JP2022536773A - 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 - Google Patents

置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022536773A
JP2022536773A JP2021574160A JP2021574160A JP2022536773A JP 2022536773 A JP2022536773 A JP 2022536773A JP 2021574160 A JP2021574160 A JP 2021574160A JP 2021574160 A JP2021574160 A JP 2021574160A JP 2022536773 A JP2022536773 A JP 2022536773A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrazolo
phenyl
pyrazin
fluoro
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2021574160A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020249802A5 (ja
Inventor
ドボラク，カート
コート，ヘザー
Original Assignee
ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． filed Critical ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
Publication of JP2022536773A publication Critical patent/JP2022536773A/ja
Publication of JPWO2020249802A5 publication Critical patent/JPWO2020249802A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

ＧｌｕＮ２Ｂ受容体リガンドとしての置換ピラゾロピラジン。かかる化合物は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の調節において、並びにＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患状態、障害、及び状態を治療するための医薬組成物及び方法において使用することができる。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年６月１４日に出願の米国仮出願第６２／８６１，６８１号の利益を主張するものであり、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ＧｌｕＮ２Ｂ調節特性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製する化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性に関連した疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
グルタミン酸塩は、脳内に広く分布している主要な興奮性神経伝達物質の１つである。興奮性メッセンジャーとしてのその役割が初めて示されたのは、グルタミン酸塩の静脈内投与が痙攣を誘発することが観察された１９５０年代であった。しかしながら、グルタミン酸作動性神経伝達物質系全体がその様々な受容体と共に検出されたのは、多数のアンタゴニストが開発されたか、あるいはＰＣＰ及びケタミンの場合と同様にアンタゴニストとして同定された、１９７０年代及び１９８０年代以降のことである。１９９０年代においては遂に、分子生物学が、グルタミン酸作動性受容体を分類するための手段となった。
Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、脳内の興奮性シナプス伝達を媒介するイオンチャネル型グルタミン酸受容体のサブタイプである。ＮＭＤＡ受容体は、脳全体にわたって遍在して分布し、シナプス可塑性、シナプス形成、興奮毒性、記憶獲得、及び学習において重要な役割を果たす。ＮＭＤＡ受容体は、静止膜電位においてＭｇ２＋によって遮断され、高度にＣａ２＋透過性であり、２つの異なる神経伝達物質：グルタミン酸塩及びグリシン（又はＤ－セリン）による同時活性化を必要とするという点で、イオンチャネル型グルタミン酸受容体の他の主要なサブタイプ（ＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体）とは異なる（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ ＳＦ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２０１０；６２（３）：４０５－９６）。ＮＭＤＡ受容体を介したＣａ２＋の内向き流束によって、シグナル伝達カスケードが誘発され、シナプス効果の長期増強（ＬＴＰ）（Ｂｅｒｂｅｒｉｃｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００７；５２（１）：７７－８６）及び長期抑制（ＬＴＤ）（Ｍａｓｓｅｙ，ＰＶ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ Ｓｅｐ ８；２４（３６）：７８２１－８）の両方を含む、異なる形態のシナプス可塑性に重要な、遺伝子発現が制御される。
哺乳類のＮＭＤＡ受容体の大部分は、２つの必須ＧｌｕＮ１ユニット及び２つの可変ＧｌｕＮ２受容体サブユニット（それぞれ、ＧＲＩＮ１遺伝子、及び４つのＧＲＩＮ２遺伝子のうちの１つによってコードされる）から構成されるヘテロテトラマーを形成する。一方又は両方のＧｌｕＮ２サブユニットは、潜在的にＧｌｕＮ３Ａ又はＧｌｕＮ３Ｂサブユニットで置換され得る。ＧＲＩＮ１遺伝子生成物が８つのスプライスバリアントを有するのに対し、４つの異なるＧＲＩＮ２遺伝子（ＧＲＩＮ２Ａ－Ｄ）が存在し、それらのＧＲＩＮ２遺伝子によって４つの別個のＧｌｕＮ２サブユニットがコードされる。ＧｌｕＮ１サブユニット上には、グリシン結合部位が存在し、ＧｌｕＮ２サブユニット上には、グルタミン酸結合部位が存在する。
ＧｌｕＮＲ２サブユニットは、ＮＭＤＡ受容体アセンブリの機能的及び薬理学的特性の判定において主要な役割を果たし、脳の異なる領域内で特異的分布を呈する。例えば、ＧｌｕＮ２Ｂサブユニットは、主に、成体哺乳類脳内の前脳内で発現され（Ｐａｏｌｅｔｔｉ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３；１４（６）：３８３－４００；Ｗａｔａｎａｂｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９３；３３８（３）：３７７－９０）、学習、メモリ処理、気分、注意、情動、及び疼痛知覚に関与する（Ｃｕｌｌ－Ｃａｎｄｙ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１；１１（３）：３２７－３５）。
ＧｌｕＮ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体機能を調節する化合物は、双極性障害（Ｍａｒｔｕｃｃｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓ，２００６；８４（２－３）：２１４－２１）、大うつ病性障害（Ｍｉｌｌｅｒ ＯＨ ｅｔ ａｌ．，ｅＬｉｆｅ．２０１４；３：ｅ０３５８１；Ｌｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１；６９（８）：７５４－６１）、治療抵抗性うつ病（Ｐｒｅｓｋｏｒｎ ＳＨ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；２８（６）：６３１－７）、及び他の気分障害（統合失調症（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９９；１０（３）：４６１－５；Ｗｅｉｃｋｅｒｔ ＣＳ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３）１８，１１８５－１１９２）、アンテ及び産後うつ病、季節性情動障害などを含む）、アルツハイマー病（Ｈａｎｓｏｎ ＪＥ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１５；７４：２５４－６２；Ｌｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１；３１（１８）：６６２７－３８）、及び他の認知性（Ｏｒｇｏｇｏｚｏ ＪＭ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ ２００２，３３：１８３４－１８３９）、パーキンソン病（Ｄｕｔｙ Ｓ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ．２０１２；２６（１２）：１０１７－３２；Ｓｔｅｅｃｅ－Ｃｏｌｌｉｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６３（１）：２３９－４３；Ｌｅａｖｅｒ ＫＲ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００８；３５（１１）：１３８８－９４）、ハンチントン舞踏病（Ｔａｎｇ ＴＳ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００５；１０２（７）：２６０２－７；Ｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；９２（５）：２７３８－４６）、多発性硬化症（Ｇｒａｓｓｅｌｌｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３；１６８（２）：５０２－１７；Ｆａｒｊａｍ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２０１４；１３（２）：６９５－７０５）、認知障害（Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４；１８（１０）：１１２１－３０）、頭部外傷（Ｂｕｌｌｏｃｋ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９；８９０：５１－８）、脊髄損傷、卒中（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２００３；９８（２）：３９７－４０３）、てんかん（Ｎａｓｐｏｌｉｎｉ ＡＰ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２０１２ Ｊｕｎ；１００（１－２）：１２－９）、運動障害（例えば、ジスキネジア）（Ｍｏｒｉｓｓｅｔｔｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２００６；２１（１）：９－１７）、様々な神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（Ｆｕｌｌｅｒ ＰＩ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２００６；３９９（１－２）：１５７－６１）、又は細菌又は慢性感染に関連する神経変性）、緑内障（Ｎａｓｋａｒ Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９９ Ｓｅｐ；１４（３）：１５２－８）、疼痛（例えば、慢性、癌、術後及び神経障害性疼痛（Ｗｕ ＬＪ ａｎｄ Ｚｈｕｏ Ｍ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００９；６（４）：６９３－７０２）、糖尿病性神経障害、片頭痛（Ｐｅｅｔｅｒｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００７；３２１（２）：５６４－７２）、脳虚血（Ｙｕａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１５；８５（６）：１３０５－１８）、脳炎（Ｄａｌｍａｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７（１２）：１０９１－８．）、自閉症及び自閉症のスペクトル障害（Ｗｏｎ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１２；４８６（７４０２）：２６１－５）、記憶及び学習障害（Ｔａｎｇ，Ｙ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．１９９９；４０１（６７４８）：６３－９）、強迫性圧密性障害（Ａｒｎｏｌｄ ＰＤ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．２００９；１７２（２）：１３６－９．）、注意欠陥高活動性障害（ＡＤＨＤ）（Ｄｏｒｖａｌ ＫＭ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．２００７；６（５）：４４４－５２）、ＰＴＳＤ（Ｈａｌｌｅｒ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１；２２（２）：１１３－２１；Ｌｅａｄｅｒｂｒａｎｄ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．２０１４；１１３：３５－４０）、耳鳴（Ｇｕｉｔｔｏｎ ＭＪ，ａｎｄ Ｄｕｄａｉ Ｙ，Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔ．２００７；８０９０４；Ｈｕ ＳＳ ｅｔ ａｌ．２０１６；２７３（２）：３２５－３３２）、睡眠障害（ナルコレプシー又は過度の日中睡眠、国際公開第２００９０５８２６１（Ａ１）号）、めまい及び眼振（Ｓｔｒａｕｂｅ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００５；１８（１）：１１－４；Ｓｔａｒｃｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９７ Ｊａｎ；２４４（１）：９－１６）、神経精神医学全身性エリテマトーデスのような不安自己免疫疾患（Ｋｏｗａｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６；１０３，１９８５４－１９８５９）、及び依存症（例えば、アルコール依存症、薬物依存症）（Ｎａｇｙ Ｊ，２００４，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３（３）：１６９－７９．；Ｓｈｅｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１１；１０８（４８）：１９４０７－１２）が挙げられるが、これらに限定されない、多くの神経障害及び精神障害の治療に有用であり得る。
ＧｌｕＮ２Ｂの臨床上の重要性を考慮して、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体機能を調節する化合物の同定は、新たな治療物質の開発における魅力的な道筋を表す。かかる化合物が、本明細書に提供される。
本発明は、参照により本明細書に組み込まれる、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を目的とする。本発明の一態様は、式（Ｉ）：
Figure 2022536773000001
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｃ）
Figure 2022536773000002
 （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
Figure 2022536773000003
 （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
（ｄ）
Figure 2022536773000004
 （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
（ｅ）
Figure 2022536773000005
 （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）の化合物、
及び、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物に関する。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性のある代謝産物により、更なる実施形態が提供される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の「発明を実施するための形態」に記載又は例示される種から選択される化合物である。
更なる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマー、並びに医薬的に許容される塩に関する。
更なる態様では、本発明は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を治療するための医薬組成物であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の医薬的に活性のある代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を更に含んでいてもよい。
別の態様では、本発明の化学的実施形態は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体調節因子として有用である。したがって、本発明は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性を調節するための方法であって、かかる受容体が対象にある場合に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性のある代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物に、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体を曝露することを含む、方法を対象とする。
別の態様では、本発明は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性のある代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法を目的とする。治療方法の更なる実施形態を、「発明を実施するための形態」に記載する。
別の態様では、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は単光子放射形コンピュータ断層撮影（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療における同位体標識化合物の研究方法。例えば、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために特に好ましい場合がある。
本発明の更なる実施形態には、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の医薬的に活性のある代謝産物を製造する方法が含まれる。
本発明の１つの目的は、従来の方法論及び／又は先行技術が有する欠点の少なくとも１つを克服若しくは軽減するか、又はその有用な代替物を提供することにある。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
一態様では、
式（Ｉ）：
Figure 2022536773000006
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｃ）
Figure 2022536773000007
 （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
Figure 2022536773000008
 （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
（ｄ）
Figure 2022536773000009
 （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
（ｅ）
Figure 2022536773000010
 （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物が本明細書において提供される。
本発明の更なる実施形態は、
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、Ｆである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａｒ１が、１つのＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ２ＣＨ３メンバーで置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨＦ２からなる群からそれぞれ独立して選択される、２つのメンバーで置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａｒ１が、
Figure 2022536773000011
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａｒ１が、ハロ、及びＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される、３つのメンバーで置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａｒ１が、
Figure 2022536773000012
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａｒ１が、
Figure 2022536773000013
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022536773000014
 （式中、
ＲａはＨ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から選択される。）である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022536773000015
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022536773000016
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022536773000017
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022536773000018
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022536773000019
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022536773000020
 （式中、Ｒｅは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、又はＣＮである。）である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）：
Figure 2022536773000021
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、又はＦであり、
Ａｒ１は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つのメンバーで置換されたフェニルであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルである。）
の構造を有する、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）の構造を有し、式中、Ｒ１はＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）：
Figure 2022536773000022
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つのメンバーで置換されたフェニル、又は
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルである。）
を有する、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）の構造を有し、式中、Ｒ１はＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示すような化合物、
Figure 2022536773000023
Figure 2022536773000024
 及びその医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物である。
本発明の更なる実施形態は、
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；及び
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノンからなる群より選択される化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシドである。
本発明の追加の実施形態は、
（Ａ）有効量の、式（Ｉ）：
Figure 2022536773000025
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｃ）
Figure 2022536773000026
 （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
Figure 2022536773000027
 （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
（ｄ）
Figure 2022536773000028
 （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
（ｅ）
Figure 2022536773000029
 （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）
