KR20220020915A - GluN2B 수용체 조절제로서의 피라진 카르바메이트 및 이들의 용도 - Google Patents

GluN2B 수용체 조절제로서의 피라진 카르바메이트 및 이들의 용도 Download PDF

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크리스틴 겔린
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

피리딘 카르바메이트, 피리딘 카르바메이트를 함유하는 약제학적 조성물, 및 GluN2B 수용체를 조절하기 위한, 그리고 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 및 의학적 병태를 치료하기 위한, 피리딘 카르바메이트 및 약제학적 조성물의 용도.

Description

GluN2B 수용체 조절제로서의 피라진 카르바메이트 및 이들의 용도
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은, 2019년 6월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/861,642호의 우선권 이익을 주장하며, 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
글루타메이트는 뇌에 널리 퍼져 있는 주요 흥분성 신경전달물질 중 하나이다. 흥분성 메신저로서의 이의 역할을 나타내는 최초의 징후는 글루타메이트의 정맥내 투여가 경련을 일으킨다는 것을 알아낸 1950년대이었다. 그러나, 이의 각종 수용체를 사용한 모든 글루탐산 신경전달물질계의 검출은 다수의 길항제가 개발되거나, PCP 및 케타민의 경우와 같이 길항제로 동정된 1970년대 및 1980년대 이전에는 일어나지 않았다. 마침내, 1990년대에 분자 생물학에 의해, 글루탐산 수용체의 분류를 위한 툴(tool)이 제공되었다.
N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체는 뇌에서 흥분성 시냅스 전달을 매개하는 이온 채널형 글루타메이트 수용체의 서브타입이다. NMDA 수용체는 뇌 전체에 걸쳐 보편적으로 분포되며, 시냅스 가소성, 시냅스 형성, 흥분독성, 기억 획득, 및 학습에서 중요한 역할을 한다. NMDA 수용체는, 그들이 휴지 막전위에서 Mg2+에 의해 차단되고, 고도로 Ca2+ 투과성이며, 별개의 2가지 신경전달물질인 글루타메이트 및 글리신(또는 D-세린)에 의한 동시-활성화를 필요로 한다는 점에서 다른 주요 서브타입의 이온 채널형 글루타메이트 수용체(AMPA 및 카이네이트 수용체)와는 구별된다(문헌[Traynelis SF et al., Pharmacol Rev. 2010; 62(3):405-96]). NMDA 수용체를 통한 Ca2+의 유입은 신호전달 캐스케이드를 촉발하고 시냅스 유효성의 장기 강화(LTP)(문헌[Berberich S et al., Neuropharmacology 2007; 52(1):77-86]) 및 장기 약화(LTD)(문헌[Massey, PV et al., J Neurosci. 2004 Sep 8;24(36):7821-8]) 둘 모두를 포함하는 시냅스 가소성의 상이한 형태에 중요한 유전자 발현을 조절한다.
대부분의 포유류 NMDA 수용체는 각각, GRIN1 유전자 및 4개의 GRIN2 유전자 중 하나에 의해 인코딩된 2개의 필수 GluN1 유닛 및 2개의 가변 GluN2 수용체 서브유닛으로 이루어진 이종사량체를 형성한다. 한쪽 또는 양쪽의 GluN2 서브유닛은 잠재적으로 GluN3A 또는 GluN3B 서브유닛으로 치환될 수 있다. GRIN1 유전자 산물은 8개의 스플라이스 변이체를 갖지만, 4개의 별개의 GluN2 서브유닛을 인코딩하는 4개의 상이한 GRIN2 유전자 (GRIN2A-D)가 있다. 글리신 결합 부위는 GluN1 서브유닛 상에 존재하고, 글루타메이트 결합 부위는 GluN2 서브유닛 상에 존재한다.
GluN2B 서브유닛(NR2B로도 알려짐; 문헌[Collingridge, et al, Neuropharmacology, 2009, 56:2-5] 참조)은 NMDA 수용체 어셈블리의 기능적 및 약리학적 특성을 결정함에 있어서 지배적인 역할을 하며, 뇌의 상이한 영역에서 특이적인 분포를 나타낸다. 예를 들어, GluN2B 서브유닛은 주로 성체 포유류 뇌의 전뇌에서 발현되며(문헌[Paoletti P et al., Nat Rev Neurosci. 2013; 14(6):383-400]; 문헌[Watanabe M et al., J Comp Neurol. 1993; 338(3):377-90]), 학습, 기억 처리, 기분, 주의, 감정, 및 통증 지각에 연루된다(문헌[Cull-Candy S et al., Curr Opin Neurobiol. 2001; 11(3):327-35]).
GluN2B-함유 NMDA 수용체 기능을 조절하는 화합물은, 양극성 장애(문헌[Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21]), 주요 우울장애(문헌[Miller OH et al., eLife. 2014; 3:e03581]; 문헌[Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61]), 치료 저항성 우울증(문헌[Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(6):631-7]) 및 기타 기분장애(조현병(문헌[Grimwood S et al., Neuroreport. 1999;10(3):461-5]; 문헌[Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192]), 산전 및 산후 우울증, 계절성 정동장애 등을 포함함), 알츠하이머병(Alzheimer's disease)(문헌[Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254-62]; 문헌[Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38]) 및 기타 치매(문헌[Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834-1839]), 파킨슨병(Parkinson's disease)(문헌[Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017-32]; 문헌[Steece-Collier K et al., Exp Neurol. 2000; 163(1):239-43]; 문헌[Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11):1388-94]), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea)(문헌[Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(7):2602-7]; 문헌[Li L et al., J Neurophysiol. 2004; 92(5):2738-46]), 다발성 경화증(문헌[Grasselli G et al., Br J Pharmacol. 2013; 168(2):502-17]; 문헌[Farjam M et al., Iran J Pharm Res. 2014; 13(2):695-705]), 인지장애(문헌[Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets Expert Opin Ther Targets. 2014;18(10):1121-30]), 두부 외상(문헌[Bullock MR et al., Ann N Y Acad Sci. 1999; 890:51-8]), 척수 손상, 뇌졸중(문헌[Yang Y et al., J Neurosurg. 2003; 98(2):397-403]), 간질(문헌[Naspolini AP et al., Epilepsy Res. 2012 Jun;100(1-2):12-9]), 운동장애(예를 들어, 운동이상)(문헌[Morissette M et al., Mov Disord. 2006; 21(1):9-17]), 다양한 신경퇴행성 질환(예를 들어, 근위축성 측색 경화증(문헌[Fuller PI et al., Neurosci Lett. 2006; 399(1-2):157-61]) 또는 박테리아 또는 만성 감염과 관련된 신경변성), 녹내장(문헌[Naskar R et al. Semin Ophthalmol. 1999 Sep;14(3):152-8]), 통증(예를 들어, 만성, 암, 수술 후 및 신경병증성 통증(문헌[Wu LJ and Zhuo M, Neurotherapeutics. 2009; 6(4):693-702]), 당뇨병성 신경병증, 편두통(문헌[Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321(2):564-72]), 뇌허혈(문헌[Yuan H et al., Neuron. 2015; 85(6):1305-18]), 뇌염(문헌[Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8]), 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애(문헌[Won H. et al., Nature. 2012; 486(7402):261-5]), 기억 및 학습 장애(문헌[Tang, Y. P. et al., Nature. 1999; 401(6748):63-9]), 강박장애(문헌[Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009;172(2):136-9]), 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)(문헌[Dorval KM et al., Genes Brain Behav. 2007; 6(5):444-52]), PTSD(문헌[Haller J et al. Behav Pharmacol. 2011;22(2):113-21]; 문헌[Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35-40]), 이명(문헌[Guitton MJ, and Dudai Y, Neural Plast. 2007; 80904]; 문헌[Hu SS et al. 2016; 273(2): 325-332]), 수면 장애(예컨대 기면증 또는 과다 주간 졸림증, 특허 제WO 2009058261 A1호), 현기증 및 안진(문헌[Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005;18(1):11-4]; 문헌[Starck M et al. J Neurol. 1997 Jan;244(1):9-16]), 신경정신학적 전신성 홍반성 루푸스(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus)와 같은 불안 자가면역 장애(문헌[Kowal C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006; 103, 19854-19859]) 및 중독증(예를 들어, 알코올 중독, 약물 중독)(문헌[Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3(3):169-79.]; 문헌[Shen H et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(48):19407-12])을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 신경 및 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다.
GluN2B의 임상적 중요성의 관점에서, GluN2B 수용체 기능을 조절하는 화합물의 동정은 새로운 치료제의 개발에 대한 매력적인 방안을 나타낸다. 이러한 화합물은 본 명세서에 제공된다.
일 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2는 H 또는 알킬이며;
R3은 H 또는 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 또는 O-할로알킬인 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이며;
R6a 및 R6b는, 각각 서로 독립적으로, H이거나 (=O) 및 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 알킬이거나; R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) 사이클로알킬 고리 또는 (ii) 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
특정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 화학종으로부터 선택되는 화합물이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 그러한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 약제학적으로 활성인 대사산물을 제공한다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 염, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변이체, 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드, 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭, 화학식 (I)의 화합물의 대사산물, 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 등을 포함함)의 예시적인 특징은 하기 섹션 4.3 및 넘버링된 실시 형태 1 내지 실시 형태 84에 기재되어 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 약제학적 조성물은, 예를 들어, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변이체, 및 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 전형적으로 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 예시적인 특징은 하기 섹션 4.4 및 넘버링된 실시 형태 85 내지 실시 형태 91에 기재되어 있다.
다른 태양에서 본 발명은, GluN2B 수용체 활성을 조절하는 방법으로서, 그러한 수용체가 대상에 존재하는 경우를 포함하여, 하나 이상의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변이체, 및 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 화합물)의 유효량에 GluN2B 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서 본 발명은, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 하나 이상의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변이체, 및 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 화합물)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 및 의학적 병태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법의 예시적인 특징은 하기 섹션 4.5 및 넘버링된 실시 형태 92 내지 실시 형태 103에 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 태양은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물의 예시적인 제조 방법은 섹션 4.3 및 섹션 4.6에 기재되어 있다.
다양한 태양에서, 본 발명은 화합물, 예를 들어, 발명의 내용 및 섹션 4.3에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 섹션 4.4에 기재된 바와 같은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 예를 들어, 섹션 4.5에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 사용하는 방법, 및, 예를 들어, 섹션 4.6에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
4.1. 정의
본 명세서에 사용되는 약어, 두문자어, 및 상표명은 하기를 포함한다:
[표 1]
Figure pct00002
Figure pct00003
"알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸(Me, 이는 또한 기호 "/"에 의해 구조적으로 도시될 수 있음), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 본 기술분야에서의 통상의 기술 및 본 명세서에 제공된 교시내용을 고려하여 상술한 예 중 어느 하나와 등가인 것으로 간주되는 기를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-6알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-4알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-3알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-2알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 또는 2인 알킬기를 지칭한다.
"아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 카르보사이클(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)을 지칭한다. 아릴기 내의 탄소 원자는 sp2 혼성화된다.
"화학식 (I)의 화합물"은 발명의 내용에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 의해 포함되는 화합물을 지칭한다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 본 발명에 기재된 바와 같은 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 및 화학식 (Id)의 화합물을 포함한다. 따라서, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, "화학식 (I)의 화합물"에 관련된 실시 형태의 개시는 또한 화학식 (Ia)의 화합물에 관련된 실시 형태의 개시, 화학식 (Ib)의 화합물에 관련된 실시 형태의 개시, 화학식 (Ic)의 화합물에 관련된 실시 형태의 개시, 및 화학식 (Id)의 화합물에 관련된 실시 형태의 개시이다.
"사이클로알킬"은 카르보사이클 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 카르보사이클을 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00004
; 및
Figure pct00005
.
"유효량"은 지정된 질환, 장애, 또는 병태에 대한 치료를 필요로 하는 대상에서 일반적으로 원하는 치료적 또는 예방적 이익을 가져오기에 충분한 제제(예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물)의 양 또는 용량을 의미한다. 모델화, 용량 증량 연구, 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자, 예를 들어, 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 화합물의 약물 동태, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 진행, 대상의 이전 또는 현행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 수소를 할로겐으로 임의로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-6할로알킬"은 하나 이상의 수소를 할로겐으로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-3할로알킬"은 하나 이상의 수소를 할로겐으로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 트라이플루오로메틸(CF3), 다이플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3), 모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트라이플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(-CF(CF3)2), 및 본 기술분야에서의 통상의 기술 및 본 명세서에 제공된 교시내용을 고려하여 상술한 예 중 어느 하나와 등가인 것으로 간주되는 기를 포함한다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬 고리"는 포화되거나 부분적으로 포화되고, 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 2개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 구조 당 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 고리 구조를 지칭한다. 적절히 결합된 부분 형태의 예시적인 실체에는 하기가 포함된다:
Figure pct00006
"동위원소 변이체"는 동위원소 표지된 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)을 지칭한다. 동위원소 변이체는 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한"은 동물, 더욱 특히 인간에서의 사용에 대해, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 승인가능하거나, 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
"약제학적으로 활성인 대사산물"은 화합물의 약리학적으로 활성인 체내 대사산물을 의미한다.
