)인 글루타메이트와 글리신을 인간 GluN1/GluN2B NMDA 수용체를 이종 발현하는 세포에 첨가하여, 세포 Ca2+ 유입을 개시한다. 세포 내 칼슘의 경시적 변화를 형광 염료 및 FLIPR(형광 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader)) 장치를 사용하여 측정한다.
측정하기 24시간 전에, 안정한 세포주에서의 NMDA 수용체의 발현이 비선택성 NMDA 수용체 차단제의 존재 하에 Tet-On 유도성 시스템으로 유도된다. 실험 당일에, 세포 배양 배지를 조심스럽게 세척하고, 세포를 137 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2(표준 어세이) 또는 1.5 mM MgCl2(HTS 어세이), 10 mM HEPES 및 5 mM D-글루코스를 함유하는 염료 로딩 완충액(pH 7.4)에 칼슘 5 염료 키트(Molecular Devices)와 함께 로딩한다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, 염료를 어세이 완충액(137 mM NaCl(표준 어세이) 또는 150 mM(HTS 어세이), 4 mM KCl(표준 어세이) 또는 3 mM(HTS 어세이), 2 mM CaCl2, 0.01 mM EDTA, 10 mM HEPES 및 5 mM D-글루코스; pH 7.4)으로 씻어낸다. FLIPR TETRA 판독기에서, 다양한 농도의 시험 화합물을 세포에 5분간 첨가하면서, 형광을 모니터링하여 잠재적인 작용제 활성을 검출한다. 그 다음에, 공동 작용제인 글루타메이트 및 글리신을 추가로 5분간 첨가한다. ~EC40(표준 분석) 또는 EC40(HTS 어세이)에 상당하는 글루타메이트 농도를 사용하여, 어세이의 시그널 윈도우(signal window)와, NMDA 수용체 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator)를 검출하는 능력을 최대화한다. 포화 농도(10 μM)의 글리신도 본 어세이에 존재한다. 비선택성 NMDA 수용체 길항제인 (+)MK-801을 길항제 활성에 대한 양성 대조군으로 사용한다. 시험 화합물의 존재 하에서의 형광 신호를 정량화하여, 적절한 대조 웰에 의해 정의된 신호로 정규화한다.
[표 3]
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
간 마이크로솜 안정성에 대한 프로토콜(추출 비율)
간 마이크로솜 안정성. 마이크로솜 안정성 연구(문헌[Chrovian et al, "1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridine GluN2B-Selective Negative Allosteric Modulators". ACS Med Chem Lett. 2019 Jan 10;10(3):261-266])를 96-채널 피펫 헤드, 12-위치 워크스테이션 데크 및 플레이트 인큐베이터로 이루어진 Biomek® FX 로봇식 액체 처리 워크스테이션(캘리포니아주 브레아 소재의 Beckman Coulter) 상에서 행하였다. 시험 화합물(1 μM)을, 100 mM 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.4), 3 mM MgCl2, 및 0.5 mg/mL의 마우스, 래트 및 인간의 간 마이크로솜(BD Gentest)으로 이루어진 반응 혼합물에서 스파이킹하였다. 반응을 37℃로 이끌고, NADPH를 1 mM의 최종 농도로 첨가하여 개시하였다. 플레이트 데크를 혼합한 후, 50 μL 분취물을 반응 플레이트로부터 0, 5, 10, 20, 40, 및 60분에 절제하고, 500 ㎍/nL의 내부 표준 페니토인으로 스파이킹된 4부피의 아세토니트릴로 켄칭하였다. 켄칭된 플레이트를 10분 동안 4℃에서 5700 rpm에서 원심분리하고, 상청액을 LC/MS/MS 분석 전에 수중에서 1:3으로 희석하였다. 고유 클리어런스(clearance)를 결정하기 위해 화합물 반감기를 시간 경과에 따른 남은 화합물 백분율의 ln 플롯으로부터 유도하였다. 예상된 간 클리어런스는 익히-교반된 모델로부터의 등식을 이용해 고유 클리어런스 값으로부터 유도하였고(문헌[Current Drug Metabolism, 2008, 9, 940-951]), 여기서 혈장 단백질 결합은 보정되지 않았고 및 혈액 대 혈장 농도 비율은 1로 가정되었다. 추출 비율(ER)은 예상된 간 클리어런스를 종 혈류(Q)로 나누어 산출하였고, 여기서 Q는 마우스, 래트 및 인간에 대해 각각 90, 55, 및 21.7 mL/min/㎏이다.