の化合物、及び、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物から選択される少なくとも１つの化合物と、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、式（ＩＡ）の少なくとも１つの化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の医薬的に活性のある代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、式（ＩＢ）の少なくとも１つの化合物、並びに式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物、式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＢ）の医薬的に活性のある代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表１の少なくとも１つの化合物、並びに表１の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物、表１の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び表１の医薬的に活性のある代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の医薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変種、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の同位体変種の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変種の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変種の医薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内である。
本発明の更なる実施形態は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）：
Figure 2022536773000030
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｃ）
Figure 2022536773000031
 （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
Figure 2022536773000032
 （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
（ｄ）
Figure 2022536773000033
 （式中、Ｒｄは、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
（ｅ）
Figure 2022536773000034
 （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）
化合物、及び、その医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物から選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
本発明の更なる実施形態は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマー、式（Ｉ）の化合物の同位体変種、並びに上記のもの全ての医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法である。
本発明の方法の好ましい実施形態において、疾患、障害、又は医学的状態は、（１）気分障害及び気分感情障害；（２）不安障害を含む、神経性ストレス関連及び身体表現性障害；（３）心理的発育障害；（４）生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群；（５）錐体路外障害及び運動障害；（６）偶発発作性障害及び発作性障害、てんかん；（７）疼痛；（８）神経変性の形態；（９）急性及び慢性の脳血管疾患；並びに何らかの脳血管疾患後遺症を含むが、これらに限定されない、神経障害及び精神障害から選択される。
本発明に従って治療され得る気分障害及び気分感情障害の例としては、うつ病、軽躁病、躁病、及び混合形態のＩ型双極性障害；ＩＩ型双極性障害；うつ病性障害、例えば単発性うつ病エピソード又は反復性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、産後発症のうつ病性障害、精神病症状を伴ううつ病性障害など；循環気質、気分変調、躁うつ寛解期；及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る神経障害、ストレス関連障害、及び身体表現性障害に属する障害の例としては、不安障害、全般性不安障害、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、限局性恐怖症、社会不安障害、慢性不安障害；強迫性障害；外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの重篤なストレスに対する反応及び適応障害；他の神経性障害、例えば、非人格化－現実感喪失症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る心理的発育障害の例としては、アスペルガー症候群及びレット症候群、精神遅滞及び常同運動に関連する自閉症性障害、小児自閉症、並びに過活動障害、特定の運動機能発達障害、特定の学習技能発達障害を含むが、これらに限定されない、広汎性発達障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群の例としては、出産後（産後）うつ病及び出産前うつ病を含むが、これらに限定されない、出産関連の精神障害及び行動障害；神経性食欲不振、神経性過食症、異食症、及び過食性障害を含むが、これらに限定されない、摂食障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る錐体路外障害及び運動障害の例としては、パーキンソン病；第２のパーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム；他の障害に包含されるパーキンソニズム；レビー小体病；大脳基底核の変性疾患；振戦、本態性振戦及び薬物誘発性振戦、筋クローヌス性、舞踏病及び薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チック及び器質因性チック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、エルドーパ誘発性ジスキネジアを含むが、これらに限定されない、他の錐体外路障害及び運動障害；神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬誘発性早発性又は急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性振戦を含むが、これらに限定されない、神経遮断薬誘発性運動障害；脚不穏症候群、スチィッフマン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る大脳基底核の機能不全及び／又は変性を伴う運動障害の更なる例としては、限局性ジストニア、多発性限局性若しくは分節性ジストニアを含むが、これらに限定されない、ジストニア；捻転ジストニア、半球状、全身性、及び遅発性ジストニア（精神薬理学薬物により誘発される）が挙げられるが、これらに限定されない。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア（斜頚）、眼瞼痙攣（眼瞼の痙攣）、四肢ジストニア（書痙のような四肢の痙攣）、顎口腔ジストニア、及び痙攣性発声障害（声帯の痙攣）が挙げられる。
本発明に従って治療され得る偶発性障害及び発作性障害の例としては、局部的発症の発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）特発性てんかん及びてんかん症候群、単純部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、複雑部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、乳児期のミオクローヌスてんかん、新生児痙攣（家族性）、小児欠神てんかん（ピクノレプシー）、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、ミオクローヌスてんかん（衝動的小発作）、並びに非特異的な無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直性発作、強直間代性てんかん発作を含むがこれらに限定されない全般性特発性てんかん及びてんかん症候群を含むてんかんが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得るてんかんの更なる例としては、ミオクロニー欠神てんかん、ミオクローヌス性失立発作てんかん、乳児痙攣てんかん、レノックス・ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期ミオクロニー脳症、ウエスト症候群、小発作及び大発作、てんかん重積状態が挙げられるが、これらに限定されない。
疼痛の例としては、持続性身体表現性障害などの心理的要因に関連する疼痛性障害；急性、慢性、及び慢性難治性疼痛、頭痛；背痛、歯痛、腹痛、腰痛、関節痛を含むが、これらに限定されない、生理学的経過及び身体疾患に関連する急性及び慢性疼痛；リウマチ、筋肉痛、神経痛及び線維筋痛を含むが、これらに限定されない、筋骨格系及び結合組織の疾病に関連する急性及び慢性疼痛；神経、神経根及び叢障害（例えば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、疼痛を伴う幻肢症候群、手根管症候群、座骨神経の病変、糖尿病性単神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛；末梢神経系の多発性神経障害及び他の障害（例えば、遺伝性及び特発性神経障害、炎症性多発性神経障害、薬物、アルコール、又は毒剤により誘発される多発性神経障害、腫瘍性疾患における多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性の形態を含む疾患の例としては、急性神経変性、例えば卒中、びまん性及び局所性の脳損傷、硬膜外出血、硬膜下出血、及びくも膜下出血などの頭蓋内脳損傷、並びに慢性神経変性、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及びＡＬＳなどが挙げられるが、これらに限定されない。
脳血管疾患の例としては、くも膜下出血、脳内出血、及び他の非外傷性頭蓋内出血、脳梗塞、卒中、前大脳動脈並びに大脳動脈の閉塞及び狭窄（脳梗塞に帰結しないもの）、大脳動脈解離、脳動脈瘤、脳動脈硬化、進行性血管性白質脳症、高血圧性脳症、頭蓋内静脈系の非化膿性血栓症、脳動脈炎、脳アミロイド血管症、並びに脳血管疾患の後遺症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の投与は、疾患の予防、例えば、疾患、状態、又は障害になりやすい場合があるが、上記の疾患の病理又は症候を未だ経験していないか又は現れていない個体における上記の疾患、状態、又は障害の予防において有効である。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「含む（including）」、「含有する（containing）」、及び「含む（comprising）」という用語を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
「アルキル」という用語は、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、これはまた構造的に記号「／」で描写され得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当該技術分野における通常の技術及び本明細書に記載する教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用される場合、Ｃ１～６アルキルという用語は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、Ｃ１～６アルキルという用語は、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
用語「ペルハロアルキル」又は「ハロアルキル」は、所望により水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１～３ペルハロアルキル」は、所望により水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１－６パーハロアルキル」は、所望により水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「パーハロアルキル」基、「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（－ＣＦ（ＣＦ３）２）、クロロプロピル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと等価であるとみなされるであろう基が挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。
「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
「アリール」という用語は、環当たり６個の原子を有する、単環式芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。（アリール基内の炭素原子は、ｓｐ２混成である。）
用語「フェニル」は、以下の部分を指す：
Figure 2022536773000035
用語「チエニル」は、以下の部分を表す：
Figure 2022536773000036
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たり３～９個の環原子を有する、単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子を有し、かつ窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、適切に結合した部分の形態でである、下記の実体が挙げられる。
Figure 2022536773000037
当業者は、上で列挙又は例示したヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクロアルキル基の化学種が網羅的ではないこと、なおかつこれらの定義された用語の範囲内の追加的化学種を選択することも可能であることを理解するであろう。
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４～７個有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を２個までの数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式、二環式（縮合又はスピロ環状）環構造を指す。そのような環構造は、硫黄環員上に、２個以下のオキソ基を任意に含有していてもよい。適切に結合した部分の形態での例となる実体には、以下が挙げられる：
Figure 2022536773000038
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 2022536773000039
用語「ピリジニル」又は「ピリジル」は、下記部分を表す。
Figure 2022536773000040
ピリジニル又はピリジル部分は、２位、３位、４位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合し得る。
用語「アゼチジニル」は、１つの環窒素を有する４員ヘテロシクロアルキル部分を指す。アゼチジニル部分が置換基である場合、許容されるときには、いずれかの炭素原子又は窒素原子を介して結合し得る。
用語「モルホリニル」は、以下の部分を指す：
Figure 2022536773000041
モルホリニル部分が置換基である場合、許容されるときには、２、３、４、５、又は６位の原子のうちいずれか１つを介して結合し得る。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために用いられる場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。
「パラ」、「メタ」、及び「オルト」という用語は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、及び結合点に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。フェニル環における置換基の位置を更に明確にするために、以下に図示するように、２つの異なるオルト位をオルト及びオルト’と表記し、２つの異なるメタ位をメタ及びメタ’と表記する。
Figure 2022536773000042
ピリジル基における置換基に言及する場合、「パラ」、「メタ」、及び「オルト」という用語は、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、以下の構造は、オルト位のＸ１置換基、メタ位のＸ２置換基、及びパラ位のＸ３置換基を有する３－ピリジルと記載される：
Figure 2022536773000043
より正確な説明を提供するために、本明細書に示される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、別途指定しない限り、質量比を指す。
「緩衝」溶液又は「バッファ」溶液という用語は、これらの標準的な意味に従って本明細書では互換可能に使用される。緩衝溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、その選択、使用、及び機能は、当業者に既知である。例えば、とりわけ、バッファ溶液及びバッファ成分の濃度がバッファのｐＨにどのように関係するかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５ｔｈ ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ４及びＮａＨＣＯ３を１０：１の重量比で溶液に添加することによって得られる。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及びその混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、そのラセミ体、１つ以上の鏡像異性体型、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在してもよい。
同じ分子式を有するが、性質又はその原子の結合の配列又は空間におけるその原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。空間におけるその原子の配置が異なる異性体を、「．」と呼ぶ。
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば化合物が異なる４つの基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのＲ－及びＳ－順位則によって又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体又は（－）異性体）と表記される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物として存在することができる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、平衡であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であり、これらは同様に酸又は塩基で処理することにより形成される。
互変異性体形態は、対象化合物の最適な化学的反応性及び生物活性の達成に関連する場合がある。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、かかる化合物が、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成する可能性がある。
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
特定の例は、絶対鏡像異性体として描写される化学構造を含むが、不明な構成の鏡像異性的に純粋な物質を示すことを意図する。これらの場合、（Ｒ＊）又は（Ｓ＊）は、対応する立体中心の絶対立体化学が不明であることを示すために、名称において使用される。したがって、（Ｒ＊）と表記される化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有する鏡像異性的に純粋な化合物を指す。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、（Ｒ）又は（Ｓ）を用いて命名される。
記号
Figure 2022536773000044
 は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号
Figure 2022536773000045
 は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。
更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこれらの形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を指すことを意図する。式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の特定の化合物、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の医薬的に許容される塩は、溶媒和物として得られる場合もある。溶媒和物は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から、溶液で又は固体若しくは結晶質の形態として形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。更に、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の製薬的に許容される塩の特定の結晶質形態は、共結晶として得られる場合もある。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶質形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶質形態は、本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、結晶質形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多形体形態の１つで、結晶質形態の混合物として、多形体形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１つ若しくは２つ以上の結晶質形態及び／又は多形体形態の間で変換される。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）及びＲ－ＣＯＯ－ （ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中にある可能性がある固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－ （ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態（複数可）に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態（複数可）の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態（複数可）、と反応することを指す。これに関連して、かかる実体が、例えば、水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨもかかる同じ媒質中に存在するので、実体がＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－ （ａｑ）（下付き文字「（aq）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水性」を意味する）などの種に曝露されると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
別の例では、明確に双極性イオン形態で命名されていない場合でさえも、双極性イオンを形成することが既知である化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン（複数可）及びその同義語である双極性イオン性化合物（複数可）などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。一般的に周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒質（この場合、中性媒質）中において双極性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－の形態で存在する。これらの用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかし、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は当業者に既知であるので、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本発明の化合物の中へと取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝試験（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度試験（例えば、重水素（すなわち、Ｄ若しくは２Ｈ）；若しくはトリチウム（すなわち、Ｔ若しくは３Ｈ）を用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬として用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
割り当て及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書においてあるセットに明白に言及することは、化学的に意味がありかつ特に指示がない限り、かかるセットの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されるセットのサブセットについて可能な実施形態の全てについて言及することを意味すると理解される。
置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４であるという選択肢、及びかかる選択肢のそれぞれの等価物によって与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ１、ＰＧ及びＨａｌなどのメンバー、並びに本明細書で使用される他の全ての置換基の記号にまで拡張される。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基Ｓｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである；並びにＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢のそれぞれのものの任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ１、ＰＧ及びＨａｌなどのメンバー、並びに本明細書で使用される他の全ての置換基の記号にまで拡張される。