"페닐"은 하기 부분을 지칭한다:
Figure pct00007
.
"프로드럭"은 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상에게 투여된 후에 가용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건 하에(예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 프로드럭이 화학식 (I)의 화합물로 전환됨), 생체내에서 화합물을 생성한다. "약제학적으로 허용가능한 프로드럭"은 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다.
"치환된"은 명시된 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. "비치환된"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. "임의로 치환된"은 명시된 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다. 특정 부분 또는 기가 임의의 특정 치환기로 임의로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 부분 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
"대상"은 포유류 대상, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
"치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 치료적 또는 예방적 이익에 영향을 미칠 목적으로 대상에게 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 치료는 질환, 장애, 또는 병태, 또는 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화하거나, 경감시키거나, 그의 진행을 저해하거나, 그의 중증도를 줄이거나, 예방하는 것을 포함한다.
당업자는 본 섹션에 열거되거나 예시된 기의 화학종이 완전히 망라되지 않았으며, 이들 한정된 용어의 범주 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인정할 것이다.
4.2. 추가의 용어
더욱 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 발명에 주어진 정량적인 표현 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학량론적 조건 하에서 얻을 수 있는 실체의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 말한다. 백분율로 주어진 농도는 별도의 지시가 없는 한, 질량비를 나타낸다.
본 발명 전체에 걸쳐 화학 구조식이 제공된다. 주어진 화학식에 대해, 본 발명은 화학식에 의해 도시되는 화합물(들) 및 이의 특정 변형 및 형태를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 추가로, 특정 구조는 기하 이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체, 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있으며; 따라서, 그러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정 예는 절대 거울상 이성질체로 도시된 화학 구조를 포함하나, 미지의 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체(enantiopure) 물질을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 경우에, (R*) 또는 (S*)는 대응하는 입체 중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않음을 나타내도록 화합물명에 사용된다. 따라서, (R*)로 나타낸 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 화합물을 의미한다. 절대 입체화학이 확인된 경우, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명된다.
기호
Figure pct00008
및
Figure pct00009
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure pct00010
및
Figure pct00011
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 1회 초과로 등장하는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 화학식에서 다른 곳의 동일한 변수에 대한 다른 화학종의 선택으로부터 독립적이다.
지정 및 명명법에 관한 상술한 해석상의 고려사항에 따르면, 본 명세서에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시 형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 서브세트의 가능한 모든 하나하나의 실시 형태에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예가 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고 S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S4인 선택; 및 그러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 따라서 더 짧은 용어, 예컨대 "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에 사용되지만, 한정되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 대해 본 명세서에 주어진 상술한 관행은, 적용가능한 경우에, R2, R3, R5, R6a, R6b, R7, R8, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
추가로, 임의의 구성원 또는 치환기에 대해 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 실행될 수 있는 다양한 그룹화를 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2, 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2, 및 S3 중 하나이고; S예가 이들 선택 중 각각의 하나의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 따라서 더 짧은 용어, 예컨대 "S예는 S1, S2, 및 S3 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에 사용되지만, 한정되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 대해 본 명세서에 주어진 상술한 관행은, 적용가능한 경우에, R2, R3, R5, R6a, R6b, R7, R8, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
j > i인 명명법 "Ci-j"는, 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수 중 각각의 모든 하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 지칭하고자 한다. 예로서, 용어 "C1-4"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태, 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태 및 4개의 탄소 구성원(C4)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
4.3. 본 발명의 화합물
일 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00012
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2는 H 또는 알킬이며;
R3은 H 또는 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 또는 O-할로알킬인 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이며;
R6a 및 R6b는, 각각 서로 독립적으로, H이거나 (=O) 및 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 알킬이거나; R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) 사이클로알킬 고리 또는 (ii) 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00013
다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이다:
[화학식 (Ib)]
Figure pct00014
다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물이다:
[화학식 (Ic)]
Figure pct00015
상기 식에서, R7은 H 또는 할로겐이고, R8은 할로알킬 또는 O-할로알킬이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id)의 화합물이다:
[화학식 (Id)]
Figure pct00016
상기 식에서, 각각의 R7은 H 또는 할로겐이고, R8은 할로알킬 또는 O-할로알킬이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체를 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 부분입체 이성질체를 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물을 제공한다.
변수 R2, R3, R5 R6a, 및 R6b에 관련된 추가의 실시 형태는 섹션 4.3.1 내지 섹션 4.3.4에 기재되어 있다. 섹션 4.3.1 내지 섹션 4.3.4 중 하나에 기재된 주어진 변수에 관련된 실시 형태를 섹션 4.3.1 내지 섹션 4.3.4 중 하나 이상의 다른 하나 내의 하나 이상의 실시 형태와 조합할 수 있으며(예를 들어, 섹션 4.3.1에 기재된 R2에 관련된 실시 형태를 섹션 4.3.2에 기재된 R3에 관련된 실시 형태, 섹션 4.3.3에 기재된 R5에 관련된 실시 형태, 및 섹션 4.3.4에 기재된 R6a 및 R6b에 관련된 실시 형태와 조합할 수 있음), 그러한 조합은 본 발명의 범주 내에 있음이 이해되어야 한다.
4.3.1. R2
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 H 또는 알킬, 예를 들어, C1-C6알킬 또는 C1-C3알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2는 H이다. 다른 실시 형태에서, R2는 -CH3이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2가 부착된 탄소에서의 입체화학은 (R)이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시 형태에서, R2가 부착된 탄소에서의 입체화학은 (S)이다.
4.3.2. R3
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 H 또는 알킬(예를 들어, C1-C6알킬 또는 C1-C3알킬)이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 H이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시 형태에서, R3은 알킬(예를 들어, C1-C6알킬, C1-C3알킬, 또는 C1-C2알킬)이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 -CH3이다.
4.3.3. R5
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는 각각 독립적으로 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 할로알킬(예를 들어, C1-C6할로알킬, C1-C3할로알킬, 또는 C1-C2할로알킬), 또는 O-할로알킬(예를 들어, O-C1-C6할로알킬, O-C1-C3할로알킬, 또는 O-C1-C2할로알킬)인 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는 1개의 치환기로 치환된 아릴이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시 형태에서, R5는 2개의 치환기로 치환된 아릴이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는
Figure pct00017
이며, 상기 식에서, R7은 H 또는 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)이고 R8은 할로알킬(예를 들어, C1-C6할로알킬, C1-C3할로알킬, 또는 C1-C2할로알킬) 또는 O-할로알킬(예를 들어, O-C1-C6할로알킬, O-C1-C3할로알킬, 또는 O-C1-C2할로알킬)이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R7은 H, F, 또는 Cl이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R7은 H이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R7은 F이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R7은 Cl이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서 R8은 할로알킬(예를 들어, C1-C6할로알킬, C1-C3할로알킬, 또는 C1-C2할로알킬)이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서 R8은 -CHF2 또는 -CF2CH3이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서 R8은 -CHF2이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서 R8은 -CF2CH3이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서 R8은 O-할로알킬(예를 들어, O-C1-C6할로알킬, O-C1-C3할로알킬, 또는 O-C1-C2할로알킬)이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서 R8은 -OCHF2이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서 R7은 H, F, 또는 Cl이고, R8은 -CHF2, -CF2CH3, 또는 -OCHF2이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는
Figure pct00018
Figure pct00019
,또는
Figure pct00020
이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는
Figure pct00021
이다
본 발명의 화합물의 다른 실시 형태에서, R5는
Figure pct00022
이다.
본 발명의 화합물의 다른 실시 형태에서, R5는
Figure pct00023
이다.
본 발명의 화합물의 다른 실시 형태에서, R5는
Figure pct00024
이다.
본 발명의 화합물의 다른 실시 형태에서, R5는
Figure pct00025
이다.
4.3.4. R6a 및 R6b
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b는, 각각 서로 독립적으로, H이거나 (=O) 및 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 알킬이거나; R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) 사이클로알킬 고리 또는 (ii) 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b는, 각각 서로 독립적으로, H이거나 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나; R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) C3-C6사이클로알킬 고리 또는 (ii) C1-C6알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b는, 각각 서로 독립적으로, H이거나 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 C1-C3알킬이거나; R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) C3-C6사이클로알킬 고리 또는 (ii) C1-C3알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b는 둘 모두 H이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 (=O) 및 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리), -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 알킬(예를 들어, C1-C6알킬 또는 C1-C3알킬)이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 -CH3이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는
Figure pct00026
, 또는
Figure pct00027
이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b는 둘 모두 알킬(예를 들어, C1-C6알킬 또는 C1-C2알킬)이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b는 둘 모두 -CH3이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리(예를 들어, C3-C6사이클로알킬 고리), 또는 알킬(예를 들어, C1-C6알킬 또는 C1-C3알킬)로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리(예를 들어, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리)를 형성한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
을 형성하며, 상기 식에서 *는 분자의 나머지에 대한 고리의 부착점을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6a 및 R6b가 부착된 탄소에서의 입체화학은 (R)이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시 형태에서 R6a 및 R6b가 부착된 탄소에서의 입체화학은 (S)이다.
4.3.5. 화합물 형태
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기의 형태의 화학식 (I)의 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염의 형태의 화학식 (I)의 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용매화물의 형태의 화학식 (I)의 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변이체일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 화학식 (I)의 화합물의 대사산물의 형태일 수 있다.
4.3.5.1. 약제학적으로 허용가능한 염
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 염이다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유한다. 일반적으로, 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72], 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 두 종 모두의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기와 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물이 염기인 경우, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 산인 경우, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차, 또는 삼차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 본 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
4.3.5.2. 용매화물
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 용매화물의 형태이다. 다수의 유기 화합물은 이들이 그 안에서 반응하거나 이들이 그로부터 침전되거나 결정화되는 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물은, 용액 중의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것들을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다.
4.3.5.3. 동위원소 변이체
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 동위원소 변이체, 예를 들어, 화학식 (I)의 중수소화 화합물의 형태이다. 그러한 동위원소 변이체는 대사 연구(바람직하게는 14C를 이용함), 반응 동력학적 연구(예를 들어, 중수소("D" 또는 "2H"로 약칭됨); 또는 삼중수소("T" 또는 "3H"으로 약칭됨)를 이용함), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상화 기술[예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)]에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 치환함으로써 본 명세서에 기재된 반응 도식 또는 실시예에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
4.3.5.4. N-옥사이드
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-옥사이드의 형태이다. N-옥사이드는 당업계에 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Yousif, S., Arkivoc, 2001, 2001(1):242-268]을 참조한다.
4.3.5.5. 프로드럭 및 약제학적으로 활성인 대사산물
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 그러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 치료 방법을 제공한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 절차는, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
예시적인 프로드럭은 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 (I)의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록실기, 또는 카르복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기의 예에는 통상 3 문자 기호(three letter symbol)로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
4.3.6. 예시적인 화학식 (I)의 화합물
본 발명의 예시적인 화합물이 하기 표 2에 열거되어 있다. 다양한 태양에서 본 발명은, 예를 들어, 표 2에 열거된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드를 제공한다.
[표 2]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
표 2에 나타낸 화합물명과 화합물에 대해 본 명세서에 제공된 구조 사이의 불일치의 경우에, 구조가 부정확하다는 것이 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 구조가 우선할 것이다.
본 발명의 예시적인 화합물이 하기 표 3에 열거되어 있다. 다양한 태양에서 본 발명은, 예를 들어, 표 3에 열거된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드를 제공한다.
[표 3]
Figure pct00034
표 3에 나타낸 화합물명과 화합물에 대해 본 명세서에 제공된 구조 사이의 불일치의 경우에, 구조가 부정확하다는 것이 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 구조가 우선할 것이다.
4.4. 약제학적 조성물
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 단일 화합물 또는 본 발명의 하나 초과의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 하나 또는 하나 초과의 약제학적으로 허용가능한 부형제)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변이체, 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 및 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (Ia)의 화합물의 용매화물, 화학식 (Ia)의 화합물의 동위원소 변이체, 화학식 (Ia)의 화합물의 N-옥사이드 및 화학식 (Ia)의 화합물의 용매화물, 화학식 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (Ib)의 화합물의 용매화물, 화학식 (Ib)의 화합물의 동위원소 변이체, 화학식 (Ib)의 화합물의 N-옥사이드 및 화학식 (Ib)의 화합물의 용매화물, 화학식 (Ib)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (Ib)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ic)의 화합물, 화학식 (Ic)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (Ic)의 화합물의 용매화물, 화학식 (Ic)의 화합물의 동위원소 변이체, 화학식 (Ic)의 화합물의 N-옥사이드 및 화학식 (Ic)의 화합물의 용매화물, 화학식 (Ic)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (Ic)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Id)의 화합물, 화학식 (Id)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (Id)의 화합물의 용매화물, 화학식 (Id)의 화합물의 동위원소 변이체, 화학식 (Id)의 화합물의 N-옥사이드 및 화학식 (Id)의 화합물의 용매화물, 화학식 (Id)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (Id)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 표 2의 화합물, 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 및 N-옥사이드, 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 표 2의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는 바람직하게는 비독성이고, 생물학적으로 용인되고, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합하다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 불활성 물질을 포함하며, 이는 약리학적 조성물에 첨가될 수 있거나 그 밖에 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되어 제제의 투여를 용이하게 하고 그와 상용성이다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 전달 경로, 예를 들어, 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로, 또는 흡입에 의한 경로를 위해 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제, 및 방부제와 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 예시적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예컨대 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 다이-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 또는 상술한 것들 중 임의의 것의 혼합물과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼, 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 그러한 액체 조성물은, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일(예를 들어, 아몬드유 또는 분획화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비-경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로서 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 중에, 또는 비경구용으로 허용가능한 오일 중에 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 인출할 수 있는 바이알과 같은 다중 용량 형태, 또는 주사용 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 사전-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다.