실시예의 화합물에 대해 수행된 어세이 결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00163
구체적인 실시형태
본 개시내용은 구체적인 하기의 실시형태 1 내지 27에 의해 예시된다.
1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (I)]
Figure pct00164
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(c)
Figure pct00165
(식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure pct00166
; 및
Figure pct00167
(식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
(d)
Figure pct00168
(식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
(e)
Figure pct00169
;
Figure pct00170
;
Figure pct00171
;
Figure pct00172
; 및
Figure pct00173
(식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
2. 실시형태 1에 있어서, R1은 H인, 화합물.
3. 실시형태 1에 있어서, R1은 F인, 화합물.
4. 실시형태 1에 있어서, Ar1이 하나의 CH3, OCF3, 또는 CF2CH3 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
5. 실시형태 1에 있어서, Ar1이 Cl, F, CH3, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCH3, 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
6. 실시형태 1에 있어서, Ar1은 하기인, 화합물:
Figure pct00174
Figure pct00175
또는
Figure pct00176
.
7. 실시형태 1에 있어서, Ar1이 할로, 및 CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
8. 실시형태 1에 있어서, Ar1이
Figure pct00177
또는
Figure pct00178
인, 화합물.
9. 실시형태 1에 있어서, Ar1이
Figure pct00179
인, 화합물.
10. 실시형태 1에 있어서, R2가
Figure pct00180
이고; 여기서 Ra는 H, F, 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
11. 실시형태 1에 있어서, R2가 하기인, 화합물:
Figure pct00181
또는
Figure pct00182
.
12. 실시형태 1에 있어서, R2가
Figure pct00183
인, 화합물.
13. 실시형태 1에 있어서, R2가
Figure pct00184
인, 화합물.
14. 실시형태 1에 있어서, R2가
Figure pct00185
또는
Figure pct00186
인, 화합물.
15. 실시형태 1에 있어서, R2가
Figure pct00187
또는
Figure pct00188
인, 화합물.
16. 실시형태 1에 있어서, R2이
Figure pct00189
이고, 여기서 Re는 Cl, F, OCH3, 또는 CN인, 화합물.
17. 실시형태 1에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IA)]
Figure pct00190
상기 식에서,
R1은 H, 또는 F이고;
Ar1은 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
Ra는 H, 할로, 또는 C1-6알킬임.
18. 실시형태 17에 있어서, R1이 H인, 화합물.
19. 실시형태 1에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IB)]
Figure pct00191
,
상기 식에서,
R1은 H, 또는 F이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐; 또는
(b) CF3로 치환된 티에닐임.
20. 실시형태 19에 있어서, R1은 H인, 화합물.
21. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
1-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]부탄-2-온;
2-[6-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
N,N-디메틸-2-[6-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드;
N,N-디메틸-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드;
2-[6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[4-클로로-3-(디플루오로메틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
N,N-디메틸-2-[6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드;
N,N-디메틸-2-[6-(2,3,4-트리플루오로페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-모르폴리노-에타논;
2-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-티아디아졸;
2-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸;
5-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]-3-메틸-이속사졸;
6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]피라졸로[3,4-b]피라진;
1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진;
6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-메톡시-3-피리딜)메틸]피라졸로[3,4-b]피라진;
5-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]피리딘-3-카르보니트릴;
5-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]피리딘-3-카르보니트릴; 및
1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진;
2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
N,N-디메틸-2-(6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)아세트아미드;
2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
5-((6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온;
6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진; 및
2-(6-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드.
22. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논; 및
2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
23. (A) 유효량의 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
[화학식 (I)]
Figure pct00192
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(c)
Figure pct00193
(식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure pct00194
; 및
Figure pct00195
(식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
(d)
Figure pct00196
(식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
(e)
Figure pct00197
;
Figure pct00198
;
Figure pct00199
;
Figure pct00200
; 및
Figure pct00201
(식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
24. 유효량의 적어도 하나의 실시형태 21의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
25. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
[화학식 (I)]
Figure pct00202
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(c)
Figure pct00203
(식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure pct00204
; 및
Figure pct00205
(식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
(d)
Figure pct00206
(식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
(e)
Figure pct00207
;
Figure pct00208
;
Figure pct00209
;
Figure pct00210
; 및
Figure pct00211
(식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
26. 실시형태 25에 있어서, GluN2B 수용체에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 상태는 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 정신분열증, 뇌염, 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 및 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 및 중독증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
27. 실시형태 25에 있어서, 상기 장애, 질환 또는 상태는 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
본 개시내용은 구체적인 하기의 실시형태 1 내지 45에 의해 추가로 예시된다.
1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
[화학식 (I)]
Figure pct00212
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(c)
Figure pct00213
(식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Figure pct00214
; 및
Figure pct00215
(식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
(d)
Figure pct00216
(식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
(e)
Figure pct00217
;
Figure pct00218
;
Figure pct00219
;
Figure pct00220
; 및
Figure pct00221
(식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
2. 실시형태 1에 있어서, R1은 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
3. 실시형태 1에 있어서, R1은 F인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 하나의 CH3, OCF3, 또는 CF2CH3 구성원으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
5. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 Cl, F, CH3, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCH3, 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
6. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 하기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
Figure pct00222
Figure pct00223
또는
Figure pct00224
.
7. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 할로, 및 CH3로 이루어진 군로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
8. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Ar1은
Figure pct00225
또는
Figure pct00226
인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
9. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Ar1은
Figure pct00227
인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R2는
Figure pct00228
이고; 상기 식에서 Ra는 H, F, 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
11. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R2는 하기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
.
12. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R2는
Figure pct00231
인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
13. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R2는
Figure pct00232
인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
14. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R2는
Figure pct00233
또는
Figure pct00234
인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
15. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R2는
Figure pct00235
또는
Figure pct00236
인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
16. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R2는
Figure pct00237
이고, 상기 식에서 Re는 Cl, F, OCH3, 또는 CN인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
17. 실시형태 1에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IA)]
Figure pct00238
상기 식에서,
R1은 H, 또는 F이고;
Ar1은 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
Ra는 H, 할로, 또는 C1-6알킬임.
18. 실시형태 17에 있어서, R1은 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
19. 실시형태 1에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IB)]
Figure pct00239
,
상기 식에서,
R1은 H, 또는 F이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐; 또는
(b) CF3로 치환된 티에닐임.
20. 실시형태 19에 있어서, R1은 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
21. 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드.
22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
23. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 N-옥사이드.
24. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
25. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물.
26. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
27. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
28. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
29. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
30. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
31. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
32. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
33. 치료학적으로 유효한 양의 실시형태 27 내지 32 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 포함하는 단위 투여 형태.
34. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상에 치료학적 유효량의 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
35. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상에 치료학적 유효량의 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
36. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상에 치료학적 유효량의 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 N-옥사이드를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
37. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상에 치료학적 유효량의 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
38. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상에 치료학적 유효량의 실시형태 27 내지 32 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 실시형태 33의 단위 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
39. 실시형태 34 내지 38에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 상태는 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 기분 장애, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 정신분열증, 뇌염, 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 장애, 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 및 중독증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
40. 실시형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태가 양극성 장애, 기분 장애, 치료 저항성 장애, 주요 우울증 장애 또는 간질을 포함하는 방법.
41. 실시형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태는 양극성 장애를 포함하는 방법.
42. 실시형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태는 기분장애를 포함하는 방법.
43. 실시형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태는 치료 저항성 우울증을 포함하는 방법.
44. 실시형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태는 주요 우울증 장애를 포함하는 방법.
45. 실시형태 39에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태는 간질을 포함하는 방법.