命名法「Ｃｉ～ｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書において、ある置換基のクラスに適用する場合、ｉ個以上ｊ個以下の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１～６という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態、及び４個の炭素メンバー（Ｃ４）を有する実施形態を指す。
Ｃｎ～ｍアルキルという用語とは、直鎖であろうと分枝鎖であろうと、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎである）を満たす、脂肪族鎖を指す。本明細書において言及される任意の二置換基は、かかる可能性の２つ以上が許容される場合、様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基－Ａ－Ｂ－（ただし、Ａ≠Ｂ）に対する言及は、本明細書では、Ａが第１の置換メンバーに結合しており、Ｂが第２の置換メンバーに結合している二置換基を指し、また、Ａが第２の置換メンバーに結合しており、Ｂが第１の置換メンバーに結合している二置換基も指す。
本発明は、また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物、好ましくは上記のもの、及び本明細書に例示する特定の化合物の製薬的に許容される塩、並びにこのような塩を用いる治療方法も含む。
「医薬的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、又は動物、より詳しくはヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。
「医薬的に許容される塩」は、無毒性であるか、生物学的に耐容性であるか、又はそれ以外の点で対象への投与に生物学的に適している、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。これは、親化合物の所望の薬理活性を保有しているべきである。一般的には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。医薬的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに好適な塩である。式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し、したがって多くの無機基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を形成する場合がある。
医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、所望の製薬的に許容される塩が調製される場合がある。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）を用いた、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書に例示するものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容される代替物とみなされる他の任意の酸及びその混合物を用いた遊離塩基の処理である。
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物がカルボン酸又はスルホン酸などの酸である場合、任意の好適な方法、例えば、無機塩基又は有機塩基、例えばアミン（一級、二級、又は三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の相溶性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容できる代替物とみなされる他の任意の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって、所望の医薬的に許容される塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばＮ－メチル－Ｄ－グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、一級、二級、及び三級アミン及び環状アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
また、本発明は、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及びかかる医薬的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素による開裂により、又は生理学的条件下で、インビボで当該化合物を生じる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に変換される）指定化合物の前駆体を意味する。「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつ別の方法で対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
例示的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシル又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合を通じて共有結合しているアミノ酸残基又は２つ以上（例えば２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号によって表記される天然に存在する２０個のアミノ酸に加えて、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
例えば、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の構造の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグを生成してもよい。アミドの例としては、アンモニア、一級Ｃ１～６アルキルアミン及び二級ジ（Ｃ１～６アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。二級アミンとしては、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ１～３アルキル一級アミン、及びジ（Ｃ１～２アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ１～７アルキル、Ｃ５～７シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１～６アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロドラッグは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５－１３０に概説されているものなどの手順に従って、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することによっても調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じさせる場合がある。ヒドロキシ基の炭酸塩誘導体、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルもプロドラッグを提供する場合がある。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、１つ以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能基で任意に置換されているアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は、上記のアミノ酸エステルである）としてヒドロキシ基を誘導体化することも、プロドラッグを生じさせるために有用である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０－１８に記載のとおり調製されてもよい。また、遊離アミンも、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。
また、本発明は、本発明の方法で用いられてもよい式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の医薬的に活性のある代謝物に関する。「医薬的に活性のある代謝物」とは、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物又はその塩の、体内における代謝の薬理学的に活性のある産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物は、当該技術分野で既知であるか又は利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
本発明の式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、及び医薬的に活性のある代謝物は、本発明の方法において、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の調節因子として有用である。この化合物は、かかる調節因子として、アンタゴニスト、アゴニスト、又はインバースアゴニストとして作用することができる。「調節因子」という用語は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか、又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか、又は上方制御する化合物である。
本明細書で使用するとき、「治療する」又は「治療」という用語は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で、本発明の活性薬剤又は組成物を対象に投与することを指すことを意図する。治療は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性の調節によって媒介される疾患、障害、若しくは状態、又はかかる疾患、障害、若しくは状態の１つ若しくは２つ以上の症状を回復に向かわせること、軽減すること、緩和すること、進行を阻害すること、重症度を低下させること、又は予防することを含む。用語「対象」は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
したがって、本発明は、本明細書に記載される化合物を使用して、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態、例えば、うつ病、軽躁病、躁病、及び混合形態のＩ型双極性障害；ＩＩ型双極性障害；うつ病性障害、例えば単発性うつ病エピソード又は反復性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、産後発症のうつ病性障害、重篤気分調節症、精神病症状を伴ううつ病性障害など；循環気質、気分変調、躁うつ寛解期；及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害；不安障害、全般性不安障害、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、限局性恐怖症、社会不安障害、慢性不安障害；強迫性障害；外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの重篤なストレスに対する反応及び適応障害；他の神経性障害、例えば、非人格化－現実感喪失症候群；アスペルガー症候群及びレット症候群、精神遅滞及び常同運動に関連する自閉症性障害、小児自閉症、並びに過活動障害、特定の運動機能発達障害、特定の学習技能発達障害を含むが、これらに限定されない、広汎性発達障害；出産後（産後）うつ病及び出産前うつ病；神経性食欲不振、神経性過食症、異食症、及び過食性障害を含むが、これらに限定されない、摂食障害；パーキンソン病；第２のパーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム；他の障害に包含されるパーキンソニズム；レビー小体病；大脳基底核の変性疾患；振戦、本態性振戦及び薬物誘発性振戦、筋クローヌス性、舞踏病及び薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チック及び器質因性チック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、エルドーパ誘発性ジスキネジアを含むが、これらに限定されない、他の錐体外路障害及び運動障害；神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬誘発性早発性又は急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性振戦を含むが、これらに限定されない、神経遮断薬誘発性運動障害；脚不穏症候群、スチィッフマン症候群；限局性ジストニア、多発性限局性若しくは分節性ジストニア、捻転ジストニア、半球状、全身性、及び遅発性ジストニア（精神薬理学薬物により誘発されるもの）を含むが、これらに限定されない、ジストニアと診断された対象、又はこれらを患う対象を治療する方法に関する。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア（斜頚）、眼瞼痙攣（眼瞼の痙攣）、四肢ジストニア（書痙のような四肢の痙攣）、顎口腔ジストニア、及び痙攣性発声障害（声帯の痙攣）；局部的発症の発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）特発性てんかん及びてんかん症候群、単純部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、複雑部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、乳児期のミオクローヌスてんかん、新生児痙攣（家族性）、小児欠神てんかん（ピクノレプシー）、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、ミオクローヌスてんかん（衝動的小発作）、並びに非特異的な無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直性発作、強直間代性てんかん発作を含むが、これらに限定されない、全般性特発性てんかん及びてんかん症候群を含むてんかん；ミオクロニー欠神てんかん、ミオクローヌス性失立発作てんかん、乳児痙攣てんかん、レノックス・ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期ミオクロニー脳症、ウエスト症候群、小発作及び大発作；てんかん重積状態；持続性身体表現性障害；急性、慢性、及び慢性難治性疼痛、頭痛；背痛、歯痛、腹痛、腰痛、関節痛を含むが、これらに限定されない、生理学的経過及び身体疾患に関連する急性及び慢性疼痛；リウマチ、筋肉痛、神経痛及び線維筋痛を含むが、これらに限定されない、筋骨格系及び結合組織の疾病に関連する急性及び慢性疼痛；神経、神経根及び叢障害（例えば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、疼痛を伴う幻肢症候群、手根管症候群、座骨神経の病変、糖尿病性単神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛；末梢神経系の多発性神経障害及び他の障害（例えば、遺伝性及び特発性神経障害、炎症性多発性神経障害、薬物、アルコール又は毒剤により誘発される多発性神経障害、腫瘍性疾患における多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛；並びに急性神経変性、例えば卒中、びまん性及び局所性の脳損傷、硬膜外出血、硬膜下出血、及びくも膜下出血などの頭蓋内脳損傷、並びに慢性神経変性、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及びＡＬＳなど；くも膜下出血、脳内出血、及び他の非外傷性頭蓋内出血、脳梗塞、卒中、前大脳動脈並びに大脳動脈の閉塞及び狭窄（脳梗塞に帰結しないもの）、大脳動脈解離、脳動脈瘤、脳動脈硬化、進行性血管性白質脳症、高血圧性脳症、頭蓋内静脈系の非化膿性血栓症、脳動脈炎、脳アミロイド血管症、並びに脳血管疾患の後遺症；緑内障及び他の神経障害；認知症、血管性認知症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、及びＨＩＶ認知症；めまい及び眼振；耳鳴り；精神神経性全身性エリテマトーデス；重篤気分調節症；統合失調症スペクトラム障害；並びに睡眠／覚醒障害であると診断されたか、又はこれらの疾患、障害、若しくは状態に罹患している対象を、治療する方法に関する。
本発明による治療方法では、かかる疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか又はそれと診断された対象に、本発明による有効量の薬剤を投与する。「有効量」とは、指定された疾病、疾患、又は状態に対するかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は十分な用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験、又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与又は薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は状態の重篤度及び経過、対象が以前に受けていたか又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断を考慮することによって確定されてもよい。用量の例は、単回又は分割投薬量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１～約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、好適な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５～約７ｇ／日又は約０．２～約２．５ｇ／日である。
患者の疾患、障害、又は状態が改善されたら、用量を予防的又は維持的治療用に調整してもよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望される治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、症状が再発した場合、患者は、長期的な断続的治療を必要とすることがある。
加えて、本発明の活性薬剤を、上記状態の治療において追加の活性成分と組み合わせて使用することも可能である。追加の活性成分は、表１の化合物の活性薬剤とは別個に同時投与してもよいし、又はかかる薬剤と共に本発明による医薬組成物中に含めてもよい。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、ＧｌｕＮ２Ｂ活性によって媒介される状態、障害、又は疾患の治療において有効であることが既知であるか、又は有効であることが発見された成分であり、例えば別のＧｌｕＮ２Ｂ調節因子、又は特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物である。この組み合わせは、（例えば、本発明による活性薬剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることによって）有効性を増大させる、１つ以上の副作用を減少させる、又は本発明による活性薬剤の必要用量を減少させる機能を果たし得る。
本発明の活性薬剤を、単独で、又は１つ以上の追加の活性成分と併用して使用して、本発明の医薬組成物が調合される。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の、少なくとも１つの本発明による活性薬剤と、（ｂ）医薬的に許容される賦形剤とを含む。
「医薬的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又はそうでない場合、薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体又は希釈剤として使用され、かつその薬剤と相溶する、不活性な物質などの、非毒性の生物学的に許容性のある、あるいはそうでない場合対象に投与するのに生物学的に好適な物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ以上の投薬量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている配合技法を使用して、調製することができる。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。好ましくは、この組成物は、静脈内注射、局所投与、又は経口投与用に処方される。
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を調製するために、この化合物は、例えば、１日当たり約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５～約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量を生じるように処方されてもよい。例えば、１日当たり約５ｍｇ～５ｇの合計日投薬量は、１日当たり１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成されてもよい。
経口錠剤は、医薬的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤と混合された本発明による化合物を含んでもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルが挙げられる。ハードゼラチンカプセルを調製するために、本発明の化合物を、固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合してもよい。ソフトゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することによって調製してもよい。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性薬剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、上記の組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射装置などの単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮物で提示されることになる。具体的な注入用量は、数分～数日の範囲の期間で注入される、医薬的担体と混合した化合物の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲とすることができる。
局所投与の場合、この化合物を、ビヒクルに対して約０．１％～約１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用してもよい。代替的に、本発明の化合物を、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本発明の方法で投与してもよい。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望される置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望される生成物が得られるように、出発材料を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを介して担持されかつ所望される置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。
Figure 2022536773000046
Figure 2022536773000047
 ＊（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ，Ｇ．Ｌ，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，５６，２－５）
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2022536773000048
スキーム１に従って、当業者に既知のパラジウム触媒ホウ素化条件を用いて、式（ＩＩ）の化合物をホウ素化し、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。例えば、ＨａｌはＣｌ又はＦであり、Ｒｆは、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ２Ｈ、又はＣＦ２ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（ビス（ピナコラト）ジボロン）などのホウ素化試薬、酢酸カリウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４－ジオキサン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、２３～９０℃の範囲の温度で、約１～４時間反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
Figure 2022536773000049
スキーム２に従って、確立された方法を用いて、市販の又は合成により入手可能な６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンをカルバメート保護基で保護する。例えば、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンをジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（ＢＯＣ－無水物）と室温で約４～７時間反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレートを提供する。ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレートを、金属媒介クロスカップリング反応で反応させて、ＰＧはＢＯＣであり、Ａｒ１は、請求項１に定義される基である、式（ＩＶ）の化合物を提供する。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレートを、市販の又は合成により入手可能な好適に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸、ボロネートエステルなどと、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などのパラジウム触媒の存在下、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、６０～１１０℃の範囲の温度で約１６時間反応させ、式（ＩＶ）の化合物を提供する。式（ＩＶ）の化合物におけるＢＯＣ保護基の開裂は、当業者に既知の手順に従い、確立された方法で達成される。例えば、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＨＣｌ／ジオキサンなどの酸性条件下では、Ｒ１がＨである、式（Ｖ）の化合物を提供する。