국소 약제학적 조성물의 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통해, 본 발명의 방법에서 흡입에 의해 대안적으로 투여될 수 있다.
4.5. 본 발명의 화합물의 용도
본 발명의 화합물은 GluN2B 수용체의 조절제로서 유용하다. 그러한 조절제로서 화합물은, 예를 들어, 길항제, 작용제, 또는 역작용제로서 작용할 수 있다. 용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서 "저해제"는 GluN2B 수용체 발현 또는 활성을 감소시키거나, 예방하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 지칭하고, "활성화제"는 GluN2B 수용체 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화하거나, 촉진하거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
일 태양에서, 본 발명은 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량, 또는 본 발명의 약제학적 조성물, 예를 들어, 섹션 4.4에 기재된 바와 같은 단위 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 치료 방법은, 예를 들어, 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 본 발명의 화합물 또는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 본 발명의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태는 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 기분장애, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴 무도병eneral(Huntingtn's chorea), 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색 경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 조현병, 뇌염, 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 장애, 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 또는 중독증을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태는 (1) 기분장애 및 기분정동장애; (2) 불안장애를 포함한 신경증성, 스트레스 관련 및 신체형 장애; (3) 심리적 발달장애; (4) 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군(behaviorral syndromes associated with physiological disturbances and physical factors); (5) 추체외로 및 운동장애; (6) 우발적 및 발작적 장애, 간질; (7) 통증; (8) 신경변성 형태; (9) 급성 및 만성 뇌혈관질환; 및 뇌혈관질환의 후유증을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경 및 정신 장애로부터 선택된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애의 예는 우울증, 경조증, 조증, 및 혼합형 양극성 장애 I형; 양극성 장애 II형; 우울장애, 예컨대 일회성 우울삽화 또는 재발성 주요 우울장애, 경도 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 발병 우울장애, 정신병적 증상을 동반한 우울장애; 지속성 기분장애, 예컨대 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애는 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 및 양극성 장애이다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경증성, 스트레스 관련, 및 신체형 장애에 속하는 장애의 예는 불안장애, 범불안장애, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황장애, 특정 공포증, 사회불안장애, 만성 불안장애; 강박장애; 심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애 (PTSD); 기타 신경증성 장애, 예컨대 이인증-비현실감 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 심리적 발달장애의 예는 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome) 및 레트 증후군(Rett's syndrome), 자폐성 장애, 소아 자폐증, 및 정신지체 및 상동적 운동을 동반한 과활동성장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 전반적 발달장애, 특정 운동기능 발달장애, 특정 학업기술 발달장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군의 예는 출산 후(산후) 및 출산 전 우울증을 포함하나 이에 한정되지 않는 출산과 관련된 정신 및 행동장애; 신경성 식욕부진, 신경성 과식증, 이식증, 및 폭식 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 섭식장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 추체외로 및 운동장애의 예는 파킨슨병; 이차 파킨슨증, 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 루이소체병; 기저핵의 퇴행성 질환; 진전, 본태성 진전, 및 약물-유도 진전, 간대성 근경련eneral, 무도병, 및 약물-유도 무도병, 약물-유도 틱 및 기질적 원인의 틱, 약물-유도 급성 근긴장이상, 약물-유도 지연성 운동이상, L-도파-유도 운동이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 추체외로 및 운동장애; 신경이완제 악성 증후군(NMS), 신경이완제 유도 파킨슨증, 신경이완제-유도 조기 발병 또는 급성 운동이상, 신경이완제-유도 급성 근긴장이상, 신경이완제-유도 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도 지연성 운동이상, 신경이완제-유도 진전을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경이완제-유도 운동장애; 하지 불안 증후군, 근육강직 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기저핵의 기능부전 및/또는 변성을 동반한 운동장애의 추가의 예는 국소성(focal) 근긴장이상, 다소성(multiple-focal) 또는 분절성(segmental) 근긴장이상, 염전성(torsion) 근긴장이상, 반구성, 전신성(eneralized), 및 지연성 근긴장이상(정신약리학적 약물에 의해 유도됨)을 포함하나 이에 한정되지 않는 근긴장이상을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 국소성 근긴장이상은 경부 근긴장이상(사경), 안검 경련(눈꺼풀 경련), 사지 근긴장이상(서경과 같은 사지의 경련), 구강하악 근긴장이상 및 경련성 발성장애(성대 경련)를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 우발적 및 발작적 장애의 예는 국소발병의 발작을 동반한 국소화관련(국소성)(부분적) 특발성 간질 및 간질 증후군, 단순부분발작을 동반한 국소화관련(국소성)(부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 복합부분발작을 동반한 국소화관련(국소성)(부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 전신성 특발성 간질 및 간질 증후군(영아기 마이오클로누스 간질, 신생아 경련(가족성), 소아기 압상스 간질(피크노렙시), 각성시 대발작을 동반한 간질, 압상스 간질, 마이오클로누스 간질(충동성 소발작) 및 비특이성 무긴장성, 간대성, 마이오클로누스, 긴장성, 강직 간대성 간질발작을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 포함하는 간질을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 간질의 추가의 예는 마이오클로누스 압상스를 동반한 간질, 마이오클로누스-기립불능 발작, 영아연축, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 살람발작(Salaam attacks), 증상성 조기 마이오클로누스 뇌병증, 웨스트 증후군(West's syndrome), 소발작 및 대발작; 간질지속증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
통증의 예로는 심리적 요인과 관련된 통증 장애, 예컨대 지속성 신체형 장애; 급성, 만성 및 만성 난치성 통증, 두통; 등통증, 치통, 복통, 요통, 관절통을 포함하나 이에 한정되지 않는 생리적 과정 및 신체 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 류머티즘, 근육통, 신경통 및 섬유근육통을 포함하나 이에 한정되지 않는 근골격계 및 결합조직 질환과 관련된 급성 및 만성 통증; 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 통증을 동반한 환상지 증후군, 손목 터널 증후군, 좌골신경의 병변, 당뇨병성 단일신경병증 등의 신경, 신경근 및 신경총 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 유전성 및 특발성 신경병증, 염증성 다발신경병증, 약물, 알코올 또는 독성물질에 의한 다발신경병증, 신생물성 질환에서의 다발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증 등의 다발신경병증 및 말초신경계통의 기타 장애와 관련된 급성 및 만성 통증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
신경변성 형태를 포함하는 질환의 예로는 급성 신경변성, 예컨대 두개내 뇌손상, 예컨대 뇌졸중, 미만성 및 국소성 뇌손상, 경막외, 경막하 및 지주막하 출혈, 및 만성 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병(Hununtington's disease), 다발성 경화증 및 ALS를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
뇌혈관질환의 예로는 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 기타 비외상성 두개내 출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌경색을 유발하지 않는 뇌전동맥 및 대뇌동맥의 폐색 및 협착, 대뇌동맥의 박리, 뇌동맥류(cerebral aneurysm), 대뇌 죽상경화증, 진행성 혈관성 백질뇌증, 고혈압성 뇌증, 두개내 정맥계통의 비화농성 혈전증, 뇌동맥염, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌혈관질환의 후유증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일단 대상의 질환, 장애, 또는 병태의 개선이 발생했으면, 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 용량이 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여의 투여량 또는 빈도 또는 둘 모두는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 대상은 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 투여는 질환을 예방하거나 질환의 증상의 발병을 지연시킴에 있어서 효과적이며; 예를 들어, 질환, 병태, 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병적이상 또는 동반증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태, 또는 장애 또는 이들의 증상을 예방함에 있어서 효과적이다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 단일요법으로 투여될 수 있거나, 이들은 하나 이상의 추가의 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 추가의 활성제는 GluN2B 활성에 의해 매개되는 병태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 제제, 예컨대 대상의 특정 병태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 GluN2B 조절제 또는 화합물일 수 있다. 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명의 화합물의 효능 또는 유효성을 강화하는 화합물을 조합에 포함함으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 화합물의 필요 용량을 감소시키도록 작용할 수 있다.
4.6. 본 발명의 화합물의 예시적인 제조 방법
화학식 (I)의 화합물의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식이 하기 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 화합물을 얻기 위해, 적절한 경우에 보호의 존재 또는 부재 하에 궁극적으로 원하는 치환기를 반응 도식을 통해 전달하여 원하는 산물이 수득되도록 출발물질이 적합하게 선택될 수 있음을, 당업자는 인정할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고 적절한 경우에 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃와 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 정상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이들의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름, 또는 아이소프로판올과 같은 용매 중에 트라이플루오로아세트산, HCl, 또는 시트르산으로 처리하여 상응하는 염 형태를 제공할 수 있다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정질 형태는, 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로부터의 재결정에 의해 결정질 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 보유하는 경우, 이들은 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
하기 기재된 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 형태-특이적 합성 또는 분리에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 하기 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우에는, 당업자에게 알려진 통상적인 분리 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation), 또는 효소 변환을 사용하여 단일 거울상 이성질체를 단리할 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우에는, 적용 가능한 경우, 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법을 사용하여 단일 이성질체를 분리할 수 있다.
반응 도식 1
Figure pct00035
반응 도식 1에 따라, R2, n, R6a, 및 R6b가 발명의 내용에 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물이 구매가능하거나 화학식 (V)의 화합물로부터 합성적으로 접근가능하다. THF, DCM, DMF 등과 같은 적합한 용매 중에; 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서; 1 시간 내지 2 일의 기간 동안; n이 0 또는 1이고; R2가 H 또는 알킬이며; R6a 및 R6b가 독립적으로 H 또는 알킬인 화학식 (V)의 화합물을, CDI, 트라이포스겐, 다이에틸 카르보네이트 등과 같은 시약으로 환화하여; 화학식 (VI)의 화합물을 제공할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 환화를 위해 사용되는 시약은 CDI이고, 용매는 THF이며, 반응물은 실온에서 2 일 동안 교반된다.
반응 도식 2
Figure pct00036
반응 도식 2에 따라, 구매가능한 순수한 거울상 이성질체 출발물질 에틸 (R)-3-하이드록시부타노에이트 또는 에틸 (S)-3-하이드록시부타노에이트로부터, 하이드라진과의 반응에 의해, 화학식 (VII)의 화합물이 합성적으로 접근가능하다. 바람직한 실시 형태에서, 하이드라지드 형성을 위해 사용되는 시약은 하이드라진이고, 용매는 EtOH이며, 반응물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하여, 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다. 소듐 니트라이트 및 H2SO4와 같은 산성 조건 하에, 물과 같은 용매 중에, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 2 시간의 기간 동안, 화학식 (VII)의 화합물이 니트로소화에 이어서 환화를 겪어 화학식 (VIII)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응 도식 3
Figure pct00037
반응 도식 3에 따라, 구매가능한 DL-말산으로부터 이산의 선택적 모노에스테르화를 통해 화학식 (IX)의 화합물이 합성적으로 접근가능하다. 바람직한 실시 형태에서, DL-말산을 실온에서 40 분 동안 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리한 후, 실온에서 16 시간 동안 벤질 알코올에 노출시킨다. 화학식 (IX)의 화합물은 커티우스 재배열(Curtius rearrangement)을 겪어 화학식 (X)의 화합물을 제공할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 커티우스 재배열을 위해 사용되는 조건은 다이페닐 포스포릴 아지드(DPPA), 트라이메틸아민, t-BuOH이며, 반응 혼합물은 4 시간 동안 환류된다.