Claims (27)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00240

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 할로이고;
    Ar1은
    (a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (c)
    Figure pct00241
    (식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    Figure pct00242
    ; 및
    Figure pct00243
    (식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
    (d)
    Figure pct00244
    (식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
    (e)
    Figure pct00245
    ;
    Figure pct00246
    ;
    Figure pct00247
    ;
    Figure pct00248
    ; 및
    Figure pct00249
    (식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, R1은 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  3. 제1항에 있어서, R1은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  4. 제1항에 있어서, Ar1은 하나의 CH3, OCF3, 또는 CF2CH3 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  5. 제1항에 있어서, Ar1은 Cl, F, CH3, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCH3, 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  6. 제1항에 있어서, Ar1은 하기인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00250

    Figure pct00251
    또는
    Figure pct00252
  7. 제1항에 있어서, Ar1은 할로, 및 CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  8. 제1항에 있어서, Ar1은 또는
    Figure pct00253
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  9. 제1항에 있어서, Ar1은
    Figure pct00254
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  10. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00255
    이고, 상기 식에서, Ra는 H, F, 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  11. 제1항에 있어서, R2는 하기인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00256
    또는
    Figure pct00257
    .
  12. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00258
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  13. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00259
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  14. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00260
    또는
    Figure pct00261
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  15. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00262
    또는
    Figure pct00263
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  16. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00264
    이고, 상기 식에서, Re는 Cl, F, OCH3, 또는 CN인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (IA)]
    Figure pct00265

    상기 식에서,
    R1은 H, 또는 F이고;
    Ar1은 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
    Ra는 H, 할로, 또는 C1-6알킬임.
  18. 제17항에 있어서, R1은 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (IB)]
    Figure pct00266
    ,
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 F이고;
    Ar1은
    (a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 페닐; 또는
    (b) CF3로 치환된 티에닐임.
  20. 제19항에 있어서, R1은 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  21. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드:
    1-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]부탄-2-온;
    2-[6-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-사이클로프로필-에타논;
    N,N-디메틸-2-[6-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드;
    N,N-디메틸-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[4-클로로-3-(디플루오로메틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    N,N-디메틸-2-[6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드;
    N,N-디메틸-2-[6-(2,3,4-트리플루오로페닐)피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]아세트아미드;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-모르폴리노-에타논;
    2-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-티아디아졸;
    2-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸;
    5-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]-3-메틸-이속사졸;
    6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]피라졸로[3,4-b]피라진;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진;
    6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-메톡시-3-피리딜)메틸]피라졸로[3,4-b]피라진;
    5-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]피리딘-3-카르보니트릴;
    5-[[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]메틸]피리딘-3-카르보니트릴; 및
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진;
    2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    N,N-디메틸-2-(6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)아세트아미드;
    2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-((6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온;
    6-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진;
    2-(6-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드.
  22. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드:
    2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
  23. 약제학적 조성물로서, (A) 유효량의 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00267

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 할로이고;
    Ar1은
    (a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (c)
    Figure pct00268
    (식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    Figure pct00269
    ; 및
    Figure pct00270
    (식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
    (d)
    Figure pct00271
    (식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
    (e)
    Figure pct00272
    ;
    Figure pct00273
    ;
    Figure pct00274
    ;
    Figure pct00275
    ; 및
    Figure pct00276
    (식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    및
    (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 유효량의 하나 이상의 제21항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게, 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드를 투여하는 단계를 포함하는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00277

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 할로이고;
    Ar1은
    (a) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, 및 OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (b) CF3로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (c)
    Figure pct00278
    (식 중, Ra는 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    Figure pct00279
    ; 및
    Figure pct00280
    (식 중, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬임);
    (d)
    Figure pct00281
    (식 중, Rd는 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬임); 및
    (e)
    Figure pct00282
    ;
    Figure pct00283
    ;
    Figure pct00284
    ;
    Figure pct00285
    ; 및
    Figure pct00286
    (식 중, Re는 할로, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  26. 제25항에 있어서, GluN2B 수용체에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 상태는 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 정신분열증, 뇌염, 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 및 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 및 중독증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 장애, 질환 또는 상태는 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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