式（Ｖ）の化合物は、当業者に既知のハロゲン化条件下で調製される。例えば、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンを、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）、Ｎ－フルオロ－ｏ－ベンゼンジススルホンイミド（ＮＦＯＢＳ）、又は１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｏｒ（登録商標））などの求電子性フッ素源、好ましくはＳｅｌｅｃｔｆｌｏｒ（登録商標）を用いて、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの好適な溶媒中、０～１００℃の範囲の温度でフッ素化し、Ｒ１がＦである式（Ｖ）の化合物を提供する。
Figure 2022536773000050
スキーム３に従って、Ｈａｌが、２－クロロアセチルクロリド、２－ブロモアセチルクロリドなどのＣｌ又はＢｒである、式（ＶＩ）の２－ハロアセチルクロリドを、ＲａがＨ、ハロ、若しくはＣ１～６アルキルである、市販の若しくは合成により入手可能な好適に置換された式（ＶＩＩ）のアゼチジン、又は、モルホリンなどの好適に置換された式（ＩＸ）のヘテロシクロアルキルアミン、又は、Ｒｄが、Ｃ３～６シクロアルキル若しくは２つのＦメンバーで置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、ＲｅがＨ若しくはＣＨ３である、好適に置換された式（ＸＩ）のアミンと、トリエチルアミン（ＴＥＡ）又は重炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、アセトニトリル（ＡＣＮ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中、０℃～ｒｔの範囲の温度で反応させて、式（ＶＩＩＩ）、式（Ｘ）、及び式（ＸＩＩ）の化合物を提供する。
Figure 2022536773000051
スキーム４に従って、Ｒ１がＨ又はＦである、式（Ｖ）の化合物を、ＨａｌがＢｒ又はＣｌである、式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、又は（ＸＩＩＩ）の化合物などの好適なアルキル化剤と、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、０℃～８５℃の範囲の温度で反応し、式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 2022536773000052
スキーム５に従って、Ｒ１がＨ又はＦである、式（ＸＩＶ）の化合物を、ＨＡＬがＢｒ又はＣｌである、合成により入手可能又は市販の化合物である式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、又は（ＸＩＩＩ）によって、前述の条件を用いてアルキル化し、式（ＸＶ）の化合物を提供する。式（ＸＶ）の化合物を、市販の又は合成により入手可能な適切に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸、ボロネートエステルなどとの金属媒介クロスカップリング反応において、前述の条件を用いて反応させ、式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 2022536773000053
スキーム６に従って、Ｒ１がＨ又はＦであり、Ａｒ１が請求項１に記載のとおりである、式（Ｖ）の化合物を、エチル２－ブロモアセテート、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテートなどの求電子物質、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基と、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、０℃～ｒｔの範囲の温度でアルキル化し、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供する。式（ＸＶＩＩ）の化合物を、Ｒ１がＨ又はＦである式（ＸＶＩ）の化合物から、２工程で調製する。第１の工程では、式（ＸＶＩ）の化合物を、前述の条件を用いてアルキル化し、続いて、前述の条件を用いた、好適に置換されたフェニル若しくはチエニルボロン酸又はボロネートエステルとの金属媒介クロスカップリング反応においてカップリングし、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。
アルキルがＣ１～６アルキルである、式（ＸＶＩＩＩ）のエステルの鹸化は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等の塩基性条件下、メタノール（ＭｅＯＨ）、ＴＨＦ、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で達成され、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。あるいは、式（ＸＶＩＩ）のエステルの酸性加水分解を、６Ｎ ＨＣｌ水溶液などの酸性溶媒を使用して、ｒｔ～８０℃の範囲の温度で達成し、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
特定の事例では、別個のエステル（ＸＶＩＩ）の単離を伴わない原位置でのエステル加水分解が生じて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が提供され得ることが理解される。
Figure 2022536773000054
スキーム７に従って、Ｒ１がＨ又はＦであり、Ａｒ１が好適に置換されたフェニル又はチエニルである、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＸ）のアミン化合物、モルホリン、又は式（ＸＸ）の化合物と、当業者に周知のカップリング反応（例えば、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、又は酸クロリドへの酸の変換）などの手法を用いる従来のアミド結合形成反応中で反応させる。例えば、モルホリン、好適に置換された式（ＸＩＸ）のアゼチジン、又は、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが請求項１に定義されるとおりである式（ＸＸ）のアミン）の、酸が適切な活性化試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、又はＥＤＣＩ）などのカルボジイミドで活性化されている、式（ＸＶＩＩＩ）の酸化合物との、任意に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び／又は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などのハロトリスアミノホスホニウム塩；２－クロロ－１－メチルピリジニウムクロリドなどの好適なピリジニウム塩；又は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－０－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１２３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））などの他の適切なカップリング剤の存在下での反応。カップリング反応を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、任意選択的にＮ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ）、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの第三級アミンの存在下、約０℃～ｒｔの範囲の温度で実施して、式（Ｉ）の化合物を得る。
当業者に既知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、例えばＥｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を提供する。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
連続流動条件下で実施する反応について、「ＬＴＦ－ＶＳミキサを貫流する」とは、特に指定しない限り、ＬＴＦ－ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ Ｔｈｉｎｇｓ Ｆａｃｔｏｒｙ ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ－ｇｍｂＨ．ｃｏｍ）に１／１６インチのＰＴＦＥ）配管を介して直列になっているＣｈｅｍｙｘ Ｆｕｓｉｏｎ１００タッチシリンジポンプの使用を指す。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において実行した。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）を使用し、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５％ＡＣＮの移動相を２分間保持、次いで、１５分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ＡＣＮで５分間保持する、
又は
方法Ｂ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、６分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ＡＣＮで３分間保持する、
又は
方法Ｃ。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、１４分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ＡＣＮで１０分間保持する、
又は
方法Ｄ．Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５～９９％ＡＣＮの移動相を用い、次いで９９ ＡＣＮで２分間保持する、
方法Ｅ．手動Ｒｈｅｏｄｙｎｅ ３７２５ｉサンプラーを備えたＷｕｆｅｎｇ ＬＣ１００で、Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム（５μＭ、３０×１００ｍｍ）を使用し、３０ｍＬ／分の流速で、１６分間又は１８分間にわたって０～９０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ （ＮＨ４）ＨＣＯ３（９：１）（１０ｍＭ 水性（ＮＨ４）ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中）の移動相を用いる。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＰＳ １０１０システム、又はＳＦＣ－ＰＩＣＬＡＢ－ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）のいずれかで実施した。分離は、４０～６０ｍＬ／分の範囲の流速で１００～１５０バールで行った。カラムは、３５～４０℃に加熱した。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（Nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されていてもよいし、されていなくてもよいことが理解されるであろう。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を用いて生成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
実施例
中間体１：６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000055
工程Ａ：６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。３，５－ジクロロピラジン－２－カルバルデヒド（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．９５ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をマイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物に０．２５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の溶液を加え、ｒｔで４０分間撹拌した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の床を通して濾過し、１０％ ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ混合物ですすいだ。濾液をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８１ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ３ＣｌＮ４の質量計算値、１５４．０；ｍ／ｚ実測値、１５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。窒素雰囲気下で、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（０．４１０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、１５分間撹拌した。反応混合物に、（２－クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（ＳＥＭ－クロリド）（０．５１６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を投入し、ｒ．ｔ．で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）して、標題化合物（６５３．７ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ４ＯＳｉの質量計算値、２８４．１；ｍ／ｚ実測値、２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２：６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000056
工程Ａ：６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体１、１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体１４、１１５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、バイアル瓶中で、水（０．５ｍＬ）及びＡＣＮ（５ｍＬ）に懸濁した。混合物をＮ２で短時間パージした後、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）して、標題化合物（１２０ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳｉの質量計算値、３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（０．７６１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～７０％ ＥｔＯＡｃ）、標題生成物を得た（７０ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ７Ｆ３Ｎ４の質量計算値、２６４．１；ｍ／ｚ実測値、２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：２－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド。
Figure 2022536773000057
窒素雰囲気下で、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７２μμＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）を入れ、ｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）して、標題化合物（４７．２ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏの質量計算値、２３９．１；ｍ／ｚ実測値、２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。
中間体４：６－クロロ－１－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000058
窒素雰囲気で、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液に、３－（クロロメチル）－５－フルオロピリジンＨＣｌ（６５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を入れ、ｒ．ｔ．で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１００％ ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た（４７ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ７ＦＮ５の質量計算値、２６３．０；ｍ／ｚ実測値、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ）。
中間体５：２－クロロ－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン。
Figure 2022536773000059
クロロアセチルクロリド（０．７８５ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（２．２２ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、次いで３－フルオロアゼチジンＨＣｌ（１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を入れ、一晩撹拌してｒ．ｔ．まで加温した。この反応混合物を濾過し、濃縮して淡黄色液体にした。粗試料を更に精製せずに粗生成物として使用した（１．３４ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ７ＣｌＦＮＯの質量計算値、１５１．０；ｍ／ｚ実測値、１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：２－クロロ－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン。
Figure 2022536773000060
標題化合物を、中間体５と類似の方法で、３－フルオロアゼチジンＨＣｌの代わりに３－メチルアゼチジンＨＣｌを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ１０ＣｌＮＯの質量計算値、１４７．１；ｍ／ｚ実測値、１４８．１。
中間体７：６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000061
６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４．４ｍＬ）中溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｏｒ（登録商標）を３回に分けて６０時間かけて加え、各添加後に９０℃で撹拌した。１回目の追加は（４６３ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）であり、２０時間後に、２回目のＳｅｌｅｃｔｆｌｏｒ（登録商標）（１５４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。２０時間後、最後のＳｅｌｅｃｔｆｌｏｒ（登録商標）（１５４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、最後の２０時間にわたって加熱を継続した。完了した反応物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、１０～５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔａｎｅ～１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た（４９ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ６Ｆ４Ｎ４の質量計算値、２８２．１；ｍ／ｚ実測値、２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000062
標題化合物は、中間体２と同様の方法で、工程Ａにおいて２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ７Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、２８０．１；ｍ／ｚ実測値、２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９：６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000063
標題化合物は、中間体２と同様の方法で、工程Ａにおいて２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏの質量計算値、２９６．０；ｍ／ｚ実測値、２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０：６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000064
標題化合物は、中間体２と同様の方法で、工程Ａにおいて２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに２－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ４の質量計算値、２９４．０；ｍ／ｚ実測値、２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１：６－（４－フルオロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000065
標題化合物は、中間体２と同様の方法で、工程Ａにおいて２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに２－（４－フルオロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値、Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ４の質量計算値、２７８．１；ｍ／ｚ実測値、２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２：２－（６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸。
Figure 2022536773000066
工程Ａ：エチル２－（６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセテート。標題化合物は、中間体１、工程Ｂと同様の方法で、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンの代わりに６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体１０）を、ＳＥＭ－クロリドの代わりにエチル２－クロロアセテートを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－（６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸。
エチル２－（６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセテート（４１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、６ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。完了した反応物を濃縮し、水に再懸濁させた。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）に抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（３７ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値、Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３：２－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸。
Figure 2022536773000067
工程Ａ：エチル２－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）アセテート。標題化合物は、中間体１、工程Ｂと同様の方法で、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンの代わりに６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体８）を用いて、ＳＥＭ－クロリドの代わりにエチル２－クロロアセテートを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸。
標題化合物を、中間体１２、工程Ｂと同様の方法で、エチル２－（６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセテートのエチル２－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）アセテートを用いて調製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３３８．１；ｍ／ｚ実測値、３３９．１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４：２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022536773000068