반응 도식 4
Figure pct00038
반응 도식 4에 따라, 구매가능한 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트의 헨리 반응(Henry reaction)을 통해 화학식 (XI)의 화합물이 합성적으로 접근가능하다. 바람직한 실시 형태에서, 사용되는 조건은 니트로메탄, 트라이에틸아민, EtOH이고, 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반된다. 예를 들어, 반응 도식 1에 기재된 바와 같이, 니트로기의 환원에 이어서 환화에 의해, 화학식 (XI)의 화합물이 화학식 (XII)의 화합물로 변환될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 수소 분위기 하에 MeOH 중에 50℃에서 16 시간 동안 화학식 (XI)의 화합물을 Pd/C로 환원시킨다. 이어서, THF, DCM, DMF 등과 같은 적합한 용매 중에; 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서; 1 시간 내지 2 일의 기간 동안; 아미노 알코올 중간체를 CDI, 트라이포스겐, 다이에틸 카르보네이트 등과 같은 시약으로 환화하여; 화학식 (XII)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응 도식 5
Figure pct00039
반응 도식 5에 따라, 스즈키 반응(Suzuki reaction)과 같은 금속-매개 크로스 커플링 반응에서, R3이 H인 화학식 (XIII)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, R3이 H이고 R5가 발명의 내용에서와 같이 한정되는 화학식 (XIV)의 화합물을, Pd(PPh3)Cl2, RuPhos Pd G3, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, PdCl2(dppf)-CH2Cl2, PdCl2(dtbpf) 등과 같은 팔라듐 촉매; Na2CO3, Cs2CO3, K2CO3 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에; 1,4-다이옥산, 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에; 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여; 실온 내지 90℃ 범위의 온도에서; 1 시간 내지 하룻밤의 기간 동안, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 아릴 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜; R3이 H이고 R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XIV)의 화합물을 제공할 수 있다. 테트라하이드로푸란(THF), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH) 등과 같은 적합한 용매 중에; -78 내지 0℃ 범위의 온도에서; 30 분 내지 16 시간의 기간 동안; R3이 H이고 R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XIV)의 화합물을, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H) 등과 같은 환원제로 환원시켜; 알코올 중간체를 제공할 수 있다. 이어서, 다이클로로에탄(DCE) 등과 같은 적합한 용매 중에; 0 내지 60℃ 범위의 온도에서; 30 분 내지 1 시간의 기간 동안; 알코올 중간체를 티오닐 클로라이드로 염소화하여; 화학식 (XV)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응 도식 6
Figure pct00040
반응 도식 6에 따라, R3이 Me인 화학식 (XVI)의 화합물을 에스테르화하여 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 (XVI)의 화합물을 메탄올 중의 H2SO4로 처리하고 60℃에서 4 시간 동안 교반할 수 있다. 화학식 (XVII)의 화합물은 산화제와의 반응에 의해 N-옥사이드로 전환되어, R3이 Me인 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, DCM 중의 화학식 (XVII)의 화합물을 0℃에서 과산화수소-우레아 부가물로 처리한 후, 0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리하고; 하룻밤 동안 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공할 수 있다. DMF 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에, 60 내지 100℃의 온도에서 12 내지 24 시간 동안, 화학식 (XVIII)의 화합물을 POCl3, SOCl2, PCl5 등과 같은 염소화제로 처리하여, R3이 Me인 화학식 (XIX)의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 이전에 기재된 바와 같은 금속 매개 크로스 커플링 조건 하에, 화학식 (XIX)의 화합물을 아릴 보론산 에스테르 또는 보론산과 반응시켜 R3이 Me이고 R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XX)의 화합물을 제공할 수 있다. 이전에 기재된 환원 및 할로겐화 조건을 사용하여, R3이 Me이고 R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XXI)의 화합물을 화학식 (XX)의 화합물로부터 2 단계로 제조할 수 있다.
반응 도식 7
Figure pct00041
반응 도식 7에 따라, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; 다이메틸포름아미드(DMF), DCM 등과 같은 용매 중에; 30 분 내지 18 시간의 기간 동안; 실온에서; R3이 H 또는 Me이고, R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XV) 또는 화학식 (XXI)의 화합물을; R2, n, R6a, 및 R6b가 발명의 내용, (VIII), (X), 또는 (XII)에 한정된 바와 같은 화학식 (VI)의 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 카르바메이트와 반응시켜; 화학식 (XXII)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (X)의 화합물이 SN2 단계에 사용되는 경우, tert-부틸 6-옥소-5-옥사-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 tert-부틸옥시카르보닐 보호기의 탈보호가 당업자에게 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, DCM 등과 같은 용매 중에; 0℃ 내지 실온에서; R3이 H 또는 Me이고, R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은, tert-부틸 6-옥소-5-옥사-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트가 부착된 화학식 (XXII)의 화합물을, 트라이플루오르아세트산 등과 같은 산성 조건 하에 탈보호할 수 있다. 화학식 (XXII)의 화합물의 탈보호 산물은 NaH와 같은 염기의 존재 하에 메틸 요오다이드와 같은 알킬화제와의 추가의 반응을 겪을 수 있다.
화학식 (XII)의 화합물이 SN2 단계에 사용되는 경우, 수성 리튬 하이드록사이드(LiOH)와 같은 염기성 수성 조건 하의 에스테르의 비누화는 중간체 산을 제공한다. 이어서, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 중간체 산을 아미드로 변환할 수 있다. R6a 또는 R6b에 에스테르를 보유하는, R3이 H 또는 Me이고, R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XXII)의 화합물은; DMF, DCM 등과 같은 용매 중에; 실온에서; HATU, 하이드록시벤조트라이아졸/1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(HOBt/EDCI) 등과 같은 탈수제의 존재 하에, 중간체 산과 아민, 예컨대 아제티딘, 메틸아민, 다이메틸아민 등의 아미드 커플링 반응을 겪어; R6a 또는 R6b에 아미드를 보유하는 화학식 (XXII)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, DMF, DCM 등과 같은 용매 중에; 실온에서; 옥살릴 클로라이드를 사용하는 산 클로라이드의 생성에 이어서, 아제티딘, 메틸아민, 다이메틸아민 등과 같은 아민을 이용한 친핵성 공격을 통해 중간체 산으로부터 아미드를 얻을 수 있다.
대안적으로, R3이 H 또는 Me이고, R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XV) 또는 화학식 (XXI)의 화합물은; 스타우딩거 반응(Staudinger reaction)을 겪어 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 사용되는 조건은 DMF 중의 소듐 아지드이며, 반응물은 실온에서 18 시간 동안 교반된다. 이어서, 아지드 중간체를 THF 중의 트라이페닐포스핀으로 처리하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 수성 워크업에 의해 아민인, R3이 H 또는 Me이고, R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XXIII)의 화합물이 얻어진다. 이어서, 화학식 (XXIII)의 화합물은, 아세토니트릴 등과 같은 적합한 용매 중에, 1-(2-클로로에틸)사이클로프로판-1-올 등과 같은 알킬화제, 포타슘 요오다이드(KI) 등과 같은 첨가제, K2CO3 등과 같은 염기를 이용한 알킬화를 겪어 화학식 (XXIV)의 화합물을 제공할 수 있다. R3이 Me이고 R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XXIV)의 화합물을, 이전에 상기 기재된 조건을 사용하여 환화하여 화학식 (XXII)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응 도식 8
Figure pct00042
반응 도식 8에 따라, 다이클로로메탄(DCM) 등과 같은 적합한 용매 중에; 0 내지 30℃ 범위의 온도에서; 30 분 내지 48 시간의 기간 동안; R3이 H인 화학식 (XXV)의 화합물은 (6-클로로피라진-2-일)메탄올로부터 티오닐 클로라이드 등과 같은 염소화 시약을 이용한 염소화를 통해 접근가능하여; 화학식 (XXV)의 화합물을 제공한다. Na2CO3, NaH, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; DMF, I, DCM 등과 같은 용매 중에; 30 분 내지 18 시간의 기간 동안; 실온에서; 화학식 (VI)의 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 카르바메이트와 화학식 (XXV)의 화합물의 SN2 반응은; R3이 H이고, R2, n, R6a, 및 R6b가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XXVI)의 화합물을 제공한다. 이전에 기재된 바와 같은 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 화학식 (XXVI)의 화합물을 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 차별적으로 치환된 아릴 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜 R3이 Me이고 R5가 발명의 내용에 한정된 바와 같은 화학식 (XXII)의 화합물을 제공할 수 있다.
5. 실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축하는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축하였다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오티지 이니시에이터 (Biotage Initiator) 또는 CEM (마이크로웨이브 리액터 (Microwave Reactor)) 디스커버 인스트루먼트 (Discover instrument)에서 행하였다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)는 하기 방법으로 수행하였다:
방법 A. Xbridge C18 컬럼(5 μm, 50 x 100 mm 또는 50 x 250 mm)을 갖는 Gilson HPLC, 80 mL/분의 유속으로, 10 분에 걸쳐 20 mM NH4OH 중의5 내지 99% I 및 이어서 99% I에서 2 분 동안 유지하는 이동상.
또는
방법 B. Xbridge C18 컬럼(5 μm, 50 x 100 mm 또는 50 x 250 mm)을 갖는 Teledyne ACCQPrep HP125, 80 mL/분의 유속으로, 16 분 또는 42 분에 걸쳐 20 mM NH4OH 중의 0 내지 100% I 및 이어서 100% I에서 2 분 동안 유지하는 이동상.
또는
방법 C. Sunfire Prep C18 컬럼(5 μm, 30 x 250 mm)을 갖는 Teledyne ACCQPrep HP125, 42.5 mL/분의 유속으로, 22 분에 걸쳐 0.05% TFA를 갖는 물 중의 0.05% TFA를 갖는 5 내지 100% I 및 이어서 100% I에서 2 분 동안 유지하는 이동상.
또는
방법 D. Phenomenex C18 컬럼(5 μm, 21.2 x 100 mm)을 갖는 Gilson HPLC, 0.1% HCOOH 및 I:MeOH(1:1)의 이동상.
또는
방법 E. Phenomenex C18 컬럼(5 μm, 21.2 x 100 mm)을 갖는 Gilson HPLC, 물(25 mM NH4HCO3) 및 I:MeOH(1:1)의 이동상.
또는
방법 F. Phenomenex C18 컬럼(5 μm, 21.2 x 100 mm)을 갖는 Gilson HPLC, 65 mM NH4Oac:I(9:1) 및 I:MeOH(1:1)의 이동상.
Jasco 분취용 SFC 시스템, Berger instruments로부터의 APS 1010 system, 또는 SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION, 프랑스 아비뇽 소재) 상에서 분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/min 범위의 유량으로 100 내지 150 바에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
모든 LC/MS 분석은 탈기장치(degasser)를 갖는 이진 펌프, 오토샘플러, 온도 조절 컬럼 구획(thermostated column compartment), 및 다이오드 어레이 검출기로 이루어진 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래피(LC) 시스템에 커플링된 Agilent G1956A LC/MS 사중극자를 사용하여 수행하였다. 질량 분석기(MS)는 양이온 모드로 대기압 전기분무 이온화(API-ES) 소스를 이용하여 작동시켰다. 모세관 전압은 3000 V로 설정하였고, 단편화기(fragmentor) 전압은 70 V로 설정하였으며, 사중극자 온도는 100℃로 유지하였다. 건조 가스 유동 및 온도 값은 각각 12.0 L/분 및 350℃였다. 분무기 가스로서 질소를 35 psi의 압력으로 사용하였다. Agilent Chemstation 소프트웨어로 데이터 획득을 수행하였다. 35℃ 에서 2.6 mL/분의 유속으로 YMC 팩 ODS-AQ C18 컬럼(50 mm 길이 × 4.6 mm ID; 3 μm 입자 크기) 상에서 분석을 실행하였다. 4.8 분 동안 95%(물 + 0.1% 포름산)/5% 아세토니트릴로부터 5%(물 + 0.1% 포름산)/95% 아세토니트릴까지 구배 용리를 수행하였고; 생성된 조성을 1.0 분 동안 유지하였으며; 0.2 분 동안 5%(물 + 0.1% 포름산)/95% 아세토니트릴로부터 95%(물 + 0.1% 포름산)/5% 아세토니트릴까지 구배 용리를 수행하였다. 표준 주입 부피는 2 μL였다. 획득 범위는 UV-PDA 검출기에 대해 190 내지 400 nm로 설정하였고 MS 검출기에 대해 100 내지 1400 m/z로 설정하였다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓은. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp., 매사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
5.1. 중간체: 중간체 1 내지 중간체 27
중간체 1: 4-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-5-온.
Figure pct00043
둥근 바닥 플라스크 내에서, 1-(아미노메틸)-사이클로프로판올(0.2 g, 2.3 mmol, 1 당량), CDI(0.37 g 2.3 mmol, 1 당량), 및 THF(10 mL)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 비정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 AcOEt(0/100 내지 30/70))에 의해 정제하여 표제 화합물(183 mg, 1.6 mmol, 70%)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C5H7NO2에 대한 질량 계산치, 113.1; m/z 실측치, 114 [M+H]+.
중간체 2: (R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00044
단계 A: (R)-3-하이드록시부탄하이드라지드. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 에틸 (R)-(-)-3-하이드록시부티레이트(0.49 mL, 3.8 mmol, 1 당량)를 에탄올(4 mL)에 용해시킨 후, 하이드라진 모노하이드레이트(0.44 g, 5.7 mmol, 64%, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃로 16 시간 동안 가열하였다. 완료시에, 비정제 반응물을 진공 하에 농축 하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 침전을 여과하고 다이에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(413 mg, 3.5 mmol, 92%)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C4H10N2O2에 대한 질량 계산치, 118.1; m/z 실측치, 119 [M+H]+.
단계 B: (R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 물(5 mL) 중의 (R)-3-하이드록시부탄하이드라지드(0.41 g, 3.5 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1 ml의 물 중의 H2SO4(0.28 mL, 5.2 mmol, 1.5 당량)의 용액을 적가하였다. 이어서, NaNO2(0.36 g, 5.2 mmol, 1.5 당량)를 부분으로 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 첨가하고 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 여과하고 AcOEt로 세척하였다. 여액을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(200 mg, 1.98 mmol, 57%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C4H7NO2에 대한 질량 계산치, 101.1; m/z 실측치, 102 [M+H]+.