４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼン（２０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４．８ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６．２ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．１２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中溶液をＮ２でパージし、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明な油（２２．１ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、９１％）を得、これを放置して固化させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢＦ３Ｏ２の質量計算値、２７２．１；ｍ／ｚ実測値、２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
中間体１５：２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022536773000069
中間体１４に従い、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢＦ３Ｏ３の質量計算値、２８８．１；ｍ／ｚ実測値、２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022536773000070
中間体１４に従い、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体１７：２－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022536773000071
中間体１８に従い、工程Ａで１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－エタノンの代わりに１－（５－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オンを用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体１８：２－（４－フルオロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022536773000072
工程Ａ：４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－１－フルオロベンゼン。丸底フラスコ内で、１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－エタノン（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）とＤＡＳＴ（１．９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を０℃でゆっくりと添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、部分的に濃縮した（生成物は揮発性である）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ＤＣＭ）によって精製し、褐色油として標題化合物を得た（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、純度６０％、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。丸底フラスコ内で、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（２．２２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、３当量）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１当量）を、４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－１－フルオロベンゼン（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）の超脱水１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油を得（２．１５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、これを、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢＦ３Ｏ２の質量計算値、２８６．１；ｍ／ｚ実測値、２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９：２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022536773000073
中間体１８に従って、工程Ａにおいて１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－エタノンの代わりに５－ブロモ－２－クロロベンズアルデヒドを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢＣｌＦ２Ｏ２の質量計算値、２８８．１；ｍ／ｚ実測値、２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１：１－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］ブタン－２－オン。
Figure 2022536773000074
６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２、３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８４．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中溶液に、１－ブロモブタン－２－オン（４４．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物である白色固体（８．３ｍｇ、１８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ実測値、３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．２６－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２：２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－シクロプロピル－エタノン。
Figure 2022536773000075
窒素下の冷却した０℃の、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．８ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体９、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノン（０．１１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３×）。有機層を合わせて食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題化合物（１１．７ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３７８．１；ｍ／ｚ実測値、３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－［５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド。
Figure 2022536773000076
２－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（中間体３、１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸（１４．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中溶液を、窒素下で、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を得た（１６ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ５ＯＳの質量計算値、３５５．１；ｍ／ｚ実測値、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－（ｍ－トリル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド。
Figure 2022536773000077
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに３－メチルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏの質量計算値、２９５．１；ｍ／ｚ実測値、２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：２－［６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000078
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに４－クロロ３－フルオロフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＣＩＦＮ５Ｏの質量計算値、３３３．１；ｍ／ｚ実測値、３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６：２－［６－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000079
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに３－フルオロ－４－メチルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏの質量計算値、３１３．１；ｍ／ｚ実測値、３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例７：２－［６－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000080
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに４－クロロ－３－メチルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏの質量計算値、３２９．１；ｍ／ｚ実測値、３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例８：２－［６－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000081
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに３－クロロ－４－メトキシフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値、３４５．１；ｍ／ｚ実測値、３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例９：２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000082
標題化合物は、実施例１と同様の方法で、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ実測値、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０：２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000083
実施例１と類似の方法で、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２）の代わりに６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体７）を、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏの質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000084
実施例３と同様の方法で、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２：２－［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000085
実施例２と同様の方法で、６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体９）の代わりに６－（４－フルオロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体１１）を、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノンの代わりに２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ実測値、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３：２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000086
実施例２と同様の方法で、６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体９）の代わりに６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体１０）を、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノンの代わりに２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６ＣＩＦ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４：２－［６－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000087
実施例３と同様の方法で、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３ＣＩＦ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３８３．１；ｍ／ｚ実測値、３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５：２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000088
中間体３と同様の方法で、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンの代わりに６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体８）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６：２－［６－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000089
実施例３と同様の方法で、
（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７：２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000090
実施例２と同様の方法で、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノンの代わりに２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８１．１；ｍ／ｚ実測値、３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８：２－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000091
実施例３と同様の方法で、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９９．１；ｍ／ｚ実測値、４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９：２－［６－（３，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000092
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに３，５－ジフルオロ－４－メチルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３３１．１；ｍ／ｚ実測値、３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０：２－［６－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド。
Figure 2022536773000093
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに（２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３３１．１；ｍ／ｚ実測値、３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド。
Figure 2022536773000094
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに３，４，５－トリフルオロフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３３５．１；ｍ／ｚ実測値、３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－（２，３，４－トリフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド。
Figure 2022536773000095
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに２，３，４－トリフルオロフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３３５．１；ｍ／ｚ実測値、３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３：１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン。
Figure 2022536773000096
６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２、６０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、１－（アゼチジン－１－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（４４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を、ｒ．ｔ．で１時間撹拌した。完了した反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３６１．１；ｍ／ｚ実測値、３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４：１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン。
Figure 2022536773000097
実施例１と類似の方法で、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２）の代わりに６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体７）を、１－ブロモブタン－２－オンの代わりにＮ－ブロモアセチルアゼチジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏの質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５：１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン。
Figure 2022536773000098
実施例２と同様の方法で、６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体９）の代わりに６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体１０）を、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノンの代わりに１－（アゼチジン－１－イル）－２－ブロモエタン－１－オンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６ＣＩＦ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３９１．１；ｍ／ｚ実測値、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６：１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン。
Figure 2022536773000099
実施例２と同様の方法で、６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体９）の代わりに６－（４－フルオロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体１１）を、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノンの代わりに１－アゼチジン－１－イル－２－クロロエタノンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３７５．１；ｍ／ｚ実測値、３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７：１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン。
Figure 2022536773000100
実施例１と同様の方法で、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２）の代わりに６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体８）を、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに１－（アゼチジン－１－イル）－２－ブロモエタン－１－オンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７７．１；ｍ／ｚ実測値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８：１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン。
Figure 2022536773000101
実施例２と同様の方法で、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノンの代わりに１－アゼチジン－１－イル－２－クロロ－エタノンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９３．１；ｍ／ｚ実測値、３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２９：２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン。
Figure 2022536773000102
標題化合物は、実施例１と同様の方法で、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに２－クロロ－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体６）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３７５．１；ｍ／ｚ実測値、３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．４６（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０：２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン。
Figure 2022536773000103
実施例１と類似の方法で、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２）の代わりに６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体７）を、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに２－クロロ－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体６）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏの質量計算値、３９３．１；ｍ／ｚ実測値、３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５１（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１：２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン。
Figure 2022536773000104
標題化合物は、実施例１と同様の方法で、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに２－クロロ－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体４）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏの質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４９（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２：２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン。
Figure 2022536773000105
実施例１と類似の方法で、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２）の代わりに６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体７）を、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに２－クロロ－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体５）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｏの質量計算値、３９７．１；ｍ／ｚ実測値、３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３３：２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン。
Figure 2022536773000106
実施例３６と同様の方法で、２－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸（中間体１３）の代わりに２－（６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸（中間体１２）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４：２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン。
Figure 2022536773000107
実施例３６と同様の方法で、２－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸（中間体１３）の代わりに２－（６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸（中間体１２）を、３－メチルアゼチジンＨＣｌの代わりに３－フルオロアゼチジンＨＣｌ用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏの質量計算値、４０９．１；ｍ／ｚ実測値、４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５：２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン。
Figure 2022536773000108
２－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸（中間体１３、２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、３－メチルアゼチジンＨＣｌ（１０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２０μμＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）して、標題化合物（１１．３ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９１．１；ｍ／ｚ実測値、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６：２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン。
Figure 2022536773000109
実施例３６と同様の方法で、３－メチルアゼチジンＨＣｌの代わりに３－フルオロアゼチジンＨＣｌを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９５．１；ｍ／ｚ実測値、３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７：２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－モルホリノ－エタノン。
Figure 2022536773000110
実施例２と同様の方法で、６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体９）の代わりに６－（４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体１０）を、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノンの代わりに４－（２－クロロアゼチル）モルホリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８：２－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール。
Figure 2022536773000111
標題化合物は、実施例１と同様の方法で、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに２－（クロロメチル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ６Ｓの質量計算値、３７６．１；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９：２－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール。
Figure 2022536773000112
標題化合物は、実施例１と同様の方法で、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに２－（クロロメチル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ６Ｏの質量計算値、３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－イソキサゾール。
Figure 2022536773000113
標題化合物は、実施例１と同様の方法で、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに５－（クロロメチル）－３－メチルイソキサゾールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３５９．１；ｍ／ｚ実測値、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１：６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－１－［（５－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000114
実施例３と同様の方法で、２－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（中間体３）の代わりに６－クロロ－１－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体４）を、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１１Ｆ４Ｎ５の質量計算値、３７３．１；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．４６（ｍ，４Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ）。
実施例４２：１－［（５－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000115
標題化合物は、実施例１と同様の方法で、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに３－クロロ－５－（クロロメチル）ピリジンＨＣｌを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３８９．１；ｍ／ｚ実測値、３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．３８（ｍ，５Ｈ），８．００－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ）。
実施例４３：６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－１－［（５－メトキシ－３－ピリジル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000116
標題化合物は、実施例１と同様の方法で、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに３－（クロロメチル）－５－メトキシピリジンＨＣｌを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３８５．１；ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４：５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル。
Figure 2022536773000117
標題化合物は、実施例１と同様の方法で、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに５－（クロロメチル）ニコチノニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１１Ｆ３Ｎ６の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３２－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ）。
実施例４５：５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル。
Figure 2022536773000118
実施例１と類似の方法で、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２）の代わりに６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体７）を、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに５－（クロロメチル）ニコチノニトリルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１０Ｆ４Ｎ６の質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．３３－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ）。
実施例４６：１－［（５－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000119
実施例１と同様の方法で、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２）の代わりに６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体８）を、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに３－クロロ－５－（クロロメチル）ピリジンＨＣｌを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７：２－（６－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド。
Figure 2022536773000120
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに４－クロロ－２－フルオロフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏの質量計算値、３３３．０８；ｍ／ｚ実測値、３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）アセトアミド。
Figure 2022536773000121
実施例３と同様の方法で、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３６５．１１；ｍ／ｚ実測値、３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９：２－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド。
Figure 2022536773000122
実施例３と同様に、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに２，５－ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３１７．１１；ｍ／ｚ実測値、３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０：（Ｒ，Ｓ）－５－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オンヒドロクロリド。
Figure 2022536773000123
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）メチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－カルボキシレート実施例１と同様の方法で、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２）の代わりに６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体８）を用い、ｔｅｒｔ－ブチル５－（クロロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ５の質量計算値、４７９．１４；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔブチル］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０３（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ，Ｓ）－５－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オンヒドロクロリド。ｔｅｒｔ－ブチル５－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）メチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－カルボキシレート（６．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。完了した反応物を濃縮し、標題化合物を得た（４．６ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ３の質量計算値、３７９．０９；ｍ／ｚ実測値、３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン。
Figure 2022536773000124
実施例１と同様の方法で、６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体２）の代わりに６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（中間体８）を、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに３－メトキシ－５－メチルピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４０１．１１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２：２－（６－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド。
Figure 2022536773000125
実施例３と同様の方法で、（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ボロン酸の代わりに１，３，２－ジオキサボロラン，２－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３４５．１４；ｍ／ｚ実測値、３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６１（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ）。
生物学的アッセイ
哺乳類細胞において発現したクローン化ヒトＮＲ１／ＮＲ２Ｂイオンチャネルに対する試験物品の効果
ＮＭＤＡ受容体は、Ｃａ２＋イオンの透過性が高く、細胞ベースのカルシウム流アッセイを使用してＮＭＤＡ受容体機能を監視することを可能にする、イオンチャネルである。このアッセイでは、ヒトＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体を異種性に発現する細胞に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを添加して、細胞内Ｃａ２＋流入を開始させる。蛍光染料及びＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、蛍光定量撮影プレートリーダ）デバイスを使用し、細胞内カルシウムの変化の時間経過を測定する。
測定の２４時間前に、非選択的ＮＭＤＡ受容体遮断剤の存在下でＴｅｔ－Ｏｎ誘導系を用い、安定細胞株においてＮＭＤＡ受容体の発現を誘発する。実験当日、細胞培養培地を慎重に洗浄し、Ｃａｌｃｉｕｍ ５ Ｄｙｅ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ｍｇＣｌ２（標準アッセイ）、又は１．５ｍＭ ｍｇＣｌ２（ＨＴＳアッセイ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び５ｍＭ Ｄ－グルコースを含有する染料にロードする；ｐＨ７．４に細胞をロードする。室温で１時間インキュベートした後、アッセイバッファ（１３７ｍＭ ＮａＣｌ（標準アッセイ）、又は１５０ｍＭ（ＨＴＳアッセイ）、４ｍＭ ＫＣｌ（標準アッセイ）、又は３ｍＭ（ＨＴＳアッセイ）、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び５ｍＭ Ｄ－グルコース；ｐＨ７．４）で、染料を洗い流す。ＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡリーダーでは、蛍光を観察して潜在的なアゴニスト活性を検出しながら、様々な濃度の試験化合物を細胞に５分間添加する。次に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを、更に５分間添加する。アッセイのシグナル域並びにＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及び負のアロステリック調節因子を検出する能力を最大化にするために、約ＥＣ４０（標準アッセイ）又はＥＣ４０（ＨＴＳアッセイ）に対応するグルタミン酸塩濃度を使用する。このアッセイでは、飽和濃度（１０μＭ）のグリシンも存在する。非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである（＋）ＭＫ－８０１は、アンタゴニスト活性の陽性対照として使用する。試験化合物の存在下における蛍光シグナルを定量化し、適切な対照ウェルによって定義されるシグナルに正規化する。
Figure 2022536773000126
Figure 2022536773000127
肝ミクロソーム代謝安定性（除去率）のプロトコル
肝ミクロソーム代謝安定性。ミクロソーム代謝安定性試験（Ｃｈｒｏｖｉａｎ ｅｔ ａｌ，「１Ｈ－Ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ ＧｌｕＮ２Ｂ－Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１９ Ｊａｎ １０；１０（３）：２６１－２６６）を、９６チャネルのピペットヘッド、１２ヶ所のワークステーションデッキ、及びプレートインキュベーターからなる、Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標）ＦＸロボティックリキッドハンドリングワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｂｒｅａ，ＣＡ））において実施した。試験化合物（１μＭ）を、１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、並びに、マウス、ラット、及びヒト由来の０．５ｍｇ／ｍＬ 肝ミクロソーム（ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ）からなる反応混合物中に添加した。反応を３７℃にし、最終濃度１ｍＭまでＮＡＤＰＨを添加することによって開始した。プレートデッキ上で混合した後、０、５、１０、２０、４０、及び６０分で５０μＬのアリコートを反応プレートから取り出し、内部標準であるフェニルトインを５００μｇ／ｎＬ添加した４倍量のアセトニトリルでクエンチした。クエンチしたプレートを、４℃にて１０分間、５７００ｒｐｍで遠心分離し、上清を水で１：３に希釈した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。化合物の半減期を、残存する化合物の割合の自然対数を経時的にプロットして導き出し、固有のクリアランスを決定した。予測された肝クリアランスは、ｗｅｌｌ－ｓｔｉｒｒｅｄモデルの式（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，９，９４０－９５１）を使用して、固有のクリアランス値から得たが、補正は行わず、血漿タンパク結合及び血液／血漿中濃度比は１であると仮定した。除去率（ＥＲ）は、予測される肝クリアランスを、種の血流（Ｑ）（マウス、ラット、及びヒトについて、それぞれ９０、５５、及び２１．７ｍＬ／分／ｋｇ）で除算することによって算出した。
実施例の化合物について実施したアッセイの結果を表４に示す。
Figure 2022536773000128
特定の実施形態
本開示は、以下の特定の実施形態１～２７によって例示される。
１．式（Ｉ）：
Figure 2022536773000129
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｃ）
Figure 2022536773000130
 （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
Figure 2022536773000131
 （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
（ｄ）
Figure 2022536773000132
 （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
（ｅ）
Figure 2022536773000133
 （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）
の構造を有する化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド。
２．Ｒ１がＨである、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１がＦである、実施形態１に記載の化合物。
４．Ａｒ１が、１つのＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ２ＣＨ３メンバーで置換されたフェニルである、実施形態１に記載の化合物。
５．Ａｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨＦ２からなる群からそれぞれ独立して選択される、２つのメンバーで置換されたフェニルである、実施形態１に記載の化合物。
６．Ａｒ１が、
Figure 2022536773000134
 である、実施形態１に記載の化合物。
７．Ａｒ１が、ハロ、及びＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される、３つのメンバーで置換されたフェニルである、実施形態１に記載の化合物。
８．Ａｒ１が、
Figure 2022536773000135
 である、実施形態１に記載の化合物。
９．Ａｒ１が、
Figure 2022536773000136
 である、実施形態１に記載の化合物。
１０．Ｒ２が、
Figure 2022536773000137
 （式中、
ＲａはＨ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から選択される。）である、実施形態１に記載の化合物。
１１．Ｒ２が、
Figure 2022536773000138
 である、実施形態１に記載の化合物。
１２．Ｒ２が、
Figure 2022536773000139
 である、実施形態１に記載の化合物。
１３．Ｒ２が、
Figure 2022536773000140
 である、実施形態１に記載の化合物。
１４．Ｒ２が、
Figure 2022536773000141
 である、実施形態１に記載の化合物。
１５．Ｒ２が、
Figure 2022536773000142
 である、実施形態１に記載の化合物。
１６．Ｒ２が、
Figure 2022536773000143
 （式中、Ｒｅは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、又はＣＮである。）である、実施形態１に記載の化合物。
１７．式（ＩＡ）：
Figure 2022536773000144
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、又はＦであり、
Ａｒ１は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つのメンバーで置換されたフェニルであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルである。）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド。
１８．Ｒ１がＨである、実施形態１７に記載の化合物。
１９．式（ＩＢ）：
Figure 2022536773000145
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つのメンバーで置換されたフェニル、又は
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルである。）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド。
２０．Ｒ１がＨである、実施形態１９に記載の化合物。
２１．
１－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］ブタン－２－オン；
２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－シクロプロピル－エタノン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－［５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－（ｍ－トリル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド；