중간체 3: (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00045
단계 A에서 (S)-3-하이드록시부탄하이드라지드를 사용하여 (R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 2)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C4H7NO2에 대한 질량 계산치, 101.1; m/z 실측치, 102 [M+H]+.
중간체 4: 1-(2-클로로에틸)사이클로프로판-1-올.
Figure pct00046
둥근 바닥 플라스크 내에서, 에틸마그네슘 브로마이드(6.66 mL, 20.0 mmol, 다이에틸 에테르 중의 3 M, 3 당량)를 Et2O(8 mL) 중의 에틸 3-클로로프로피오네이트(1 mL, 6.7 mmol, 1 당량) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(0.197 mL, 0.67 mmol, 0.1 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2SO4(수성, 10%)로 켄칭(quenching)하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 물, 포화 NaHCO3 수용액, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 중탕의 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서, 합한 유기물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(858 mg, 6.4 mmol, 96%)을 황색 오일로서 제공하였다. 표제 화합물은 추가의 정제 없이 즉시 사용되었다. 수시간 이내에 산물의 분해가 관찰되었다.
중간체 5: (R/S)-벤질 2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트.
Figure pct00047
단계 A: 4-(벤질옥시)-3-하이드록시-4-옥소부타노산. 둥근 바닥 플라스크 내에서, DL-말산(5 g, 37.3 mmol, 1 당량) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(22 mL, 158.3 mmol, 4.2 당량)의 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 트라이플루오로아세트산 무수물을 진공 하에 제거하였다. 벤질 알코올(22 mL, 212.6 mmol, 5.7 당량)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고 비정제물을 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중의 AcOEt(0/100 내지 40/60))에 의해 정제하여 표제 화합물(6.79 g, 30.3 mmol, 81%)을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.02 - 2.74 (m, 2H).
단계 B: (R/S)-벤질 2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트. 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 다이페닐 포스포릴 아지드(3.6 mL, 16.7 mmol, 1.1 당량) 및 트라이메틸아민(2.3 mL, 16.7 mmol, 1.1 당량)을 tert-부탄올(76 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-하이드록시-4-옥소부타노산(3.4 g, 15.2 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 비정제 산물을 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중의 AcOEt(0/100 내지 100/0))에 의해 정제하여 표제 화합물(2.14 g, 9.2 mmol, 61%)을 제공하였다. MS (ESI): C11H11NO4에 대한 질량 계산치, 221.1; m/z 실측치, 222 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.37 (s, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.05 (dd, J = 9.2, 5.5 ㎐, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 2H).
중간체 6: tert-부틸 6-옥소-5-옥사-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트.
Figure pct00048
단계 A: 3-하이드록시-3-니트로메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 니트로메탄(3.6 mL, 66.5 mmol, 3.8 당량) 및 TEA(488 μL, 3.5 mmol, 0.2 당량)를 EtOH(12 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(3 g, 17.5 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 비정제 혼합물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물(4 g, 17.2 mmol, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. 산물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 4.70 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.73 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 B: 3-아미노메틸-3-하이드록시-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르. 둥근 바닥 플라스크 내에서, Pd/C(400 mg, 10%)를 MeOH(80 mL) 중의 3-하이드록시-3-니트로메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4 g, 17.2 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(3.9 g, 17.0 mmol, 99%)을 제공하였다. 산물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 C: Tert -부틸 6-옥소-5-옥사-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트. 단계 B로부터의 3-아미노메틸-3-하이드록시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 4-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-5-온(중간체 1)과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 5.43 (s, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 ㎐, 2H), 4.02 (d, J = 9.9 ㎐, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
중간체 7: 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진.
Figure pct00049
단계 A: 에틸 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트. 밀폐된 튜브 내에서, 에틸-6-클로로피라진-2-카르복실레이트(0.6 g, 3.5 mmol, 1 당량), 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 23)(1.1 g, 4.2 mmol, 1.2 당량), 소듐 카르보네이트(0.79 g, 7.4 mmol, 2.1 당량), 물(3 mL), 및 1,4-다이옥산(12 mL)의 혼합물을 5 분 동안 질소로 퍼지하였다. 이어서, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.12 g, 0.2 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. LCMS 분석은 에스테르기의 부분 가수분해를 나타냈다. 에스테르기를 회복시키기 위해, 비정제 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 에탄올(25 mL) 및 H2SO4(수 방울)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 비정제 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중의 AcOEt(0/100 내지 100/0))에 의해 정제하여 표제 화합물(900 mg, 3.04 mmol, 87%)을 연황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C14H11F3N2O2에 대한 질량 계산치, 296.1; m/z 실측치, 297 [M+H]+.
단계 B: (6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진-2-일)메탄올. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 건조 THF(40 mL) 중의 에틸 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트(0.9 g, 3 mmol, 1 당량)의 현탁액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.115 g, 3 mmol, 1 당량)를 0℃에서 부분으로 나누어 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 0℃에서 천천히 첨가한 후, 10% NaOH 수용액(13 mL) 및 물(26 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 비정제 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중의 EtOAc(0/100 내지 30/70))에 의해 정제하여 표제 화합물(234 mg, 0.83 mmol, 27%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C12H9F3N2O에 대한 질량 계산치, 254.1; m/z 실측치, 256 [M+H]+.
단계 C: 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 티오닐 클로라이드(116.43 μL, 1.6 mmol, 1.5 당량)를 건조 1,2-다이클로르에탄(4 mL) 중의 (6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진-2-일)메탄올(0.27 g, 1.1 mmol, 1 당량)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 물 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(264 mg, 0.97 mmol, 90%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 산물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
중간체 8: 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진.
Figure pct00050
단계 A에서 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 26)을 사용하여 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 7)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C12H8ClF3N2O에 대한 질량 계산치, 288.0; m/z 실측치, 289 [M+H]+.
중간체 9: 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진.
Figure pct00051
단계 A에서 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 27)을 사용하여 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 7)과 유사하게 제조하였다.
중간체 10: 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진.
Figure pct00052
단계 A에서 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 25)을 사용하여 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 7)과 유사하게 제조하였다.
중간체 11: 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)피라진.
Figure pct00053
단계 A에서 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 24)을 사용하여 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 7)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C13H10ClF3N2에 대한 질량 계산치, 286.1; m/z 실측치, 287 [M+H]+.
중간체 12: 3-(클로로메틸)-5-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-2-메틸피라진.
Figure pct00054
단계 A: 메틸 3-메틸피라진-2-카르복실레이트. 메탄올(60 mL) 중의 3-메틸피라진-2-카르복실산(6 g, 43.4 mmol, 1 당량)의 용액에 H2SO4(2.9 mL, 54.3 mmol, 1.25 당량)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(5 ml)에 용해시키고, 10% Na2CO3 수용액으로 pH 12까지 염기성화하였다. 용액을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(5.75 g, 37.8 mmol, 87%)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
단계 B: 2-(메톡시카르보닐)-3-메틸피라진 1-옥사이드. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 과산화수소-우레아 부가물(5.3 g, 56.7 mmol, 1.5 당량)을 DCM(100 mL) 중의 메틸 3-메틸피라진-2-카르복실레이트(5.75 g, 37.8 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 트라이플루오로아세트산 무수물(7.9 mL, 56.7 mmol 1.5 당량)을 반응물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반하였다. 비정제 반응물을 DCM으로 용해시키고 포화 Na2SO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 비정제 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중의 AcOEt(0/100 내지 30/70))에 의해 정제하여 표제 화합물(350 mg, 1.977 mmol, 5%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
단계 C: 메틸 6-클로로-3-메틸피라진-2-카르복실레이트. 건조 톨루엔(7 mL) 중의 2-(메톡시카르보닐)-3-메틸피라진 1-옥사이드(0.35 g 2.1 mmol, 1 당량)의 용액에 인(V) 옥시클로라이드(0.39 mL, 4.2 mmol, 2 당량) 및 DMF(0.016 mL, 0.2 mmol, 0.1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. AcOEt를 첨가하고, 수성층을 수회 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 비정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중의 AcOEt(0/100 내지 50/50))에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 1.07 mmol, 52%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
단계 D: 메틸 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실레이트. 메틸 6-클로로-3-메틸피라진-2-카르복실레이트 및 (3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)보론산을 사용하여 중간체 7의 합성의 단계 A와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.99 (t, J = 18.2 ㎐, 3H).
단계 E: (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-3-메틸피라진-2-일)메탄올. 메틸 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실레이트를 사용하여 중간체 7의 합성의 단계 B와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.14 - 1.84 (m, 3H).
단계 F: 3-(클로로메틸)-5-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-2-메틸피라진. (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-3-메틸피라진-2-일)메탄올을 사용하여 중간체 7의 합성의 단계 C와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.99 (t, J = 18.1 ㎐, 3H).
중간체 13: 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진.
Figure pct00055
단계 D에서 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 26)을 사용하여 3-(클로로메틸)-5-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-2-메틸피라진(중간체 12)과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.3, 2.0 ㎐, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.6, 4.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.38 - 7.13 (m, 1H), 6.64 (t, J = 73.3 ㎐, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.73 (s, 3H).
중간체 14: 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진.
Figure pct00056
단계 D에서 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 23)을 사용하여 3-(클로로메틸)-5-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-2-메틸피라진(중간체 12)과 유사하게 제조하였다.
중간체 15: 5-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(클로로메틸)-2-메틸피라진.
Figure pct00057
단계 D에서 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 27)을 사용하여 3-(클로로메틸)-5-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-2-메틸피라진(중간체 12)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C13H10Cl2F2N2O에 대한 질량 계산치, 318.0; m/z 실측치, 319 [M+H]+.
중간체 16: (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메탄아민.
Figure pct00058
단계 A: 2-(아지도메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 소듐 아지드(0.135 g, 2.1 mmol, 2 당량)를 DMF(6 mL) 중의 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진(중간체 10, 0.28 g, 1.04 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(280 mg, 1.01 mmol, 97%)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.03 (t, J = 18.4 ㎐, 3H).
단계 B: (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메탄아민. 트라이페닐포스핀(0.373 g, 1.4 mmol, 1.5 당량)을 건조 THF(5 mL) 중의 2-(아지도메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진(0.280 g, 1.01 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 비정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중의 DCM/MeOH/NH4OH(9:1:0.25)(0 내지 60%)의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 0.8 mmol, 79%)을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.99 (t, J = 18.2 ㎐, 3H).
중간체 17: (6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진-2-일)메탄아민.
Figure pct00059
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하여 (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 16)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C12H10F3N3O에 대한 질량 계산치, 269.1; m/z 실측치, 270 [M+H]+.
중간체 18: (6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)메탄아민.
Figure pct00060
단계 A에서 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 16)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C12H10ClF2N3O에 대한 질량 계산치, 285.1; m/z 실측치, 286 [M+H]+.
중간체 19: (6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸피라진-2-일)메탄아민.
Figure pct00061
단계 A에서 5-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(클로로메틸)-2-메틸피라진(중간체 15)을 사용하여 (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 16)과 유사하게 제조하였다.
중간체 20: (6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진-2-일)메탄아민.
Figure pct00062
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 7)을 사용하여 (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 16)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C12H10F3N3에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254 [M+H]+.
중간체 21: (6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-일)메탄아민.
Figure pct00063
단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 14)을 사용하여 (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 16)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C13H12F3N3에 대한 질량 계산치, 267.1; m/z 실측치, 268 [M+H]+.
중간체 22: (6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-일)메탄아민.
Figure pct00064
단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 13)을 사용하여 (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 16)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C13H12F3N3O에 대한 질량 계산치, 283.1; m/z 실측치, 284 [M+H]+.
중간체 23: 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00065
1,4-다이옥산(400 mL) 중의 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠(20 g, 88.9 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(24.8 g, 97.8 mmol), 포타슘 아세테이트(26.2 g, 267 mmol), 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(3.12 g, 4.44 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하고, 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여, 투명한 오일(22.1 g, 81.0 mmol, 91%)을 수득하였으며, 이는 정치시에 고형화되었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 1.35 (s, 12H). MS (ESI): C13H16BF3O2에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치, 273.0 [M+H]+.
중간체 24: 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00066
단계 A: 4-브로모-2-(1,1-다이플루오로에틸)-1-플루오로벤젠. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-에타논(2.5 g, 11.5 mmol, 1 당량) 및 DAST(1.9 mL, 14.4 mmol, 1.25 당량)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 0℃에서 천천히 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 농축하였다(산물이 휘발성임). 비정제 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 100% DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(3 g, 7.5 mmol, 순도 60%, 65%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.98 (t, J = 18.6 ㎐, 3H).