２－［６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－（３，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
２－［６－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－（２，３，４－トリフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン；
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン；
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン；
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン；
２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン；
２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン；
２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン；
２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン；
２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－モルホリノ－エタノン；
２－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール；
２－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール；
５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－イソキサゾール；
６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－１－［（５－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；
１－［（５－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；
６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－１－［（５－メトキシ－３－ピリジル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；
５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル；
５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル；及び
１－［（５－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；
２－（６－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）アセトアミド；
２－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
５－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン；
６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；及び
２－（６－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
からなる群から選択される化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド。
２２．
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
１－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；及び
２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノンからなる群から選択される化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド。
２３．（Ａ）有効量の、式（Ｉ）：
Figure 2022536773000146
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｃ）
Figure 2022536773000147
 （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
Figure 2022536773000148
 （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
（ｄ）
Figure 2022536773000149
 （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
（ｅ）
Figure 2022536773000150
 （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）の化合物、
及び、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物から選択される少なくとも１つの化合物と、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２４．有効量の実施形態２１に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２５．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）：
Figure 2022536773000151
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｃ）
Figure 2022536773000152
 （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
Figure 2022536773000153
 （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
（ｄ）
Figure 2022536773000154
 （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
（ｅ）
Figure 2022536773000155
 （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）の化合物、
並びに、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法。
２６．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体により媒介される障害、疾患、若しくは状態が、双極性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性若しくは慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症及び自閉症スペクトラム障害、記憶障害及び学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、並びに嗜癖疾患からなる群から選択される、実施形態２５に記載の方法。
２７．障害、疾患、又は状態が、治療抵抗性うつ病、大うつ病性障害、及び双極性障害からなる群から選択される、実施形態２５に記載の方法。
本開示は、以下の特定の実施形態１～４５によって更に例示される。
１．式（Ｉ）：
Figure 2022536773000156
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｃ）
Figure 2022536773000157
 （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
Figure 2022536773000158
 （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
（ｄ）
Figure 2022536773000159
 （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
（ｅ）
Figure 2022536773000160
 （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）からなる群から選択される。）
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２．Ｒ１がＨである、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３．Ｒ１がＦである、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
４．Ａｒ１が、１つのＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ２ＣＨ３メンバーで置換されたフェニルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
５．Ａｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨＦ２からなる群からそれぞれ独立して選択される、２つのメンバーで置換されたフェニルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
６．Ａｒ１が、
Figure 2022536773000161
 である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
７．Ａｒ１が、ハロ、及びＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される、３つのメンバーで置換されたフェニルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
８．Ａｒ１が
Figure 2022536773000162
 である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
９．Ａｒ１が
Figure 2022536773000163
 である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１０．Ｒ２が、
Figure 2022536773000164
 （式中、Ｒａは、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から選択される。）である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１１．Ｒ２が、
Figure 2022536773000165
 である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１２．Ｒ２が、
Figure 2022536773000166
 である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１３．Ｒ２が、
Figure 2022536773000167
 である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１４．Ｒ２が、
Figure 2022536773000168
 である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１５．Ｒ２が、
Figure 2022536773000169
 である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１６．Ｒ２が、
Figure 2022536773000170
 （式中、ＲｅはＣｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、又はＣＮである。）である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１７．式（ＩＡ）：
Figure 2022536773000171
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、又はＦであり、
Ａｒ１は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つのメンバーで置換されたフェニルであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルである。）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１８．Ｒ１がＨである、実施形態１７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１９．式（ＩＢ）：
Figure 2022536773000172
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり、
Ａｒ１は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つのメンバーで置換されたフェニル、又は
（ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルである。）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２０．Ｒ１がＨである、実施形態１９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２１．表１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシドから選択される、化合物。
２２．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２３．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはＮ－オキシド。
２４．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
２５．実施形態１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
２６．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物の医薬的に許容される塩。
２７．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２８．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２９．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはＮ－オキシドと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
３０．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
３１．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
３２．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
３３．治療有効量の実施形態２７～３２のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、単位剤形。
３４．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、有効量の、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することを含む、方法。
３５．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、有効量の、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
３６．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、有効量の、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することを含む、方法。
３７．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、有効量の、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
３８．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、有効量の、実施形態２７～３２のいずれか１つに記載の医薬組成物、又は実施形態３３に記載の単位剤形を対象に投与することを含む、方法。
３９．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態が、双極性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、気分障害、産後うつ病、季節性感情障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性又は慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症又は自閉症スペクトラム障害、記憶障害、学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、又は依存性疾患を含む、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、双極性障害、気分障害、治療抵抗性うつ病、大うつ病性障害、又はてんかんを含む、実施形態３９に記載の方法。
４１．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、双極性障害を含む、実施形態３９に記載の方法。
４２．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、気分障害を含む、実施形態３９に記載の方法。
４３．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、治療抵抗性うつ病を含む、実施形態３９に記載の方法。
４４．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、大うつ病性障害を含む、実施形態３９に記載の方法。
４５．ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、てんかんを含む、実施形態３９に記載の方法。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022536773000173
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
    Ａｒ１は、
    （ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
    （ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニル
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    （ｃ）
    Figure 2022536773000174
     （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
    Figure 2022536773000175
     （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
    （ｄ）
    Figure 2022536773000176
     （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
    （ｅ）
    Figure 2022536773000177
     （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）
    からなる群から選択される。）
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  2. Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  3. Ｒ１がＦである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  4. Ａｒ１が、１つのＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ２ＣＨ３メンバーで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  5. Ａｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨＦ２からなる群からそれぞれ独立して選択される、２つのメンバーで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  6. Ａｒ１が、
    Figure 2022536773000178
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  7. Ａｒ１が、ハロ、及びＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される、３つのメンバーで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  8. Ａｒ１が、
    Figure 2022536773000179
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  9. Ａｒ１が
    Figure 2022536773000180
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  10. Ｒ２が、
    Figure 2022536773000181
     （式中、ＲａはＨ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から選択される。）
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  11. Ｒ２が、
    Figure 2022536773000182
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  12. Ｒ２が、
    Figure 2022536773000183
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  13. Ｒ２が、
    Figure 2022536773000184
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  14. Ｒ２が、
    Figure 2022536773000185
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  15. Ｒ２が、
    Figure 2022536773000186
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  16. Ｒ２が、
    Figure 2022536773000187
     （式中、ＲｅはＣｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、又はＣＮである。）
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  17. 式（ＩＡ）：
    Figure 2022536773000188
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、又はＦであり、
    Ａｒ１は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つのメンバーで置換されたフェニルであり、
    Ｒａは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルである。）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  18. Ｒ１がＨである、請求項１７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  19. 式（ＩＢ）：
    Figure 2022536773000189
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ又はＦであり、
    Ａｒ１は、
    （ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つのメンバーで置換されたフェニル、又は
    （ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニルである。）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  20. Ｒ１がＨである、請求項１９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
  21. １－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］ブタン－２－オン；
    ２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－シクロプロピル－エタノン；
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－［５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－（ｍ－トリル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド；
    ２－［６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－（３，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    ２－［６－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［６－（２，３，４－トリフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］アセトアミド；
    １－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
    １－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
    １－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
    １－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