단계 B: 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 비스(피나콜레이토)다이보론(2.87 g, 11.3 mmol, 1.5 당량), 포타슘 아세테이트(2.22 g, 22.6 mmol, 3 당량), 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(615 mg, 0.75 mmol, 0.1 당량)을 건조 1,4-다이옥산(40 mL) 중의 4-브로모-2-(1,1-다이플루오로에틸)-1-플루오로벤젠(3 g, 7.5 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하고 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일(2.15 g, 7.53 mmol)을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C14H18BF3O2에 대한 질량 계산치, 286.1; m/z 실측치, 287.1 [M+H]+.
중간체 25: 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00067
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로에틸)벤젠을 사용하여 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 23)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 26: 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00068
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)-1-플루오로벤젠을 사용하여 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 23)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H16BF3O3에 대한 질량 계산치, 288.1; m/z 실측치, 289.0 [M+H]+.
중간체 27: 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00069
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 4-브로모-1-클로로-2-(다이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 23)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.56 (t, J = 73.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 12H).
5.2. 화학식 (I)의 화합물: 실시예 1 내지 실시예 68
실시예 1: 3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00070
단계 A: 2-클로로-6-(클로로메틸)피라진. DCM(12 mL) 중의 (6-클로로피라진-2-일)메탄올(1 g, 6.9 mmol, 1 당량)의 용액에 티오닐 클로라이드(1 mL, 13.8 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 티오닐 클로라이드의 첨가시에 반응물이 불균질해졌다. LCMS에 의한 분석은 완전한 전환을 나타내지 않았으며, 추가의 티오닐 클로라이드(0.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 저온의 포화 Na2CO3 수용액에 부었다. 이어서, 비정제 반응 혼합물을 DCM(3X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(1 g, 6.2 mmol, 90%)을 담갈색 잔류물로서 제공하였다. 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 3-((6-클로로피라진-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온. DMF(3 mL) 중의 2-옥사졸리돈(80 mg, 0.92 mmol, 1.5 당량) 및 2-클로로-6-(클로로메틸)피라진(100 mg, 0.61 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH(39 mg, 0.98 mmol, 광유 중의 60% 분산액, 1.6 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc(3X)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 정제를 직접 적용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 70% EtOAc(10% MeOH를 가짐))를 통한 정제에 의해 표제 화합물(36 mg, 0.17 mmol, 27%)을 제공하였다. MS (ESI) C8H8ClN3O2에 대한 질량 계산치, 213.0; m/z 실측치 214.1 [M+H]+.
단계 C: 3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온. 1,4-다이옥산(0.7 mL) 및 물(0.17 mL) 중의 3-((6-클로로피라진-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(17.5 mg, 0.082 mmol, 1 당량), 2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(29 mg, 0.11 mmol, 1.3 당량), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(3 mg, 0.004 mmol, 0.05 당량), 및 포타슘 카르보네이트(28 mg, 0.21 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고 농축하였다. 비정제 산물을 분취용 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물(18 mg, 0.056 mmol, 68%)을 수득하였다. MS (ESI): C15H12F3N3O2에 대한 질량 계산치, 323.1; m/z 실측치, 324.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 - 8.36 (m, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 1H), 7.07 (t, J = 54.6 ㎐, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 2H).
실시예 2: 3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00071
단계 C에서 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 26)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C15H12F3N3O3에 대한 질량 계산치, 339.1; m/z 실측치, 340.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.6, 2.2 ㎐, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 10.2, 8.7 ㎐, 1H), 6.96 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 2H).
실시예 3: 5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온.
Figure pct00072
소듐 하이드라이드(12 mg, 0.3 mmol, 광유 중의 60% 분산액, 1.1 당량)를 건조 DMF(3 mL) 중의 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 7)(35.8 mg, 0.3 mmol, 1.1 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, DMF(0.5 mL) 중의 4-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-5-온(중간체 1)(75 mg, 0.27 mmol, 1 당량)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 적가하고, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 AcOEt로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체를 제공하였다. 이러한 비정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 AcOEt(0/100 내지 30/70))에 의해 정제하여 표제 화합물(43 mg, 0.12 mmol, 44%)을 제공하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.27 (s, 2H), 0.73 (s, 2H).
실시예 4: 3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00073
5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 64.1, 45.4 ㎐, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.22 (s, 6H).
실시예 5: (5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00074
(R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 2)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.88 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 4.63 (dd, J = 13.9, 7.0 ㎐, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.69 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.21 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 ㎐, 3H).
실시예 6: (5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00075
(S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 3)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (t, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 4.72 (m, J = 13.8, 7.0 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.78 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.30 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
실시예 7: (4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00076
(R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.5 ㎐, 3H).
실시예 8: (4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00077
(S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.59 - 4.38 (m, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.6 ㎐, 3H).
실시예 9: 3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온.
Figure pct00078
1,3-옥사지난-2-온을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.29 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 63.9, 45.9 ㎐, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H).
실시예 10: 5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온.
Figure pct00079
3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 14)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 7.4, 4.0 ㎐, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H + CDCl3), 6.96 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 0.78 - 0.68 (m, 2H).
실시예 11: (4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00080
(R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 14)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H + CDCl3), 6.96 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.93 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.52 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.07 (m, J = 13.9, 7.3 ㎐, 1H), 4.00 - 3.88 (t, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
실시예 12: (4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00081
(S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 14)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.28 (d, J = 11.1 ㎐, 1H + CDCl3), 6.96 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.93 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.52 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.07 (m, J = 13.9, 7.4 ㎐, 1H), 3.99 - 3.88 (t, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
실시예 13: (5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00082
(R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 2) 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 14)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H + CDCl3), 6.96 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 3.77 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.49 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.35 (dd, J = 8.0, 7.3 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.2 ㎐, 3H).
실시예 14: (5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00083
(S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 3) 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 14)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 6.96 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 4.65 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 3.77 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.35 (dd, J = 8.1, 7.2 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.2 ㎐, 3H).
실시예 15: 3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온.
Figure pct00084
1,3-옥사지난-2-온 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 14)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.15 - 7.91 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 2H).
실시예 16: 5-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온.
Figure pct00085
2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O3에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.67 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 0.75 (t, J = 6.8 ㎐, 2H).
실시예 17: 3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00086
5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O3에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 5.3, 3.2 ㎐, 1H), 7.31 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
실시예 18: (4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00087
(R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O3에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 1.34 (d, J = 5.7 ㎐, 3H).
실시예 19: (4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00088
(S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O3에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.61 - 4.34 (m, 2H), 4.13 - 3.71 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.6 ㎐, 3H).
실시예 20: (5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00089
(R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 2) 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O3에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.30 (t, J = 16.4, 7.4 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.72 (m, J = 13.2, 6.7 ㎐, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.29 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 1.46 (d, J = 6.0 ㎐, 3H).
실시예 21: (5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00090
(S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 3) 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O3에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.34 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.67 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.75 (dd, J = 13.3, 6.7 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.31 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 1.49 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
실시예 22: 3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온.
Figure pct00091
1,3-옥사지난-2-온 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N3O3에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.33 (t, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.12 (m, 2H).
실시예 23: 5-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온.
Figure pct00092
3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 13)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O3에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.4, 4.2, 2.1 ㎐, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 1H), 6.64 (t, J = 73.3 ㎐, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 0.78 - 0.62 (m, 2H).
실시예 24: (4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00093
(R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 13)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O3에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.6, 4.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.29 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.65 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.92 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 4.51 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.94 (t, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
실시예 25: (4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00094
(S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 13)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O3에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.57 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.85 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 4.44 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 4.08 - 3.94 (m, J = 13.7, 6.7 ㎐, 1H), 3.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
실시예 26: (5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00095
(R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 2) 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 13)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O3에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.65 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.80 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.33 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.2 ㎐, 3H).
실시예 27: (5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00096
(S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 3) 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 13)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O3에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.64 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.74 (dd, J = 13.9, 7.0 ㎐, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 2H), 3.78 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.32 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.2 ㎐, 3H).
실시예 28: 3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온.
Figure pct00097
1,3-옥사지난-2-온 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-2-메틸피라진(중간체 13)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O3에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.6, 4.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 6.63 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.29 - 2.02 (m, 2H).
실시예 29: 5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온.
Figure pct00098
2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H14ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 0.73 (t, J = 6.9 ㎐, 2H).
실시예 30: 3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00099
5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온 및 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.63 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
실시예 31: (5R)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00100
(R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 2) 및 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.68 (s, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.79 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.29 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
실시예 32: (5S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00101
(S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 3) 및 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.72 (dd, J = 13.9, 7.0 ㎐, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.29 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 1.46 (d, J = 6.2 ㎐, 3H).
실시예 33: (4R)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00102
(R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 1.34 (d, J = 5.7 ㎐, 3H).
실시예 34: (4S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00103
(S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 1.34 (d, J = 5.8 ㎐, 3H).
실시예 35: 3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온.
Figure pct00104
1,3-옥사지난-2-온 및 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.63 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H).
실시예 36: 5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온.
Figure pct00105
5-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(클로로메틸)-2-메틸피라진(중간체 15)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H16ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.63 (t, J = 733 ㎐, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 0.75 - 0.69 (t, 2H).
실시예 37: 3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온.
Figure pct00106
1,3-옥사지난-2-온 및 5-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(클로로메틸)-2-메틸피라진(중간체 15)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 0-2064-1 [M+H]+.
실시예 38: 5-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온.
Figure pct00107
2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진(중간체 10)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H17F2N3O2에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.99 (t, J = 18.2 ㎐, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H).
실시예 39: 3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00108
5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진(중간체 10)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H19F2N3O2에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 10.9 ㎐, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.99 (t, J = 18.2 ㎐, 3H), 1.49 (s, 6H).
실시예 40: (5R)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00109
(R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 2) 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진(중간체 10)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H17F2N3O2에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.79 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.31 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 1.99 (t, J = 18.2 ㎐, 3H), 1.47 (d, J = 6.2 ㎐, 3H).
실시예 41: (5S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00110
(S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(중간체 3) 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진(중간체 10)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H17F2N3O2에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 12.8, 5.9 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.79 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.31 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 1.99 (t, J = 18.1 ㎐, 3H), 1.47 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
실시예 42: 3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온.
Figure pct00111
1,3-옥사지난-2-온 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진(중간체 10)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H17F2N3O2에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.01 (t, J = 18.2 ㎐, 3H).
실시예 43: 5-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온.
Figure pct00112
3-(클로로메틸)-5-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-2-메틸피라진(중간체 12)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H19F2N3O2에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) d 8.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.72 - 7.41 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.99 (t, J = 18.1 ㎐, 3H), 1.41 - 1.21 (m, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 2H).
실시예 44: 3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00113
5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-2-메틸피라진(중간체 12)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H21F2N3O2에 대한 질량 계산치, 361.2; m/z 실측치, 362[M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.98 (t, J = 18.1 ㎐, 3H), 1.50 (s, 6H).
실시예 45: 3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온.
Figure pct00114
1,3-옥사지난-2-온 및 3-(클로로메틸)-5-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-2-메틸피라진(중간체 12)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H19F2N3O2에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.98 (t, J = 18.2 ㎐, 3H).
실시예 46: (4R)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00115
(R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 11)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 7.1, 2.1 ㎐, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (t, 1H + CDCl3), 4.78 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 27.8, 14.4, 7.4 ㎐, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 ㎐, 3H).
실시예 47: (4S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00116
(S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 11)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 7.1, 2.1 ㎐, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (t, 1H + CDCl3), 4.78 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 27.8, 14.4, 7.4 ㎐, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 ㎐, 3H).
실시예 48: 6-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온.
Figure pct00117
단계 A: 1-(2-(((6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메틸)아미노)에틸) 사이클로프로판-1-올. 밀폐된 튜브 내에서, (6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 16)(0.2 g, 0.8 mmol, 1 당량), 1-(2-클로로에틸)사이클로프로판-1-올(중간체 4)(0.101 mg, 0.75 mmol, 1 당량)(새로 제조됨), KI(0.131 g, 0.79 mmol, 1.05 당량), K2CO3(0.209 g, 1.51 mmol, 2 당량), 및 아세토니트릴(2 mL)의 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물(268 mg, 0.72 mmol, 96%)을 주황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C18H21F2N3O에 대한 질량 계산치, 333.2; m/z 실측치, 334 [M+H]+
단계 B: 6-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1-(2-(((6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)피라진-2-일)메틸)아미노)에틸)사이클로프로판-1-올(1 당량), CDI(1 당량), 및 THF(5 mL)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 비정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 AcOEt(0/100 내지 30/70))에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. 이러한 오일을 다이옥산에 용해시키고 0.025 ml의 HCl(4 분 다이옥산)을 첨가하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(14%)을 HCl 염으로서 제공하였다. MS (ESI): C19H19F2N3O2에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360 [M+H]+. 유리 염기의 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.01 (t, J = 18.2 ㎐, 3H), 1.16 (s, 2H), 0.70 (s, 2H).
실시예 49: 6-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온.
Figure pct00118
(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 17)을 사용하여 실시예 48과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O3에 대한 질량 계산치, 379.1; 380 m/z 실측치, [M+H]+. 유리 염기의 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.31 (t, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.06 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 1.13 (s, 2H), 0.67 (s, 2H).
실시예 50: 6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온.