    １－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
    １－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
    ２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン；
    ２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン；
    ２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン；
    ２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン；
    ２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン；
    ２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン；
    ２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エタノン；
    ２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン；
    ２－［６－［４－クロロ－３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－モルホリノ－エタノン；
    ２－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール；
    ２－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール；
    ５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－イソキサゾール；
    ６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－１－［（５－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；
    １－［（５－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；
    ６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－１－［（５－メトキシ－３－ピリジル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；
    ５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル；及び
    １－［（５－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；
    ２－（６－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）アセトアミド；
    ２－（６－（２，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
    ５－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン；
    ６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン；及び
    ２－（６－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
    からなる群から選択される化合物、並びに、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド。
  22. ２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド；
    １－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；
    １－（アゼチジン－１－イル）－２－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］エタノン；及び
    ２－［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル］－１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタノン、からなる群から選択される化合物、並びに、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド。
  23. （Ａ）有効量の、式（Ｉ）：
    Figure 2022536773000190
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
    Ａｒ１は、
    （ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
    （ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニル
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    （ｃ）
    Figure 2022536773000191
     （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
    Figure 2022536773000192
     （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
    （ｄ）
    Figure 2022536773000193
     （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
    （ｅ）
    Figure 2022536773000194
     （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）
    からなる群から選択される。）
    の化合物、並びに、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシドからなる群から選択される少なくとも１つと、
    （Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と
    を含む、医薬組成物。
  24. 有効量の、少なくとも１つの請求項２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  25. ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）：
    Figure 2022536773000195
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ又はハロであり、
    Ａｒ１は、
    （ａ）ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、及びＯＣ１～６ペルハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つのメンバーで置換されたフェニル、並びに
    （ｂ）ＣＦ３で置換されているチエニル
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    （ｃ）
    Figure 2022536773000196
     （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。）、
    Figure 2022536773000197
     （式中、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。）、
    （ｄ）
    Figure 2022536773000198
     （式中、ＲｄはＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。）、並びに
    （ｅ）
    Figure 2022536773000199
     （式中、Ｒｅは、ハロ、ＯＣ１～６アルキル、及びＣＮからなる群から選択される。）
    からなる群から選択される。）
    の化合物、並びに、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシドからなる群から選択される少なくとも１つを投与することを含む、前記方法。
  26. ＧｌｕＮ２Ｂ受容体によって媒介される障害、疾患、又は状態が、双極性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性又は慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症及び自閉症スペクトラム障害、記憶障害及び学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、並びに依存性疾患からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記障害、疾患、又は状態が、治療抵抗性うつ病、大うつ病性障害、及び双極性障害からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
JP2021574160A 2019-06-14 2020-06-12 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 Withdrawn JP2022536773A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962861681P 2019-06-14 2019-06-14
US62/861,681 2019-06-14
PCT/EP2020/066405 WO2020249802A1 (en) 2019-06-14 2020-06-12 Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as glun2b receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022536773A true JP2022536773A (ja) 2022-08-18
JPWO2020249802A5 JPWO2020249802A5 (ja) 2023-06-20

Family

ID=71111400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021574160A Withdrawn JP2022536773A (ja) 2019-06-14 2020-06-12 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20220315590A1 (ja)
EP (1) EP3983413A1 (ja)
JP (1) JP2022536773A (ja)
KR (1) KR20220024403A (ja)
CN (1) CN114008052A (ja)
AU (1) AU2020292994A1 (ja)
BR (1) BR112021024117A2 (ja)
CA (1) CA3143105A1 (ja)
MX (1) MX2021015500A (ja)
WO (1) WO2020249802A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
US11447503B2 (en) 2019-06-14 2022-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine carbamates and their use as GLUN2B receptor modulators
PE20220386A1 (es) 2019-06-14 2022-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas de pirazolo-piridina sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b
EP3983073A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines and their use as glun2b receptor modulators
CN114008052A (zh) * 2019-06-14 2022-02-01 詹森药业有限公司 取代的吡唑并-吡嗪以及它们作为GluN2B受体调节剂的用途
KR20220020915A (ko) 2019-06-14 2022-02-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. GluN2B 수용체 조절제로서의 피라진 카르바메이트 및 이들의 용도
EP3982958A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407447D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69730980T2 (de) 1996-07-31 2006-02-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
JP2005534618A (ja) 2002-03-28 2005-11-17 エーザイ株式会社 神経変性疾患用の、ｃ−ｊｕｎｎ−末端キナーゼ阻害剤としての７−アザインドール
US7005432B2 (en) 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
AU2005214375A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Triazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1796673A2 (en) 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US7807704B2 (en) 2006-03-30 2010-10-05 Chemocentryx, Inc. Bicyclic, nitrogen-containing compounds modulating CXCR4 and/or CCXCKR2
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CN101687790B (zh) 2007-05-25 2015-02-11 Abbvie公司 作为代谢型谷氨酸受体2(mglu2受体)的正向调节剂的杂环化合物
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
MX2010002266A (es) 2007-08-30 2010-03-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de pirazol sustituidos.
US20100249164A1 (en) 2007-10-31 2010-09-30 Renger John J Modulation of sleep with nr2b receptor antagonists
WO2009118187A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Evotec Neurosciences Gmbh Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
US20110130384A1 (en) 2008-06-25 2011-06-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
PT2308877E (pt) 2008-08-05 2014-05-02 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de imidazopiridin-2-ona
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP5930278B2 (ja) 2008-11-25 2016-06-08 ユニバーシティー オブ ロチェスター Ｍｌｋ阻害剤および使用方法
EP2408753A4 (en) 2009-03-20 2012-11-07 Univ Brandeis COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL STOMACH DARM INFECTIONS IN MAMMALS
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
JP2012188363A (ja) 2011-03-09 2012-10-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd アザベンゾイミダゾロン誘導体
DK2570415T3 (en) * 2011-09-19 2015-11-23 Sanofi Sa N- [4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] sulfonamides and their use as medicaments
WO2013060029A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp Allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9434743B2 (en) 2012-03-02 2016-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole derivatives
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
WO2014124651A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Københavns Universitet Pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives as iglur antagonists
JP2016516710A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジン系ｃｄｋ９キナーゼ阻害薬
KR102244719B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
AU2014284616B2 (en) 2013-06-21 2019-02-28 Zenith Epigenetics Ltd. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
LT3049417T (lt) 2013-07-31 2019-02-11 Merck Patent Gmbh Piridinai, pirimidnai ir pirazinai kaip btk inhibitoriai ir jų panaudojimas
JP6618525B2 (ja) 2014-08-15 2019-12-11 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ピラゾール類
DK3180329T3 (da) 2014-08-15 2020-04-06 Janssen Pharmaceuticals Inc Triazoler som nr2b receptorinhibitorer
US20170313719A1 (en) 2014-11-18 2017-11-02 Emory University Thieno[2,3-D]pyrimidin-4-one Derivatives as NMDAR Modulators and Uses Related Thereto
MA41803A (fr) 2015-03-24 2018-01-30 Almirall Sa Dérivés amino-indazoles utilisés comme inhibiteurs des canaux sodiques
KR20180026760A (ko) 2015-07-09 2018-03-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 4-아자인돌 및 glun2b 수용체 조절제로서의 이의 용도
SG11201806750WA (en) 2016-02-10 2018-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3-triazoles as nr2b-selective nmda modulators
TW201819376A (zh) * 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
US11447503B2 (en) 2019-06-14 2022-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine carbamates and their use as GLUN2B receptor modulators
WO2018231745A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Trevena, Inc. Compounds for modulating s1p1 activity and methods of using the same
MA52244A (fr) 2018-04-04 2021-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine et pyrimidines substituées et leur utilisation en tant que modulateurs du récepteur glun2b
CN110294756A (zh) 2019-06-04 2019-10-01 广州市原子高科同位素医药有限公司 GluN2B亚基靶向型中枢神经系统正电子示踪剂及其制备
EP3983073A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines and their use as glun2b receptor modulators
KR20220020915A (ko) 2019-06-14 2022-02-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. GluN2B 수용체 조절제로서의 피라진 카르바메이트 및 이들의 용도
EP3982958A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators
CN114008052A (zh) 2019-06-14 2022-02-01 詹森药业有限公司 取代的吡唑并-吡嗪以及它们作为GluN2B受体调节剂的用途
PE20220386A1 (es) 2019-06-14 2022-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas de pirazolo-piridina sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021024117A2 (pt) 2022-03-22
US11214563B2 (en) 2022-01-04
US20220315590A1 (en) 2022-10-06
CN114008052A (zh) 2022-02-01
CA3143105A1 (en) 2020-12-17
AU2020292994A1 (en) 2022-01-06
MX2021015500A (es) 2022-02-10
KR20220024403A (ko) 2022-03-03
US20200392113A1 (en) 2020-12-17
EP3983413A1 (en) 2022-04-20
WO2020249802A1 (en) 2020-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022536773A (ja) 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP7369743B2 (ja) 置換４－アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP2019530695A (ja) 置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン及びＧＬＵＮ２Ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP2022536174A (ja) 置換ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル及びＧＬＵＮ２Ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP7346441B2 (ja) 置換ピリジン及びピリミジン並びにｇｌｕｎ２ｂ受容体調節物質としてのそれらの使用
JP2022536522A (ja) 置換ピラゾロ－ピリジンアミド及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのその使用
JP2022538774A (ja) ピリジンカルバメート及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP2022538795A (ja) ピラジンカルバメート及びＧｌｕＮ２Ｂ受容体調節因子としての使用
JP2022536424A (ja) 置換ヘテロ芳香族ピラゾロピリジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
CA2960968A1 (en) P2x7 modulators
WO2016073424A1 (en) Substituted 5-methyl-[1, 2, 4] triazolo [1,5-a) pyrimidin-2-amine compounds as pde2 inhibitors
CA2897459A1 (en) Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
CA2984305C (en) Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators
US10100045B2 (en) 3-aryl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine compounds and their use as AMPA receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230612

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230612

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20231117