Figure pct00119
(6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 18)을 사용하여 실시예 48과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H16ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.66 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.09 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 1.16 (s, 2H), 0.70 (s, 2H).
실시예 51: 6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온.
Figure pct00120
(6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸피라진-2-일)메탄아민(중간체 19)을 사용하여 실시예 48과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H18ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 0-2069-1 [M+H]+.
실시예 52: 6-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온.
Figure pct00121
(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진-2-일)메탄아민(중간체 20)을 사용하여 실시예 48과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.90 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.00 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.07 (s, 2H), 0.61 (s, 2H).
실시예 53: 6-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온.
Figure pct00122
(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-일)메탄아민(중간체 21)을 사용하여 실시예 48과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N3O2에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H + CDCl3), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.10 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.15 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 0.69 (q, J = 6.2 ㎐, 2H).
실시예 54: 6-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온.
Figure pct00123
(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-일)메탄아민(중간체 22)을 사용하여 실시예 48과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N3O3에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.6, 4.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.63 (t, J = 73.3 ㎐, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.09 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.15 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 0.69 (q, J = 6.1 ㎐, 2H).
실시예 55: (R/S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드.
Figure pct00124
단계 A: 벤질 3-((6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트. (R/S)-벤질 2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트(중간체 5) 및 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다.
단계 B: 3-((6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실산. 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 물(15 mL) 중의 LiOH(0.154 g 3.7 mmol, 2 당량)의 용액을 MeOH(30 mL) 중의 벤질 3-((6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트(0.9 g, 1.8 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 비정제 반응 혼합물을 물 및 AcOEt로 세척하였다. 유기층을 폐기하고, 수성층을 수 방울의 10% HCl 용액으로 2 부근의 pH까지 산성화하였다. 이어서, 그것을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(500 mg, 1.25 mmol, 68%)을 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C16H12ClF2N3O5에 대한 질량 계산치, 399.0; m/z 실측치, 400 [M+H]+.
단계 C: (R/S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드. 둥근 바닥 플라스크 내에서, 옥살릴 클로라이드(44.03 μL, 0.52 mmol, 2 당량)를 3-((6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실산(104 mg, 0.26 mmol, 1 당량), DMF(0.437 μL, 0.006 mmol, 0.02 당량), 및 DCM(1.5 mL)의 혼합물에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이메틸아민(1.3 mL, 2.6 mmol, THF 중의 2.0 M, 10 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가의 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중의 DCM/MeOH(9:1)(0/100 내지 10/90)의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(40 mg, 0.09 mmol, 35%)을 제공하였다. MS (ESI): C18H17ClF2N4O4에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.74 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.76 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 56: (R/S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드.
Figure pct00125
단계 C에서 메틸아민을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H15ClF2N4O4에 대한 질량 계산치, 412.1; m/z 실측치, 413 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.68 (t, J = 73.0 ㎐, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.85 (s, 3H).
실시예 57: 5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00126
단계 C에서 아제티딘을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H17ClF2N4O4에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.72 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.65-4.35 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 2.33 (s, 2H).
실시예 58: (R/S)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00127
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 7)을 사용하고 단계 C에서 아제티딘을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 4.96 (dd, J = 9.4, 5.6 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.58 - 4.35 (m, 2H), 4.22 - 3.97 (m, 3H), 3.85 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 2H).
실시예 59: (R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드.
Figure pct00128
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 7)을 사용하고 단계 C에서 메틸아민을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O3에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 380 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 7.4, 4.0 ㎐, 1H), 7.31 (t, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 9.7, 5.5 ㎐, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.00 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.89 (dd, J = 9.1, 5.6 ㎐, 1H), 2.85 (d, J = 4.9 ㎐, 3H).
실시예 60: (R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드.
Figure pct00129
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하고 단계 C에서 메틸아민을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O4에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.69 (t, J = 72, 6.70 ㎐, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 9.2, 5.3 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (t, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.92 (dd, J = 8.5, 5.6 ㎐, 1H), 2.87 (d, J = 4.5 ㎐, 3H).
실시예 61: ((R/S)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00130
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하고 단계 C에서 아제티딘을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O4에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.33 (t, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.70 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.94 (m, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.58 - 4.35 (m, 2H), 4.09 (m, J = 7.7 ㎐, 3H), 3.85 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.34 (m, J = 7.1 ㎐, 2H).
실시예 62: (R/S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드.
Figure pct00131
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 11)을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H19F3N4O3에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 7.1, 2.0 ㎐, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H + CDCl3), 5.17 (dd, J = 8.9, 6.1 ㎐, 1H), 4.69 (q, J = 16.2 ㎐, 2H), 4.36 (dd, J = 8.7, 6.1 ㎐, 1H), 3.77 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (s, J = 4.4 ㎐, 3H), 2.06 (dd, J = 18.9, 18.3 ㎐, 3H).
실시예 63: (R/S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드.
Figure pct00132
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 11)을 사용하고 단계 C에서 메틸아민을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 7.0, 2.0 ㎐, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (t, 1H + CDCl3), 6.64 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 9.7, 5.6 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.88 (dd, J = 9.1, 5.6 ㎐, 1H), 2.87 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.08 (t, J = 18.7 ㎐, 3H).
실시예 64: (R/S)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온.
Figure pct00133
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 11)을 사용하고 단계 C에서 아제티딘을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O3에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 7.1, 2.0 ㎐, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H + CDCl3), 4.95 (dd, J = 9.4, 5.6 ㎐, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 2H), 4.57 - 4.37 (m, 2H), 4.07 (dt, J = 8.9, 6.5 ㎐, 3H), 3.86 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.06 (t, J = 18.6 ㎐, 3H).
실시예 65: (R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드.
Figure pct00134
단계 A: 3-((6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진-2-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실산. (R/S)-벤질 2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트(중간체 5) 및 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 7)을 사용하여 실시예 55(단계 A 및 단계 B)와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O4에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드. DMF(1 mL) 중의 3-((6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피라진-2-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실산(80 mg, 0.2 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU(124 mg, 0.3 mmol, 1.5 당량), DIPEA(151 μL, 0.87 mmol, 4 당량), 및 다이메틸아민(218 μL, 0.43 mmol, THF 중의 2.0 M, 2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액과 AcOEt 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 DCM/MeOH(9:1)(0 내지 19%)의 구배)에 의해 정제하였다. 물질을 역상 크로마토그래피, 방법 E에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 0.07 mmol, 31%)을 제공하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36-7.20 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.76 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 66: (R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드.
Figure pct00135
단계 A에서 2-(클로로메틸)-6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)피라진(중간체 8)을 사용하여 실시예 65와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O4에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.72 (t, J = 73.4 ㎐, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.76 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 67: 6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-온.
Figure pct00136
단계 A: Tert -부틸 7-((6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)메틸)-6-옥소-5-옥사-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트. Tert-부틸 6-옥소-5-옥사-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 6) 및 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-6-(클로로메틸)피라진(중간체 9)을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H23ClF2N4O5에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 497 [M+H]+.
단계 B: 6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-온. 트라이플루오로아세트산(0.296 mL, 3.8 mmol, 20 당량)을 DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 7-((6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)메틸)-6-옥소-5-옥사-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(120 mg, 0.19 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 부분으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM 및 포화 Na2CO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 이상 혼합물(biphasic mixture)을 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 비정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중의 DCM/MeOH(10:1)(0/100 내지 30/70)의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(19 mg, 0.04 mmol, 23%)을 수득하였다. MS (ESI): C17H15ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.55 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.04 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.51 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 3.39 (s, 2H).
실시예 68: 6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-2-메틸-8-옥사-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-온.
Figure pct00137
DMF(3 mL) 중의 6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-온(실시예 67)(145 mg, 0.37 mmol, 1 당량)의 용액에 소듐 하이드라이드(15 mg, 0.4 mmol, 광유 중의 60% 분산액, 1.1 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(0.02 mL, 0.4 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 적가하고 반응물을 AcOEt로 희석하였다. 수성층을 AcOEt로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체를 제공하였다. 이러한 비정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH 중의 DCM(1:9))에 의해 정제하여 표제 화합물(27 mg, 0.062 mmol, 17%)을 제공하였다. MS (ESI): C18H17ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 8.3, 6.4 ㎐, 2H), 3.39 (dd, J = 7.1, 2.0 ㎐, 2H), 2.38 (s, 3H).
5.3. 생물학적 검정: 포유류 세포에서 발현되는 클로닝된 인간 GluN1/GluN2B 이온 채널에 대한 화학식 (I)의 화합물의 효과
NMDA 수용체는 Ca2+ 이온에 대하여 고투과성을 지닌 이온 채널로서, 세포 기반 칼슘 유출(calcium flux) 분석을 이용하여 NMDA 수용체 기능을 모니터링할 수 있게 한다. 본 분석에서, 공동 작용제(co-agonist)인 글루타메이트와 글리신을 인간 GluN1/GluN2B NMDA 수용체를 이종 발현하는 세포에 첨가하여, 세포 Ca2+ 유입을 개시한다. 세포 내 칼슘의 경시적 변화를 형광 염료 및 FLIPR(형광 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader)) 장치를 사용하여 측정한다.
측정하기 24시간 전에, 안정한 세포주에서의 NMDA 수용체의 발현이 비선택성 NMDA 수용체 차단제의 존재 하에 Tet-On 유도성 시스템으로 유도된다. 실험 당일에, 세포 배양 배지를 조심스럽게 세척하고, 137 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2(표준 검정) 또는 1.5 mM MgCl2(HTS 검정), 10 mM HEPES, 및 5 mM D-글루코스를 함유하는 염료 로딩 완충액(pH 7.4) 중의 칼슘 5 염료 키트(Molecular Devices)로 세포를 로딩한다. 실온에서의 1시간 배양 후에, 검정 완충액(137 mM NaCl(표준 검정) 또는 150 mM(HTS 검정), 4 mM KCl(표준 검정) 또는 3 mM(HTS 검정), 2 mM CaCl2, 0.01 mM EDTA, 10 mM HEPES, 및 5 mM D-글루코스; pH 7.4)으로 염료를 세척해 낸다. FLIPR TETRA 판독기에서, 형광을 모니터링하면서 다양한 농도의 시험 화합물을 세포에 5 분 동안 첨가하여 잠재적인 작용제 활성을 검출한다. 그 다음에, 공동 작용제인 글루타메이트 및 글리신을 추가로 5분간 첨가한다. 약 EC40(표준 검정) 또는 EC40(HTS 검정)에 상응하는 글루타메이트의 농도를 사용하여, 검정의 신호 윈도우(signal window), 및 NMDA 수용체 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator)를 검출하는 능력을 최대화한다. 포화 농도(10 μM)의 글리신도 본 분석에 존재한다. 비선택성 NMDA 수용체 길항제인 (+)MK-801을 길항제 활성에 대한 양성 대조군으로 사용한다. 시험 화합물의 존재 하에서의 형광 신호를 정량화하여, 적절한 대조 웰에 의해 정의된 신호로 정규화한다.
실시예 1 내지 실시예 68의 화합물에 대해 수행된 검정의 결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
5.4. 간 마이크로좀 안정성 검정(추출률)
96-채널 피펫 헤드, 12-위치 워크스테이션 데크, 및 플레이트 인큐베이터로 이루어진 Biomek® FX Robotic Liquid Handling Workstation(Beckman Coulter, 미국 캘리포니아주 브레아 소재) 상에서 마이크로좀 안정성 연구(문헌[Chrovian et al, "1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridine GluN2B-Selective Negative Allosteric Modulators". ACS Med Chem Lett. 2019 Jan 10;10(3):261-266] 참조)를 수행하였다. 100 mM 포타슘 포스페이트 완충액(pH 7.4), 3 mM MgCl2, 및 마우스, 래트, 및 인간으로부터의 0.5 mg/mL 간 마이크로좀(BD Gentest)으로 이루어진 반응 혼합물에 시험 화합물(1 μM)을 스파이킹하였다. 반응을 37℃에 도달하게 하고, NADPH를 1 mM의 최종 농도로 첨가함으로써 개시하였다. 플레이트데크 상에서 혼합한 후, 0, 5, 10, 20, 40, 및 60 분에 50 μL 분취물을 반응 플레이트로부터 잘라내고, 500 ㎍/nL의 내부 표준 페니토인으로 스파이킹된 4배 부피의 아세토니트릴로 켄칭하였다. 켄칭된 플레이트를 4℃ 에서 10 분 동안 5700 rpm으로 원심분리하고, 상청액을 LC/MS/MS 분석 전에 물 중에 1:3으로 희석하였다. 시간 경과에 따른 %잔류 화합물의 ln의 플롯으로부터 화합물 반감기를 유도하여 고유 클리어런스를 결정하였다. 예측된 간 클리어런스는 웰-스터드 모델(well-stirred model)(문헌[Current Drug Metabolism, 2008, 9, 940-951])로부터의 방정식을 사용하여 고유 클리어런스 값으로부터 유도되었으며, 여기서 혈장 단백질 결합은 보정하지 않았고 혈액 대 혈장 농도 비는 1인 것으로 가정하였다. 추출률(ER)은 예측된 간 클리어런스를 종 혈류(Q)로 나눔으로써 계산하였으며, 여기서 Q는 마우스, 래트, 및 인간에 대해 각각 90, 55, 및 21.7 mL/분/㎏이다.
실시예의 몇몇 화합물에 대해 수행된 검정의 결과를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00142
6. 구체적인 실시 형태
본 발명은 하기 구체적인 실시 형태에 의해 예시된다.
1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (I)]
Figure pct00143
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2는 H 또는 알킬이며;
R3은 H 또는 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 또는 O-할로알킬인 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이며;
R6a 및 R6b는, 각각 서로 독립적으로, H이거나 (=O) 및 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 알킬이거나; R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) 사이클로알킬 고리 또는 (ii) 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
2. 실시 형태 1에 있어서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00144
.
3. 실시 형태 1에 있어서, 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (Ib)]
Figure pct00145
.
4. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
5. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
6. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 C1-C6알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
7. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 C1-C3알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
8. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 -CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
9. 실시 형태 5 내지 실시 형태 8 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 부착된 탄소에서의 입체화학이 (R)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
10. 실시 형태 5 내지 실시 형태 8 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 부착된 탄소에서의 입체화학이 (S)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
11. 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 H 또는 C1-C6알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
12. 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 H 또는 C1-C3알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
13. 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
14. 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
15. 실시 형태 14에 있어서, R3이 C1-C6알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
16. 실시 형태 15에 있어서, R3이 C1-C3알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
17. 실시 형태 16에 있어서, R3이 C1-C2알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
18. 실시 형태 17에 있어서, R3이 -CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
19. 실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R5가
Figure pct00146
이며, 상기 식에서, R7은 H 또는 할로겐이고, R8은 할로알킬 또는 O-할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
20. 실시 형태 2에 있어서, 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (Ic)]
Figure pct00147
상기 식에서, R7은 H 또는 할로겐이고, R8은 할로알킬 또는 O-할로알킬이다.
21. 실시 형태 3에 있어서, 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (Id)]
Figure pct00148
상기 식에서, R7은 H 또는 할로겐이고, R8은 할로알킬 또는 O-할로알킬이다.
22. 실시 형태 19 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R7이 H 또는 할로겐이고, R8이 C1-C6할로알킬 또는 O-C1-C6할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
23. 실시 형태 19 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R7이 H 또는 할로겐이고, R8이 C1-C3할로알킬 또는 O-C1-C3할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
24. 실시 형태 19 내지 실시 형태 23 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R7이 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
25. 실시 형태 19 내지 실시 형태 23 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R7이 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
26. 실시 형태 25에 있어서, R7이 F 또는 Cl인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
27. 실시 형태 26에 있어서, R7이 F인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
28. 실시 형태 26에 있어서, R7이 Cl인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
29. 실시 형태 19 내지 실시 형태 28 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R8이 할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
30. 실시 형태 29에 있어서, R8이 C1-C6할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
31. 실시 형태 30에 있어서, R8이 C1-C3할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
32. 실시 형태 31에 있어서, R8이 C1-C2할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
33. 실시 형태 32에 있어서, R8이 -CHF2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
34. 실시 형태 32에 있어서, R8이 -CF2CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
35. 실시 형태 19 내지 실시 형태 28 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R8이 O-할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
36. 실시 형태 35에 있어서, R8이 O-C1-C6할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
37. 실시 형태 36에 있어서, R8이 O-C1-C3할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
38. 실시 형태 37에 있어서, R7이 O-C1-C2할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
39. 실시 형태 38에 있어서, R7이 -OCHF2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
40. 실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R5가
Figure pct00149
Figure pct00150
,또는
Figure pct00151
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
41. 실시 형태 40에 있어서, R5가
Figure pct00152
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
42. 실시 형태 40에 있어서, R5가
Figure pct00153
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
43. 실시 형태 40에 있어서, R5가
Figure pct00154
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
44. 실시 형태 40에 있어서, R5가
Figure pct00155
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
45. 실시 형태 40에 있어서, R5가
Figure pct00156
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
46. 실시 형태 1 내지 실시 형태 45 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R6a 및 R6b가, 각각 서로 독립적으로, H이거나 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나; R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) C3-C6사이클로알킬 고리 또는 (ii) C1-C6알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
47. 실시 형태 1 내지 실시 형태 45 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R6a 및 R6b가, 각각 서로 독립적으로, H이거나 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 C1-C3알킬이거나; R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) C3-C6사이클로알킬 고리 또는 (ii) C1-C3알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
48. 실시 형태 1 내지 실시 형태 45 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 모두 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
49. 실시 형태 1 내지 실시 형태 45 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 (=O) 및 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 알킬이거나; R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) 사이클로알킬 고리 또는 (ii) 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
50. 실시 형태 49에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나; R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) C3-C6사이클로알킬 고리 또는 (ii) C1-C6알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
51. 실시 형태 49에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 C1-C3알킬이거나; R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) C3-C6사이클로알킬 고리 또는 (ii) C1-C3알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
52. 실시 형태 51에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 C1-C3알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
53. 실시 형태 52에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-C3알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
54. 실시 형태 53에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 -CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
55. 실시 형태 51에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 치환된 C1-C3알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
56. 실시 형태 55에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는
Figure pct00157
, 또는
Figure pct00158
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
57. 실시 형태 56에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는
Figure pct00159
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
58. 실시 형태 56에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는
Figure pct00160
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
59. 실시 형태 56에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는
Figure pct00161
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
60. 실시 형태 49 내지 실시 형태 59 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R6a 및 R6b가 부착된 탄소에서의 입체화학이 (R)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
61. 실시 형태 49 내지 실시 형태 59 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R6a 및 R6b가 부착된 탄소에서의 입체화학이 (S)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
62. 실시 형태 1 내지 실시 형태 45 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 모두 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
63. 실시 형태 62에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 모두 C1-C6알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
64. 실시 형태 63에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 모두 C1-C2알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
65. 실시 형태 64에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 모두 -CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
66. 실시 형태 1 내지 실시 형태 45 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리 또는 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
67. 실시 형태 66에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 C1-C6알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
68. 실시 형태 66에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
69. 실시 형태 68에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
70. 실시 형태 69에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
71. 실시 형태 66에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
72. 실시 형태 71에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C1-C6알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
73. 실시 형태 72에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C1-C3알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
74. 실시 형태 73에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C1-C3알킬로 임의로 치환된 아제티디닐 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
75. 실시 형태 74에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께
Figure pct00162
또는
Figure pct00163
이며,
상기 식에서, *는 분자의 나머지에 대한 고리의 부착점을 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
76. 실시 형태 75에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께
Figure pct00164
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
77. 실시 형태 75에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께
Figure pct00165
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
78.
3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
(4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
5-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
5-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
(4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5R)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4R)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
5-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5R)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
5-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
(4R)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
6-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
6-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
6-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
6-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
6-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
(R/S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
(R/S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(R/S)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
(R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
(R/S)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(R/S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
(R/S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
(R/S)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
(R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
(R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-온; 또는
6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-2-메틸-8-옥사-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-온인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
79.
5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온; 또는
3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
80. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
81. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
82. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
83. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물.
84. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
85. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
86. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
87. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
88. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
89. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
90. 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
91. 실시 형태 85 내지 실시 형태 90 중 어느 한 실시 형태의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 단위 투여 형태.
92. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
93. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
94. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
95. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 79 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
96. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 실시 형태 85 내지 실시 형태 90 중 어느 한 실시 형태의 약제학적 조성물의 치료적 유효량 또는 실시 형태 91의 단위 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
97. 실시 형태 92 내지 실시 형태 96 중 어느 한 실시 형태에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 기분장애, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색 경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 조현병, 뇌염, 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 장애, 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 또는 중독증을 포함하는 방법.
98. 실시 형태 97에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 양극성 장애, 기분장애, 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애, 또는 간질을 포함하는 방법.
99. 실시 형태 98에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 양극성 장애를 포함하는 방법.
100. 실시 형태 98에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 기분장애를 포함하는 방법.
101. 실시 형태 98에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 치료 저항성 우울증을 포함하는 방법.
102. 실시 형태 98에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 주요 우울장애를 포함하는 방법.
103. 실시 형태 98에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 간질을 포함하는 방법.
7. 참고 문헌의 인용
본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원, 및 다른 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원, 또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 참고로 포함되는 것으로 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 하나 이상의 참고 문헌의 교시내용과 본 발명 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 명세서의 교시내용이 의도된다.

Claims (32)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00166

    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    R2는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R3은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6할로알킬, 또는 O-C1-C6할로알킬인 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이며;
    R6a 및 R6b는, 각각 서로 독립적으로, H이거나 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나; R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) C3-C6사이클로알킬 고리 또는 (ii) C1-C6알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (Ia)]
    Figure pct00167

    .
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (Ib)]
    Figure pct00168

    .
  4. 제1항에 있어서, R2가 H 또는 -CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  5. 제1항에 있어서, R2가 H 이외의 것이고 R2가 부착된 탄소에서의 입체화학이 (R)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  6. 제1항에 있어서, R2가 H 이외의 것이고 R2가 부착된 탄소에서의 입체화학이 (S)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  7. 제1항에 있어서, R3이 H 또는 -CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  8. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00169
    이며, 상기 식에서, R7은 H 또는 할로겐이고, R8은 C1-C6할로알킬 또는 O-C1-C6할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  9. 제2항에 있어서, 화학식 (Ic)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (Ic)]
    Figure pct00170

    상기 식에서, R7은 H 또는 할로겐이고, R8은 C1-C6할로알킬 또는 O-C1-C6할로알킬이다.
  10. 제3항에 있어서, 화학식 (Id)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (Id)]
    Figure pct00171

    상기 식에서, R7은 H 또는 할로겐이고, R8은 C1-C6할로알킬 또는 O-C1-C6할로알킬이다.
  11. 제8항에 있어서, R7이 H, F, 또는 Cl인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  12. 제8항에 있어서, R8이 -CHF2, -CF2CH3, 또는 -OCHF2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  13. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00172

    Figure pct00173
    , 또는
    Figure pct00174
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  14. 제1항에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 모두 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  15. 제1항에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 (=O) 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나; R6a 및 R6b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (i) C3-C6사이클로알킬 고리 또는 (ii) C1-C6알킬로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  16. 제15항에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 -CH3,
    Figure pct00175
    , 또는
    Figure pct00176
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  17. 제1항에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 모두 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  18. 제17항에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 모두 -CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  19. 제1항에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  20. 제1항에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께
    Figure pct00177
    또는
    Figure pct00178
    이며,
    상기 식에서, *는 분자의 나머지에 대한 고리의 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  21. 제2항에 있어서,
    R2가 H 또는 -CH3이고;
    R3이 H 또는 -CH3이며;
    R5가
    Figure pct00179
    이고;
    R6a 및 R6b가 둘 모두 H이거나; R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 -CH3,
    Figure pct00180
    , 또는
    Figure pct00181
    이거나; R6a 및 R6b가 둘 모두 -CH3이거나; R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리,
    Figure pct00182
    또는
    Figure pct00183
    를 형성하며, 상기 식에서, *는 분자의 나머지에 대한 고리의 부착점을 나타내고;
    R7이 H, F, 또는 Cl이며;
    R8이 -CHF2, -CF2CH3, 또는 -OCHF2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  22. 제21항에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 -CH3인, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는, 화합물.
  24. 제3항에 있어서,
    R2가 H이고;
    R3이 H 또는 -CH3이며;
    R5가
    Figure pct00184
    이고;
    R6a 및 R6b가 둘 모두 H이거나; R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고;
    R7이 H, F, 또는 Cl이며;
    R8이 -CHF2, -CF2CH3, 또는 -OCHF2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  25. 제21항에 있어서, R5가
    Figure pct00185

    Figure pct00186
    또는
    Figure pct00187
    인, 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C3알킬이고;
    R3이 H 또는 C1-C3알킬이며;
    R5가
    Figure pct00188
    이고;
    R6a 및 R6b가 둘 모두 H이거나; R6a 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는
    Figure pct00189
    이거나; R6a 및 R6b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  27. 3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
    3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
    5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
    5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    (4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
    5-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
    5-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    (4R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (4S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
    5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (4S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
    5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
    5-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
    5-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온;
    3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
    (4R)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (4S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온;
    6-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
    6-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
    6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
    6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
    6-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
    6-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
    6-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-8-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-7-온;
    (R/S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
    (R/S)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
    5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (R/S)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
    (R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
    (R/S)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (R/S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
    (R/S)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
    (R/S)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-3-[[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]옥사졸리딘-2-온;
    (R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
    (R/S)-3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-N,N-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복사미드;
    6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-8-옥사-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-온; 또는
    6-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-2-메틸-8-옥사-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  28. 5-[[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온;
    5-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-7-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온;
    3-[[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온; 또는
    3-[[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라진-2-일]메틸]-1,3-옥사지난-2-온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
  29. (A) 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드, 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  30. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법으로서, 대상에게 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 기분장애, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색 경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 조현병, 뇌염, 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 장애, 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 또는 중독증을 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 양극성 장애, 기분장애, 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애, 또는 간질을 포함하는, 방법.
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